CN104470527A - 用于施用大环内酯抗生素的肠胃外制剂 - Google Patents
用于施用大环内酯抗生素的肠胃外制剂 Download PDFInfo
- Publication number
- CN104470527A CN104470527A CN201380021173.5A CN201380021173A CN104470527A CN 104470527 A CN104470527 A CN 104470527A CN 201380021173 A CN201380021173 A CN 201380021173A CN 104470527 A CN104470527 A CN 104470527A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- pharmaceutically acceptable
- compositionss
- acceptable salt
- preparation
- compositions
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/7056—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing five-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
- A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
本文描述适合于包括静脉内施用的肠胃外施用含有三唑的大环内酯抗生素的药物组合物和它们用于治疗细菌性感染、原生动物性感染和其它感染的方法或用途。本文也描述特征在于具有低溶解度和/或低碱度的所述其它治疗性化合物的固体、溶液和液体制剂。已惊人地发现本文所述的包括一种或多种乳酸、一种或多种氨基酸或其组合(包括前述各物的任何药学上可接受的盐)的制剂适用于肠胃外递送所述低溶解度和/或低碱度治疗性化合物。
Description
相关申请的交叉引用
本申请根据35U.S.C.§119(e)要求2012年3月27日提交的美国临时申请号61/616,196和2013年3月14日提交的美国临时申请号61/783,026的权益,所述两个临时申请均以引用的方式并入本文。
技术领域
本文所述的本发明是关于适合于肠胃外施用(包括静脉内施用)含有三唑的大环内酯抗生素的药物组合物和它们用于治疗细菌性感染、原生动物性感染和其它感染的方法。具体来说,本文所述的本发明是关于适合于肠胃外施用(包括静脉内施用)酮内酯抗生素(如也称为索苏霉素(solithromycin)的CEM-101和相关化合物)的药物组合物和它们用于治疗细菌性感染、原生动物性感染和其它感染的方法。
发明背景和概述
特征在于具有连接有一个或多个脱氧糖(通常是克拉定糖(cladinose)和脱氧糖胺(desosamine))的大型内酯环的大环内酯抗生素是针对好氧和厌氧革兰氏阳性球菌具有活性且被指定用于治疗许多感染(包括呼吸道和软组织感染)的抗微生物药物。属于聚酮类天然产物的大环内酯通过可逆结合细菌核糖体的50S亚单位,阻断蛋白质合成以及阻止细菌生长和繁殖来起作用。尽管这个作用主要是抑菌性的,但某些含有三唑的氟代酮内酯大环内酯具有杀菌性。其它大环内酯在较高浓度下可具有杀菌性。
作为14元大环内酯红霉素(erythromycin)A的半合成衍生物的酮内酯属于用于治疗呼吸道感染的药物类别。这些药物有效对抗大环内酯抗性细菌,因为它们能够结合细菌核糖体上的两个位点。即使如此,获得性大环内酯细菌抗性也可如因23S细菌核糖体的转录后甲基化而存在。这个抗性导致对大环内酯林可酰胺(lincosamide)和链霉杀阳菌素(streptogramin)的交叉抗性。尽管罕见,但获得性抗性也可由产生药物失活性酶(如酯酶或激酶)以及产生将大环内酯转运出细胞的活性ATP依赖性流出蛋白质所致。一大部分肺炎球菌对当前可用的抗生素具有抗性。
红霉素以及半合成衍生物阿奇霉素(azithromycin)和克拉霉素(clarithromycin)属于当前核准的大环内酯抗生素。泰利霉素(Telithromycin)和噻霉素(cethromycin)属于酮内酯组抗生素。已达成经口施用许多大环内酯和酮内酯,包括红霉素、克拉霉素、泰利霉素和阿奇霉素。红霉素也被配制成乳糖酸盐以供注射;阿奇霉素也被配制成柠檬酸盐以供注射;并且配制成乳糖酸盐以供注射的克拉霉素可在一些国家获得。如泰利霉素和噻霉素的酮内酯尚未被核准用于肠胃外施用,包括静脉内(IV)施用。不同于经口对应物,相应肠胃外施用,如静脉内(IV)和肌肉内(IM)施用已知大环内酯和酮内酯,尤其核准的大环内酯(如红霉素、克拉霉素、泰利霉素和阿奇霉素)已受阻于相较于经口施用伴随肠胃外施用的施用后药理学疼痛以及可由实质上不同药物动力学和药力学引起的不良副作用。举例来说,已报道红霉素、克拉霉素和阿奇霉素在肠胃外施用时是疼痛的,从而导致有关它们的使用的限制、关于患者顺应性的问题和其它缺点。
当前,不存在酮内酯被核准用于肠胃外施用,包括静脉内施用。因此,对替代性肠胃外制剂和使用酮内酯的所述肠胃外制剂治疗细菌性感染、原生动物性感染和其它感染的方法存在需要。此外,对肠胃外制剂和使用可在较高浓度下以及在较快速率下施用的酮内酯的所述肠胃外制剂的方法存在需要。
已出乎意料地发现如包括乳糖酸盐、柠檬酸盐和/或生理盐水的制剂的常规制剂不易适合于与含有三唑的酮内酯抗生素一起使用。所述常规制剂需要过度优化以提供用于治疗细菌性感染、原生动物性感染和其它感染而无过度疼痛或其它不良副作用的组合物和方法。具体来说,由于疼痛或其它不良副作用,所述常规制剂可能不以高浓度或在快速速率下施用。
也已出乎意料地发现包括一种或多种乳酸、一种或多种氨基酸或其组合(包括前述各物的任何药学上可接受的盐)的含有三唑的酮内酯抗生素的制剂适用于肠胃外递送所述含有三唑的酮内酯抗生素。
说明性含有三唑的酮内酯抗生素包括WO 2004/080391中所述的化合物和相关化合物。其它说明性含有三唑的酮内酯抗生素包括下式化合物:
及其药学上可接受的盐、溶剂合物和水合物,其中:
R10是氢、酰基或前药部分;
X和Y连同连接的碳一起形成羰基;
V是C(O);
W是H、F、Cl、Br、I或OH;
A是CH2、C(O)、C(O)O、C(O)NH、S(O)2、S(O)2NH或C(O)NHS(O)2;
B是C2-C10亚烯基或C1-C10亚烷基,如(CH2)n,其中n是在1-10、2-6或3-5的范围内的整数;并且
C是氢、羟基、酰基、酰基氧基、磺酰基、脲基或氨基甲酰基或烷基、烷氧基、杂烷基、杂烷氧基、芳基、芳基烷基、杂芳基或杂芳基烷基,其各自任选被取代。
其它说明性含有三唑的酮内酯抗生素包括氟代酮内酯化合物索苏霉素(SOL),化学文摘登记号760981-83-7且具有以下结构:
及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、酯和前药。SOL也描述于国际专利申请公布号WO 2004/080391中。索苏霉素也被称为CEM-101和OP-1068。SOL和相关化合物的制备描述于WO2009/055557中。各前述公布和本文引用的各其它公布的公开内容是以引用的方式并入本文。
本文也描述特征在于具有低溶解度和/或低碱度的所述其它治疗性化合物的固体、溶液和液体制剂。已惊人地发现本文所述的包括一种或多种乳酸、一种或多种氨基酸或其组合(包括前述各物的任何药学上可接受的盐)的制剂适用于肠胃外递送所述低溶解度和/或低碱度治疗性化合物。
在不受理论束缚下,在本文中据信本文所述的制剂改良所述治疗性化合物(包括具有弱碱性的所述治疗性化合物)的溶解度。在另一实施方案中,本文描述适合于肠胃外施用低溶解度和/或低碱度治疗性化合物的包含乳酸及其药学上可接受的盐的药物组合物。在另一实施方案中,本文描述适合于肠胃外施用低溶解度和/或低碱度治疗性化合物的包含氨基酸及其药学上可接受的盐的药物组合物。在另一实施方案中,本文描述适合于肠胃外施用低溶解度和/或低碱度治疗性化合物的包含乳酸和氨基酸及其药学上可接受的盐的药物组合物。本文所述的固体、液体和溶液制剂解决施用低溶解度和/或弱碱性治疗性化合物(如含有三唑的大环内酯抗生素)的问题。
附图简述
图1示出用于评估注射输注溶液后的沉淀的动态体外装置的图。
图2示出0.45%生理盐水中的3mg/mL CEM-101/甘露糖醇/酒石酸盐制剂的动态沉淀模型中的迹线,所述制剂在注射速率0.3、1.0、3.0和6.0mL/分钟下输注(输注开始于t=1.0分钟)。
图3示出5%甘露糖醇中的3mg/mL CEM-101/甘露糖醇/酒石酸盐制剂的动态沉淀模型中的迹线,所述制剂在注射速率0.3、1.0、3.0和6.0mL/分钟下输注(输注开始于t=1.0分钟)。
图4示出5%甘露糖醇中的1mg/mL CEM-101/甘露糖醇/酒石酸盐制剂的动态沉淀模型中的迹线,所述制剂在注射速率0.3、1.0、3.0和和6.0mL/分钟下输注(输注开始于t=1.0分钟)。
图5示出用在输注速率1mL/分钟(t=1分钟)、2mL/分钟(t=3分钟)和3mL/分钟(t=5分钟)下比较5mM柠檬酸盐缓冲液(在pH 4下)中的3mg/mL CEM-101/甘露糖醇/酒石酸盐制剂(CEM-101)与于0.45%生理盐水中的3mg/mL CEM-101/甘露糖醇/酒石酸盐制剂(CEM-101)的动态沉淀模型中的迹线。
图6A和图6B示出用于在输注速率1mL/分钟(t=1分钟)、2mL/分钟(t=4分钟)和3mL/分钟(t=7分钟)下评估于含0.5%乳酸盐缓冲剂(在pH 4下)的0.5%生理盐水中的2mg/mL CEM-101/甘露糖醇/酒石酸盐制剂(CEM-101)以及与于0.45%生理盐水中的2mg/mLCEM-101/甘露糖醇/酒石酸盐制剂(CEM-101)进行比较的动态沉淀模型中的迹线。
图7示出用于在输注速率1mL/分钟(t=1分钟)、2mL/分钟(t=3分钟)和3mL/分钟(t=5分钟)下评估于含1%乳酸盐缓冲剂(在pH 4下)的0.45%生理盐水中的2mg/mL和1mg/mL CEM-101/甘露糖醇/酒石酸盐制剂(CEM-101)的动态沉淀模型中的迹线。
图8示出用于评估3mL/分钟(t=6.5分钟)的于25mM组氨酸+25mM谷氨酸+25mM乙酸制剂(在pH 5.0下)中的2mg/mL SOL的动态沉淀模型中的迹线,所述制剂各自于0.5%生理盐水媒介物中。
详述
在本发明的一个说明性实施方案中,描述一种包含被表征为具有低溶解度和/或低碱度的药物或其它治疗剂的固体药物组合物。在一个方面,制剂包含乳酸或其药学上可接受的盐或其组合。在一种变化形式中,制剂包含一种或多种氨基酸或其药学上可接受的盐或其组合。在另一变化形式中,制剂包含乳酸或其药学上可接受的盐、以及一种或多种氨基酸或其药学上可接受的盐、或其组合。在另一实施方案中,固体制剂适合于肠胃外施用,如静脉内施用。举例来说,固体制剂可加以复原,或溶解于药学上可接受的媒介物中以达成肠胃外施用,如静脉内施用。
在另一说明性实施方案中,描述一种包含SOL、相关化合物和/或其药学上可接受的盐的固体药物组合物。在一个方面,制剂包含乳酸或其药学上可接受的盐或其组合。在一种变化形式中,制剂包含一种或多种氨基酸或其药学上可接受的盐或其组合。在另一变化形式中,制剂包含乳酸或其药学上可接受的盐、以及一种或多种氨基酸或其药学上可接受的盐、或其组合。在另一实施方案中,固体制剂适合于肠胃外施用,如静脉内施用。举例来说,固体制剂可加以复原,或溶解于药学上可接受的媒介物中以达成肠胃外施用,如静脉内施用。
在本发明的另一说明性实施方案中,描述一种包含被表征为具有低溶解度和/或低碱度的药物或其它治疗剂的液体和/或溶液药物组合物。在一个方面,制剂包含乳酸或其药学上可接受的盐或其组合。在一种变化形式中,制剂包含一种或多种氨基酸或其药学上可接受的盐或其组合。在另一变化形式中,制剂包含乳酸或其药学上可接受的盐、以及一种或多种氨基酸或其药学上可接受的盐、或其组合。在另一实施方案中,液体和/或溶液制剂进一步包含载体或媒介物,如水。
在另一说明性实施方案中,描述一种包含SOL、相关化合物和/或其药学上可接受的盐的液体和/或溶液药物组合物。在一个方面,制剂包含乳酸或其药学上可接受的盐或其组合。在一种变化形式中,制剂包含一种或多种氨基酸或其药学上可接受的盐或其组合。在另一变化形式中,制剂包含乳酸或其药学上可接受的盐、以及一种或多种氨基酸或其药学上可接受的盐、或其组合。在另一实施方案中,液体和/或溶液制剂进一步包含载体或媒介物,如水。
在另一实施方案中,本文所述的制剂包括一种或多种下式化合物:
及其药学上可接受的盐,其中:
R10是氢、酰基或前药部分;
X和Y连同连接的碳一起形成羰基;
V是C(O);
W是H、F、Cl、Br、I或OH;
A是CH2、C(O)、C(O)O、C(O)NH、S(O)2、S(O)2NH或C(O)NHS(O)2;
B是C2-C10亚烯基,或B是C1-C10亚烷基,如(CH2)n,其中n是在1-10、2-6、3-5、3-4的范围内的整数,或n是3;并且
C是氢、羟基、酰基、酰基氧基、磺酰基、脲基或氨基甲酰基或烷基、烷氧基、杂烷基、杂烷氧基、芳基、芳基烷基、杂芳基或杂芳基烷基,其各自任选被取代。
在另一实施方案中,R10是氢。在另一实施方案中,W是H或F。在另一实施方案中,W是F。在另一实施方案中,A是CH2。在另一实施方案中,B是(CH2)n,其中n是在1-10的范围内的整数。在另一实施方案中,B是(CH2)n,其中n是在2-6的范围内的整数。在另一实施方案中,B是(CH2)n,其中n是在3-5的范围内的整数。在另一实施方案中,B是(CH2)n,其中n是3。在另一实施方案中,C是任选被取代的芳基。在另一实施方案中,C是氨基芳基。在另一实施方案中,C是3-氨基苯基。应了解的是本文也描述对以所有可能的方式组合的R10X、Y、V、W、A、B和C的各者的选择。举例来说,在另一实施方案中,R10是氢,且W是H或F;以及R10是氢,W是F,且A是CH2。此外,应了解的是本文也描述任何前述各物的药学上可接受的盐。
在另一实施方案中,本文所述的制剂包括下式化合物:
及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、酯和前药。观察到SOL具有以下酸解离常数:pKa1=9.44;pKa2=3.5。所述解离常数说明化合物可被表征为具有低碱度。
本发明的若干说明性实施方案是通过以下列举的条款来描述:
1.一种包含一种或多种抗生素化合物和配制剂的适合于肠胃外施用的药物组合物,其中所述配制剂选自由乳酸、氨基酸及其组合、以及前述各物的药学上可接受的盐组成的组;并且其中所述一种或多种抗生素化合物具有式
及其药学上可接受的盐,其中:
R10是氢、酰基或前药部分;
W是H、F、Cl、Br、I或OH;
A是CH2、C(O)、C(O)O、C(O)NH、S(O)2、S(O)2NH或C(O)NHS(O)2;
B是C2-C10亚烯基或C1-C10亚烷基;并且
C是氢、羟基、酰基、酰基氧基、磺酰基、脲基或氨基甲酰基或烷基、烷氧基、杂烷基、杂烷氧基、芳基、芳基烷基、杂芳基或杂芳基烷基,其各自任选被取代。
2.如条款1所述的组合物,其中R10是氢。
3.如条款1或2中任一项所述的组合物,其中W是H或F。
4.如条款1至3中任一项所述的组合物,其中W是F。
5.如条款1至4中任一项所述的组合物,其中A是CH2。
6.如条款1至5中任一项所述的组合物,其中B是C1-C10亚烷基。
6.1.如条款1至5中任一项所述的组合物,其中B是C2-C6亚烷基。
6.2.如条款1至5中任一项所述的组合物,其中B是C3-C6亚烷基。
6.3.如条款1至5中任一项所述的组合物,其中B是C3-C5亚烷基。
6.4.如条款1至5中任一项所述的组合物,其中B是C3-C4亚烷基。
6.5.如条款1至5中任一项所述的组合物,其中B是C4亚烷基。
6.6.如条款1至5中任一项所述的组合物,其中B是C3亚烷基。
6.7如条款1至6中任一项所述的组合物,其中B是(CH2)n,其中n是整数1至10。
7.如条款1至6.1中任一项所述的组合物,其中B是(CH2)n,其中n是整数2至6。
8.如条款1至6.3中任一项所述的组合物,其中B是(CH2)n,其中n是整数3至5。
8.1如条款1至6.4中任一项所述的组合物,其中B是(CH2)n,其中n是整数3至4。
9.如条款1至6.4中任一项所述的组合物,其中B是(CH2)3。
10.如条款1至9中任一项所述的组合物,其中C是任选被取代的芳基。
10.1.如条款1至9中任一项所述的组合物,其中C是任选被取代的苯基。
11.如条款1至9中任一项所述的组合物,其中C是氨基芳基。
11.1如条款1至9中任一项所述的组合物,其中C是氨基苯基。
12.如条款1至9中任一项所述的组合物,其中C是3-氨基苯基。
13.如条款1所述的组合物,其中一种所述化合物是索苏霉素或其药学上可接受的盐。
14.如条款1至13中任一项所述的组合物,其中所述配制剂是乳酸或其药学上可接受的盐或其组合。
