CN115721629A - 多西他赛与恩杂鲁胺联合用药pH响应型铁-铜磁性纳米载药系统及其制备和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种多西他赛与恩杂鲁胺联合用药的pH响应型铁‑铜磁性纳米载药系统及其制备方法和应用，属于磁性纳米材料制备技术领域，采用铜掺杂四氧化三铁磁性纳米球作为载体，既可保证载体的良好分散性和生物安全性，又可实现化学动力学治疗；对铜掺杂四氧化三铁磁性纳米球进行两亲性修饰，可以提高多西他赛与恩杂鲁胺两种药物的负载量，增强纳米粒子的分散性；对负载双药的磁性纳米球进行了生物矿化壳磷酸钙的包覆，可实现肿瘤部位酸性微环境下的药物释放，载体铜掺杂四氧化三铁纳米球可以释放出铁离子与铜离子在肿瘤部位产生活性氧实现化学动力学治疗，从而达到pH响应、联合用药和化学动力学协同治疗肿瘤的目的。
Description
技术领域
本发明属于医用磁性纳米材料制备技术领域，具体涉及一种多西他赛与恩杂鲁胺联合用药的pH响应型铁-铜磁性纳米载药系统及其制备方法和应用。
背景技术
氧化铁基磁性纳米粒子具有优异的生物相容性和独特的磁响应性，是一类广泛应用于生物医学领域的材料，如靶向药物输送、核磁成像、磁热治疗等，且在2009年被FDA批准为用于慢性肾病患者缺铁性贫血的治疗。化学动力学治疗(CDT)是一种新兴的微创癌症治疗方法，通过芬顿(Fenton)或类芬顿(Fenton-like)反应将内源性H2O2转化为最具氧化性的活性氧(ROS)-羟基自由基(OH·)，其通过破坏DNA和失活蛋白质诱导肿瘤细胞凋亡。铜掺杂四氧化三铁磁性纳米粒子在肿瘤微酸性环境中可释放出铁离子与铜离子并与肿瘤微环境中过量产生的过氧化氢发生类芬顿反应从而用于肿瘤化学动力学治疗。磷酸钙作为人体的重要组成成分，作为药物载体具有安全无毒的特点；肿瘤微环境大多为酸性，磷酸钙具有极强的pH敏感性，在酸性环境下极易降解，从而将所携带的药物靶向释放到肿瘤部位，可以提高药物的利用率，提高治疗效果；此外，磷酸钙酸性条件下水解后为磷酸氢钙、钙离子和磷酸根，具有优异的生物安全性。
多西他赛是目前前列腺癌的标准一线药物之一。多西他赛的作用机制是抑制快速增殖的癌细胞中微管蛋白的功能，基于多西他赛的化疗可抑制前列腺癌进展并延长患者的生存时间。恩杂鲁胺属于口服类雄激素受体拮抗剂，目前用于化疗后进展的转移性去势耐受前列腺癌的治疗。由于前列腺癌的雄激素依赖特性，化疗药物常与雄激素抑制剂联合使用。在肿瘤治疗中，使用单一药物时，由于需要大剂量的药物，可能会产生大的毒副作用，而且长期、反复使用同一种药物易产生细胞耐药性，降低治疗效果。联合用药是指在治疗过程中同时或者先后使用几种药物，联合用药治疗相比单一药物治疗，可以减少细胞耐药性出现的可能性，提高治疗效果，同时减少对正常细胞的伤害。通过建立多西他赛和恩杂鲁胺联合用药策略，可增强肿瘤治疗效果。
目前，还没有制备多西他赛与恩杂鲁胺联合用药的pH响应型铁-铜磁性纳米载药系统的相关报道。
发明内容
本发明的目的在于提供一种多西他赛与恩杂鲁胺联合用药的pH响应型铁-铜磁性纳米载药系统及其制备方法，能够实现化学动力学治疗，并通过pH的变化来调控药物的释放，利用多西他赛和恩杂鲁胺的联合用药和化学动力学协同策略显著提高对前列腺癌治疗的效果。
为了达到上述目的，本发明采用以下技术方案予以实现：
本发明公开了一种多西他赛与恩杂鲁胺联合用药的pH响应型铁-铜磁性纳米载药系统的制备方法，包括以下步骤：
步骤一：将铜掺杂四氧化三铁磁性纳米球与3-氨丙基三乙氧基硅烷、正辛基三乙氧基硅烷和氨水反应得到表面两亲改性的铜掺杂四氧化三铁磁性纳米球；
