CN105163745A - 从外周血中产生肿瘤反应性t细胞富集群的方法 - Google Patents
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Abstract
本申请公开了获得富集肿瘤反应性T细胞的细胞群的方法，所述方法包括：(a)从外周血样本中获得外周血单个核细胞(PBMCs)的混合群；(b)从混合群中特异地选择还表达PD-1和/或TIM-3的CD8+T细胞；和(c)将(b)中选择的细胞与未被选择的细胞分离，以获得富集肿瘤反应性T细胞的细胞群。还公开了向哺乳动物施用富集肿瘤反应性T细胞的细胞群的相关方法、获得包含富集肿瘤反应性T细胞的细胞群的药物组合物的方法、以及分离或纯化的细胞群。
Description
相关申请的交叉引用
本专利申请要求2013年3月1日提交的美国临时专利申请第61/771,251号的权益，将其通过引用的方式整体并入本文。
发明背景
使用肿瘤反应性T细胞的过继性细胞疗法(ACT)在一些癌症患者中产生了积极的临床反应。然而，在将ACT成功地用于癌症或其它疾病的治疗中仍然存在一些障碍。例如，从外周血中分离到的T细胞可能表现不出足够的肿瘤特异的反应性。因此，需要从外周血中获得肿瘤反应性T细胞群的改进方法。
发明概述
本发明的实施方案提供了获得富集肿瘤反应性T细胞的细胞群的方法，所述方法包括：(a)从外周血样本中获得外周血单个核细胞(PBMCs)的混合群；(b)从混合群中特异地选择还表达PD-1和/或TIM-3的CD8+T细胞；和(c)将(b)中选择的细胞与未被选择的细胞分离，以获得富集肿瘤反应性T细胞的细胞群。
本发明另一实施方案提供了向哺乳动物施用富集肿瘤反应性T细胞的细胞群的方法，所述方法包括：(a)从外周血样本中获得PBMCs的混合群；(b)从混合群中特异地选择还表达PD-1和/或TIM-3的CD8+T细胞；(c)将(b)中选择的细胞与未被选择的细胞分离，以获得富集肿瘤反应性T细胞的细胞群；和(d)向哺乳动物施用所述富集肿瘤反应性T细胞的细胞群。
本发明另一实施方案提供了获得包含富集肿瘤反应性T细胞的细胞群的药物组合物的方法，所述方法包括：(a)从外周血样本中获得PBMCs的混合群；(b)从混合群中特异地选择还表达PD-1和/或TIM-3的CD8+T细胞；(c)将(b)中选择的细胞与未被选择的细胞分离，以获得富集肿瘤反应性T细胞的细胞群；和(d)将所述富集肿瘤反应性T细胞的细胞群与药学上可接受的载体组合，以获得包含富集肿瘤反应性T细胞的细胞群的药物组合物。
本发明另外的实施方案提供了相关的细胞群以及治疗或预防癌症的方法。
附图中几个视图的简要描述
图1A-1B是显示与自体肿瘤细胞系共培养的细胞的干扰素(IFN)-γ的分泌(pg/ml)(黑色柱)以及表达4-1BB的CD8+细胞的百分比(灰色柱)的图，所述细胞从黑素瘤患者1913(A)或黑素瘤患者3713(B)的外周血中分离，并通过荧光激活细胞分选术(FACS)基于CD8、PD-1或TIM-3的表达或者PD-1或TIM-3的不表达进行分选，且在体外进行了扩增。
图1C是显示与自体肿瘤共培养的细胞的IFN-γ的分泌(pg/ml)(黑色柱)以及表达4-1BB的CD8+细胞(的百分比(灰色柱)的图，所述细胞从黑素瘤患者3289的外周血中分离，并通过FACS基于CD8、PD-1、LAG-3或TIM-3的表达或者PD-1或TIM-3的不表达进行了分选。
图2A-2C是显示效应细胞对目标自体肿瘤细胞系TC1913(A)、同种异体(Allo.)肿瘤细胞系TC3289(B)或匹配HLA-A0201的肿瘤细胞系TC2448(C)特异性溶解的百分比的图，所述效应细胞从患者1913的外周血中分离得到，并基于下述表达进行分选：CD8+(空心圆)、PD-1+(黑色圆)、PD-1-(灰色圆)、TIM-3+(黑色菱形)或TIM-3-(灰色菱形)，且将其在体外进行了扩增。
