CN104447929B - 一种合成3-羰基-4-雄烯-17β羧酸的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种合成3-羰基-4-雄烯-17β羧酸的方法，具体包括以下步骤：(1)将3-羟基-5-雄烯-17β羧酸Ⅱ溶于溶解有强碱的二氧六环水溶液中，在催化剂作用下，滴加次氯酸钠溶液，进行氧化反应；(2)用酸液将反应体系pH值调至1～2，升温回流，发生转位反应；(3)对反应体系进行常压浓缩，回收二氧六环；(4)将反应体系降温，甩滤，得滤饼；再用水洗滤饼至中性，甩干，得3-羰基-4-雄烯-17β羧酸Ⅰ。本发明工艺简单，产品纯度和收率高，能耗低，三废少，后处理简单，是经济、环保，又便于工业化实施的合成方法。
Description
技术领域
本发明涉及化合物合成领域，具体涉及医药中间体3-羰基-4-雄烯-17β羧酸的方法。
背景技术
非那雄胺、度他雄胺分别是美国默克公司和葛兰素公司开发研制的治疗良性前列腺增生及脱发的药物，疗效确切，副作用小。其重要中间体3-羰基-4-雄烯-17β羧酸Ⅰ是由3-羟基-5-雄烯-17β羧酸Ⅱ氧化而来。由于3-羟基-5-雄烯-17β羧酸Ⅱ在甲苯中的溶解度很小，无法直接进行沃氏氧化，所以过去都是采用先将3-羟基-5-雄烯-17β羧酸Ⅱ酯化其17位羧基，以增大其在甲苯中的溶解度，之后进行沃氏氧化(Steroids,77(13),1398-1402；2012)，最后再水解得产物3-羰基-4-雄烯-17β羧酸Ⅰ。
目前的工业生产均采用此先酯化，后沃氏氧化，再水解的生产方法。具体为：首先，以甲醇作溶剂，用强酸PTS作催化剂，进行酯化反应，生成3-羟基-5-雄烯-17β羧酸甲酯；然后，用甲苯做溶剂，环己酮做氧化剂，在异丙醇铝催化剂的作用下，发生沃氏氧化，得3-羰基-4-雄烯-17β羧酸甲酯；最后用氢氧化钠水解得产物Ⅰ。
此方法存在以下缺陷：
1、反应步骤多，影响产品的纯度和收率，生产成本高。酯化反应可逆，反应不完全，影响后面步骤的反应收率，产品收率低，质量较差；
2、反应中使用的甲醇用量大，甲醇毒性大。反应中使用的强酸对设备腐蚀性大；
3、沃氏氧化为高温回流反应，反应杂质较多，产物油性重，须大量蒸汽冲馏带走大部分油状物后，产品才能结晶，本反应及其后处理较常规反应的能耗大得多；
4、沃氏氧化反应中使用的甲苯和环己酮，气味和毒性都比较大。尤其是环己酮，在高温回流和高温碱水洗涤时，散发出难闻的气味，气味持久，不易消失，对工人和周围居民的身体健康造成影响。不环保；
5、沃氏氧化反应后处理过程中需用大量碱洗及大量水和蒸汽冲馏，产生大量废水和废气，此废水含有不少的甲苯和环己酮，属于环状有机物，气味大，难降解，三废处理难，污染严重。
综合以上问题，开发一种合成方法简便，低毒，环保，产品收率高、质量好，适合工业化生产的合成路线具有十分重要的意义。
发明内容
本发明的目的是提供一种简单、低毒、高质量和高收率的合成3-羰基-4-雄烯-17β羧酸的方法，此工艺方法未见文献报道。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种合成3-羰基-4-雄烯-17β羧酸的方法，包括以下步骤：
所述方法，包括以下步骤：
(1)将3-羟基-5-雄烯-17β羧酸溶于溶解有强碱的二氧六环水溶液中，在催化剂作用下，滴加次氯酸钠溶液，进行氧化反应；
(2)用酸液将反应体系pH值调至1～2，升温回流，发生转位反应；
(3)对反应体系进行常压浓缩，回收二氧六环；
(4)将所余反应体系进行降温处理，分离产物，得3-羰基-4-雄烯-17β羧酸；
反应式为：
上述合成方法中，在步骤(1)的碱性条件下，3-羟基-5-雄烯-17β羧酸的3-羟基被氧化成3-羰基，变为3-羰基-5-雄烯-17β羧酸；在步骤(2)的酸性条件下，5位双键转变为4位双键，与3位羰基共轭，化学键更稳定，即变成3-羰基-5-雄烯-17β羧酸。
以下结合具体的反应历程对本发明所述合成方法作进一步说明：
本发明所述的方法，步骤(1)具体为：将3-羟基-5-雄烯-17β羧酸Ⅱ溶于溶解有二氧六环的过量强碱的水溶液中，在催化剂作用下，滴加次氯酸钠溶液，进行氧化反应；
