CN104193758B - 一种从墨旱莲中提取蟛蜞菊内酯类单体化合物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种从中药墨旱莲中提取纯化蟛蜞菊内酯类单体化合物的制备方法，粉碎成墨旱莲粉末，加入醇-酸水溶液进行多级逆流萃取提取，提取液过滤后减压浓缩得蟛蜞菊内酯粗品；大孔吸附树脂分离纯化，梯度洗脱，收集洗脱液，分别减压浓缩后分别得蟛蜞菊内酯和去甲蟛蜞菊内酯。利用蟛蜞菊内酯类化合物在弱酸条件下具有良好稳定的物化性质，醇-酸水溶液在提取时保护墨旱莲的有效成分，大大提高墨旱莲药材中有效成分的提取率，大孔吸附树脂可反复利用，以乙醇-水溶液作为溶剂，经济实用，可以方便高效地获取高纯度蟛蜞菊内酯和去甲蟛蜞菊内酯单体化合物，各单体化合物纯度达95%以上，工艺简单、操作简便，成本低，适于批量生产。
Description
技术领域
本发明涉及，具体涉及一种从中药墨旱莲中提取纯化蟛蜞菊内酯和去甲蟛蜞菊内酯单体化合物的制备方法，属于中药植物化学技术领域。
背景技术
墨旱莲又名旱莲草、猪牙草，始载于《唐本草》。为菊科植物鳢肠(EcliptaprostrataL.)干燥地上部分。性凉；味甘酸；归肝、肾经。有凉血，止血，补肾，益阴等功效，在临床主要用于治疗治疗冠心病、出血性疾病等。现代药理学研究表明,墨旱莲具有抗肿瘤、免疫调节、抗炎等药理作用。其含有多种活性分子,如三萜皂苷类、黄酮类、噻吩类及香豆草醚类等。蟛其菊内酯类成分中有有蟛其菊内酯(Wedelolactone)、甲基蟛其菊内酯(Demethylwedelolactone)、去甲基蟛其菊内酯-7-菊萄糖苷(Demethylwedelolactone-7-inulinside)、异去甲基蟛蜞菊内酯(Isodemethylwedelolactone)等。蟛蜞菊内酯为IKK-2抑制剂，具有多种生物学活性，如抗炎、抗病毒、治疗肺炎、肝硬化等功用。哈佛大学医学院的袁钧瑛院士发现IKK-2抑制剂蟛蜞菊内酯能够抑制脂多糖介入半胱天冬酶-11(Caspase-11)的诱导作用，可以用来治疗腐败性休克、中风和其它炎症方面的疾病等，随着IKK-2抑制剂蟛蜞菊内酯在医学领域研究的日趋活跃，其需求量将得到高速增长。(①KOBORIMASUKO,YANGZHEN,YUANJUNYING)Methodsfortreatingcelldeathdiseasesandinflammation,US20000735848；②张朝凤,许翔鸿,张勉,薛倩,贺湘,邹倩，墨旱莲提取物在制备抗肺纤维化药物中的应用，中国发明专利：CN103768117A.；③WAGNERHILDEBERT,GEYERBETTINA，ProcessforthepreparationofextractsofEcliptaalbastandardizedforwedelolactoneand/ordesmethylwedelolactoneanduseoftheextractsforthepreparationofalivertherapeutic,DE3525363A)。最近研究发明蟛蜞菊内酯化合物具有抗前列腺癌的作用(SIVALOKANATHANSARVESWARAN,SUBHASHC.GAUTAM,andJAGADANANDAGHOSH，Wedelolactone,amedicinalplant-derivedcoumestan,inducescaspase-dependentapoptosisinprostatecancercellsviadownregulationofPKCεwithoutinhibitingAkt，IntJOncol.Dec2012；41(6):2191-2199)。及抗乳腺癌及子宫内膜癌的作用，(徐德锋，张传祥，纪叶俊，6H-苯并呋喃[3,2-c][1]苯并吡喃-6-酮类化合物及其制备方法和应用，中国专利：CN102093381A)，并申请了蟛蜞菊内酯的化学合成专利(徐德锋，李绍顺，蟛蜞菊内酯的化学全合成方法，中国专利：CN,101235039)。本发明涉及，蟛蜞菊内酯单体化合物，包含，蟛蜞菊内酯类单体化合物为，蟛蜞菊内酯和去甲蟛蜞菊内酯，其化学结构式如下：
随着人们对蟛蜞菊内酯和去甲蟛蜞菊内酯等蟛蜞菊内酯类化合物的生物活性及功能应用研究，对上述蟛蜞菊内酯类单体化合物的纯化分离具有重大意义。
目前，蟛蜞菊内酯类化合物的提取方法是采用中药墨旱莲为原材料进行提取，要得到蟛蜞菊内酯和去甲蟛蜞菊内酯等单体化合物通常采用硅胶柱层析的方法取得(①程翼宇，瞿海斌，吴斌，一种墨旱莲有效组分的制备和应用，中国发明专利CN101856380，②吴疆，侯文彬，张铁军，韩英梅，墨旱莲的化学成分研究，《中草菊》，2008，39(6)，814-816.)