14.1如条款1至13中任一项所述的组合物,其中所述配制剂是乳酸或乳酸的钠盐或其组合。
15.如条款14所述的组合物,其中所述乳酸或所述钠盐包括L-乳酸和D-乳酸及其钠盐的任何混合物。
16.如条款14所述的组合物,其中所述乳酸或所述钠盐是L-乳酸或其钠盐。
17.如条款14所述的组合物,其中所述乳酸或所述钠盐是DL-乳酸或其钠盐。
18.如条款1至17中任一项所述的组合物,其中所述配制剂是一种或多种氨基酸或其药学上可接受的盐或其组合。
19.如条款1至17中任一项所述的组合物,其中所述配制剂是一种或多种α氨基酸或其药学上可接受的盐或其组合。
20.如条款1至17中任一项所述的组合物,其中所述配制剂是一种或多种选自天然存在的氨基酸及其立体异构体和前述各物的药学上可接受的盐及其组合的氨基酸。
21.如条款1至17中任一项所述的组合物,其中所述配制剂是一种或多种选自天然存在的具有天然构型的氨基酸及其药学上可接受的盐及其组合的氨基酸。
22.如条款1至17中任一项所述的组合物,其中所述配制剂是一种或多种选自天然存在的具有天然构型的具有可在生理条件下离子化的侧链官能团的氨基酸及其药学上可接受的盐及其组合的氨基酸。
23.如条款1至17中任一项所述的组合物,其中所述配制剂是组氨酸、天冬氨酸、谷氨酸或其药学上可接受的盐或其组合。
24.如条款1至17中任一项所述的组合物,其中所述配制剂是组氨酸或其药学上可接受的盐或其组合。
25.如条款1至17中任一项所述的组合物,其中所述配制剂是天冬氨酸或其药学上可接受的盐或其组合。
26.如条款1至17中任一项所述的组合物,其中所述配制剂是谷氨酸或其药学上可接受的盐或其组合。
27.如条款1至17中任一项所述的组合物,其中所述配制剂是组氨酸或其药学上可接受的盐以及天冬氨酸或其药学上可接受的盐或其组合。
28.如条款1至17中任一项所述的组合物,其中所述配制剂是组氨酸或其药学上可接受的盐以及谷氨酸或其药学上可接受的盐或其组合。
29.如条款1至17中任一项所述的组合物,其中所述配制剂是天冬氨酸或其药学上可接受的盐以及谷氨酸或其药学上可接受的盐或其组合。
30.如条款1至17中任一项所述的组合物,其中所述配制剂是组氨酸或其药学上可接受的盐、天冬氨酸或其药学上可接受的盐以及谷氨酸或其药学上可接受的盐或其组合。
31.如前述条款中任一项所述的组合物,所述组合物是通过冻干其水溶液制备。
31.1.如条款1至31中任一项所述的组合物,其进一步包含液体媒介物。
31.2.如条款31.1所述的组合物,其中所述液体媒介物包含水。
31.3.如条款31.1至31.2中任一项所述的组合物,其中所述液体媒介物含有小于约0.9%生理盐水。
31.4.如条款31.1至31.3中任一项所述的组合物,其中所述液体媒介物含有小于约0.45%生理盐水。
31.5.如条款31.1至31.4中任一项所述的组合物,其中所述液体媒介物大致上不含氯化钠。
31.6.如条款31.1至31.5中任一项所述的组合物,其中所述液体媒介物大致上不含柠檬酸或其盐。
31.7.如条款31.1至31.6中任一项所述的组合物,其中所述液体媒介物包含甘露糖醇。
32.如条款1至17中任一项所述的组合物,其中所述制剂具有的pH在自约3.5至约6的范围内。
32.1.如条款1至17中任一项所述的组合物,其中所述制剂具有的pH在自约4至约6的范围内。
32.2.如条款1至17中任一项所述的组合物,其中所述制剂具有的pH在自约4至约5.5的范围内。
32.3.如条款1至17中任一项所述的组合物,其中所述制剂具有的pH在自约4.2至约5.5的范围内。
32.4.如条款1至17中任一项所述的组合物,其中所述制剂具有的pH在自约4至约5的范围内。
32.5.如条款1至17中任一项所述的组合物,其中所述制剂具有的pH在自约4.2至约5的范围内。
32.6.如条款1至17中任一项所述的组合物,其中所述制剂具有的pH在自约4.2至约4.5的范围内。
32.7.如条款1至17中任一项所述的组合物,其中所述制剂具有pH约4.5。
32.8.如条款1至17中任一项所述的组合物,其中所述制剂具有pH约4.2。
33.一种试剂盒,其包括如条款1至32.8中任一项所述的组合物和用于制备其药学上可接受的输注溶液的说明书。
34.一种用于治疗患有细菌性感染的患者的方法,所述方法包括向所述患者肠胃外施用治疗有效量的如条款1至32.8中任一项所述的组合物的步骤。
35.如条款34所述的方法,其中所述施用步骤是通过静脉内注射来进行。
在叙述前述条款集合时,应了解的是特征的所有可能组合以及所有可能亚属类和亚组合被描述。
如本文所用,术语“烷基”包括任选被分支的碳原子链。如本文所用,术语“烯基”和“炔基”包括任选被分支的碳原子链,且分别包括至少一个双键或三键。应了解的是炔基也可包括一个或多个双键。应进一步了解的是在某些实施方案中,烷基有利地具有有限长度,包括C1-C24、C1-C12、C1-C8、C1-C6和C1-C4。应进一步了解的是在某些实施方案中,烯基和/或炔基可各自有利地具有有限长度,包括C2-C24、C2-C12、C2-C8、C2-C6和C2-C4。在本文中应了解的是较短烷基、烯基和/或炔基可向化合物添加较小亲脂性且因此将具有不同药物动力学特性。说明性烷基是但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、2-戊基、3-戊基、新戊基、己基、庚基、辛基等。
如本文所用,术语“环烷基”包括任选被分支的碳原子链,其中所述链的至少一部分呈环状。应了解的是环烷基烷基是一子组的环烷基。应了解的是环烷基可为多环的。说明性环烷基包括但不限于环丙基、环戊基、环己基、2-甲基环丙基、环戊基乙-2-基、金刚烷基等。如本文所用,术语“环烯基”包括任选被分支的碳原子链,且包括至少一个双键,其中所述链的至少一部分呈环状。应了解的是一个或多个双键可在环烯基的环状部分和/或环烯基的非环状部分中。应了解的是环烯基烷基和环烷基烯基各自是一子组的环烯基。应了解的是环烷基可为多环的。说明性环烯基包括但不限于环戊烯基、环己基乙烯-2-基、环庚烯基丙烯基等。应进一步了解的是形成环烷基和/或环烯基的链有利地具有有限长度,包括C3-C24、C3-C12、C3-C8、C3-C6和C5-C6。在本文中应了解的是分别形成环烷基和/或环烯基的较短烷基和/或烯基链可向化合物添加较小亲脂性且因此将具有不同药物动力学特性。
如本文所用,术语“杂烷基”包括原子链,所述原子链包括碳与至少一个杂原子两者,且任选被分支。说明性杂原子包括氮、氧和硫。在某些变化形式中,说明性杂原子也包括磷和硒。如本文所用,包括杂环基和杂环的术语“环杂烷基”包括原子链,所述原子链包括碳与至少一个杂原子两者(如杂烷基),且任选被分支,其中所述链的至少一部分呈环状。说明性杂原子包括氮、氧和硫。在某些变化形式中,说明性杂原子也包括磷和硒。说明性环杂烷基包括但不限于四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、高哌嗪基、奎宁环基等。
如本文所用,术语“芳基”包括单环和多环芳族碳环基团,其各自可任选被取代。本文所述的说明性芳族碳环基团包括但不限于苯基、萘基等。如本文所用,术语“杂芳基”包括芳族杂环基团,其各自可任选被取代。说明性芳族杂环基团包括但不限于吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、四嗪基、喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基等。
如本文所用,术语“氨基”包括基团NH2、烷基氨基和二烷基氨基,其中二烷基氨基中的两个烷基可相同或不同,即烷基烷基氨基。说明来说,氨基包括甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、甲基乙基氨基等。此外,应了解的是当氨基修饰另一术语或由另一术语修饰时,如氨基烷基或酰基氨基,术语氨基的以上变化形式包括在其中。说明来说,氨基烷基包括H2N-烷基、甲基氨基烷基、乙基氨基烷基、二甲基氨基烷基、甲基乙基氨基烷基等。说明来说,酰基氨基包括酰基甲基氨基、酰基乙基氨基等。
如本文所用,术语“氨基及其衍生物”包括如本文所述的氨基以及烷基氨基、烯基氨基、炔基氨基、杂烷基氨基、杂烯基氨基、杂炔基氨基、环烷基氨基、环烯基氨基、环杂烷基氨基、环杂烯基氨基、芳基氨基、芳基烷基氨基、芳基烯基氨基、芳基炔基氨基、杂芳基氨基、杂芳基烷基氨基、杂芳基烯基氨基、杂芳基炔基氨基、酰基氨基等,其各自任选被取代。术语“氨基衍生物”也包括脲、氨基甲酸酯等。
如本文所用,术语“羟基及其衍生物”包括OH以及烷基氧基、烯基氧基、炔基氧基、杂烷基氧基、杂烯基氧基、杂炔基氧基、环烷基氧基、环烯基氧基、环杂烷基氧基、环杂烯基氧基、芳基氧基、芳基烷基氧基、芳基烯基氧基、芳基炔基氧基、杂芳基氧基、杂芳基烷基氧基、杂芳基烯基氧基、杂芳基炔基氧基、酰基氧基等,其各自任选被取代。术语“羟基衍生物”也包括氨基甲酸酯等。
如本文所用,术语“硫基及其衍生物”包括SH以及烷基硫基、烯基硫基、炔基硫基、杂烷基硫基、杂烯基硫基、杂炔基硫基、环烷基硫基、环烯基硫基、环杂烷基硫基、环杂烯基硫基、芳基硫基、芳基烷基硫基、芳基烯基硫基、芳基炔基硫基、杂芳基硫基、杂芳基烷基硫基、杂芳基烯基硫基、杂芳基炔基硫基、酰基硫基等,其各自任选被取代。术语“硫基衍生物”也包括硫代氨基甲酸酯等。
如本文所用,术语“酰基”包括甲酰基以及烷基羰基、烯基羰基、炔基羰基、杂烷基羰基、杂烯基羰基、杂炔基羰基、环烷基羰基、环烯基羰基、环杂烷基羰基、环杂烯基羰基、芳基羰基、芳基烷基羰基、芳基烯基羰基、芳基炔基羰基、杂芳基羰基、杂芳基烷基羰基、杂芳基烯基羰基、杂芳基炔基羰基、酰基羰基等,其各自任选被取代。
如本文所用,术语“羧酸及其衍生物”包括基团CO2H及其盐、以及其酯和酰胺、以及CN。
如本文所用的术语“任选被取代”包括在任选被取代的基团上用其它官能团置换氢原子。所述其它官能团说明性地包括但不限于氨基、羟基、卤代、硫醇、烷基、卤代烷基、杂烷基、芳基、芳基烷基、芳基杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基杂烷基、硝基、磺酸及其衍生物、羧酸及其衍生物等。说明来说,氨基、羟基、硫醇、烷基、卤代烷基、杂烷基、芳基、芳基烷基、芳基杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基杂烷基和/或磺酸的任一者都任选被取代。
如本文所用,术语“任选被取代的芳基”和“任选被取代的杂芳基”包括在任选被取代的芳基或杂芳基上用其它官能团置换氢原子。所述其它官能团说明性地包括但不限于氨基、羟基、卤代、硫基、烷基、卤代烷基、杂烷基、芳基、芳基烷基、芳基杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基杂烷基、硝基、磺酸及其衍生物、羧酸及其衍生物等。说明来说,氨基、羟基、硫基、烷基、卤代烷基、杂烷基、芳基、芳基烷基、芳基杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基杂烷基和/或磺酸的任一者都任选被取代。
说明性取代基包括但不限于基团-(CH2)XZX,其中x是整数0-6且ZX选自卤素、羟基、烷酰基氧基(包括C1-C6烷酰基氧基)、任选被取代的芳酰基氧基、烷基(包括C1-C6烷基)、烷氧基(包括C1-C6烷氧基)、环烷基(包括C3-C8环烷基)、环烷氧基(包括C3-C8环烷氧基)、烯基(包括C2-C6烯基)、炔基(包括C2-C6炔基)、卤代烷基(包括C1-C6卤代烷基)、卤代烷氧基(包括C1-C6卤代烷氧基)、卤代环烷基(包括C3-C8卤代环烷基)、卤代环烷氧基(包括C3-C8卤代环烷氧基)、氨基、C1-C6烷基氨基、(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)氨基、烷基羰基氨基、N-(C1-C6烷基)烷基羰基氨基、氨基烷基、C1-C6烷基氨基烷基、(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)氨基烷基、烷基羰基氨基烷基、N-(C1-C6烷基)烷基羰基氨基烷基、氰基和硝基;或Zx选自-CO2R4和-CONR5R6,其中R4、R5和R6在各次出现时各自独立地选自氢、C1-C6烷基、芳基-C1-C6烷基和杂芳基-C1-C6烷基。
如本文所用的术语“前药”通常是指当向生物系统施用时,由于一种或多种自发性化学反应、酶催化的化学反应和/或代谢化学反应或其组合而产生生物活性化合物的任何化合物。在体内,前药通常由酶(如酯酶、酰胺酶、磷酸酶等)、简单生物化学过程或其它体内过程所作用以释放或再生更具药理学活性的药物。这个活化可通过内源性宿主酶或在施用前药之前、之后或期间向宿主施用的非内源性酶的作用来发生。前药使用的其它细节描述于美国专利号5,627,165;和Pathalk等,Enzymic protecting group techniques in organic synthesis,Stereosel.Biocatal.775-797(2000)中。应了解的是一旦达成如靶向递送、安全性、稳定性等的目标,前药即有利地转化成原始药物,随后快速消除所释放的剩余形成前药的基团。
前药可通过使最终在体内裂解的基团连接于化合物上存在的一个或多个官能团(如-OH-、-SH、-CO2H、-NR2)来自本文所述的化合物制备。说明性前药包括但不限于羧酸酯,其中所述基团是烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、酰基氧基烷基、烷氧基羰基氧基烷基;以及羟基、硫醇和胺的酯,其中连接的所述基团是酰基、烷氧基羰基、氨基羰基、磷酸酯基或硫酸酯基。也被称为活性酯的说明性酯包括但不限于1-茚满基;N-氧基丁二酰亚胺;酰基氧基烷基,如乙酰氧基甲基、特戊酰基氧基甲基、β-乙酰氧基乙基、β-特戊酰基氧基乙基、l-(环己基羰基氧基)丙-l-基、(1-氨基乙基)羰基氧基甲基等;烷氧基羰基氧基烷基,如乙氧基羰基氧基甲基、α-乙氧基羰基氧基乙基、β-乙氧基羰基氧基乙基等;二烷基氨基烷基,包括二-低级烷基氨基烷基,如二甲基氨基甲基、二甲基氨基乙基、二乙基氨基甲基、二乙基氨基乙基等;2-(烷氧基羰基)-2-烯基,如2-(异丁氧基羰基)戊-2-烯基、2-(乙氧基羰基)丁-2-烯基等;以及内酯基团,如酞基、二甲氧基酞基等。
其它说明性前药含有起增加本文所述的化合物的溶解度和/或稳定性的作用的化学部分,如酰胺或磷基团。氨基的其它说明性前药包括但不限于(C3-C20)烷酰基;卤代-(C3-C20)烷酰基;(C3-C20)烯酰基;(C4-C7)环烷酰基;(C3-C6)-环烷基(C2-C16)烷酰基;任选被取代的芳酰基,如未被取代的芳酰基或被1至3个选自由以下组成的组的取代基取代的芳酰基:卤素、氰基、三氟甲烷磺酰基氧基、(C1-C3)烷基和(C1-C3)烷氧基,其各自任选进一步被1至3个卤素原子的一者或多者取代;任选被取代的芳基(C2-C16)烷酰基和任选被取代的杂芳基(C2-C16)烷酰基,如未被取代或被1至3个选自由以下组成的组的取代基取代的芳基或杂芳基:卤素、(C1-C3)烷基和(C1-C3)烷氧基,其各自任选进一步被1至3个卤素原子取代;和在杂芳基部分中具有1至3个选自O、S和N的杂原子以及在烷酰基部分中具有2至10个碳原子的任选被取代的杂芳基烷酰基,如未被取代或被1至3个选自由以下组成的组的取代基取代的杂芳基:卤素、氰基、三氟甲烷磺酰基氧基、(C1-C3)烷基和(C1-C3)烷氧基,其各自任选进一步被1至3个卤素原子取代。说明的基团是示例性的而非详尽的,且可通过常规方法制备。
应了解的是前药本身可不具有显著生物活性,而是代之以在体内施用之后经受一种或多种自发性化学反应、酶催化的化学反应和/或代谢化学反应或其组合以产生具有生物活性或作为生物活性化合物的前体的本文所述的化合物。然而,应了解的是在一些情况下,前药具有生物活性。也应了解的是前药可常用于通过改良经口生物可用度、药力学半衰期等来改良药物功效或安全性。前药也指本文所述的化合物的包括仅掩蔽不合需要的药物性质或改良药物递送的基团的衍生物。举例来说,一种或多种本文所述的化合物可展现有利地加以阻断或最小化的不合需要的性质,所述性质可变为临床药物应用中的药理学、医药或药物动力学障碍,如经口药物吸收较低、缺乏部位特异性、化学不稳定、毒性和患者接受性不良(口味不好、有气味、在注射部位处疼痛等)以及其它障碍。在本文中应了解的是前药或使用可逆衍生物的其它策略可适用于优化药物的临床应用。
如本文所用的术语“治疗有效量”是指活性化合物或医药药剂在组织系统、动物或人中引发由研究者、兽医、医生或其它临床医师所寻求的生物或医学反应的量,所述反应包括减轻所治疗的疾病或病症的症状。在一个方面,治疗有效量是可在可适用于任何医学治疗的合理益处/风险比下治疗或减轻疾病或疾病的症状的量。然而,应了解的是本文所述的化合物和组合物的总每日用量可由主治医师在合理医学判断的范围内决定。用于任何特定患者的特定治疗有效剂量水平将取决于多种因素,包括所治疗的病症和病症的严重性;所用特定化合物的活性;所用特定组合物;患者的年龄、体重、总体健康状况、性别和膳食;所用特定化合物的施药时间、施药途径和排泄速率;治疗的持续时间;与所用特定化合物组合或同时使用的药物;以及为研究者、兽医、医生或具有一般技能的其它临床医师所熟知的类似因素。
也应了解的是关于单药疗法或组合疗法的治疗有效量都是关于可能在施用一种或多种本文所述的化合物期间存在的任何毒性或其它不合需要的副作用加以有利地选择。此外,应了解的是本文所述的共同疗法可允许施用较低剂量的示出所述毒性或其它不合需要的副作用的化合物,其中那些较低剂量低于毒性阈值或治疗窗低于将另外在不存在共同疗法下施用的治疗窗。
如本文所用,术语“组合物”通常是指以指定量包含指定成分的任何产物、以及直接或间接由以指定量组合指定成分所产生的任何产物。应了解的是本文所述的组合物可自本文所述的分离的化合物或自本文所述的化合物的盐、溶液、水合物、溶剂合物和其它形式制备。也应了解的是组合物可自本文所述的化合物的各种非晶、非非晶、部分结晶、结晶和/或其它形态学形式制备。也应了解的是组合物可自本文所述的化合物的各种水合物和/或溶剂合物制备。因此,叙述本文所述的化合物的所述药物组合物应理解为包括本文所述的化合物的各种形态学形式和/或溶剂合物或水合物形式的各者或任何组合。说明来说,组合物可包括一种或多种载体、稀释剂和/或赋形剂。本文所述的化合物或含有它们的组合物可以治疗有效量以适于本文所述的方法的任何常规剂型加以配制。本文所述的化合物或含有它们的组合物(包括所述制剂)可利用已知程序,通过广泛多种用于本文所述的方法的常规途径,且以广泛多种剂型加以施用(大体上参见Remington:The Science and Practice of Pharmacy,(第21版,2005))。
因此,在本文中应了解的是如SOL的药物或治疗剂的来源不具有限制性。举例来说,SOL可自它的中性形式或一种或多种盐形式起始包括在本文所述的制剂中。或者,SOL可自可复原形式(如SOL的各种冻干形式的任一者,包括冻干CEM-101、PCT国际申请号US2011/027984中所述的组合物)起始包括在本文所述的制剂中,所述申请的公开内容以引用的方式并入本文。此外,在任何前述制剂中,SOL可自任何形态学形式(如像PCT国际申请号US2004/006645和US2011/029424中所述的非晶、形式I、形式II等)起始包括在本文所述的制剂中,所述各申请的公开内容以引用的方式并入本文。
在另一实施方案中,本文所述的组合物中使用的化合物是SOL。在另一实施方案中,SOL是中性的。在另一实施方案中,SOL是非晶的。在另一实施方案中,SOL是形式I。在另一实施方案中,SOL是形式II。在另一实施方案中,SOL是药学上可接受的盐。在另一实施方案中,SOL是酒石酸盐。在另一实施方案中,SOL是盐酸盐。在另一实施方案中,SOL是包含SOL、甘露糖醇和酒石酸的冻干物。在另一实施方案中,SOL是包含SOL、组氨酸、谷氨酸和天冬氨酸的冻干物。
在另一实施方案中,制剂包含氨基酸。可包括在本文所述的固体、溶液或液体制剂中的说明性氨基酸包括任何α或β氨基酸及其药学上可接受的盐。在一个实施方案中,氨基酸选自天然存在的氨基酸及其立体异构体以及前述各物的药学上可接受的盐。在另一实施方案中,氨基酸选自天然存在的具有天然构型的氨基酸及其药学上可接受的盐。在另一实施方案中,氨基酸选自天然存在的具有天然构型的具有可在生理条件下离子化的侧链官能团的氨基酸及其药学上可接受的盐。在另一实施方案中,氨基酸选自组氨酸、天冬氨酸、谷氨酸及其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中,本文所述的固体、溶液或液体制剂包括组氨酸(如L-(-)-组氨酸)及其药学上可接受的盐。在另一实施方案中,本文所述的固体、溶液或液体制剂包括谷氨酸(如L-(+)-谷氨酸)及其药学上可接受的盐。在另一实施方案中,本文所述的固体、溶液或液体制剂包括天冬氨酸(如L-(+)-天冬氨酸)及其药学上可接受的盐。在另一实施方案中,本文所述的固体、溶液或液体制剂包括乳酸(如L-乳酸和DL-乳酸)及其药学上可接受的盐。在另一实施方案中,本文所述的固体、溶液或液体制剂包括甘露糖醇,如D-(+)-甘露糖醇。
在另一实施方案中,本文描述本文所述的化合物的适合于复原至载体或媒介物中的固体制剂。在另一实施方案中,固体制剂包含SOL、组氨酸、谷氨酸和天冬氨酸。
如本文所用的术语“施用”包括将本文所述的化合物和组合物的液体或溶液制剂引入患者中的所有手段,包括但不限于经口(po)、静脉内(iv)、肌肉内(im)、皮下(sc)、经皮、经眼、经阴道、经直肠等。本文所述的化合物和组合物可以含有常规无毒药学上可接受的载体、佐剂和媒介物的单位剂型和/或制剂加以施用。
视如本文所述的疾病而定,本文所述的化合物和组合物可局部或全身施用。
说明来说,施用包括局部使用,如当向疾病、损伤或缺陷的部位施用时。当疾病、损伤或缺陷的部位可及时,说明性局部施用可在开放手术或其它程序期间加以进行。局部施用可使用肠胃外递送来进行,其中本文所述的化合物或组合物是向部位局部堆积而不全身性分布至所治疗的患者中的多个其它非靶标部位。应进一步了解的是局部施用可直接处于疾病部位中,或局部地处于周围组织中。本文也描述关于向特定组织类型(如器官等)局部递送的类似变化形式。说明来说,化合物可在用或不用泵装置下,通过颅内或脊柱内针和/或导管进行递送来直接向神经系统施用,包括但不限于脑内、室内、脑室内、鞘内、脑池内、脊椎内和/或脊髓周围施药途径。
应了解的是在本文所述的方法中,共同施用或组合的个别组分可通过任何适合手段,同时、联立、依序、分开或以单一药物制剂形式加以施用。当共同施用的化合物或组合物是以单独剂型施用时,每天施用的各化合物的剂量数可相同或不同。化合物或组合物可通过相同或不同施药途径加以施用。化合物或组合物可根据联立或交替方案,以分开形式或单一形式,在疗法的过程期间的相同或不同时间并行地加以施用。
用于肠胃外施用的说明性途径包括静脉内、动脉内、腹膜内、硬膜外、尿道内、胸骨内、肌肉内和皮下途径以及任何其它本领域认可的肠胃外施用途径。说明性肠胃外施用手段包括针(包括微针)注射器、无针注射器和输注技术、以及本领域中认可的任何其它肠胃外施用手段。
所要求的组合的各化合物的剂量取决于若干因素,包括:施用方法、待治疗的病状、病状的严重性、病状是待治疗抑或预防、以及待治疗的人士的年龄、重量和健康状况。另外,关于特定患者的药物基因组学(基因型对治疗剂的药物动力学、药力学或功效分布的影响)信息可影响所用剂量。
除前述说明性剂量和给药方案之外,应了解的是任一本文所述的化合物或本文所述的化合物的混合物的有效量可易于由照护诊断医师或医师通过使用已知技术和/或通过观察在类似情况下获得的结果来确定。在确定有效量或剂量时,照护诊断医师或医师要考虑许多因素,包括但不限于哺乳动物的种类(包括人)、它的身材、年龄和总体健康状况、涉及的特定疾病或病症、疾病或病症的程度或牵连或严重性、个别患者的反应、施用的特定化合物、施用模式、施用的制剂的生物可用度特征、选择的剂量方案、相伴药物的使用、和其它相关事项。
肠胃外组合物。肠胃外药物组合物可通过注射、输注或植入(静脉内、肌肉内、皮下等)以各种剂型、制剂来施用或通过含有常规无毒药学上可接受的载体和佐剂的适合递送装置或植入物来施用。所述组合物的配制和制备为医药配制领域技术人员所熟知。
供肠胃外使用的组合物可以单位剂型(例如在单剂量安瓿中)提供;提供于含有数次剂量且其中可添加有适合防腐剂(参见下文)的小瓶中;或提供于预填充注射器中。
如上所指示,本文所述的药物组合物可呈适于无菌注射的形式。为制备所述组合物,将适合活性药物溶解或混悬于肠胃外可接受的液体媒介物中。说明性媒介物和溶剂包括但不限于水、通过添加适量盐酸、氢氧化钠或适合缓冲剂调整至适合pH的水、1,3-丁二醇、林格氏溶液(Ringer's solution)和等张氯化钠溶液。水性制剂也可含有一种或多种防腐剂(例如对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯)。在一种化合物仅难溶或微溶于水中的情况下,可添加溶解增强剂或增溶剂,或溶剂可包括10-60%w/w丙二醇等。此外,载体也可包括张力剂的任何组合,所述张力剂包括但不限于甘露糖醇(如3-5%甘露糖醇、3%甘露糖醇、4%甘露糖醇、4.3%甘露糖醇和5%甘露糖醇)、磷酸盐、乙酸盐、额外酒石酸盐、生理盐水(如生理盐水(0.9%)、1/2生理盐水(0.45%)和0.5%生理盐水)等。
在另一实施方案中,肠胃外制剂是低张甘露糖醇制剂。在另一实施方案中,肠胃外制剂是等张甘露糖醇制剂。在另一实施方案中,肠胃外制剂具有约250或小于250的重量摩尔渗透浓度。在另一实施方案中,肠胃外制剂具有约250或小于250的重量摩尔渗透浓度。在另一实施方案中,肠胃外制剂具有约350或小于350的重量摩尔渗透浓度。
本文所述的溶液或液体制剂的pH可处于广泛范围的生理可接受的或药学上可接受的数值的任一者下。说明来说,pH在自约2至约8、自约3至约7、自约4至约6.5等的范围内。在另一实施方案中,本文所述的溶液或液体制剂的pH接近中性。在另一实施方案中,本文所述的溶液或液体制剂的pH在自约4至约6、自约4至约5.5、自约4至约5、自约4至约4.5、自约4.5至约6.5、自约4.5至约6、自约4.5至约5.5、或自约4.5至约5的范围内。
视患者的需要和临床病状而定,通过静脉内途径施用药物可因许多不同原因而有利,所述原因包括快速引入至全身性循环中和高生物可用度以及通过避免关于经口施用的在胃肠道中的稳定性、吸收、分布和涉及肝的代谢或毒性作用的问题而获得的其它优势。然而,药物在血液中的溶解度可限制它可通过静脉内途径加以施用所处的浓度或速率。
在不受理论束缚下,在本文中据信如果药物与由它的媒介物和它所注射于其中的血液的组分形成的相分开,那么可在静脉中形成油性小滴或晶体的相。分开的相可相对快速再溶解于血液中,从而仅产生生物可用度的略微延迟而不损失功效。另外,影响可为生物可用度不均匀或延迟。在不受理论束缚下,在本文中也据信治疗剂以结晶粒子形式沉淀可因粒子沿静脉壁移动而导致细胞磨损,这是纯粹物理而非药理学影响。静脉炎作为一种静脉壁发炎已与和静脉内注射相关的颗粒物质影响相关联。在其中肠胃外药物的注射速率不超过血流速率的常规施用条件下,这个问题可通过降低治疗剂在注射媒介物中的浓度或通过延长注射时间来克服,所述两种方式各自都是不合需要的变化。或者,改进注射药物的组合物的配方可改善所述问题。
在不受理论束缚下,在本文中也据信注射静脉炎可由许多不同因素引起,所述因素包括pH、张力、颗粒物质和在于血流中稀释后沉淀(参见例如Ward等,1993.Studies in Phlebitis VI:Dilution-InducedPrecipitation of Amidoarone HCl.Journal of Parenteral Science andTechnology.47(4).161-165)。注射在高于或低于pH 7.4下配制的药物可导致稀释溶解度指数降低。这可克服稀释后浓度线性降低,所述线性降低从而产生沉淀(参见例如Narazaki等,2007.Estimation ofPrecipitation Upon Dilution of pH-Controlled Formulations.MolecularPharmaceutics.4(4),550-555)。使用缓冲剂可通过使血液中的注射碱性药物附近的pH增加最小来抑制沉淀。另一方面,使用缓冲剂可导致在药物与酸缓冲剂离子之间形成不溶性盐。
尽管许多动物模型已被开发来测量体内沉淀和体内静脉炎,但可合乎需要的是利用定量体外模型来测量在注射治疗剂后的沉淀(参见例如Yalkowsky等,1998.Journal of Pharmaceutical Sciences,87(7),787-796)。举例来说,已描述使用等张索伦森氏(Sorensen's)磷酸盐缓冲液(ISPB)作为血液替代物的装置和动态沉淀模型(参见例如Johnson等,2003Prediction of Precipitation-Induced Phlebitis:A StatisticalValidation of an In Vitro Model.Journal of Pharmaceutical Sciences,92(8),1574-1581)。
在本文详述的动态沉淀模型中,在约1mL/分钟或快于1mL/分钟下施用的呈SOL在0.45%生理盐水中大于或等于1mg/mL的酒石酸盐缓冲溶液形式的如SOL的测试化合物的溶液可展现沉淀。这个沉淀表明在高于约1mg/mL在约1mL/分钟下的浓度和输注速率下静脉内注射SOL可伴有沉淀,从而产生与沉淀诱发的静脉炎相关的疼痛。因此,为避免所述沉淀,施用速率需要例如几乎七小时来施用400mg剂量的SOL。因此,需要使得能够在较高浓度和/或较高速率下施用SOL的药物组合物以供临床使用。
在动态沉淀模型中以于0.45%生理盐水中的柠檬酸盐缓冲溶液形式在2mg/mL和4mL/分钟下施用的阿奇霉素不展现沉淀;因此在静脉内注射阿奇霉素后观察到的疼痛很可能不可归因于沉淀。相反,已报道在注射阿奇霉素下观察到的疼痛可为药理学疼痛。然而,已发现SOL不展现药理学疼痛。然而,在柠檬酸盐缓冲液中类似配制的SOL可导致疼痛。在不受理论束缚下,在本文中据信尽管柠檬酸盐具有三个缓冲性羧酸根单元,但SOL可仍然在高于约1mg/mL在约1mL/分钟下的浓度和输注速率下展现沉淀。
需要适于治疗疾病(如中等重度至重度社区获得性细菌性肺炎(CABP))的SOL和相关化合物的静脉内输注溶液。成功完成在狗和猴中进行的28天毒理学研究(在约1mL/分钟下用1mg/mL SOL于3%甘露糖醇中的酒石酸盐缓冲溶液输注给药)而无证据表明具有疼痛或其它不利事件。然而,在不受理论束缚下,在本文中据信由于相较于其它大环内酯、烯内酯和酮内酯化合物,用SOL和相关化合物观察到的溶解度实质上较低,所以用当前制剂在较高浓度下和/或在较高输注速率下(在临床环境中是高度合乎需要的)输注可能不切实际。
已惊人地发现使用乳酸盐配制剂会极大改良索苏霉素的溶解度。因此,本文提供包含乳酸盐配制剂的适合于肠胃外施用氟代酮内酯抗生素SOL和相关化合物的药物组合物以及它们用于治疗细菌性感染、原生动物性感染和其它感染的方法。
也已惊人地发现使用氨基酸配制剂会极大改良索苏霉素的溶解度。因此,本文提供包含氨基酸配制剂的适合于肠胃外施用氟代酮内酯抗生素SOL和相关化合物的药物组合物以及它们用于治疗细菌性感染、原生动物性感染和其它感染的方法。
尽管在本文中应了解的是索苏霉素自身可不导致药理学疼痛,但索苏霉素溶液的溶解度和溶液特征的变化可由于例如沉淀而导致疼痛。如以下进一步所述,为评估与在和通常医院关于阿奇霉素的使用类似的剂量和速率下进行所述静脉内输注相关的疼痛潜在性,在兔耳静脉模型中评估SOL的静脉内输注溶液,同时使用注射用阿奇霉素进行比较。发现在使用兔耳静脉模型的单次剂量和多次剂量研究中,如本文所述的SOL制剂的静脉内输注溶液被良好接受。相反,注射用阿奇霉素在通常医院使用的浓度和输注速率下导致可观疼痛。
已发现在用于静脉内施用的SOL制剂中使用乳酸盐缓冲剂,观察到沉淀显著降低,如通过动态沉淀模型所确定。也已发现在用于静脉内施用的SOL制剂中使用氨基酸缓冲剂,观察到沉淀显著降低,如通过动态沉淀模型所确定。
如本文所述的实施例中所示,使用动态沉淀模型,当SOL和相关化合物是在于0.45%生理盐水中的3mg/mL下施用时,在大于或等于1.0mL/分钟的速率下注意到沉淀。在于0.45%生理盐水中的较低浓度2或1mg/mL下,在大于1.0mL/分钟速率下注意到沉淀,且1.0mL/分钟是边界。于5%甘露糖醇中的沉淀量类似于未添加甘露糖醇的0.45%生理盐水中的沉淀量。
相反,当使用于含0.5%乳酸盐缓冲剂的0.45%生理盐水与含1%乳酸盐缓冲剂(pH 4)的0.45%生理盐水两者中的SOL和相关化合物时,模型中的沉淀均降低至低于用于在1mg/mL和2mg/mL下在3mL/分钟的速率下,确定沉淀具有静脉炎潜在性的描绘性不透明度值。使用L-乳酸盐缓冲剂或DL-乳酸盐缓冲剂在所有情况下都降低沉淀。然而,在动态沉淀模型中,在2mg/mL和3mg/mL的SOL浓度下,使用含0.5、1和5mM柠檬酸盐缓冲剂(pH 4)的0.45%生理盐水不显著降低沉淀。类似地,在动态沉淀模型中,在2mg/mL和3mg/mL的SOL浓度下,含10或25mM酒石酸盐缓冲剂(pH 4)的0.45%生理盐水不显著降低沉淀。在动态沉淀模型中,向乳酸盐缓冲液中添加柠檬酸盐或酒石酸盐共缓冲剂具有极小影响。在其中观察到沉淀的所有情况下,如通过吸光度的量反映的沉淀量随注射速率和浓度而增加。
此外,当使用于含各种pH水平下的各种乳酸盐、磷酸盐和乙酸盐缓冲剂的适合张力载体(如0.45%生理盐水、3-5%甘露糖醇等)中的SOL/氨基酸制剂时,模型中的沉淀降低至低于用于在1mg/mL和2mg/mL下在3mL/分钟的速率下,确定沉淀具有静脉炎潜在性的描绘性不透明度值。
阿奇霉素和克拉霉素已被核准用于静脉内施用。然而,已报道它们的使用由于发炎、药理学疼痛、肝细胞毒性和/或不利心脏影响(如QT延长)而受限制。在本文中应了解的是所述副作用由相较于经口施用,由肠胃外施用产生的较高暴露加剧。举例来说,报道克拉霉素在心脏组织中累积。此外,尽管阿奇霉素不导致高心脏组织暴露,但报道阿奇霉素在导致QT延长方面具有高效能,因此甚至极小暴露预防措施可为必需的。报道如泰利霉素的酮内酯由于非所要副作用而特别不适于肠胃外(如静脉内)施用。
在本文中已出乎意料地发现本文所述的含有三唑的酮内酯化合物和组合物不引发显著药理学疼痛、肝细胞毒性或心脏影响,如QT延长。本文描述适合于肠胃外(包括静脉内)施用的无痛或大致上无痛组合物。本文描述适合于肠胃外(包括静脉内)施用的不导致或大致上不导致肝细胞毒性的组合物。本文描述适合于肠胃外(包括静脉内)施用的无或大致上无不利心脏影响(如QT延长)的组合物。本文描述适合于肠胃外(包括静脉内)施用的不导致或大致上不导致发炎的组合物。
以下实施例进一步说明本发明的特定实施方案;然而,以下说明性实施例无论如何都不应解释为限制本发明。
实施例
实施例。任何来源的SOL都可用于制备本文所述的制剂。说明来说,所述来源的SOL是如也一般性描述于WO 2011/112864中的可复原冻干物。说明来说,所述来源的SOL是自以下水溶液制备的可复原冻干物。理论数量包括过量6%以涵盖过度填充。SOL溶液的密度是约1.030g/mL。
实施例。来自任何来源的SOL都可直接溶解入本文所述的配制溶液中。说明来说,以下最终制剂包含150mM组氨酸、150mM谷氨酸和150mM天冬氨酸(在pH 4.5下)。
实施例。来自任何来源的SOL都可直接溶解入本文所述的配制溶液中。说明来说,以下配制剂用于制备本文所述的药物组合物。在环境温度下,150mM组氨酸、150mM谷氨酸和150mM天冬氨酸溶液的密度是约1.027g/mL。
实施例。任何来源的SOL都可用于制备本文所述的制剂。说明来说,所述来源的SOL是自以下水溶液制备的可复原冻干物。理论数量包括7%以涵盖过度填充。在冻干期间移除注射用水。填充溶液的密度是约1.041g/ml。制剂的最终靶标pH是4.5。
实施例。生理盐水媒介物是自0.9%氯化钠注射液(USP)制备,或用注射用水稀释至0.45%。所有制剂都任选使用0.45μM过滤器(如Alltec 0.45μM过滤器)过滤。
方法实施例。动态沉淀模型。动态沉淀装置示出于图1中,且也描述于Johnson等,(2003)中。所述装置包括注射针的尖端与UV流动池之间的预定距离(说明来说是15cm距离)和用以模拟血流和不同药物输注速率的三个主要组件。说明来说,Cole-Palmer-7520-00蠕动泵用于在5mL/分钟下引导血液替代物的流动。说明来说,Harvard Apparatus精确注射泵22用于在各种注射速率下将药物制剂输注至系统中。说明来说,具有1.00cm流动池的Cary UV-50Bio分光光度计用于监测吸光度作为制剂-血液替代物系统中的沉淀的量度。
通过将测试化合物和配制剂溶解于水或媒介物中,且酌情用1MHCl或1M NaOH调整pH以达到测试化合物的指示最终浓度来制备各样本。通过将预定重量的固体或液体溶解于水中,且用1M HCl或1M NaOH调整pH来制备乳酸、柠檬酸和酒石酸配制剂储备溶液。
通过配备有2个IV设置Y形注射部位的管道(R-6306)将血液替代物(等张索伦森氏磷酸盐缓冲液,0.067M,pH 7.4)自储集器加以泵送,所述注射部位进入流动池中且在废物容器中终止。Dwyer MMA-35流量计以及计时器和刻度量筒用于测量替代物血流穿过系统的速率。说明来说,流量是5mL/分钟。
在不同速率下通过下游第二Y形注射部位将测试化合物制剂输注至血液替代物流中,从而进入流动池中。在测试化合物的各次输注之后将0.001M HCl溶液注射至第一Y形注射部位中以冲洗下游管道和流动池。所有注射都在25℃下进行。分光光度计软件(Cary UVWin)被设置来相对于时间读取恒定吸光度(说明来说500nm)。
制备具有如所述的缓冲剂和药物浓度的样本。在确认流动速率在5mL/分钟下之后,分光光度计被设置来持续5-10分钟记录500nm下的吸光度,且在如所指定的不同速率下进行注射。为防止任何残余沉淀累积在管道或流动池中,在注射之间用pH 3HCl进行冲洗。任选在操作之间目视检查流动池中沉淀的存在。也任选使用激光指示器作为廷德尔(Tyndall)光束,通过在血液替代物中两倍连续稀释测试化合物制剂来进行静态沉淀测量以确定颗粒的存在。
吸光度(不透明度值)0.003被视为用于检测和评估沉淀具有静脉炎潜在性的阈值水平。对照(安慰剂/媒介物)制剂示出吸光度约0.003或小于0.003。吸光度0.05或高于0.05被视为用于评估沉淀具有静脉炎潜在性的阈值水平。吸光度约0.05或小于0.05被视为沉淀具有静脉炎潜在性的可能性可接受。吸光度约0.03或小于0.03被视为沉淀具有静脉炎潜在性的可能性较低。吸光度约0.01或小于0.01被视为沉淀具有静脉炎潜在性的可能性极低。
测试对照媒介物0.45%生理盐水和5.0%甘露糖醇且示出BQL吸光度。
比较实施例。使用常规赋形剂的SOL制剂。将各种SOL盐溶解于媒介物中且在动态沉淀模型中进行测试。所有水都经在18M'Ω·cm电阻率下配制水的Millipore Milli-Q水系统过滤,且使用0.45μm(Alltech)膜过滤器过滤。视需要用1M HCl或1M NaOH调整pH。柠檬酸阿奇霉素和乳糖酸红霉素各自用作阳性对照,且示出BQL(<0.003)。
实施例 | 浓度 | 输注速率 | pH | 媒介物 | 吸光度 |
SOL | 3mg/mL | 3mL/分钟 | 4.0 | 0.9%NaCl | - |
柠檬酸SOL | 3mg/mL | 3mL/分钟 | 4.0 | 5.0%甘露糖醇 | - |
乳糖酸SOL | 2mg/mL | 3mL/分钟 | 4.0 | 5.0%甘露糖醇 | ++ |
酒石酸SOL | 2mg/mL | 3mL/分钟 | 4.0 | 5.0%甘露糖醇 | ++ |
草酸SOL | 2mg/mL | 3mL/分钟 | 4.0 | 5.0%甘露糖醇 | ++ |
葡萄糖酸SOL | 2mg/mL | 3mL/分钟 | 5.3 | 5.0%甘露糖醇 | +++ |
乳糖酸红霉素 | 2mg/mL | 3mL/分钟 | n/a | 0.9%NaCl | ++++ |
柠檬酸阿奇霉素 | 2mg/mL | 4mL/分钟 | n/a | 0.45%NaCl | ++++ |
(-)=>0.05
(+)=<0.05
(++)=<0.03
(+++)=<0.01
(++++)=<0.003的BQL
比较实施例。在输注持续时间5分钟下,在2mL/分钟、3mL/分钟或4mL/分钟下在pH 4.0下注射的于含38.5mM酒石酸和0.5%单硫代甘油的3%甘露糖醇中的2mg/mL SOL示出极少沉淀。
比较实施例。在输注持续时间5分钟下,在2mL/分钟、3mL/分钟或4mL/分钟下在pH 4.0下注射的于38.5mM酒石酸中以及于5%甘露糖醇中的2mg/mL SOL示出极少沉淀。
比较实施例。在输注持续时间1分钟下,在3mL/分钟下在pH 4.2下注射的于含20mM酒石酸的5%甘露糖醇中的2mg/mL SOL示出极少沉淀。
比较实施例。在输注持续时间1分钟下,在3mL/分钟下在pH 4.2下注射的于含10mM酒石酸的5%甘露糖醇中的2mg/mL SOL示出极少沉淀。
比较实施例。将在2mL/分钟或3mL/分钟下在pH 4.2下注射的于含5mM酒石酸的5%甘露糖醇中的3mg/mL SOL与在2mL/分钟或3mL/分钟下注射的于5%甘露糖醇中的2mg/mL SOL进行比较,各自使用输注持续时间2分钟。添加酒石酸实质上降低在两种输注速率下观察到的沉淀的量。
比较实施例。于0.45%生理盐水媒介物中的3mg/mL SOL:当在注射速率0.3、1.0、3.0和6.0mL/分钟下输注时(输注开始于t=1.0分钟),在大于或等于1.0mL/分钟的速率下注意到沉淀,分别示出BQL、约0.02、约0.1和约0.3。
比较实施例。于0.45%生理盐水媒介物中的2mg/mL SOL:当在注射速率0.3、1.0、3.0和6.0mL/分钟下输注时(输注开始于t=1.0分钟),在速率3.0和6.0mL/分钟下注意到沉淀;并且1.0mL/分钟是边界,分别示出BQL、BQL、约0.02和约0.1。
比较实施例。于0.45%生理盐水媒介物中的1mg/mL SOL:当在注射速率0.3、1.0、3.0和6.0mL/分钟下输注时(输注开始于t=1.0分钟),在速率3.0和6.0mL/分钟下注意到沉淀;并且1.0mL/分钟是边界,分别示出BQL、BQL、BQL和约0.1。
比较实施例。于5%甘露糖醇媒介物中的3mg/mL SOL:当在注射速率0.3、1.0、3.0和6.0mL/分钟下输注时(输注开始于t=1.0分钟),在大于或等于1.0mL/分钟的速率下注意到沉淀,分别示出BQL、约0.1、约0.4和约0.6。
比较实施例。于5%甘露糖醇媒介物中的2mg/mL SOL:当在注射速率0.3、1.0、3.0和6.0mL/分钟下输注时(输注开始于t=1.0分钟),在大于或等于1.0mL/分钟的速率下注意到沉淀,分别示出BQL、约0.03、约0.06和约0.1。
比较实施例。于5%甘露糖醇媒介物中的1mg/mL SOL:当在注射速率0.3、1.0、3.0和6.0mL/分钟下输注时(输注开始于t=1.0分钟),在大于或等于3.0mL/分钟的速率下注意到沉淀,分别示出BQL、BQL、0.01和约0.05。通常,添加甘露糖醇会降低观察到的沉淀量。
实施例。乳酸基制剂。使用冻干CEM-101(其包括指示为缓冲剂1的酒石酸盐)制备以下说明性制剂,其中将乳酸的影响与单独0.45%生理盐水进行比较。
在各情况下,添加乳酸会使观察到的沉淀量降低至BQL。
实施例。包括柠檬酸盐的乳酸基制剂。使用冻干CEM-101(其包括指示为缓冲剂1的酒石酸盐)制备以下说明性制剂,其中将乳酸的影响与单独0.45%生理盐水和柠檬酸盐进行比较。
在各情况下,添加乳酸会使观察到的沉淀量降低至BQL。添加乳酸也降低在包括柠檬酸盐的样本中观察到的沉淀量。在2mg/mL和4mL/分钟下以于0.45%生理盐水中的柠檬酸盐缓冲溶液形式输注的阿奇霉素不展现沉淀(BQL)。在输注速率1mL/分钟、2mL/分钟和3mL/分钟下比较于5mM柠檬酸盐缓冲液(在pH 4下)中的3mg/mL冻干CEM-101与于0.45%生理盐水中的3mg/mL冻干CEM-101示出在所有输注速率下都有来自两种溶液的沉淀,但在5mM柠檬酸盐缓冲溶液中,在1mL/分钟下的沉淀降低,其中在1mL/分钟下,观察到吸光度<0.05,其中当在2或3mL/分钟下时,观察到吸光度>0.05。在不存在乳酸盐下,使用柠檬酸盐缓冲液稀释剂不显著降低沉淀。
改变乳酸盐形式和缓冲剂浓度
实施例。于0.45%生理盐水媒介物中的乳酸基制剂。以下是使用冻干CEM-101(其包括0.012%酒石酸盐/克CEM-101和为浓度所必需的指示为缓冲剂1的任何额外酒石酸盐)和指示的乳酸盐缓冲剂制备。
在输注速率1mL/分钟、2mL/分钟和3mL/分钟下评估于含0.5%乳酸盐缓冲剂(在pH 4下)的0.5%生理盐水中的2mg/mL和1mg/mL冻干CEM-101基制剂(CEM-101)示出在三种速率的各者下,沉淀低于阈值吸光度水平0.003(示出与于0.45%生理盐水中的2mg/mL冻干CEM-101基制剂(CEM-101)类似)。所有含有乳酸盐的制剂都示出吸光度<0.01。所有不含有乳酸盐的制剂都在至少一种输注/浓度组合下示出吸光度约0.03。
在输注速率1mL/分钟、2mL/分钟和3mL/分钟下输注于含1%乳酸盐制剂(在pH 4下)的具有多种媒介物的0.5%生理盐水中的2mg/mL冻干CEM-101通常示出在三种速率的各者下,沉淀低于阈值吸光度水平0.003。类似输注3mg/mL冻干CEM-101基制剂示出相较于无1%乳酸盐缓冲剂的制剂,沉淀得以极大降低,或示出沉淀低于阈值吸光度水平0.003。总之,使用1.0%和0.5%L-乳酸盐产生的沉淀降低大于0.25%L-乳酸盐。
输注使用DL-乳酸缓冲剂的溶液产生的结果类似于使用L-乳酸缓冲剂的溶液的结果,且示出在输注速率1mL/分钟、2mL/分钟和3mL/分钟下输注于0.5%生理盐水中、于含0.5%L-乳酸盐缓冲剂(在pH4下)的0.5%生理盐水中、于含0.5%DL-乳酸盐缓冲剂(在pH 4下)的0.5%生理盐水中、以及于含0.5%L-乳酸盐缓冲剂加5mM酒石酸缓冲剂(在pH 4下)的0.5%生理盐水中的2mg/mL冻干CEM-101基制剂(CEM-101)。
使用额外酒石酸盐缓冲剂不显著降低沉淀。使用L-乳酸盐缓冲剂或DL-乳酸盐缓冲剂在所有情况下都降低沉淀。
总之,在动态沉淀模型中,在2mg/mL和3mg/mL的SOL制剂浓度下,含0.5、1和5mM柠檬酸盐缓冲剂(pH 4)的0.45%生理盐水不显著降低沉淀。在动态沉淀模型中,在2mg/mL和3mg/mL的SOL制剂浓度下,含10或25mM酒石酸盐缓冲剂(pH 4)的0.45%生理盐水不显著降低沉淀。在含0.5%与1%乳酸盐缓冲剂(pH 4)的0.45%生理盐水两者中,在1mg/mL和2mg/mL下,在3mL/分钟的速率下,沉淀均降低至低于0.003吸光度水平。在动态沉淀模型中,向乳酸盐缓冲液中添加柠檬酸盐或酒石酸盐共缓冲剂具有极小影响。
实施例。氨基酸制剂。使用SOL制备以下说明性制剂。应了解的是任何来源的SOL都可如本文所述加以使用。在动态沉淀模型中测试说明性制剂且示出吸光度小于约0.01。
方法实施例。在兔中静脉内输注之后的疼痛耐受性评估。单次剂量兔耳静脉模型研究。在静脉内输注测试化合物之后评估称重为2.5-3.2kg的雌性新西兰白兔的疼痛、耳发炎和静脉炎。商品化柠檬酸阿奇霉素用作阳性对照。
在如本文所述的媒介物或制剂中复原冻干CEM-101(SOL(250.0mg)、甘露糖醇(USP,250.0mg)、L(+)-酒石酸(USP,29.0mg)、氢氧化钠(NF,用于调整pH至pH 4.2))。安慰剂是无SOL的相同制剂。将复原的SOL或安慰剂溶解于适当媒介物,如0.45%生理盐水、含0.5%乳酸(在pH 4下)的0.45%生理盐水、含0.5%乳酸和10mM酒石酸(在pH 4下)的0.45%生理盐水中。将冻干CEM-101在2mg/mL或3mg/mL的浓度下溶解于适当媒介物中。将CEM-101安慰剂制剂溶解于0.45%生理盐水中。将所有兔称重以计算给药体积。
阿奇霉素冻干小瓶是可商购获得的于10mL小瓶中的呈冻干形式的注射用柠檬酸阿奇霉素(静脉内希舒美(ZITHROMAX IV)),其等效于用于静脉内施用的500mg阿奇霉素。根据标签说明书复原产生用于静脉内注射的约5mL的ZITHROMAX,其中每毫升含有的阿奇霉素二水合物等效于100mg阿奇霉素。将复原的2mg/mL柠檬酸阿奇霉素溶解于它的媒介物0.45%生理盐水中。
通过在剂量体积5mL和输注速率4mL/分钟下,在边缘耳静脉中静脉内输注依次用媒介物和柠檬酸阿奇霉素对两只兔给药。通过在剂量体积5mL和/或浓度2mg/mL和/或3mg/mL下,在输注速率1、2、3和/或4mL/分钟下,在边缘耳静脉中静脉内输注依次用媒介物(4mL/分钟)和本文所述的含测试化合物的制剂或比较性制剂生理盐水对两只兔给药。在评估之后,以用于含有乳酸盐的媒介物中的CEM-101/甘露糖醇/酒石酸盐制剂给药来继续研究。所有兔都在左耳中接受媒介物、0.5N生理盐水(柠檬酸阿奇霉素)或于0.45%生理盐水中的CEM-101安慰剂制剂(CEM-101给药动物)且在右耳中接受测试物品。使在同一动物中进行各次输注之间流逝30分钟。
在各次输注期间和各次输注后(30分钟)观察动物,且根据改进德雷兹计分(Draize Score)对反应计分且记录。用于评估兔对测试物品施用的反应的改进德雷兹计分如下:
0-无反应
1-当施用静脉内输液时耳略微抽动
2-耳抽动且头移动
3-在施用时强烈头移动但在20秒内静止
4-耳、头和身体强烈移动伴有发声
接受含SOL的0.45%生理盐水的兔经历自在施用测试物品后耳略微抽动至在施用时强烈头移动,但在约20秒内变得平静的不利作用。反应的严重性与输注速率增加相关。接受含SOL的任何乳酸盐制剂的兔示出在任一浓度(2mg/mL或3mg/mL)下进行任何输注期间,在施用测试物品后无反应;并且未观察到疼痛、发炎和静脉炎。
接受柠檬酸阿奇霉素的兔经历在施用测试物品后耳、头和身体强烈移动伴有发声且自研究加以移除。
测试制剂的改进德雷兹计分
方法实施例。在兔中静脉内输注之后的耐受性评估。多次剂量兔耳静脉模型研究。在每日一次持续5天接受静脉内输注测试化合物之后评估称重为2.5-3.2kg的雌性新西兰白兔的疼痛、耳发炎和静脉炎。
将SOL溶解于0.5%乳酸制剂(在pH 4下)中,且接着在浓度2mg/mL或3mg/mL下溶解入0.45%生理盐水中。
对四只兔给药;一只用媒介物给药且在2mg/mL(速率3mL/分钟)、3mg/mL(速率3mL/分钟)和3mg/mL(速率4mL/分钟)下对各一只给药。所有兔都接受剂量体积5mL且通过每日一次持续5天在右侧边缘耳静脉中静脉内输注来给药。在各次输注期间和各次输注后(30分钟)观察动物且记录反应。
在第1和2天,在任何兔中都未观察到不利作用。在第4和5天,在媒介物治疗和2mg/mL(速率3mL/分钟)兔中观察到在针刺周围有机械刺激,而在针的远端无反应。在浓度3mg/mL和速率3或4mL/分钟下接受SOL的兔经历在针刺周围和穿过针刺的血管扩张和刺激,在第3天开始且继续直至第5天。在4mL/分钟的速率下接受3mg/mLSOL的兔中也观察到头和耳抽动。
方法实施例。皮肤红斑、水肿和静脉炎模型。将测试化合物与相应媒介物对照进行比较。在给药当天新鲜制备测试和媒介物对照制剂且在制备4小时内使用。如所供应使用对照注射用0.9%NaCl(USP)。在开始给药之前五天以足够多达5天的治疗时期使用的数量制备媒介物对照。所有制剂都是使用无菌注射用水(USP)制备。二十六(26)只雄性新西兰白兔(穴兔(Oryctolagus cuniculus))用于这个实施例中。兔通常是3至4个月大且它们的体重在2.3至3.6kg的范围内。通过静脉内输注历经2或20分钟的时期(总体积10mL)以单次剂量形式向新西兰白兔(n=3)施用测试化合物。通过抛弃式置留导管将测试化合物注射至边缘耳静脉(右耳)中。通过抛弃式置留导管将相应媒介物对照注射至边缘耳静脉(左耳)中。阳性对照组用0.9%注射用NaCl(USP)在各耳中加以测试。评估所有测试动物的耳皮肤红斑和/或水肿。固定输注速率且独立于动物重量。以mg/kg计的最终剂量水平取决于个别动物的体重。
在给药之后,持续约24小时观察所有动物且接着使其安乐死并经受外部检查,随后收集组织以进行组织病理学检查。监测的参数包括死亡率、临床观察结果、体重、皮肤变化(使用改进德雷兹计分流程)以及肉眼和显微(组织病理学)检查耳(给药部位)和颈静脉。组3(含15mM L-(-)-组氨酸、15mM L-(+)-谷氨酸、15mM L-(+)-天冬氨酸的0.9%生理盐水媒介物,在pH 4.5下)中仅一只兔在给药之后23小时显现轮阔分明的红斑。在任一输注条件下在任何组中都未观察到耳水肿。在尸检时在任何治疗组中都未观察到肉眼发现物。在所有组中,在1cm和离导管尖端约2cm处的最远端位置(耳和头的接合点)处的组织病理学发现物都是极小的或轻微的。在5mL/分钟或0.5mL/分钟下给药的任何组中,在颈静脉部位处未观察到发现物。
Claims (39)
1.一种包含一种或多种抗生素化合物和配制剂的适合于肠胃外施用的药物组合物,其中所述配制剂选自由乳酸、氨基酸及其组合、以及前述各物的药学上可接受的盐组成的组;并且其中所述一种或多种抗生素化合物具有式
及其药学上可接受的盐,其中:
R10是氢、酰基或前药部分;
W是H、F、Cl、Br、I或OH;
A是CH2、C(O)、C(O)O、C(O)NH、S(O)2、S(O)2NH或C(O)NHS(O)2;
B是C2-C10亚烯基或C1-C10亚烷基;并且
C是氢、羟基、酰基、酰基氧基、磺酰基、脲基或氨基甲酰基或烷基、烷氧基、杂烷基、杂烷氧基、芳基、芳基烷基、杂芳基或杂芳基烷基,其各自任选被取代。
2.如权利要求1所述的组合物,其中R10是氢。
3.如权利要求1所述的组合物,其中W是H或F。
4.如权利要求1所述的组合物,其中W是F。
5.如权利要求1所述的组合物,其中A是CH2。
6.如权利要求1所述的组合物,其中B是C1-C10亚烷基。
7.如权利要求1至6中任一项所述的组合物,其中B是C2-C6亚烷基。
8.如权利要求1至6中任一项所述的组合物,其中B是C3-C6亚烷基。
9.如权利要求1至6中任一项所述的组合物,其中B是(CH2)n,其中n是整数1至10。
10.如权利要求1至6中任一项所述的组合物,其中B是(CH2)n,其中n是整数2至6。
11.如权利要求1至6中任一项所述的组合物,其中B是(CH2)n,其中n是整数3至5。
12.如权利要求1至6中任一项所述的组合物,其中B是(CH2)n,其中n是整数3至4。
13.如权利要求1至6中任一项所述的组合物,其中B是(CH2)3。
14.如权利要求1至6中任一项所述的组合物,其中C是任选被取代的芳基。
15.如权利要求1至6中任一项所述的组合物,其中C是氨基芳基。
16.如权利要求1至6中任一项所述的组合物,其中C是3-氨基苯基。
17.如权利要求1所述的组合物,其中一种所述化合物是索苏霉素或其药学上可接受的盐。
18.如权利要求1至6或17中任一项所述的组合物,其中所述配制剂是乳酸或其药学上可接受的盐或其组合。
19.如权利要求1至6或17中任一项所述的组合物,其中所述配制剂是一种或多种氨基酸或其药学上可接受的盐或其组合。
20.如权利要求1至6或17中任一项所述的组合物,其中所述配制剂是一种或多种选自天然存在的具有天然构型的具有可在生理条件下离子化的侧链官能团的氨基酸及其药学上可接受的盐及其组合的氨基酸。
21.如权利要求1至6或17中任一项所述的组合物,其中所述配制剂是组氨酸、天冬氨酸、谷氨酸或其药学上可接受的盐或其组合。
22.如权利要求1至6或17中任一项所述的组合物,其中所述配制剂是组氨酸或其药学上可接受的盐或其组合。
23.如权利要求1至6或17中任一项所述的组合物,其中所述配制剂是天冬氨酸或其药学上可接受的盐或其组合。
24.如权利要求1至6或17中任一项所述的组合物,其中所述配制剂是谷氨酸或其药学上可接受的盐或其组合。
25.如权利要求1至6或17中任一项所述的组合物,其中所述配制剂是组氨酸或其药学上可接受的盐、天冬氨酸或其药学上可接受的盐以及谷氨酸或其药学上可接受的盐或其组合。
26.如权利要求1至6或17中任一项所述的组合物,其进一步包含液体媒介物。
27.如权利要求26所述的组合物,其中所述液体媒介物包含水。
28.如权利要求26所述的组合物,其中所述液体媒介物含有小于约0.9%生理盐水。
29.如权利要求26所述的组合物,其中所述液体媒介物含有小于约0.45%生理盐水。
30.如权利要求26所述的组合物,其中所述液体媒介物大致上不含氯化钠。
31.如权利要求26所述的组合物,其中所述液体媒介物大致上不含柠檬酸或其盐。
32.如权利要求26所述的组合物,其中所述液体媒介物包含甘露糖醇。
33.如权利要求1至6或17中任一项所述的组合物,其中所述制剂具有的pH在自约3.5至约6的范围内。
34.如权利要求1至6或17中任一项所述的组合物,其中所述制剂具有的pH在自约4至约5.5的范围内。
35.如权利要求1至6或17中任一项所述的组合物,其中所述制剂具有的pH在自约4至约5的范围内。
36.如权利要求1至6或17中任一项所述的组合物,其中所述制剂具有的pH在自约4.2至约4.5的范围内。
37.一种试剂盒,其包括如权利要求1至6或17中任一项所述的组合物和用于制备其药学上可接受的输注溶液的说明书。
38.一种用于治疗患有细菌性感染的患者的方法,所述方法包括向所述患者肠胃外施用治疗有效量的如权利要求1至6或17中任一项所述的组合物的步骤。
39.如权利要求38所述的方法,其中所述施用步骤是通过静脉内注射来进行。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201261616196P | 2012-03-27 | 2012-03-27 | |
US61/616,196 | 2012-03-27 | ||
US201361783026P | 2013-03-14 | 2013-03-14 | |
US61/783,026 | 2013-03-14 | ||
PCT/US2013/034179 WO2013148891A1 (en) | 2012-03-27 | 2013-03-27 | Parenteral formulations for administering macrolide antibiotics |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN104470527A true CN104470527A (zh) | 2015-03-25 |
CN104470527B CN104470527B (zh) | 2019-05-28 |
Family
ID=49261221
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201380021173.5A Expired - Fee Related CN104470527B (zh) | 2012-03-27 | 2013-03-27 | 用于施用大环内酯抗生素的肠胃外制剂 |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US10188674B2 (zh) |
EP (1) | EP2830632A4 (zh) |
JP (2) | JP6208742B2 (zh) |
KR (1) | KR20140139083A (zh) |
CN (1) | CN104470527B (zh) |
AU (1) | AU2013239696C1 (zh) |
CA (1) | CA2868262A1 (zh) |
HK (2) | HK1205939A1 (zh) |
IL (2) | IL234769A (zh) |
IN (1) | IN2014DN08939A (zh) |
MX (1) | MX2014011537A (zh) |
NZ (1) | NZ700182A (zh) |
RU (1) | RU2658050C2 (zh) |
SG (1) | SG11201405895UA (zh) |
WO (1) | WO2013148891A1 (zh) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN109394200A (zh) * | 2018-12-16 | 2019-03-01 | 冯兴怀 | 用于液体治疗、容量管理的微循环脉冲血流监测系统和方法 |
Families Citing this family (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7601695B2 (en) | 2003-03-10 | 2009-10-13 | Optimer Pharmaceuticals, Inc. | Antibacterial agents |
CN101917850B (zh) | 2007-10-25 | 2016-01-13 | 森普拉制药公司 | 大环内酯类抗菌剂的制备方法 |
ES2565083T3 (es) | 2008-10-24 | 2016-03-31 | Cempra Pharmaceuticals, Inc. | Biodefensas usando macrólidos que contienen triazol |
US9937194B1 (en) | 2009-06-12 | 2018-04-10 | Cempra Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and methods for treating inflammatory diseases |
CN108310000A (zh) | 2009-09-10 | 2018-07-24 | 森普拉制药公司 | 治疗疟疾、结核病和mac疾病的方法 |
RU2608390C2 (ru) | 2010-05-20 | 2017-01-18 | Семпра Фармасьютикалз, Инк. | Способы получения макролидов и кетолидов, и промежуточных соединений для их получения |
KR20130120458A (ko) | 2010-09-10 | 2013-11-04 | 셈프라 파마슈티컬스, 인크. | 질환을 치료하기 위한 수소결합 형성 플루오로 케토라이드 |
KR20140139083A (ko) | 2012-03-27 | 2014-12-04 | 셈프라 파마슈티컬스, 인크. | 마크롤라이드계 항생제를 투여하기 위한 비경구 제제 |
JP6426696B2 (ja) | 2013-03-14 | 2018-11-21 | センプラ ファーマシューティカルズ,インコーポレイテッド | 呼吸器疾患の治療のための方法および製剤 |
AU2014233240B2 (en) | 2013-03-15 | 2018-08-09 | Cempra Pharmaceuticals, Inc. | Convergent processes for preparing macrolide antibacterial agents |
JP6437523B2 (ja) | 2013-04-04 | 2018-12-12 | プレジデント アンド フェローズ オブ ハーバード カレッジ | マクロライドならびにそれらの調製および使用の方法 |
US10633407B2 (en) | 2014-10-08 | 2020-04-28 | President And Fellows Of Harvard College | 14-membered ketolides and methods of their preparation and use |
EP3273969A4 (en) | 2015-03-25 | 2018-11-21 | President and Fellows of Harvard College | Macrolides with modified desosamine sugars and uses thereof |
CA3091413A1 (en) * | 2017-02-17 | 2018-08-23 | Cempra Pharmaceuticals, Inc. | Triazole-containing macrolides and ophthalmic uses therefor |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB891817A (en) * | 1959-04-07 | 1962-03-21 | Upjohn Co | Improvements in or relating to injectable tetracyclic preparations |
US4312866A (en) * | 1979-07-10 | 1982-01-26 | Dr. L. Zambeletti S.P.A. | Use of rifamycin SV and its related salts in the treatment of rheumatoid arthritis, and related formulations suited for the purpose |
WO2011112864A1 (en) * | 2010-03-10 | 2011-09-15 | Cempra Pharmaceuticals, Inc. | Parenteral formulations of macrolide antibiotics |
Family Cites Families (146)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US1354753A (en) | 1919-02-11 | 1920-10-05 | E M Lannes | Portable building |
US2180006A (en) | 1936-09-09 | 1939-11-14 | Eastman Kodak Co | Process for the separation and refining of amines |
GB891617A (en) | 1959-09-02 | 1962-03-14 | Clifford Brothers Ltd | Lever handle for operating a latch or the spring bolt in a lock |
US3843787A (en) * | 1969-01-15 | 1974-10-22 | Pierrel Spa | Water soluble derivative of erythromycin |
US3668282A (en) | 1970-05-08 | 1972-06-06 | Stauffer Chemical Co | Stabilized mixture employing n-(beta-0,0-dialkyldithiophosphoryl) aryl sulfonamides |
US3843767A (en) | 1972-03-27 | 1974-10-22 | Du Pont | Process for treating fluophosphate ores |
US4331803A (en) | 1980-06-04 | 1982-05-25 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel erythromycin compounds |
US4474768A (en) | 1982-07-19 | 1984-10-02 | Pfizer Inc. | N-Methyl 11-aza-10-deoxo-10-dihydro-erytromycin A, intermediates therefor |
JPS59104326A (ja) * | 1982-12-04 | 1984-06-16 | Toyo Jozo Co Ltd | マクロライド抗生物質の安定な経口用製剤および安定化法 |
JPS59175414A (ja) | 1983-03-23 | 1984-10-04 | Toyo Jozo Co Ltd | マクロライド抗生物質の安定な経口用製剤および安定化法 |
US4742049A (en) | 1986-06-04 | 1988-05-03 | Abbott Laboratories | Semisynthetic erythromycin antibiotics |
KR960000434B1 (ko) | 1986-12-17 | 1996-01-06 | 다이쇼 세이야꾸 가부시끼가이샤 | 에리스로마이신 a유도체 및 그의 제조 방법 |
HU198913B (en) | 1987-09-03 | 1989-12-28 | Pliva Pharm & Chem Works | Process for producing 10-dihydro-10-deoxo-11-aza-erythronolide a-derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components |
BE1001869A3 (fr) | 1988-10-12 | 1990-04-03 | Franz Legros | Procede d'encapsulation liposomiale d'antibiotiques aminoglucosidiques, en particulier de la gentamycine. |
IL114589A (en) | 1990-11-21 | 1999-12-22 | Roussel Uclaf | Intermediates for the preparation of the history of erythromycin |
US5985844A (en) | 1992-03-26 | 1999-11-16 | Merck & Co., Inc. | Homoerythromycin A derivatives modified at the 4"-and 8A-positions |
TW271400B (zh) | 1992-07-30 | 1996-03-01 | Pfizer | |
FR2697524B1 (fr) | 1992-11-05 | 1994-12-23 | Roussel Uclaf | Nouveaux dérivés de l'érythromycine, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments. |
US5527780A (en) | 1992-11-05 | 1996-06-18 | Roussel Uclaf | Erythromycin derivatives |
JPH07126172A (ja) | 1993-11-05 | 1995-05-16 | Genichiro Soma | Lpsを含む抗mrsa剤及び動物用抗mrsa剤 |
FR2718450B1 (fr) | 1994-04-08 | 1997-01-10 | Roussel Uclaf | Nouveaux dérivés de l'érythromycine, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments. |
FR2719587B1 (fr) | 1994-05-03 | 1996-07-12 | Roussel Uclaf | Nouveaux dérivés de l'érythromycine, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments. |
US5760010A (en) | 1995-01-01 | 1998-06-02 | Klein; Ira | Method of treating liver disorders with a macrolide antibiotic |
US5834428A (en) | 1995-04-14 | 1998-11-10 | 1149336 Ontario Inc. | Glucagon-like peptide-2 and its therapeutic use |
FR2739620B1 (fr) | 1995-10-09 | 1997-12-19 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives de la 5-0-desosaminyl 6-o-methyl erythronolide a, leur procede de preparation et leur application a la preparation de produits biologiquement actifs |
US6274715B1 (en) | 1995-11-08 | 2001-08-14 | Abbott Laboratories | Tricyclic erythromycin derivatives |
FR2742757B1 (fr) | 1995-12-22 | 1998-01-30 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
FR2745290B1 (fr) | 1996-02-28 | 1998-04-03 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
US5719272A (en) | 1996-04-02 | 1998-02-17 | Abbott Laboratories | 2'-protected 3'-dimethylamine, 9-etheroxime erythromycin A derivatives |
KR100523679B1 (ko) | 1996-09-04 | 2005-10-26 | 아보트 러보러터리즈 | 항균 활성을 지닌 6-o-치환된 케톨라이드 |
HUP0000288A3 (en) | 1996-12-13 | 2001-04-28 | Lilly Co Eli | Azetidinone derivatives as inhibitors of the enzymatic activity of psa, intermediates, process for their preparation and pharmaceutical compositions thereof |
HN1998000086A (es) | 1997-06-11 | 1999-03-08 | Pfizer Prod Inc | Derivados de 9 - desofo - 9 aza - 9a - homoeritromicina a - c - 4 sustituidos. |
JP2000513026A (ja) | 1997-06-11 | 2000-10-03 | ファイザー・プロダクツ・インク | 9−オキシム エリスロマイシン誘導体 |
US6407074B1 (en) | 1997-06-11 | 2002-06-18 | Pfizer Inc | C-4″-substituted macrolide derivatives |
HN1998000074A (es) | 1997-06-11 | 1999-01-08 | Pfizer Prod Inc | Derivados de macrolidos c-4 sustituidos |
HN1998000159A (es) | 1997-10-29 | 1999-02-09 | Monsanto Co | Derivados de 9- amino - 3 ceto eritromicina |
IL135792A0 (en) | 1997-12-01 | 2001-05-20 | Abbott Lab | 6-o-alkyl derivatives of erythronolide b |
ATE464900T1 (de) | 1998-03-26 | 2010-05-15 | Astellas Pharma Inc | Retardpräparat mit makroliden wie tacrolimus |
FR2777282B1 (fr) | 1998-04-08 | 2001-04-20 | Hoechst Marion Roussel Inc | Nouveaux derives de la 2-fluoro 3-de((2,6-dideoxy 3-c-methyl 3-0-methyl-alpha-l-ribohexopyranosyl) oxyl) 6-o-methyl 3-oxo erythromycine, leur procede de preparation et leur application a la synthese de principes actifs de medicaments |
US6020521A (en) | 1998-08-26 | 2000-02-01 | Abbott Laboratories | Macrolide LHRH antagonists |
US6387885B1 (en) | 1998-08-26 | 2002-05-14 | Abbott Laboratories | 3′,3′-N-bis-desmethyl-3′-N-cycloalkyl erythromycin derivatives as LHRH antagonists |
FR2785612A1 (fr) | 1998-11-10 | 2000-05-12 | Hoechst Marion Roussel Inc | Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
FR2786188B1 (fr) | 1998-11-24 | 2002-10-31 | Hoechst Marion Roussel Inc | Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur applicaion comme medicaments |
KR100317907B1 (ko) | 1998-11-24 | 2001-12-24 | 김 완 주 | 신규한 중간체, 이를 이용한 마크로라이드계 항생제의제조방법 |
EP1137654A1 (en) | 1998-12-10 | 2001-10-04 | Pfizer Products Inc. | Carbamate and carbazate ketolide antibiotics |
HUP0105190A3 (en) | 1999-01-27 | 2003-03-28 | Pfizer Prod Inc | Ketolide antibiotics, medicaments containing them and their use |
CA2292359C (en) | 1999-01-28 | 2004-09-28 | Pfizer Products Inc. | Novel azalides and methods of making same |
FR2789392B1 (fr) | 1999-02-04 | 2001-10-05 | Hoechst Marion Roussel Inc | Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
US7056893B2 (en) | 1999-03-31 | 2006-06-06 | Insite Vision, Inc. | Topical treatment for prevention of ocular infections |
JP2000351794A (ja) | 1999-04-08 | 2000-12-19 | Hokuriku Seiyaku Co Ltd | エリスロマイシン誘導体 |
AR023264A1 (es) | 1999-04-08 | 2002-09-04 | Hokuriku Pharmaceutical | Derivados de eritromicina |
ATE340183T1 (de) | 1999-04-16 | 2006-10-15 | Kosan Biosciences Inc | Antiinfektiöse makrolidderivate |
US6458771B1 (en) | 1999-04-16 | 2002-10-01 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Ketolide antibacterials |
US6395300B1 (en) | 1999-05-27 | 2002-05-28 | Acusphere, Inc. | Porous drug matrices and methods of manufacture thereof |
US6420535B1 (en) | 1999-06-07 | 2002-07-16 | Abbott Laboratories | 6-O-carbamate ketolide derivatives |
US6437106B1 (en) | 1999-06-24 | 2002-08-20 | Abbott Laboratories | Process for preparing 6-o-substituted erythromycin derivatives |
WO2001010878A1 (fr) | 1999-08-06 | 2001-02-15 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Derives d'erythromycine a |
WO2001010787A1 (en) | 1999-08-09 | 2001-02-15 | Eric Au | An apparatus for treating wastewater |
US6096922A (en) | 1999-11-01 | 2000-08-01 | Air Products And Chemicals, Inc. | Process for the synthesis of dialkyl, diaryl, and arylalkyl aminosulfur trifluorides |
KR100336447B1 (ko) | 1999-11-24 | 2002-05-15 | 민경윤 | 클라리스로마이신의 개선된 제조방법 |
US20020009507A1 (en) | 2000-01-19 | 2002-01-24 | Alcon Universal Ltd. | Use of polyethoxylated castor oil for the treatment of dry eye |
JP2001261694A (ja) | 2000-03-06 | 2001-09-26 | Pfizer Prod Inc | ケトライド抗生物質 |
BR0109194A (pt) | 2000-03-15 | 2003-02-11 | Hanmi Pharm Ind Co Ltd | Método para preparar claritromicina em cristais da forma ii |
NZ523693A (en) | 2000-07-10 | 2004-08-27 | Chiron Corp | Macrolide formulations for inhalation and methods of treatment of endobronchial infections |
US20020115621A1 (en) | 2000-08-07 | 2002-08-22 | Wei-Gu Su | Macrolide antibiotics |
GB0031312D0 (en) | 2000-12-21 | 2001-02-07 | Glaxo Group Ltd | Macrolides |
FR2821747B1 (fr) | 2001-03-09 | 2004-07-02 | Ethypharm Lab Prod Ethiques | Suspension de telithromycine a gout masque |
DE60210402T2 (de) | 2001-05-18 | 2006-12-07 | Chiron Corp., Emeryville | System zur Abgabe einer Tobramycin-Formulierung |
FR2826274B1 (fr) | 2001-06-21 | 2003-09-26 | Aventis Pharma Sa | Formulation pharmaceutique au gout masque et son procede de preparation |
WO2003004509A2 (en) | 2001-07-03 | 2003-01-16 | Chiron Corporation | C12 modified erythromycin macrolides and ketolides having antibacterial activity |
US20030176327A1 (en) | 2001-10-25 | 2003-09-18 | Cassell Gail Houston | Antibiotics for treating biohazardous bacterial agents |
AR038576A1 (es) | 2002-02-22 | 2005-01-19 | Pharmacia Corp | Formulaciones de drogas antibioticas oftalmicas que contienen un compuesto de ciclodextrina y cloruro de cetil piridinio |
DK2226316T3 (en) | 2002-05-30 | 2016-04-11 | Scripps Research Inst | Copper catalyzed ligation of azides and acetylenes |
BR0311883A (pt) | 2002-06-17 | 2005-04-05 | Epigenesis Pharmaceuticals Llc | Recipiente selado, kit, e, métodos para a profilaxia ou tratamento da asma, para a profilaxia ou tratamento da doença pulmonar obstrutiva crÈnica, para a redução ou exaustão da adenosina em um tecido do paciente e para profilaxia ou tratamento de um distúrbio ou condição associada com nìveis altos de adenosina ou sensibilidade à adenosina em um tecido do paciente |
NZ537717A (en) | 2002-07-08 | 2006-04-28 | Pliva Istrazivacki Inst D | New compounds, compositions and methods for treatment of inflammatory diseases and conditions |
US20040013737A1 (en) | 2002-07-19 | 2004-01-22 | Philippe Becourt | Taste masked oral composition of telithromycin |
AR043050A1 (es) | 2002-09-26 | 2005-07-13 | Rib X Pharmaceuticals Inc | Compuestos heterociclicos bifuncionales y metodos para preparar y usar los mismos |
ITMI20022292A1 (it) | 2002-10-29 | 2004-04-30 | Zambon Spa | 9a-azalidi ad attivita' antiinfiammatoria. |
US7601695B2 (en) | 2003-03-10 | 2009-10-13 | Optimer Pharmaceuticals, Inc. | Antibacterial agents |
CA2523134A1 (en) | 2003-04-25 | 2004-11-11 | Chiron Corporation | Pyridyl substituted ketolide antibiotics |
US7163924B2 (en) | 2003-04-25 | 2007-01-16 | Chiron Corporation | Ketolide derivatives |
PL1628989T3 (pl) | 2003-05-13 | 2007-05-31 | Glaxo Group Ltd | Nowe związki o 14- i 15- członowym pierścieniu |
US20050014706A1 (en) | 2003-07-14 | 2005-01-20 | Kanakeshwari Falzari | Method of treating tuberculosis |
US7457520B2 (en) | 2003-07-24 | 2008-11-25 | Time Warner Cable, Inc. | Technique for providing a virtual digital video recorder service through a communications network |
GB0402578D0 (en) | 2004-02-05 | 2004-03-10 | Cambridge Theranostics Ltd | Methods of treatment of atherosclerosis |
US7468428B2 (en) | 2004-03-17 | 2008-12-23 | App Pharmaceuticals, Llc | Lyophilized azithromycin formulation |
US20060116336A1 (en) | 2004-03-17 | 2006-06-01 | American Pharmaceutical Partners, Inc. | Lyophilized azithromycin formulation |
ES2294733T3 (es) | 2004-04-28 | 2008-04-01 | Alembic Limited | Proceso para la preparacion de telitromicina. |
AU2005240849B2 (en) | 2004-05-06 | 2008-10-23 | Glaxosmithkline Istrazivacki Centar Zagreb D.O.O. | Ester linked macrolides useful for the treatment of microbial infections |
WO2006080954A1 (en) | 2004-07-28 | 2006-08-03 | Ranbaxy Laboratories Limited | Ketolide derivatives as antibacterial agents |
GB0424958D0 (en) | 2004-11-11 | 2004-12-15 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
GB0424959D0 (en) | 2004-11-11 | 2004-12-15 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
PT1836211E (pt) | 2004-12-21 | 2010-04-08 | Pfizer Prod Inc | Macrólidos |
US20080113926A1 (en) | 2005-01-14 | 2008-05-15 | Zrinka Ivezic | 9A-Carbamoyl-Y-Aminopropyl- And 9A-Thiocabamoyl-Y-Aminopropyl-Azalides With Antimalarial Activity |
ATE523519T1 (de) | 2005-01-14 | 2011-09-15 | Glaxo Group Ltd | Makrolidverbindungen mit biotin und fotoaffinitätsgruppe zur identifizierung eines makrolid-targets |
JP2008526948A (ja) | 2005-01-14 | 2008-07-24 | グラクソスミスクライン・イストラジヴァッキ・センタル・ザグレブ・ドルズバ・ゼー・オメイェノ・オドゴヴォルノスティオ | 抗マラリア活性を有する9a−カルバモイルおよびチオカルバモイルアザライド |
WO2006102283A2 (en) | 2005-03-22 | 2006-09-28 | Azevan Pharmaceuticals, Inc. | Beta-lactamylalkanoic acids for treating premenstrual disorders |
AU2006249816A1 (en) | 2005-05-25 | 2006-11-30 | Sirtris Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of eye disorders with sirtuin modulators |
EP1904041A2 (en) | 2005-07-07 | 2008-04-02 | Elan Pharma International Limited | Nanoparticulate clarithromycin formulations |
CN101268068B (zh) | 2005-07-19 | 2015-12-02 | 阿泽范药品公司 | β-内酰胺基苯丙氨酸、半胱氨酸和丝氨酸血管加压素拮抗剂 |
WO2007039914A2 (en) | 2005-10-06 | 2007-04-12 | Alembic Limited | Novel polymorphs of telithromycin |
GB0522715D0 (en) | 2005-11-08 | 2005-12-14 | Helperby Therapeutics Ltd | New use |
WO2007059307A2 (en) | 2005-11-15 | 2007-05-24 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Crystalline and amorphous forms of telithromycin |
US20090075916A1 (en) | 2005-11-23 | 2009-03-19 | Upadhyay Dilip J | Use of Macrolide Derivatives for Treating Acne |
WO2007060518A2 (en) | 2005-11-23 | 2007-05-31 | Ranbaxy Laboratories Limited | Ketolide derivatives as antibacterial agents |
DOP2006000268A (es) | 2005-12-22 | 2007-07-31 | Pfizer Prod Inc | Agentes antibacterianos |
FR2897154B1 (fr) | 2006-02-08 | 2008-03-07 | Airbus France Sas | Dispositif pour construire et securiser une trajectoire de vol a basse altitude destinee a etre suivie par un aeronef. |
CN101045063B (zh) | 2006-03-28 | 2011-01-26 | 广州朗圣药业有限公司 | 注射用克拉霉素水溶性制剂 |
CN103193840A (zh) | 2006-05-01 | 2013-07-10 | 大正制药株式会社 | 大环内酯衍生物 |
JP2009539866A (ja) | 2006-06-05 | 2009-11-19 | オースペックス・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | 置換エリスロマイシンアナログの調製および有用性 |
CN101129383B (zh) | 2006-08-25 | 2014-04-02 | 天津和美生物技术有限公司 | 含氨基糖苷类抗生素的抗生素复方 |
WO2008035222A2 (en) | 2006-09-18 | 2008-03-27 | University Of Manitoba | Synthesis of carbohydrate-templated amino acids and methods of using same |
US8609148B2 (en) | 2006-10-25 | 2013-12-17 | Revalesio Corporation | Methods of therapeutic treatment of eyes |
JP2010511682A (ja) | 2006-12-04 | 2010-04-15 | アストラゼネカ アクチボラグ | 抗菌性の多環系尿素化合物 |
JP5025249B2 (ja) | 2006-12-15 | 2012-09-12 | Nskワーナー株式会社 | 発進クラッチ |
CN101917850B (zh) | 2007-10-25 | 2016-01-13 | 森普拉制药公司 | 大环内酯类抗菌剂的制备方法 |
US20110040078A1 (en) | 2007-10-25 | 2011-02-17 | Siegfried Wolf | Process for the production of telithromycin |
US7795316B1 (en) | 2007-12-19 | 2010-09-14 | Alcon Research, Ltd. | Topical ophthalmic compositions containing tobramycin and dexamethasone |
US20090209547A1 (en) | 2008-02-15 | 2009-08-20 | In Jong Kim | C-8 halogenated macrolides |
ES2565083T3 (es) * | 2008-10-24 | 2016-03-31 | Cempra Pharmaceuticals, Inc. | Biodefensas usando macrólidos que contienen triazol |
WO2010077730A2 (en) | 2008-12-09 | 2010-07-08 | Auspex Pharmaceutical, Inc | Indanone inhibitors of acetylcholinesterase |
US9814657B2 (en) | 2009-04-27 | 2017-11-14 | Premier Dental Products Company | Buffered microencapsulated compositions and methods |
PT2437783E (pt) | 2009-06-03 | 2014-01-22 | Algipharma As | Tratamento de acinetobacter com oligómeros de alginato e antibióticos |
WO2011008193A1 (en) | 2009-07-13 | 2011-01-20 | Cempra Pharmaceuticals Inc. | Fusidic acid dosing regimens for treatment of bacterial infections |
CN108310000A (zh) | 2009-09-10 | 2018-07-24 | 森普拉制药公司 | 治疗疟疾、结核病和mac疾病的方法 |
CN103080122A (zh) | 2010-03-22 | 2013-05-01 | 森普拉制药公司 | 大环内脂的结晶形式及其用途 |
RU2608390C2 (ru) | 2010-05-20 | 2017-01-18 | Семпра Фармасьютикалз, Инк. | Способы получения макролидов и кетолидов, и промежуточных соединений для их получения |
US8247394B2 (en) | 2010-06-02 | 2012-08-21 | Cempra Pharmaceuticals Inc. | Methods of treating urethritis and related infections using fusidic acid |
US9260473B2 (en) | 2010-07-19 | 2016-02-16 | Virginia Commonwealth University | Bivalent multifunctional ligands targeting Aβ oligomers as treatment for Alzheimer's disease |
US20130164351A1 (en) | 2010-08-30 | 2013-06-27 | Cempra Pharmaceuticals Inc. | Methods of treating bacterial infections through pulmonary delivery of fusidic acid |
KR20130120458A (ko) | 2010-09-10 | 2013-11-04 | 셈프라 파마슈티컬스, 인크. | 질환을 치료하기 위한 수소결합 형성 플루오로 케토라이드 |
WO2012042534A2 (en) | 2010-09-28 | 2012-04-05 | Glenmark Generics Limited | Processes for the preparation of r-sitagliptin and intermediates thereof |
US9206214B2 (en) | 2011-03-01 | 2015-12-08 | Wockhardt Ltd. | Process for preparation of ketolide intermediates |
US20140088062A1 (en) | 2011-05-23 | 2014-03-27 | Cem-102 Pharmaceuticals, Inc. | Compositions comprising fusidic acid and packages therefor |
ES2603198T3 (es) | 2011-08-27 | 2017-02-24 | Wockhardt Limited | Derivados de 1,6-diazabiciclo [3,2,1]octan-7-ona y su uso en el tratamiento de infecciones bacterianas |
PE20141371A1 (es) | 2011-08-29 | 2014-10-13 | Infinity Pharmaceuticals Inc | Compuestos heterociclicos y usos de los mismos |
US8461188B2 (en) | 2011-10-20 | 2013-06-11 | Trius Therapeutics, Inc. | Therapeutic combination of daptomycin and protein synthesis inhibitor antibiotic, and methods of use |
KR20140139083A (ko) | 2012-03-27 | 2014-12-04 | 셈프라 파마슈티컬스, 인크. | 마크롤라이드계 항생제를 투여하기 위한 비경구 제제 |
JP6426696B2 (ja) | 2013-03-14 | 2018-11-21 | センプラ ファーマシューティカルズ,インコーポレイテッド | 呼吸器疾患の治療のための方法および製剤 |
AU2014233240B2 (en) | 2013-03-15 | 2018-08-09 | Cempra Pharmaceuticals, Inc. | Convergent processes for preparing macrolide antibacterial agents |
JP6437523B2 (ja) | 2013-04-04 | 2018-12-12 | プレジデント アンド フェローズ オブ ハーバード カレッジ | マクロライドならびにそれらの調製および使用の方法 |
CA2939076A1 (en) | 2014-02-14 | 2015-08-20 | Cempra Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for treating diabetes and liver diseases |
WO2015181723A1 (en) | 2014-05-27 | 2015-12-03 | Dipharma Francis S.R.L. | Azidoalkylamine salts and their use as intermediates |
MX2017001569A (es) | 2014-08-05 | 2017-08-07 | Cempra Pharmaceuticals Inc | Formulaciones de suspención oral en polvo de agentes antibacterianos. |
SG11201707215XA (en) | 2015-03-06 | 2017-10-30 | Cempra Pharmaceuticals Inc | Processes for preparing fluoroketolides |
WO2018045294A1 (en) | 2016-09-02 | 2018-03-08 | Cempra Pharmaceuticals, Inc. | Processes for preparing fluoroketolides |
-
2013
- 2013-03-27 KR KR1020147029987A patent/KR20140139083A/ko not_active Application Discontinuation
- 2013-03-27 IN IN8939DEN2014 patent/IN2014DN08939A/en unknown
- 2013-03-27 RU RU2014139169A patent/RU2658050C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2013-03-27 MX MX2014011537A patent/MX2014011537A/es unknown
- 2013-03-27 NZ NZ700182A patent/NZ700182A/en not_active IP Right Cessation
- 2013-03-27 JP JP2015503549A patent/JP6208742B2/ja active Active
- 2013-03-27 WO PCT/US2013/034179 patent/WO2013148891A1/en active Application Filing
- 2013-03-27 EP EP13769888.2A patent/EP2830632A4/en not_active Withdrawn
- 2013-03-27 CA CA2868262A patent/CA2868262A1/en not_active Abandoned
- 2013-03-27 CN CN201380021173.5A patent/CN104470527B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2013-03-27 SG SG11201405895UA patent/SG11201405895UA/en unknown
- 2013-03-27 AU AU2013239696A patent/AU2013239696C1/en not_active Ceased
- 2013-03-27 US US14/387,643 patent/US10188674B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2014
- 2014-09-21 IL IL234769A patent/IL234769A/en active IP Right Grant
-
2015
- 2015-07-08 HK HK15106527.2A patent/HK1205939A1/zh unknown
- 2015-09-22 HK HK15109278.7A patent/HK1208622A1/zh not_active IP Right Cessation
-
2017
- 2017-08-15 IL IL254005A patent/IL254005B/en not_active IP Right Cessation
- 2017-09-07 JP JP2017172210A patent/JP6378408B2/ja active Active
-
2018
- 2018-11-30 US US16/205,445 patent/US20190328759A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB891817A (en) * | 1959-04-07 | 1962-03-21 | Upjohn Co | Improvements in or relating to injectable tetracyclic preparations |
US4312866A (en) * | 1979-07-10 | 1982-01-26 | Dr. L. Zambeletti S.P.A. | Use of rifamycin SV and its related salts in the treatment of rheumatoid arthritis, and related formulations suited for the purpose |
WO2011112864A1 (en) * | 2010-03-10 | 2011-09-15 | Cempra Pharmaceuticals, Inc. | Parenteral formulations of macrolide antibiotics |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN109394200A (zh) * | 2018-12-16 | 2019-03-01 | 冯兴怀 | 用于液体治疗、容量管理的微循环脉冲血流监测系统和方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
SG11201405895UA (en) | 2014-10-30 |
JP2015512413A (ja) | 2015-04-27 |
IL254005A0 (en) | 2017-10-31 |
US20190328759A1 (en) | 2019-10-31 |
JP2018030848A (ja) | 2018-03-01 |
US10188674B2 (en) | 2019-01-29 |
MX2014011537A (es) | 2015-02-10 |
HK1208622A1 (zh) | 2016-03-11 |
US20150342977A1 (en) | 2015-12-03 |
KR20140139083A (ko) | 2014-12-04 |
IL234769A (en) | 2017-08-31 |
AU2013239696C1 (en) | 2018-11-29 |
WO2013148891A1 (en) | 2013-10-03 |
JP6378408B2 (ja) | 2018-08-22 |
NZ700182A (en) | 2017-02-24 |
AU2013239696A1 (en) | 2014-10-09 |
EP2830632A1 (en) | 2015-02-04 |
RU2014139169A (ru) | 2016-05-20 |
JP6208742B2 (ja) | 2017-10-04 |
HK1205939A1 (zh) | 2015-12-31 |
CA2868262A1 (en) | 2013-10-03 |
EP2830632A4 (en) | 2015-10-21 |
IL254005B (en) | 2019-09-26 |
CN104470527B (zh) | 2019-05-28 |
AU2013239696B2 (en) | 2017-12-14 |
RU2658050C2 (ru) | 2018-06-19 |
IN2014DN08939A (zh) | 2015-05-22 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN104470527A (zh) | 用于施用大环内酯抗生素的肠胃外制剂 | |
CN102811616A (zh) | 大环内脂类抗生素的肠胃外制剂 | |
US6287602B1 (en) | Treatment of oncologic tumors with an injectable formulation of a Golgi apparatus disturbing agent | |
CN104427977A (zh) | 局部麻醉剂的储库制剂及其制备方法 | |
CN107810000B (zh) | 来氟米林的可注射药物组合物 | |
US10016422B2 (en) | Nanocarrier drug delivery platform | |
US11141421B2 (en) | Antitumor agent for biliary tract cancer and method for treating biliary tract cancer | |
CN102481287B (zh) | 含维生素c或其衍生物的替莫唑胺药物组合物及其制备方法 | |
CN101155584A (zh) | 给药伊沙匹隆的方法 | |
JP2017141285A (ja) | 薬学的組成物 | |
JP2003160509A (ja) | 乳癌の治療 | |
MX2008015399A (es) | Metodos de administracion de farmaco. | |
KR102572861B1 (ko) | 지방분해 효과가 개선된 데옥시콜산 조성물 및 이의 제조 방법 | |
BR112019017223A2 (pt) | macrolídeos contendo triazol e seus usos oftálmicos |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: DE Ref document number: 1208622 Country of ref document: HK |
|
GR01 | Patent grant | ||
GR01 | Patent grant | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20190528 Termination date: 20200327 |
|
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |