CN104974170B - 反柄紫芝萜类化合物及其药物组合物与在制药和食品中的应用 - Google Patents

反柄紫芝萜类化合物及其药物组合物与在制药和食品中的应用 Download PDF

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Abstract

反柄紫芝萜类化合物及其药物组合物与在制药和食品中的应用。从反柄紫芝中获得5对消旋体，手性拆分为10个光学对映体，活性研究表明其均可抑制TGF‑β1诱导的人肾小管上皮细胞产生细胞外基质(纤粘连蛋白，fibronectin)，显示其在制备抗肾脏纤维化药物中的价值。

Description

反柄紫芝萜类化合物及其药物组合物与在制药和食品中的 应用
技术领域：
本发明属于药物技术和食品领域，具体地涉及反柄紫芝中的萜类化合物及其药物组合物，以及其在制备治疗肾脏纤维化的药物或保健食品中的应用。
背景技术：
肾脏纤维化是慢性肾病进展到肾脏衰竭(尿毒症)的必经阶段。肾脏纤维化典型的病理特征是细胞外基的分泌增加而降解减少，致使细胞外基质积聚，因此减少细胞外基质是干预纤维化的重要思路之一。细胞外基质种类较多，其中纤粘连蛋白(fibronectin)是其主要成分之一。因此，观察化合物对TGF-β1诱导的人肾小管上皮细胞分泌纤粘连蛋白的抑制作用可以反映化合物的抗肾脏纤维化效果，这已经成为业界共识，但目前关于这方面的小分子药物还比较缺乏。
反柄紫芝(Ganoderma cochlear)与紫芝具有类似功效，在民间被广泛应用。本发明发现其含有抗肾脏纤维化活性物质，而现有技术中未见有本发明涉及的化合物及其抗肾脏纤维化的相关报道。
发明内容：
本发明的目的在于提供具有抗肾脏纤维化价值的化合物cochlearoids A-D(1-4)及cochlearine B(5)及其该发明的化合物在制备抗肾脏纤维化的药物中的应用，以及以该化合物为有效成分的药物组合物。
本发明的上述目的是由下述的技术方案得以实现的：
具有下述结构式的cochlearoids A-D(1-4)及cochlearine B(5)：
制备所述的化合物1-5的方法，取反柄紫芝(Ganoderma cochlear)子实体100kg，粉碎后用70％的乙醇室温提取(6×300L×48h)，合并提取液并减压回收溶剂得粗提取物，将粗提取物混悬于适量水中，然后用等体积乙酸乙酯萃取三次，合并萃取液，减压浓缩得乙酸乙酯萃取物(2kg)。经硅胶色谱柱进行分离，以氯仿：甲醇(100:1–1:1)梯度洗脱，每种溶剂梯度为1.5倍柱体积，按照每份2000mL收集得7个合并组份；组份6(160g)经MCI gel CHP20P柱层析(MeOH：H2O,60％-100％)，TLC检测合并斑点相同组分得12个组份(组份6.1-6.12)。组份6.10(18g)经Sephadex LH-20(MeOH)分离得到5个组份(组份6.5.1-6.5.5)。其中组份6.5.3(100mg)经半制备液相色谱仪(MeOH:H2O，66:34)分离得到消旋的化合物5(6.8mg)。组份6.11(40g)经硅胶色谱柱进行分离，以(石油醚:丙酮，30:1–1:1)梯度洗脱，收集得7个合并组份(组份6.11.1-6.11.7)；其中组份6.11.5(3g)经Sephadex LH-20(MeOH)分离得到5个组份；其中组份6.11.5.4(300mg)经半制备液相色谱仪(acetonitrile:H2O，88:12)分离得到消旋的化合物1(3.1mg)、2(1.2mg)、3(1.8mg)、4(2.0mg)和5(1.1mg)。化合物1-4经IC柱，化合物5经AD-H柱手性拆分为它们的对映体。化合物1-5手性拆分的流动相条件分别为n-hexane/ethanol(90:10)，n-hexane/ethanol,(92:8)，n-hexane/ethanol(90:10)，n-hexane/ethanol(84:16)，n-hexane/ethanol(70:30)。(Table 1)，流速均为1mL/min。
治疗肾脏纤维化的药物组合物，含有治疗有效量的上述化合物和药学上可接受的载体。
上述化合物在制备治疗肾脏纤维化药物中的应用。
上述化合物在制备保健食品中的应用。
本发明化合物可以单独直接应用或组合应用，也可以与其它药物包括植物提取物组成复方的形式使用，可以使用不同的药用辅料，制成多种固体制剂和液体制剂。将本发明的药物组合物以单位体重服用量的形式使用。本发明的药物可经口服和注射两种形式给药。使用量可根据给药途径、患者的年龄、体重、所治疗疾病的类型和严重程度等变化进行一次或多次使用。
附图说明：
图1表示化合物抑制TGF-β1诱导的人肾小管上皮细胞分泌纤粘蛋白。图中#p<0.01,TGF-β1组versus Control组；*p<0.05,**p<0.01,加药组versus TGF-β1组；抑制率％＝(造模组纤粘连蛋白含量-药物组纤粘连蛋白含量/造模组纤粘连蛋白含量-对照组纤粘连蛋白含量)x 100％。
