CN105007942A - 用于瘤形成治疗的组合疗法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种胰岛素样生长因子(IGF)受体拮抗剂，其用于治疗前列腺瘤形成，包括良性前列腺增生(BPH)、前列腺癌及尤其对去势疗法有抗性的前列腺癌(CRPC)，其中该拮抗剂与雄激素受体拮抗剂组合使用。本发明的一个实施方式中，雄激素受体拮抗剂为恩杂鲁胺(enzalutamide)。

Description

用于瘤形成治疗的组合疗法
本发明涉及瘤形成(neoplasia)(包括良性及恶性肿瘤)的医药治疗。
发明背景
前列腺癌为男性中所诊断出的最常见恶性疾病且为西方国家中的死亡主因(American Cancer Society,2010(http://www.cancer.org/acs/groups/content/epidemiologysurveilance/documents/document/acspc-026238.pdf))。雄激素及其受体(雄激素受体(AR))的刺激作用对正常前列腺的发育及功能以及前列腺癌的发生及发展而言是必需的(综述于Basu S等人，Horm Cancer.2010年10月；1(5):223-8；Yadav N等人，Minerva Urol Nefrol.2012年3月；64(1):35-49中)。对转移性前列腺癌，雄激素去除疗法仍为标准治疗。尽管最初超过90％的患者对雄激素去除疗法有反应，但该临床益处为暂时的，同时肿瘤变得具有难治性且发展为非雄激素依赖性/对去势疗法有抗性的前列腺癌(CRPC)(Rini BI等人，Curr Treat Opt ions Oncol.2002年10月；3(5):437-46；Carles J等人，Clin Transl Oncol.2012年3月；14(3):169-76)。尽管激素去势及/或用目前可获得的抗雄激素治疗，但CRPC与连续雄激素受体(AR)活化相关。前列腺癌生长的雄激素刺激作用及非雄激素依赖性的切换的分子机制尚未完全明确。非雄激素依赖性的发展可解释为雄激素受体的变化，诸如剪接变异体的扩增、突变或活性改变。其他可能机制包括肿瘤细胞自主产生雄激素、经由激酶(如ERK或AKT)非配位体依赖性地活化AR(综述于Dutt SS等人，Future Oncol.2009年11月；5(9):1403-13及Attar RM等人，Clin Cancer Res.2009年5月15日；15(10):3251-5中)或雄激素可经由上调涉及肽生长因子及其同源受体的自分泌环来调控前列腺癌增生(De Bellis A等人，J ClinEndocrinol Metab 1996；81:4148-54)。所有这些机制均可导致对内分泌雄激素的非依赖性。
随着男性年龄增长，可在绝大部分男性中检测到良性前列腺增生(BPH)(Parsons JK.,Curr Bladder Dysfunct Rep.2010年12月；5(4):212-218)。BPH可定义为由良性基质及上皮细胞(范围较小)两者的增殖导致之前列腺的非癌性增大(Foster CS.Prostate 2000；9:4-14)。在这些细胞类型的两者中，二氢睾酮(DHT)是因为自雄激素受体解离比睾酮缓慢而效力比睾酮高10倍的睾酮的代谢物，该其结合至核雄激素受体，导致促有丝分裂成上皮细胞及基质细胞的生长因子转录。在前列腺中，睾酮由酶5α还原酶(2型)转化成DHT。在BPH的条件中，局部睾酮含量可比血清含量高100倍以上，导致DHT的可获得性增加(Gat Y等人，Andrologia 2008年10月；40(5):273-81)。使用5α还原酶抑制剂(诸如非那雄胺(finasteride))的疗法显著降低前列腺的DHT含量且进而减小前列腺体积，且在许多情况下减轻BPH症状。认为雄激素对BPH出现而言为必需的，但似乎并非该病状的唯一原因。
胰岛素样生长因子(IGF)及其结合蛋白可在理解前列腺疾病(包括BPH)的病源学中起重要作用。若干条证据支持在BPH中涉及IGF轴。IGF配位体对前列腺具有促进细胞分裂的作用，而IGF结合蛋白(IGFBP)因其调控IGF、其他生长因子及类固醇激素的可用性的能力而具有生长抑制性(Pollak MN等人，Nat Rev 2004；4:505-518)。在BPH组织中的基质细胞中以尤其低的量分泌IGFBP3(Boudon C等人，J Clin Endocrinol Metab 1996；81:612-617)，其可有利于增生性生长且在BPH的发生中起一定作用。此外，在IGF1的量极高且同时睾酮及DHT的量较低的肢端肥大症患者呈现前列腺增大及高比率BPH(Colao A等人J Clin Endocrinol Metab 1999；84:1986-1991；Colao A等人，Eur J Endocrinol 2000；143:61-69)。
胰岛素样生长因子(IGF)系统在刺激正常组织及癌症的增殖及存活中起关键作用(综述于LeRoith D,Roberts CT Jr.,Cancer Lett 2003；195:127-37中)。在若干临床及流行病学研究中，高循环IGF-1浓度已与前列腺癌的风险增加相关联(Price AJ等人，Cancer Epidemiol Biomarkers Prev.2012年9月；21(9):1531-41；Roddam AW等人，Ann Intern Med 2008；149(7):461-71)。在前列腺上皮细胞中，显示IGF-1表达增加导致增殖速率更高及/或细胞凋亡速率更低(Takahara K等人，Prostate.2011年4月；71(5):525-37)。在许多癌症(包括前列腺癌)中观察到IGF-2基因座印记作用的损失及IGF-2表达的增加(Jarrard DF等人，Clinical Cancer Research 1995；1,1471-1478；Fu VX等人，Cancer Research 2008；68,6797-6802)且可与前列腺癌发生的风险相关(Belharazem D等人，Endocrine Connect ions 2012；1,87-94)。此外，已显示不仅IGF-1及IGF-2配位体的表达且其受体(IGF-1R)的表达亦在晚期前列腺肿瘤中升高(Cardillo,MR等人，Ant icancer Res.200323,3825-3835；Liao,Y等人，Hum.Pathol.2005；36(11),1186-1196；Hellawell GO等人，Cancer Res.2002年5月15日；62(10):2942-50；Turney BW等人，BJU Int.2011年5月；107(9):1488-99；Krueckl SL等人，Cancer Res.2004年12月1日；64(23):8620-9；Figueroa,JA等人，Cancer Invest.2001；19(1),28-34；Ryan,CJ等人，Urol.Oncol.2007；25,134-140)。在复发性及非雄激素依赖性癌症中，亦展示AKT磷酸化的增加(Graff JR等人，J.Biol.Chem 2000；275:24500-5；Murillo H等人，Endocrinology 2001；142:4795-805)。
已显示对去势疗法有抗性的前列腺癌对持续的雄激素/AR轴操控敏感，但不具耐受性。可使用抗雄激素(尼鲁米特(nilutamide)、恩杂鲁胺(enzalutamide))、雄激素合成抑制剂(酮康唑(ketonazole)、乙酸阿比特龙(abiraterone acetate))、皮质类固醇(地塞米松(dexamethasone)、泼尼松(prednisone))或雌激素治疗来操控雄激素轴。在去势难治性疾病出现之后，已显示基于紫杉烷的化学疗法在治疗学上有效且延长存活时间。已显示用多西他赛(docetaxel)治疗但仍有疾病进展的患者受益于乙酸阿比特龙，乙酸阿比特龙为需要与糖皮质激素共同给予以减小副作用的选择性细胞色素P45017A1抑制剂。恩杂鲁胺(MDV-3100)为一种新颖AR拮抗剂，其比目前可获得的AR拮抗剂更有效阻断AR信号传导(Tran等人，Science 2009；324(5928):787-790)且已显示令人印象深刻的抗肿瘤活性及与阿比特龙相似的对总存活率的影响。
对IGF作用的拮抗剂及其在癌症疗法中的用途已描述于此项技术中。IGF受体酪氨酸激酶抑制剂的公开内容参见WO2009/009016及WO2010/099139。针对IGF受体的抗体的公开内容参见WO2002/53596、WO2003/093317、WO2003/106621、WO2006/013472、WO2006/069202。针对IGF配位体的抗体的公开内容参见WO2003/093317、WO2005/028515、WO2007/022172、WO2007/070432、WO2008/155387、WO2009/137758、WO2010/066868。已提议IGF-1受体抗体(WO2008/098917、WO2009/137378)及IGF配位体抗体(WO2007/118214、WO2008/155387、WO2009/137758、WO2010/066868)尤其用于治疗前列腺癌。
亦在其他公开案中论述现有技术(Pollak MN等人，Cancer Metastasis Rev1998；17:383-90；Djavan B等人，World J Urol 2001；19:225-33；Wolk A等人，J Nat l Cancer Inst 1998；90:911-5；Jiang YG等人，Int.J.Urol.2007；14:1034-9；Lin HK等人，Proc.Nat l Acad.Sci.USA 2001；98:7200-5；Wen Y等人，Cancer Res.2000；60:6841-5；Plymate SR等人，Prostate 2004；61:276-90；AA Lubik等人，Endocr Relat Cancer ERC-12-02502013,1月14日首次出版；Nickerson T等人Cancer Res.2001；61(16),6276-6280；Pandini G等人，CancerRes.,2005年3月1日；65；1849；Bedolla R等人Clin Cancer Res.2007年7月1日；13(13):3860-7；Carver BS等人，Cancer Cell 2011年5月17日；19,575-586；Mulholland DJ等人，Cancer Cell,2011年6月14日；19,792-804)。
尽管在早期检测及治疗前列腺瘤形成(包括良性前列腺增生(BPH)、前列腺癌及尤其CRPC)中取得进展，但仍非常需要对疗法进行改良。
附图简述
图1.IGF及AR信号传导阻断对VCaP、MDA PCa 2b及DUCaP细胞增殖的抑制效果
用MDV-3100及IGF配位体中和抗体以单一药物形式及以组合形式处理VCaP、MDA PCa 2b及DUCaP细胞。图1显示IGF mAb_1抗体(图1A+1C+1E)及IGF mAb_2抗体(图1B+1D+1F)及MDV-3100单独及以组合形式在含10％FCS的生长培养基中对来源于前列腺癌的VCaP细胞(图1A+1B)、MDA PCa2b细胞(图1C+1D)及DUCaP细胞(图1E+1F)的2D增殖的抑制效果。在所有三种细胞株中，用IGF抗体及MDV-3100两者的单一药物处理获得细胞增殖的抑制，该细胞增殖的抑制可经由两种药物的组合增强，导致增殖的完全抑制。
图2.IGF信号传导及雄激素合成阻断对VCaP、MDA PCa 2b及DUCap细胞增殖的抑制效果
图2展示IGF mAb_1及IGF mAb_2抗体及乙酸阿比特龙(AA)以单一药物形式及以组合形式在含10％FCS的生长培养基中对来源于前列腺癌的VCaP、MDA PCa 2b及DUCaP细胞的2D及3D增殖的效果。图(A)显示在2D细胞增殖分析中用IGF mAb_1处理VCaP的结果。在(B)中，使用IGFmAb_2处理VCaP细胞。图C(IGF mAb_1)及图D(IGF mAb_2)显示MDA PCa2b细胞的结果。用IGF mAb_1处理DUCaP细胞显示在图E中，而用IGFmAb_2处理显示在图F中。用IGF mAb_1及mAb_2的单一药物处理获得70％至90％的细胞增殖抑制。乙酸阿比特龙处理在较高浓度下引起细胞增殖抑制，该细胞增殖抑制可经由与抗体中的任一者组合来增强，降低完全抑制所需的AA剂量。在3D软琼脂细胞增殖分析(G)中，用乙酸阿比特龙及IGF mAb_2处理VCaP细胞。类似于在2D中所观察到的结果，用IGF mAb_2的单一药物处理导致96％细胞增殖抑制。乙酸阿比特龙处理在较高浓度下引起细胞增殖抑制，该细胞增殖抑制可经由与IGF mAb_2组合来增强。
图3.在IGF及AR信号传导抑制之后对VCaP、MDA PCa 2b及DUCaP细胞的蛋白质分析
图3显示如由西方墨点分析法(Western blot analysis)所评估的IGFmAb_1及MDV-3100单独及以组合形式对VCaP、MDA PCa 2b及DUCaP细胞中的IGF-1R、AR及PTEN量以及AKT磷酸化的效果。将细胞接种于6孔培养板中且处理24小时。(A)将自经处理的VCaP细胞制备的溶胞物与未处理的对照组及不敏感的PC-3细胞在IGF-1R、AR、PTEN及AKT的表达及AKT-Ser473的磷酸化方面进行比较。评估未处理及经处理的MDA PCa 2b细胞(B)及DUCaP细胞(C)的蛋白质表达及AKT磷酸化，且与VCaP细胞比较。未处理的PC-3细胞充当对照组。
重要的是，显示VCaP、MDA PCa 2b及DUCaP细胞表达IGF1-R、AR及PTEN，这不同于不敏感的细胞株PC-3。MDV-3100处理稍微增加AR蛋白质的量，此可归因于蛋白质的稳定化。同时，在MDV-3100处理后，IGF-1R量稍微减少。两种药物的组合导致比单独的抗体或MDV-3100处理更完全的AKT磷酸化的抑制。
图4.在IGF mAb_1及MDV-3100的单一药物及组合处理之后的IGF信号传导路径抑制
图4展示以单一药物形式及以组合形式使用IGF mAb_1及MDV-3100经120小时处理对VCaP细胞中的IGF-1R量及AKT磷酸化的效果。将VCaP细胞接种于6孔培养板中，且用MDV-3100及IGF mAb_1以单一药物形式或以组合形式处理24、48、72、96及120小时。比较自经处理的细胞制备的溶胞物与未处理对照组的AKT-Ser473的磷酸化。两种药物的组合导致比单独的抗体或MDV-3100处理持续时间更长的AKT磷酸化的抑制。
图5.在IGF mAb_1及MDV-3100的单一药物及组合处理之后的VCaP细胞的增殖活性降低
使用H3-胸苷并入分析来监测VCAP细胞的增殖。用10μM MDV-3100或1μM IGF mAb_1以单一药物形式处理96小时，使增殖活性降低约50％。与未处理的对照组相比，IGF mAb_1及MDV-3100的组合使胸苷并入降低超过95％。
图6.在IGF mAb_1及MDV-3100的单一药物及组合处理之后VCaP细胞的生长速率降低
(A)如在微观分析中所观察的以单一药物形式及以组合形式使用1μMIGF mAb_1及10μM MDV-3100对细胞形态及细胞生长的效果。(B)与未处理的对照组相比，10μM MDV-3100对VCaP细胞传代时间的效果。
图7.IGF mAb_1及MDV-3100的组合处理增加对VCaP细胞中细胞凋亡的诱导
在用10μM MDV-3100及1μM mAb以单一药物形式及以组合形式处理最多96小时后，使用半胱天冬酶3(Caspase 3)活性作为诱导VCaP细胞中细胞凋亡的量度。MDV-3100处理在96小时处理内不诱导半胱天冬酶3活性，而在用IGF mAb_1处理后观察到细胞凋亡事件增加。两种药物的组合显示对诱导半胱天冬酶3活性的协同效应，该协同效应比对照组增加约9倍且比IGFmAb_1处理高约2.5倍。
图8.用MDV-3100及IGF mAb_1处理的VCaP细胞的细胞周期概况如经由流动式细胞测定法检测的碘化丙啶染色所测定，在用10μM MDV-3100及1μM mAb以单一药物形式及以组合形式处理24小时、48小时及72小时之后的VCaP细胞的细胞周期概况。左侧第一群体为表示细胞凋亡细胞的sub-G1群体，第二群体显示G1/G0峰值，浅灰色群体显示S阶段中的细胞，且右侧群体表示细胞周期的G2/M阶段中的细胞。在用IGF mAb_1处理的VCaP细胞中，且在用IGF mAb_1及MDV-3100的组合处理的细胞中较大程度上，细胞凋亡细胞群体随时间增加，而在用MDV-3100处理的VCaP细胞中此群体不变化。实际上，MDV-3100处理与未处理的对照组相比增加G1/G0群体。
图9.对IGF信号传导抑制之后细胞凋亡及细胞周期调控因子的蛋白质分析
经由西方墨点分析法分析的用10μM MDV-3100及1μM IGF mAb_1以单一药物形式及以组合形式处理在8小时、24小时、48小时及72小时之后对AKT磷酸化、PARP分裂、p21、CDK2、细胞周期调节蛋白E(Cyclin E)及PCNA量的效果。IGF mAb_1处理导致AKT磷酸化的阻断，且经组合的IGF mAb_1及MDV-3100处理增加PARP分裂及细胞周期调节蛋白E量，同时减少CDK2及PCNA量。在8及24小时时，MDV-3100处理增加p21量。
发明概述
在一个方面中，本发明涉及一种胰岛素样生长因子(IGF)受体拮抗剂，其用于与雄激素受体拮抗剂组合治疗前列腺瘤形成，包括良性前列腺增生(BPH)、前列腺癌及尤其CRPC。
在另一实施方式中，本发明涉及一种治疗前列腺瘤形成(包括良性前列腺增生(BPH)、前列腺癌及尤其CRPC)的方法，其包括向有需要的患者给予治疗有效量的IGF受体拮抗剂，及在给予该IGF受体拮抗剂的同一天、或在给予该IGF受体拮抗剂之前或之后一天、两天、三天、四天、五天、六天或七天时向同一患者另外给予治疗有效量的雄激素受体拮抗剂。
发明详述
本发明涉及前列腺瘤形成的治疗。
就“前列腺瘤形成”而言，本发明的方面包括前列腺瘤形成为前列腺癌(包括良性及恶性肿瘤，及尤其对去势疗法有抗性的前列腺癌)；以及良性前列腺增生的情况。
在一个方面中，本发明涉及一种胰岛素样生长因子(IGF)受体拮抗剂，其用于治疗前列腺癌。在另一实施方式中，前列腺癌为激素敏感性前列腺癌。在另一实施方式中，前列腺癌为在组合雄激素阻断法(combined androgenblockade)之后的前列腺癌。在另一实施方式中，前列腺癌为用抗血管生成疗法治疗的前列腺癌。在另一实施方式中，前列腺癌已用化学治疗剂治疗或将用其治疗。在另一实施方式中，前列腺癌为已用放射疗法治疗或将用其治疗的前列腺癌。在另一实施方式中，前列腺癌为用骨质流失疗法(例如地诺单抗(denosumab))及激素消融法(hormone ablation)治疗或将用其治疗的前列腺癌。
在另一实施方式中，前列腺癌为对去势疗法有抗性的前列腺癌(CRPC)。在另一实施方式中，对去势疗法有抗性的前列腺癌已用化学治疗剂治疗或将用其治疗。在另一实施方式中，对去势疗法有抗性的前列腺癌已用放射疗法治疗或将用其治疗。在另一实施方式中，前列腺癌为在使用多西他赛之前或之后的情况下的对去势疗法有抗性的前列腺癌。在另一实施方式中，前列腺癌为卡巴他赛(cabazitaxel)治疗之后的对去势疗法有抗性的前列腺癌。在另一实施方式中，前列腺癌为用雄激素合成抑制剂(例如乙酸阿比特龙)治疗之后的对去势疗法有抗性的前列腺癌。在另一实施方式中，前列腺癌为用雄激素受体拮抗剂(例如恩杂鲁胺)治疗之后的对去势疗法有抗性的前列腺癌。在另一实施方式中，前列腺癌为用免疫调节剂(例如西普亮塞-T(Sipuleucel-T))治疗之后的对去势疗法有抗性的前列腺癌。
在另一方面中，本发明涉及一种胰岛素样生长因子(IGF)受体拮抗剂，其用于与雄激素受体拮抗剂组合治疗前列腺癌。在另一实施方式中，前列腺癌为激素敏感性前列腺癌。在另一实施方式中，前列腺癌为在合并雄激素阻断法之后的前列腺癌。在另一实施方式中，前列腺癌为用抗血管生成疗法治疗的前列腺癌。在另一实施方式中，前列腺癌已用化学治疗剂治疗或将用其治疗。在另一实施方式中，前列腺癌为用放射疗法治疗或将用其治疗的前列腺癌。在另一实施方式中，前列腺癌为用骨质流失疗法(例如地诺单抗)及激素消融法治疗或将用其治疗的前列腺癌。
在另一实施方式中，前列腺癌为对去势疗法有抗性的前列腺癌。在另一实施方式中，对去势疗法有抗性的前列腺癌已用或将用化学治疗剂治疗。在另一实施方式中，对去势疗法有抗性的前列腺癌已用或将用放射疗法治疗。在另一实施方式中，前列腺癌为在使用多西他赛之前或之后情况下的对去势疗法有抗性的前列腺癌。在另一实施方式中，前列腺癌为卡巴他赛治疗之后的对去势疗法有抗性的前列腺癌。在另一实施方式中，前列腺癌为用雄激素合成抑制剂(例如乙酸阿比特龙)治疗之后的对去势疗法有抗性的前列腺癌。在另一实施方式中，前列腺癌为用雄激素受体拮抗剂(例如恩杂鲁胺)治疗之后的对去势疗法有抗性的前列腺癌。在另一实施方式中，前列腺癌为用免疫调节剂(例如西普亮塞-T)治疗之后的对去势疗法有抗性的前列腺癌。
在另一方面中，本发明涉及一种胰岛素样生长因子(IGF)受体拮抗剂，其用于治疗良性前列腺增生。在另一方面中，本发明涉及一种胰岛素样生长因子(IGF)受体拮抗剂，其用于与雄激素受体拮抗剂组合治疗良性前列腺增生。
在本发明上下文中的IGF受体拮抗剂为直接或间接干扰、及减少或阻断IGF受体信号传导的化合物。优选地，IGF受体拮抗剂为减少或阻断IGF配位体与其受体的结合、或抑制IGF受体的酪氨酸激酶活性的化合物。
在另一实施方式中，本发明的IGF受体拮抗剂为结合至IGF配位体且因此减少或阻止该配位体与受体的结合的抗体。在另一实施方式中，IGF受体拮抗剂为结合至IGF-1受体且因此减少或阻止配位体与该受体的结合的抗体。经由阻断受体-配位体结合，经由受体的酪氨酸激酶活性的配位体诱导的受体信号传导得以减少或阻止。所述抗体一般称为中和抗体。在另一方面中，本发明涉及一种IGF受体拮抗剂，其中和胰岛素样生长因子(IGF-1及IGF-2)的生长促进特性。
术语“抗体”涵盖抗体、抗体片段、抗体样分子及与以上任一者的结合物。抗体包括(但不限于)多克隆或单克隆抗体、嵌合抗体、人类化抗体、人类抗体、单特异性抗体、双特异性抗体或多特异性抗体。术语“抗体”将涵盖由淋巴细胞产生且例如存在于血清中的完整免疫球蛋白、由融合瘤细胞株分泌的单克隆抗体、由宿主细胞中的重组表达产生的多肽(其具有免疫球蛋白或单克隆抗体的结合特异性)，及已经由进一步加工而来源于所述免疫球蛋白、单克隆抗体或多肽同时保留其结合特异性的分子。特别是，术语“抗体”包括包含两条重链及两条轻链的完整免疫球蛋白。在另一实施方式中，该术语涵盖免疫球蛋白的片段，如Fab片段。在另一实施方式中，术语“抗体”涵盖具有一或多个来源于免疫球蛋白的可变域的多肽，如单链抗体(scFv)、单域抗体等等。
在另一实施方式中，本发明的IGF受体拮抗剂为针对IGF-1的抗体、针对IGF-2的抗体、结合IGF-1及IGF-2两者的抗体、针对IGF-1受体(IGF-1R)的抗体，或IGF-1R酪氨酸激酶活性的抑制剂。
在另一实施方式中，IGF受体拮抗剂为具有SEQ ID NO:1(HCDR1)、SEQID NO:2(HCDR2)及SEQ ID NO:3(HCDR3)的重链互补决定区以及SEQ IDNO:4(LCDR1)、SEQ ID NO:5(LCDR2)及SEQ ID NO:6(LCDR3)的轻链决定区的IGF配位体抗体。
在另一实施方式中，IGF受体拮抗剂为具有SEQ ID NO:11(HCDR1)、SEQ ID NO:12(HCDR2)及SEQ ID NO:13(HCDR3)的重链互补决定区以及SEQ ID NO:14(LCDR1)、SEQ ID NO:15(LCDR2)及SEQ ID NO:16(LCDR3)的轻链决定区的IGF配位体抗体。
在另一实施方式中，IGF受体拮抗剂为具有SEQ ID NO:21(HCDR1)、SEQ ID NO:22(HCDR2)及SEQ ID NO:23(HCDR3)的重链互补决定区以及SEQ ID NO:24(LCDR1)、SEQ ID NO:25(LCDR2)及SEQ ID NO:26(LCDR3)的轻链决定区的IGF配位体抗体。
在另一优选实施方式中，IGF受体拮抗剂为具有SEQ ID NO:31(HCDR1)、SEQ ID NO:32(HCDR2)及SEQ ID NO:33(HCDR3)的重链互补决定区以及SEQ ID NO:34(LCDR1)、SEQ ID NO:35(LCDR2)及SEQ ID NO:36(LCDR3)的轻链决定区的IGF配位体抗体。本文中指定含有这些互补决定区的抗体的一个实例为IGF mAb_1。
在另一实施方式中，IGF受体拮抗剂为具有SEQ ID NO:7的重链可变区及SEQ ID NO:8的轻链可变区的IGF配位体抗体。
在另一实施方式中，IGF受体拮抗剂为具有SEQ ID NO:17的重链可变区及SEQ ID NO:18的轻链可变区的IGF配位体抗体。
在另一实施方式中，IGF受体拮抗剂为具有SEQ ID NO:27的重链可变区及SEQ ID NO:28的轻链可变区的IGF配位体抗体。
在另一优选实施方式中，IGF受体拮抗剂为具有SEQ ID NO:37的重链可变区及SEQ ID NO:38的轻链可变区的IGF配位体抗体。本文中指定含有这些可变区的抗体的一个实例为IGF mAb_1。
在另一实施方式中，IGF受体拮抗剂为具有SEQ ID NO:41的重链可变区及SEQ ID NO:42的轻链可变区的IGF配位体抗体。
在另一实施方式中，IGF受体拮抗剂为具有SEQ ID NO:43的重链可变区及SEQ ID NO:44的轻链可变区的IGF配位体抗体。
在另一实施方式中，IGF受体拮抗剂为具有SEQ ID NO:9的重链及SEQID NO:10的轻链的IGF配位体抗体。
在另一实施方式中，IGF受体拮抗剂为具有SEQ ID NO:19的重链及SEQID NO:20的轻链的IGF配位体抗体。
在另一实施方式中，IGF受体拮抗剂为具有SEQ ID NO:29的重链及SEQID NO:30的轻链的IGF配位体抗体。
在另一优选实施方式中，IGF受体拮抗剂为具有SEQ ID NO:39的重链及SEQ ID NO:40的轻链的IGF配位体抗体。本文中指定含有这些重链及轻链的抗体的一个实例为IGF mAb_1。
在另一实施方式中，IGF受体拮抗剂为具有SEQ ID NO:45的重链及SEQID NO:46的轻链的IGF受体抗体。
在另一实施方式中，IGF受体拮抗剂为非吉单抗(figitumumab)、达洛图单抗(dalotuzumab)、西妥木单抗(cixutumumab)、罗妥木单抗(robatumumab)或盖尼塔单抗(ganitumab)。
在另一实施方式中，IGF受体拮抗剂为林斯替尼(linsitinib)。
优选地，IGF受体拮抗剂为如上文所定义的IGF mAb_1。
前述抗体的制备及治疗用途公开于WO2002/53596、WO2007/070432、WO2008/152422、WO2008/155387及WO2010/066868中。
在一个实施方式中，经由哺乳动物宿主细胞中的重组表达产生抗体，经由一系列色谱及非色谱步骤纯化，且在水性缓冲组合物中调配为以10mg/ml的抗体浓度用于非经肠(静脉内)输注或注射，该缓冲剂包含例如25mM柠檬酸钠(pH 6)、115mM NaCl及0.02％聚山梨醇酯20。对于静脉内输注，药物组合物可用生理溶液(例如用0.9％氯化钠或G5溶液)稀释。
可以1mg/kg至20mg/kg的剂量，经由一或多个独立给予或经由连续输注(例如经1小时输注)向患者给予抗体。典型治疗时程通常涉及每周一次至每三周一次给予抗体。举例而言，每周剂量可为5、10或15mg/kg。优选地，以10mg/ml的浓度的IGF mAb_1制备抗体。优选可以750mg(至多1000mg)总剂量形式经由一小时静脉内输注向患者给予抗体，每周重复一次直至疾病发展。
与给予雄激素受体拮抗剂组合向患者给予IGF受体拮抗剂。“组合”是指在某个时间范围内向同一患者给予两种药物，以达成由两种作用模式的组合效果所产生的治疗效果。在一个方面中，在IGF受体拮抗剂的同一天给予雄激素受体拮抗剂。在本发明的另一方面中，在给予IGF受体拮抗剂之前或之后一天、两天、三天、四天、五天、六天或七天时给予雄激素受体拮抗剂。
在另一实施方式中，两种活性化合物皆存在于同一药物组合物中。因此，在另一实施方式中，本发明涉及一种药物组合物，其包含IGF受体拮抗剂及雄激素受体拮抗剂，以及药学上可接受的载剂。
雄激素受体拮抗剂(AR拮抗剂)为阻断雄激素受体(AR)信号传导的化合物。雄激素受体拮抗剂阻止雄激素对反应性组织表达其生物学效果。所述化合物可经由阻断各别受体、竞争受体上的结合位点、影响核易位、受体的DNA结合，或影响雄激素产生来改变雄激素路径。在本发明的上下文中，雄激素受体拮抗剂可为抗雄激素、雄激素合成抑制剂、17α羟化酶/C17,20裂解酶(CYP17A1)抑制剂、5-α还原酶抑制剂、皮质类固醇、促黄体激素-释放激素(LH-RH)激动剂或雌激素激动剂。
在另一实施方式中，雄激素受体拮抗剂为氟他胺(flutamide)、尼鲁米特(nilutamide)、恩杂鲁胺(enzalutamide)、比卡鲁胺(bicalutamide)、酮康唑(ketonazole)、阿比特龙(abiraterone)、乙酸阿比特龙、奥特罗那(orteronel)、非那雄胺(finasteride)、度他雄胺(dutasteride)、贝氯特来(bexlosteride)、艾宗特来(izonsteride)、妥罗雄脲(turosteride)、爱普列特(episteride)、地塞米松(dexamethasone)、泼尼松(prednisone)、亮丙瑞林(leuprolide)、戈舍瑞林(goserelin)、曲普瑞林(triptorelin)、组胺瑞林(histrelin)或雌激素。
在另一实施方式中，雄激素受体拮抗剂为恩杂鲁胺(Tran等人，Science2009,324(5928):787-790)。恩杂鲁胺可自例如Medivation或安斯泰来(Astellas)以名称获得。在各治疗周期期间，恩杂鲁胺优选以每日一次160mg的剂量形式给予。
在另一实施方式中，雄激素受体拮抗剂为阿比特龙，例如以乙酸阿比特龙的形式(Agarwal等人，Future Oncology 2010,6(5):665-679)。阿比特龙可自例如Janssen Biotech,Inc获得。
雄激素受体拮抗剂的制备、调配及用途视所选择的实际化合物而定，且可见于现有技术中。
本发明的另一实施方式为一种雄激素受体拮抗剂，其用于与IGF受体拮抗剂组合治疗前列腺癌。在另一实施方式中，与IGF受体拮抗剂组合的雄激素受体拮抗剂的用途为用于治疗良性前列腺增生。在另一实施方式中，该雄激素受体拮抗剂为氟他胺、尼鲁米特、恩杂鲁胺、比卡鲁胺、酮康唑、乙酸阿比特龙、奥特罗那、非那雄胺、度他雄胺、贝氯特来、艾宗特来、妥罗雄脲、爱普列特、地塞米松、泼尼松、亮丙瑞林、戈舍瑞林、曲普瑞林、组胺瑞林或雌激素。
本发明的另一实施方式涉及一种治疗前列腺瘤形成的方法，其包括向有需要的患者给予治疗有效量的IGF受体拮抗剂，及在给予该IGF受体拮抗剂的同一天，或在给予该IGF受体拮抗剂之前或之后一天、两天、三天、四天、五天、六天或七天时向同一患者另外给予治疗有效量的雄激素受体拮抗剂。
就“前列腺瘤形成”而言，本发明的此方面包括前列腺瘤形成为前列腺癌(包括良性及恶性肿瘤，及尤其对去势疗法有抗性的前列腺癌)；以及良性前列腺增生的情况。
待给予的IGF或雄激素受体拮抗剂的“治疗有效量”为预防、改善或治疗前列腺瘤形成(特别是对去势疗法有抗性的前列腺癌)或良性前列腺增生所必要的最小量。
在另一实施方式中，本发明涉及一种IGF受体拮抗剂的用途，其用于制备用以治疗前列腺瘤形成的药物，其中该IGF受体拮抗剂将与雄激素受体拮抗剂组合使用。
就“前列腺瘤形成”而言，本发明的此方面包括前列腺瘤形成为前列腺癌(包括良性及恶性肿瘤，及尤其对去势疗法有抗性的前列腺癌)；以及良性前列腺增生的情况。
在另一实施方式中，本发明涉及一种雄激素受体拮抗剂的用途，其用于制备用以治疗前列腺癌瘤形成的药物，其中该雄激素受体拮抗剂将与IGF受体拮抗剂组合使用。
就“前列腺瘤形成”而言，本发明的此方面包括前列腺瘤形成为前列腺癌(包括良性及恶性肿瘤，及尤其对去势疗法有抗性的前列腺癌)；以及良性前列腺增生的情况。
实施例
材料及方法
化合物
IGF mAb_1为具有SEQ ID NO:39的重链及SEQ ID NO:40的轻链的针对IGF配位体的抗体。其制备已公开于WO 2010/066868中。
IGF mAb_2为具有SEQ ID NO:29的重链及SEQ ID NO:30的轻链的针对IGF配位体的抗体。其制备已公开于WO 2010/066868中。
细胞培养
在补充有10％热失活胎牛血清(FCS；JRH，编号12103)及2mM L-谷氨酰胺(GIBCO，编号25030)的RPMI 1640生长培养基(GIBCO，编号31870)中培养DU-145(ATCC，HTB-81)、BM-1604(DSMZ，ACC 298)、PC-3(ATCC，CRL-1435)、22Rv1(ATCC，CRL-2505)、LNCaP(ATCC，CRL-1740)及DUCaP细胞(在韩国首尔翰林大学(Hallym University)医学院KJ.Pienta教授实验室中产生；Lee YG等人，In Vivo 2001；15(2):157-62)；在补充有5％FCS、4mML-谷氨酰胺、5μg/ml胰岛素、0.01mg/mL运铁蛋白、30nM亚硒酸钠、10nMβ雌二醇及10nM氢化可的松(hydrocort isone)的RPMI中生长NCI-H660(ATCC，CRL-5813)。在补充有10％热失活FCS、2mM L-谷氨酰胺及R1881(Sigma，编号R0908；VCaP中0.1nM且C4-2/C4-2b中1nM)的DMEM(Lonza，编号12-604F)中培养C4-2及C4-2b(两者皆自MD Anderson癌症中心得到授权；Thalmann GN等人，Cancer Res.1994；54:2577-2581)及VCaP(ATCC，CRL-2876)。在补充有20％热失活FCS、25ng/ml霍乱毒素、0.005mM乙醇胺、100pg/ml氢化可的松及45nM亚硒酸的F-12K(GIBCO，编号21127)中生长MDA-PCa-2b(ATCC，CRL-2422)。在补充有预审人类重组表皮生长因子1-53、牛垂体提取物及谷氨酰胺、2ng/ml白血病抑制因子、2ng/ml干细胞因子、100ng/ml霍乱毒素及1ng/ml颗粒球巨噬细胞群落刺激因子的角质细胞-SFM(Invitrogen，编号37010-022)中培养Bob细胞(ECACC，编号10021102)。在具有干系角质细胞生长补充剂(Sigma，编号S9945)、2mML-谷氨酰胺及2％FCS的干系角质细胞培养基II(Sigma，编号S0196)中生长Shmac 4(ECACC，编号10112302)、Shmac 5(ECACC，编号10112303)及P4E6细胞(ECACC，编号10112301)。在5％CO2中，在潮湿氛围中，将细胞保持于75cm2组织培养烧瓶(Nunc，编号178905)中。
2D细胞增殖分析
使用以下方法来测定IGF配位体中和mAb及雄激素信号传导抑制剂对前列腺癌细胞株的生长的抑制效果。在含有10％血清的细胞生长培养基中进行分析。
用胰蛋白酶/EDTA溶液(GIBCO，编号043-9031FU)分离黏附细胞，再悬浮于生长培养基中，离心，再悬浮于分析培养基(补充有10％热失活FCS及2mM L-谷氨酰胺)中，且稀释至每毫升5,000-40,000个细胞。向无菌平底白色96孔培养板(PerkinElmer，编号6005280)的各孔中添加100微升/孔的细胞悬浮液，且将培养板在设定为+37℃及5％CO2下的含湿气培育箱中培育隔夜。次日，抽吸上清液且向所有孔中添加35微升/孔分析培养基。
在独立培养板上，在分析培养基(无生长因子或激素补充)中制备IGFmAb_1及mAb_2(最高浓度1μM)、MDV-3100(最高浓度10μM)、乙酸阿比特龙(最高浓度100μM)的连续稀释液。以单一药物形式或以组合形式测试所有药物。一式三孔地测试所有样品(100微升/孔分析)。将培养板在+37℃及5％CO2下的含湿气培育箱中培育5天。在此培育期之后，将CellTiter-Glo缓冲剂、底物及测试培养板平衡至室温。CellTiter-Glo为经设计以测定培养物中的活细胞数的生物发光分析(Promega，编号G7571)，其中发光信号的产生与细胞中存在的ATP量成比例。向各孔中添加100μL新鲜混合的CellTiter-Glo试剂。在回转式振荡器(MTS 2/4，IKA)上2分钟且在室温下培育10分钟之后，记录发光(发光读取器(Genios Pro，Tecan或Victor X4，Perkin Elmer)，积分时间1秒)。
细胞溶胞物的产生及免疫墨点法(immunoblotting)
在6孔培养板及10cm培养皿中，在含有10％热失活FCS的培养基中分别接种1×106及4×106个细胞，且在隔夜培育之后，用1μM MDV-3100及100nM IGF mAb_1或抗体与AR信号传导抑制剂的组合来处理所述细胞。在24小时之后，使细胞在培养板上溶解，分离总蛋白质，且经由布拉福分析(Bradford assay)测定蛋白质浓度。急速冷冻细胞溶胞物且储存在-80℃下。
进行西方墨点法，将30-50μg总蛋白质溶胞物装载至4％-12％Bis-TrisPAG(Bio Rad)上，且用Bio Rad trans-涡轮系统使用PVDF膜来进行墨点法。在4℃下，用针对以下蛋白质的抗体培育膜隔夜：IGF-1Rβ(编号3027，细胞信号传导；1:1000)、p-S473AKT(编号4060，细胞信号传导；1:2000)、AKT(编号9272，细胞信号传导；1:1000)、PTEN(编号9559，细胞信号传导；1:1000)、AR(N-20，编号sc-816，Santa Cruz；1:200)及GAPDH(编号7298，细胞信号传导；1:1000)(其充当内参考物)。使用以下抗体来分析增殖及细胞凋亡的细胞周期调控因子及标记：p21Waf1/Cip1(12D1；#2947，细胞信号传导；1:1000)、CDK2(78B2；#2546，细胞信号传导；1:1000)、细胞周期调节蛋白E(C-19；sc-198，Santa Cruz；1:1000)、PCNA(编号2586，细胞信号传导；1:2000)及PARP(编号9542，细胞信号传导；1:1000)。
在TBS-0.5％Tween20(TBS-T)中的5％BSA或5％脱脂奶粉中制备抗体稀释液。在TBS-T中洗涤之后，用多克隆HRP-结合山羊抗家兔二级抗体(DAKO，编号P0448)培育膜1小时，且在TBS-T中进一步洗涤之后，借助于ECL/超ECL(GE Healthcare)及暴露在ImageQuant LAS4000上来检测抗体反应性。为检测总蛋白质的量，将用抗磷酸化抗体培育的膜在恢复型西方墨点汽提缓冲剂(Restore Western Blot Stripping Buffer，Thermo，编号21059)中汽提15-20分钟，阻断，且用针对总蛋白质的抗体培育，随后如上文所述对膜进行加工。
使用流动式细胞测定法的细胞周期分析
用1μM IGF mAb_1及10μM MDV-3100以及两种药物的组合处理4×105个VCaP细胞，且在6孔培养板中在37℃下培育24小时、48小时及72小时。随后，将上清液转移至FACS管，用胰蛋白酶分离黏附细胞，且收集在各别FACS管中。在离心之后，弃去培养基，且将细胞集结块在4℃的冰冷70％乙醇中固定最少2小时。在完全移除乙醇之后，在低渗缓冲溶液(0.1％柠檬酸钠，0.1％(v/v)triton X-100，100μg/ml无DNA酶的RNA酶A)中用碘化丙啶(10μg/ml；Sigma；P4864-10mL)染色固定细胞，且在暗处在室温下培育30分钟。使用Becton Dickinson FACS Canto II流式细胞仪来分析细胞，且用FACS Diva软件分析数据。
胸苷并入分析
用1μM IGF mAb_1及10μM MDV-3100以及两种药物的组合来处理VCaP细胞，且在平底96孔培养板中，在每孔5×104个细胞的密度下，在无R1881存在的情况下依一式三份培育96小时。在培育最后24小时，添加3H-胸苷(0.4μCi/孔；PerkinElmer，NET355001MC)。随后，冷冻培养板，且在-20℃下培育24小时。为了采集，解冻培养板，且向各孔中添加40μL胰蛋白酶以分离细胞片段。将悬浮液转移至过滤培养板上。随后用蒸馏水洗涤培养板三次，且在60℃下干燥3小时。每孔添加25μL Microscint，且经由使用液体闪烁计数器(1450Microbeta Wallac Trilux，Perkin-Elmer)测量胸苷并入量(CPM；每分钟计数)来测定增殖速率。
细胞倍增时间的分析
将3×105个细胞/孔VCaP细胞接种于每孔2mL细胞培养基中。在接种后24小时，移除细胞培养基且换成不含R1881的DMEM+10％FCS。在更换培养基之后24小时，采集经过预处理的孔且用Beckman CoulterTMVi-CELLXR 2.03计数，且向其余细胞中添加10μM MDV-3100。每24小时四次，在各时间点测定3个孔中的VCaP细胞数。自这些一式三份的数值计算平均值。使用以下公式测定传代时间：
N0＝T0时的细胞计数
N＝在培养之后的细胞计数
半胱天冬酶3(caspase-3)活性的评估
为获得在用不同浓度的MDV-3100、IGF mAb_1及两种药物的组合处理后经历半胱天冬酶-3/7介导的细胞凋亡的细胞的活细胞影像，使用CellPlayerTM96孔动力学半胱天冬酶-3/7试剂(Essen BioScience；#4440)。接种50000个VCaP细胞/100μl/孔，且次日用各别浓度的两种药物在生长培养基中在无R1881存在的情况下处理。将半胱天冬酶-3/7试剂稀释至每孔100μl生长培养基中5μM的最终浓度，且添加至培养基中。将微板盘内的培养板置于IncuCyteTM2011A中，且使用相差及荧光通道每4小时获取每孔3个影像，持续7天。
实施例1
IGF及AR信号传导阻断对前列腺癌细胞增殖的抑制效果
为测试AR及IGF-1/2抑制的组合的抗增殖效果，在2D细胞增殖分析中，用AR拮抗剂MDV-3100及针对IGF配位体(IGF mAb_1及IGF mAb_2)的完全人类单克隆抗体以单一药物形式或以组合形式处理10种不同前列腺癌细胞株(Bob、C4-2、C-4-2B、DUCaP、MDA PCa 2b、P4E6、PC-3、Shmac 4、Shmac 5、VCaP)(表1)。测试细胞株中的三种(VCaP及DUCaP(两种细胞株皆来源于同一前列腺癌患者的不同癌转移位置)以及MDA PCa 2b)对单独的AR及IGF信号传导抑制皆显示单一药物抗增殖性反应，及在结合时显示增强的效果(图1)。
实施例2
IGF信号传导及雄激素合成阻断对前列腺癌细胞增殖的抑制效果
作为测试雄激素及IGF信号传导抑制的组合潜力的第二种方法，用乙酸阿比特龙(其选择性抑制CYP17A且因此抑制从头合成雄激素)单独及与IGF配位体中和单克隆抗体(IGF mAb_1及IGF mAb_2)组合处理8种不同前列腺癌细胞株(22Rv1、BM 1604、DU-145、DUCaP、LNCaP、MDA PCa 2b、PC-3、VCaP)。来自这些分析的结果亦鉴别出VCaP、MDA PCa 2b及DUCaP细胞为对单一药物两者及组合处理起反应的仅有的细胞株。然而，用乙酸阿比特龙处理意味肿瘤细胞针对乙酸阿比特龙产生的自分泌雄激素显示抗增殖性效果。此可能限制对乙酸阿比特龙处理敏感的细胞数。对MDA PCa 2b及DUCaP细胞的VCaP及2D分析的2D及3D增殖分析的结果显示于图2中。这些数据表明乙酸阿比特龙对细胞增殖的单一药物效果可经由与抗体中和IGF配位体组合而增强。
实施例3
雄激素受体及IGF-1R的存在以及PTEN及wt PIK3CA的表达表征前列腺癌细胞对雄激素及IGF信号传导抑制剂的组合敏感
图3显示在VCaP、MDA PCa 2b及DUCaP细胞株中的信号传导蛋白质表达，其与不敏感细胞株PC-3相比，对AR及IGF信号传导抑制敏感。用MDV-3100及IGF mAb_1以单一药物形式或以组合形式处理细胞24小时，且比较蛋白质溶胞物与未处理对照组的IGF-1R、AR、PTEN及AKT的蛋白质表达以及AKT-Ser473的磷酸化。反应性细胞株表达wt AR、IGF-1R及PTEN。这些特征不存在于PC-3或对单一药物处理或两种药物的组合中的任一者不显示抗增殖性反应的其他测试细胞株中(表1)。
这些结果表明在雄激素受体、IGF-1R，及PTEN(及wt PIK3CA)的表达的存在下，雄激素与IGF信号传导抑制剂的组合使阻断活体外前列腺癌细胞增殖的功效增加。
实施例4
在MDV-3100及IGF mAb_1的组合处理后延长的AKT磷酸化抑制
经由西方墨点法自处理4小时直至120小时分析MDV-3100及IGF配位体mAb(IGF mAb_1)以单一药物形式及以组合处理形式对抑制AKT磷酸化的效果。两种药物的组合使AKT磷酸化的抑制比单独抗体处理更完全且持续时间更长(图4)。
实施例5
IGF mAb_1及MDV-3100的组合处理产生对VCaP细胞中的细胞凋亡诱导的协同效应
为支持图1中所示的数据，来自图5中所示的氚化胸苷并入分析的结果展示MDV-3100及IGF mAb_1两者单独均对细胞增殖具有抑制效果(约50％)，然而，两种药物的组合有效得多。如由相差显微法(图6A)、半胱天冬酶3活性(图7)、基于FACS的细胞周期分析(图8)及PARP分裂(图9)所评估，用IGFmAb_1单独处理VCaP细胞导致细胞凋亡适度增加。相反，用MDV-3100单独处理后的细胞数减少(图6A)归因于细胞倍增时间延长(图6B)。MDV-3100不诱导半胱天冬酶3活性(图7)、sub-G1细胞凋亡细胞群体(图8)或PARP分裂(图9)。然而，当IGF mAb_1及MDV-3100组合时，除sub-G1细胞凋亡细胞群体(图8)及裂解PARP(图9)增强之外，还观察到对半胱天冬酶3活性的协同效应(图7)。
实施例6：IGF mAb_1与恩杂鲁胺组合的提议研究
介绍
此处所提议的研究调查与单独给予恩杂鲁胺相比，IGF mAb_1与恩杂鲁胺组合在CRPC患者中的安全性及抗肿瘤活性。
将进行此随机开放标签研究以探索IGF mAb_1及恩杂鲁胺的组合(组A)与恩杂鲁胺(组B)相比的抗肿瘤活性及安全概况。除在随机试验开始之前的任何安全性问题之外，进行耐受性及安全性阶段Ib以测定最大耐受剂量(MTD)及/或推荐的阶段II剂量。
在28天治疗周期中，将经由在各治疗周期开始时进行一小时静脉内输注来每周给予IGF mAb_1。将在各治疗周期期间经由连续经口给药来每日给予恩杂鲁胺。
背景
IGF mAb_1为IgG1同型的完全人类单克隆抗体(HumAb)。该抗体以高亲和力结合至IGF-1及IGF-2，且有效中和由两种蛋白质触发的增殖性及促存活性细胞信号传导。
恩杂鲁胺为雄激素受体拮抗剂，其对雄激素受体信号传导路径中的不同步骤起作用。化学名称为4-{3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫酮咪唑烷-1-基}-2-氟-N-甲基苯甲酰胺。分子量为464.44且分子式为C21H16F4N4O2S。指定恩杂鲁胺用于治疗患有转移性对去势疗法有抗性的前列腺癌(CRPC)的患者。
给予
在28天治疗周期中，将经由在各治疗周期开始时进行一小时静脉内输注来每周给予IGF mAb_1。将在各治疗周期期间经由连续经口给药来每日给予恩杂鲁胺。
试验群体的选择
在研究中可募集总共高达约140名患者。约15-18名患者将进入研究的部分I耐受性及安全性阶段，以确保组合疗法的安全性及确定部分II的推荐剂量。在研究部分II中，120名患者将随机分入两个研究组之一，各组随机分入60名患者(组A＝60，组B＝60)。
将在3个或更多个中心进行研究部分I。将在全球10个或更多个中心进行研究部分II。
研究中包括的所有患者(亦即已给出知情同意书)的记录保留在研究地点的ISF，不管其是否已用研究性药物治疗。
进入研究的主要诊断
待包括于此研究中的患者必须已经诊断且在组织学或细胞学上确认为转移性CRPC，且已接受一个系列的多西紫杉醇(docetaxol)治疗且在此之后有进展。患者在任何情况下可能接受或未接受预先的阿比特龙或卡巴他赛治疗及可能在该治疗中失败。
纳入准则
1.患者已在组织学或细胞学上确认前列腺癌。
2.年龄≥18岁的男性患者。
3.具有转移性前列腺癌的放射照相证据(阶段M1或D2)的患者。可经由放射性核种骨扫描、CT扫描或MRI在研究治疗开始28天内评估远程癌转移。
4.在接受多西紫杉醇同时或在完成基于多西紫杉醇的化学疗法120天内出现疾病发展(生物化学、临床或放射照相)且在研究者的意见中不太可能再自额外基于多西紫杉醇的疗法得到显著益处，或对使用此药物的疗法不耐受的患者。
5.患者必须具有定义为以下中至少一者的进行性疾病的证据：
a.进行性可测量疾病：使用常规实体瘤标准RECIST 1.1。
b.骨扫描进展：在骨扫描中至少两个新病灶。
c.增加PSA：间隔至少1周采集的至少两个连续上升PSA值超过参考值(PSA#1)。第三PSA(PSA#3)必需大于PSA#2；若非如此，则第四PSA(PSA#4)必需大于PSA#2。
6.PSA≥2ng/mL的患者。
7.先前经手术或医学去势的血清睾酮<50ng/mL的患者。若去势方法为促黄体激素释放激素(LHRH)激动剂，则患者必须愿意在方案治疗期间继续使用LHRH激动剂。
8.东岸癌症临床研究合作组织(Eastern Cooperative Oncology Group)机能状态(ECOG PS)为0、1或2。
9.患者的血液学功能适当(绝对嗜中性白血球计数[ANC]≥1500/μL，血红蛋白≥9g/d L，及血小板≥100,000/μL)。
10.患者肝功能适当(胆红素≤正常上限[ULN]的1.5倍，天冬氨酸盐转胺酶[AST]及丙氨酸转胺酶[ALT]≤ULN的3倍，或若存在肝脏癌转移，则≤5倍)。
11.肾功能适当(肌酐≤1.5×ULN或肌酐清除率计算值>40mL/min)。
12.在量杆或常规尿分析(UA)时泌尿蛋白质≤1+。若尿液量杆或常规分析表明≥2+蛋白尿，则必须收集24小时尿液且在24小时中必须展示<1000mg蛋白质以允许参与研究。
13.凝血功能适当(国际标准化比值[INR]≤1.5且部分凝血活酶时间[PTT]≤高于ULN 5秒[除非进行经口抗凝剂疗法])。接受全剂量抗凝疗法的患者符合条件，只要其满足所有其他标准，且服用稳定剂量的经口抗凝剂或低分子量肝素(不被允许的华法林(warfarin)除外)。
14.空腹血糖<8.9mmol/L(<160mg/dL)或HbA1c<8.0％。
排除准则
1.先前接受过超过两种针对转移性疾病的基于紫杉烷的细胞毒性化学疗法方案的患者。在第二或第三次基于多西紫杉醇的方案后已中断多西紫杉醇治疗且后续疾病有进展的患者符合条件。
2.在任何情况下，先前接受过恩杂鲁胺的患者将不符合条件。
3.在研究治疗开始之前4周内接受过阿比特龙或卡巴他赛治疗的患者。
4.已针对晚期前列腺癌先前接受过使用米托蒽醌(mitoxantrone)的疗法的患者(允许先前使用米托蒽醌的佐剂疗法)。
5.在开始试验药物4周内用以下中的任一者治疗过的患者：化学疗法、免疫疗法、生物学疗法、分子靶向、激素疗法、放射线疗法(在用于镇痛目的或用于处于断裂风险下的溶骨性病变(lytic lesion)的局部放射线疗法情况下除外，该局部放射线疗法则可在研究治疗之前2周内完成)。
6.在试验治疗开始之前4周内或与此试验同时使用任何研究性药物。
7.在开始试验4周内已用强CYP2C8抑制剂；强或中等CYP3A4或CYP2C8诱导剂；具有窄治疗指数的CYP3A4、CYP2C9及CYP2C19底物治疗的患者。
8.具有有症状充血性心脏衰竭病史或研究前心动回声图或多时闸心室造影(multigated acquisition，MUGA)扫描的左心室射血分数(LVEF)比LLN低≥10％。
9.QTcF延长>450ms或研究者认为QT延长具有临床相关性(例如先天性长QT综合征)。QTcF将计算为在筛选时采集的3个ECG的平均值。
10.患有小细胞或神经内分泌肿瘤的患者。
11.患有已知或疑似软脑膜癌转移的患者。
12.不受控或不能充分控制的高血压。
13.患有不能充分控制的糖尿病的患者。允许具有糖尿病病史的患者参与，只要其血糖在正常范围(空腹<160mg/dL或低于ULN)内且其为此状况进行稳定膳食或治疗方案。
14.已知人类免疫缺陷病毒感染或后天免疫缺乏综合征-相关的疾病。
15.患有癫痫症(epilepsy)、癫痫发作(seizures)或如研究者所判定的易感染癫痫因素的患者。
16.如研究者所判定不能配合方案的患者。
17.如研究者所判定，正在滥用酒精或正在滥用药物。
18.对人类单克隆抗体有过敏史。
19.使用以IGF及/或IGFR路径为目标的药物的先前疗法。
20.在试验期间及在积极疗法结束之后至少三个月性活跃或不愿意使用医疗上可接受的避孕方法(例如植入物、可注射剂、组合口服避孕药、(对参与女性)一些子宫内装置或输精管切除的伴侣、(对参与男性)避孕套)。不愿同意在服用试验药物同时及在最后剂量的试验药物以后至多6个月不捐献精子的男性。
部分II的其他排除准则：
21.对进行视情况选用的肿瘤生检的患者，如由研究者所判定，有遗传出血病症的病史或在过去6个月中有临床相关的大出血事件。
待给予的治疗
物质：IGF mAb_1人类单克隆抗体
医药形式：液体调配物
来源：Boehringer Ingelheim Pharma GmbH&Co.KG
单位浓度：在20ml小瓶中供应的10mg/ml IGF mAb_1。将在生理氯化钠溶液(0.9％)中稀释适当剂量的IGF mAb_1。
使用持续时间：在28天治疗周期的各周开始(第1、8、15及22天)时一小时，直至出现疾病进展或不当毒性。在输注反应或不良事件的情况下，输注持续时间可延长至超过一小时。
给予途径：静脉内
开始剂量：一小时静脉内输注总剂量750mg(至多1000mg)
其他信息：在部分I耐受性/安全性及剂量探索阶段期间将调整剂量
物质：恩杂鲁胺
医药形式：液体填充的软明胶胶囊
来源：安斯泰来(Astellas)
单位浓度：40mg
使用持续时间：在各治疗周期期间每日一次160mg
给予途径：经口
开始剂量：每日一次160mg
其他信息：在部分I耐受性/安全性及剂量探索阶段期间将从产品特征概述(SPC)中所陈述的内容来调整剂量。
表1给出在15个不同测试前列腺癌细胞株中观察的突变、蛋白质表达及雄激素及IGF信号传导抑制的效果的综述。
表1
标记有星号的细胞株表示表达wt AR、wt PI3K、PTEN及IGF-1R的反应性细胞株。
缩写：AR＝雄激素受体；IGF-1R＝胰岛素样生长因子1受体；mut＝突变；n.d.＝未测定；wt＝野生型。

Claims (14)

1.一种胰岛素样生长因子(IGF)受体拮抗剂，其用于与雄激素受体拮抗剂组合治疗前列腺瘤形成。
2.如权利要求1或2的IGF受体拮抗剂，其中该前列腺瘤形成为良性前列腺增生(BPH)或前列腺癌。
3.如权利要求1的IGF受体拮抗剂，其中该前列腺癌为对去势疗法有抗性的前列腺癌。
4.如前述权利要求中任一项的IGF受体拮抗剂，其为针对IGF-1的抗体，及针对IGF-2的抗体、针对IGF-1及IGF-2两者的抗体、针对IGF-1受体(IGF-1R)的抗体，或IGF-1R酪氨酸激酶活性的抑制剂。
5.如前述权利要求中任一项的IGF受体拮抗剂，其为具有SEQ ID NO:1(HCDR1)、SEQ ID NO:2(HCDR2)及SEQ ID NO:3(HCDR3)的重链互补决定区以及SEQ ID NO:4(LCDR1)、SEQ ID NO:5(LCDR2)及SEQ ID NO:6(LCDR3)的轻链决定区的抗体，或具有SEQ ID NO:11(HCDR1)、SEQ IDNO:12(HCDR2)及SEQ ID NO:13(HCDR3)的重链互补决定区以及SEQ IDNO:14(LCDR1)、SEQ ID NO:15(LCDR2)及SEQ ID NO:16(LCDR3)的轻链决定区的抗体，或具有SEQ ID NO:21(HCDR1)、SEQ ID NO:22(HCDR2)及SEQID NO:23(HCDR3)的重链互补决定区以及SEQ ID NO:24(LCDR1)、SEQ IDNO:25(LCDR2)及SEQ ID NO:26(LCDR3)的轻链决定区的抗体，或具有SEQID NO:31(HCDR1)、SEQ ID NO:32(HCDR2)及SEQ ID NO:33(HCDR3)的重链互补决定区以及SEQ ID NO:34(LCDR1)、SEQ ID NO:35(LCDR2)及SEQID NO:36(LCDR3)的轻链决定区的抗体，或具有SEQ ID NO:7的重链可变区及SEQ ID NO:8的轻链可变区的抗体，或具有SEQ ID NO:17的重链可变区及SEQ ID NO:18的轻链可变区的抗体，或具有SEQ ID NO:27的重链可变区及SEQ ID NO:28的轻链可变区的抗体，或具有SEQ ID NO:37的重链可变区及SEQ ID NO:38的轻链可变区的抗体，或具有SEQ ID NO:41的重链可变区及SEQ ID NO:42的轻链可变区的抗体，或具有SEQ ID NO:43的重链可变区及SEQ ID NO:44的轻链可变区的抗体，或具有SEQ ID NO:9的重链及SEQ IDNO:10的轻链的抗体，或具有SEQ ID NO:19的重链及SEQ ID NO:20的轻链的抗体，或具有SEQ ID NO:29的重链及SEQ ID NO:30的轻链的抗体，或具有SEQ ID NO:39的重链及SEQ ID NO:40的轻链的抗体，或具有SEQ IDNO:45的重链及SEQ ID NO:46的轻链的抗体。
6.如权利要求5的IGF受体拮抗剂，其中该抗体具有SEQ ID NO:39的重链及SEQ ID NO:40的轻链。
7.如前述权利要求中任一项任一项的IGF受体拮抗剂，其中该雄激素受体拮抗剂为抗雄激素、雄激素合成抑制剂、17α-羟化酶/C17,20裂解酶(CYP17A1)抑制剂、5-α还原酶抑制剂、皮质类固醇、促黄体激素-释放激素(LH-RH)激动剂或雌激素激动剂。
8.如权利要求7的IGF受体拮抗剂，其中该雄激素受体拮抗剂为氟他胺(flutamide)、尼鲁米特(nilutamide)、恩杂鲁胺(enzalutamide)、比卡鲁胺(bicalutamide)、酮康唑(ketonazole)、阿比特龙(abiraterone)、乙酸阿比特龙、奥特罗那(orteronel)、非那雄胺(finasteride)、度他雄胺(dutasteride)、贝氯特来(bexlosteride)、艾宗特来(izonsteride)、妥罗雄脲(turosteride)、爱普列特(episteride)、地塞米松(dexamethasone)、泼尼松(prednisone)、亮丙瑞林(leuprolide)、戈舍瑞林(goserelin)、曲普瑞林(triptorelin)、组胺瑞林(histrelin)或雌激素。
9.一种雄激素受体拮抗剂，其用于与IGF受体拮抗剂组合治疗前列腺瘤形成。
10.如权利要求9的雄激素受体拮抗剂，其为氟他胺、尼鲁米特、恩杂鲁胺、比卡鲁胺、酮康唑、阿比特龙、乙酸阿比特龙、奥特罗那、非那雄胺、度他雄胺、贝氯特来、艾宗特来、妥罗雄脲、爱普列特、地塞米松、泼尼松、亮丙瑞林、戈舍瑞林、曲普瑞林、组胺瑞林或雌激素。
11.治疗前列腺瘤形成的方法，其包括向有需要的患者给予治疗有效量的IGF受体拮抗剂，并且在给予所述IGF受体拮抗剂之前或之后七天内向同一患者给予治疗有效量的雄激素受体拮抗剂。
12.IGF受体拮抗剂在制备用于治疗前列腺瘤形成的药物中的用途，其中该IGF受体拮抗剂将与雄激素受体拮抗剂组合使用。
13.雄激素受体拮抗剂在制备用于治疗前列腺瘤形成的药物中的用途，其中该雄激素受体拮抗剂将与IGF受体拮抗剂组合使用。
14.一种药物组合物，其包含IGF受体拮抗剂及雄激素受体拮抗剂，以及药学上可接受的载剂。
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