中国专利(CN102020655)公开了一种从中药墨旱莲中采用含硼砂的碱性水超声提取的方法制备蟛蜞菊内酯；中国专利(CN102558191)公开了一种从中药墨旱莲中采用超临界流体萃取法制备蟛蜞菊内酯的制备方法；中国专利(CN102020655)公开了一种从以甲醇为溶剂从中药墨旱莲中制备去甲蟛蜞菊内酯的方法。由于上述专利均使用大量有机溶剂，操作流程较多，可获得的蟛蜞菊内酯类单体化合物比例低，生产成本高等技术问题。
发明内容
目的：为解决现有技术的不足，本发明提供一种从墨旱莲中提取蟛蜞菊内酯类单体化合物的制备方法，利用蟛蜞菊内酯类化合物在弱酸条件下具有良好稳定的物化性质，采用在弱酸条件下的多级逆流萃取法和大孔吸附树脂分离纯化相结合技术制备蟛蜞菊内酯类单体化合物，工艺简单、操作简便，成本低，能够实现批量生产蟛蜞菊内酯和去甲蟛蜞菊内酯二种单体化合物。
技术方案：为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案为：
一种从中药墨旱莲中提取纯化蟛蜞菊内酯类单体化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤A：将墨旱莲药材粉碎成墨旱莲粉末，加入4-8倍的70％-95％体积浓度的醇-酸水溶液，进行多级逆流萃取提取2-6小时，提取液过滤后在30-60℃度下减压浓缩得蟛蜞菊内酯粗品；
步骤B：大孔吸附树脂分离纯化：将上述蟛蜞菊内酯粗品加入到大孔吸附树脂层析柱中进行梯度洗脱，洗脱液分别收集、进行TLC跟踪，得到蟛蜞菊内酯洗脱液和去甲蟛蜞菊内酯洗脱液，分别减压浓缩后分别得蟛蜞菊内酯和去甲蟛蜞菊内酯。
作为优选方案，所述醇-酸水溶液为甲醇-乙酸水溶液、乙醇-乙酸水溶液、甲醇-磷酸水溶液、乙醇-磷酸水溶液、甲醇-甘氨酸水溶液、乙醇-甘氨酸水溶液、甲醇-丙氨酸水溶液、乙醇-丙氨酸水溶液中的一种或几种。
作为优选方案，所述醇-酸水溶液的PH值为4.0-6.8
作为更优选，所述醇-酸水溶液的PH值为4.5-6.0。
作为优选方案，所述减压浓缩的真空度为0.05-0.1MPa。
所述墨旱莲粉末的粒度为20-80目。更优选，所述墨旱莲粉末的粒度为40-60目。
作为优选方案，所述大孔吸附树脂为D101型、DM-301型大孔吸附树脂。
所述梯度洗脱中蟛蜞菊内酯粗品上样量与大孔吸附树脂质量比为1:30-100。
所述梯度洗脱的洗脱液梯度设置为体积浓度分别为48-52％的乙醇-水溶液，58-62％的乙醇-水溶液，68-72％的乙醇-水溶液，78-82％的乙醇-水溶液和88-92％的乙醇-水溶液。
有益效果：本发明提供的一种从墨旱莲中提取蟛蜞菊内酯类单体化合物的制备方法，利用蟛蜞菊内酯类化合物在弱酸条件下具有良好稳定的物化性质，采用在醇-酸水溶液进行多级逆流萃取法，醇-酸水溶液能够在提取时保护墨旱莲的有效成分，大大提高墨旱莲药材中有效成分的提取率，大孔吸附树脂分离纯化采用的D101型及DM-301型大孔吸附树脂均可反复利用，以乙醇-水溶液作为溶剂，经济实用，可以方便高效地获取高纯度蟛蜞菊内酯和去甲蟛蜞菊内酯单体化合物，各单体化合物纯度达95％以上，工艺简单、操作简便，成本低，适于批量生产。
具体实施方式
下面将结合具体实施例来详细说明本发明的技术方案，在此本发明的示意性实施例及说明用来解释本发明的技术方案，但并不作为对本发明的限定。
实施例一：
将墨旱莲药材粉碎成40-60目墨旱莲粉，称取150克墨旱莲粉末，装入多级逆流萃取装置中，再加入1500ml的80％的乙醇-乙酸水溶液进行逆流萃取5小时，萃取后进行过滤，在真空(0.05-0.1MPa)下浓缩，50℃左右减压浓缩得墨旱莲提取物粗品4.5克。
取柱长为450mm，内径为45mm的玻璃色谱柱，装350mlD101大孔吸附树酯，将上述墨旱莲提取物粗品上样于层析柱柱顶，然后分别用流动相50％、60％、70％、80％、90％的乙醇-水溶液进行梯度洗脱，TLC板跟踪，在真空(0.05-0.1MPa)下浓缩，用无水乙醇带水，所得固体再用甲醇重结晶，分别得103mg蟛蜞菊内酯(纯度95.6％)和135mg去甲蟛蜞菊内酯(纯度97.2％)。
其核磁共振解析如下：
蟛蜞菊内酯，熔点：mp>300℃，1HNMR(DMSO-d6，300MHz),δ＝7.23(1H，s)，7.16(1H,s)，6.46(1H，d，J＝1.62Hz)，3.77(s,3H)。
13CNMR(DMSO-d6,75MHz),δ＝162.2,158.9，157.8,155.3,154.8,148.9,145.3,144.3,113.8,104.7,101.7,98.9,98.1,96.7,93.2,55.7。
去甲蟛蜞菊内酯，熔点：mp>300℃，1HNMR(DMSO-d6，300MHz),δ＝10.38(1H,S),9.35(2H,d,J＝5.6Hz),9.29(2H,d,J＝5.6Hz),7.23(1H，s)，7.12(1H，s)，6.39(1H，d，J＝2.0Hz)，6.34(1H，d，J＝2.0Hz)。
13CNMR(DMSO-d6,75MHz),δ＝161.4,159.8,158.3，155.7,155.4,149.2,145.6,144.6,114.3,104.8,101.3,99.5,99.2,95.9,95.3。
实施例二：
将墨旱莲药材材粉碎成40-60目墨旱莲粉，称取150克墨旱莲粉，装入多级逆流萃取装置中，再加入1500ml的80％的甲醇-磷酸水溶液，进行多级逆流萃取4小时，对萃取物进行过滤，滤液在真空(0.05-0.1MPa)下浓缩，55℃左右减压浓缩得墨旱莲提取物粗品4.2克。
取柱长为450mm，内径为45mm的玻璃色谱柱，装250mlDM301大孔吸附树酯，将上述墨旱莲提取物粗品上样于层析柱柱顶，然后分别用流动相50％、60％、70％、80％、90％的乙醇-水溶液进行梯度洗脱，TLC板跟踪，在真空(0.05-0.1MPa)下浓缩，用无水乙醇带水，所得固体再用甲醇重结晶，分别得到得95.8mg蟛蜞菊内酯(纯度96.3％)和116mg去甲蟛蜞菊内酯(纯度96.8％)。
实施例三：
将墨旱莲药材材粉碎成40-60目墨旱莲粉，称取150克墨旱莲粉，装入多级逆流萃取装置中，再加入1500ml的80％的乙醇-甘氨酸水溶液，进行常温多级逆流萃取6小时，取出萃取物进行过滤，滤液在真空(0.05-0.1MPa)下浓缩，30℃左右减压浓缩得墨旱莲提取物粗品4.3克。
取柱长为450mm，内径为45mm的玻璃色谱柱，装350mlD101大孔吸附树酯，将上述墨旱莲提取物粗品上样于层析柱柱顶，然后分别用流动相50％、60％、70％、80％、90％的乙醇-水溶液进行梯度洗脱，TLC板跟踪，在真空(-0.6-0.1MPa)下浓缩，用无水乙醇带水，分别得到所得固体再用甲醇重结晶，分别得到得98.1mg蟛蜞菊内酯(纯度95.7％)和108mg去甲蟛蜞菊内酯(纯度98.1％)。
本发明采用多级逆流萃取工艺制备纯化蟛蜞菊内酯类单体化合物，用甲醇-乙酸、乙醇-乙酸，甲醇-磷酸、乙醇-磷酸、甲醇-甘氨酸、乙醇-甘氨酸、甲醇-丙氨酸、乙醇-丙氨酸的水溶液配制的醇-酸水溶液，对墨旱莲粉进行多级逆流萃取提取获得墨旱莲初提物，再选用D101型大孔吸附树脂或DM-301型大孔吸附树酯进行分离纯化获得高纯的蟛蜞菊内酯和去甲蟛蜞菊内酯单体化合物，工艺流程简单，可操作性强，成本低，提取率高，适用于批量生产。
以上所述是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也视为本发明的保护范围。
Claims (7)
1.一种从中药墨旱莲中提取纯化蟛蜞菊内酯类单体化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤A：将墨旱莲药材粉碎成墨旱莲粉末，加入4-8倍的70%-95%体积浓度的醇-酸水溶液，进行多级逆流萃取提取2-6小时，提取液过滤后在30-60℃度下减压浓缩得蟛蜞菊内酯粗品，所述醇-酸水溶液为甲醇-乙酸水溶液、乙醇-乙酸水溶液、甲醇-磷酸水溶液、乙醇-磷酸水溶液、甲醇-甘氨酸水溶液、乙醇-甘氨酸水溶液、甲醇-丙氨酸水溶液、乙醇-丙氨酸水溶液中的一种或几种；所述醇-酸水溶液的pH值为4.0-6.8；
步骤B：大孔吸附树脂分离纯化：将上述蟛蜞菊内酯粗品加入到大孔吸附树脂层析柱中进行梯度洗脱，洗脱液分别收集、进行TLC跟踪，得到蟛蜞菊内酯洗脱液和去甲蟛蜞菊内酯洗脱液，分别减压浓缩后分别得蟛蜞菊内酯和去甲蟛蜞菊内酯；所述梯度洗脱的洗脱液梯度设置为体积浓度分别为48-52%的乙醇-水溶液，58-62%的乙醇-水溶液，68-72%的乙醇-水溶液，78-82%的乙醇-水溶液和88-92%的乙醇-水溶液。
2.根据权利要求1所述的从中药墨旱莲中提取纯化蟛蜞菊内酯类单体化合物的制备方法，其特征在于：所述醇-酸水溶液的pH值为4.5-6.0。
3.根据权利要求1所述的从中药墨旱莲中提取纯化蟛蜞菊内酯类单体化合物的制备方法，其特征在于：所述减压浓缩的真空度为0.05-0.1MPa。
4.根据权利要求1所述的从中药墨旱莲中提取纯化蟛蜞菊内酯类单体化合物的制备方法，其特征在于：所述墨旱莲粉末的粒度为20-80目。
5.根据权利要求4所述的从中药墨旱莲中提取纯化蟛蜞菊内酯类单体化合物的制备方法，其特征在于：所述墨旱莲粉末的粒度为40-60目。
6.根据权利要求1所述的从中药墨旱莲中提取纯化蟛蜞菊内酯类单体化合物的制备方法，其特征在于：所述大孔吸附树脂为D101型或DM-301型大孔吸附树脂。
7.根据权利要求1所述的从中药墨旱莲中提取纯化蟛蜞菊内酯类单体化合物的制备方法，其特征在于：所述梯度洗脱中蟛蜞菊内酯粗品上样量与大孔吸附树脂质量比为1:30-100。
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Inventor after: Gao Ye Inventor after: Xu Defeng Inventor before: Xu Defeng |
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| CB03 | Change of inventor or designer information | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20180111 Address after: Xi'an City, Shaanxi province 710061 Yanta West No. 277 Co-patentee after: Nanjing Hope-Pharm Co., Ltd. Patentee after: The First Affiliated Hospital of Medical College of Xi'an Jiaotong University Address before: Qinhuai City Water District of Nanjing City, Jiangsu province 210000 No. 66 No. 3 No. 303-305 Patentee before: Nanjing Hope-Pharm Co., Ltd. |
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| TR01 | Transfer of patent right | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20210415 Address after: 710061 No. 277, Yanta West Road, Shaanxi, Xi'an Patentee after: THE FIRST AFFILIATED HOSPITAL OF MEDICAL COLLEGE OF XI'AN JIAOTONG University Address before: 710061 No. 277, Yanta West Road, Shaanxi, Xi'an Patentee before: THE FIRST AFFILIATED HOSPITAL OF MEDICAL COLLEGE OF XI'AN JIAOTONG University Patentee before: NANJING HOPE-PHARM Co.,Ltd. |
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| TR01 | Transfer of patent right |