图2化合物1-5结构式。
具体实施方式：
下面结合附图，用本发明的实施例来进一步说明本发明的实质性内容，但并不以此来限定本发明。根据本发明的实质对本发明进行的简单改进都属于本发明的范围。
实施例1：
化合物1–5的分离纯化：
取反柄紫芝(Ganoderma cochlear)子实体100kg，粉碎后用70％的乙醇室温提取(6×300L×48h)，合并提取液并减压回收溶剂得粗提取物，将粗提取物混悬于适量水中，然后用等体积乙酸乙酯萃取三次，合并萃取液，减压浓缩得乙酸乙酯萃取物(2kg)。经硅胶色谱柱进行分离，以氯仿：甲醇(100:1–1:1)梯度洗脱，每种溶剂梯度为1.5倍柱体积，按照每份2000mL收集得7个合并组份；组份6(160g)经MCI gel CHP 20P柱层析(MeOH：H2O,60％-100％)，TLC检测合并斑点相同组分得12个组份(组份6.1-6.12)。组份6.10(18g)经Sephadex LH-20(MeOH)分离得到5个组份(组份6.5.1-6.5.5)。其中组份6.5.3(100mg)经半制备液相色谱仪(MeOH:H2O，66:34)分离得到消旋的化合物5(6.8mg)。组份6.11(40g)经硅胶色谱柱进行分离，以(石油醚:丙酮，30:1–1:1)梯度洗脱，收集得7个合并组份(组份6.11.1-6.11.7)；其中组份6.11.5(3g)经Sephadex LH-20(MeOH)分离得到5个组份；其中组份6.11.5.4(300mg)经半制备液相色谱仪(acetonitrile:H2O，88:12)分离得到消旋的化合物1(3.1mg)、2(1.2mg)、3(1.8mg)、4(2.0mg)和5(1.1mg)。化合物1-4经IC柱，化合物5经AD-H柱手性拆分为它们的对映体。化合物1-5手性拆分的流动相条件分别为n-hexane/ethanol(90:10)，n-hexane/ethanol,(92:8)，n-hexane/ethanol(90:10)，n-hexane/ethanol(84:16)，n-hexane/ethanol(70:30)。(Table1)，流速均为1mL/min。
化合物1–5的结构确证：
化合物1–5的结构式如下所示：
化合物1–5的结构鉴定：
表1.化合物1–51 NMR数据
表2.化合物1-5 13C NMR数据
Cochlearoid A(1):yellowish gum；{[α]D 23+35.2(c 0.16,MeOH)；CD(MeOH)Δε213+3.33,Δε239+7.85,Δε282–2.58；(+)-cochlearoid A}；{[α]D 20–44.5(c0.15,MeOH)；CD(MeOH)Δε213–7.77,Δε239–7.18；(–)-cochlearoid A}；UV(MeOH)λmax(logε)337(3.91),204(4.70)nm；EIMS m/z 656[M]+；HREIMS m/z 656.3347[M]+(calcd for C40H48O8,656.3349).1H and 13C NMR data,see Tables 1 and 2.
Cochlearoid B(2):yellowish gum；{[α]D 24+99.0(c 0.10,MeOH)；CD(MeOH)Δε213+7.0,Δε239+18.25,Δε278–4.53,Δε325+3.43；(+)-cochlearoid B}；{[α]D 24–98.4(c 0.17,MeOH)；CD(MeOH)Δε213–5.82,Δε239–11.76,Δε278+2.91,Δε325–2.33；(–)-cochlearoidB}；UV(MeOH)λmax(logε)339(3.86),203(4.61)nm；ESIMS m/z 597[M-H]-；HREIMS m/z598.3306[M]+(calcd for C38H46O6,598.3294)；1H and 13C NMR data,see Tables 1and 2.
Cochlearoid C(3):yellowish gum；{[α]D 23+84.6(c 0.13,MeOH)；CD(MeOH)Δε213+3.97,Δε241+21.72,Δε279–5.83,Δε324+1.99；(+)-cochlearoid C}；{[α]D 23–89.2(c0.11,MeOH)；CD(MeOH)Δε213–4.69,Δε241–26.84,Δε279+5.77,Δε324–3.49；(–)-cochlearoid C}；UV(MeOH)λmax(logε)336(4.04),203(4.76)nm；ESIMS m/z 681[M–H]-；HREIMS m/z 682.3879[M]+(calcd for C43H54O7,682.3870)；1H and 13C NMR data,seeTables 1and 2.