步骤二：将步骤一中制得的两亲改性的铜掺杂四氧化三铁磁性纳米球和恩杂鲁胺、多西他赛混合加入乙醇和甲醇混合溶液中得到负载药物多西他赛和恩杂鲁胺的固态聚合物；
步骤三：将步骤二中制得的负载双药的磁性纳米球中先后加入聚丙烯酸和氢氧化钙，在异丙醇和水的混合溶液中反应得到表面富含钙离子负载多西他赛和恩杂鲁胺的两亲改性铜掺杂四氧化三铁磁性纳米球；
步骤四：在步骤三制得的表面富含钙离子的负载双药的磁性纳米球中加入磷酸二氢钠，一定温度下在异丙醇和水混合溶液中进行水浴反应，通过磷酸根与钙离子原位反应逐步形成磷酸钙生物矿化壳，实现多西他赛和恩杂鲁胺两种药物同时负载以及磷酸钙壳pH响应，得到固态聚合物；通过外加磁场将步骤五中的固态聚合物分离出来，将该聚合物洗脱、干燥后，制得同时负载多西他赛和恩杂鲁胺的pH响应型铁-铜磁性纳米载药系统。
优选地，步骤一中，采用水热法合成铜掺杂四氧化三铁磁性纳米球，操作如下：
将六水合氯化铁、二水合氯化铜、乙酸钠和乙二醇按照(0.8～1.5)g：(0.3～0.8)g：(2.5～4.0)g：(25～35)mL的用量比，在180～210℃下水热反应7～9h，然后洗涤、干燥，制得铜掺杂四氧化三铁的磁性纳米球。
优选地，步骤一中，是将铜掺杂四氧化三铁磁性纳米球、3-氨丙基三乙氧基硅烷、正辛基三乙氧基硅烷和氨水按照(100～500)mg：(0.5～2.0)mL：(0.5～2.0)mL：(1.0～4.0)mL的用量比，在室温及搅拌条件下聚合反应0.5～3.0h，制得两亲改性铜掺杂四氧化三铁磁性纳米球。
优选地，步骤二中，两亲改性铜掺杂四氧化三铁磁性纳米球、多西他赛、恩杂鲁胺、甲醇和乙醇是按照(100～500)mg：(10～40)mg：(10～40)mg：(5～20)mL：(5～20)mL的用量比，在室温及搅拌条件下吸附反应0.5～3.0h，制得负载多西他赛和恩杂鲁胺的两亲改性铜掺杂四氧化三铁磁性纳米球。
优选地，步骤三中，将负载多西他赛和恩杂鲁胺的两亲改性铜掺杂四氧化三铁磁性纳米球、聚丙烯酸、氢氧化钙、异丙醇和去离子水按照100mg：(30～60)mg：(10～30)mg：(20～50)mL：(10～30)mL的用量比混合后，于室温及搅拌条件下聚合反应1.0～4.0h，得到表面富含钙离子负载多西他赛和恩杂鲁胺的两亲改性铜掺杂四氧化三铁磁性纳米球。
优选地，步骤四中，将表面富含钙离子负载多西他赛和恩杂鲁胺的两亲改性铜掺杂四氧化三铁磁性纳米球和磷酸氢二钠按照100mg：(20～50)mg的用量比混合后，于水浴条件下搅拌聚合反应10～15h，得到多西他赛与恩杂鲁胺联合用药的pH响应型铁-铜磁性纳米载药系统。
更进一步优选地，步骤四中，采用超纯水将反应产物洗涤至中性，然后在45～65℃、0.04～0.08MPa的条件下，真空干燥6～12h。
更进一步优选地，步骤四中，水浴反应条件的温度是20～60℃。
本发明还公开了采用上述的制备方法制得的比卡鲁胺与阿霉素联合用药的pH响应型智能多孔磁性纳米载药系统，该纳米载药系统以铁-铜掺杂四氧化三铁为核，粒径为200～300nm。
优选地，该纳米载药系统表面包覆的磷酸钙在酸性环境下溶解，所负载药物多西他赛和恩杂鲁胺能够实现在pH微酸环境下释放，且在pH值为5.0和7.0时，多西他赛的释放率分别为26.75％～85.44％，恩杂鲁胺的释放率分别为18.78％～71.33％。
优选地，该纳米载药系统能够同时负载疏水性药物和亲水性药物，且能够实现同时释放，应用于肿瘤中时能够实现联合用药，增强肿瘤治疗效果。
优选地，该纳米载药系统表面包覆的磷酸钙在酸性环境下溶解后，铜掺杂的四氧化三铁暴露在酸性环境中释放出铁离子与铜离子，与肿瘤微环境中过氧化氢可发生芬顿反应产生羟基自由基，在应用于肿瘤治疗中可以实现化学动力学治疗增强治疗效果。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
本发明制备方法简单，采用铜掺杂四氧化三铁磁性纳米球作为载体，既可保证载体的良好分散性和生物安全性，又可实现化学动力学治疗；对铜掺杂四氧化三铁磁性纳米球进行两亲性修饰，可以提高多西他赛与恩杂鲁胺两种药物的负载量，增强纳米粒子的分散性；对负载双药的磁性纳米球进行了生物矿化壳磷酸钙的包覆，可实现肿瘤部位酸性微环境下的药物释放，多西他赛与恩杂鲁胺联合用药，不仅可抑制雄激素生成从而抑制前列腺癌细胞生长，同时多西他赛的细胞毒性也起到化疗的作用，载体铜掺杂四氧化三铁纳米球可以释放出铁离子与铜离子在肿瘤部位产生活性氧实现化学动力学治疗，从而达到pH响应、联合用药和化学动力学协同治疗的目的。
本发明制得的多西他赛与恩杂鲁胺联合用药的pH响应型铁-铜磁性纳米载药系统粒径均一、水溶性好、具有pH响应性，可通过pH的变化来调控药物的释放；此外，本发明制备的纳米递药系统可实现化学动力学治疗，并通过联合用药达到更好的肿瘤治疗效果。
附图说明
图1为本发明实施例1合成的铜掺杂四氧化三铁磁性纳米球的透射电镜图；
图2为本发明实施例1制得的两亲改性的铜掺杂四氧化三铁磁性纳米球的透射电镜图；
图3为本发明实施例1制得的多西他赛与恩杂鲁胺联合用药的pH响应型铁-铜磁性纳米载药系统的透射电镜图；
图4为本发明实施例1制得的多西他赛与恩杂鲁胺联合用药的pH响应型铁-铜磁性纳米载药系统不同pH下的药物释放曲线图。
具体实施方式
为了使本技术领域的人员更好地理解本发明方案，下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分的实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都应当属于本发明保护的范围。
需要说明的是，本发明的说明书和权利要求书及上述附图中的术语“第一”、“第二”等是用于区别类似的对象，而不必用于描述特定的顺序或先后次序。应该理解这样使用的数据在适当情况下可以互换，以便这里描述的本发明的实施例能够以除了在这里图示或描述的那些以外的顺序实施。此外，术语“包括”和“具有”以及他们的任何变形，意图在于覆盖不排他的包含，例如，包含了一系列步骤或单元的过程、方法、系统、产品或设备不必限于清楚地列出的那些步骤或单元，而是可包括没有清楚地列出的或对于这些过程、方法、产品或设备固有的其它步骤或单元。
下面结合附图对本发明做进一步详细描述：
本发明公开的多西他赛与恩杂鲁胺联合用药的pH响应铁-铜磁性纳米载药系统的制备方法，包括以下步骤：
步骤一：
将铜掺杂四氧化三铁磁性纳米球与3-氨丙基三乙氧基硅烷、正辛基三乙氧基硅烷和氨水反应得到表面两亲改性的铜掺杂四氧化三铁磁性纳米球；
步骤二：在步骤一中的两亲改性的铜掺杂四氧化三铁磁性纳米球和恩杂鲁胺、多西他赛混合加入乙醇和甲醇混合溶液中得到负载药物多西他赛和恩杂鲁胺的磁性纳米球；
步骤三：在步骤二中的负载双药的磁性纳米球中先后加入聚丙烯酸和氢氧化钙，在异丙醇和水的混合溶液中反应得到表面富含钙离子负载多西他赛和恩杂鲁胺的两亲改性铜掺杂四氧化三铁磁性纳米球；
步骤四：在步骤三中的制得的表面富含钙离子的负载双药的磁性纳米球中加入磷酸氢二钠，一定温度下在异丙醇和水混合溶液中进行水浴反应，通过磷酸根与钙离子原位反应逐步形成磷酸钙生物矿化壳，实现多西他赛和恩杂鲁胺两种药物同时负载以及磷酸钙壳pH响应，得到固态聚合物；通过外加磁场将步骤五中的固态聚合物分离出来，将该聚合物洗脱、干燥后，制得同时负载多西他赛和恩杂鲁胺的pH响应铁-铜磁性纳米载药系统。
本发明所用到的两种药物的结构式如下：
实施例1