图2D-2F是显示效应细胞对目标自体肿瘤细胞系TC3289(D)、同种异体肿瘤细胞系TC1913(E)或同种异体肿瘤细胞系TC624(F)特异性溶解的百分比的图，所述效应细胞从患者3289的外周血中分离得到(D-F)，并基于下述表达进行分选：CD8+(空心圆)、PD-1+(黑色圆)、PD-1-(灰色圆)、TIM-3+(黑色菱形)或TIM-3-(灰色菱形)。显示了体外扩增之后靶细胞的溶解。
发明详述
已经发现选择还表达程序性细胞死亡蛋白1(PD-1；CD279)和/或T细胞免疫球蛋白以及粘蛋白结构域3(TIM-3)生物标志物的CD8+细胞富集存在于外周血中的肿瘤反应性T细胞。与不表达PD-1和/或TIM-3的CD8+细胞相比，选择的还表达这些标志物的CD8+细胞有利地富集更多数量的肿瘤反应性T细胞。
在这方面，本发明的实施方案提供了获得富集肿瘤反应性T细胞的细胞群的方法，所述方法包括：(a)从外周血样本中获得外周血单个核细胞((PBMCs)的混合群；(b)从混合群中特异地选择还表达PD-1和/或TIM-3的CD8+T细胞；和(c)将(b)中选择的细胞与未被选择的细胞分离以获得富集肿瘤反应性T细胞的细胞群。本发明方法有利地使缩短体外培养时间以及在不必进行自体肿瘤识别筛选的情况下选择肿瘤反应性T细胞成为可能。
方法可以包括通过本领域已知的任何合适的方法，从外周血样本中获得PBMCs的混合群。获得PBMCs混合群的合适的方法可包括，但不限于抽血和/或白细胞分离术。从肿瘤样本中获得的PBMCs混合群可包含T细胞，包括肿瘤反应性T细胞。
可从任何哺乳动物中获得外周血。除非另有说明，本文使用的术语“哺乳动物”指任何哺乳动物，其包括，但不限于：兔形目的哺乳动物，如兔；食肉目的哺乳动物，包括猫科动物(猫)和犬科动物(狗)；偶蹄目的哺乳动物，包括牛科动物((牛)和猪科动物((猪)；或者奇蹄目的哺乳动物，包括马科动物((马)。哺乳动物优选非人类的灵长类，例如灵长目、猿(Ceboids)目或猴(Simoids)目(猴)，或者优选类人猿亚目(人和类人猿)。在一些实施方案中，哺乳动物可以是啮齿目的哺乳动物，如小鼠和仓鼠。优选地，哺乳动物为非人类的灵长类或者人类。特别优选的哺乳动物是人。
方法可以包括从混合群中特异地选择还表达PD-1和/或TIM-3的CD8+T细胞。在优选实施方案中，该方法包括选择还表达CD3的细胞。该方法可以包括以任何合适的方式特异地选择细胞。优选地，用流式细胞术来选择。可使用本领域已知的任何合适的方法来实施流式细胞术。流式细胞术可以使用任何合适的抗体和染色剂。例如，可分别使用抗CD3、抗CD8、抗TIM-3、或抗PD-1的抗体来特异地选择CD3、CD8、TIM-3或PD-1。优选地，选择抗体，以使其特异地识别被选择的特定生物标志物并与之结合。可将一种或多种抗体与珠(例如磁珠)或者荧光染料结合。优选地，流式细胞术为荧光激活细胞分选术(FACS)。
在本发明的实施方案中，特异地选择可以包括特异地选择对于表达TIM-3和PD-1之一或者TIM-3和PD-1两者为阳性的CD8+T细胞。在这方面，特异地选择可以包括特异地选择表达TIM-3或PD-1的单阳性T细胞或者同时共表达TIM-3和PD-1的双阳性T细胞。在本发明的实施方案中，方法包括从混合群中特异地选择表达TIM-3的CD8+T细胞。在本发明的另一个实施方案中，方法包括从混合群中特异地选择表达PD-1的CD8+T细胞。本发明另一个实施方案包括从混合群中特异地选择为(i)TIM-3+/PD-1+、(ii)TIM-3-/PD-1+，或(iii)TIM-3+/PD-1-的CD8+T细胞。在本发明另一个实施方案中，本文描述的任何方法还可以包括选择还表达CD3+的细胞。
在本发明的实施方案中，特异地选择可包括特异地选择表达本文所述的任何标志物的CD8+细胞的组合。在这方面，本发明方法可产生富集肿瘤反应性细胞的细胞群，所述细胞群包含表达本文所述的生物标志物中的任何两种的细胞的混合物。在本发明的实施方案中，特异地选择包括特异地选择PD-1+细胞和TIM-3+细胞的组合。在本发明另一实施方案中，本文所述的任何方法还可以包括选择还表达CD8+和/或CD3+的细胞。
本发明方法可以包括将选择的细胞与未被选择的细胞分离，以获得富集肿瘤反应性T细胞的细胞群。在这方面，可将选择的细胞与未被选择的细胞物理分离。可通过任何合适的方法将选择的细胞与未被选择的细胞分离，例如分选法。将选择的细胞与未被选择的细胞分离优选地产生富集肿瘤反应性T细胞的细胞群。
通过本发明方法获得的细胞群有利地富集肿瘤反应性T细胞。在这方面，与未通过对于TIM-3和/或PD-1的表达进行分选而获得的细胞群相比，通过本发明方法获得的细胞群可包含更高比例的肿瘤反应性T细胞。
在本发明的实施方案中，方法包括在未进行自体肿瘤识别的筛选的情况下，获得富集肿瘤反应性T细胞的细胞群。在这方面，本发明方法有利地提供了富集具有肿瘤反应性的细胞的细胞群，而不必对细胞进行自体肿瘤识别的筛选。
在本发明的实施方案中，方法不包括在特异地选择细胞之前，非特异地刺激T细胞混合群。在这方面，本发明方法有利地提供了富集肿瘤反应性T细胞的细胞群，而不需对T细胞混合群进行非特异地刺激(例如用抗4-1BB抗体、抗CD3抗体和/或抗CD28抗体)。
在本发明的实施方案中，方法还包括体外扩增通过本发明方法获得的富集细胞群中T细胞的数量。T细胞的数量可增加至少约3倍(或4、5、6、7、8或9倍)，更优选至少约10倍(或20、30、40、50、60、70、80或90倍)，更优选至少约100倍，更优选至少约1,000倍，或者最优选至少约100,000倍。可以使用本领域已知的任何合适的方法扩增T细胞的数量。扩增细胞数量的示例性方法描述于美国专利8,034,334以及美国专利申请公布第2012/0244133号中，将其全部以引用的方式并入本文。
在本发明的实施方案中，方法还包括在存在TWS119、白介素(IL)-21、IL-12、IL-15、IL-7、转化生长因子(TGF)β以及AKT抑制剂(AKTi)中的任何一种或多种的情况下，培养通过本发明方法获得的富集细胞群。在不被具体理论约束的情况下，相信在存在TWS119、IL-21和/或IL-12的情况下培养富集细胞群，可以通过阻止或阻滞富集细胞群的分化有利地增强富集细胞群的抗肿瘤反应性。
在本发明的实施方案中，方法还包括用编码IL-12、IL-7、IL-15、IL-2、IL-21、mir155以及抗PD-1siRNA中的任何一种或多种的核苷酸序列来转导或转染通过本文所述的任何发明方法获得的富集群中的细胞。
在本发明的实施方案中，方法还包括用癌症抗原和/或用自体肿瘤细胞来刺激通过本发明方法获得的富集细胞群。可通过任何合适的方法来实施用癌症抗原和/或自体肿瘤细胞刺激富集细胞群。例如，可通过将富集的细胞群与癌症抗原和/或自体肿瘤细胞物理接触来实施对富集的细胞群的刺激。在不被具体理论约束的情况下，相信用癌症抗原和/或自体肿瘤细胞刺激富集的细胞群可以有利地增强富集的细胞群的抗肿瘤反应性。
本文使用的术语“癌症抗原”指肿瘤细胞或者癌细胞单独表达或主要表达或过表达的任何分子(例如蛋白、肽、脂质、碳水化合物等)，以使所述抗原与肿瘤或癌症相关。此外，正常的、非肿瘤或非癌细胞也可表达癌症抗原。然而，在此种情况下，正常的、非肿瘤或非癌细胞表达的癌症抗原不如肿瘤细胞或癌细胞表达的丰富。在这方面，肿瘤细胞或癌细胞能够过表达所述抗原，或者与正常的、非肿瘤或非癌细胞的抗原表达相比，以显著更高的水平表达所述抗原。并且，不同发育或成熟状态的细胞也可表达癌症抗原。例如，在成体宿主中不常见的胚胎期或胎儿期的细胞也可表达癌症抗原。可选地，在成体宿主中不常见的干细胞或前体细胞也可表达癌症抗原。