本方法所述步骤(1)中，所述强碱为碱金属或碱土金属的氢氧化物，优选为氢氧化钠或氢氧化钾。
所述3-羟基-5-雄烯-17β羧酸Ⅱ和强碱的摩尔比为1:2～4，优选1:3。所述强碱是过量的，以保证在强碱性环境进行氧化反应。
所述3-羟基-5-雄烯-17β羧酸Ⅱ和二氧六环的质量比为1:8～16，优选为1:12。
所述二氧六环和水的质量比为1～3:1，优选为2:1。
所述催化剂为2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧自由基(TEMPO)，所述3-羟基-5-雄烯-17β羧酸Ⅱ和催化剂的摩尔比为1:0.005～0.05，优选为1:0.01。
所述步骤(1)中，所述3-羟基-5-雄烯-17β羧酸Ⅱ和次氯酸钠的摩尔比为1:1.2～1.6，优选为1:1.4。
所述次氯酸钠溶液为10w％的次氯酸钠溶液
所述氧化反应的反应温度为0℃～35℃，优选20℃～25℃；
所述氧化反应时间为20～30小时，优选为24小时。
在前述条件下，本方法的反应产量更高，产品质量好。
所述酸化所用的酸为硫酸、浓盐酸，优选为浓盐酸。
因为浓硫酸不安全、废水处理麻烦，盐酸使用更方便。
此步骤是将羟基氧化成羰基。先是次氯酸钠将2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧自由基TEMPO氧化成氮氧化物，氮氧化物将羟基氧化成羰基，自身变回TEMPO，如此循环。
该步骤用保温点板，至基本反应完全，加亚硫酸氢钠至淀粉碘化钾试纸显阴性。
该方法采用过量的强碱，是为了保证在强碱性环境能顺利进行氧化反应。避免碱性太弱时，次氯酸钠不稳定分解，产生次氯酸和活性氯，对双键加成发生副反应。
一般地，文献报道次氯酸钠在PH为10左右的溶液中氧化羟基，但实际上对于有双键的化合物来说，PH值太低，次氯酸钠不稳定，容易产生少量游离的次氯酸和活性氯，它们会对双键产生加成副反应。事实上，如果完全按文献方法用次氯酸钠氧化3-羟基-5-雄烯-17β羧酸Ⅱ，得不到理想质量和收率的3-羰基-4-雄烯-17β羧酸Ⅰ。
本发明使用的有机溶剂为二氧六环，其沸点较高，挥发性不太强，加之其与水共沸，加水常压浓缩的回收率高达99％，后处理简单、环保、经济。此方法避免了沃氏氧化产生环己酮难闻的气味及其冲馏带来的大量能耗。同时，由于反应温度低，质量和收率也得到提高，成本降低。
步骤(2)具体为：用酸液将反应体系PH值调至1～2，升温回流，发生转位反应。将3-羰基-5-雄烯-17β羧酸Ⅱ转位为3-羟基-5-雄烯-17β羧酸Ⅰ。
步骤(3)，对反应体系进行常压浓缩，回收二氧六环；
具体为：将反应体系进行共沸、汽化，二氧六环通过冷凝器冷凝成液体，收集。产物留在釜内。
所述的二氧六环采取常压共沸浓缩方式回收，并在之后的合成中循环套用。套用时根据检测的水分含量折算二氧六环和水的量，据此决定投入的回收的二氧六环量及需补加的新鲜二氧六环和水的量。
步骤(4)具体为：将所余反应体系用循环水降温至40℃以下，甩滤，得滤饼；再用水洗滤饼至中性，甩干，得3-羰基-4-雄烯-17β羧酸Ⅰ；
本发明的方法克服了传统方法中的步骤多、收率低、成本高，和原料溶剂种类多、用量大、难降解、污染大等问题。本发明的有益效果是：省去两步反应，能耗大大降低，产品收率高，纯度高，质量好；有机溶剂大大减少，原料溶剂回收率大大提高，生产成本低；三废少，处理简单，对工人和周边居民影响小。以本发明方法合成3-羰基-4-雄烯-17β羧酸Ⅰ，既经济、环保又便于工业化实施。
附图说明
图1为本发明所述合成3-羰基-4-雄烯-17β羧酸Ⅰ方法的反应式；
图2为传统方法合成3-羰基-4-雄烯-17β羧酸Ⅰ方法的反应式；
具体实施方式
以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
实施例1合成3-羰基-4-雄烯-17β羧酸的方法
所述合成方法，包括以下步骤：
(1)将3-羟基-5-雄烯-17β羧酸Ⅱ溶于溶解有强碱的二氧六环水溶液中，在催化剂作用下，滴加次氯酸钠溶液，进行氧化反应；
具体为：室温下，在一装配有温度计和搅拌器的3000L不锈钢反应釜中，加水600L，搅拌，加氢氧化钠36kg(约3当量)，溶清后，加新鲜的二氧六环1200kg，搅匀后，加3-羟基-5-雄烯-17β-羧酸100kg，加TEMPO0.5kg(1％当量)，搅匀后，室温滴加10％的次氯酸钠溶液313kg(1.4当量)。室温反应24小时后，点板至反应完全，加亚硫酸氢钠(15kg左右)至淀粉碘化钾试纸显阴性。
(2)用酸液将反应体系PH值调至1～2，升温回流，发生转位反应；
具体为：用30％工业盐酸(120kg左右)，将反应体系PH值调至PH＝1～2，升温回流2小时，发生转位反应；
(3)对反应体系常压浓缩，回收二氧六环；
具体为：常压共沸浓缩，回收二氧六环至100℃(收集9桶，约1800kg，备下批合成反应中循环使用)；
(4)将所余反应体系进行降温处理，分离产物，得3-羰基-4-雄烯-17β羧酸；
具体为：用循环水将反应体系降温至40℃以下，直接甩滤，得滤饼；再用水洗滤饼至中性，甩干，烘干，得3-羰基-4-雄烯-17β羧酸Ⅰ94.2kg，摩尔收率94.77％，产物熔点为245.5～249.5℃。
实施例2合成3-羰基-4-雄烯-17β羧酸
合成方法与实施例1相同，区别点仅在于本实施例中，将强碱改为氢氧化钾52kg(约3当量)。最后得产品3-羰基-4-雄烯-17β羧酸Ⅰ93.8kg，摩尔收率94.37％，产物熔点为245.0～249.5℃。
实施例3合成3-羰基-4-雄烯-17β羧酸
合成方法与实施例1相同，区别点仅在于本实施例中，将强碱改为氢氧化钾35kg(约2当量)。最后得3-羰基-4-雄烯-17β羧酸Ⅰ93.1kg，摩尔收率93.66％，产物熔点为243.0～248.0℃。
实施例4合成3-羰基-4-雄烯-17β羧酸
合成方法与实施例1相同，区别点仅在于本实施例中，将强碱改为氢氧化钾70kg(约4当量)。最后得3-羰基-4-雄烯-17β羧酸Ⅰ93.4kg，摩尔收率93.96％，熔点243.5～248.5℃。
实施例5合成3-羰基-4-雄烯-17β羧酸
合成方法与实施例1相同，区别点仅在于本实施例中，将强碱改为用30％的氢氧化钾溶液调PH＝9.5～10.5。最后得3-羰基-4-雄烯-17β羧酸Ⅰ90.5kg(油性较重)，摩尔收率91.05％，产物熔点为220.5～230.0℃。
实施例6合成3-羰基-4-雄烯-17β羧酸
合成方法与实施例1相同，区别点仅在于本实施例中，将新鲜的二氧六环用本步上几批回收的二氧六环代替(根据检测的水分含量折算)。最后得3-羰基-4-雄烯-17β羧酸Ⅰ94.3kg，摩尔收率94.87％，产物熔点为245.5～249.5℃。
实施例7
与实施例1相比，区别点仅在：步骤(1)中，所述3-羟基-5-雄烯-17β羧酸Ⅱ和二氧六环的质量比为1:8。
所述二氧六环和水的质量比为1:1。
所述3-羟基-5-雄烯-17β羧酸Ⅱ和催化剂的摩尔比为1:0.005。
所述3-羟基-5-雄烯-17β羧酸Ⅱ和次氯酸钠的摩尔比为1:1.2。
所述反应温度为30℃～35℃。
所述氧化反应时间为30小时。
步骤(2)中，酸化所用的酸为硫酸。
最后得3-羰基-4-雄烯-17β羧酸Ⅰ92.5kg(油性较重)，摩尔收率93.06％，产物熔点为242.5～247.5℃。
实施例8
与实施例1相比，区别点仅在：步骤(1)中，所述3-羟基-5-雄烯-17β羧酸Ⅱ和强碱的摩尔比为1:4。
所述3-羟基-5-雄烯-17β羧酸Ⅱ和二氧六环的质量比为1:16，优选为1:12。
所述二氧六环和水的质量比为1:1。
所述3-羟基-5-雄烯-17β羧酸Ⅱ和催化剂的摩尔比为1:0.05。
所述3-羟基-5-雄烯-17β羧酸Ⅱ和次氯酸钠的摩尔比为1:1.6。
所述反应温度为0℃～5℃。
所述氧化反应时间为20小时。
步骤(2)中，酸化所用的酸为硫酸、浓盐酸，优选为浓盐酸。
最后得3-羰基-4-雄烯-17β羧酸Ⅰ91.9kg(油性较重)，摩尔收率为92.46％，产物熔点为242.0～247.0℃。
本发明合成方法工艺简单，产品纯度和收率高；原料、辅料易得，原料溶剂回收率大大提高，生产成本低；三废少，后处理简单，对工人和周边居民影响小。因而是经济、环保，又便于工业化实施的合成方法。
虽然，上文中已经用一般性说明、具体实施方式及试验，对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。
Claims (17)
1.一种合成3-羰基-4-雄烯-17β羧酸的方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将3-羟基-5-雄烯-17β羧酸溶于溶解有强碱的二氧六环水溶液中，在催化剂作用下，滴加次氯酸钠溶液，进行氧化反应，所述催化剂为2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧自由基；所述强碱为碱金属或碱土金属的氢氧化物；
(2)用酸液将反应体系pH值调至1～2，升温回流，发生转位反应；
(3)对反应体系进行常压浓缩，回收二氧六环；
(4)将所余反应体系进行降温处理，分离产物，得3-羰基-4-雄烯-17β羧酸；
反应式为：
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)中，所述强碱为氢氧化钠或氢氧化钾。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，步骤(1)中，所述3-羟基-5-雄烯-17β羧酸Ⅱ和强碱的摩尔比为1:2～4。
4.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，步骤(1)中，所述3-羟基-5-雄烯-17β羧酸Ⅱ和二氧六环的质量比为1:8～16。
5.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，步骤(1)中，所述3-羟基-5-雄烯-17β羧酸Ⅱ和二氧六环的质量比为1:8～16。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)中，所述二氧六环和水的质量比为1～3:1。
7.根据权利要求1、2、5或6中任一项所述的方法，其特征在于，步骤(1)中，所述3-羟基-5-雄烯-17β羧酸Ⅱ和催化剂的摩尔比为1:0.005～0.05。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，步骤(1)中，所述3-羟基-5-雄烯-17β羧酸Ⅱ和催化剂的摩尔比为1:0.01。
9.根据权利要求1、2、5或6中任一项所述的方法，其特征在于，步骤(1)中，所述3-羟基-5-雄烯-17β羧酸Ⅱ和次氯酸钠的摩尔比为1:1.2～1.6。
10.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，步骤(1)中，所述3-羟基-5-雄烯-17β羧酸Ⅱ和次氯酸钠的摩尔比为1:1.2～1.6。
11.根据权利要求1、2、5、6、8或10中任一项所述的方法，其特征在于，步骤(1)中，所述氧化反应的反应温度为0℃～35℃。
12.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，步骤(1)中，所述氧化反应的反应温度为0℃～35℃。
13.根据权利要求9所述的方法，其特征在于，步骤(1)中，所述氧化反应的反应温度为0℃～35℃。
14.根据权利要求11所述的方法，其特征在于，步骤(1)中，所述氧化反应的反应温度为20℃～25℃。
15.根据权利要求1、2、5、6、8、10、12、13或14中任一项所述的方法，其特征在于，步骤(1)中，所述氧化反应时间为20～30小时。
16.根据权利要求1、2、5、6、8、10、12、13或14中任一项所述的方法，其特征在于，步骤(2)中，酸化所用的酸为硫酸或浓盐酸。
17.根据权利要求15所述的方法，其特征在于，步骤(2)中，酸化所用的酸为硫酸或浓盐酸。
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