步骤一、将1.5g氯化铁、0.35g二水合氯化铜、3.5g乙酸钠和25mL乙二醇置于反应釜中，在180℃下反应9h，反应结束后，将反应产物洗涤、真空干燥，制得四氧化三铁磁性纳米球；
步骤二、将200mg铜掺杂四氧化三铁磁性纳米球、0.7mL 3-氨丙基三乙氧基硅烷、0.8mL正辛基三乙氧基硅烷和1.5mL氨水，在室温及搅拌条件下聚合反应0.9h，制得两亲改性铜掺杂四氧化三铁磁性纳米球；
步骤三、将500mg两亲改性铜掺杂四氧化三铁磁性纳米球、40mg多西他赛、25mg恩杂鲁胺、15mL甲醇和5mL乙醇在室温及搅拌条件下吸附反应0.5h，制得负载多西他赛和恩杂鲁胺的两亲改性铜掺杂四氧化三铁磁性纳米球；
步骤四、将100mg负载多西他赛和恩杂鲁胺的两亲改性铜掺杂四氧化三铁磁性纳米球、45mg聚丙烯酸、25mg氢氧化钙、35mL异丙醇和15mL去离子水于室温及搅拌条件下聚合反应1.5h，得到表面富含钙离子负载多西他赛和恩杂鲁胺的两亲改性铜掺杂四氧化三铁磁性纳米球；
步骤五、将100mg表面富含钙离子负载多西他赛和恩杂鲁胺的两亲改性铜掺杂四氧化三铁磁性纳米球和35mg磷酸氢二钠按照于25℃水浴条件下搅拌聚合反应13h，得到多西他赛与恩杂鲁胺联合用药的pH响应型铁-铜磁性纳米载药系统。
二、药物体外释放
将上述多西他赛与恩杂鲁胺联合用药的pH响应型铁-铜磁性纳米载药系统进行药物释放性能检测，具体如下：
将10mg多西他赛与恩杂鲁胺联合用药的pH响应型铁-铜磁性纳米载药系统和20mLPBS缓冲溶液放入烧杯中，在37℃水浴条件下震荡，进行药物释放实验。药物释放实验分别在pH值为5.0和7.0的PBS缓冲溶液中进行。每隔一段时间磁性分离吸出取出5mL PBS缓冲溶液，再立即向其中补加5mL新鲜的PBS缓冲溶液，通过HPLC测定所得上清液中多西他赛与恩杂鲁胺的浓度。
式中Wr为多西他赛与恩杂鲁胺的总累积释放率；Ci和Cn分别是第i次和第n次置换液的多西他赛与恩杂鲁胺浓度(μg/mL)；Ve是取出的PBS体积(5mL)；V0是PBS的总体积(20mL)；mdrug是多西他赛与恩杂鲁胺负载的总量(μg)。
通过计算，在pH值为5.0和7.0时，多西他赛的累积释放率分别为83.32％和24.54％，恩杂鲁胺的累积释放率分别为69.68％和17.12％。结果参见图4，从图4中可以看出，在微酸性pH条件下药物释放率高于生理环境pH，这有利于材料在肿瘤微酸环境中的响应性释放。
实施例2
步骤一、将0.8g氯化铁、0.4g二水合氯化铜、3.8g乙酸钠和35mL乙二醇置于反应釜中，在185℃下反应7h，反应结束后，将反应产物洗涤、真空干燥，制得四氧化三铁磁性纳米球；
步骤二、将500mg铜掺杂四氧化三铁磁性纳米球、0.6mL 3-氨丙基三乙氧基硅烷、0.5mL正辛基三乙氧基硅烷和3.0mL氨水，在室温及搅拌条件下聚合反应2.1h，制得两亲改性铜掺杂四氧化三铁磁性纳米球；
步骤三、将300mg两亲改性铜掺杂四氧化三铁磁性纳米球、10mg多西他赛、40mg恩杂鲁胺、18mL甲醇和10mL乙醇在室温及搅拌条件下吸附反应2.2h，制得负载多西他赛和恩杂鲁胺的两亲改性铜掺杂四氧化三铁磁性纳米球；
步骤四、将100mg负载多西他赛和恩杂鲁胺的两亲改性铜掺杂四氧化三铁磁性纳米球、38mg聚丙烯酸、10mg氢氧化钙、50mL异丙醇和17mL去离子水于室温及搅拌条件下聚合反应2.0h，得到表面富含钙离子负载多西他赛和恩杂鲁胺的两亲改性铜掺杂四氧化三铁磁性纳米球；
步骤五、将100mg表面富含钙离子负载多西他赛和恩杂鲁胺的两亲改性铜掺杂四氧化三铁磁性纳米球和24mg磷酸氢二钠按照于55℃水浴条件下搅拌聚合反应11h，得到多西他赛与恩杂鲁胺联合用药的pH响应型铁-铜磁性纳米载药系统。
二、药物体外释放
