CN108254557A - 用cd8阳性的t细胞上pd-1和tigit确定hbv相关原发性肝癌预后的系统 - Google Patents

用cd8阳性的t细胞上pd-1和tigit确定hbv相关原发性肝癌预后的系统 Download PDF

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Abstract

本公开涉及一种用CD8阳性的T细胞上PD‑1和TIGIT确定HBV相关原发性肝癌预后的系统、该系统在制备用于确定HBV相关原发性肝癌预后的医疗仪器中的用途、生物标志物在制备确定HBV相关原发性肝癌预后的试剂盒中的用途和检测生物标志物的表达量的试剂在制备确定HBV相关原发性肝癌预后的试剂盒中的用途。通过上述技术方案，本公开能够利用HBV相关原发性肝癌的外周血样本确定患者的HBV相关原发性肝癌预后。

Description

用CD8阳性的T细胞上PD-1和TIGIT确定HBV相关原发性肝癌预 后的系统
技术领域
本公开涉及生物医学领域，具体地，涉及一种用CD8阳性的T细胞上 PD-1和TIGIT确定HBV相关原发性肝癌预后的系统、该系统在制备用于确定HBV相关原发性肝癌预后的医疗仪器中的用途、生物标志物在制备确定 HBV相关原发性肝癌预后的试剂盒中的用途和检测生物标志物的表达量的试剂在制备确定HBV相关原发性肝癌预后的试剂盒中的用途。
背景技术
原发性肝癌是我国第四大常见恶性肿瘤，死亡率在所有肿瘤中居第2位。由于原发性肝癌起病具有隐匿性高、进展快、侵袭性强、易转移、预后差等特点及其对传统放、化疗技术的不敏感，目前原发性肝癌仍为内外科的难治性疾病。
乙型肝炎相关原发性肝癌(hepatitis B virusrelated primary liver cancer，HBV-PLC)在原发性肝癌群体中是一个非常重要而且典型的类群。确定HBV 相关原发性肝癌的预后能为临床医生和患者提供非常重要的诊断信息，有助于临床医生和患者能够针对性地实现个体化的精准医疗。
发明内容
本公开的目的是提供一种系统，该系统能够利用HBV相关原发性肝癌的外周血样本确定患者的HBV相关原发性肝癌预后。
为了实现上述目的，一方面，本公开提供了一种用CD8阳性的T细胞上PD-1和TIGIT确定HBV相关原发性肝癌预后的系统，该系统包括T细胞分离装置、分子标志物检测装置和预后判别装置，其中，所述T细胞分离装置被配置为能够从受试患者的外周血中分离CD8阳性的T细胞，所述受试患者为HBV相关原发性肝癌的患者；所述分子标志物检测装置被配置为能够检测所述CD8阳性的T细胞中的分子标志物，所述分子标志物由PD-1 和TIGIT组成；所述预后判别装置包括存储器和处理器，所述存储器中存储有计算机程序，所述处理器被配置为执行所述存储器中存储的计算机程序，以实现如下所示的判别：如果CD8阳性的T细胞中PD-1和TIGIT的双阳性率高于参考值，则指示所述受试患者HBV相关原发性肝癌预后不佳。
可选地，所述判别还包括：如果CD8阳性的T细胞中PD-1和TIGIT的双阳性率低于参考值，则指示所述受试患者HBV相关原发性肝癌预后良好。
另一方面，本公开还提供了如上所述的系统在制备用于确定HBV相关原发性肝癌预后的医疗仪器中的用途。
另一方面，本公开还提供了生物标志物在制备确定HBV相关原发性肝癌预后的试剂盒中的用途，其中，所述生物标志物由CD8阳性的T细胞上的PD-1和TIGIT组成。
再一方面，本公开还提供了检测生物标志物的表达量的试剂在制备确定 HBV相关原发性肝癌预后的试剂盒中的用途，其中，所述生物标志物由CD8 阳性的T细胞上的PD-1和TIGIT组成，所述表达量是指PD-1和TIGIT在 CD8阳性的T细胞上的表达量。
通过上述技术方案，本公开能够利用HBV相关原发性肝癌的外周血样本确定患者的HBV相关原发性肝癌预后。
本公开的其他特征和优点将在随后的具体实施方式部分予以详细说明。
附图说明
附图是用来提供对本公开的进一步理解，并且构成说明书的一部分，与下面的具体实施方式一起用于解释本公开，但并不构成对本公开的限制。在附图中：
图1是整体HBV相关肝癌患者中表达CD8阳性的T细胞中PD-1和 TIGIT的双阳性率不同的样本组无进展生存率的K-M生存曲线。
图2是HBV病毒量大于100IU/ml的肝癌患者中CD8阳性的T细胞中 PD-1和TIGIT的双阳性率不同的样本组的K-M生存曲线分析。
图3是HBV病毒量小于100IU/ml的肝癌患者中CD8阳性的T细胞中 PD-1和TIGIT的双阳性率不同的样本组的K-M生存曲线分析。
具体实施方式
以下结合附图对本公开的具体实施方式进行详细说明。应当理解的是，此处所描述的具体实施方式仅用于说明和解释本公开，并不用于限制本公开。
一方面，本公开提供了一种用CD8阳性的T细胞上PD-1和TIGIT确定 HBV相关原发性肝癌预后的系统，该系统包括T细胞分离装置、分子标志物检测装置和预后判别装置，其中，所述T细胞分离装置被配置为能够从受试患者的外周血中分离CD8阳性的T细胞，所述受试患者为HBV相关原发性肝癌的患者；所述分子标志物检测装置被配置为能够检测所述CD8阳性的T细胞中的分子标志物，所述分子标志物由PD-1和TIGIT组成；所述预后判别装置包括存储器和处理器，所述存储器中存储有计算机程序，所述处理器被配置为执行所述存储器中存储的计算机程序，以实现如下所示的判别：如果CD8阳性的T细胞中PD-1和TIGIT的双阳性率高于参考值，则指示所述受试患者HBV相关原发性肝癌预后不佳。
可选地，其中，所述判别还包括：如果CD8阳性的T细胞中PD-1和 TIGIT的双阳性率低于参考值，则指示所述受试患者HBV相关原发性肝癌预后良好。
其中，PD-1是指NCBI数据库中Gene ID为5133的基因，PD-1的表达量可以为PD-1的蛋白表达量，优选为细胞膜表面的蛋白表达量。TIGIT是指NCBI数据库中Gene ID为201633的基因，TIGIT的表达量可以为TIGIT 的蛋白表达量，优选为细胞膜表面的蛋白表达量。
可选地，其中，所述T细胞分离装置为磁珠分选仪。
可选地，所述分子标志物检测装置为多色流式细胞仪。
可选地，CD8阳性的T细胞中PD-1和TIGIT的双阳性率是指PD-1和 TIGIT均为阳性的CD8阳性的T细胞的数量占相对CD8阳性的T细胞的总数量的比率。
可选地，所述参考值是指HBV相关原发性肝癌样本群体中的CD8阳性的T细胞中PD-1和TIGIT的双阳性率的中位数。
其中，所述参考值可以为12.8％。需要说明的是，所述参考值可能会随着HBV相关原发性肝癌样本群体的数据规模大小等因素发生改变，上述 12.8％的参考值是本公开的发明人依据已经收集到的样本群体的中位数得到的，而参考值的取值并不局限于此。
另一方面，本公开提供了一种系统在制备用于确定HBV相关原发性肝癌预后的医疗仪器中的用途，所述系统为如上所述的系统。
另一方面，本公开提供了生物标志物在制备确定HBV相关原发性肝癌预后的试剂盒中的用途，其中，所述生物标志物由CD8阳性的T细胞上的 PD-1和TIGIT组成。
另一方面，本公开提供了检测生物标志物的表达量的试剂在制备确定 HBV相关原发性肝癌预后的试剂盒中的用途，其中，所述生物标志物由CD8 阳性的T细胞上的PD-1和TIGIT组成，所述表达量是指PD-1和TIGIT在 CD8阳性的T细胞上的表达量。
可选地，所述检测生物标志物的表达量的试剂包括检测PD-1的抗体和检测TIGIT的抗体。
以下通过实施例进一步详细说明本公开。
实施例1
通过对132例HBV相关原发性肝癌患者(HBV-PLC)、27例乙型肝炎肝硬化患者(liver cirrhosis,LC)、20例慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B,CHB) 患者和35例健康对照者(Healthy Control,HC)的研究后发现：HBV相关原发性肝癌样本群体中的CD8阳性的T细胞中PD-1和TIGIT的双阳性率的中位数为12.8％；与健康对照者、慢性乙型肝炎和乙型肝炎肝硬化患者相比， HBV相关原发性肝癌患者CD8阳性的T细胞中PD-1和TIGIT的双阳性率升高，且在HBV相关原发性肝癌患者的CD8阳性T细胞中PD-1与TIGIT 的阳性率呈高度正相关(r＝0.7，P<0.0001)。HBV相关原发性肝癌患者与健康对照者、慢性乙型肝炎和乙型肝炎肝硬化患者相比，T细胞各亚群分布无差别。在CD8阳性T细胞亚群中，HBV相关原发性肝癌患者的PD-1和TIGIT 双阳性的T细胞数量所占的比例显著升高(P<0.05)。BCLC分期中晚期患者相比早期患者，进展患者相比无进展患者其PD-1和TIGIT双阳性的T细胞所占的比例也升高。CD8阳性T细胞表面的PD-1和TIGIT双阳性率低于 12.8％的患者的1年无进展生存率为72％，CD8阳性T细胞表面的PD-1和 TIGIT双阳性率高于12.8％的患者的1年无进展生存率为37％，且二者差异显著(72％VS 37％，P＝0.0003)。由此说明，如果CD8阳性的T细胞中PD-1 和TIGIT的双阳性率高于参考值，则指示所述受试患者HBV相关原发性肝癌预后不佳；CD8阳性的T细胞中PD-1和TIGIT的双阳性率低于参考值，则指示所述受试患者HBV相关原发性肝癌预后良好。
实施例2
实施例1中收集的132例HBV相关原发性肝癌患者(HBV-PLC)按照 PD-1和TIGIT双阳性率高于12.8％和PD-1和TIGIT双阳性率低于12.8％分为2组，分别为PD-1+TIGIT+hi组和PD-1+TIGIT+lo组，将其它临床指标结果汇总如表1所示：
表1
表1中，NLR指的是中性粒细胞淋巴细胞比例，ALT指的是谷丙转氨酶，TBIL指的是总胆红素，ALB指的是白蛋白，AFP指的是甲胎蛋白，HBeAg 指的是乙型肝炎E抗原。
从表1可见，PD-1+TIGIT+hi组和PD-1+TIGIT+lo组在肿瘤大小、肿瘤个数、BCLC分期和肿瘤进展指标上具有明显差异，PD-1+TIGIT+hi组的预后明显较差。
PD-1+TIGIT+hi组和PD-1+TIGIT+lo组的总体无进展生存率图如图1所示，根据图1可见，PD-1+TIGIT+lo组的总体无进展生存率明显更高。
实施例1中收集的132例HBV相关原发性肝癌患者(HBV-PLC)中，HBV-DNA>100IU/ml的患者有29例，HBV-DNA<100IU/ml的患者有93例， HBV-DNA>100IU/ml的患者的PD-1+TIGIT+hi组和PD-1+TIGIT+lo组的总体无进展生存率图如图2所示，HBV-DNA<100IU/ml的患者的PD-1+TIGIT+hi组和PD-1+TIGIT+lo组的总体无进展生存率图如图3所示。根据图2和图3可见，PD-1+TIGIT+lo组的总体无进展生存率明显更高。
以上结合附图详细描述了本公开的优选实施方式，但是，本公开并不限于上述实施方式中的具体细节，在本公开的技术构思范围内，可以对本公开的技术方案进行多种简单变型，这些简单变型均属于本公开的保护范围。
另外需要说明的是，在上述具体实施方式中所描述的各个具体技术特征，在不矛盾的情况下，可以通过任何合适的方式进行组合，为了避免不必要的重复，本公开对各种可能的组合方式不再另行说明。
此外，本公开的各种不同的实施方式之间也可以进行任意组合，只要其不违背本公开的思想，其同样应当视为本公开所公开的内容。

Claims (10)

1.一种用CD8阳性的T细胞上PD-1和TIGIT确定HBV相关原发性肝癌预后的系统，其特征在于，该系统包括T细胞分离装置、分子标志物检测装置和预后判别装置，其中，所述T细胞分离装置被配置为能够从受试患者的外周血中分离CD8阳性的T细胞，所述受试患者为HBV相关原发性肝癌的患者；所述分子标志物检测装置被配置为能够检测所述CD8阳性的T细胞中的分子标志物，所述分子标志物由PD-1和TIGIT组成；所述预后判别装置包括存储器和处理器，所述存储器中存储有计算机程序，所述处理器被配置为执行所述存储器中存储的计算机程序，以实现如下所示的判别：
如果CD8阳性的T细胞中PD-1和TIGIT的双阳性率高于参考值，则指示所述受试患者HBV相关原发性肝癌预后不佳。
2.根据权利要求1所述的系统，其中，所述判别还包括：如果CD8阳性的T细胞中PD-1和TIGIT的双阳性率低于参考值，则指示所述受试患者HBV相关原发性肝癌预后良好。
3.根据权利要求1或2所述的系统，其中，所述T细胞分离装置为磁珠分选仪；所述分子标志物检测装置为多色流式细胞仪。
4.根据权利要求1或2所述的系统，其中，所述CD8阳性的T细胞中PD-1和TIGIT的双阳性率是指PD-1和TIGIT均为阳性的CD8阳性的T细胞的数量占相对CD8阳性的T细胞的总数量的比率。
5.根据权利要求4所述的系统，其中，所述参考值是指HBV相关原发性肝癌样本群体中的CD8阳性的T细胞中PD-1和TIGIT的双阳性率的中位数。
6.根据权利要求5所述的系统，其中，所述参考值为12.8％。
7.一种系统在制备用于确定HBV相关原发性肝癌预后的医疗仪器中的用途，其特征在于，所述系统为权利要求1-6中任意一项所述的系统。
8.生物标志物在制备确定HBV相关原发性肝癌预后的试剂盒中的用途，其中，所述生物标志物由CD8阳性的T细胞上的PD-1和TIGIT组成。
9.检测生物标志物的表达量的试剂在制备确定HBV相关原发性肝癌预后的试剂盒中的用途，其中，所述生物标志物由CD8阳性的T细胞上的PD-1和TIGIT组成，所述表达量是指PD-1和TIGIT在CD8阳性的T细胞上的表达量。
10.根据权利要求9所述的用途，其中，所述检测生物标志物的表达量的试剂包括检测PD-1的抗体和检测TIGIT的抗体。
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