EA034884B1 - Комбинированная терапия для лечения рака предстательной железы - Google Patents
Комбинированная терапия для лечения рака предстательной железы Download PDFInfo
- Publication number
- EA034884B1 EA034884B1 EA201500906A EA201500906A EA034884B1 EA 034884 B1 EA034884 B1 EA 034884B1 EA 201500906 A EA201500906 A EA 201500906A EA 201500906 A EA201500906 A EA 201500906A EA 034884 B1 EA034884 B1 EA 034884B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- seq
- heavy chain
- light chain
- igf
- antibody containing
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2863—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against receptors for growth factors, growth regulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4166—1,3-Diazoles having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. phenytoin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
- A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
- A61K39/39558—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against tumor tissues, cells, antigens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/26—Androgens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/28—Antiandrogens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/30—Oestrogens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
- A61P5/40—Mineralocorticosteroids, e.g. aldosterone; Drugs increasing or potentiating the activity of mineralocorticosteroids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
- A61P5/44—Glucocorticosteroids; Drugs increasing or potentiating the activity of glucocorticosteroids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/22—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against growth factors ; against growth regulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Mycology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
В изобретении описано применение антагониста рецептора инсулиноподобного фактора роста (IGF) для лечения рака предстательной железы, включая доброкачественную гиперплазию предстательной железы (BPH), в сочетании с антагонистом андрогенного рецептора. Причем антагонистом IGF является антитело, а антагонист андрогенного рецептора представляет собой энзалутамид или абиратерона ацетат. Кроме того, изобретение относится к способу лечения рака предстательной железы и соответствующей фармацевтической композиции.
Description
Настоящее изобретение относится к фармацевтическому лечению рака предстательной железы.
Предпосылки создания изобретения
Рак предстательной железы является наиболее распространенным злокачественным заболеванием, диагностированным у мужчин, и является основной причиной смерти в западных странах (American Cancer Society, 2010 (http://www.cancer.Org/acs/groups/content/@epidemiologysurveilance/documents/doc ument/acspc-026238.pdf)). Андрогены и стимуляция их рецептора, т.е. андрогенный рецептор (AR), играют существенную роль в развитии и функции здоровой предстательной железы и развитии и прогрессировании рака предстательной железы (см. обзор Basu S. и др., Horm Cancer. 1(5), октябрь 2010 г., с. 223228; Yadav N. и др., Minerva Urol Nefrol.64(1), март 2012 г., с. 35-49). При метастатическом раке предстательной железы андроген-депривационная терапия остается стандартным лечением. Несмотря на тот факт, что вначале более 90% пациентов реагируют на андроген-депривационную терапию, клиническая польза является временной, при этом опухоли становятся устойчивыми и превращаются в андрогеннезависимый/кастрационно-резистентный (резистентный к кастрационным уровням андрогенов) рак предстательной железы (CRPC) (Rini B.I. и др., Curr Treat Options Oncol. 3(5), октябрь 2003 г., с. 437-46.; Carles J. и др., Clin Transl Oncol. 14(3), март 2012 г., с. 169-176). CRPC ассоциирован с постоянной активацией андрогенового рецептора (AR) несмотря на гормональную кастрацию и/или лечение доступными в настоящее время антиадрогенами. Молекулярный механизм андрогенной стимуляции роста и переключения рака предстательной железы на независимость от андрогенов не полностью изучен. Развитие андроген-независимости можно объяснять изменениями, касающимися андрогенного рецептора, такими как амплификация, мутации или измененная активность сплайсинговых вариантов. Другие возможные механизмы включают автономное производство андрогенов опухолевыми клетками, лиганд-независимую активацию AR киназами типа ERK или AKT (см. обзор Dutt S.S. и др., Future Oncol. 5(9), ноябрь 2009 г., с. 1403-1413 и Attar R.M. и др., Clin Cancer Res. 15(10), 15 мая 2009 г., с. 3251-3255) или то, что андрогены могут регулировать пролиферацию рака предстательной железы посредством повышающей регуляции аутокринных петель, включающих пептидные факторы роста и их когнатные рецепторы (De Bellis A. и др., J Clin Endocrinol Metab 81, 1006, с. 4148-4154). Все указанные механизмы могут приводить к независимости от эндокринных андрогенов.
Доброкачественную гиперплазию предстательной железы (BPH) можно обнаружить у огромного большинства мужчин по мере их старения (Parsons J.K., Curr Bladder Dysfunct Rep. 5(4), декабрь 2010 г., с. 212-218). BPH можно определять как незлокачественное увеличение предстательной железы в результате пролиферации как доброкачественные стромальных, так и в меньшей степени эпителиальных клеток (Foster C.S. Prostate 9, 2009, с. 4-14). В обоих указанных клеточных типах дигидротестостерон (ДГТ), метаболит тестостерона, который является в 10 раз более эффективным вследствие его более медленной по сравнению с тестостероном диссоциации от андрогенного рецептора, связывается с ядрами андрогенных рецепторов, что приводит к транскрипции факторов роста, которые являются митогенными для эпителиальных и стромальных клеток. В предстательной железе тестостерон превращается в ДГТ с помощью фермента 5ц-редуктазы типа 2. При таком состоянии, как BPH, местные уровни тестостерона могут быть повышены более чем в 100 раз по сравнению с уровнями в сыворотке, что приводит к повышенной доступности ДГТ (Gat Y. и др., Andrologia 40(5), октябрь 2008 г., с. 273-281). Терапия с использованием ингибиторов 5ц-редуктазы, таких как финастерид, существенно снижает содержание ДГТ в предстательной железе и в свою очередь снижает объем предстательной железы и во многих случаях симптомы BPH. Вероятно, андрогены играют основную роль в возникновении BPH, но, скорее всего, не являются единственной причиной этого состояния.
Инсулиноподобные факторы роста (IGF) и связывающиеся с ними белки могут играть важную роль в понимании этиологии заболевания предстательной железы, включая BPH. Существует целый ряд доказательств того, что IGF участвуют в BPH. IGF-лиганды обладают митогенными действиями на предстательную железу, а IGF-связывающие белки (IGFBP) ингибируют рост из-за их способности регулировать доступность IGF, других факторов роста и стероидных гормонов (Pollak M.N. и др., Nat Rev 4, 2004, с. 505-518). Для IGFBP3 характерен особенно низкий уровень секреции в стромальных клетках в BPHткани (Boudon С. и др., J Clin Endocrinol Metab 81, 1006, с. 612-617), он может являться предпочтительным для гиперпластического роста и играть роль в развитии BPH. Кроме того, у страдающих акромегалией пациентов, которые имеют очень высокие уровни IGF1 и соответственно низкие уровни тестостерона и ДГТ, имеет место увеличение предстательной железы и высокие уровни BPH (Colao A. и др., J Clin Endocrinol Metab 84, 1999, с. 1986-1991; Colao A. и др., Eur J Endocrinol 143, 2000, с. 61-69).
Система инсулиноподобного фактора роста (IGF) играет основную роль в стимуляции пролиферации и выживания как здоровых, так и раковых тканей (см. обзор LeRoith D., Roberts C.T. Jr., Cancer Lett 195, 2003, с. 127-137). В нескольких клинических и эпидемиологических исследованиях установлено, что высокие концентрации IGF-1 в кровотоке ассоциированы с повышенным риском рака предстательной железы (Price A.J. и др., Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 21(9), сентябрь 2112 г., с. 1531-1541; Roddam A.W. и др., Ann Intern Med 149(7), 2008, с. 461-471). Установлено, что в эпителиальных клетках предстательной железы повышенный уровень экспрессии IGF-1 приводит к более высоким скоростям пролиферации и/или более низким скоростям апоптоза (Takahara K. и др., Prostate. 71(5), апреля 2011 г., с. 525
- 1 034884
537). Снижение импринтинга локуса IGF-2 и повышенная экспрессия IGF-2 обнаружены при многих видах рака, включая рак предстательной железы (Jarrard D.F. и др., Clinical Cancer Research 1, 1995, с. 14711478.; Fu V.X. и др., Cancer Research 68, 2008, с. 6797-6802), и могут быть связаны с риском развития рака предстательной железы (Belharazem D. и др., Endocrine Connections 1, 2012, с. 87-94). Кроме того, установлено, что не только экспрессия лигандов IGF-1 и IGF-2, но также и их рецептора, IGF-1R, повышена при запущенных опухолях предстательной железы (Cardillo M.R. и др., Anticancer Res. 23, 2003, с. 3825-3835; Liao Y. и др., Hum. Pathol. 36(11), 2005, с. 1186-1196; Hellawell G.O. и др., Cancer Res. 62(10), 15 мая 2002 г., с. 2942-2950; Turney B.W. и др., BJU Int. 107(9), май 2011 г., с. 1488-1499; Krueckl S.L. и др., Cancer Res. 64(23), 1 декабря 2004 г., с. 8620-8629; Figueroa J.A. и др., Cancer Invest. 19(1), 2001, с. 2834; Ryan C.J. и др., Urol. Oncol. 25, 2007, с. 134-140). При рекуррентном и андроген-назависимом раке продемонстрировано также повышение AKT-фосфорилирования (Graff J.R. и др., J. Biol. Chem 275, 2000, с. 24500-24505; Murillo H. и др., Endocrinology 142, 2001, с. 4795-4805).
Установлено, что кастрационно-резистентный рак предстательной железы является восприимчивым, а не устойчивым к продолжительной манипуляции с системой андроген/AR. С андрогенной системой можно манипулировать с использованием антиандрогенов (нилутамид, энзалутамид), ингибиторов синтеза андрогена (кетоназол, абиратерона ацетат), кортикостероидов (дексаметазон, преднизон) или обработки эстрогеном. Установлено, что после появления кастрационно-резистентного заболевания химиотерапия на основе таксанов обладала терапевтической эффективностью и пролонгировала выживание. Для пациентов, у которых наблюдалось прогрессирование при лечении доцетакселом, обнаружено благоприятное действие абиратерона ацетата, избирательного ингибитора цитохрома P450 17A1, который необходимо вводить совместно с глюкокортикоидами для того, чтобы избежать побочных действий. Энзалутамид (MDV-3100) представляет собой новый антагонист AR, который блокирует передачу сигналов AR более эффективно, чем доступные в настоящее время антагонисты AR (Tran и др., Science 324(5928), 2009, с. 787-790.), и обладает выраженной противоопухолевой активностью и оказывает такое же воздействие на общую выживаемость, что и абиратерон.
Антагонисты действия IGF и их применение в терапии рака известно в данной области. Описание тирозинкиназных ингибиторов IGF-рецептора см. в WO 2009/009016 и WO 2010/099139. Описание антител к IGF-рецептору см. в WO 2002/53596, WO 2003/093317, WO 2003/106621, WO 2006/013472, WO 2006/069202. Описание антител к лиганду IGF см. в WO 2003/093317, WO 2005/028515, WO 2007/022172, WO 2007/070432, WO 2008/155387, WO 2009/137758, WO 2010/066868. Предложены для применения, в том числе для лечения рака предстательной железы, антитела к рецептору IGF-1 (WO 2008/098917, WO2009/137378) и антитела к лиганду IGF (WO 2007/118214, WO 2008/155387, WO 2009/137758, WO 2010/066868).
Обсуждение известного уровня техники представлено также в других публикациях (Pollak M.N. и др., Cancer Metastasis Rev 17, 1998, с. 383-390; Djavan B. и др., World J Urol 19, 2001, с. 225-233; Wolk A. и др., J Natl Cancer Inst 90, 1998, с. 911-915; Jiang Y.G. и др., Int. J. Urol. 14, 2007, с. 1034-1039; Lin H.K. и др., Proc. Natl Acad. Sci. USA 98, 2001, с. 7200-7205; Wen Y. и др., Cancer Res. 60, 2000, с. 6841-6845; Plymate S.R. и др., Prostate 61, 2004, с. 276-290; A.A. Lubik и др., Endocr Relat Cancer ERC-12-0250 2013, первая публикация от 14 января; Nickerson Т. и др., Cancer Res. 61 (16), 2001, с. 6276-6280; Pandini G. и др., Cancer Res. 65, 1 марта 2005 г., с. 1849; Bedolla R. и др., Clin Cancer Res. 13(13), 1 июля 2007 г., с. 3860-3867; Carver B.S. и др., Cancer Cell 19, 17 мая 2011 г., с. 575-586; Mulholland D.J. и др., Cancer Cell, 19, 14 июня 2011 г., с. 792-804).
Несмотря на успехи, достигнутые в области раннего определения и лечения неоплазии предстательной железы, включая доброкачественную неоплазию предстательной железы (BPH), рак предстательной железы и прежде всего CRPC, существует выраженная необходимость в улучшениях терапии.
Краткое описание чертежей
На чертежах показано:
на фиг. 1 - ингибирующее действие блокады передачи сигналов IGF и AR на пролиферацию клеток VCaP, MDA PCa 2b и DUCaP.
Клетки линий VCaP, MDA РСа 2b и DUCaP обрабатывали MDV-3100 и нейтрализующими лиганд IGF антителами, применяемыми в виде индивидуальных агентов или в виде комбинации. На фиг. 1 показано ингибирующее действие антител IGF mAb_1 (фиг. 1А+1В+1Д) и IGF mAb_2 (фиг. 1Б+1Г+1Е) и MDV-3100, при их индивидуальном применении или в виде комбинации, на 2D-пролиферацию выведенных из рака предстательной железы клеток VCaP (фиг. 1А+1Б), клеток MDA PCa 2b (фиг. 1В+1Г) и клеток DUCaP (фиг. 1Д+1Е) в питательной среде, содержащей 10% FCS. На всех трех клеточных линиях обработка индивидуальным агентом, например антителами к IGF или MDV-3100, приводила к ингибированию клеточной пролиферации, которую можно было усиливать применением комбинации обоих агентов, которая приводила к полному ингибированию пролиферации;
на фиг. 2 - ингибирующее действие блокады передачи сигналов IGF и синтеза андрогенов на пролиферацию клеток VCaP, MDA PCa 2b и DUCaP.