将上述多西他赛与恩杂鲁胺联合用药的pH响应型铁-铜磁性纳米载药系统进行药物释放性能检测，具体如下：
将10mg多西他赛与恩杂鲁胺联合用药的pH响应型铁-铜磁性纳米载药系统和20mLPBS缓冲溶液放入烧杯中，在37℃水浴条件下震荡，进行药物释放实验。药物释放实验分别在pH值为5.0和7.0的PBS缓冲溶液中进行。每隔一段时间磁性分离吸出取出5mL PBS缓冲溶液，再立即向其中补加5mL新鲜的PBS缓冲溶液，通过HPLC测定所得上清液中多西他赛与恩杂鲁胺的浓度。
式中Wr为多西他赛与恩杂鲁胺的总累积释放率；Ci和Cn分别是第i次和第n次置换液的多西他赛与恩杂鲁胺浓度(μg/mL)；Ve是取出的PBS体积(5mL)；V0是PBS的总体积(20mL)；mdrug是多西他赛与恩杂鲁胺负载的总量(μg)。
通过计算，在pH值为5.0和7.0时，多西他赛的累积释放率分别为85.44％和25.63％，恩杂鲁胺的累积释放率分别为70.31％和18.52％。
实施例3
步骤一、将1.1g氯化铁、0.4g二水合氯化铜、4.1g乙酸钠和27mL乙二醇置于反应釜中，在200℃下反应8.5h，反应结束后，将反应产物洗涤、真空干燥，制得四氧化三铁磁性纳米球；
步骤二、将450mg铜掺杂四氧化三铁磁性纳米球、0.5mL 3-氨丙基三乙氧基硅烷、1.5mL正辛基三乙氧基硅烷和1.0mL氨水，在室温及搅拌条件下聚合反应3.0h，制得两亲改性铜掺杂四氧化三铁磁性纳米球；
步骤三、将350mg两亲改性铜掺杂四氧化三铁磁性纳米球、38mg多西他赛、27mg恩杂鲁胺、5mL甲醇和20mL乙醇在室温及搅拌条件下吸附反应2.5h，制得负载多西他赛和恩杂鲁胺的两亲改性铜掺杂四氧化三铁磁性纳米球；
步骤四、将100mg负载多西他赛和恩杂鲁胺的两亲改性铜掺杂四氧化三铁磁性纳米球、30mg聚丙烯酸、13mg氢氧化钙、22mL异丙醇和24mL去离子水于室温及搅拌条件下聚合反应2.7h，得到表面富含钙离子负载多西他赛和恩杂鲁胺的两亲改性铜掺杂四氧化三铁磁性纳米球；
步骤五、将100mg表面富含钙离子负载多西他赛和恩杂鲁胺的两亲改性四铜掺杂氧化三铁磁性纳米球和50mg磷酸氢二钠按照于40℃水浴条件下搅拌聚合反应15h，得到多西他赛与恩杂鲁胺联合用药的pH响应型铁-铜磁性纳米载药系统。
二、药物体外释放
将上述多西他赛与恩杂鲁胺联合用药的pH响应型铁-铜磁性纳米载药系统进行药物释放性能检测，具体如下：
将10mg多西他赛与恩杂鲁胺联合用药的pH响应型铁-铜磁性纳米载药系统和20mLPBS缓冲溶液放入烧杯中，在37℃水浴条件下震荡，进行药物释放实验。药物释放实验分别在pH值为5.0和7.0的PBS缓冲溶液中进行。每隔一段时间磁性分离吸出取出5mL PBS缓冲溶液，再立即向其中补加5mL新鲜的PBS缓冲溶液，通过HPLC测定所得上清液中多西他赛与恩杂鲁胺的浓度。
式中Wr为多西他赛与恩杂鲁胺的总累积释放率；Ci和Cn分别是第i次和第n次置换液的多西他赛与恩杂鲁胺浓度(μg/mL)；Ve是取出的PBS体积(5mL)；V0是PBS的总体积(20mL)；mdrug是多西他赛与恩杂鲁胺负载的总量(μg)。
通过计算，在pH值为5.0和7.0时，多西他赛的累积释放率分别为84.49％和26.75％，恩杂鲁胺的累积释放率分别为71.14％和17.52％。
实施例4
步骤一、将1.4g氯化铁、0.2g二水合氯化铜、3.1g乙酸钠和31mL乙二醇置于反应釜中，在210℃下反应8.1h，反应结束后，将反应产物洗涤、真空干燥，制得四氧化三铁磁性纳米球；
步骤二、将400mg铜掺杂四氧化三铁磁性纳米球、0.6mL 3-氨丙基三乙氧基硅烷、0.7mL正辛基三乙氧基硅烷和2.0mL氨水，在室温及搅拌条件下聚合反应0.5h，制得两亲改性铜掺杂四氧化三铁磁性纳米球；