癌症抗原可以是任何癌症或肿瘤的任何细胞表达的抗原，包括本文所述的癌症和肿瘤。癌症抗原可以是仅一种类型的癌症或肿瘤的癌症抗原，以使所述癌症抗原仅与一种类型的癌症或肿瘤相关或者仅是一种类型的癌症或肿瘤所特有的。可选地，癌症抗原可以是不止一种类型的癌症或肿瘤的癌症抗原(例如可以是特有的)。例如，癌症抗原可以被乳腺癌细胞和前列腺癌细胞都表达，但不被正常的、非肿瘤或非癌细胞所表达。示例性的癌症抗原可包括下述中的任何一种或多种：gp100、MART-1、MAGE-A1、MAGE-A2、MAGE-A3、MAGE-A4、MAGE-A5、MAGE-A6、MAGE-A7、MAGE-A8、MAGE-A9、MAGE-A10、MAGE-A11、MAGE-A12、NY-ESO-1、血管内皮生长因子受体-2(VEGFR-2)、HER-2、间皮素以及表皮生长因子受体突变体III(EGFRIII)。
本发明方法有利地产生了富集肿瘤反应性T细胞的细胞群。T细胞可以是肿瘤反应性的，以使其特异地识别、溶解和/或杀死肿瘤细胞。在这方面，本发明的实施方案提供分离的或纯化的富集肿瘤反应性T细胞的细胞群，所述细胞群通过本文所述的任何发明方法获得。在实施方案中，分离的或纯化的细胞群包含(a)CD8+/TIM-3+/PD-1+T细胞，(b)CD8+/TIM-3-/PD-1+T细胞，和(c)CD8+/TIM-3+/PD-1-T细胞，其中所述细胞群富集肿瘤反应性T细胞。在本发明另一实施方案中，分离的或纯化的细胞群包含(a)CD8+/TIM-3+/PD-1+T细胞，(b)CD8+/TIM-3-/PD-1+T细胞，或(c)CD8+/TIM-3+/PD-1-T细胞。在本发明另一实施方案中，本文所述的任何细胞群还可以是CD3+细胞群。
在本发明的实施方案中，分离的或纯化的细胞群包含表达本文所述的任何生物标志物的细胞的混合物。例如，分离的或纯化的细胞群可包含PD-1+细胞和TIM-3+细胞的组合。在本发明另一实施方案中，本文所述的任何细胞群还可以是CD8+和/或CD3+细胞群。
本文使用的术语“分离的”意为已经从其天然环境中被移出。本文使用的术语“纯化的”意为纯度已有所增加，其中“纯度”是一个相对术语，并不一定要将其解释为绝对纯度。例如，纯度可以是至少约50％，可以高于60％、70％或80％、90％，或者可以是100％。
本发明另一实施方案提供了向哺乳动物施用富集肿瘤反应性T细胞的细胞群的方法，所述方法包括：(a)从外周血样本中获得PBMCs的混合群；(b)从混合群中特异地选择还表达PD-1和/或TIM-3的CD8+T细胞；(c)将(b)中选择的细胞与未被选择的细胞分离，以获得富集肿瘤反应性T细胞的细胞群；和(d)向哺乳动物施用所述富集肿瘤反应性T细胞的细胞群。可如本文关于本发明其它方面所述的来实施下述步骤：从外周血样本中获得PBMCs混合群，从混合群中特异地选择还表达PD-1和/或TIM-3的CD8+T细胞，并且将选择的细胞与未被选择的细胞分离以获得富集肿瘤反应性T细胞的细胞群。
本发明方法还可以包括向哺乳动物施用富集肿瘤反应性T细胞的细胞群。可以以任何合适的方式施用富集肿瘤反应性T细胞的细胞群。优选地，通过注射(例如静脉注射)来施用富集肿瘤反应性T细胞的细胞群。
可将发明的富集肿瘤反应性T细胞的细胞群包含于组合物中，诸如药物组合物。在这方面，本发明提供了包含本文所述的任何细胞群和药学上可接受的载体的药物组合物。
本发明另一实施方案提供了获得包含富集肿瘤反应性T细胞的细胞群的药物组合物的方法，所述方法包括：(a)从外周血样本中获得PBMCs的混合群；(b)从混合群中特异地选择还表达PD-1和/或TIM-3的CD8+T细胞；(c)将(b)中选择的细胞与未被选择的细胞分离，以获得富集肿瘤反应性T细胞的细胞群；和(d)将富集肿瘤反应性T细胞的细胞群与药学上可接受的载体组合，以获得包含富集肿瘤反应性T细胞的细胞群的药物组合物。可如本文关于本发明其它方面所述的来实施下述步骤：从外周血样本中获得PBMCs混合群，从混合群中特异地选择还表达PD-1和/或TIM-3的CD8+T细胞，并且将选择的细胞与未被选择的细胞分离以获得富集肿瘤反应性T细胞的细胞群。
本发明方法可包括将富集肿瘤反应性T细胞的细胞群与药学上可接受的载体组合，以获得包含富集肿瘤反应性T细胞的细胞群的药物组合物。优选地，载体为药学上可接受的载体。对于药物组合物，载体可以是那些常规用于细胞施用的载体中的任何载体。此类药学上可接受的载体对那些本领域技术人员而言是众所周知的，并且公众可以容易地获得。优选的药学上可接受的载体是在使用条件下没有有害的副作用或毒性的载体。对用于注射的细胞而言，合适的药学上可接受的载体可包括任何等张的载体，诸如例如生理盐水(水中含有约0.90％w/v的NaCl，水中含有约300mOsm/L的NaCl，或者每升水中含有约9.0gNaCl)、NORMOSOLR电解质溶液(Abbott,Chicago,IL)、PLASMA-LYTEA(Baxter,Deerfield,IL)、水中含有约5％的葡萄糖或林格氏乳酸盐液。在实施方案中，药学上可接受的载体补充有人血清蛋白。
为了本发明的目的，施用的剂量(例如本发明的富集肿瘤反应性T细胞的细胞群中的细胞数量)应当在合理的时间范围内在哺乳动物中足以实现例如治疗性响应或者预防性响应。例如，在施用之后从约2小时或更长例如12小时至24小时或者更多时间的时间段内，细胞的数量应当足以与癌症抗原结合或者足以检测、治疗或预防癌症。在某些实施方案中，所述时间段甚至可以更长。可通过例如特定细胞的效力、哺乳动物(例如人)的状况以及待治疗的哺乳动物(例如人)的体重来确定细胞的数量。
许多用于测定来自本发明的富集肿瘤反应性T细胞的细胞群的细胞的施用数量的分析在本领域是已知的。为了本发明的目的，可使用一种分析来确定施用于哺乳动物的细胞初始数量，该分析包括在一组哺乳动物中比较向哺乳动物施用给定数量的此种细胞时，靶细胞溶解的程度或者一种或多种细胞因子(诸如例如IFN-γ和IL-2)的分泌程度，其中向所述哺乳动物的每一个施用不同数量的细胞。可通过本领域已知的方法来分析施用一定数量的细胞时，靶细胞溶解的程度或细胞因子(诸如例如IFN-γ和IL-2)分泌的程度。细胞因子(诸如例如IL-2)的分泌还可以提供细胞制备物质量(例如表型和/或效力)的指示。
还通过伴随施用特定细胞群的任何不良副作用的存在、性质以及程度来确定来自本发明的富集肿瘤反应性T细胞的细胞群中细胞的数量。通常，主治医生会考虑多种因素来决定治疗每一患者所用的细胞的数量，这些因素例如年龄、体重、一般健康状况、饮食、性别、给药途径以及待治疗的病况的严重性。通过举例说明且不意图限制本发明，细胞的数量可以是每次注入约10x106至约10x1011个细胞，每次注入约10x109细胞至约10x1011个细胞，或者每次注入约10x107至约10x109个细胞。通过发明方法获得的细胞群可有利地使有效地治疗或预防癌症成为可能。
考虑将通过本发明方法获得的细胞群用于治疗或预防癌症的方法中。在这方面，本发明提供治疗或预防哺乳动物的癌症的方法，包括以有效地治疗或预防哺乳动物的癌症的量向哺乳动物施用通过本文所述的任何发明方法获得的药物组合物或细胞群。本发明另一实施方案提供治疗或预防哺乳动物的癌症的方法，包括通过本文所述的任何发明方法向哺乳动物施用富集肿瘤反应性T细胞的细胞群，施用的量可有效地治疗或预防哺乳动物的癌症。
本文使用的术语“治疗”和“预防”以及由此产生的词不一定指100％的或完全的治疗或预防。相反，可以存在本领域普通技术人员认识到其具有潜在的益处或治疗效果的不同程度的治疗或预防。在这一方面，本发明方法可以提供任何量或任何水平的哺乳动物中癌症的治疗或预防。此外，本发明方法提供的治疗或预防可包括治疗或预防待治疗或预防的疾病(例如癌症)的一种或多种病况或症状。而且，为了本文的目的，“预防”可以包括延迟疾病或其症状或病况的发作。
为了其中施用细胞群的本发明方法，细胞可以是哺乳动物的同种异体细胞或自体细胞。优选地，细胞是哺乳动物的自体的细胞。
本发明的实施方案还包括在施用通过本文所述的任何发明方法获得的任何富集细胞群之前，对哺乳动物进行淋巴清除。淋巴清除的实例包括，但不限于非清髓性淋巴清除化疗、清髓性淋巴清除化疗、全身照射等。
对于本发明方法，癌症可以是任何癌症，包括任何肉瘤(例如滑膜肉瘤、成骨源性肉瘤、子宫平滑肌肉瘤和腺泡状横纹肌肉瘤)，淋巴瘤(例如霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤)，肝细胞癌，胶质瘤，头颈癌，急性淋巴细胞癌，急性髓细胞性白血病，骨癌，脑癌，乳腺癌，肛门、肛管或肛肠癌，眼癌，肝内胆管癌，关节癌，颈部、胆囊或胸膜癌，鼻、鼻腔或中耳癌，口腔癌，外阴癌，慢性淋巴细胞性白血病，慢性骨髓癌，结肠癌症(coloncancer)(例如结肠癌(coloncarcinoma))，食道癌，宫颈癌，胃肠癌(例如胃肠道类癌瘤)，喉咽癌，喉癌，肝癌，肺癌，恶性间皮细胞瘤，黑素瘤，多发性骨髓瘤，鼻咽癌，卵巢癌，胰腺癌，腹膜、网膜和肠系膜癌症，咽癌，前列腺癌，直肠癌，肾癌，小肠癌，软组织癌，胃癌，睾丸癌，甲状腺癌，输尿管癌以及尿膀胱癌。
下述实施例进一步说明本发明，但是当然不应将其理解为以任何方式限制本发明的范围。
实施例1
本实施例说明了在对细胞数量进行体外扩增之后，T细胞在体外对自体肿瘤的识别，所述T细胞根据PD-1、TIM-3或LAG-3的表达从黑素瘤患者的外周血中分离得到。
4-1BB上调是TCR刺激的指示因子。发现在细胞数量扩增之后且在不存在TCR刺激的情况下，4-1BB的表达丧失。还发现在扩增细胞数量以及将所述细胞与自体肿瘤细胞系共培养之后，被自体肿瘤细胞系刺激的先前丧失4-1BB的表达的T细胞重新表达4-1BB。因此，在与自体肿瘤共培养后24小时，测定4-1BB的表达，将其作为自体肿瘤细胞系TCR刺激的标志物。
将通过分离术从三个黑素瘤患者(1913、3713和3289)中的每一个的外周血中获得的细胞在不含细胞因子的情况下静置过夜，并染色。通过荧光激活细胞分选术(FACS)，利用抗CD3、抗CD8、抗PD-1以及TIM-3抗体将来自患者1913和3713的细胞分选为下述CD3+群：CD8+、CD8+/PD-1+、CD8+/TIM-3+、CD8+/PD-1-或CD8+/TIM-3-。通过FACS，利用抗CD3、抗CD8、抗PD-1、TIM-3以及LAG-3抗体将来自患者3289的细胞分选为下述CD3+群：CD8+、CD8+/PD-1+、CD8+/LAG3+、CD8+/TIM-3+、CD8+/PD-1-、CD8+/LAG3-或CD8+/TIM-3-。在体外将细胞数量扩增14天。在第14天，洗涤细胞，并将其与相应的自体肿瘤细胞系共培养(1x105效应细胞：1x105靶细胞)，在共培养后24小时，通过定量IFN-γ的释放以及表达4-1BB的CD8+细胞的百分比来对反应性进行评估。结果显示于图1A-1C和表1-3中。如图1A-1C和表1-3所示，分别与不表达PD-1或TIM-3的细胞相比，根据PD-1或TIM-3的表达分选的细胞富集肿瘤反应性细胞。
实施例2
本实施例说明了在对细胞数量进行体外扩增之后，T细胞在体外对自体肿瘤的识别，所述T细胞从黑素瘤患者的外周血中分离并根据PD-1或TIM-3的表达进行分选。
从患者1913或患者3289的外周血中获得细胞，并且如实施例1中所述的，通过FACS，根据PD-1或TIM-3的表达对其进行分选。将分选的细胞的数量体外扩增14天。在第15天，用51Cr标记目标肿瘤细胞系(自体的和同种异体的)，并在图2A-2F所示的比率下，将其与分选的细胞群(效应细胞)共培养4小时。通过γ-计数一式三份测定51Cr的释放，并且利用下述公式计算特异性溶解的百分比：[(每分钟实验计数(cpm)–自发cpm)/(最大cpm–自发cpm)]×100。结果显示于图2A-2F中。如图2A-2F所示，从外周血中获得并分选的表达PD-1+或TIM-3+的细胞能够溶解自体肿瘤细胞系。
在此将本文引用的所有参考文献，包括出版物、专利申请以及专利以引用的方式并入，其程度如同每一参考文献单独并明确地被指明以引用的方式并入并且在本文以其整体示出。
使用的术语“一个/一种(a)”、“一个/一种(an)”、“所述(the)”和“至少一种/一个”以及在描述本发明的上下文中的类似的表述(尤其在所附的权利要求中)应被解释为既包括单数又包括复数，除非本文另外指明或者与上下文明显矛盾。使用的术语“至少一种/一个”，在其后有一个或多个项目的列表(例如“A和B中的至少一种”)，应被解释为意指选自列出的项中的一项(A或B)，或列出的项中的两项或更多项的任何组合(A和B)，除非本文另外指明或者与上下文明显矛盾。术语“包含”、“具有”、“包括”以及“含有”应被解释为开放式的术语(即意为“包括，但不限于，”)，除非另外指明。本文叙述的值的范围仅意图将其作为分别提及落入该范围内的每个单独值的速记法，除非本文另外指明，并且将每一单独的值并入本说明书，如同本文对其单独叙述。可以以任何合适的顺序实施本文描述的所有方法，除非本文另外指明或者与上下文明显矛盾。使用的本文提供的任何以及全部实例或示例性语言(例如“诸如”)仅意图更好地阐明本发明，并不对本发明的范围进行限制，除非另有声明。不应将本说明书中的语言解释为表明任何未要求保护的元素对于本发明的实施是必要的。
本文描述了本发明的优选实施方案，包括发明人已知的实施本发明最佳方式。通过阅读前面的描述，这些优选实施方案的变化对那些本领域普通技术人员是显而易见的。发明人期望技术人员适当地应用此类变型，并且发明人意欲以不同于本文具体描述的方式实施本发明。因此，如适用法律所允许的，本发明包括所附权利要求中叙述的主题的所有修饰和等同主题。此外，本发明包括上述元素以其所有可能的变体形式的任何组合，除非本文另外指明或者与上下文明显矛盾。
Claims (25)
1.获得富集肿瘤反应性T细胞的细胞群的方法，所述方法包括：
(a)从外周血样本中获得外周血单个核细胞(PBMCs)的混合群；
(b)从混合群中特异地选择还表达PD-1和/或TIM-3的CD8+T细胞；和
(c)将(b)中选择的细胞与未被选择的细胞分离，以获得富集肿瘤反应性T细胞的细胞群。
2.获得包含富集肿瘤反应性T细胞的细胞群的药物组合物的方法，所述方法包括：
(a)从外周血样本中获得外周血单个核细胞(PBMCs)的混合群；
(b)从混合群中特异地选择还表达PD-1和/或TIM-3的CD8+T细胞；
(c)将(b)中选择的细胞与未被选择的细胞分离，以获得富集肿瘤反应性T细胞的细胞群；和
(d)将富集肿瘤反应性T细胞的细胞群与药学上可接受的载体组合，以获得包含富集肿瘤反应性T细胞的细胞群的药物组合物。
3.如权利要求1或2中任一项所述的方法，其中(b)包括从所述混合群中特异地选择表达TIM-3的CD8+T细胞。
4.如权利要求1-3中任一项所述的方法，其中(b)包括从所述混合群中特异地选择表达PD-1的CD8+T细胞。
5.如权利要求1或2所述的方法，其中(b)包括从所述混合群中特异地选择为(i)TIM-3+/PD-1+、(ii)TIM-3-/PD-1+或(iii)TIM-3+/PD-1-的CD8+T细胞。
6.如权利要求1-5中任一项所述的方法，其中获得所述富集肿瘤反应性T细胞的细胞群而没有进行自体肿瘤识别的筛选。
7.如权利要求1-6中任一项所述的方法，其中在(b)之前，未对所述T细胞混合群进行非特异性刺激。
8.如权利要求1-7中任一项所述的方法，其还包括将(c)中获得的富集细胞群中的T细胞的数量进行扩增。
9.如权利要求1至8中任一项所述的方法，其还包括在存在TWS119、白介素(IL-21)、IL-12、IL-15、IL-7、转化生长因子(TGF)β以及AKT抑制剂(AKTi)中的任何一种或多种的情况下，培养(c)中获得的富集细胞群。
10.如权利要求1-9中任一项所述的方法，其还包括用肿瘤抗原和/或用自体肿瘤T细胞刺激(c)中获得的富集细胞群。
11.如权利要求1-10中任一项所述的方法，其还包括用核苷酸序列转导或转染(c)中获得的富集群中的细胞，所述核苷酸序列编码IL-12、IL-7、IL-15、IL-2、IL-21、mir155以及抗PD-1siRNA中的任何一种或多种。
12.分离或纯化的富集肿瘤反应性T细胞的细胞群，其通过权利要求1-11中任一项所述的方法获得。
13.分离或纯化的细胞群，其包含下述中的任何一种或多种：
(a)CD8+/TIM-3+/PD-1+T细胞，
(b)CD8+/TIM-3-/PD-1+T细胞，和
(c)CD8+/TIM-3+/PD-1-T细胞，
其中所述细胞群富集肿瘤反应性T细胞。
14.如权利要求13所述的分离或纯化的细胞群，其包含：
(a)CD8+/TIM-3+/PD-1+T细胞，
(b)CD8+/TIM-3-/PD-1+T细胞，或
(c)CD8+/TIM-3+/PD-1-T细胞。
15.富集肿瘤反应性T细胞的细胞群，其用于向哺乳动物施用所述富集肿瘤反应性T细胞的细胞群，所述细胞群通过包括以下的方法获得：
(a)从外周血样本中获得外周血单个核细胞(PBMCs)的混合群；
(b)从混合群中特异地选择还表达PD-1和/或TIM-3的CD8+T细胞；和
(c)将(b)中选择的细胞与未被选择的细胞分离，以获得富集肿瘤反应性T细胞的细胞群。
16.如权利要求15所述的细胞群，其中(b)包括从所述混合群中特异地选择表达TIM-3的CD8+T细胞。
17.如权利要求15所述的细胞群，其中(b)包括从所述混合群中特异地选择表达PD-1的CD8+T细胞。
18.如权利要求15所述的细胞群，其中(b)包括从所述混合群中特异地选择为(i)TIM-3+/PD-1+、(ii)TIM-3-/PD-1+或(iii)TIM-3+/PD-1-的CD8+T细胞。
19.如权利要求15-18中任一项所述的细胞群，其中获得所述富集肿瘤反应性T细胞的细胞群而没有进行自体肿瘤识别的筛选。
20.如权利要求15-19中任一项所述的细胞群，其中在(b)之前，未对所述T细胞混合群进行非特异性刺激。
21.如权利要求15-20中任一项所述的细胞群，还包括将(c)中获得的富集细胞群中的T细胞的数量进行扩增。
22.如权利要求15-21中任一项所述的细胞群，还包括在存在TWS119、白介素(IL-21)、IL-12、IL-15、IL-7、转化生长因子(TGF)β以及AKT抑制剂(AKTi)中的任何一种或多种的情况下，培养(c)中获得的富集细胞群。
23.如权利要求15-22中任一项所述的细胞群，还包括用肿瘤抗原和/或用自体肿瘤T细胞刺激(c)中获得的富集细胞群。
24.如权利要求15-23中任一项所述的细胞群，还包括用核苷酸序列转导或转染(c)中获得的富集群中的细胞，所述核苷酸序列编码IL-12、IL-7、IL-15、IL-2、IL-21、mir155以及抗PD-1siRNA中的任何一种或多种。
25.通过权利要求1和3-11中任一项要求保护的方法获得的富集肿瘤反应性T细胞的细胞群，通过权利要求2-11中任一项要求保护的方法获得的药物组合物，或者权利要求15-24中任一项所述的细胞群，其用于治疗或预防癌症。
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