ES2755933T3 - Tratamiento contra el cáncer usando un antagonista del receptor del factor de crecimiento insulínico (IGF) en combinación con exemestano y everolimus - Google Patents
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Abstract
Un antagonista del receptor del factor de crecimiento insulínico (IGF) para su uso en el tratamiento de pacientes con cáncer de mama en combinación con exemestano y everolimus, en donde el antagonista del receptor de IGF es un anticuerpo contra IGF-1 e IGF-2 y que tiene regiones determinantes de la complementariedad de la cadena pesada de SEQ ID NO: 11 (HCDR1), SEQ ID NO: 12 (HCDR2) y SEQ ID NO: 13 (HCDR3), y regiones determinantes de cadena ligera de SEQ ID NO: 14 (LCDR1), SEQ ID NO: 15 (LCDR2) y SEQ ID NO: 16 (LCDR3), o un anticuerpo que tiene regiones determinantes de la complementariedad de cadena pesada de SEQ ID NO: 21 (HCDR1), SEQ ID NO: 22 (HCDR2) y SEQ ID NO: 23 (HCDR3), y regiones determinantes de cadena ligera de SEQ ID NO: 24 (LCDR1), SEQ ID NO: 25 (LCDR2) y SEQ ID NO: 26 (LCDR3), o un anticuerpo que tiene regiones determinantes de la complementariedad de cadena pesada de SEQ ID NO: 31 (HCDR1), SEQ ID NO: 32 (HCDR2) y SEQ ID NO: 33 (HCDR3), y regiones determinantes de cadena ligera de SEQ ID NO: 34 (LCDR1), SEQ ID NO: 35 (LCDR2) y SEQ ID NO: 36 (LCDR3), o un anticuerpo que tiene una región variable de cadena pesada de SEQ ID NO: 17 y una región variable de cadena ligera de SEQ ID NO: 18, o un anticuerpo que tiene una región variable de cadena pesada de SEQ ID NO: 27 y una región variable de cadena ligera de SEQ ID NO: 28, o un anticuerpo que tiene una región variable de cadena pesada de SEQ ID NO: 37 y una región variable de cadena ligera de SEQ ID NO: 38, o un anticuerpo que tiene una región variable de cadena pesada de SEQ ID NO: 41 y una región variable de cadena ligera de SEQ ID NO: 42, o un anticuerpo que tiene una región variable de cadena pesada de SEQ ID NO: 43 y una región variable de cadena ligera de SEQ ID NO: 44, o un anticuerpo que tiene una cadena pesada de SEQ ID NO: 19 y una cadena ligera de SEQ ID NO: 20, o un anticuerpo que tiene una cadena pesada de SEQ ID NO: 29 y un cadena ligera de SEQ ID NO: 30, o un anticuerpo que tiene una cadena pesada de SEQ ID NO: 39 y una cadena ligera de SEQ ID NO: 40.
Description
DESCRIPCIÓN
Tratamiento contra el cáncer usando un antagonista del receptor del factor de crecimiento insulínico (IGF) en combinación con exemestano y everolimus
Antecedentes de la invención
El cáncer de mama es la neoplasia maligna más habitual en las mujeres de todo el mundo. Se estima que, en 2010, ocurrieron más de 1,6 millones de casos de cáncer de mama nuevos a nivel mundial entre las mujeres (Forouzanfar M., Foreman K., Delossantos A. M., Lozano R., Lopez A. D., Murray C. J. L., et al. Lancet 378, 1461-1484 (2011). A pesar de que las tasas de mortalidad han ido decreciendo de manera constante desde 1990, reflejando mejoras en la detección temprana y en el tratamiento, en la actualidad, el cáncer de mama es la segunda causa principal de muerte por cáncer en las mujeres. Esta alta tasa de mortalidad refleja la eficacia limitada de las actuales opciones terapéuticas, particularmente, en pacientes con enfermedad avanzada.
Aproximadamente el 75 % de los cánceres de mama primarios son positivos en el receptor hormonal (HR+). Estos cánceres expresan el receptor de estrógeno (ER) y/o el receptor de progestona (PgR). Las terapias dirigidas a los receptores endocrinos son una opción de tratamiento importante. Para el cáncer de mama HR+ posmenopáusico, un inhibidor de la aromatasa (Al), tal como letrozol y anastrozol, es la terapia de primera línea recomendada para su tratamiento. Desafortunadamente, no todas las pacientes tienen una respuesta a la terapia endocrina de primera línea (resistencia primaria o de novo), e incluso las pacientes que tienen una respuesta acaban recayendo (resistencia adquirida). Sobre la progresión de la enfermedad, las opciones de tratamiento de segunda línea incluyen otras clases de inhibidores de la aromatasa (esteroideos o no esteroideos) y los antagonistas del receptor de estrógeno (ER) fulvestrant y tamoxifeno (Villarreal-Garza C., Cortes J., Andre F., Verma S. Ann Oncol 23 (10), 2526 - 2535 (2012).
La resistencia adquirida y de novo a la terapia endocrina presenta un importante desafío en el tratamiento del cáncer de mama HR+. Se ha demostrado que la diana de la vía de la rapamicina en los mamíferos (mTOR) desempeña un papel importante en la resistencia a la terapia endocrina. Dos informes publicados recientemente han demostrado el beneficio de un nuevo inhibidor de mTOR, el Everolimus, combinado con las terapias endocrinas. En las pacientes con cáncer de mama metastásico negativo en HER2 y positivo en el receptor hormonal, refractario a las hormonas, el tamoxifeno más el everolimus produjo un mayor beneficio clínico en comparación con el tamoxifeno solo, con un mejor tiempo de progresión (SLP de 8,6 frente a 4,5 meses) y una supervivencia general (reducción del 55 % del riesgo de muerte asociado con la terapia combinada, HR, 0,45; IC del 95 %, de 0,24 a 0,81; p exploratorio = 007) (Bachelot T., Bourgier C., Cropet C., Ray-Coquard I., Ferrero J. M., Freyer G., et al. J Clin Oncol 30 (22), 2718 - 2724 (2012). En una población de pacientes similar, el ensayo del cáncer de mama en fase III con Everolimus oral 2 (BOLERO-2) (Baselga J., Campone M., Piccart M., Burris H. A., Rugo H. S., Sahmoud T. et al. N Engl J Med 2012; 366(6): 520-529) demostró que el tratamiento con everolimus más exemestano aumentó más del doble la supervivencia libre de progresión hasta los 7,8 meses en comparación con los 3,2 meses para aquellas pacientes tratadas solo con exemestano (razón de riesgo, 0,45; Intervalo de confianza del 95 %, 0,38-0,54; p de rango logarítmico unilateral <,0001) según la evaluación del investigador local. La tasa de respuesta general también mejoró en comparación con el exemestano solo (12,6 % frente al 1,7 %). Basándose en el resultado de este ensayo, el everolimus, como primer fármaco de la clase mTOR, fue aprobado por la agencia reguladora para el tratamiento de mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama avanzado negativo en HER2 y positivo en el receptor hormonal ( C m HR+ avanzado) en combinación con el exemestano, después del fracaso del tratamiento con letrozol o anastrozol.
El factor de crecimiento insulínico de tipo 1 (IGF-1; un polipéptido de 70 aminoácidos) y el factor de crecimiento insulínico de tipo 2 (IGF-2; un polipéptido de 67 aminoácidos) son factores solubles de 7,5 kD que están presentes en el suero que pueden estimular de manera potente el crecimiento de muchas células de los mamíferos (revisado por Pollack et al., Nature Rev. Can. 4: 505-518, 2004). Al secretarse en el torrente sanguíneo, los IGF forman complejos con los IGFBP, lo que les protege de la degradación proteolítica en el suero en el recorrido hacia sus tejidos diana y evita su asociación con los receptores de IGF. También se sabe que los IGF se secretan de manera autocrina o paracrina en lo propios tejidos diana. Se sabe que esto ocurre durante el desarrollo fetal normal, en el que los IGF desempeñan un papel clave en el crecimiento de los tejidos, los huesos y los órganos. También se observa en muchos tejidos cancerosos, en los que se cree que hay señalización paracrina entre las células tumorales y las células del estroma o la producción de IGF autocrino por las propias células tumorales (revisado por LeRoith D., Experimental Diab. Res.4: 205-212, 2003).
IGF-1 e IGF-2 pueden unirse al receptor de IGF-1 (IGF-1R) expresado en muchos tejidos normales, que funcionalmente es un heterotetrámero de 460 kD que consiste en una subunidad alfa y beta dimerizada, con afinidades similares (Rubin et al., Lab. Invest. 73: 311-31, 1995). IGF-2 también puede unirse al receptor de IGF-2, lo que se cree que evita que IGF-2 se una y señalice a través del IGF-1R. En este sentido, se ha demostrado que el IGF-2R es una proteína de supresión tumoral. El IGF-1R es estructuralmente similar al receptor de insulina, que existe de dos formas, IR-A e IR-B, que difieren en una eliminación del exón de 12 aminoácidos cortado y empalmado alternativamente en el dominio extracelular de IR-A. IR-B es la isoforma predominante del IR, expresada en la mayoría de los tejidos adultos normales, en los que actúa para mediar los efectos de la insulina en el metabolismo. Por otro lado, se sabe que IR-A se expresa a un alto nivel en los tejidos fetales en desarrollo, pero no en los tejidos normales de los adultos. Estudios
recientes también han demostrado que IR-A, pero no IR-B, se expresa a un alto nivel en algunos tipos de cáncer. La eliminación del exón en IR-A no tiene impacto en la unión a la insulina, pero produce un pequeño cambio de configuración que permite que IGF-2 se una con una afinidad mucho mayor de la que se une a IR-B (Frasca et al., Mol. Cell. Biol. 19: 3278-88, 1999; Pandini et al., J. Biol. Chem. 277: 39684-95, 2002). Por lo tanto, debido a su expresión en los tejidos cancerosos y a la mayor propensión a unirse a IGF-2, el IR-A puede ser tan importante como el IGF1-R en la mediación de los efectos mitogénicos de IGF-2 en el cáncer.
La unión de los IGF al IGF-1R desencadena una compleja cascada de señalización intracelular que produce la activación de proteínas que estimulan la proliferación y la supervivencia (revisado por Pollack et al., Nature Rev. Can.
4: 505-518, 2004).
Existe un gran conjunto de publicaciones científicas, epidemiológicas y clínicas que implica un papel para los IGF en el desarrollo, la progresión y la metástasis de muchos tipos diferentes de cáncer (revisado por Jerome et al., End. Rel. Cancer 10: 561-578, 2003; y Pollack et al., Nature Rev. Can. 4: 505-518, 2004).
Los datos preclínicos y clínicos indicaron que la regulación aberrante del sistema de IGF se atribuye a la patogénesis del cáncer de mama y también contribuye a las diferentes etapas de la carcinogénesis de mama. La sobreexpresión de IGF-1R es común en las estirpes celulares de cáncer de mama y en las biopsias tumorales recién extraídas (Cullen, K. J., Yee D., Sly W. S., Perdue J., Hampton B., Lippman M. E., Rosen N., Cancer Res 50 (1), 48-53 (1990), Yang Y., Yee D. J., Mammary Gland Biol Neoplasia 17 (3/4), 251-261 (2012), Peyrat J. P., Bonneterre J., Beuscart R., Dijane J., Demaille A., Cancer Res 48 (22), 6429-6433 (1988), y la actividad de IGF capturada en un distintivo micromatricial se ha asociado con un mal resultado clínico (Zardavas, D., Basalga J. y Piccart M. Nat Rev Clin Oncol. abril de 2013;10(4):191-210). La interacción bidireccional entre el estrógeno y las vías de señalización de IGF está bien documentada (Clarke R. B., Howell A., Anderson E. Br J Cancer 75 (2), 251-257 (1997), Hamelers I. H. L., Schaik RFMA van, Teeffelen HAAM van, Sussenbach J. S., Steenbergh P. H. Exp Cell Res 273, 107 -117), mediando la activación de este último la resistencia endocrina (Wiseman L. R., Johnson M. D., Wakeling A. E., Lykkesfeldt A. E., mayo, FEB, Westley B. R., Eur J Cancer (A) 29 (16), 2256 - 2264 (1993). En el cáncer de mama ER+ resistente a la terapia hormonal, la isoforma InsR-A es el receptor de insulina predominante, lo que sugiere un papel importante para la señalización de IGF-2 (Bachelot T., Bourgier C., Cropet C., Ray-Coquard I., Ferrero J. M., Freyer G., et al. J Clin Oncol 30 (22), 2718 - 2724 (2012). Por lo tanto, la red de señalización de IGF representa una diana prometedora en el cáncer de mama avanzado.
Actualmente existen tres estrategias diferentes que inhiben las vías de IGF, incluyendo los anticuerpos monoclonales anti-receptor (ganitumab, cixutumumab y dalotuzumab), inhibidores de la tirosina quinasa (TKI, incluyendo los inhibidores duales de IGF-1R e InsR de tirosina quinasa BMS-754807, KW2450 y linsitinib), y los anticuerpos anti ligando de IGF (dusigitumab (MEDI-573, Astra Zeneca/MedImmune). Estos agentes se están probando actualmente en el campo clínico, bien como monoterapia o en combinación con agentes citotóxicos y/u otros agentes dirigidos molecularmente.
La principal ventaja de los anticuerpos neutralizantes tanto para IGF-1 como para IGF-2 es que el secuestro de los ligandos garantiza que no se produzca la activación del receptor por parte de IGF-1 o IGF-2, y elimina la posibilidad de que IGF-2 produzca la activación de InsR-A. Por lo tanto, ofrece un enfoque equilibrado con potencial terapéutico en una variedad de cánceres, con algunas de las dificultades de dirigir el IGF-1R con anticuerpos monoclonales (Acm).
Un posible mecanismo de resistencia a la terapia con inhibidores de mTOR es la inducción de la fosforilación de AKT, que se observa con frecuencia en estudios preclínicos y clínicos (Sun S. Y., Rosenberg L. M., Wang X., Zhou Z., Yue P., Fu H., et al. Cancer Res. 15 de agosto de 2005;65(16):7052-8; Tabernero J., Rojo F., Calvo E., Burris H., Judson I. , Hazell K., et al. J Clin Oncol 2008; 26(10):1603-1610; Wan X., Harkavy B., Shen N., Grohar P., Helman L. J., Oncogene 26, 1932-1940 (2007); O'Reilly K. E., Rojo F., She Q. B., Solit D., Mills G. B., Smith D., et al. Cancer Res 66 (3), 1500-1508 (2006)). Asimismo, la regulación positiva de la actividad de AKT depende de la señalización del receptor del factor de crecimiento insulínico (IGF)/factor de crecimiento insulínico de tipo 1 (IGF-1R). Se ha observado en los tumores que la inhibición de mTOR con los análogos de rapamicina libera un ciclo de realimentación negativa sobre los receptores de factores de crecimiento, incluyendo el complejo del sustrato del receptor del factor de crecimiento insulínico de tipo 1/receptor de insulina (IRS)-1, que produce la activación de la señalización de IGF-1R y, en última instancia, la fosforilación de AKT, que, a su vez, podría contrarrestar los efectos antitumorales de los inhibidores de mTOR. La activación puede evitarse si se bloquea simultáneamente la señalización de IGF (Higgins M. J. , Baselga J. J Clin Invest 121 (10), 3797 - 3803 (2011).
La combinación de un anticuerpo anti-IGF-IR tal como el dalotuzumab, robatumumab, figitumumab, cixutumumab, ganitumab, Roche RI507 y EM164 con un inhibidor de mTor, por ejemplo, everolimus y un inhibidor de la aromatasa, por ejemplo, el exemestano para el tratamiento del cáncer de mama se desvela en el documento WO2013/169611. Por lo tanto, este tratamiento combinado aplica un anticuerpo al receptor de IGF y solo presenta datos sobre una combinación de ridaforolimus (MK-8669), dalotuzumab (MK-0646) y letrozol en un modelo de cáncer de mama ER+, con sensibilidad endocrina.
Sobre este trasfondo, los presentes inventores decidieron combinar un anticuerpo anti-IGF humano con exemestano
y everolimus. Sorprendentemente, han descubierto que una combinación triple del anticuerpo anti-IGF humano con exemestano y everolimus es claramente ventajosa contra el crecimiento de una estirpe celular de cáncer de mama en comparación con la combinación doble de exemestano y everolimus. Hasta la presente invención, no se había desvelado ni contemplado la combinación del anticuerpo anti-IGF humano con exemestano y everolimus para tratar pacientes con cáncer de mama.
La presente solicitud se refiere a una combinación ventajosa de un anticuerpo anti-IGF humano con exemestano y everolimus en pacientes con cáncer de mama.
Breve descripción de las figuras
Figura 1. Efecto de una combinación triple de Ac contra IGF 60833, everolimus y exemestano, frente a una combinación doble de everolimus y exemestano. La figura muestra una comparación de la combinación doble de everolimus y exemestano (panel superior) frente a la combinación triple del Ac contra IGF 60833, everolimus y exemestano (panel inferior). Fig. 1 A: Combinación doble: Everolimus Exemestano "Campaña" combinada x3 separada por la concentración de Acm", N = 3 (ICCm de Bliss) media de estirpe celular_AlamarBlue (144 h, célula{29164/5000/}) Fig. 1 B: Combinación triple: Everolimus Exemestano, 60833 (10 nM) "Campaña" combinada x3 separada por la concentración de Acm", N = 3 (ICCm de Bliss) media de estirpe celular_AlamarBlue (144 h, célula{29164/5000/})
Figura 2. Efecto de everolimus y exemestano, solos o en combinación, sobre el crecimiento in vitro de células MCF7aro. En tres experimentos independientes (A, B, C). Se trataron células MCF7aro con diferentes concentraciones de everolimus y exemestano, como agentes individuales y en combinación. Tras la incubación durante 6 días, se cuantificó el efecto inhibidor del crecimiento de las células MCF7aro usando el ensayo de viabilidad celular AlamarBlue®. Los datos que se muestran en (D) representan los valores medios de los tres experimentos independientes.
Figura 3. Efecto de everolimus y exemestano, solos o en combinación, combinados con Ac contra IGF 60833 10 nM, sobre el crecimiento in vitro de células MCF7aro. En tres experimentos independientes (A, B, C). Se trataron células MCF7aro con diferentes concentraciones de everolimus y exemestano, como agentes individuales y en combinación, combinados con Ac contra IGF 60833 10 nM. Tras la incubación durante 6 días, se cuantificó el efecto inhibidor del crecimiento de las células MCF7aro usando el ensayo de viabilidad celular AlamarBlue®. Los datos que se muestran en (D) representan los valores medios de los tres experimentos independientes.
Figura 4. Efecto de Ac contra IGF 60833 y everolimus, solos o en combinación, sobre el estado de fosforilación de AKT y S6 en células MCF7aro in vitro. Se trataron células MCF7aro con Ac contra IGF 60833 100 nM y everolimus 0,32 nM como agentes únicos o en combinación durante 24 horas. Se analizaron mediante transferencia Western lisados celulares preparados a partir de células tratadas con vehículo (DMSO) y tratadas con inhibidor.
Figura 5. Efecto del Ac contra IGF 60833, exemestano y everolimus, solos o en combinación, sobre la inducción de la apóptosis en células MCF7aro in vitro. Se trataron células MCF7aro con Ac contra IGF 60833 1 pM, exemestano 1 pM y everolimus 1 pM como agentes únicos o en combinación durante 72 horas. Se analizaron lisados celulares preparados a partir de células tratadas con vehículo (DMSO) y tratadas con inhibidor mediante transferencia Western y el panel de la apóptosis MSD para la inducción de la escisión de PARP.
Breve descripción de la invención
En un aspecto, la presente invención se refiere a un antagonista del receptor del factor de crecimiento insulínico (IGF) para su uso en el tratamiento de pacientes con cáncer de mama en combinación con exemestano y everolimus, cuyo antagonista del receptor de IGF es un anticuerpo que tiene regiones determinantes de la complementariedad de cadena pesada de SEQ ID NO: 11 (HCDR1), SEQ ID NO: 12 (HCDR2) y SEQ ID NO: 13 (HCDR3), y regiones determinantes de cadena ligera de SEQ ID NO: 14 (LCDR1), SEQ ID NO: 15 (LCDR2) y SEQ ID NO: 16 (LCDR3), o un anticuerpo que tiene regiones determinantes de la complementariedad de cadena pesada de SEQ ID NO: 21 (HCDR1), SEQ ID NO: 22 (HCDR2) y SEQ ID NO: 23 (HCDR3), y regiones determinantes de cadena ligera de SEQ ID NO: 24 (LCDR1), SEQ ID NO: 25 (LCDR2) y SEQ ID NO: 26 (LCDR3), o un anticuerpo que tiene regiones determinantes de la complementariedad de cadena pesada de SEQ iD NO: 31 (HCDR1), SEQ ID NO: 32 (HCDR2) y SEQ ID NO: 33 (HCDR3), y regiones determinantes de cadena ligera de SEQ ID NO: 34 (LCDR1), SEQ ID NO: 35 (LCDR2) y SEQ ID NO: 36 (LCDR3), o un anticuerpo que tiene una región variable de cadena pesada de SEQ ID NO: 17 y una región variable de cadena ligera de SEQ ID NO: 18, o un anticuerpo que tiene una región variable de cadena pesada de SEQ ID NO: 27 y una región variable de cadena ligera de SEQ ID NO: 28, o un anticuerpo que tiene una región variable de cadena pesada de SEQ ID NO: 37 y una región variable de cadena ligera de SEQ ID NO: 38, o un anticuerpo que tiene una región variable de cadena pesada de SEQ ID NO: 41 y una región variable de cadena ligera de SEQ ID NO: 42, o un anticuerpo que tiene una región variable de cadena pesada de SEQ ID NO: 43 y una región variable de cadena ligera de SEQ ID NO: 44, o un anticuerpo que tiene una cadena pesada de SEQ ID NO: 19 y una cadena ligera de SEQ ID NO: 20, o un anticuerpo que tiene una cadena pesada de SEQ ID NO: 29 y un cadena ligera de SEQ ID NO: 30, o un anticuerpo que tiene una cadena pesada de s Eq ID NO: 39 y una cadena ligera de SEQ ID
NO: 40.
En otro aspecto, en el presente documento, se describe un método de tratamiento del cáncer de mama que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un antagonista del receptor de IGF a un paciente que lo necesita, y además, administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de exemestano y everolimus al mismo paciente.
Preferentemente, el cáncer de mama es cáncer de mama localmente avanzado o metastásico.
Descripción detallada de la invención
La presente invención se refiere a la combinación de un antagonista del receptor del factor de crecimiento insulínico (IGF) con exemestano (Aromasin®) y el análogo de rapamicina (inhibidor de mTOR de primera generación) everolimus (Afinitor®) en el cáncer de mama, en concreto, en el cáncer de mama avanzado positivo en receptor de estrógeno. Los inhibidores de la rapamicina (mTOR) en los mamíferos median la activación de AKT a través de un mecanismo dependiente del receptor del factor de crecimiento insulínico de tipo 1 (IGF-1R). Se cree que la combinación con el antagonista del receptor del factor de crecimiento insulínico (IGF) potencia la actividad anticancerígena dirigida a mTOR mediante la modulación de la resistencia a la inhibición de mTOR dirigiéndose a los bucles de realimentación. En un aspecto, en el presente documento, se describe un antagonista del receptor del factor de crecimiento insulínico (IGF) para su uso en el tratamiento de pacientes con cáncer de mama en combinación con exemestano y everolimus. Preferentemente, el cáncer de mama está localmente avanzado.
Preferentemente, el cáncer de mama es un cáncer de mama metastásico.
Los métodos de identificación de si una paciente tiene un cáncer de mama localmente avanzado o metastásico son bien conocidos en la técnica, y el experto en la materia los puede usar fácilmente. En otra realización, el cáncer de mama localmente avanzado o metastásico sobreexpresa los receptores hormonales, tales como los receptores de estrógeno.
En otra realización, el cáncer de mama localmente avanzado o metastásico es positivo en el receptor de estrógeno (ER) y/o el receptor de progesterona (PgR). Preferentemente, el cáncer de mama localmente avanzado o metastásico también es negativo en HER2. También, preferentemente, el cáncer de mama localmente avanzado o metastásico también es refractario al inhibidor de la aromatasa no esteroideo (por ejemplo, letrozol y/o anastrozol).
Los métodos de identificación de si una paciente tiene un cáncer de mama que es positivo en el receptor de estrógeno (ER) y/o el receptor de progesterona (PgR), y si sobreexpresa los receptores hormonales, tales como un receptor de estrógeno, son bien conocidos en la técnica.
En otra realización, la paciente que se va a tratar tiene cáncer de mama localmente avanzado o metastásico que no se considera susceptible de cirugía curativa ni radioterapia curativa.
En otra realización, la paciente que se va a tratar es una mujer posmenopáusica.
En otra realización, la paciente que se va a tratar muestra evidencia objetiva de recurrencia o de enfermedad progresiva en o después de la última línea de terapia sistémica para el cáncer de mama antes de entrar en el estudio. En otra realización, la paciente que se va a tratar tiene una lesión medible de acuerdo con RECIST versión 1.1 o solo lesiones óseas: lítica o mixta (lítica esclerótica) en ausencia de lesión medible como se ha definido anteriormente. En otra realización, la paciente que se va a tratar tiene una puntuación de rendimiento del Grupo de Oncología Cooperativo Oriental <= 2.
En otra realización, la paciente que se va a tratar tiene una esperanza de vida de >= 6 meses en opinión del investigador.
En otra realización, la paciente que se va a tratar tiene glucosa en plasma en ayunas < 8,9 mmol/l (< 160 mg/dl) y HbA1c < 8,0 %.
En otra realización, la paciente que se va a tratar no se ha tratado con agentes dirigidos a la vía de IGF, la vía de señalización de fosfoinositida 3-quinasa (PI3K), la vía de la proteína quinasa B (AKT) o la vía de la diana en mamíferos de la rapamicina (mTOR).
En otra realización, la paciente que se va a tratar no se ha tratado con exemestano.
En otra realización, la paciente que se va a tratar no tiene hipersensibilidad conocida hacia el anticuerpo monoclonal,
hacia los inhibidores de mTOR (por ejemplo, sirolimus) o hacia los excipientes de cualquier fármaco del estudio. En otra realización, la paciente que se va a tratar no tiene supresión ovárica por radiación ovárica o tratamiento con un agonista de la hormona liberadora de hormona luteinizante (LH-HR).
En otra realización, no hace menos de una semana que la paciente que se va a tratar ha recibido la inmunización con vacunas vivas atenuadas antes del tratamiento.
En otra realización, la paciente que se va a tratar no ha recibido radioterapia en el transcurso de las 4 semanas previas al tratamiento inicial, excepto en el caso de la radioterapia localizada con fines analgésicos o para lesiones líticas con riesgo de fractura que luego puede completarse en el transcurso de las dos semanas previas al tratamiento del estudio. En otra realización, la paciente que se va a tratar no ha recibido quimioterapia, terapia biológica (distinta de bevacizumab), inmunoterapia o agentes de investigación durante la semivida de 5 del fármaco o en el transcurso de las dos semanas previas al inicio del tratamiento, lo que sea más largo; tratamiento con bevacizumab en el transcurso de las 4 semanas previas al inicio del tratamiento del estudio.
En otra realización, la paciente que se va a tratar no ha recibido tratamiento hormonal para el cáncer de mama en el transcurso de las 2 semanas previas al inicio del tratamiento.
En otra realización, la paciente que se va a tratar no ha recibido cirugía mayor en el transcurso de las 4 semanas previas al comienzo del tratamiento ni tiene programada una cirugía en el transcurso previsto del tratamiento.
En otra realización, la paciente que se va a tratar no está recibiendo agentes inmunosupresores concomitantes ni el uso de corticosteroides crónicos, excepto aplicaciones tópicas, aerosoles inhalados, gotas oculares o inyecciones locales o dosis bajas estables de corticosteroides durante al menos dos semanas antes del tratamiento del estudio. En otra realización, la paciente que se va a tratar no tiene infección crónica por hepatitis B, infección crónica por hepatitis C ni/o es un portador del VIH conocido.
En otra realización, la paciente que se va a tratar no muestra una prolongación de QTcF > 470 ms ni una prolongación de QT considerada clínicamente relevante.
En otra realización, la paciente que se va a tratar no muestra una enfermedad que progrese rápidamente o que sea potencialmente mortal, tal como una enfermedad visceral sintomática extensa que incluya afectación hepática y diseminación linfangítica pulmonar del tumor.
En otra realización, la paciente que se va a tratar no tiene antecedentes de metástasis cerebral u otras metástasis del SNC.
En otra realización, la paciente que se va a tratar no tiene carcinomatosis linfangítica difusa bilateral.
En otra realización, la paciente que se va a tratar no tiene hipocalemia de Grado > 1.
En otra realización, la paciente que se va a tratar no tiene antecedentes de otra neoplasia maligna primaria en el transcurso de 5 años, a excepción de un carcinoma in situ de cuello uterino tratado adecuadamente, carcinoma basocelular o de células escamosas o de útero, o cáncer de piel no melanomatoso.
En otra realización, la paciente que se va a tratar no tiene antecedentes familiares de síndrome de QT largo.
En otra realización, la paciente que se va a tratar no tiene ninguna enfermedad grave concomitante ni disfunción del sistema orgánico que pueda comprometer la seguridad de la paciente o interferir en la seguridad y la actividad antitumoral de los medicamentos.
En otra realización, la paciente que se va a tratar no se está tratando con fármacos reconocidos como inhibidores potentes o moderados de CYP3A4 y/o PgP y/o inductores potentes de CYP3A4 en el transcurso de las 2 semanas previas al tratamiento.
En otra realización, la paciente que se va a tratar no ha recibido más de dos líneas de quimioterapia para el cáncer de mama localmente avanzado o metastásico.
Un antagonista del receptor de IGF, en el contexto de la invención, es un compuesto que interfiere con, ya sea directa o indirectamente, y que reduce o bloquea la señalización del receptor de IGF. Preferentemente, un antagonista del receptor de IGF es un compuesto que reduce o bloquea la unión del ligando de IGF a su receptor, o inhibe la actividad de la tirosina quinasa del receptor de IGF.
En una realización adicional, el antagonista del receptor de IGF descrito en el presente documento es un anticuerpo que se une al ligando de IGF y, por lo tanto, reduce o evita la unión del ligando al receptor. En otra realización, el antagonista del receptor de IGF es un anticuerpo que se une al receptor de IGF-1 y, por lo tanto, reduce o evita la unión del ligando al receptor. Mediante el bloque de la unión receptor-ligando, se reduce o se evita la señalización del receptor inducida por el ligando a través de la actividad tirosina quinasa del receptor. Dichos anticuerpos se denominan, en general, anticuerpos neutralizantes. En otro aspecto, el antagonista del receptor de IGF descrito en el presente documento neutraliza las propiedades potenciadoras del crecimiento de los factores de crecimiento insulínico, IGF-1 e IGF-2.
El término "anticuerpo" engloba anticuerpos, fragmentos de anticuerpos, moléculas y conjugados de tipo anticuerpo con cualquiera de los anteriores. Los anticuerpos incluyen, pero sin limitación, anticuerpos policlonales o monoclonales, quiméricos, humanizados, de ser humano, monoespecíficos, biespecíficos o multiespecíficos. El término "anticuerpo" englobará inmunoglobulinas completas, ya que son producidas por los linfocitos y, por ejemplo, están presentes en el suero sanguíneo, anticuerpos monoclonales secretados por estirpes celulares de hibridoma, polipéptidos producidos mediante la expresión recombinante en células hospedadoras, que tienen la especificidad de unión de las inmunoglobulinas o los anticuerpos monoclonales, y moléculas que se han derivado de dichas inmunoglobulinas, anticuerpos monoclonales o polipéptidos mediante procesamiento adicional mientras conservan su especificidad de unión. En particular, el término "anticuerpo" incluye inmunoglobulinas completas que comprenden dos cadenas pesadas y dos cadenas ligeras. En otra realización, el término engloba un fragmento de una inmunoglobulina, fragmentos de tipo Fab. En otra realización, el término "anticuerpo" engloba un polipéptido que tiene uno o más dominios variables derivados de una inmunoglobulina, anticuerpos monocatenarios (scFv), anticuerpos de un solo dominio y similares.
En una realización adicional, el antagonista del receptor de IGF descrito en el presente documento es un anticuerpo contra IGF-1, un anticuerpo contra IGF-2, un anticuerpo que se une tanto a IGF-1 como a IGF-2, un anticuerpo contra el receptor de IGF-1 (IGF-1R) o un inhibidor de la actividad tirosina quinasa del IGF-1R.
En otra realización, el antagonista del receptor de IGF es un anticuerpo contra el ligando de IGF que tiene regiones determinantes del a complementariedad de cadena pesada de SEQ ID NO: 1 (HCDR1), SEQ ID NO: 2 (HCDR2) y SEQ ID NO: 3 (HCDR3), y regiones determinantes de cadena ligera de SEQ ID n O : 4 ( L c D r 1 ) , SEQ ID NO: 5 (LCDR2) y SEQ ID NO: 6 (LCDR3).
En otra realización, el antagonista del receptor de IGF es un anticuerpo contra el ligando de IGF que tiene regiones determinantes del a complementariedad de cadena pesada de SEQ i D NO: 11 (HCDR1), SEQ ID N o : 12 (HCDR2) y SEQ ID NO: 13 (HCDR3), y regiones determinantes de cadena ligera de SEQ ID NO: 14 (LCDR1), SEQ ID NO: 15 (LCDR2) y SEQ ID NO: 16 (LCDR3).
En otra realización, el antagonista del receptor de IGF es un anticuerpo contra el ligando de IGF que tiene regiones determinantes del a complementariedad de cadena pesada de SEQ iD NO: 21 (HCDR1), SEQ ID N o : 22 (HCDR2) y SEQ ID NO: 23 (HCDR3), y regiones determinantes de cadena ligera de SEQ ID NO: 24 (LCDR1), SEQ ID NO: 25 (LCDR2) y SEQ ID NO: 26 (LCDR3).
En otra realización, el antagonista del receptor de IGF es un anticuerpo contra el ligando de IGF que tiene regiones determinantes del a complementariedad de cadena pesada de SEQ iD NO: 31 (HCDR1), SEQ ID N o : 32 (HCDR2) y SEQ ID NO: 33 (HCDR3), y regiones determinantes de cadena ligera de SEQ ID NO: 34 (LCDR1), SEQ ID NO: 35 (LCDR2) y SEQ ID NO: 36 (LCDR3).
En otra realización, el antagonista del receptor de IGF es un anticuerpo contra el ligando de IGF que tiene una región variable de cadena pesada de SEQ ID NO: 7 y una región variable de cadena ligera de SEQ ID NO: 8.
En otra realización, el antagonista del receptor de IGF es un anticuerpo contra el ligando de IGF que tiene una región variable de cadena pesada de SEQ ID NO: 17 y una región variable de cadena ligera de SEQ ID NO: 18.
En otra realización, el antagonista del receptor de IGF es un anticuerpo contra el ligando de IGF que tiene una región variable de cadena pesada de SEQ ID NO: 27 y una región variable de cadena ligera de SEQ ID NO: 28.
En otra realización, el antagonista del receptor de IGF es un anticuerpo contra el ligando de IGF que tiene una región variable de cadena pesada de SEQ ID NO: 37 y una región variable de cadena ligera de SEQ ID NO: 38.
En otra realización, el antagonista del receptor de IGF es un anticuerpo contra el ligando de IGF que tiene una región variable de cadena pesada de SEQ ID NO: 41 y una región variable de cadena ligera de SEQ ID NO: 42.
En otra realización, el antagonista del receptor de IGF es un anticuerpo contra el ligando de IGF que tiene una región variable de cadena pesada de SEQ ID NO: 43 y una región variable de cadena ligera de SEQ ID NO: 44.
En otra realización, el antagonista del receptor de IGF es un anticuerpo contra el ligando de IGF que tiene una cadena
pesada de SEQ ID NO: 9 y una cadena ligera de SEQ ID NO: 10.
En otra realización, el antagonista del receptor de IGF es un anticuerpo contra el ligando de IGF que tiene una cadena pesada de SEQ ID NO: 19 y una cadena ligera de SEQ ID NO: 20.
En otra realización, el antagonista del receptor de IGF es un anticuerpo contra el ligando de IGF que tiene una cadena pesada de SEQ ID NO: 29 y una cadena ligera de SEQ ID NO: 30.
En otra realización, el antagonista del receptor de IGF es un anticuerpo contra el ligando de IGF que tiene una cadena pesada de SEQ ID NO: 39 y una cadena ligera de SEQ ID NO: 40.
En otra realización, el antagonista del receptor de IGF es un anticuerpo del receptor de IGF que tiene una cadena pesada de SEQ ID NO: 45 y una cadena ligera de SEQ ID NO: 46.
Preferentemente, el antagonista del receptor de IGF es 60833, un anticuerpo contra el ligando de IGF que tiene una cadena pesada de SEQ ID NO: 39 y una cadena ligera de SEQ ID NO: 40. Su fabricación se ha desvelado en el documento WO 2010/066868.
En otra realización, el antagonista del receptor de IGF es dusigitumab, figitumumab, dalotuzumab, cixutumumab, robatumumab o ganitumab.
En otra realización, el antagonista del receptor de IGF es linsitinib.
La fabricación y el uso terapéutico de los anticuerpos mencionados anteriormente se desvelan en la técnica y son bien conocidos por el experto, y las divulgaciones específicas se pueden identificar en los documentos WO2002/53596, WO2007/070432, WO2008/152422, WO2008/155387 y WO2010/066868.
En una realización, el anticuerpo se produce mediante la expresión recombinante en una célula hospedadora de mamífero, purificada mediante una serie de etapas cromatográficas y no cromatográficas, y formulada en una composición de tampón acuoso para infusión o inyección parenteral (intravenosa) a una concentración de anticuerpo de 10 mg/ml, comprendiendo dicho tampón, por ejemplo, citrato de Na 25 mM pH 6, NaCl 115 mM y polisorbato 20 al 0,02 %. Para la infusión intravenosa, la composición farmacéutica puede diluirse con una solución fisiológica, por ejemplo, con solución de cloruro de sodio al 0,9 % o de G5.
El anticuerpo puede administrarse a la paciente a una dosis de entre 1 mg/kg y 20 mg/kg, mediante una o más administraciones separadas o mediante infusión continua, por ejemplo, mediante infusión durante 1 hora. Un programa de tratamiento típico, en general, implica la administración del anticuerpo una vez a la semana o una vez cada tres semanas. Por ejemplo, una dosis semanal puede ser de 5, 10 o 15 mg/kg.
El anticuerpo también se puede administrar a la paciente a una dosis de entre 500 y 1000 mg a la semana, opcionalmente, 750 o 1.000 mg a la semana.
El antagonista del receptor de IGF se administra a la paciente en combinación con la administración de exemestano y everolimus. "En combinación" significa que los fármacos se administran a la misma paciente en el transcurso de un cierto período de tiempo para lograr un efecto terapéutico causado por los efectos combinados de los modos de acción. En un aspecto, se administran exemestano y everolimus el mismo día que el antagonista del receptor de IGF. En otro aspecto, se administran exemestano y everolimus uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis o siete días antes o después de la administración del antagonista del receptor de IGF.
En otra realización, los tres compuestos activos están presentes dentro de la misma composición farmacéutica. Por lo tanto, en otra realización, en el presente documento, se describe una composición farmacéutica, que comprende un antagonista del receptor de IGF, y exemestano y everolimus, junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
El exemestano es un miembro de la clase de fármacos conocidos como inhibidores de la aromatasa. Algunos cánceres de mama requieren estrógeno para crecer. Esos cánceres tienen receptores de estrógeno (ER) y se denominan ER positivos. También se pueden denominar sensibles a estrógenos, sensibles a hormonas o positivos en receptores hormonales. La aromatasa es una enzima que sintetiza estrógeno. Los inhibidores de la aromatasa bloquean la síntesis de estrógeno. Esto reduce el nivel de estrógeno y ralentiza el crecimiento de los cánceres.
A continuación, se proporciona la estructura del exemestano
El nombre sistemático es 6-metilidenandrosta-1,4-dieno-3,17-diona
El exemestano se puede obtener en el mercado con el nombre comercial Aromasin. La fabricación, la formulación y el uso del exemestano se pueden encontrar en el estado de la técnica.
Preferentemente, el exemestano se suministrará a las pacientes por vía oral a una dosis de 25 mg al día;
El everolimus es un inhibidor de la diana en mamíferos de la rapamicina (mTOR).
A continuación, se proporciona la estructura del everolimus
El nombre sistemático es dihidroxM2-[(2R)-1-[(1S,3R,4R)-4-(2-hidroxietoxi)-3-metoxiciclohexil]propan-2-il]-19,30-dimetoxM5,17,21,23,29,35-hexametiM1,36-dioxa-4-azatriciclo[30.3.1.0-hexatriaconta-16,24,26,28-tetraen-2,3,10,14,20-pentona.
El everolimus se puede obtener en el mercado con el nombre comercial Afinitor. La fabricación, la formulación y el uso del exemestano se pueden encontrar en el estado de la técnica.
Preferentemente, el everolimus se suministrará a las pacientes por vía oral a una dosis de entre 5 mg y 10 mg al día; opcionalmente, de 7,5 mg al día;
En otra realización, en el presente documento, se describe un método de tratamiento del cáncer de mama que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un antagonista del receptor de IGF a un paciente que 10 necesita, y además, administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de exemestano y everolimus al mismo paciente.
Preferentemente, el cáncer de mama es cáncer de mama localmente avanzado o metastásico.
Una "cantidad terapéuticamente eficaz" del antagonista del receptor de IGF o exemestano y everolimus que se va a administrar es la cantidad mínima necesaria para prevenir, mejorar o tratar un cáncer de mama localmente avanzado o metastásico.
Ejemplo 1: Estudio del Ac contra el IGF 60833 en combinación con Exemestano y Everolimus frente a Exemestano y Everolimus solos en mujeres con cáncer de mama localmente avanzado o metastásico.
Introducción
El estudio propuesto en el presente documento investiga el efecto del Ac contra el IGF 60833 en combinación con Exemestano y Everolimus en el cáncer de mama metastásico positivo en el receptor de estrógeno.
Con más detalle, la parte de la Fase I determinará la dosis máxima tolerada (DMT) y la dosis recomendada de la fase 11 (DRF2) del Ac contra el IGF 60833 y la combinación de everolimus con exemestano en mujeres con cáncer de mama avanzado HR+/HER2. La parte de la Fase II evaluará la actividad antitumoral del Ac contra IGF 60833 en combinación con exemestano y everolimus en comparación con exemestano y everolimus solo en mujeres con cáncer de mama
avanzado HR+/HER2.
Antecedentes
El Ac contra IGF 60833 es un anticuerpo monoclonal completamente humano (Ac hum) del isotipo IgG1. El Ac se une con alta afinidad a IGF-1 e IGF-2, y neutraliza de manera potente la señalización celular proliferativa y de supervivencia desencadenada por ambas proteínas.
El Everolimus es un inhibidor selectivo de mTOR (diana de la rapamicina en mamíferos).
El Exemestano es un inhibidor de la aromatasa esteroideo oral que se usa en el cáncer de mama ER positivo además de la cirugía y/o radiación en mujeres posmenopáusicas.
Administración
Se administrará Ac contra IGF 60833 a los sitios de estudio en forma de un concentrado para solución inyectable/perfusión. Se suministrará un total de 1.000 mg a las pacientes por vía intravenosa. El paciente tendrá un tratamiento continuo hasta la progresión de la enfermedad, EA intolerables, retiro del consentimiento o incumplimiento del estudio.
El Everolimus se suministrará a las pacientes por vía oral a una dosis de 10 mg al día. El paciente tendrá un tratamiento continuo hasta la progresión de la enfermedad, EA intolerables, retiro del consentimiento o incumplimiento del estudio.
El Exemestane también se suministrará a las pacientes por vía oral.
Estado médico o enfermedad bajo investigación
El estudio propuesto en el presente documento investigará el cáncer de mama localmente avanzado o metastásico positivo en el receptor de estrógeno (ER) y/o el receptor de progesterona (PgR) y negativo en HER2 que es refractario al inhibidor de la aromatasa no esteroideo (letrozol y/o anastrozol).
Criterios de inclusión principales
Se usarán los siguientes criterios para evaluar la inclusión de pacientes en el estudio.
- Cáncer de mama localmente avanzado (CMa) o cáncer de mama metastásico (CMm) confirmado histológicamente no considerado susceptible de cirugía curativa o radioterapia curativa.
- Los tumores positivos en el receptor de estrógeno (ER) y/o el receptor de progesterona (PgR).
- Los tumores deben ser negativos en HER2 según las pruebas de laboratorio locales.
- Debe tener tejido tumoral de archivo adecuado de una cirugía o biopsia.
- Mujeres postmenopáusicas.
- Evidencia objetiva de recurrencia o de enfermedad progresiva en o después de la última línea de terapia sistémica para el cáncer de mama antes de entrar en el estudio.
- La paciente es refractaria al inhibidor de la aromatasa no esteroideo (letrozol y/o anastrozol).
- Las pacientes deben tener una lesión medible de acuerdo con RECIST versión 1.1 o solo lesiones óseas: líticas o mixtas (líticas escleróticas) en ausencia de lesión medible como se ha definido anteriormente.
- Puntuación de rendimiento del Grupo de Oncología Cooperativo Oriental <= 2.
- Esperanza de vida de >= 6 meses en opinión del investigador.
- Glucosa en plasma en ayunas < 8,9 mmol/l (< 160 mg/dl) y HbA1c < 8,0 %.
- Función adecuada del órgano.
- Recuperada de cualquier toxicidad relacionada con la terapia previa hasta <= Grado 1 al entrar en el estudio (excepto la neuropatía sensorial estable <= Grado 2 y alopecia).
- Consentimiento informado por escrito que sea coherente con las pautas de ICH-GCP y las regulaciones locales.
Los criterios de inclusión para el subestudio de las biopsias son idénticos al estudio principal de la parte de la Fase II, excepto por los dos siguientes criterios de inclusión:
- Se debe tomar una nueva biopsia tumoral cuando el investigador lo considere seguro y factible y con el consentimiento informado del paciente. No se recomienda la lesión ósea para la biopsia.
- Las pacientes aptas para someterse a una biopsia tumoral deben tener parámetros de coagulación normales (INR y PTT dentro del intervalo normal).
Criterios de exclusión principales
Se usarán los siguientes criterios para evaluar la exclusión de pacientes en el estudio.
- T ratamiento previo con agentes dirigidos a la vía de IGF, la vía de señalización de fosfoinositida 3-quinasa (PI3K), la vía de la proteína quinasa B (AKT) o la vía de la diana en mamíferos de la rapamicina (mTOR).
- Tratamiento previo con exemestano.
- Hipersensibilidad conocida hacia el anticuerpo monoclonal, hacia los inhibidores de mTOR (por ejemplo, sirolimus) o hacia los excipientes de cualquier fármaco del estudio.
- Supresión ovárica por radiación ovárica o tratamiento con un agonista de la hormona liberadora de hormona luteinizante (LH-HR).
- Menos de una semana después de recibir la inmunización con vacunas vivas atenuadas antes del tratamiento del estudio.
- Radioterapia en el transcurso de las 4 semanas previas al tratamiento inicial, excepto en el caso de la radioterapia localizada con fines analgésicos o para lesiones líticas con riesgo de fractura que luego puede completarse en el transcurso de las dos semanas previas al tratamiento del estudio.
- Quimioterapia, terapia biológica (distinta de bevacizumab), inmunoterapia o agentes de investigación durante la semivida de 5 del fármaco o en el transcurso de las dos semanas previas al inicio del tratamiento del estudio, lo que sea más largo; tratamiento con bevacizumab en el transcurso de las 4 semanas previas al inicio del tratamiento del estudio.
- Tratamiento hormonal para el cáncer de mama en el transcurso de las 2 semanas previas al inicio del tratamiento del estudio.
- Cirugía mayor a juicio del investigador en el transcurso de las 4 semanas antes de comenzar el tratamiento del estudio o programada para la cirugía en el transcurso previsto del estudio.
- Pacientes que reciben agentes inmunosupresores concomitantes o uso de corticosteroides crónicos, excepto aplicaciones tópicas, aerosoles inhalados, gotas oculares o inyecciones locales o pacientes con dosis bajas estables de corticosteroides durante al menos dos semanas antes de la entrada en el estudio.
- Infección crónica por hepatitis B, infección crónica por hepatitis C ni/o portador del VIH conocido.
- Prolongación de QTcF > 470 ms o prolongación de QT considerada clínicamente relevante por el investigador. - Enfermedad que el investigador considera que progresa rápidamente o que es potencialmente mortal, tal como la enfermedad visceral sintomática extensa, que incluye afectación hepática y diseminación linfangítica pulmonar del tumor.
- Historia de metástasis cerebrales u otras metástasis del SNC.
- Carcinomatosis linfangítica difusa bilateral.
- Hipocalemia de Grado > 1.
- Historia de otra neoplasia maligna primaria en el transcurso de 5 años, a excepción de un carcinoma in situ de cuello uterino tratado adecuadamente, carcinoma basocelular o de células escamosas o de útero, o cáncer de piel no melanomatoso.
- Antecedentes familiares de síndrome de QT largo.
- Cualquier enfermedad grave concomitante o disfunción del sistema orgánico que, en opinión del investigador, podría comprometer la seguridad del paciente o interferir en la evaluación de la seguridad y la actividad antitumoral del/de los fármaco/s de prueba.
- Las pacientes que se están tratando con fármacos reconocidos como inhibidores potentes o moderados de CYP3A4 y/o PgP y/o inductores potentes de CYP3A4 en el transcurso de las 2 semanas anteriores a la entrada en el estudio.
- Las pacientes recibieron más de dos líneas de quimioterapia para el cáncer de mama metastásico o localmente avanzado (para la Fase II: más de una línea).
Criterios de valoración
Los puntos finales principales son:
1: Supervivencia libre de progresión (SLP), el punto temporal de la evaluación es de hasta 10,8 meses.
2: Aparición de toxicidad limitante de la dosis (TLD) - parte de la Fase I, el punto temporal de la evaluación es de hasta 28 días.
Los criterios de valoración secundarios son:
1: Tiempo hasta la progresión (TTP), definido como la duración de tiempo desde la fecha de C1V1 hasta la fecha de la primera progresión tumoral objetiva, el punto temporal de la evaluación es de hasta 10,8 meses.
2: Respuesta objetiva (RO), definida como la respuesta completa (RC) o respuesta parcial (RP) (RC RP), el punto temporal de la evaluación es de hasta 10,8 meses.
3: Tiempo hasta la respuesta objetiva, el punto temporal de la evaluación es de hasta 10,8 meses.
4: Duración de la respuesta objetiva, el punto temporal de la evaluación es de hasta 10,8 meses.
5: Beneficio clínico (BC), definido como la mejor respuesta global de la respuesta completa (RC) o la respuesta parcial (RP), o enfermedad estable (EE) >= 6 meses, o no RC/No RP durante >= 6 meses (RC RP EE6m No RC/no RP6m), el punto de tiempo de la evaluación es de hasta 10,8 meses.
6: Duración del beneficio clínico, el punto temporal de la evaluación es de hasta 10,8 meses.
Ejemplo 2: Estudio preliminar del Ac contra el IGF 60833 en combinación con Exemestano y Everolimus frente a Exemestano y Everolimus solos en mujeres con cáncer de mama localmente avanzado o metastásico.
Se realizaron investigaciones preliminares sobre el efecto de una combinación triple de Ac contra IGF 60833, everolimus y exemestano, frente a una combinación doble de everolimus y exemestano. La investigación se realizó en una estirpe celular de cáncer de mama positivo en ER diseñada para expresar el gen de la aromatasa humano.
La Figura 1 muestra una comparación de la combinación doble de everolimus y exemestano (panel superior) frente a la combinación triple del Ac contra IGF 60833, everolimus y exemestano (panel inferior).
Se puede ver claramente a partir de una comparación de los dos paneles que el Ac contra IGF 60833 causa un aumento sorprendentemente grande en la inhibición del crecimiento celular a la combinación de everolimus y exemestano.
Ejemplo 3: Efecto del Ac contra IGF 60833 en combinación con el inhibidor de mTOR everolimus y el inhibidor de la aromatasa exemestano sobre el crecimiento y el estado de fosforilación de los biomarcadores de la estirpe celular de cáncer de mama MCF7aro.
Sumario
El objetivo del presente estudio fue explorar el efecto in vitro de la combinación de Ac contra IGF 60833, un anticuerpo completamente humano que se une a IGF-1 e IGF-2, con el inhibidor de mTORC1 everolimus y el inhibidor de la aromatasa exemestano en la proliferación de células MCF7aro, derivadas de la estirpe celular de cáncer de mama positivo en el receptor de estrógeno MCF7, diseñada para expresar de forma estable la proteína humana aromatasa.
Se cultivaron células de cáncer de mama MCF7aro en medio privado de esteroide, Complementado con el precursor de estradiol androstenediona e incubado con Ac contra IGF 60833, everolimus y exemestano como agentes solos o en combinación, para determinar los efectos en la señalización de la vía de PI3K/mTOR, la proliferación celular y la supervivencia celular.
Considerando que el tratamiento de las células MCF7aro con solo everolimus produjo una fosforilación de AKT mejorada, el tratamiento conjunto con Ac contra IGF 60833 evitó el aumento de AKT fosforilada y condujo a una inhibición más pronunciada de la señalización dirección 3'. La combinación triple de Ac contra IGF 60833 con everolimus y exemestano produjo una potenciación de la inhibición del crecimiento celular y la inducción de la apóptosis en comparación con el tratamiento con la combinación dual de everolimus y exemestano.
Este estudio ha demostrado que la adición de Ac contra IGF 60833 a la combinación de everolimus y exemestano, que es la norma asistencial actual de tratamiento del cáncer de mama positivo en receptores hormonales, conduce a una mejor actividad antineoplásica in vitro.
INTRODUCCIÓN
Tanto el sistema de señalización del factor de crecimiento insulínico (IGF) como la vía de señalización de PI3 quinasa/mTOR desempeñan un papel importante en la regulación de la supervivencia y en la proliferación de células de mamífero.
El sistema de señalización del factor de crecimiento insulínico (IGF) consiste en ligandos (factores de crecimiento insulínico 1 y 2 (IGF-1, IGF-2), proteínas de unión a IGF (IGFBP) y receptores (receptor del factor de crecimiento insulínico 1 (IGF-1R), IGF-2R y receptor de insulina (IR). La evidencia de que dirigirse a IGF puede ser útil en el tratamiento del cáncer se reconoció por primera vez hace décadas. La investigación en la señalización del IGF ha demostrado que controla actividades celulares clave, incluyendo la proliferación, el crecimiento y la supervivencia, y suele desregularse en la neoplasia.
Se ha demostrado que la expresión de IGF-IR aumenta en una variedad de cánceres, incluyendo los cánceres de pulmón, colon, próstata, mama, ovario, hígado y los sarcomas. El sistema del IGF se ha convertido, por tanto, en una diana para el desarrollo de fármacos contra el cáncer. Las estrategias de dirección farmacológica incluyen la inhibición de la función receptora con anticuerpos anti-IGF-1R o inhibidores de la tirosina quinasa receptora de molécula pequeña. El Ac contra IGF 60833 ofrece un enfoque alternativo actuando como un anticuerpo neutralizador de los ligandos del IGF. Además de la expresión del IGF-1R, hay evidencia de expresión autocrina y/o paracrina de los ligandos del IGF, en particular, de iGF-2 autocrino, en múltiples cánceres. También se ha demostrado que IGF-2 se une y señaliza a través de la isoforma A del receptor de la insulina (IR-A) que se expresa en las células fetales y cancerosas. Por lo tanto, la estrategia de dirigirse a IGF-1 e IGF-2 tiene la posibilidad de obtener un avance terapéutico.
El Ac contra IGF 60833 es un anticuerpo monoclonal completamente humano que se une a IGF-1 e IGF-2 y neutraliza sus efectos biológicos mediante el bloqueo de la interacción con sus receptores afines, con la posible actividad antineoplásica.
Una gran cantidad de estudios preclínicos ha evaluado el papel funcional de la serina/treonina quinasa mTOR y de otros componentes de la vía de PI3 quinasa/mTOR en el cáncer. Se ha encontrado la activación de la vía de señalización de PI3 quinasa/mTOR mediante mutación o amplificación de los componentes de la vía en una gran proporción de cánceres de diferente origen, lo que sugiere un papel importante de la hiperactivación de la vía en la etiología de la enfermedad.
La mTOR quinasa funciona en dos complejos celulares de múltiples proteínas, mTORC1 y mTORC2, con distintos sustratos y mecanismos de activación, y regula la supervivencia, el crecimiento y la progresión del ciclo celular de las células.
Se ha afirmado que la hiperactivación de la vía de PI3K/mTOR produce la resistencia a la terapia convencional, por ejemplo, a la terapia endocrina en el cáncer de mama positivo en receptores hormonales.
La inhibición de mTOR, en combinación con otros agentes, se considera, por lo tanto, un enfoque atractivo para la terapia contra el cáncer.
Los derivados de rapamicina (análogos de rapamicina) han sido aprobados para el tratamiento de varios tipos de cáncer. Actúan como inhibidores alostéricos del complejo proteico mTORC1. El análogo de rapamicina everolimus (Afinitor®, Novartis Pharma), en combinación con la terapia endocrina, es decir, el inhibidor de la aromatasa exemestano (Aromasin®, Pfizer Inc.), ha sido aprobado para el tratamiento del cáncer de mama positivo en el receptor de estrógeno (ER).
A pesar de que los análogos de rapamicina tales como el everolimus han mostrado actividad clínica en varios tipos de cáncer, los datos preclínicos y clínicos sugieren que, cuando se bloquea mTORC1, puede haber resistencia adquirida mediante la liberación de un bucle de realimentación negativa, produciendo la inducción de la fosforilación de AKT, es decir, la reactivación de la señalización de la vía de PI3 quinasa/mTOR.
En un modelo preclínico del sarcoma de Ewing, se observó una mejor eficacia antitumoral cuando se combinó la rapamicina con el Ac contra IGF 60833. Se demostró que el Ac contra IGF 60833 inhibe el aumento inducido por la rapamicina en pAKT, lo que indica que el nivel elevado de pAKT se debió a una mejor señalización impulsada por el ligando de IGF.
Conjuntamente, los datos preclínicos, así como la evidencia clínica, indican que la combinación de agentes dirigidos a más de un componente de la vía, conocida como inhibición de la vía vertical, produce un bloqueo más pronunciado y una mejor eficacia contra el cáncer.
OBJETIVOS
El objetivo del presente estudio fue explorar el efecto in vitro de la combinación de Ac contra IGF 60833, con el inhibidor de mTORC1 everolimus y el inhibidor de la aromatasa exemestano en la proliferación de células MCF7aro, derivadas de la estirpe celular de cáncer de mama positivo en el receptor de estrógeno MCF7, diseñada para expresar de forma estable la proteína humana aromatasa.
DISEÑO DEL ESTUDIO
Se realizaron tres experimentos independientes para determinar el efecto antiproliferativo de Ac contra IGF 60833 en combinación con everolimus y exemestano en células de cáncer de mama MCF7aro. Se determinaron la proliferación celular y la viabilidad después de 6 días de incubación con los compuestos de prueba usando un ensayo de control del entorno reductor de las células vivas en cada pocillo de ensayo.
Se evaluó el efecto sobre la señalización de la vía de PI3 quinasa/mTOR mediante análisis de transferencia Western, y se controló la inducción de la apóptosis usando el kit de lisado de células enteras del panel de apóptosis Meso Scale Discovery.
El Ac contra IGF 60833 comprende una cadena pesada de SEQ ID NO: 39 y una cadena ligera de SEQ ID NO: 40. Su fabricación se ha desvelado en el documento WO 2010/066868.
El Everolimus (EX00100386) como se usa en el presente estudio tiene la estructura química proporcionada en el presente documento.
El Exemestano (EX0003557) como se usa en el presente estudio tiene la estructura química proporcionada en el presente documento.
Las células MCF7aro expresan establemente la proteína aromatasa humana. Se derivaron de células de adenocarcinoma de mama humanas positivas en ER MCF7 (ATCC, HTB-22) mediante la transfección del ADNc de aromatasa, la selección de la geneticina (neomicina) y la purificación clónica.
MÉTODOS
Cultivo de células
Se cultivaron células MCF7aro en medio de crecimiento MEM complementado con FBS al 10 %, GlutaMAX 2 mM, piruvato sódico 1 mM y Geneticina a 0,1 mg/ml como cultivos en monocapa. Las células se mantuvieron en matraces de cultivo tisular de 175 cm2 a 37 °C y CO2 al 5 % en una atmósfera humidificada.
Para los ensayos de proliferación celular y el análisis de transferencia Western, se privaron las células de esteroide durante 72 h mediante cultivo en medio de privación (MEM alfa sin rojo fenol, complementado con FBS al 10 % despojado de carbón vegetal, GlutaMAX 2 mM y piruvato de sodio 1 mM).
Ensayo de proliferación celular de células de cáncer de mama MCF7aro de crecimiento adherente
Este ensayo se usó para determinar el efecto inhibidor del Ac contra IGF 60833, everolimus y exemestano sobre la viabilidad y el crecimiento de las células MCF7aro.
Condiciones de ensayo: Se separaron las células adherentes con solución de tripsina/EDTA, se volvieron a suspender en medio de privación y se diluyeron a 25.000 células por ml en medio de privación. Se sembraron en placas 200 pl de suspensión celular (5.000 células) por pocillo en cuatro placas estériles Nunc™ Edge de 96 pocillos (excepto los pocillos B1/B2: control de medio, adición de solo 200 pl de medio de privación). Las placas se incubaron durante 48 h en una incubadora humidificada a 37 °C y CO2 al 5 %. Dos días después, se aspiraron los sobrenadantes y se añadieron 150 pl de medio de ensayo (MEM alfa, sin rojo fenol, complementado con FBS al 10 % despojado de carbón vegetal, GlutaMAX 2 mM, piruvato de sodio 1 mM y androstenediona 1 nM) a cada pocillo de cada placa.
Adición de compuestos de prueba: Para la combinación de everolimus con exemestano, se añadieron 50 pl/pocillo de medio de ensayo a todos los pocillos. Se añadieron diluciones en serie de factor de dilución de 5 de everolimus (concentración de prueba más alta 50 nM), exemestano (concentración de prueba más alta 200 nM) o DMSO (control celular tratado con vehículo y control de medio) a las células usando el dispensador digita1HP D300.
Para la combinación triple de everolimus, exemestano y Ac contra IGF 60833, se prepararon 40 nM de solución de Ac contra IGF 60833 en medio de ensayo. Se añadieron 50 pl/pocillo de solución de Ac contra IGF 60833 a las células para producir una concentración de prueba final de 10 nM. Se añadieron 50 pl/pocillo de medio de ensayo a los pocillos de control celular y de control de medio. Se añadieron diluciones en serie de factor de dilución de 5 de everolimus (concentración de prueba más alta 50 nM) y exemestano (concentración de prueba más alta 200 nM) o DMSO a las células usando el dispensador digital HP D300. El volumen final por pocillo fue de 200 pl.
La concentración final del disolvente DMSO en los pocillos de prueba fue del 0,1 %. El everolimus y el exemestano se probaron a 5 concentraciones, cada una medida en pocillos duplicados, como agentes individuales o en combinación.
Tras 2 días de incubación con los compuestos de prueba en una incubadora humidificada a 37 °C y CO2 al 5 %, se cambió el medio a medio de ensayo nuevo, y se volvieron a añadir los compuestos. Tras 6 días de tiempo de incubación total con los compuestos de prueba, se tiñeron las células con 20 pl de reactivo de viabilidad celular AlamarBlue® para evaluar la viabilidad celular. Se incubaron las placas durante 6 horas a 37 °C y CO2 al 5 % para permitir que las células convirtieran la resazurina en resorufina. A continuación, se midió la intensidad de fluorescencia total de cada pocillo en un contador Wallac VICTOR Multilabel usando una longitud de onda de excitación de 544 nm y midiendo la emisión a 590 nm.
En el momento de la adición del compuesto de prueba, se tiñeron las placas celulares no tratadas "tiempo cero" (t = 0) con el reactivo de viabilidad celular AlamarBlue®. Se añadieron 50 pl de medio de ensayo y 20 pl de reactivo de viabilidad celular AlamarBlue® a cada pocillo que contenía células en 150 pl de medio de ensayo. Después de una incubación durante 6 días a 37 C y con CO2 al 5 %, se midió la intensidad de fluorescencia total.
El ensayo AlamarBlue® está diseñado para medir cuantitativamente la viabilidad de las células mediante la incorporación de un indicador de crecimiento fluorométrico/colorimétrico basado en la detección de actividad metabólica. La señal fluorescente es proporcional al número total de células viables.
Cuando las células están vivas mantienen un ambiente reductor dentro del citosol. La resazurina, el principio activo del reactivo de viabilidad celular AlamarBlue®, es un compuesto permeable a las células, no tóxico, de color azul y prácticamente no fluorescente. Tras entrar en las células, la resazurina se reduce a resorufina, que es de color rojo y altamente fluorescente. Las células viables convierten de manera continua la resazurina en resorufina, aumentando la fluorescencia global y el color de los medios que rodean a las células.
Análisis de los datos: Se tomó la producción del ensayo AlamarBIue® para células de control tratadas con vehículo tras 6 días de incubación, correspondiente al 100 % de viabilidad celular, como la señal de referencia para todos los cálculos posteriores. La viabilidad celular relativa en cultivos tratados con compuestos (Porcentaje de Señal de Control, "PSC") se calculó de acuerdo con la siguiente fórmula: PSC (t = 144 h) = 100 * fluorescencia (pocillos de compuestos)/fluorescencia (pocillos de control). Además, para cada cultivo tratado con compuesto, se relacionó la señal de fluorescencia tras la incubación durante 144 horas (PSC (t = 144 h)) con la señal al inicio del tratamiento (PSC (t = 0 h)): PSC (t = 0 h) = 100 * fluorescencia en t = 0 (pocillos de control)/fluorescencia en t = 144 h (pocillos de control).
Para calcular las curvas de concentración-respuesta, se analizaron los datos de PSC usando una función log-logística de cuatro parámetros sin ninguna limitación superior o inferior. La inhibición relativa del crecimiento celular (% de ICC) en los cultivos tratados con compuesto se calcula de acuerdo con la siguiente fórmula:
St 144 = PSC( t= 144 h)
Sc0 = PSC(t= 0 h)
Una ICC de > 0 % y < 100 % refleja un efecto inhibidor del crecimiento parcial en relación con los controles tratados con vehículo, una ICC del 100 % es equivalente al bloqueo completo del crecimiento, y una ICC > 100 % es indicativa de muerte celular neta.
Los resultados son evaluados por una matriz de ICC, representando múltiples concentraciones del compuesto de prueba 1 frente a diferentes concentraciones del compuesto de prueba 2.
Preparación de lisados celulares y transferencia Western (evaluación del estado de fosforilación de AKT y S6)
Se sembraron 1,8 x 106 células MCF7aro en placas de 10 cm en medio de privación (MEM alfa sin rojo fenol, complementado con FBS al 10 % despojado de carbón vegetal, GlutaMAX 2 mM y piruvato sódico mM). Tras la incubación nocturna, se cambió el medio a medio de ensayo (MEM alfa sin rojo fenol, complementado con FBS al 10 % despojado de carbón, GlutaMAX 2 mM, piruvato de sodio 1 mM y androstenediona 1 nM) y las células se trataron con 100 nM de Ac contra IGF 60833 o 0,32 nM de everolimus o una combinación de anticuerpo e inhibidor de mTORC1. Como control, se trataron las células solo con vehículo (DMSO). A las 24 h del tratamiento, se lisaron las células en hielo con Tampón de lisis de Tris MSD que contenía Tris 20 mM, pH 7,5, NaCl 150 mM, EDTA 1 mM, EGTA 1 mM, Triton X-100 al 1 %, completado con cócteles inhibidores de proteasa y fosfatasa. Antes de usarse, se añadió PMSF 2 mM recién preparado al tampón.
Se aisló la proteína total y se cuantificó la concentración de proteína mediante el ensayo de proteínas Bradford de acuerdo con las instrucciones del fabricante.
Se separaron 30 |jg de proteína total en un gel prefabricado de Bis-Tris al 4-12 % y se transfirieron sobre una membrana de PVDF con el instrumento Trans-Blot® Turbo ™ de BIO-RAD.
Se bloquearon las membranas durante 1 hora en leche desnatada al 5 % en 1 x TBS/Tween 20 al 0,1 % a temperatura ambiente y luego se sondearon durante la noche a 4 °C con anticuerpos contra las siguientes proteínas: pAKT (S473), pAKT (T308), AKT, pS6 (S235/236), S6 y actina, que sirvió como control de carga. Se prepararon diluciones de anticuerpos en leche desnatada al 5 %. Después de lavar e incubar con anticuerpo secundario, se visualizaron las proteínas inmunotransferidas usando el reactivo de detección de transferencia Western ECL de acuerdo con las instrucciones del fabricante.
Anticuerpos primarios:
anti-AKT fosforilada de conejo (S473 (Cell Signaling n.° 9271, 1:1000)
anti-AKT fosforilada de conejo (T308) (Cell Signaling n.° 2965, 1:1000)
anti-proteína ribosómica S6 fosforilada de conejo (S235/236) (Cell Signaling n.° 2211, 1:2000)
anti-AKT de conejo (Cell Signaling n.° 9272, 1:2000)
anti-proteína ribosómica S6 de conejo (Cell Signaling n.° 2217, 1:2000)
anti-actina beta de conejo (Dako n.° P0448, 1:1000)
Anticuerpo secundario:
anti-IgG de conejo de cabra, conjugado a HRP (Dako n.° P0448, 1:1000)
Preparación de lisados celulares y transferencia Western (evaluación de PARP escindida)
Se sembraron 1,5 x 106 células MCF7aro en placas de 10 cm en medio de privación (MEM alfa sin rojo fenol, complementado con FBS al 10 % despojado de carbón vegetal, GlutaMAX 2 mM y piruvato de sodio 1 mM). Tras la incubación nocturna, se cambió el medio a medio de ensayo (MEM alfa sin rojo fenol, complementado con FBS al 10 % despojado de carbón, GlutaMAX 2 mM, piruvato sódico 1 mM y androstenediona 1 nM) y las células se trataron con vehículo (DMSO) o 1 pM de Ac contra IGF 60833, o exemestano 1 pM, o everolimus 1 pM, o una combinación de exemestano y everolimus, o una combinación de los tres inhibidores. A las 72 h del tratamiento, se lisaron las células en hielo con Tampón de lisis de Tris MSD que contenía Tris 20 mM, pH 7,5, NaCl 150 mM, EDTA 1 mM, EGTA 1 mM, Triton X-100 al 1 %, completado con cócteles inhibidores de proteasa y fosfatasa. Antes de usarse, se añadió PMSF 2 mM recién preparado al tampón.
Se aisló la proteína total y se cuantificó la concentración de proteína mediante el ensayo de proteínas Bradford de acuerdo con las instrucciones del fabricante.
Se separaron 20 pg de proteína total en un gel prefabricado de Bis-Tris al 4-12 % y se transfirieron sobre una membrana de PVDf con el instrumento Trans-Blot® Turbo ™ de BIO-RAD.
Las membranas se bloquearon durante 1 h en leche desnatada al 5 % en 1 x TBS/Tween 20 al 0,1 % a temperatura ambiente y luego se sondearon durante la noche a 4 C con anticuerpos contra PARP y actina, que sirvió como control de carga. Se prepararon diluciones de anticuerpos en leche desnatada al 5 %. Después de lavar e incubar con anticuerpo secundario, se visualizaron las proteínas inmunotransferidas usando el reactivo de detección de transferencia Western ECL de acuerdo con las instrucciones del fabricante.
Anticuerpos primarios:
anti-PARP de conejo (Cell Signaling n.° 9542, 1:1000)
anti-actina beta de conejo (Cell Signaling n° 4967, 1:3000)
anti-IgG de conejo de cabra, Conjugado a HRP
Anticuerpo secundario:
anti-IgG de conejo de cabra, conjugado a HRP (Dako n.° P0448, 1:1000)
Determinación de PARP escindida en lisados celulares por el panel de apóptosis MSD
Se prepararon lisados celulares de acuerdo con el protocolo de lisis celular Meso Scale Discovery. Se analizaron 20 pg de lisado clarificado por duplicado con el kit de lisado de células enteras del panel de apóptosis MSD, midiendo las señales de PARP escindida, de acuerdo con las instrucciones del fabricante. Las placas se leyeron en el lector de placas SECTOR Imager 6000.
RESULTADOS
EFECTO EN EL CRECIMIENTO CELULAR DE LAS CÉLULAS DE CÁNCER DE MAMA MCF7ARO
Se determinó la actividad inhibidora de everolimus, exemestano y Ac contra IGF 60833, como agentes individuales o en combinación, sobre la proliferación de células MCF7aro en cultivos en monocapa. Para la combinación de everolimus y exemestano, se probaron 5 concentraciones de cada fármaco como agentes individuales y combinados en un formato matricial. Para la combinación triple, se aplicó la misma distribución para everolimus y exemestano, y se añadió Ac contra IGF 60833 a una concentración fija de 10 nM a cada muestra. Se llevaron a cabo tres experimentos independientes con determinaciones por duplicado para la combinación doble y triple.
Después de 6 días de incubación, el everolimus y el exemestano como agentes individuales mostraron una reducción parcial del crecimiento celular dependiente de la dosis con una ICC media máxima del 47 % y 60 %, respectivamente. La combinación de everolimus y exemestano fue más eficaz, es decir, se logró una inhibición casi completa del
crecimiento celular (ICC medio de > 90 %) a 6 proporciones de concentración diferentes, con una ICC media máxima del 103 % a la concentración más alta usada para cada inhibidor.
Los datos de los experimentos individuales y los valores medios de ICC se muestran en la Figura 2.
La adición de una concentración fija de 10 nM de Ac contra IGF 60833 a la combinación de everolimus/exemestano produjo una mejora adicional del efecto antiproliferativo. Se observó una inducción pronunciada de muerte celular neta (ICC media de > 120 %) en 13 proporciones de concentración diferentes, con una ICC media máxima del 149 %, tras 6 días de incubación con compuestos.
Los datos de los experimentos individuales y los valores medios de ICC se muestran en la Figura 3.
EFECTO EN LA FOSFILACIÓN DE AKT Y S6 EN CÉLULAS MCF7ARO
El efecto de Ac contra IGF 60833 y everolimus, como agentes individuales y en combinación, sobre la fosforilación de AKT en la serina 473 (pAKT S473) y en la treonina 308 (pAKT T308), y de S6 (pS6) en la serina 235/236 se controló mediante análisis de transferencia Western de lisados de células MCF7aro preparados 24 horas después del tratamiento.
El tratamiento con solo Ac contra IGF 60833 a 100 nM no produjo la inhibición de la fosforilación de AKT ni de S6. Tras el tratamiento con everolimus a 0,32 nM, se observó una señal de pS6 reducida, mientras que los niveles de pAKT S473 y T308 aumentaron en comparación con el control tratado con vehículo (DMSO). El tratamiento combinado con Ac contra IGF 60833 100 nM y everolimus 0,32 nM redujo aún más los niveles de pS6, es decir, solo se detectó una señal débil y produjo niveles de pAKT S473 y T308 comparables con el control tratado con DMSO (Figura 4).
INDUCCIÓN DE LA APÓPTOSIS EN CÉLULAS MCF7ARO
Se analizó la PARP escindida como marcador de la apóptosis mediante transferencia Western y el panel de apóptosis MSD en lisados de células MCF7aro preparados tras el tratamiento con everolimus, exemestano y Ac contra IGF 60833, como agentes individuales o en combinación, durante 72 h. Los niveles de PARP escindida tras el tratamiento con los agentes individuales o la combinación de everolimus y exemestano fueron comparables o solo marginalmente más altos que el nivel en el control tratado con vehículo. El tratamiento con la combinación triple de everolimus, exemestano y Ac contra IGF 60833 dieron como resultado una fuerte inducción de PARP escindida (Figura 5).
DISCUSIÓN
A pesar de que los análogos de rapamicina tales como el everolimus han mostrado actividad clínica en varios tipos de cáncer, los datos preclínicos y clínicos sugieren que puede haber resistencia adquirida por la liberación de un bucle de realimentación negativa cuando se bloquea mTORC1. Tras la activación de mTORC1, un mecanismo de realimentación produce la fosforilación de IRS-1, que, a su vez, se degrada, inhibiendo así la vía de señalización. Por el contrario, cuando mTORC1 es bloqueado por la rapamicina o un análogo de rapamicina, se libera el mecanismo de realimentación negativa y se reactiva la vía en dirección 5' de mTORC1, dando lugar a un aumento de la fosforilación de AKT.
En ratones, se descubrió que la rapamicina aumenta la bioactividad del IGF en suero, lo que sugiere que los niveles elevados de IGF en sangre pueden explicar, al menos en parte, los niveles elevados de pAKT inducidos por la rapamicina. En modelos del sarcoma de Ewing, se demostró que el Ac contra IGF 60833 inhibe el aumento inducido por rapamicina en pAKT. Conjuntamente, estos hallazgos sugieren que la elevación de pAKT tras el tratamiento con rapamicina se debió a una potenciación de la señalización dirigida por el ligando de IGF. In vivo, la combinación de Ac contra IGF 60833 y rapamicina mostró una mayor actividad antitumoral que cualquiera de los agentes individuales solos.
Estos estudios preclínicos demostraron que la combinación de un análogo de rapamicina con Ac contra IGF 60833 conduce a una inhibición más sostenida de la vía de IGF-1R y puede mejorar la eficacia. Estos datos proporcionan una justificación sólida para evaluar la combinación de Ac contra IGF 60833 con everolimus en el cáncer de mama positivo en estrógeno. El everolimus ha sido aprobado recientemente en combinación con el inhibidor de la aromatasa exemestano en esta indicación.
En el estudio actual, se probó la actividad celular de la combinación triple, everolimus, exemestano y Ac contra IGF 60833, en una estirpe celular de cáncer de mama positivo en receptores de hormonas humanas diseñada para expresar la proteína aromatasa humana (MCF7aro). En condiciones privación de suero, el crecimiento de estas células está respaldado por el estrógeno que es sintetizado intracelularmente por la aromatasa a partir de andrógeno complementado en el medio de crecimiento. Usando este modelo, se puede evaluar in vitro la actividad antiproliferativa de los inhibidores de la aromatasa.
El tratamiento de las células MCF7aro con la combinación triple produjo un aumento de la inhibición del crecimiento
Claims (14)
1. Un antagonista del receptor del factor de crecimiento insulínico (IGF) para su uso en el tratamiento de pacientes con cáncer de mama en combinación con exemestano y everolimus, en donde el antagonista del receptor de IGF es un anticuerpo contra IGF-1 e IGF-2 y que tiene regiones determinantes de la complementariedad de la cadena pesada de SEQ ID NO: 11 (HCDR1), SEQ ID NO: 12 (HCDR2) y SEQ ID NO: 13 (HCDR3), y regiones determinantes de cadena ligera de SEQ ID NO: 14 (LCDR1), SEQ ID NO: 15 (LCDR2) y SEQ ID NO: 16 (LCDR3), o un anticuerpo que tiene regiones determinantes de la complementariedad de cadena pesada de SEQ ID NO: 21 (HCDR1), SEQ ID NO: 22 (HCDR2) y SEQ ID NO: 23 (HCDR3), y regiones determinantes de cadena ligera de SEQ ID NO: 24 (LCDR1), SEQ ID NO: 25 (LCDR2) y SEQ ID NO: 26 (LCDR3), o un anticuerpo que tiene regiones determinantes de la complementariedad de cadena pesada de SEQ ID NO: 31 (HCDR1), SEQ ID NO: 32 (HCDR2) y SEQ ID NO: 33 (HCDR3), y regiones determinantes de cadena ligera de SEQ ID NO: 34 (LCDR1), SEQ iD NO: 35 (LCDR2) y SEQ ID NO: 36 (LCDR3), o un anticuerpo que tiene una región variable de cadena pesada de SEQ ID NO: 17 y una región variable de cadena ligera de SEQ iD NO: 18, o un anticuerpo que tiene una región variable de cadena pesada de SEQ ID NO: 27 y una región variable de cadena ligera de SEQ ID NO: 28, o un anticuerpo que tiene una región variable de cadena pesada de SEQ ID NO: 37 y una región variable de cadena ligera de SEQ ID NO: 38, o un anticuerpo que tiene una región variable de cadena pesada de SEQ ID NO: 41 y una región variable de cadena ligera de SEQ ID NO: 42, o un anticuerpo que tiene una región variable de cadena pesada de SEQ ID NO: 43 y una región variable de cadena ligera de SEQ ID NO: 44, o un anticuerpo que tiene una cadena pesada de SEQ ID NO: 19 y una cadena ligera de SEQ ID NO: 20, o un anticuerpo que tiene una cadena pesada de SEQ ID NO: 29 y un cadena ligera de SEQ ID NO: 30, o un anticuerpo que tiene una cadena pesada de SEQ ID NO: 39 y una cadena ligera de SEQ ID NO: 40.
2. El antagonista del receptor de IGF para el uso de la reivindicación 1, en donde el cáncer de mama es cáncer de mama localmente avanzado o metastásico.
3. El antagonista del receptor de IGF para el uso de la reivindicación 1 o 2, en donde el anticuerpo tiene una cadena pesada de SEQ ID NO: 39 y una cadena ligera de SEQ ID NO: 40.
4. El antagonista del receptor de IGF para el uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde la paciente que se va a tratar tiene una o más características seleccionadas entre las siguientes: el cáncer de mama localmente avanzado o metastásico es positivo en el receptor de estrógeno (ER) y/o el receptor de progesterona (PgR); el cáncer de mama localmente avanzado o metastásico es negativo en HER2; el cáncer de mama localmente avanzado o metastásico es refractario al inhibidor de la aromatasa no esteroideo (por ejemplo, letrozol y/o anastrozol).
5. El antagonista del receptor de IGF para el uso de la reivindicación 4, en donde la paciente que se va a tratar tiene las siguientes características: el cáncer de mama localmente avanzado o metastásico es positivo en el receptor de estrógeno (ER) y/o el receptor de progesterona (PgR); y el cáncer de mama localmente avanzado o metastásico también es negativo en HER2; y el cáncer de mama localmente avanzado o metastásico también es refractario al inhibidor de la aromatasa no esteroideo (por ejemplo, letrozol y/o anastrozol).
6. El antagonista del receptor de IGF para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde la paciente es una mujer posmenopáusica.
7. El antagonista del receptor de IGF para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde la paciente no muestra enfermedad visceral sintomática extensa.
8. Exemestano y everolimus para su uso en el tratamiento de pacientes con cáncer de mama en combinación con un antagonista del receptor del factor de crecimiento insulínico (IGF), en donde el antagonista del receptor de IGF es un anticuerpo contra IGF-1 e IGF-2 y que tiene regiones determinantes de la complementariedad de la cadena pesada de SEQ ID NO: 11 (HCDR1), SEQ ID NO: 12 (HCDR2) y SEQ ID NO: 13 (HCDR3), y regiones determinantes de cadena ligera de SEQ ID NO: 14 (LCDR1), SEQ ID NO: 15 (LCDR2) y SEQ ID NO: 16 (LCDR3), o un anticuerpo que tiene regiones determinantes de la complementariedad de cadena pesada de SEQ ID NO: 21 (HCDR1), SEQ ID NO: 22 (HCDR2) y SEQ ID NO: 23 (HCDR3), y regiones determinantes de cadena ligera de SEQ ID NO: 24 (LCDR1), SEQ ID NO: 25 (LCDR2) y SEQ ID NO: 26 (LCDR3), o un anticuerpo que tiene regiones determinantes de la complementariedad de cadena pesada de SEQ ID NO: 31 (HCDR1), SEQ ID NO: 32 (HCDR2) y SEQ ID NO: 33 (HCDR3), y regiones determinantes de cadena ligera de SEQ ID NO: 34 (LCDR1), SEQ iD NO: 35 (LCDR2) y SEQ ID NO: 36 (LCDR3), o un anticuerpo que tiene una región variable de cadena pesada de SEQ ID NO: 17 y una región variable de cadena ligera de SEQ iD NO: 18, o un anticuerpo que tiene una región variable de cadena pesada de SEQ ID NO: 27 y una región variable de cadena ligera de SEQ ID NO: 28, o un anticuerpo que tiene una región variable de cadena pesada de SEQ ID NO: 37 y una región variable de cadena ligera de SEQ ID NO: 38, o un anticuerpo que tiene una región variable de cadena pesada de SEQ ID NO: 41 y una región variable de cadena ligera de SEQ ID NO: 42, o un anticuerpo que tiene una región variable de cadena pesada de SEQ ID NO: 43 y una región variable de cadena ligera de SEQ ID NO: 44, o un anticuerpo que tiene una cadena pesada de SEQ ID NO: 19 y una cadena ligera de SEQ ID NO: 20, o un anticuerpo que tiene una cadena pesada de SEQ ID NO: 29 y un cadena ligera de SEQ ID NO: 30, o un anticuerpo que tiene una cadena pesada de SEQ ID NO: 39 y una cadena ligera de SEQ ID NO: 40.
9. El exemestano y everolimus para el uso de la reivindicación 8, en donde el cáncer de mama es cáncer de mama localmente avanzado o metastásico.
10. El exemestano y everolimus para el uso de la reivindicación 8 o 9, en donde la paciente que se va a tratar tiene una o más características seleccionadas entre las siguientes: el cáncer de mama localmente avanzado o metastásico es positivo en el receptor de estrógeno (ER) y/o el receptor de progesterona (PgR); el cáncer de mama localmente avanzado o metastásico es negativo en HER2; el cáncer de mama localmente avanzado o metastásico es refractario al inhibidor de la aromatasa no esteroideo (por ejemplo, letrozol y/o anastrozol).
11. El exemestano y everolimus para el uso de la reivindicación 10, en donde la paciente que se va a tratar tiene las siguientes características: el cáncer de mama localmente avanzado o metastásico es positivo en el receptor de estrógeno (ER) y/o el receptor de progesterona (PgR); y el cáncer de mama localmente avanzado o metastásico también es negativo en HER2; y el cáncer de mama localmente avanzado o metastásico también es refractario al inhibidor de la aromatasa no esteroideo (por ejemplo, letrozol y/o anastrozol).
12. Uso de un antagonista del receptor de IGF para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del cáncer de mama, en donde el antagonista del receptor de IGF se va a usar en combinación con exemestano y everolimus, y el antagonista del receptor de IGF es un anticuerpo contra IGF-1 e IGF-2 y que tiene regiones determinantes de la complementariedad de la cadena pesada de SEQ ID NO: 11 (HCDR1), SEQ ID NO: 12 (HCDR2) y SEQ ID NO: 13 (HCDR3), y regiones determinantes de cadena ligera de SEQ ID NO: 14 (LCDR1), SEQ ID NO: 15 (Lc DR2) y SEQ ID NO: 16 (LCDR3), o un anticuerpo que tiene regiones determinantes de la complementariedad de cadena pesada de SEQ ID NO: 21 (HCDR1), SEQ ID NO: 22 (HCDR2) y SEQ ID NO: 23 (HCDR3), y regiones determinantes de cadena ligera de SEQ ID NO: 24 (LCDR1), SEQ ID NO: 25 (LCDR2) y SEQ ID NO: 26 (LCDR3), o un anticuerpo que tiene regiones determinantes de la complementariedad de cadena pesada de SEQ ID NO: 31 (HCDR1), SEQ ID NO: 32 (HCDR2) y SEQ ID NO: 33 (HCd R3), y regiones determinantes de cadena ligera de SEQ ID NO: 34 (LCDR1), SEQ ID NO: 35 (LCDR2) y SEQ ID NO: 36 (LCDR3), o un anticuerpo que tiene una región variable de cadena pesada de SEQ ID NO: 17 y una región variable de cadena ligera de SEQ ID NO: 18, o un anticuerpo que tiene una región variable de cadena pesada de SEQ ID NO: 27 y una región variable de cadena ligera de SEQ ID NO: 28, o un anticuerpo que tiene una región variable de cadena pesada de SEQ ID NO: 37 y una región variable de cadena ligera de SEQ ID NO: 38, o un anticuerpo que tiene una región variable de cadena pesada de SEQ ID NO: 41 y una región variable de cadena ligera de SEQ ID NO: 42, o un anticuerpo que tiene una región variable de cadena pesada de SEQ ID NO: 43 y una región variable de cadena ligera de SEQ ID NO: 44, o un anticuerpo que tiene una cadena pesada de SEQ ID NO: 19 y una cadena ligera de SEQ ID NO: 20, o un anticuerpo que tiene una cadena pesada de SEQ ID NO: 29 y un cadena ligera de SEQ ID NO: 30, o un anticuerpo que tiene una cadena pesada de SEQ ID NO: 39 y una cadena ligera de SEQ ID NO: 40.
13. Uso de exemestano y everolimus para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del cáncer de mama, en donde el exemestano y el everolimus se van a usar en combinación con un antagonista del receptor de IGF, y el antagonista del receptor de IGF es un anticuerpo contra IGF-1 e IGF-2 y que tiene regiones determinantes de la complementariedad de la cadena pesada de SEQ ID NO: 11 (HCDR1), SEQ ID NO: 12 (HCDR2) y SEQ ID NO: 13 (HCDR3), y regiones determinantes de cadena ligera de SEQ ID NO: 14 (LCDR1), SEQ ID NO: 15 (Lc DR2) y SEQ ID NO: 16 (LCDR3), o un anticuerpo que tiene regiones determinantes de la complementariedad de cadena pesada de SEQ ID NO: 21 (HCDR1), SEQ ID NO: 22 (HCDR2) y SEQ ID NO: 23 (HCDR3), y regiones determinantes de cadena ligera de SEQ ID NO: 24 (LCDR1), SEQ ID NO: 25 (LCDR2) y SEQ ID NO: 26 (LCDR3), o un anticuerpo que tiene regiones determinantes de la complementariedad de cadena pesada de SEQ ID NO: 31 (HCDR1), SEQ ID NO: 32 (HCDR2) y SEQ ID NO: 33 (HCd R3), y regiones determinantes de cadena ligera de SEQ ID NO: 34 (LCDR1), SEQ ID NO: 35 (LCDR2) y SEQ ID NO: 36 (LCDR3), o un anticuerpo que tiene una región variable de cadena pesada de SEQ ID NO: 17 y una región variable de cadena ligera de SEQ ID NO: 18, o un anticuerpo que tiene una región variable de cadena pesada de SEQ ID NO: 27 y una región variable de cadena ligera de SEQ ID NO: 28, o un anticuerpo que tiene una región variable de cadena pesada de SEQ ID NO: 37 y una región variable de cadena ligera de SEQ ID NO: 38, o un anticuerpo que tiene una región variable de cadena pesada de SEQ ID NO: 41 y una región variable de cadena ligera de SEQ ID NO: 42, o un anticuerpo que tiene una región variable de cadena pesada de SEQ ID NO: 43 y una región variable de cadena ligera de SEQ ID NO: 44, o un anticuerpo que tiene una cadena pesada de SEQ ID NO: 19 y una cadena ligera de SEQ ID NO: 20, o un anticuerpo que tiene una cadena pesada de SEQ ID NO: 29 y un cadena ligera de SEQ ID NO: 30, o un anticuerpo que tiene una cadena pesada de SEQ ID NO: 39 y una cadena ligera de SEQ ID NO: 40.
14. Composición farmacéutica, que comprende un antagonista del receptor de IGF, y un exemestano y everolimus, junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable, en donde el antagonista del receptor de IGF es un anticuerpo contra IGF-1 e IGF-2 y que tiene regiones determinantes de la complementariedad de la cadena pesada de SEQ ID NO: 11 (HCDR1), SEQ ID NO: 12 (HCDR2) y SEQ ID NO: 13 (HCDR3), y regiones determinantes de cadena ligera de SEQ ID NO: 14 (LCDR1), SEQ ID NO: 15 (LCDR2) y SEQ ID NO: 16 (LCDR3), o un anticuerpo que tiene regiones determinantes de la complementariedad de cadena pesada de SEQ ID NO: 21 (Hc DR1), SEQ ID NO: 22 (HCDR2) y SEQ ID NO: 23 (HCDR3), y regiones determinantes de cadena ligera de SEQ ID NO: 24 (LCDR1), SEQ ID NO: 25 (LCDR2) y SEQ ID NO: 26 (LCDR3), o un anticuerpo que tiene regiones determinantes de la complementariedad de cadena pesada de SEQ ID NO: 31 (HCDR1), SEQ ID NO: 32 (HCDR2) y SEQ ID NO: 33 (HCDR3), y regiones
determinantes de cadena ligera de SEQ ID NO: 34 (LCDR1), SEQ ID NO: 35 (LCDR2) y SEQ ID NO: 36 (LCDR3), o un anticuerpo que tiene una región variable de cadena pesada de SEQ ID NO: 17 y una región variable de cadena ligera de s Eq ID NO: 18, o un anticuerpo que tiene una región variable de cadena pesada de SEQ ID NO: 27 y una región variable de cadena ligera de SEQ ID NO: 28, o un anticuerpo que tiene una región variable de cadena pesada de SEQ ID NO: 37 y una región variable de cadena ligera de SEQ ID NO: 38, o un anticuerpo que tiene una región variable de cadena pesada de SEQ ID NO: 41 y una región variable de cadena ligera de SEQ ID NO: 42, o un anticuerpo que tiene una región variable de cadena pesada de SEQ ID NO: 43 y una región variable de cadena ligera de SEQ ID NO: 44, o un anticuerpo que tiene una cadena pesada de SEQ ID NO: 19 y una cadena ligera de SEQ ID NO: 20, o un anticuerpo que tiene una cadena pesada de SEQ ID NO: 29 y un cadena ligera de SEQ ID NO: 30, o un anticuerpo que tiene una cadena pesada de SEQ ID NO: 39 y una cadena ligera de SEQ ID NO: 40.
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