步骤三、将150mg两亲改性铜掺杂四氧化三铁磁性纳米球、33mg多西他赛、10mg恩杂鲁胺、20mL甲醇和17mL乙醇在室温及搅拌条件下吸附反应2.6h，制得负载多西他赛和恩杂鲁胺的两亲改性铜掺杂四氧化三铁磁性纳米球；
步骤四、将100mg负载多西他赛和恩杂鲁胺的两亲改性铜掺杂四氧化三铁磁性纳米球、60mg聚丙烯酸、19mg氢氧化钙、44mL异丙醇和30mL去离子水于室温及搅拌条件下聚合反应1.0h，得到表面富含钙离子负载多西他赛和恩杂鲁胺的两亲改性铜掺杂四氧化三铁磁性纳米球；
步骤五、将100mg表面富含钙离子负载多西他赛和恩杂鲁胺的两亲改性铜掺杂四氧化三铁磁性纳米球和23mg磷酸氢二钠按照于52℃水浴条件下搅拌聚合反应14h，得到多西他赛与恩杂鲁胺联合用药的pH响应型铁-铜磁性纳米载药系统。
二、药物体外释放
将上述多西他赛与恩杂鲁胺联合用药的pH响应型铁-铜磁性纳米载药系统进行药物释放性能检测，具体如下：
将10mg多西他赛与恩杂鲁胺联合用药的pH响应型铁-铜磁性纳米载药系统和20mLPBS缓冲溶液放入烧杯中，在37℃水浴条件下震荡，进行药物释放实验。药物释放实验分别在pH值为5.0和7.0的PBS缓冲溶液中进行。每隔一段时间磁性分离吸出取出5mL PBS缓冲溶液，再立即向其中补加5mL新鲜的PBS缓冲溶液，通过HPLC测定所得上清液中多西他赛与恩杂鲁胺的浓度。
式中Wr为多西他赛与恩杂鲁胺的总累积释放率；Ci和Cn分别是第i次和第n次置换液的多西他赛与恩杂鲁胺浓度(μg/mL)；Ve是取出的PBS体积(5mL)；V0是PBS的总体积(20mL)；mdrug是多西他赛与恩杂鲁胺负载的总量(μg)。
通过计算，在pH值为5.0和7.0时，多西他赛的累积释放率分别为85.11％和25.12％，恩杂鲁胺的累积释放率分别为71.33％和16.99％。
实施例5
步骤一、将0.9g氯化铁、0.5g二水合氯化铜、3.0g乙酸钠和31mL乙二醇置于反应釜中，在205℃下反应7.3h，反应结束后，将反应产物洗涤、真空干燥，制得四氧化三铁磁性纳米球；
步骤二、将100mg铜掺杂四氧化三铁磁性纳米球、0.9mL 3-氨丙基三乙氧基硅烷、2.0mL正辛基三乙氧基硅烷和3.4mL氨水，在室温及搅拌条件下聚合反应1.0h，制得两亲改性铜掺杂四氧化三铁磁性纳米球；
步骤三、将410mg两亲改性铜掺杂四氧化三铁磁性纳米球、22mg多西他赛、21mg恩杂鲁胺、11mL甲醇和6mL乙醇在室温及搅拌条件下吸附反应3.0h，制得负载多西他赛和恩杂鲁胺的两亲改性铜掺杂四氧化三铁磁性纳米球；
步骤四、将100mg负载多西他赛和恩杂鲁胺的两亲改性铜掺杂四氧化三铁磁性纳米球、47mg聚丙烯酸、14mg氢氧化钙、34mL异丙醇和10mL去离子水于室温及搅拌条件下聚合反应4.0h，得到表面富含钙离子负载多西他赛和恩杂鲁胺的两亲改性铜掺杂四氧化三铁磁性纳米球；
步骤五、将100mg表面富含钙离子负载多西他赛和恩杂鲁胺的两亲改性铜掺杂四氧化三铁磁性纳米球和43mg磷酸氢二钠按照于20℃水浴条件下搅拌聚合反应14h，得到多西他赛与恩杂鲁胺联合用药的pH响应型铁-铜磁性纳米载药系统。
二、药物体外释放
将上述多西他赛与恩杂鲁胺联合用药的pH响应型铁-铜磁性纳米载药系统进行药物释放性能检测，具体如下：
将10mg多西他赛与恩杂鲁胺联合用药的pH响应型铁-铜磁性纳米载药系统和20mLPBS缓冲溶液放入烧杯中，在37℃水浴条件下震荡，进行药物释放实验。药物释放实验分别在pH值为5.0和7.0的PBS缓冲溶液中进行。每隔一段时间磁性分离吸出取出5mL PBS缓冲溶液，再立即向其中补加5mL新鲜的PBS缓冲溶液，通过HPLC测定所得上清液中多西他赛与恩杂鲁胺的浓度。
式中Wr为多西他赛与恩杂鲁胺的总累积释放率；Ci和Cn分别是第i次和第n次置换液的多西他赛与恩杂鲁胺浓度(μg/mL)；Ve是取出的PBS体积(5mL)；V0是PBS的总体积(20mL)；mdrug是多西他赛与恩杂鲁胺负载的总量(μg)。
通过计算，在pH值为5.0和7.0时，多西他赛的累积释放率分别为83.98％和26.49％，恩杂鲁胺的累积释放率分别为69.98％和18.78％。
实施例6
步骤一、将1.4g氯化铁、0.4g二水合氯化铜、3.9g乙酸钠和31mL乙二醇置于反应釜中，在185℃下反应7.4h，反应结束后，将反应产物洗涤、真空干燥，制得四氧化三铁磁性纳米球；
步骤二、将130mg铜掺杂四氧化三铁磁性纳米球、2.0mL 3-氨丙基三乙氧基硅烷、0.7mL正辛基三乙氧基硅烷和4.0mL氨水，在室温及搅拌条件下聚合反应2.1h，制得两亲改性铜掺杂四氧化三铁磁性纳米球；
步骤三、将100mg两亲改性铜掺杂四氧化三铁磁性纳米球、33mg多西他赛、26mg恩杂鲁胺、14mL甲醇和19mL乙醇在室温及搅拌条件下吸附反应1.7h，制得负载多西他赛和恩杂鲁胺的两亲改性铜掺杂四氧化三铁磁性纳米球；
步骤四、将100mg负载多西他赛和恩杂鲁胺的两亲改性铜掺杂四氧化三铁磁性纳米球、41mg聚丙烯酸、30mg氢氧化钙、20mL异丙醇和12mL去离子水于室温及搅拌条件下聚合反应1.9h，得到表面富含钙离子负载多西他赛和恩杂鲁胺的两亲改性铜掺杂四氧化三铁磁性纳米球；
步骤五、将100mg表面富含钙离子负载多西他赛和恩杂鲁胺的两亲改性铜掺杂四氧化三铁磁性纳米球和20mg磷酸氢二钠按照于60℃水浴条件下搅拌聚合反应10h，得到多西他赛与恩杂鲁胺联合用药的pH响应型铁-铜磁性纳米载药系统。
二、药物体外释放
将上述多西他赛与恩杂鲁胺联合用药的pH响应型铁-铜磁性纳米载药系统进行药物释放性能检测，具体如下：
将10mg多西他赛与恩杂鲁胺联合用药的pH响应型铁-铜磁性纳米载药系统和20mLPBS缓冲溶液放入烧杯中，在37℃水浴条件下震荡，进行药物释放实验。药物释放实验分别在pH值为5.0和7.0的PBS缓冲溶液中进行。每隔一段时间磁性分离吸出取出5mL PBS缓冲溶液，再立即向其中补加5mL新鲜的PBS缓冲溶液，通过HPLC测定所得上清液中多西他赛与恩杂鲁胺的浓度。
式中Wr为多西他赛与恩杂鲁胺的总累积释放率；Ci和Cn分别是第i次和第n次置换液的多西他赛与恩杂鲁胺浓度(μg/mL)；Ve是取出的PBS体积(5mL)；V0是PBS的总体积(20mL)；mdrug是多西他赛与恩杂鲁胺负载的总量(μg)。
通过计算，在pH值为5.0和7.0时，多西他赛的累积释放率分别为84.72％和24.91％，恩杂鲁胺的累积释放率分别为70.74％和18.22％。
以上内容仅为说明本发明的技术思想，不能以此限定本发明的保护范围，凡是按照本发明提出的技术思想，在技术方案基础上所做的任何改动，均落入本发明权利要求书的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种多西他赛与恩杂鲁胺联合用药的pH响应型铁-铜磁性纳米载药系统的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)将铜掺杂四氧化三铁磁性纳米球、3-氨丙基三乙氧基硅烷、正辛基三乙氧基硅烷和氨水反应，制得表面两亲改性的铜掺杂四氧化三铁磁性纳米球；
2)将表面两亲改性的铜掺杂四氧化三铁磁性纳米球、恩杂鲁胺和多西他赛加入到乙醇和甲醇的混合溶液中，得到负载药物多西他赛和恩杂鲁胺的磁性纳米球；