На фиг. 2 продемонстрированы воздействия антител IGF mAb_1 и IGF mAb_2 и абиратерона ацетата (АА), применяемых в виде индивидуальных агентов или в виде комбинации, на 2D- и 3D
- 2 034884 пролиферацию выведенных из рака предстательной железы клеток VCaP, MDA PCa 2b и DUCaP в питательной среде, содержащей 10% FCS. На панели (А) представлены результаты обработки клеток VCaP антителом IGF mAb_1, полученные в 2D-анализах пролиферации клеток. Антитело IGF mAb_2 применяли для обработки клеток VCaP (Б). На панели В (IGF mAb_1) и Г (IGF mAb_2) представлены результаты для клеток MDA PCa 2b. Результаты обработки клеток DUCaP антителом IGF mAb_1 представлены на панели Д, а антителом IGF mAb_2 - на панели Е. Обработки с использованием антител IGF mAb_1 и mAb_2 в качестве индивидуального агента ингибировали пролиферацию клеток на 70-90%. Обработка абиратерона ацетатом приводила к ингибированию пролиферации клеток при его применении в более высоких концентрациях, которое можно было повышать путем объединения с любым из антител, снижая тем самым дозы АА, необходимые для полного ингибирования. В 3D-анализе пролиферации в мягком агаре (Ж) клетки VCaP обрабатывали абиратерона ацетатом и антителом IGF mAb_2. Аналогично результатам, полученным с использованием 2D-анализа, обработка индивидуальным агентом в сочетании с антителом IGF mAb_2 приводила к ингибированию пролиферации клеток на 96%. Обработка абиратерона ацетатом приводила к ингибированию пролиферации клеток при применении в более высоких концентрациях, которое можно было повышать путем объединения с антителом IGF mAb_2;
на фиг. 3 - анализ белков клеток VCaP, MDA PCa 2b и DUCaP после ингибирования передачи сигналов IGF и AR.
На фиг. 3 продемонстрированы воздействия антитела IGF mAb_1 и MDV-3100, индивидуально или в комбинации, на уровни IGF-1R, AR и PTEN, а также на AKT-фосфорилирование в клетках VCaP, MDA PCa 2b и DUCaP по данных анализа Вестерн-блоттингом. Клетки высевали в 6-луночные планшеты и обрабатывали в течение 24 ч. (А) Лизаты, полученные из обработанных клеток VCaP, сравнивали с необработанными контролями и нечувствительными клетками линии PC-3 в отношении экспрессии белков IGF-1R, AR, PTEN и AKT-фосфорилирования AKT-Ser473. Оценивали экспрессию белков и AKTфосфорилирование необработанных и обработанных клеток MDA PCa 2b (Б) и DUCaP (В) и сравнивали с этими же параметрами в клетках VCaP. Необработанные клетки PC-3 служили в качестве контроля. Важно отметить, что установлено, что клетки VCaP, MDA PCa 2b и DUCaP экспрессировали IGF1-R, AR и PTEN в отличие от нечувствительной клеточной линии PC-3. Обработка MDV-3100 слегка повышала уровни белка AR, что могло являться следствием стабилизации белка. Одновременно уровни IGF-1R слегка понижались после обработки MDV-3100. Комбинированная обработка обоими агентами приводила к более полному ингибированию AKT-фосфорилирования, чем обработка только антителом или только MDV-3100;
на фиг. 4 - ингибирование передачи сигналов IGF после обработки с применением индивидуальных агентов и комбинированной обработки антителом IGF mAb_1 и MDV-3100;
На фиг. 4 продемонстрированы воздействия антитела IGF mAb_1 и MDV-3100, которые применяли в качестве индивидуальных агентов или в комбинации, на уровни IGF-1R и AKT-фосфорилирование в клетках VCaP в течение 120 ч обработки. Клетки VCaP высевали в 6-луночные планшеты и обрабатывали MDV-3100 и антителом IGF mAb_1 в качестве индивидуальных агентов или в комбинации в течение 24, 48, 72, 96 и 120 ч. Лизаты, полученные из обработанных клеток, сравнивали с необработанными контролями в отношении фосфорилирования AKT-Ser473. Обработка комбинацией обоих агентов приводила к более продолжительному ингибированию AKT-фосфорилирования, чем обработка только антителом или только MDV-3100;
на фиг. 5 - пониженная пролиферативная активность клеток VCaP после обработки с применением индивидуальных агентов и комбинированной обработки антителом IGF mAb_1 и MDV-3100.
Мониторинг пролиферации клеток VCAP осуществляли с помощью анализа включения H3тимидина. Обработка 10 мкМ MDV-3100 или 1 мкМ антителом IGF mAb_1 в качестве индивидуальных агентов в течение 96 ч снижала пролиферативную активность примерно на 50%. Комбинация антитела IGF mAb_1 и MDV-3100 снижала включение тимидина более чем на 95% по сравнению с необработанными контролями;
на фиг. 6 - снижение скорости роста клеток VCaP после обработки с применением индивидуальных агентов и комбинированной обработки антителом IGF mAb_1 и MDV-3100.
(А) Воздействие 1 мкМ антитела IGF mAb_1 и 10 мкМ MDV-3100, которые применяли в качестве индивидуальных агентов и в комбинации, на клеточную морфологию и рост клеток по данным микроскопических анализов. (Б) Воздействие 10 мкМ MDV-3100 на время генерации клеток VCaP по сравнению с необработанными контролями;
на фиг. 7 - комбинированная обработка антителом IGF mAb_1 и MDV-3100 повышает индукцию апоптоза клеток VCaP.
Активность каспазы 3 применяли в качестве меры индукции апоптоза клеток VCaP после обработки 10 мкМ MDV-3100 и 1 мкМ МАт в качестве индивидуальных агентов и в комбинации в течение вплоть до 96 ч. В то время как обработка MDV-3100 не индуцировала активность каспазы 3 в течение 96часовой обработки, после обработки антителом IGF mAb_1 было обнаружено увеличение количества случаев апоптоза. Для комбинации обоих агентов обнаружено синергетическое действие в отношении индукции активности каспазы 3, составляющее примерно 9-кратное повышение по сравнению с контро
- 3 034884 лем и примерно 2,5-кратное повышение по сравнению с обработкой только антителом IGF mAb_1;
на фиг. 8 - профили клеточного цикла VCaP-клеток, обработанных MDV-3100 и антителом IGF mAb_1.
Профили клеточного цикла VCaP-клеток после 24, 48 и 72 ч обработки 10 мкМ MDV-3100 и 1 мкМ МАт при их применении в качестве индивидуальных агентов и в комбинации определяли с помощью окрашивания йодидом пропидия с использованием проточной цитометрии. Первая популяция слева соответствует суб-G!-популяции, представляющей собой клетки на стадии апоптоза, вторая популяция характеризуется G1/G0-пиком, окрашенная светло-серым цветом популяция соответствует клеткам на Sфазе, а популяция справа представляет собой клетки на G2/M-фазе клеточного цикла. Среди клеток VCaP, обработанных антителом IGF mAb_1, и в большей степени среди клеток, обработанных комбинацией антителом IGF mAb_1 и MDV-3100, популяция апоптозных клеток увеличивалась в зависимости от времени, в то время среди клеток VCaP, обработанных MDV-3100, указанная популяция не изменялась. Наоборот, обработка MDV-3100 приводила к увеличению G1/G0-популяции по сравнению с необработанными контролями;
на фиг. 9 - анализ белков апоптоза и регуляторов клеточного цикла после ингибирования передачи сигналов IGF.
Воздействия обработки 10 мкМ MDV-3100 и 1 мкМ антителом IGF mAb_1 в виде индивидуальных агентов и в комбинации на уровни AKT-фосфорилирования, PARP-расщепления, р21, CDK2, циклина Е и PCNA после 8-, 24-, 48- и 72-часовой обработки анализировали с помощью Вестерн-блоттинга. Обработка антителом IGF mAb_1 приводила к блокаде AKT-фосфорилирования, а совместная обработка антителом IGF mAb_1 и MDV-3100 приводила к повышению уровней PARP-расщепления и циклина Е, но к снижению уровней CDK2 и PCNA. Обработка MDV-3100 повышала уровни p21 через 8 и 24 ч.
Краткое изложение сущности изобретения
Одним из объектов настоящего изобретения применение антагониста рецептора инсулиноподобного фактора роста (IGF) для лечения рака предстательной железы в сочетании с антагонистом андрогенного рецептора, где антагонист IGF-рецептора представляет собой антитело, содержащее гипервариабельные участки тяжелой цепи, которые имеют SEQ ID NO: 1 (HCDR1), SEQ ID NO: 2 (HCDR2) и SEQ ID NO: 3 (HCDR3), и гипервариабельные участки легкой цепи, которые имеют SEQ ID NO: 4 (LCDR1), SEQ ID NO: 5 (LCDR2) и SEQ ID NO: 6 (LCDR3), или антитело, содержащее гипервариабельные участки тяжелой цепи, которые имеют SEQ ID NO: 11 (HCDR1), SEQ ID NO: 12 (HCDR2) и SEQ ID NO: 13 (HCDR3), и гипервариабельные участки легкой цепи, которые имеют SEQ ID NO: 14 (LCDR1), SEQ ID NO: 15 (LCDR2) и SEQ ID NO: 16 (LCDR3), или антитело, содержащее гипервариабельные участки тяжелой цепи, которые имеют SEQ ID NO: 21 (HCDR1), SEQ ID NO: 22 (HCDR2) и SEQ ID NO: 23 (HCDR3), и гипервариабельные участки легкой цепи, которые имеют SEQ ID NO: 24 (LCDR1), SEQ ID NO: 25 (LCDR2) и SEQ ID NO: 26 (LCDR3), или антитело, содержащее гипервариабельные участки тяжелой цепи, которые имеют SEQ ID NO: 31 (HCDR1), SEQ ID NO: 32 (HCDR2) и SEQ ID NO: 33 (HCDR3), и гипервариабельные участки легкой цепи, которые имеют SEQ ID NO: 34 (LCDR1), SEQ ID NO: 35 (LCDR2) и SEQ ID NO: 36 (LCDR3), и антагонист андрогенного рецептора представляет собой энзалутамид или абиратерона ацетат.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения антагонист IGF рецептора представляет собой антитело, содержащее вариабельную область тяжелой цепи, которая имеет SEQ ID NO: 7, и вариабельную область легкой цепи, которая имеет SEQ ID NO: 8, или антитело, содержащее вариабельную область тяжелой цепи, которая имеет SEQ ID NO: 17, и вариабельную область легкой цепи, которая имеет SEQ ID NO: 18, или антитело, содержащее вариабельную область тяжелой цепи, которая имеет SEQ ID NO: 27, и вариабельную область легкой цепи, которая имеет SEQ ID NO: 28, или антитело, содержащее вариабельную область тяжелой цепи, которая имеет SEQ ID NO: 37, и вариабельную область легкой цепи, которая имеет SEQ ID NO: 38.
Кроме того, антагонист IGF рецептора может представлять собой антитело, содержащее тяжелую цепь, которая имеет SEQ ID NO: 9, и легкую цепь, которая имеет SEQ ID NO: 10, или антитело, содержащее тяжелую цепь, которая имеет SEQ ID NO: 19, и легкую цепь, которая имеет SEQ ID NO: 20, или антитело, содержащее тяжелую цепь, которая имеет SEQ ID NO: 29, и легкую цепь, которая имеет SEQ ID NO: 30, или антитело, содержащее тяжелую цепь, которая имеет SEQ ID NO: 39, и легкую цепь, которая имеет SEQ ID NO: 40.
Предпочтительно рак предстательной железы может быть кастрационно-резистентным раком предстательной железы.
В наиболее предпочтительном варианте применяемое антитело содержит тяжелую цепь, которая имеет SEQ ID NO: 39, и легкую цепь, которая имеет SEQ ID NO: 40.
Вторым объектом данного изобретения являетяся способ лечения рака предстательной железы, включающий введение в терапевтически эффективном количестве антагониста IGF-рецептора пациенту, который нуждается в этом, и дополнительного введения в терапевтически эффективном количестве антагониста андрогенного рецептора этому же пациенту в пределах 7 дней до или после введения антагониста IGF-рецептора, где антагонист IGF-рецептора представляет собой антитело, содержащее гипервариа
- 4 034884 бельные участки тяжелой цепи, которые имеют SEQ ID NO: 1 (HCDR1), SEQ ID NO: 2 (HCDR2) и SEQ ID NO: 3 (HCDR3), и гипервариабельные участки легкой цепи, которые имеют SEQ ID NO: 4 (LCDR1), SEQ ID NO: 5 (LCDR2) и SEQ ID NO: 6 (LCDR3), или антитело, содержащее гипервариабельные участки тяжелой цепи, которые имеют SEQ ID NO: 11 (HCDR1), SEQ ID NO: 12 (HCDR2) и SEQ ID NO: 13 (HCDR3), и гипервариабельные участки легкой цепи, которые имеют SEQ ID NO: 14 (LCDR1), SEQ ID NO: 15 (LCDR2) и SEQ ID NO: 16 (LCDR3), или антитело, содержащее гипервариабельные участки тяжелой цепи, которые имеют SEQ ID NO: 21 (HCDR1), SEQ ID NO: 22 (HCDR2) и SEQ ID NO: 23 (HCDR3), и гипервариабельные участки легкой цепи, которые имеют SEQ ID NO: 24 (LCDR1), SEQ ID NO: 25 (LCDR2) и SEQ ID NO: 26 (LCDR3), или антитело, содержащее гипервариабельные участки тяжелой цепи, которые имеют SEQ ID NO: 31 (HCDR1), SEQ ID NO: 32 (HCDR2) и SEQ ID NO: 33 (HCDR3), и гипервариабельные участки легкой цепи, которые имеют SEQ ID NO: 34 (LCDR1), SEQ ID NO: 35 (LCDR2) и SEQ ID NO: 36 (LCDR3), и антагонист андрогенного рецептора представляет собой энзалутамид или абиратерона ацетат.
Третьим объектом данного изобретения является применение антагониста IGF-рецептора для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения рака предстательной железы, где антагонист IGF-рецептора подлежит применению в сочетании с антагонистом андрогенного рецептора, и где антагонист IGF-рецептора представляет собой антитело, содержащее гипервариабельные участки тяжелой цепи, которые имеют SEQ ID NO: 1 (HCDR1), SEQ ID NO: 2 (HCDR2) и SEQ ID NO: 3 (HCDR3), и гипервариабельные участки легкой цепи, которые имеют SEQ ID NO: 4 (LCDR1), SEQ ID NO: 5 (LCDR2) и SEQ ID NO: 6 (LCDR3), или антитело, содержащее гипервариабельные участки тяжелой цепи, которые имеют SEQ ID NO: 11 (HCDR1), SEQ ID NO: 12 (HCDR2) и SEQ ID NO: 13 (HCDR3), и гипервариабельные участки легкой цепи, которые имеют SEQ ID NO: 14 (LCDR1), SEQ ID NO: 15 (LCDR2) и SEQ ID NO: 16 (LCDR3), или антитело, содержащее гипервариабельные участки тяжелой цепи, которые имеют SEQ ID NO: 21 (HCDR1), SEQ ID NO: 22 (HCDR2) и SEQ ID NO: 23 (HCDR3), и гипервариабельные участки легкой цепи, которые имеют SEQ ID NO: 24 (LCDR1), SEQ ID NO: 25 (LCDR2) и SEQ ID NO: 26 (LCDR3), или антитело, содержащее гипервариабельные участки тяжелой цепи, которые имеют SEQ ID NO: 31 (HCDR1), SEQ ID NO: 32 (HCDR2) и SEQ ID NO: 33 (HCDR3), и гипервариабельные участки легкой цепи, которые имеют SEQ ID NO: 34 (LCDR1), SEQ ID NO: 35 (LCDR2) и SEQ ID NO: 36 (LCDR3), а антагонист андрогенного рецептора представляет собой энзалутамид или абиратерона ацетат.
В предпочтительном варианте осуществления этого применения антагонист IGF-рецептора представляет собой антитело, содержащее вариабельную область тяжелой цепи, которая имеет SEQ ID NO: 7, и вариабельную область легкой цепи, которая имеет SEQ ID NO: 8, или антитело, содержащее вариабельную область тяжелой цепи, которая имеет SEQ ID NO: 17, и вариабельную область легкой цепи, которая имеет SEQ ID NO: 18, или антитело, содержащее вариабельную область тяжелой цепи, которая имеет SEQ ID NO: 27, и вариабельную область легкой цепи, которая имеет SEQ ID NO: 28, или антитело, содержащее вариабельную область тяжелой цепи, которая имеет SEQ ID NO: 37, и вариабельную область легкой цепи, которая имеет SEQ ID NO: 38.
Причем предпочтительно антагонист IGF-рецептора может представлять собой антитело, содержащее тяжелую цепь, которая имеет SEQ ID NO: 9, и легкую цепь, которая имеет SEQ ID NO: 10, или антитело, содержащее тяжелую цепь, которая имеет SEQ ID NO: 19, и легкую цепь, которая имеет SEQ ID NO: 20, или антитело, содержащее тяжелую цепь, которая имеет SEQ ID NO: 29, и легкую цепь, которая имеет SEQ ID NO: 30, или антитело, содержащее тяжелую цепь, которая имеет SEQ ID NO: 39, и легкую цепь, которая имеет SEQ ID NO: 40.
Наконец последним объектом данного изобретения является фармацевтическая композиция для лечения рака предстательной железы, содержащая антагонист IGF-рецептора и антагонист андрогенового рецептора в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем, где антагонист IGF-рецептора представляет собой антитело, содержащее гипервариабельные участки тяжелой цепи, которые имеют SEQ ID NO: 1 (HCDR1), SEQ ID NO: 2 (HCDR2) и SEQ ID NO: 3 (HCDR3), и гипервариабельные участки легкой цепи, которые имеют SEQ ID NO: 4 (LCDR1), SEQ ID NO: 5 (LCDR2) и SEQ ID NO: 6 (LCDR3), или антитело, содержащее гипервариабельные участки тяжелой цепи, которые имеют SEQ ID NO: 11 (HCDR1), SEQ ID NO: 12 (HCDR2) и SEQ ID NO: 13 (HCDR3), и гипервариабельные участки легкой цепи, которые имеют SEQ ID NO: 14 (LCDR1), SEQ ID NO: 15 (LCDR2) и SEQ ID NO: 16 (LCDR3), или антитело, содержащее гипервариабельные участки тяжелой цепи, которые имеют SEQ ID NO: 21 (HCDR1), SEQ ID NO: 22 (HCDR2) и SEQ ID NO: 23 (HCDR3), и гипервариабельные участки легкой цепи, которые имеют SEQ ID NO: 24 (LCDR1), SEQ ID NO: 25 (LCDR2) и SEQ ID NO: 26 (LCDR3), или антитело, содержащее гипервариабельные участки тяжелой цепи, которые имеют SEQ ID NO: 31 (HCDR1), SEQ ID NO: 32 (HCDR2) и SEQ ID NO: 33 (HCDR3), и гипервариабельные участки легкой цепи, которые имеют SEQ ID NO: 34 (LCDR1), SEQ ID NO: 35 (LCDR2) и SEQ ID NO: 36 (LCDR3), и антагонист андрогенного рецептора представляет собой энзалутамид или абиратерона ацетат.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение относится к лечению неоплазии предстательной железы.
В контексте настоящего изобретения подразумевается, что неоплазия предстательной железы
- 5 034884 включает неоплазию предстательной железы, которая представляет собой рак предстательной железы, доброкачественные и злокачественные опухоли и прежде всего кастрационно-резистентый рак; а также доброкачественную гиперплазию предстательной железы.
Причем рак предстательной железы может представлять собой гормончувствительный рак предстательной железы, или рак предстательной железы после объединенной андрогенной блокады. Рак предстательной железы может быть раком предстательной железы, который лечили с помощью антиангиогенной терапии или рак предстательной железы, который лечили или собираются лечить с помощью химиотерапевтического средства. Рак предстательной железы также может быть раком предстательной железы, который лечили или собираются лечить с помощью лучевой терапии или раком предстательной железы, который лечили или собираются лечить с помощью терапии, применяемой при потере костной ткани, например, с использованием деносумаба и абляции гормонов.
Рак предстательной железы может быть кастрационно-резистентным раком предстательной железы (CRPC) или кастрационно-резистентным раком предстательной железы, который лечили или собираются лечить химиотерапевтическим средством или лучевой терапией. Рак предстательной железы может представлять собой кастрационно-резистентный рак предстательной железы в состоянии до или после воздействия доцетаксела или кастрационно-резистентный рак предстательной железы после лечения кабазитакселом, или кастрационно-резистентный рак предстательной железы после лечения ингибиторами синтеза андрогенов, например абиратерона ацетатом, или кастрационно-резистентный рак предстательной железы после лечения антагонистами андрогенового рецептора, например энзалутамидом, или кастрационно-резистентный рак предстательной железы после лечения иммуномодуляторами, например сипулеуцелом-Т.
Кроме того, рак предстательной железы может быть гормончувствительным раком предстательной железы раком предстательной железы после объединенной андрогенной блокады, или раком предстательной железы, который лечили с помощью антиангиогенной терапии или раком предстательной железы, который лечили или собираются лечить с помощью химиотерапевтического средства, или раком предстательной железы, который лечили или собираются лечить с помощью лучевой терапии, или раком предстательной железы, который лечили или собираются лечить с помощью терапии, применяемой при потере костной ткани, например, с использованием деносумаба и абляции гормонов.
В контексте настоящего изобретения антагонист IGF-рецептора представляет собой соединение, которое взаимодействует либо прямо, либо косвенно с IGF-рецептором и снижает или блокирует передачу сигналов IGF-рецептора. Антагонист IGF-рецептора, применяемый в настоящем изобретении, является антителом, которое связывается с лигандом IGF и в результате снижает или предупреждает связывание лиганда с рецептором.
Понятие антитело включает антитела, фрагменты антител, антителоподобные молекулы и конъюгаты, включающие любую из вышеперечисленных субстанций. Антитела включают (но, не ограничиваясь только ими) поли- или моноклональные, химерные, гуманизированные, человеческие, моно-,би- или мультиспецифические антитела. Под понятие антитело могут подпадать полные иммуноглобулины, продуцируемые лимфоцитами и, например, присутствующие в сыворотке крови, моноклональные антитела, секретируемые клеточными линиями гибридом, полипептиды, полученные путем рекомбинантной экспрессии в клетках-хозяевах, которые обладают связывающей специфичностью иммуноглобулинов или моноклональных антител, и молекулы, выведенные из указанных иммуноглобулинов, моноклональных антител или полипептидов путем дополнительного процессинга, если они сохраняют их связывающую специфичность. В частности, понятие антитело включает полные иммуноглобулины, содержащие две тяжелые цепи и две легкие цепи. В другом варианте осуществления изобретения понятие антитело относится к фрагменту иммуноглобулина, типа Fab-фрагментов. В другом варианте осуществления изобретения понятие антитело относится к полипептиду, имеющему один или несколько вариабельных доменов, выведенных из иммуноглобулина, типа одноцепочечных антител (scFv), однодоменных антител и т.п.
Антитело к лиганду IGF, содержащее гипервариабельные участки тяжелой цепи, имеющие SEQ ID NO: 1 (HCDR1), SEQ ID NO: 2 (HCDR2) и SEQ ID NO: 3 (HCDR3), и гипервариабельные участки легкой цепи, имеющие SEQ ID NO: 4 (LCDR1), SEQ ID NO: 5 (LCDR2) и SEQ ID NO: 6 (LCDR3).
Антагонист IGF-рецептора также представляет собой антитело к лиганду IGF, содержащее гипервариабельные участки тяжелой цепи, имеющие SEQ ID NO: 11 (HCDR1), SEQ ID NO: 12 (HCDR2) и SEQ ID NO: 13 (HCDR3), и гипервариабельные участки легкой цепи, имеющие SEQ ID NO: 14 (LCDR1), SEQ ID NO: 15 (LCDR2) и SEQ ID NO: 16 (LCDR3).
Кроме того, антагонист IGF-рецептора может быть антителом к лиганду IGF, содержащее гипервариабельные участки тяжелой цепи, имеющие SEQ ID NO: 21 (HCDR1), SEQ ID NO: 22 (HCDR2) и SEQ ID NO: 23 (HCDR3), и гипервариабельные участки легкой цепи, имеющие SEQ ID NO: 24 (LCDR1), SEQ ID NO: 25 (LCDR2) и SEQ ID NO: 26 (LCDR3), или же антагонист IGF-рецептора может служить к лиганду IGF, содержащее гипервариабельные участки тяжелой цепи, имеющие SEQ ID NO: 31 (HCDR1), SEQ ID NO: 32 (HCDR2) и SEQ ID NO: 33 (HCDR3), и гипервариабельные участки легкой цепи, имеющие SEQ ID NO: 34 (LCDR1), SEQ ID NO: 35 (LCDR2) и SEQ ID NO: 36 (LCDR3). Приведенное в каче
- 6 034884 стве примера антитело, имеющее указанные гипервариабельные участки, обозначено в контексте настоящего описания как IGF mAb_1.
Антагонистом IGF-рецептора может служить антитело к лиганду IGF, содержащее вариабельную область тяжелой цепи, имеющую SEQ ID NO: 7, и вариабельную область легкой цепи, имеющую SEQ ID NO: 8, или антитело к лиганду IGF, содержащее вариабельную область тяжелой цепи, имеющую SEQ ID NO: 17, и вариабельную область легкой цепи, имеющую SEQ ID NO: 18, или антитело к лиганду IGF, содержащее вариабельную область тяжелой цепи, имеющую SEQ ID NO: 27, и вариабельную область легкой цепи, имеющую SEQ ID NO: 28.
Антагонист IGF-рецептора может быть антителом к лиганду IGF, содержащим вариабельную область тяжелой цепи, имеющую SEQ ID NO: 37, и вариабельную область легкой цепи, имеющую SEQ ID NO: 38. Приведенное в качестве примера антитело, имеющее указанные вариабельные области, обозначено в контексте настоящего описания как IGF mAb_1.
Воможно применение в качестве антагониста IGF-рецептора антитела к лиганду IGF, содержащего вариабельную область тяжелой цепи, имеющую SEQ ID NO: 41, и вариабельную область легкой цепи, имеющую SEQ ID NO: 42 или антитела к лиганду IGF, содержащего вариабельную область тяжелой цепи, имеющую SEQ ID NO: 43, и вариабельную область легкой цепи, имеющую SEQ ID NO: 44, или антитела к лиганду IGF, содержащего тяжелую цепь, имеющую SEQ ID NO: 9, и легкую цепь, имеющую SEQ ID NO: 10, или антитела к лиганду IGF, содержащему тяжелую цепь, имеющую SEQ ID NO: 19, и легкую цепь, имеющую SEQ ID NO: 20, или антитела к лиганду IGF, содержащему тяжелую цепь, имеющую SEQ ID NO: 29, и легкую цепь, имеющую SEQ ID NO: 30, или антитела к лиганду IGF, содержащему тяжелую цепь, имеющую SEQ ID NO: 39, и легкую цепь, имеющую SEQ ID NO: 40. Приведенное в качестве примера антитело, имеющее указанные тяжелую и легкую цепи, обозначено в контексте настоящего описания как IGF mAb_1.
Антитело к IGF-рецептору также может содержать тяжелую цепь, имеющую SEQ ID NO: 45, и легкую цепь, имеющую SEQ ID NO: 46.
Предпочтительно антагонистом IGF-рецептора является антитело IGF mAb_1, описанное выше.
Получение и терапевтическое применение вышеперечисленных антител описано в WO 2002/53596, WO 2007/070432, WO 2008/152422, WO 2008/155387 и WO 2010/066868.
Применяемые антитела получают путем рекомбинантной экспрессии в клетке млекопитающегохозяина, очищают с помощью ряда хроматографических и нехроматографических стадий и включают в содержащую водный буфер композицию для парентеральной (внутривенной) инфузии или инъекции с концентрацией антитела 10 мг/мл, указанный буфер содержит, например, 25 мМ Na-цитрат, pH 6, 115 мМ NaCl и 0,02% полисорбата 20. Для внутривенной инфузии фармацевтическую композицию можно разводить физиологическим раствором, например 0,9%-ным раствором хлорида натрия или G5раствором.
Антитело можно вводить пациенту в дозе, составляющей от 1 до 20 мг/кг, с помощью одного или нескольких отдельных введений или путем непрерывной инфузии, например, инфузии, продолжающейся в течение 1 ч. Типичная схема лечения, как правило, включает введение антитела от одного раза каждую неделю до одного раза каждые три недели. Например, недельная доза может составлять 5, 10 или 15 мг/кг. Предпочтительно антитело IGF mAb_1 приготавливают в концентрации 10 мг/мл. Антитело предпочтительно можно вводить пациенту в виде дозы, составляющей в целом 750 мг (вплоть до 1000 мг), с помощью одночасовой i.v.-инфузии, которую можно повторять один раз в неделю вплоть до прогрессирования заболевания.
Антагонист IGF-рецептора вводят пациенту в сочетании с введением антагониста андрогенового рецептора. В сочетании (в комбинации) означает, что оба лекарственных средства вводят одному и тому же пациенту в определенной временной рамке для достижения терапевтического действия, вызываемого совместным эффектом обоих механизмов действия. Антагонист андрогенового рецептора вводят в тот же день, что антагонист IGF-рецептора или же антагонист андрогенового рецептора вводят на один, два, три, четыре, пять, шесть или семь дней раньше или позже введения антагониста IGF-рецептора.
Оба действующих вещества могут присутствовать в одной и той же фармацевтической композиции. Антагонист андрогенового рецептора (AR-антагонист) представляет собой соединение, которое блокирует передачу сигналов андрогенового рецептора (AR). Антагонисты андрогенового рецептора препятствуют проявлению андрогенами биологических воздействий на чувствительные ткани. Указанные соединения могут изменять путь андрогенов посредством блокады соответствующих рецепторов, конкуренции за сайты связывания на рецепторе, оказывая воздействие на ядерную транслокацию, ДНК-связывание с рецептором, или воздействуя на производство андрогенов.
Антагонистом андрогенового рецептора может быть энзалутамид или абиратерона ацетат.
Энзалутамид (Tran и др., Science 324(5928), 2009, с. 787-790) можно получать, например, от фирм Medivation или Astellas под названием Xtandi®. Энзалутамид предпочтительно вводят в дозе 160 мг один раз ежедневно в течение каждого цикла лечения.
Антагонист адрогенного рецептора может представлять собой абиратерон, например, в форме абиратерона ацетата (Agarwal и др., Future Oncology 6(5), 2010, с. 665-679). Абиратерон можно получать,
- 7 034884 например, от фирмы Janssen Biotech, Inc.
Получение, приготовление форм и применение антагониста андрогенового рецептора зависит от фактически выбранного соединения, соответствующую информацию можно почерпнуть из существующего уровня техники. Терапевтически эффективное количество антагониста IGF- или андрогенового рецептора, подлежащего введению, представляет собой минимальное количество, необходимое для предупреждения, облегчения или лечения неоплазии предстательной железы, прежде всего кастрационнорезистентного рака предстательной железы или доброкачественной неоплазии предстательной железы.
Примеры
Материалы и методы Соединения
IGF mAb_1 представляет собой антитело к лиганду IGF, которое содержит тяжелую цепь, имеющую SEQ ID NO: 39, и легкую цепь, имеющую SEQ ID NO: 40. Его получение описано в WO 2010/066868.
IGF mAb_2 представляет собой антитело к лиганду IGF, которое содержит тяжелую цепь, имеющую SEQ ID NO: 29, и легкую цепь, имеющую SEQ ID NO: 30. Его получение описано в WO 2010/066868.
Клеточные культуры
Клетки линий DU-145 (ATCC, HTB-81), BM-1604 (DSMZ, ACC 298), PC-3 (ATCC, CRL-1435), 22Rv1 (ATCC, CRL-2505), LNCaP (ATCC, CRL-1740) и DUCaP (полученные в лаборатории проф. K.J. Pienta, университет Халлим, медицинский колледж, Сеул, Корея; Lee Y.G. и др., In Vivo 15(2), 2001, с. 157-162) культивировали в питательной среде RPMI 1640 (фирма GIBCO, № 31870), дополненной 10% инактивированной тепловой обработкой сыворотки плода коровы (FCS; фирма JRH, № 12103) и 2 мМ Lглутамином (фирма GIBCO, № 25030); Клетки NCI-H660 (ATCC, CRL-5813) выращивали в RPMI, дополненной 5% FCS, 4 мМ L-глутамином, 5 мкг/мл инсулина, 0,01 мг/мл трансферрина, 30 нМ селенитом натрия, 10 нМ бета-эстрадиолом и 10 нМ гидрокортизоном. Клетки C4-2 и C4-2b (обе линии по лицензии MD Anderson Cancer Center; Thalmann G.N. и др., Cancer Res. 54, 1994, с. 2577-2581) и VCaP (ATCC, CRL-2876) культивировали в среде DMEM (фирма Lonza, № 12-604F), дополненной 10% инактивированной тепловой обработкой FCS, 2 мМ L-глутамином и R1881 (фирма Sigma, № R0908; для клеток VCaP 0,1 нМ и для клеток С4-2/С4-2и 1нМ). Клетки MDA-PCa-2b (ATCC, CRL-2422) выращивали в среде F12K (фирма GIBCO, № 21127), дополненной 20% инактивированной тепловой обработкой FCS, 25 нг/мл холерного токсина, 0,005 мМ этаноламином, 100 пг/мл гидрокортизона и 45 нМ селенистой кислотой. Клетки Bob (ECACC, № 10021102) культивировали в бессывороточной среде для кератиноцитов (keratinocyte-SFM) (фирма Invitrogen, № 37010-022), дополненной предварительно приготовленным человеческим рекомбинантным эпидермальным фактором роста 1-53, экстрактом бычьего гипофиза и глутамином, 2 нг/мл лейкозингибирующего фактора, 2 нг/мл фактора стволовых клеток, 100 нг/мл холерного токсина и 1 нг/мл колониестимулирующего фактора гранулоцитов-макрофагов. Клетки Shmac 4 (ECACC, № 10112302), Shmac 5 (ECACC, № 10112303) и P4E6 (ECACC, № 10112301) выращивали в среде для кератиноцитов Stemline™ II (фирма Sigma, № S0196) с добавкой для роста кератиноцитов (Stemline™ Keratinocyte Growth Supplement) (фирма Sigma, № S9945), 2 мМ L-глутамином и 2% FCS. Клетки поддерживали в 75 см2-колбах для культуры ткани (фирма Nunc, № 178905) при 37°C в увлажненной атмосфере, содержащей 5% CO2.
2Б-анализ клеточной пролиферации
Описанный ниже метод применяли для определения ингибирующего действия нейтрализующих лиганд IGF МАт и ингибиторов связанной с андрогенами передачи сигналов в отношении роста клеточных линий рака предстательной железы. Анализы осуществляли в питательной среде для клеток, содержащей 10% сыворотки.
Прикрепившиеся клетки отделяли с помощью раствора трипсина/ЭДТК (фирма GIBCO, № 0439031FU), ресуспендировали в питательной среде, центрифугировали в среде для анализа (дополненной 10% инактивированной тепловой обработкой FCS и 2 мМ L-глутамином) и разводили до 5000-40000 клеток на мл. По 100 мкл/лунку клеточной суспензии добавляли в каждую лунку стерильного плоскодонного белого 96-луночного планшета (фирма PerkinElmer, № 6005280) и планшеты инкубировали в течение ночи во влажной камере при +37°C и 5% CO2. На следующий день супернатанты отсасывали и во все лунки добавляли по 35 мкл/лунку среды для анализа.
Приготавливали серийные разведения IGF mAb_1 и mAb_2 (наиболее высокая концентрация 1 мкМ), MDV-3100 (наиболее высокая концентрация 10 мкМ), абиратерона ацетата (наиболее высокая концентрация 100 мкМ) в отдельном планшете в среде для анализа (без добавления факторов роста или гормонов). Все агенты тестировали в виде индивидуальных агентов или в комбинации. Все образцы тестировали, используя взятые в трех повторностях лунки (для анализа применяли 100 мкл/лунку). Планшеты инкубировали в течение 5 дней во влажной камере при +37°C и 5% CO2. После указанного периода инкубации уравновешивали температуру CellTiter-Glo-буфера, субстрата и тестируемых планшетов до комнатной температуры (КТ). CellTiter-Glo представляет собой биолюминецентный анализ (фирма Promega, № G7571), созданный для определения количества жизнеспособных клеток в культуре, в кото
- 8 034884 ром генерация люминесцентного сигнала пропорциональна количеству АТФ, присутствующего в клетке. В каждую лунку добавляли по 100 мкл свежеприготовленного CellTiter-Glo-реагента. После центрифугирования в течение 2 мин на орбитальном шейкере (MTS 2/4, фирма IKA) и 10-минутной инкубации при КТ определяли люминесценцию (ридер для люминесценции (Genios Pro, Tecan или Victor X4, фирма Perkin Elmer), время интегрирования 1 с).
Получение клеточных лизатов и иммуноблоттинг
Высевали 1*106 и 4*106 клеток в 6-луночные планшеты и 10-сантиметровые чашки соответственно в среду, содержащую 10% инактивированной тепловой обработкой FCS, и после инкубации в течение ночи клетки обрабатывали 1 мкМ MDV-3100 и ЮОнМ IGF mAb_1 или комбинацией антитела и ингибитора передачи сигналов AR. Через 24 ч клетки лизировали на планшетах, выделяли общий белок и определяли концентрацию белка с помощью анализа Брэдфорда. Клеточные лизаты немедленно замораживали и хранили при -80°C.
Вестерн-блоттинг осуществляли, внося 30-50 мкг общих белков лизатов на 4-12% бис-Трис ПААГ (фирма Bio Rad) и осуществляя блоттирование с помощью системы Bio Rad trans-blot® Turbo, используя ПВДФ-мембрану. Мембраны инкубировали в течение ночи при 4°C с антителами к следующим белкам: IGF-1R бета (№ 3027, фирма Cell Signaling; 1:1000), p-S473 AKt (№ 4060, фирма Cell Signaling; 1:2000), AKT (№ 9272, фирма Cell Signaling; 1:1000), PTEN (№ 9559, фирма Cell Signaling; 1:1000), AR (N-20, № sc-816, фирма Santa Cruz; 1:200), и GAPDH (№ 7298, фирма Cell Signaling; 1:1000)(которые служили в качестве контроля загрузки). Регуляторы клеточного цикла и маркеры пролиферации и апоптоза анализировали, используя следующие антитела: р21 Waf1/Cip1 (12D1; № 2947, фирма Cell Signaling; 1:1000), CDK2 (78B2; № 2546, фирма Cell Signaling; 1:1000), циклин E (C-19; sc-198, фирма Santa Cruz; 1:1000), PCNA (№ 2586, фирма Cell Signaling; 1:2000) и PARP (№ 9542, фирма Cell Signaling; 1:1000).
Разведения антител приготавливали в 5% БСА или 5% обезжиренного сухого молока в TBS-0,5% Твин20 (TBS-T). После промывки в TBS-T мембраны инкубировали с поликлональным конъюгированным с HRP козьим антикроличьим вторичным антителом (фирма DAKO, № P0448) в течение 1 ч и после дополнительной промывки в TBS-T определяли реактивность антител с помощью ECL/Супер ECL (фирма GE Healthcare) и экспонировали на ImageQuant LAS4000. Для обнаружения уровней общего белка мембраны, инкубированные с анти-фосфо-антителами, подвергали стриппингу в буфере для стриппинга (отшпаривания) для Вестерн-блоттинга (Restore® Western Blot Stripping) (фирма Thermo, № 21059) в течение 15-20 мин, блокировали и инкубировали с антителом к общему белку перед описанной выше обработкой мембраны.
Анализ клеточного цикла с помощью проточной цитометрии
4*105 VCaP-клеток обрабатывали 1 мкМ IGF mAb_1 и 10 мкМ MDV-3100, и комбинацией обоих агентов и инкубировали в 6-луночных планшетах при 37°C в течение 24, 48 и 72 ч. Затем супернатант переносили в пробирки для FACS, прикрепившиеся клетки отделяли с помощью трипсина и собирали в соответствующие пробирки для FACS. После центрифугирования среду отбрасывали и клеточный дебрис фиксировали в охлажденном на льду 70%-ном этаноле минимум в течение 2 ч при 4°C. После полного удаления этанола фиксированные клетки окрашивали йодидом пропидия (10 мкг/мл; фирма Sigma; P4864-10 мл) в гипотоническом буферном растворе (0,1% цитрата натрия, 0,1 об.% Тритон X-100, 100 мкг/мл свободной от ДНКазы РНКазы A) и инкубировали в темноте при комнатной температуре в течение 30 мин. Клетки анализировали с помощью проточного цитометра Becton Dickinson FACS Canto II и данные анализировали с помощью программы FACS Diva.
Анализ включения тимидина
VCaP-клетки обрабатывали 1 мкМ IGF mAb_1 и 10 мкМ MDV-3100 и комбинацией обоих агентов и инкубировали в трех повторностях в плоскодонных 96-луночных планшетах в течение 96 ч при плотности 5*104 клеток на лунку в отсутствие R1881. Для последней 24-часовой инкубации добавляли 3Hтимидин (0,4 мкКи/лунку; фирма PerkinElmer, NET355001MC). Затем планшеты замораживали и инкубировали при -20°C в течение 24 ч. Для сбора планшеты подвергали оттаиванию и в каждую лунку добавляли 40 мкл трипсина для отделения клеточных фрагментов. Суспензию переносили в фильтрационные планшеты. Затем планшеты промывали трижды дистиллированной водой и сушили при 60°C в течение 3 ч. Добавляли по 25 мкл на лунку Microscint и определяли уровень пролиферации путем измерения включение тимидина (CPM; число импульсов в мин) с помощью жидкостного сцинтилляционного счетчика (1450 Microbeta Wallac Trilux, фирма Perkin-Elmer).
Анализ времени удвоения клеток
3*105 VCaP-клеток/лунку высевали в 2 мл среды для культивирования клеток. Через 24 ч после посева среду для культивирования клеток удаляли и заменяли средой DMEM+10% FCS без R1881. Через 24 ч после обмена сред собирали содержимое предварительно обработанных лунок и подсчитывали количество клеток с помощью устройства Beckman Coulter™ Vi-CELL XR 2.03, и к оставшимся клеткам добавляли 10 мкМ MDV-3100. Четыре раз каждый раз через 24 ч определяли количество VCaP-клеток в 3 лунках в каждый момент времени. Для этих трех повторностей рассчитывали среднюю величину. Для определения времени генерации использовали следующую формулу:
- 9 034884 , j log? x время культивирования (ч) время генерации (ч) =_—___-_____-______-_______ logN - logNo
No: количество клеток в момент времени ТО
N: количество клеток после культивирования log? х время культивирования (ч) время генерации (ч) = ------------------------------logN - logNo
No: количество клеток в момент времени ТО
N: количество клеток после культивирования
Оценка активности каспазы 3
Для получения изображений живых клеток, подвергающихся опосредуемому каспазой-3/7 апоптозу при обработке взятыми в различных концентрациях MDV-3100, IGF mAb_1 и комбинацией обоих агентов, применяли реагент CellPlayer™ 96-Well Kinetic Caspase-3/7 (фирма Essen BioScience; № 4440). Высевали по 50000 VCaP-клеток/ 100 мкл/ лунку и на следующий день обрабатывали взятыми в соответствующей концентрации обоими агентами в питательной среде в отсутствии R1881. Реагент касапаза-3/7 разводили до конечной концентрации 5 мкМ в 100 мкл питательной среды на лунку и добавляли в среду. Планшет помещали в камеру для микропланшетов в устройстве IncuCyte™ 2011A и получали по 3 изображения для каждой лунки каждые 4 ч в течение 7 дней, используя фазово-контрастный и флуоресцентный каналы.
Пример 1. Ингибирующее действие обусловленной IGF и AR блокады передачи сигналов на пролиферацию клеток рака предстательной железы
Для оценки антипролиферативных воздействий ингибирования комбинацией AR и IGF-1/2 десять различных клеточных линий рака предстательной железы (Bob, C4-2, C-4-213, DUCaP, MDA PCa 2b, P4E6, PC-3, Shmac 4, Shmac 5, VCaP) обрабатывали антагонистом AR MDV-3100 и полностью человеческими моноклональными антителами к лигандам IGF (IGF mAb_1 и IGF mAb_2) в виде индивидуальных агентов или в комбинации, осуществляя 2D-анализ клеточной пролиферации (табл. 1). У трех из тестируемых клеточных линий (VCaP и DUCaP - обе клеточные линии выведены из одного и того же страдающего раком предстательной железы пациента из различных пораженных метастазами областей, и MDA PCa 2b) обнаружен антипролиферативный ответ на ингибирование передачи сигналов как AR, так и IGF при индивидуальном применении указанных агентов и более сильный ответ при их применении в комбинации (фиг. 1).
Пример 2. Ингибирующее действие обусловленной IGF блокады передачи сигналов и синтеза андрогенов на пролиферацию клеток рака предстательной железы
В качестве второго подхода к тестированию объединенного потенциала ингибирования андрогенов и передачи сигналов IGF обрабатывали 8 различных клеточных линий рака предстательной железы (22Rv1, BM 1604, DU-145, DUCaP, LNCaP, MDA PCa 2b, PC-3, VCaP) абиратерона ацетатом, который избирательно ингибирует CYP17A и в результате ингибирует синтез de novo андрогенов, индивидуально и в сочетании с нейтрализующими лиганды IGF моноклональными антителами (IGF mAb_1 и IGF mAb_2). Результаты этих анализов также позволили идентифицировать клетки VCaP, MDA PCa 2b и DUCaP в качестве единственных клеточных линий, которые реагировали как на обработку индивидуальными агентами, так и их комбинацией. Однако при обработке абиратерона ацетатом требовалось аутокринное производство андрогенов опухолевыми клетками для того, чтобы абиратерона ацетат проявлял антипролиферативное действие. Это может ограничивать количество клеток, чувствительных к обработке абиратерона ацетатом. Результаты 2D- и 3D-анализов пролиферации для VCaP-клеток и 2D-анализа для клеток линий MDA PCa 2b и DUCaP представлены на фиг. 2. Эти данные подтвердили, что при применении абиратерона ацетата в качестве индивидуального агента его действие на клеточную пролиферацию можно повышать путем объединения с антителами, нейтрализующими лиганды IGF.
Пример 3. Присутствие андрогенового рецептора и IGF-1R, а также экспрессия PTEN и wt PIK3CA характеризует клетки рака предстательной железы, чувствительные к комбинации ингибиторов передачи сигналов андрогенов и IGF
На фиг. 3 представлены данные об экспрессии сигнальных белков в клеточных линиях VCaP, MDA РСа 2b и DUCaP, чувствительных к ингибированию передачи сигналов AR и IGF, в сравнении с нечувствительной клеточной линией PC-3. Клетки обрабатывали MDV-3100 и IGF mAb_1 в качестве индивидуальных агентов или в комбинации в течение 24 ч и белковые лизаты сравнивали с лизатами необработанных контролей в отношении экспрессии белков IGF-1R, AR, PTEN и AKT-фосфорилирования AKTSer473. Чувствительные линии клеток экспрессировали wt (дикого типа) AR, IGF-1R и PTEN. Эти характеристики отсутствовали в клетках PC-3 или других тестируемых клеточных линиях, у которых не обнаружен антипролиферативный ответ как на обработки индивидуальными агентами, так и комбинацией обоих агентов (табл. 1).
Эти результаты свидетельствуют о том, что в присутствии андрогенового рецептора, IGF-1R и экс
- 10 034884 прессии PTEN (и wt PIK3CA) комбинация ингибиторов передачи сигналов андрогенов и IGF приводила к повышенной эффективности в отношении блокады пролиферации клеток рака предстательной железы in vitro.
Пример 4. Пролонгированное ингибирование AKT-фосфорилирования после комбинированной обработки MDV-3100 и IGF mAb_1
Воздействие MDV-3100 и МАт к лиганду IGF (IGF mAb_1) при их применении в качестве индивидуальных агентов и при комбинированной обработке на ингибирование AKT-фосфорилирования анализировали с помощью Вестерн-блоттинга при обработке от 4 до 120 ч. Комбинация обоих агентов приводила к более полному и длительному ингибированию AKT-фосфорилирования по сравнению с обработкой одним антителом (фиг. 4).
Пример 5. Объединенная обработка IGF mAb_1 и MDV-3100 приводит к синергетическому действию в отношении индукции апоптоза в VCaP-клетках
Подтверждая данные, представленные на фиг. 1, результаты, полученные на основе оценки включения тритированного тимидина, которые представлены на фиг. 5, продемонстрировали, что и MDV3100, и IGF mAb_1 при их индивидуальном применении обладали ингибирующим действием в отношении клеточной пролиферации (примерно 50%), однако комбинация обоих агентов оказалась существенно более эффективной. Обработка клеток VCaP только IGF mAb_1 приводила к небольшому повышению апоптоза при оценке с помощью фазово-контрастного микроскопа (фиг. 6А), активности каспазы 3 (фиг. 7), по данным анализа с помощью FACS клеточного цикла (фиг. 8) и анализа расщепления PARP (фиг. 9). В противоположность этому пониженное количество клеток, обнаруженное после обработки только MDV-3100 (фиг. 6А), было результатом пролонгирования времени удвоения клеток (фиг. 6Б). MDV-3100 не индуцировал активность каспазы 3 (фиг. 7), суб^1-популяции апоптозных клеток (фиг. 8) или расщепления PARP (фиг. 9). Однако при объединении IGF mAb_1 и MDV-3100 обнаружено синергетическое действие в отношении активности каспазы 3 (фиг. 7), дополнительного увеличения суб^1-популяции апоптозных клеток (фиг. 8) и расщепленного PARP (фиг. 9).
Пример 6. Предполагаемое исследование IGF mAb_1 в сочетании с энзалутамидом
Введение
В этом исследовании предполагается изучать безопасность и противоопухолевую активность IGF mAb_1 в сочетании с энзалутамидом в сравнении с индивидуальным применением энзалутамида на страдающих CRPC пациентах.
Указанное рандомизированное открытое испытание должно быть проведено для изучения противоопухолевой активности и профиля безопасности комбинации IGF mAb_1 и энзалутамид (плечо А) в сравнении с индивидуальным применением энзалутамида (плечо Б). Перед началом рандомизированного опыта должна быть осуществлена фаза Ib для определения переносимости и безопасности для определения максимальной переносимой дозы (MTD) и/или рекомендованной для фазы II дозы в дополнение к любым данным о безопасности.
IGF mAb_1 следует вводить еженедельно в течение 28-дневных циклов лечения путем одночасовой внутривенной инфузии в начале каждого цикла лечения. Энзалутамид следует вводить ежедневно путем постоянного орального дозирования в течение каждого цикла лечения.
Предпосылки
IGF mAb_1 представляет собой полностью человеческое моноклональное антитело (HumAт) IgG1изотипа. Ат связывается с высокой аффинностью с IGF-1 и IGF-2 и в значительной степени нейтрализует запускаемые обоими белками сигналы пролиферации и вероятности выживания.
Энзалутамид является антагонистом андрогенового рецептора, который действует на различных стадиях пути передачи сигналов андрогенового рецептора. Его химическое название 4-{3-[4-циан-3(трифторметил)фенил]-5,5-диметил-4-оксо-2-сульфанилиденимидазолидин-1-ил}-2-фтор-№метилбензамид. Молекулярная масса равна 464,44 и молекулярная формула представляет собой C21H16F4N4O2S. Энзалутамид показан для лечения пациентов с метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы (CRPC).
Схема введения
IGF mAb_1 следует вводить еженедельно в течение 28-дневных циклов лечения путем одночасовой внутривенной инфузии в начале каждого цикла лечения. Энзалутамид следует вводить ежедневно путем постоянного орального дозирования в течение каждого цикла лечения.
Отбор популяции для испытания
В целом для включения в опыт можно отбирать вплоть для 140 пациентов. Примерно 15-18 пациентов следует включать в фазу I опыта по оценке переносимости и безопасности для гарантии безопасности комбинированной терапии и для определения доз, рекомендованных для фазы II. При осуществлении фазы II опыта следует произвольно разделять 120 пациентов для включения в одно из двух плечей опыта, по 60 пациентов, произвольно отобранных для каждого плеча (плечо А=60, плечо Б=60).
Фазу I опыта следует осуществлять в трех или большем количестве центров. Фазу II опыта следует осуществлять в десяти или большем количестве центров в мире.
Протоколирование всех пациентов, включенных в опыт (т.е. давших информированное согласие),
- 11 034884 должно поддерживаться в ISF вместе в исследовании вне зависимости от того, лечили ли его исследуемым лекарственным средством или нет.
Основной диагноз для включения в испытание
Пациенты, подлежащие включению в испытание, должны быть диагностированы и у них гистологически или цитологически должен быть подтвержден метастатический CRPC и они должны были подвергаться терапии первой линии доцетакселом, и после нее у них должно было наблюдаться прогрессирование заболевания. В любых случаях пациенты могли (но это не является обязательным) ранее получать абиратерон или кабазитаксел, лечение которыми было безуспешным.
Критерии включения
1. У пациента гистологически или цитологически подтверждена аденокарцинома предстательной железы.
2. Пациент представляет собой мужчину возрастом >18 лет.
3. У пациентов радиографически доказан метастатический рак предстательной железы (стадия M1 или D2). Отдаленные метастазы поддаются оценке с помощью радионуклидного сканирования костей, КТ-сканирования или ЯМР-томографии в течение 28 дней от начала исследуемого лечения.
4. Пациенты, у которых несмотря на лечение доцетакселом имеет место прогрессирование заболевания (подтвержденное биохимически, клинически или радиографически) или у которых в пределах 120 дней завершена химиотерапия на основе доцетаксела и для которых по мнению исследователя является маловероятным существенное благоприятное действие дополнительной терапии на основе доцетаксела, или которые не переносили лечение этим средством.
5. У пациентов должно быть доказано развитие заболевания на основе по меньшей мере одного из следующих показателей:
а) Поддающееся оценке прогрессирование заболевания: по данным общепринятых критериев для солидных опухолей RECIST 1.1;
б) Прогрессирование по данным сканирования костей: наличие по меньшей мере двух новых повреждений при сканировании костей;
в) Повышение уровня PSA (простатический антиген): по меньшей мере повышение уровней PSA относительно референс-уровня (PSA № 1) в двух последовательных пробах, взятых по меньшей через 1 неделю друг после друга. Требуется, что уровень PSA (PSA № 3) в третьей пробе превышал уровень PSA № 2 (вторая проба); если это не имеет места, то требуется, чтобы уровень PSA в четвертой пробе (PSA № 4) превышал уровень PSA № 2.
6. Пациенты с уровнем PSA >2 нг/мл.
7. Пациенты с предшествующей хирургической или медицинской кастрацией с уровнями сывороточного тестостерона <50 нг/мл. Если метод кастрации основан на применении агонистов рилизингфактора лютеинизирующего гормона (LHRH), то пациент должен продолжать применение агонистов LHRH в процессе протокола лечения.
8. Статус работоспособности согласно критериям Западной кооперативной онкологической научноисследовательской группы (ECOG PS) 0, 1 или 2.
9. Пациенты имеют соответствующую гематологическую функцию (абсолютное количество нейтрофилов [ANC] >1500/мкл, гемоглобин >9 г/дл и тромбоциты >100000/мкл).
10. Пациенты имеют соответствующую печеночную функцию (билирубин < 1,5 превышает верхнюю границу нормы (ULN)], аспартаттрансаминаза [AST] и аланинтрансаминаза [ALT] <3 раза относительно ULN, или <5 раз относительно ULN, если присутствуют метастазы в печени).
11. Соответствующая почечная функция (креатинин <1,5 х ULN или рассчитанный клиренс креатинина > 40 мл/мин).
12. Белок мочи < 1+ при штриховом (дипстик) или обычном анализе мочи (UA). Если штриховой или обычный анализ свидетельствует о протеинурии > 2+, то следует осуществлять сбор 24-часовой мочи и в нем должно быть < 1000 мг белка в течение 24 ч для того, чтобы можно было принимать участие в испытании.
13. Соответствующая функция свертываемости крови (международное стандартизованное соотношение [INR] < 1,5 и частичное тромбопластиновое время [РТТ] < 5 с превышает ULN [если не применяют оральную антикоагулянтную терапию]). Пациенты, получающие антикоагулянтную терапию полными дозами, могут быть включены, если они удовлетворяют всем другим критериям, принимают стабильную дозу орального антикоагулянта или их лечат низкомолекулярным гепарином (за исключением варфарина, применение которого не допускается).
14. Уровень глюкозы в крови натощак < 8,9 ммоль/л (<160 мг/дл) или HbA1c <8,0%.
Критерии исключения
1. Пациенты, подвергавшиеся более чем двум предшествующим режимам цитотоксической химиотерапии на основе таксанов по поводу метастатического заболевания. Пациенты с перерывом лечения доцетакселом после второй или третьей схемы лечения доцетакселом, после чего имело место прогрессирования заболевания, могут быть включены в испытание.
- 12 034884
2. Пациенты, ранее получавшие энзалутамид, в любом варианте не могут быть включены.
3. Пациенты, которых ранее лечили абиратероном или кабазитакселом в пределах 4 недель до начала исследуемого лечения.
4. Пациенты, ранее подвергавшиеся терапии на основе митоксантрона по поводу запущенного рака предстательной железы (разрешается применение митоксантрона перед адъювантной терапией).
5. Пациенты, которых в пределах 4 недель до начала лечением исследуемыми лекарственными средствами подвергали химиотерапии, иммунотерапии, биологическим терапиям, целенаправленной молекулярной терапии, терапии с использованием гормонов, лучевой терапии (исключением является локализованная лучевая терапия для аналогичной цели или в случае литических повреждений при риске перелома, которая должна быть завершена за 2 недели до исследуемой обработки).
6. Применение любого находящегося на стадии испытаний лекарственного средства за 4 недели до начала исследуемой обработки или одновременно с указанным испытанием.
7. Пациенты, которых лечили сильными ингибиторами CYP2C8; сильными или умеренными индукторами CYP3A4 или CYP2C8; субстратами CYP3A4, CYP2C9 и CYP2C19 с узким терапевтическим индексом, в пределах 4 недель до испытания.
8. Пациенты, имеющие в анамнезе симптоматическую застойную сердечную недостаточность или имеющие перед испытанием подтвержденную на эхограмме или с помощью многовходовой артериографии (MUGA-сканирование) фракцию выброса левого желудочка (LVEF), которая на >10% ниже LLN.
9. Удлиненный интервал QTcF > 450 мс или удлиненный интервал QT, который является клинически значимым для исследователя (например, синдром врожденного удлиненного интервала QT). QTcF следует рассчитывать как среднюю величину по данным трех ЭКГ, сделанных при скрининге.
10. Пациенты с мелкоклеточными или нейроэндокринными опухолями.
11. Пациенты с известными или прогнозируемыми лептоменингиальными метастазами.
12. Неконтролируемая или плохо контролируемая гипертензия.
13. Пациенты с плохо контролируемым сахарным диабетом. Пациенты, имеющие в анамнезе диабет, могут участвовать в испытании при условии, что у них уровень глюкозы в крови находится в нормальном диапазоне (натощак < 160 мг/дл или ниже ULN), и они находятся на стабильной диете или терапевтическом режиме, которые приняты при этом состоянии.
14. Известное заражение вирусом иммунодефицита человека или заболеванием, связанным с синдромом приобретенного иммунодефицита.
15. Пациенты с эпилепсией, эпилептическими припадками или с предрасполагающими по мнению исследователя факторами эпилептического припадка.
16. Пациенты, не способные по мнению исследователя соблюдать протокол.
17. Активное злоупотребление алкоголем или активное злоупотребление наркотиками по мнению исследователя.
18. Наличие в анамнезе аллергии на человеческие моноклональные антитела.
19. Предшествующая терапия с использованием агентов, мишенью которых является путь IGF и/или IGFR.
20. Пациенты, которые являются сексуально активными и которые не склонны к применению приемлемого с медицинской точки зрения метода контрацепции (такого, например, как имплантаты, инъецируемые средства, комбинированные оральные контрацептивы, некоторые внутриматочные устройства или вазэктомизированный партнер для участвующих в испытании женщин, презервативы для участвующих в испытании мужчин) в течение всего времени испытания и по меньшей мере в течение трех месяцев после окончания активной терапии. Мужчины, не склонные соглашаться жертвовать спермой в процессе осуществления испытания лекарственного средства и вплоть до 6 месяцев после введения последней дозы исследуемого лекарственного средства.
Дополнительные критерии исключения для фазы II:
21. Пациенты, которых подвергают необязательной биопсии опухоли, имеющие в анамнезе наследственное нарушение, связанное с кровотечением, или клинический значимый случай большой кровопотери в последние 6 месяцев, по решению исследователя.
Применяемая обработка
Субстанция: IGF mAb_1 - человеческое моноклональное антитело.
Фармацевтическая форма: жидкая композиция.
Источник: фирма Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG.
Стандартная доза: 10 мг/мл IGF mAb_1 в 20-миллилитровых пузырьках. Для получения требуемой дозы IGF mAb_1 следует разводить физиологическим раствором хлорида натрия (0,9%).
Длительность применения: 1 ч в начале каждой недели (дни 1, 8, 15 и 22) 28-дневного цикла лечения вплоть до прогрессирования заболевания или чрезмерной токсичности. Продолжительность инфузии можно удлинять так, чтобы длительность инфузии составляла свыше 1 ч в случае реакции на инфузию или нежелательных явлений.
Путь введения: внутривенный.
Начальная доза: общая доза 750 мг (вплоть до 1000 мг) на 1-часовую i.v.-инфузию.
- 13 034884
Дополнительная информация: Доза может регулироваться в процессе фазы I при изучении переносимости/безопасности и на фазе отбора дозы.
Субстанция: Энзалутамид (Xtandi®)
Фармацевтическая форма: заполненная жидкостью мягкая желатиновая капсула.
Источник: фирма Astellas.
Стандартная доза: 40 мг
Длительность применения: 160 мг один раз в день в течение каждого цикла лечения. Путь введения: оральный.
Исходная доза: 160 мг один раз в день.
Дополнительная информация: Доза может регулироваться в процессе фазы I при изучении переносимости/безопасности и на фазе отбора дозы, относительно указанной в обобщении характеристик продукта (SPC).
В таблице представлено обобщение данных о мутациях, экспрессии белка и воздействии ингибирования передачи сигналов андрогенов и IGF, полученных с использованием 15 различных тестируемых клеточных линий рака предстательной железы.
Таблица
Клеточная линия | 1? t<L> <1 | IGF-1R (белок) | | PTEN (белок) | PI3K (ДНК) | Слияние TMPRSS2 | Воздействие ингибирования передачи сигналов AR | Воздействие ингибирования передачи сигналов IFG | Воздействие ингибирования передачи сигналов AR/IFG | Комментарии |
22Rvl | + | + | mut (Q546R) | + | |||||
ВМ-1604 | + | Wt | . | Выведена из DU-145 | |||||
Bob | mut (I391H) | - | - | - | Спонтанно иммортализованная линия CRPC | ||||
С 4-2 | + | + | . | Wt | + | Выведенные из LNCaP клеточные линии (ксенотрансплантаты в кастрированных мышах) | |||
С4-2В | + | + | - | wt | + | - | - | ||
DU 145 | + | - | wt | - | - | ||||
* DUCaP | + | + | + | wt | ERG | + | + | +++ | Выведена из других метастазов того же РСа-пациента, у которого была взята VCaP |
LNCap.FGC | + | + | . | wt | . | + | |||
* MDA PCa 2b | + | + | + | wt | - | + | + | ++ | |
NCI-H660 | - | n.d. | ERG | n.d. | n.d. | ||||
P4E6 | + | wt | . | ||||||
PC-3 | + | . | wt | . | |||||
Shmac4 | + | wt | - | - | - | ||||
Shmac5 | + | wt | - | - | - | ||||
* VCaP | + | + | + | wt | ERG | + | + | +++ | Выведена из других метастазов того же РСа-пациента, у которого была взята DUCaP |
Помеченные звездочкой клеточные линии представляют собой чувствительные клеточные линии, экспрессирующие wt AR, wt PI3K, PTEN и IGF-1R.
Сокращения: AR=андрогенный рецептор; IGF-1R=рецептор инсулиноподобного фактора роста 1;
mut мутантная; пЛ.=не определяли; \vl дикий тип.
Claims (10)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Применение антагониста рецептора инсулиноподобного фактора роста (IGF) для лечения рака предстательной железы в сочетании с антагонистом андрогенного рецептора, где антагонист IGFрецептора представляет собой антитело, содержащее гипервариабельные участки тяжелой цепи, которые имеют SEQ ID NO: 1 (HCDR1), SEQ ID NO: 2 (HCDR2) и SEQ ID NO: 3 (HCDR3), и гипервариабельные участки легкой цепи, которые имеют SEQ ID NO: 4 (LCDR1), SEQ ID NO: 5 (LCDR2) и SEQ ID NO: 6 (LCDR3), или антитело, содержащее гипервариабельные участки тяжелой цепи, которые имеют SEQ ID NO: 11 (HCDR1), SEQ ID NO: 12 (HCDR2) и SEQ ID NO: 13 (HCDR3), и гипервариабельные участки легкой цепи, которые имеют SEQ ID NO: 14 (LCDR1), SEQ ID NO: 15 (LCDR2) и SEQ ID NO: 16 (LCDR3), или антитело, содержащее гипервариабельные участки тяжелой цепи, которые имеют SEQ ID NO: 21 (HCDR1), SEQ ID NO: 22 (HCDR2) и SEQ ID NO: 23 (HCDR3), и гипервариабельные участки легкой цепи, которые имеют SEQ ID NO: 24 (LCDR1), SEQ ID NO: 25 (LCDR2) и SEQ ID NO: 26 (LCDR3), или антитело, содержащее гипервариабельные участки тяжелой цепи, которые имеют SEQ ID NO: 31 (HCDR1), SEQ ID NO: 32 (HCDR2) и SEQ ID NO: 33 (HCDR3), и гипервариабельные участки легкой цепи, которые имеют SEQ ID NO: 34 (LCDR1), SEQ ID NO: 35 (LCDR2) и SEQ ID NO: 36 (LCDR3), и антагонист андрогенного рецептора представляет собой энзалутамид или абиратерона ацетат.
- 2. Применение по п.1, где антагонист IGF рецептора представляет собой антитело, содержащее вариабельную область тяжелой цепи, которая имеет SEQ ID NO: 7, и вариабельную область легкой цепи,- 14 034884 которая имеет SEQ ID NO: 8, или антитело, содержащее вариабельную область тяжелой цепи, которая имеет SEQ ID NO: 17, и вариабельную область легкой цепи, которая имеет SEQ ID NO: 18, или антитело, содержащее вариабельную область тяжелой цепи, которая имеет SEQ ID NO: 27, и вариабельную область легкой цепи, которая имеет SEQ ID NO: 28, или антитело, содержащее вариабельную область тяжелой цепи, которая имеет SEQ ID NO: 37, и вариабельную область легкой цепи, которая имеет SEQ ID NO: 38.
- 3. Применение по п.1 или 2, где антагонист IGF рецептора представляет собой антитело, содержащее тяжелую цепь, которая имеет SEQ ID NO: 9, и легкую цепь, которая имеет SEQ ID NO: 10, или антитело, содержащее тяжелую цепь, которая имеет SEQ ID NO: 19, и легкую цепь, которая имеет SEQ ID NO: 20, или антитело, содержащее тяжелую цепь, которая имеет SEQ ID NO: 29, и легкую цепь, которая имеет SEQ ID NO: 30, или антитело, содержащее тяжелую цепь, которая имеет SEQ ID NO: 39, и легкую цепь, которая имеет SEQ ID NO: 40.
- 4. Применение по пп.1-3, где рак предстательной железы представляет собой кастрационнорезистентный рак предстательной железы.
- 5. Применение по пп.1-4, где антитело содержит тяжелую цепь, которая имеет SEQ ID NO: 39, и легкую цепь, которая имеет SEQ ID NO: 40.
- 6. Способ лечения рака предстательной железы, включающий введение в терапевтически эффективном количестве антагониста IGF-рецептора пациенту, который нуждается в этом, и дополнительного введения в терапевтически эффективном количестве антагониста андрогенного рецептора этому же пациенту в пределах 7 дней до или после введения антагониста IGF-рецептора, где антагонист IGFрецептора представляет собой антитело, содержащее гипервариабельные участки тяжелой цепи, которые имеют SEQ ID NO: 1 (HCDR1), SEQ ID NO: 2 (HCDR2) и SEQ ID NO: 3 (HCDR3), и гипервариабельные участки легкой цепи, которые имеют SEQ ID NO: 4 (LCDR1), SEQ ID NO: 5 (LCDR2) и SEQ ID NO: 6 (LCDR3), или антитело, содержащее гипервариабельные участки тяжелой цепи, которые имеют SEQ ID NO: 11 (HCDR1), SEQ ID NO: 12 (HCDR2) и SEQ ID NO: 13 (HCDR3), и гипервариабельные участки легкой цепи, которые имеют SEQ ID NO: 14 (LCDR1), SEQ ID NO: 15 (LCDR2) и SEQ ID NO: 16 (LCDR3), или антитело, содержащее гипервариабельные участки тяжелой цепи, которые имеют SEQ ID NO: 21 (HCDR1), SEQ ID NO: 22 (HCDR2) и SEQ ID NO: 23 (HCDR3), и гипервариабельные участки легкой цепи, которые имеют SEQ ID NO: 24 (LCDR1), SEQ ID NO: 25 (LCDR2) и SEQ ID NO: 26 (LCDR3), или антитело, содержащее гипервариабельные участки тяжелой цепи, которые имеют SEQ ID NO: 31 (HCDR1), SEQ ID NO: 32 (HCDR2) и SEQ ID NO: 33 (HCDR3), и гипервариабельные участки легкой цепи, которые имеют SEQ ID NO: 34 (LCDR1), SEQ ID NO: 35 (LCDR2) и SEQ ID NO: 36 (LCDR3), и антагонист андрогенного рецептора представляет собой энзалутамид или абиратерона ацетат.
- 7. Применение антагониста IGF-рецептора для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения рака предстательной железы, где антагонист IGF-рецептора подлежит применению в сочетании с антагонистом андрогенного рецептора и где антагонист IGF-рецептора представляет собой антитело, содержащее гипервариабельные участки тяжелой цепи, которые имеют SEQ ID NO: 1 (HCDR1), SEQ ID NO: 2 (HCDR2) и SEQ ID NO: 3 (HCDR3), и гипервариабельные участки легкой цепи, которые имеют SEQ ID NO: 4 (LCDR1), SEQ ID NO: 5 (LCDR2) и SEQ ID NO: 6 (LCDR3), или антитело, содержащее гипервариабельные участки тяжелой цепи, которые имеют SEQ ID NO: 11 (HCDR1), SEQ ID NO: 12 (HCDR2) и SEQ ID NO: 13 (HCDR3), и гипервариабельные участки легкой цепи, которые имеют SEQ ID NO: 14 (LCDR1), SEQ ID NO: 15 (LCDR2) и SEQ ID NO: 16 (LCDR3), или антитело, содержащее гипервариабельные участки тяжелой цепи, которые имеют SEQ ID NO: 21 (HCDR1), SEQ ID NO: 22 (HCDR2) и SEQ ID NO: 23 (HCDR3), и гипервариабельные участки легкой цепи, которые имеют SEQ ID NO: 24 (LCDR1), SEQ ID NO: 25 (LCDR2) и SEQ ID NO: 26 (LCDR3), или антитело, содержащее гипервариабельные участки тяжелой цепи, которые имеют SEQ ID NO: 31 (HCDR1), SEQ ID NO: 32 (HCDR2) и SEQ ID NO: 33 (HCDR3), и гипервариабельные участки легкой цепи, которые имеют SEQ ID NO: 34 (LCDR1), SEQ ID NO: 35 (LCDR2) и SEQ ID NO: 36 (LCDR3), а антагонист андрогенного рецептора представляет собой энзалутамид или абиратерона ацетат.
- 8. Применение по п.7, где антагонист IGF-рецептора представляет собой антитело, содержащее вариабельную область тяжелой цепи, которая имеет SEQ ID NO: 7, и вариабельную область легкой цепи, которая имеет SEQ ID NO: 8, или антитело, содержащее вариабельную область тяжелой цепи, которая имеет SEQ ID NO: 17, и вариабельную область легкой цепи, которая имеет SEQ ID NO: 18, или антитело, содержащее вариабельную область тяжелой цепи, которая имеет SEQ ID NO: 27, и вариабельную область легкой цепи, которая имеет SEQ ID NO: 28, или антитело, содержащее вариабельную область тяжелой цепи, которая имеет SEQ ID NO: 37, и вариабельную область легкой цепи, которая имеет SEQ ID NO: 38.