Cochlearoid D(4):yellowish gum；{[α]D 23+58.3(c 0.06,MeOH)；CD(MeOH)Δε215–18.75,Δε241+25.77,Δε282–6.76,Δε345–4.68；(+)-cochlearoid D}；{[α]D 23–50.7(c0.14,MeOH)；CD(MeOH)Δε215+13.48,Δε241–19.51,Δε282+3.46,Δε345+1.92；(–)-cochlearoid D}；UV(MeOH)λmax(logε)343(4.07),232(4.52),203(4.75)nm；ESIMS m/z 681[M–H]-；HREIMS m/z 682.3881[M]+(calcd for C43H54O7,682.3870)；1H and 13C NMR data,see Tables 1and 2.
Cochlearine B(5):yellowish gum；{[α]D 23+42.8(c 0.14,MeOH)；CD(MeOH)Δε204+12.49,Δε239–23.95,Δε349+6.50；(+)-cochlearine B}；{[α]D 23–43.3(c 0.23,MeOH)；CD(MeOH)Δε204–15.02,Δε239+19.96,Δε349–6.52；(–)-cochlearine B}；UV(MeOH)λmax(logε)345(3.68),315(3.71),276(3.89),203(4.57)nm；ESIMS m/z 524[M–H]-；HREIMS m/z525.1783[M]+(calcd for C31H27NO7,525.1788)；1H and 13C NMR data,see Tables 1and2.
实施例2：
实施例1中化合物中的任一种，按常规法加注射用溶媒，精滤，灌封灭菌后可制成注射液。
实施例3：
实施例1中化合物中的任一种，按常规法配以各种药用辅料可制成片剂。
使用实施例1中化合物中的任一种作为药物活性成分，使用几种赋形剂作为制备组合药物片剂的辅料成分，按照一定比例配比制成每片含有药物成分1-100mg的片剂样品。
实施例4：
实施例1中化合物中的任一种按常规法配以各种药用辅料可制成胶囊剂：
含有实施例1中化合物中的任一种作为有效成分的药物组合胶囊制剂的制备，使用实施例1中化合物中的任一种作为药物活性成分、使用几种赋形剂作为制备组合药物胶囊剂的辅料成分，按照一定比例配比制成每粒胶囊中含有化合物成分1-100mg的胶囊制剂。
实施例5：
取实施例1的方法制得的化合物1份，10份植脂末，混匀，按照常规方法制成固体饮料。
实施例6：
本发明化合物及其与药用辅料组成的药物组合物的抗肾脏纤维化的药理作用。
采用双抗体夹心法测定标本中人肾小管上皮细胞培养上清Fibronectin(FN)表达水平。用纯化的抗Fibronectin抗体包被微孔板，制成固相抗体，向包被单抗的微孔中依次加入含表达Fibronectin的待测样品，再与HRP标记的抗体结合，形成抗体-抗原-酶标抗体复合物，经过彻底洗涤后加底物TMB显色。TMB在HRP酶的催化下转化成蓝色，并在酸的作用下转化成最终的黄色。颜色的深浅和样品中的Fibronectin的表达呈正相关。用酶标仪450nm波长下测定吸光度(OD值)，通过标准曲线计算样品中Fibronectin浓度。
样本处理：
1)细胞培养上清：无菌管收集，2,000rpm/min，离心20min。仔细收集上清。分装冻存于-80℃。
2)刮取底壁细胞，总蛋白裂解液裂解，12,000rpm，4℃离心10min，收集上清，Bradford法测量总蛋白含量。
ELISA检测：
操作按试剂盒说明进行：
1)标准品的稀释与加样：酶标包被板设标准品孔，倍比稀释(稀释后各孔加样量都为100μL)加入Fibronectin的标准品。
2)加样：分别设空白孔(空白对照孔不加样品和酶标试剂，其余各步骤操作相同)、待测样品孔(样品稀释度为10倍)，每孔加入50μL稀释的Bio-conjugate试剂，轻轻晃动混匀。
3)温育：室温，2h。
4)洗涤：弃去板中液体，甩干，洗液洗6次，30秒/次。吸水纸拍干。
5)加酶：每孔加入100μL稀释的Streptavidin-HRP试剂。
6)温育：室温，1h。
7)洗涤：弃去板中液体，甩干，洗液洗6次，30秒/次。吸水纸拍干。
8)显色：每孔加入TMB Substrate Solution 100μL。室温，10min。
9)终止：每孔加入终止液100μL。
10)测定：以空白孔调零，酶标仪450nm读吸光度(OD值)。
11)实验重复3次。
结果计算：利用标准品定量曲线分析计算样品浓度并以control组Fibronectin含量校正，得出相对含量。
以上结果表明化合物1-5的对映体均不同程度地抑制TGF-β1诱导的肾小管上皮细胞分泌纤粘连蛋白，鉴于该指标是肾脏纤维化病理的主要表现之一，与临床疾病密切相关，因此表明本发明化合物具有抗肾脏纤维化作用。

Claims (5)

1.具有下述结构式的化合物，
2.制备权利要求1所述的化合物的方法，取反柄紫芝子实体，粉碎后用70％的乙醇室温提取，6×300L×48h，合并提取液并减压回收溶剂得粗提取物，将粗提取物混悬于适量水中，然后用等体积乙酸乙酯萃取三次，合并萃取液，减压浓缩得乙酸乙酯萃取物，经硅胶色谱柱进行分离，以100:1–1:1的氯仿:甲醇梯度洗脱，每种溶剂梯度为1.5倍柱体积，按照每份2000mL收集得7个合并组份；组份6经MCI gel CHP 20P柱层析，MeOH：H2O,60％-100％，TLC检测合并斑点相同组分得12个组份6.1-6.12，组份6.11经硅胶色谱柱进行分离，以30:1–1:1的石油醚:丙酮梯度洗脱，收集得7个合并组份6.11.1-6.11.7；其中组份6.11.5经Sephadex LH‐20MeOH分离得到5个组份；其中组份6.11.5.4经半制备液相色谱仪acetonitrile:H2O，88:12分离得到消旋的化合物1、2、3、4；化合物1-4经IC柱，手性拆分为它们的对映体，化合物1-4手性拆分的流动相条件分别为n‐hexane/ethanol 90:10，n‐hexane/ethanol,92:8，n‐hexane/ethanol 90:10，n‐hexane/ethanol 84:16，流速均为1mL/min。
3.治疗肾脏纤维化的药物组合物，含有治疗有效量的权利要求1所述的化合物和药学上可接受的载体。
4.权利要求1所述的化合物在制备治疗肾脏纤维化药物中的应用。
5.权利要求1所述的化合物在制备治疗肾脏纤维化的保健食品中的应用。
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