3)在负载药物多西他赛和恩杂鲁胺的磁性纳米球中依次加入聚丙烯酸和氢氧化钙，在异丙醇和水的混合溶液中反应，得到表面富含钙离子的负载双药的磁性纳米球；
4)向表面富含钙离子的负载双药的磁性纳米球中加入磷酸氢二钠，在异丙醇和水混合溶液中进行反应，制得固态聚合物，通过外加磁场将固态聚合物分离，洗脱、干燥，制得多西他赛与恩杂鲁胺联合用药的pH响应型铁-铜磁性纳米载药系统。
2.根据权利要求1所述的多西他赛与恩杂鲁胺联合用药的pH响应型铁-铜磁性纳米载药系统的制备方法，其特征在于，步骤1)中，所用铜掺杂四氧化三铁磁性纳米球采用水热法合成，具体操作如下：
将氯化铁、二水合氯化铜、乙酸钠和乙二醇按照(0.8～1.4)g：(0.2～0.5)g：(3.0～4.1)g：(25～35)mL的用量比，在180～210℃下水热反应7～9h，然后洗涤、干燥，制得铜掺杂四氧化三铁磁性纳米球。
3.根据权利要求1所述的多西他赛与恩杂鲁胺联合用药的pH响应型铁-铜磁性纳米载药系统的制备方法，其特征在于，步骤1)中，将铜掺杂四氧化三铁磁性纳米球、3-氨丙基三乙氧基硅烷、正辛基三乙氧基硅烷和氨水按照(100～500)mg：(0.5～2.0)mL：(0.5～2.0)mL：(1.0～4.0)mL的用量比，在室温及搅拌条件下聚合反应0.5～3.0h，制得表面两亲改性的铜掺杂四氧化三铁磁性纳米球。
4.根据权利要求1所述的多西他赛与恩杂鲁胺联合用药的pH响应型铁-铜磁性纳米载药系统的制备方法，其特征在于，步骤2)中，表面两亲改性的铜掺杂四氧化三铁磁性纳米球、恩杂鲁胺、多西他赛、甲醇和乙醇是按照(100～500)mg：(10～40)mg：(10～40)mg：(5～20)mL：(5～20)mL的用量比，在室温及搅拌条件下吸附反应0.5～3.0h，制得负载多西他赛和恩杂鲁胺的磁性纳米球。
5.根据权利要求1所述的多西他赛与恩杂鲁胺联合用药的pH响应型铁-铜磁性纳米载药系统的制备方法，其特征在于，步骤3)中，将负载多西他赛和恩杂鲁胺的磁性纳米球、聚丙烯酸、氢氧化钙、异丙醇和水按照100mg：(30～60)mg：(10～30)mg：(20～50)mL：(10～30)mL的用量比混合后，室温及搅拌条件下聚合反应1.0～4.0h，得到表面富含钙离子的负载双药的磁性纳米球。
6.根据权利要求1所述的多西他赛与恩杂鲁胺联合用药的pH响应型铁-铜磁性纳米载药系统的制备方法，其特征在于，步骤4)中，将表面富含钙离子的负载双药的磁性纳米球和磷酸氢二钠按照100mg：(20～50)mg的用量比混合后，于水浴条件下搅拌聚合反应10～15h，得到固态聚合物。
7.根据权利要求6所述的多西他赛与恩杂鲁胺联合用药的pH响应型铁-铜磁性纳米载药系统的制备方法，其特征在于，水浴条件的温度为20～60℃。
8.采用权利要求1～7中任意一项所述的制备方法制得的多西他赛与恩杂鲁胺联合用药的pH响应型铁-铜磁性纳米载药系统，其特征在于，该纳米载药系统以铜掺杂四氧化三铁为核，粒径为200～300nm；该纳米载药系统能够同时负载疏水性药物和亲水性药物，且能够实现同时释放。
9.如权利要求8所述的多西他赛与恩杂鲁胺联合用药的pH响应型铁-铜磁性纳米载药系统，其特征在于，该纳米载药系统表面包覆的磷酸钙在酸性环境下溶解，所负载药物多西他赛和恩杂鲁胺能够实现在微酸环境下释放，且在pH值为5.0和7.0时，多西他赛的释放率分别为26.75％～85.44％，恩杂鲁胺的释放率分别为18.78％～71.33％。
10.权利要求8或9所述的多西他赛与恩杂鲁胺联合用药的pH响应型铁-铜磁性纳米载药系统在制备抗前列腺癌的药物中的应用。
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