- 9. Применение по п.7 или 8, где антагонист IGF-рецептора представляет собой антитело, содержащее тяжелую цепь, которая имеет SEQ ID NO: 9, и легкую цепь, которая имеет SEQ ID NO: 10, или антитело, содержащее тяжелую цепь, которая имеет SEQ ID NO: 19, и легкую цепь, которая имеет SEQ ID NO: 20, или антитело, содержащее тяжелую цепь, которая имеет SEQ ID NO: 29, и легкую цепь, которая имеет SEQ ID NO: 30, или антитело, содержащее тяжелую цепь, которая имеет SEQ ID NO: 39, и легкую цепь, которая имеет SEQ ID NO: 40.
- 10. Фармацевтическая композиция для лечения рака предстательной железы, содержащая антаго- 15 034884 нист IGF-рецептора и антагонист андрогенового рецептора в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем, где антагонист IGF-рецептора представляет собой антитело, содержащее гипервариабельные участки тяжелой цепи, которые имеют SEQ ID NO: 1 (HCDR1), SEQ ID NO: 2 (HCDR2) и SEQ ID NO: 3 (HCDR3), и гипервариабельные участки легкой цепи, которые имеют SEQ ID NO: 4 (LCDR1), SEQ ID NO: 5 (LCDR2) и SEQ ID NO: 6 (LCDR3), или антитело, содержащее гипервариабельные участки тяжелой цепи, которые имеют SEQ ID NO: 11 (HCDR1), SEQ ID NO: 12 (HCDR2) и SEQ ID NO: 13 (HCDR3), и гипервариабельные участки легкой цепи, которые имеют SEQ ID NO: 14 (LCDR1), SEQ ID NO: 15 (LCDR2) и SEQ ID NO: 16 (LCDR3), или антитело, содержащее гипервариабельные участки тяжелой цепи, которые имеют SEQ ID NO: 21 (HCDR1), SEQ ID NO: 22 (HCDR2) и SEQ ID NO: 23 (HCDR3), и гипервариабельные участки легкой цепи, которые имеют SEQ ID NO: 24 (LCDR1), SEQ ID NO: 25 (LCDR2) и SEQ ID NO: 26 (LCDR3), или антитело, содержащее гипервариабельные участки тяжелой цепи, которые имеют SEQ ID NO: 31 (HCDR1), SEQ ID NO: 32 (HCDR2) и SEQ ID NO: 33 (HCDR3), и гипервариабельные участки легкой цепи, которые имеют SEQ ID NO: 34 (LCDR1), SEQ ID NO: 35 (LCDR2) и SEQ ID NO: 36 (LCDR3), и антагонист андрогенного рецептора представляет собой энзалутамид или абиратерона ацетат.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP13158228 | 2013-03-07 | ||
PCT/EP2014/054300 WO2014135611A1 (en) | 2013-03-07 | 2014-03-06 | Combination therapy for neoplasia treatment |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
EA201500906A1 EA201500906A1 (ru) | 2016-03-31 |
EA034884B1 true EA034884B1 (ru) | 2020-04-01 |
Family
ID=47827067
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
EA201500906A EA034884B1 (ru) | 2013-03-07 | 2014-03-06 | Комбинированная терапия для лечения рака предстательной железы |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US20140255413A1 (ru) |
EP (1) | EP2964256B1 (ru) |
JP (1) | JP6532828B2 (ru) |
KR (1) | KR20150123859A (ru) |
CN (1) | CN105007942A (ru) |
AR (1) | AR095041A1 (ru) |
AU (1) | AU2014224608B2 (ru) |
BR (1) | BR112015020943A2 (ru) |
CA (1) | CA2903645A1 (ru) |
CL (1) | CL2015002455A1 (ru) |
EA (1) | EA034884B1 (ru) |
IL (1) | IL240599A0 (ru) |
MX (1) | MX367624B (ru) |
PH (1) | PH12015501852B1 (ru) |
UY (1) | UY35371A (ru) |
WO (1) | WO2014135611A1 (ru) |
Families Citing this family (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
BRPI0923359B8 (pt) | 2008-12-12 | 2021-05-25 | Boehringer Ingelheim Int | molécula de anticorpo anti-igf, método para a produção da mesma, molécula de dna, vetor de expressão, e composição farmacêutica e método in vitro para inibir a ligação do igf-1 e do igf-2 ao receptor de igf-1 e ao receptor de insulina ir-a |
US20140255413A1 (en) | 2013-03-07 | 2014-09-11 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combination therapy for neoplasia treatment |
EP3030249B1 (en) | 2013-08-07 | 2019-12-25 | Rigshospitalet, Copenhagen University Hospital | Antibodies, compounds and derivatives thereof for use in the treatment of male infertility |
ES2897782T3 (es) | 2014-09-17 | 2022-03-02 | Merck Patent Gmbh | Método de tratamiento de las enfermedades de la metástasis ósea, medicamentos para el tratamiento y método para predecir el resultado clínico del tratamiento de las enfermedades causadas por metástasis ósea |
AU2015317409A1 (en) | 2014-09-17 | 2017-04-27 | Merck Patent Gmbh | A method of treating solid cancers and/or metastases thereof, medicaments therefore, and a method of predicting the clinical outcome of treating solid cancers and/or metastases thereof |
US20180104332A1 (en) * | 2015-01-16 | 2018-04-19 | The University Of Liverpool | Insulin-like growth factor inhibitor and chemotherapeutic agent for use in cancer therapy |
US10722527B2 (en) | 2015-04-10 | 2020-07-28 | Capsugel Belgium Nv | Abiraterone acetate lipid formulations |
US20170088609A1 (en) | 2015-09-28 | 2017-03-30 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Anticancer combination therapy |
CN108114271B (zh) * | 2016-11-29 | 2021-07-02 | 中国科学院上海营养与健康研究所 | 含胰岛素样生长因子-2的药物组合物及其应用 |
US20200239559A1 (en) * | 2017-09-29 | 2020-07-30 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Anti igf, anti pd-1, anti-cancer combination therapy |
AU2019241257A1 (en) * | 2018-03-29 | 2020-11-26 | Hinova Pharmaceuticals Inc. | Deuterated imidazolidinedione compounds and their uses |
US20210332392A1 (en) * | 2020-04-24 | 2021-10-28 | Lawrence Livermore National Security, Llc | Compositions and methods of use thereof for scandium separation from rare earth containing material |
CN115721629B (zh) * | 2022-10-31 | 2024-02-20 | 西安交通大学 | 多西他赛与恩杂鲁胺联合用药pH响应型铁-铜磁性纳米载药系统及其制备和应用 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2006008639A1 (en) * | 2004-07-16 | 2006-01-26 | Pfizer Products Inc. | Combination treatment for non-hematologic malignancies using an anti-igf-1r antibody |
WO2010066868A2 (en) * | 2008-12-12 | 2010-06-17 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Anti-igf antibodies |
WO2011057064A1 (en) * | 2009-11-05 | 2011-05-12 | Brian Long | Igf1r inhibitor based treatment of prostate cancer |
Family Cites Families (91)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3773919A (en) | 1969-10-23 | 1973-11-20 | Du Pont | Polylactide-drug mixtures |
US4342566A (en) | 1980-02-22 | 1982-08-03 | Scripps Clinic & Research Foundation | Solid phase anti-C3 assay for detection of immune complexes |
ATE220101T1 (de) | 1983-04-25 | 2002-07-15 | Chiron Corp | Hybrid-dns-synthesis von reifen insulinähnlichen wachstumsfaktoren |
WO1985000831A1 (en) | 1983-08-10 | 1985-02-28 | Amgen | Microbial expression of insulin-like growth factor |
AU1232188A (en) | 1987-05-29 | 1988-12-01 | Mallinckrodt, Inc. | Novel pair of monoclonal antibodies to insulin-like growth factor i permits immunometric assay for igf-i |
EP0417193B1 (en) | 1988-05-27 | 1993-08-04 | Centocor, Inc. | Freeze-dried formulation for antibody products |
JPH03501487A (ja) | 1988-06-30 | 1991-04-04 | シティ・オブ・ホープ | インシュリン模倣物およびインシュリンリセプター結合部位ペプチド |
CA2058041A1 (en) | 1990-06-27 | 1991-12-28 | Katsuichi Sakano | Anti-igf-ii monoclonal antibody |
US6193969B1 (en) | 1993-06-03 | 2001-02-27 | Protherics Inc. | Antibody fragments in therapy |
EP0700994A1 (en) | 1994-03-23 | 1996-03-13 | Japan Clinical Laboratories | Anti-igf-i monoclonal antibody |
US6685940B2 (en) | 1995-07-27 | 2004-02-03 | Genentech, Inc. | Protein formulation |
US6991790B1 (en) | 1997-06-13 | 2006-01-31 | Genentech, Inc. | Antibody formulation |
GB9722131D0 (en) | 1997-10-20 | 1997-12-17 | Medical Res Council | Method |
US7020563B1 (en) | 1997-11-27 | 2006-03-28 | Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation | Method of designing agonists and antagonists to IGF receptor |
JP4926320B2 (ja) | 1999-04-28 | 2012-05-09 | ボード・オブ・リージエンツ,ザ・ユニバーシテイ・オブ・テキサス・システム | Vegfの選択的阻害による癌処置のための組成物および方法 |
EP2275446A3 (en) | 2001-01-05 | 2012-08-15 | Pfizer Inc. | Antibodies to insulin-like growth factor I receptor |
JP2004525620A (ja) | 2001-01-17 | 2004-08-26 | トルビオン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | 結合ドメイン−免疫グロブリン融合タンパク質 |
JP4303105B2 (ja) | 2001-06-28 | 2009-07-29 | ドマンティス リミテッド | 二重特異性リガンドとその利用 |
WO2004058821A2 (en) | 2002-12-27 | 2004-07-15 | Domantis Limited | Dual specific single domain antibodies specific for a ligand and for the receptor of the ligand |
US20050214857A1 (en) | 2001-12-11 | 2005-09-29 | Algonomics N.V. | Method for displaying loops from immunoglobulin domains in different contexts |
EP1798242B1 (fr) | 2002-01-18 | 2013-01-23 | Pierre Fabre Medicament | Anticorps anti-IGF-IR et leurs applications |
JP2003310275A (ja) | 2002-04-30 | 2003-11-05 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | ヒトインスリン様成長因子に対する遺伝子組換え抗体 |
US7438911B2 (en) | 2002-04-30 | 2008-10-21 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Antibody against human insulin-like growth factor |
KR101086533B1 (ko) | 2002-05-24 | 2011-11-23 | 쉐링 코포레이션 | 중화 사람 항-igfr 항체, 이를 제조하는 방법 및 이를 포함하는 조성물 |
US8034904B2 (en) | 2002-06-14 | 2011-10-11 | Immunogen Inc. | Anti-IGF-I receptor antibody |
US7538195B2 (en) | 2002-06-14 | 2009-05-26 | Immunogen Inc. | Anti-IGF-I receptor antibody |
ATE328906T1 (de) | 2002-06-28 | 2006-06-15 | Domantis Ltd | Dual-specifische liganden mit erhöhter halbwertszeit |
US20030138430A1 (en) | 2002-09-20 | 2003-07-24 | Stimmel Julie Beth | Pharmaceutical comprising an agent that blocks the cell cycle and an antibody |
EP1596885A2 (en) | 2003-02-13 | 2005-11-23 | Pfizer Products Inc. | Uses of anti-insulin-like growth factor i receptor antibodies |
CA2518980A1 (en) | 2003-03-14 | 2004-09-30 | Pharmacia Corporation | Antibodies to igf-i receptor for the treatment of cancers |
US7638605B2 (en) | 2003-05-01 | 2009-12-29 | ImClone, LLC | Fully human antibodies directed against the human insulin-like growth factor-1 receptor |
US7579157B2 (en) | 2003-07-10 | 2009-08-25 | Hoffmann-La Roche Inc. | Antibody selection method against IGF-IR |
WO2005018671A1 (ja) | 2003-08-21 | 2005-03-03 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | 癌転移阻害剤 |
US20060193772A1 (en) | 2003-09-24 | 2006-08-31 | Atsushi Ochiai | Drugs for treating cancer |
US7498415B2 (en) | 2003-09-24 | 2009-03-03 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Recombinant antibody against human insulin-like growth factor |
WO2005058967A2 (en) | 2003-12-16 | 2005-06-30 | Pierre Fabre Medicament | Novel anti-insulin/igf-i hybrid receptor or anti-insulin/igf-i hybrid receptor and igf-ir antibodies and uses thereof |
WO2006125640A2 (en) | 2005-05-24 | 2006-11-30 | Morphosys Ag | Generation and profiling of fully human hucal gold®-derived therapeutic antibodies specific for human cd38 |
MY146381A (en) | 2004-12-22 | 2012-08-15 | Amgen Inc | Compositions and methods relating relating to anti-igf-1 receptor antibodies |
FR2888850B1 (fr) | 2005-07-22 | 2013-01-11 | Pf Medicament | Nouveaux anticorps anti-igf-ir et leurs applications |
EP2860192B1 (en) | 2005-10-12 | 2017-09-27 | MorphoSys AG | Generation and profiling of fully human HuCAL GOLD-derived therapeutic antibodies specific for human CD38 |
US7939637B2 (en) | 2005-12-13 | 2011-05-10 | Medimmune Limited | Insulin-like growth factor antibodies and uses thereof |
CN101484587B (zh) * | 2006-02-03 | 2014-02-12 | 英克隆有限责任公司 | Igf-ir拮抗剂作为辅药用于前列腺癌的治疗 |
US7612178B2 (en) | 2006-03-28 | 2009-11-03 | Biogen Idec Ma Inc | Anti-IGF-1R antibodies and uses thereof |
WO2007118214A2 (en) | 2006-04-07 | 2007-10-18 | The Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Antibody compositions and methods for treatment of neoplastic disease |
US20080014203A1 (en) | 2006-04-11 | 2008-01-17 | Silke Hansen | Antibodies against insulin-like growth factor I receptor and uses thereof |
PT2027470E (pt) | 2006-06-02 | 2013-01-28 | Pfizer Prod Inc | Ensaio de células tumorais circulantes |
WO2008005469A2 (en) | 2006-06-30 | 2008-01-10 | Schering Corporation | Igfbp2 biomarker |
WO2008079324A1 (en) | 2006-12-21 | 2008-07-03 | Boston Biomedical Research Institute | Immunological modulation of insulin-like growth factor 1 for cancer prevention/treatment and prolonging longevity |
WO2008079849A2 (en) | 2006-12-22 | 2008-07-03 | Genentech, Inc. | Antibodies to insulin-like growth factor receptor |
GB0702888D0 (en) | 2007-02-14 | 2007-03-28 | Glaxo Group Ltd | Novel Antibodies |
ES2707551T3 (es) | 2007-03-02 | 2019-04-04 | Amgen Inc | Métodos y composiciones para tratar enfermedades tumorales |
WO2008115470A2 (en) | 2007-03-16 | 2008-09-25 | East Carolina University | Hox-gene expression as a biomarker for igf-1r therapeutics |
CA2681743A1 (en) | 2007-03-22 | 2008-09-25 | Imclone Llc | Stable antibody formulations |
EP2559771A3 (en) | 2007-05-17 | 2013-06-12 | Bristol-Myers Squibb Company | Biomarkers and methods for determining sensitivity to insulin growth factor-1 receptor modulators |
US8178091B2 (en) | 2007-05-21 | 2012-05-15 | University Of Washington | Compositions and methods for the treatment of respiratory disorders |
WO2008152422A2 (en) | 2007-06-12 | 2008-12-18 | Astrazeneca Ab | Binding proteins specific for insulin-like growth factors and uses thereof-909 |
PE20090368A1 (es) | 2007-06-19 | 2009-04-28 | Boehringer Ingelheim Int | Anticuerpos anti-igf |
WO2009006336A1 (en) | 2007-06-28 | 2009-01-08 | Sylgen Laboratories, Inc. | Compositions and methods for inhibiting angiogenesis and tumorigenesis |
US20110014117A1 (en) | 2007-06-28 | 2011-01-20 | Schering Corporation | Anti-igf1r |
US8344112B2 (en) | 2007-07-31 | 2013-01-01 | Merck Sharp & Dohme Limited | IGF-1R specific antibodies useful in the detection and diagnosis of cellular proliferative disorders |
EP2190879A1 (en) | 2007-08-01 | 2010-06-02 | Glaxo Group Limited | Novel antibodies |
WO2009019117A1 (en) | 2007-08-03 | 2009-02-12 | Affibody Ab | Igf-1r binding polypeptides and their use |
AU2008283902B2 (en) | 2007-08-06 | 2014-03-13 | Orion Genomics Llc | Novel single nucleotide polymorphisms and combinations of novel and known polymorphisms for determining the allele-specific expression of the IGF2 gene |
JP2010538012A (ja) | 2007-08-28 | 2010-12-09 | バイオジェン アイデック マサチューセッツ インコーポレイテッド | Igf−1rの複数のエピトープに結合する組成物 |
JP2010537985A (ja) | 2007-08-28 | 2010-12-09 | バイオジェン アイデック マサチューセッツ インコーポレイテッド | 抗igf−1r抗体およびその使用 |
EP2193211A4 (en) | 2007-09-19 | 2010-12-08 | Univ Boston | IDENTIFICATION OF NEW PATHWAYS FOR THE DEVELOPMENT OF MEDICINES FOR THE TREATMENT OF LUNG DISEASES |
CA2694154A1 (en) | 2007-10-03 | 2009-04-09 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors |
WO2009045389A2 (en) | 2007-10-03 | 2009-04-09 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors |
TWI580694B (zh) * | 2007-11-30 | 2017-05-01 | 建南德克公司 | 抗-vegf抗體 |
JP2011505873A (ja) | 2007-12-18 | 2011-03-03 | シェーリング コーポレイション | 抗igf1r療法に対する感受性のバイオマーカー |
US20090258365A1 (en) | 2008-03-25 | 2009-10-15 | Terstappen Leon W M M | METHOD FOR DETECTING IGF1R/Chr 15 in CIRCULATING TUMOR CELLS USING FISH |
US20090291088A1 (en) | 2008-04-11 | 2009-11-26 | Biogen Idec Ma Inc. | Therapeutic combinations of anti-igf-1r antibodies and other compounds |
EP2282739A2 (en) | 2008-05-05 | 2011-02-16 | Schering Corporation | Sequential administration of chemotherapeutic agents for treatment of cancer |
AU2009244091B2 (en) | 2008-05-09 | 2014-11-27 | Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation | IGF-II/GF-IIE binding proteins |
US9109026B2 (en) | 2008-06-03 | 2015-08-18 | Abbvie, Inc. | Dual variable domain immunoglobulins and uses thereof |
EP2342231A1 (en) | 2008-09-26 | 2011-07-13 | Roche Glycart AG | Bispecific anti-egfr/anti-igf-1r antibodies |
EP2342318A1 (en) | 2008-09-26 | 2011-07-13 | Schering Corporation | High titer antibody production |
JP2012505900A (ja) | 2008-10-14 | 2012-03-08 | ダイアクス コーポレーション | 全身性強皮症に伴う肺線維症の治療および予防のためのigf−ii/igf−iie結合タンパク質の使用 |
US8163509B2 (en) | 2008-10-20 | 2012-04-24 | The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate | Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors |
NZ591918A (en) | 2008-11-10 | 2012-08-31 | Novartis Ag | Antibodies to modified human igf-1/e peptides |
RU2011126338A (ru) | 2008-11-28 | 2013-01-10 | Эбботт Лэборетриз | Стабильные композиции антител и способы их стабилизации |
WO2010069858A1 (en) | 2008-12-19 | 2010-06-24 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Pharmaceutical composition |
CA2748119A1 (en) | 2008-12-23 | 2010-07-01 | Salk Institute For Biological Studies | Method of treating neurodegenerative disease |
WO2010120592A1 (en) | 2009-04-16 | 2010-10-21 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Combination therapy using an anti-egfr agent(s) and igf-1r specific inhibitors |
WO2013000148A1 (en) * | 2011-06-30 | 2013-01-03 | Renesas Mobile Corporation | Method and apparatus for improved wireless sensor network interactions |
US20150056191A1 (en) * | 2012-03-30 | 2015-02-26 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Igf1 biomarker for igf1r inhibitor therapy |
WO2013169611A1 (en) | 2012-05-09 | 2013-11-14 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Compositions and methods for treating breast cancer |
JOP20200097A1 (ar) * | 2013-01-15 | 2017-06-16 | Aragon Pharmaceuticals Inc | معدل مستقبل أندروجين واستخداماته |
US20140255413A1 (en) | 2013-03-07 | 2014-09-11 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combination therapy for neoplasia treatment |
HUE047614T2 (hu) | 2014-01-24 | 2020-04-28 | Boehringer Ingelheim Int | Rákkezelés inzulinszerû növekedési faktor (IGF)-receptor antagonista exemesztánnal és everolimusszal kombinált alkalmazásával |
US20170088609A1 (en) | 2015-09-28 | 2017-03-30 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Anticancer combination therapy |
-
2014
- 2014-03-04 US US14/196,231 patent/US20140255413A1/en not_active Abandoned
- 2014-03-06 CN CN201480010868.8A patent/CN105007942A/zh active Pending
- 2014-03-06 EA EA201500906A patent/EA034884B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2014-03-06 KR KR1020157026215A patent/KR20150123859A/ko not_active Application Discontinuation
- 2014-03-06 AR ARP140100739A patent/AR095041A1/es unknown
- 2014-03-06 CA CA2903645A patent/CA2903645A1/en not_active Abandoned
- 2014-03-06 WO PCT/EP2014/054300 patent/WO2014135611A1/en active Application Filing
- 2014-03-06 BR BR112015020943A patent/BR112015020943A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2014-03-06 JP JP2015560682A patent/JP6532828B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2014-03-06 AU AU2014224608A patent/AU2014224608B2/en not_active Ceased
- 2014-03-06 EP EP14709911.3A patent/EP2964256B1/en active Active
- 2014-03-06 MX MX2015011579A patent/MX367624B/es active IP Right Grant
- 2014-03-07 UY UY0001035371A patent/UY35371A/es unknown
-
2015
- 2015-08-17 IL IL240599A patent/IL240599A0/en unknown
- 2015-08-24 PH PH12015501852A patent/PH12015501852B1/en unknown
- 2015-09-02 CL CL2015002455A patent/CL2015002455A1/es unknown
- 2015-11-19 US US14/946,067 patent/US10377828B2/en active Active
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2006008639A1 (en) * | 2004-07-16 | 2006-01-26 | Pfizer Products Inc. | Combination treatment for non-hematologic malignancies using an anti-igf-1r antibody |
WO2010066868A2 (en) * | 2008-12-12 | 2010-06-17 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Anti-igf antibodies |
WO2011057064A1 (en) * | 2009-11-05 | 2011-05-12 | Brian Long | Igf1r inhibitor based treatment of prostate cancer |
Non-Patent Citations (5)
Title |
---|
C. D. FAHRENHOLTZ, P. J. BELTRAN, K. L. BURNSTEIN: "Targeting IGF-IR with Ganitumab Inhibits Tumorigenesis and Increases Durability of Response to Androgen-Deprivation Therapy in VCaP Prostate Cancer Xenografts", MOLECULAR CANCER THERAPEUTICS, AMERICAN ASSOCIATION FOR CANCER RESEARCH, INC., vol. 12, no. 4, 1 April 2013 (2013-04-01), pages 394 - 404, XP055072534, ISSN: 15357163, DOI: 10.1158/1535-7163.MCT-12-0648 * |
EMINE ELIF OZKAN;: "Plasma and tissue insulin-like growth factor-I receptor (IGF-IR) as a prognostic marker for prostate cancer and anti-IGF-IR agents as novel therapeutic strategy for refractory cases: A review", MOLECULAR AND CELLULAR ENDOCRINOLOGY., ELSEVIER IRELAND LTD, IE, vol. 344, no. 1, 1 July 2011 (2011-07-01), IE, pages 1 - 24, XP028270833, ISSN: 0303-7207, DOI: 10.1016/j.mce.2011.07.002 * |
G. PANDINI: "Androgens Up-regulate the Insulin-like Growth Factor-I Receptor in Prostate Cancer Cells", CANCER RESEARCH, AMERICAN ASSOCIATION FOR CANCER RESEARCH, vol. 65, no. 5, 1 March 2005 (2005-03-01), pages 1849 - 1857, XP055072441, ISSN: 00085472, DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-04-1837 * |
HUSSAIN ET AL.: "A phase II randomized study of cixutumumab (IMC-A12: CIX) or ramucirumab (IMC-1121B: RAM) plus mitoxantrone (M) and prednisone (P) in patients (pts) with metastatic castrate-resistant prostate cancer (mCRPC) following disease progression (PD) on docetaxel (DCT) therapy", JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY, 97, 10 February 2012 (2012-02-10), XP002705603, Retrieved from the Internet: URL: http: //meeting.ascopubs.org/cgi/content/abstract/30/5suppl/97?sid=e7985e77-14e7-47d5-adb0-50acf8bcee69 [retrieved on 2013-07-24], abstract * |
N.N.: "Bicalutamide and Goserelin or Leuprolide Acetate with or without Cixutumumab in treating patients with newly diagnosed metastatic prostate cancer", ClinicalTrials.gov, 1 February 2013 (2013-02-01), XP002705604, Retrieved from the Internet: URL: http://clinicaltrials.gov/show/NCT01120236 [retrieved on 2013-07-24], the whole document * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP6532828B2 (ja) | 2019-06-19 |
JP2016511265A (ja) | 2016-04-14 |
BR112015020943A2 (pt) | 2017-10-10 |
AU2014224608B2 (en) | 2018-08-09 |
CN105007942A (zh) | 2015-10-28 |
US10377828B2 (en) | 2019-08-13 |
WO2014135611A1 (en) | 2014-09-12 |
US20160199488A1 (en) | 2016-07-14 |
MX367624B (es) | 2019-08-29 |
PH12015501852A1 (en) | 2016-01-18 |
KR20150123859A (ko) | 2015-11-04 |
MX2015011579A (es) | 2015-12-09 |
EA201500906A1 (ru) | 2016-03-31 |
CA2903645A1 (en) | 2014-09-12 |
CL2015002455A1 (es) | 2016-05-27 |
AU2014224608A1 (en) | 2015-09-10 |
NZ711210A (en) | 2020-11-27 |
EP2964256A1 (en) | 2016-01-13 |
IL240599A0 (en) | 2015-09-24 |
EP2964256B1 (en) | 2020-11-11 |
US20140255413A1 (en) | 2014-09-11 |
AR095041A1 (es) | 2015-09-16 |
UY35371A (es) | 2014-09-30 |
PH12015501852B1 (en) | 2016-01-18 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US10377828B2 (en) | Combination therapy for neoplasia treatment | |
Shigeta et al. | Dual programmed death receptor‐1 and vascular endothelial growth factor receptor‐2 blockade promotes vascular normalization and enhances antitumor immune responses in hepatocellular carcinoma | |
JP2008521907A (ja) | 抗igf1r治療について患者を予め選択するためのバイオマーカー | |
AU2022218493A1 (en) | Compounds and compositions useful for treating or preventing cancer metastasis, and methods using same | |
KR20210046716A (ko) | 표적화된 TGF-β 억제에 의한 삼중 음성 유방암의 치료 | |
WO2021089704A1 (en) | Combined inhibition of pd-1, tgfb and tigit for the treatment of cancer | |
WO2020128636A1 (en) | Use of il-1 beta antibodies in the treatment or prevention of myelodysplastic syndrome | |
US10294295B2 (en) | Methods for modulating angiogenesis of cancers refractory to anti-VEGF treatment | |
US20220396619A1 (en) | Cd200 receptor antagonist binding molecules | |
WO2015110560A1 (en) | Cancer treatment using an insulin-like growth factor (igf) receptor antagonist in combination with exemestane and everolimus | |
CA3196557A1 (en) | Combination treatment of cancer | |
NZ711210B2 (en) | Combination therapy for neoplasia treatment | |
TW201532613A (zh) | 用於贅瘤(neoplasia)治療之組合療法 | |
US20150023920A1 (en) | Novel compositions and methods for preventing or treating cancer metastasis | |
永野ひかる | Vascular endothelial growth factor receptor-1 (VEGFR-1) regulates epidermal growth factor receptor (EGF-R) to promote proliferation in colon cancer cells. | |
US20220025036A1 (en) | Use of il-1beta binding antibodies | |
KR20240082393A (ko) | 항-갈렉틴-9 항체 및 이의 치료적 용도 | |
CN117500522A (zh) | 抗半乳糖凝集素-9抗体及其治疗用途 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM |