CN104039805A - E-选择蛋白拮抗剂化合物、组合物及使用方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供使用E-选择蛋白拮抗剂治疗和预防疾病和病症的方法和组合物,所述疾病和病症可通过抑制E-选择蛋白与E-选择蛋白配体结合进行治疗。本文描述了包括例如拟糖化合物、抗体、适体和肽的E-选择蛋白拮抗剂,其可用于治疗癌症、及治疗和预防转移、抑制癌细胞向骨髓中浸润、减少或抑制癌细胞与包括骨髓中的细胞的内皮细胞的粘附及抑制血栓形成的方法中。这些E-选择蛋白拮抗剂具有以下通式(Ia)。
Description
相关申请的交叉引用
本申请根据35U.S.C.§119(e)要求2011年12月22日提交的美国临时申请No.61/579,646、2012年1月5日提交的美国临时申请No.61/583,547、2012年9月21日提交的美国临时申请No.61/704,399和2012年9月21日提交的美国临时申请No.61/704,424的权益,这些临时申请请通过引用整体并入本文。
背景
技术背景
本文描述了作为E-选择蛋白拮抗剂并可用作治疗剂的药剂及其组合物。本文描述了这些E-选择蛋白拮抗剂用于治疗和预防与E-选择蛋白活性相关的疾病、病症和疾患的方法和用途。
相关技术描述
诸如自身免疫性疾病和炎性疾病、休克和再灌注损伤的许多病理学病状涉及白细胞的异常粘附。当选择蛋白介导的细胞粘附发生异常粘附时,可导致组织损而非修复。选择蛋白包括三种细胞粘附分子,其在白细胞归巢中具有已经清楚定性的作用。在炎症或损伤部位处通过内皮细胞表达E-选择蛋白(内皮选择蛋白)和P-选择蛋白(血小板选择蛋白)。近期研究已表明癌细胞是免疫刺激的并与选择蛋白相互作用以外渗和转移(参见,如Gout等,Clin.Exp.Metastasis25:335-344(2008);Kannagi等,Cancer Sci.95:377-84(2004);Witz,Immunol.Lett.104:89-93(2006);Brodt等,Int.J.Cancer71:612-19(1997))。
如果在癌症已移动到原发部位之外的部位之前进行治疗,则许多癌症具有高度可治疗性。然而,通常一旦癌症已经扩散到原发部位之外,治疗选项就会受到限制且存活统计值显著下降。例如,当检测到结肠直肠癌处于局部阶段(即限于结肠或直肠)时,超过90%的那些患者被诊断可存活多于五年。相反地,当结肠直肠癌已扩散至远端部位(即从原发部位转移至远端部位)时,那些诊断的患者的五年存活率显著下降到仅有11%。
根据2012年估计的发病率,最常见的癌症类型包括前列腺癌、乳腺癌、肺癌、结肠直肠癌、黑色素瘤、膀胱癌、非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma)、肾癌、甲状腺癌、白血病、子宫内膜癌及胰腺癌。预期发病率最高的癌症是前列腺癌症,在2012年美国预期有240,000例新发病例,而预期发病率最低的癌症是胰腺癌,在2012年预期有大约44,000例新发病例。
最高的死亡率发生于患有肺癌的患者。在2012年,预期超过160,000名患者死于疾病。尽管投入了庞大的财政资源和人力资源,但癌症诸如结肠直肠癌仍然是主要死因之一。在感染男性和女性的癌症中,结肠直肠癌是美国癌症相关的死亡的第二大主要原因。在过去的几年中,每年有超过50,000名患有结肠直肠癌的患者死亡。
最常见的四种血液癌是急性淋巴细胞白血病(ALL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、慢性髓性白血病(CML)和急性骨髓性白血病(AML)。白血病和其它血液、骨髓和淋巴系统的癌症对成人的影响是对儿童影响的10倍;然而,白血病是最常见的儿童癌症,并且75%的儿童白血病是ALL。AML是成人中最常见的白血病。每年诊断出大约47,000例新病例,并且每年大约有23,500人死于白血病。
癌症治疗剂可有促成内皮损伤,这继而引起静脉血栓栓塞(VTE)。使个体易患VTE的其它的风险因素包括停滞或内皮损伤(如由于存在的静脉装置所产生;主要创伤或损伤)、医学状况(如恶性肿瘤、怀孕、心血管状况或事件)、其它药物诸如激素的施用及血栓形成倾向。体内血流堵塞剥夺了组织的氧气,并导致组织损害、破坏或坏死。血栓和栓塞可卡在血管中,并阻断血流。在美国,每年诊断出大约900,000例VTE(包括深静脉血栓形成(DVT)和肺栓塞(PE)),并且约300,000例致死(Heit等,Blood 2005;106(摘要))。当红细胞和纤维蛋白,且在较小的程度上血小板和白细胞在完整的血管内形成团块时,静脉血栓形成发生。通常,当血栓或血栓的一部分从脉壁上分离并卡在肺动脉时,肺栓塞发生。因为VTE的迹象和症状是非特异性的且难以诊断,因此VTE确切的发病率是未知的,但年发病率可为0.1-0.2%(参见,如Anderson等,Arch.Intern.Med.151:933-38(1991);Silverstein等,Arch.Intern.Med.158:585-93(1998))。
概述
简而言之,本文提供作为E-选择蛋白拮抗剂的药剂、包含所述药剂的组合物及使用所述药剂的方法。这些药剂用于治疗和预防可通过抑制E-选择蛋白与E-选择蛋白配体结合而治疗的疾病和病症,所述疾病和病症是本文描述的诸如癌症、转移及血栓形成等。在某些实施方案中,提供作为E-选择蛋白拮抗剂的拟糖化合物。本文公开以下实施方案。
在一个实施方案中,本文提供具有下式(I)的化合物(其为拟糖化合物(glycomimetic compound)):
或其药学上可接受的盐、同分异构体、互变异构体、水合物或溶剂化物,其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8的每一者具有本文描述的定义。
在某些实施方案中,R1是C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C8卤代烷基、C2-C8卤代烯基或C2-C8卤代炔基;
R2是H或非拟糖部分或连接子-非拟糖部分,其中所述非拟糖部分选自聚乙二醇、噻唑基、色烯基、-C(=O)NH(CH2)1-4NH2、C1-C8烷基和-C(=O)OY,其中Y是C1-C4烷基、C2-C4烯基或C2-C4炔基;
R3是C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C8卤代烷基、C2-C8卤代烯基、C2-C8卤代炔基或环丙基;
R4是-OH或-NZ1Z2,其中Z1和Z2各自独立地为H、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C8卤代烷基、C2-C8卤代烯基或C2-C8卤代炔基,或者其中Z1和Z2接合形成环;
R5是C3-C8环烷基;
R6是-OH、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C8卤代烷基、C2-C8卤代烯基或C2-C8卤代炔基;
R7是-CH2OH、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C8卤代烷基、C2-C8卤代烯基或C2-C8卤代炔基;和
R8是C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C8卤代烷基、C2-C8卤代烯基或C2-C8卤代炔基。
本文更详细地描述了另外的结构,包括例如式(Ia)化合物,和式(I)拟糖化合物的其它子结构及特定结构。还提供了包含任何一种或多种以上和本文描述的化合物及药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
本文提供治疗或预防受试者的癌细胞转移的方法,所述方法包括向受试者施用具有本文描述的式(I)结构、子结构(Ia)或任何其它子结构或特定结构的化合物,或者施用包含所述化合物和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
在另一个实施方案中,提供治疗或预防受试者的癌细胞转移的方法,所述方法包括向受试者施用药物组合物,所述药物组合物包含(a)药学上可接受的赋形剂和(b)能够与本文描述的具有式(I)结构、子结构(Ia)或任何其它子结构或特定结构的化合物竞争结合E-选择蛋白的药剂;其中所述药剂是抗体、多肽、肽或适体。
在另一个实施方案中,提供抑制受试者的癌细胞向骨髓中浸润的方法,所述方法包括向受试者施用本文描述的具有式(I)结构、子结构(Ia)或任何其它子结构或特定结构的化合物,或者施用包含化合物和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
在另一个实施方案中,提供抑制受试者的癌细胞向骨髓中浸润的方法,所述方法包括向受试者施用药物组合物,所述药物组合物包含(a)药学上可接受的赋形剂,和(b)能够与本文描述的具有式(I)结构、子结构(Ia)或任何其它子结构或特定结构的化合物竞争结合E-选择蛋白的药剂;其中所述药剂是抗体、多肽、肽或适体。
在一个实施方案中,提供抑制表达E-选择蛋白配体的肿瘤细胞与表达E-选择蛋白的内皮细胞粘附的方法,其中所述方法包括使内皮细胞与本文描述的具有式(I)结构、子结构(Ia)或任何其它子结构或特定结构的化合物接触,或者施用包含所述化合物和药学上可接受的赋形剂的药物组合物,使得所述化合物与存在于内皮细胞上的E-选择蛋白相互作用,从而抑制肿瘤细胞与内皮细胞结合。在特定的实施方案中,所述内皮细胞存在于骨髓中。
在另一个实施方案中,提供治疗受试者的癌症的方法,所述方法包括向受试者施用(a)本文描述的具有式(I)结构、子结构(Ia)或任何其它子结构或特定结构的化合物,或者施用包含所述化合物和药学上可接受的赋形剂的药物组合物;和(b)(i)化学疗法和(ii)放射疗法的至少一者。
在另一个实施方案中,提供治疗或抑制受试者的血栓形成的方法,所述方法包括向受试者施用本文描述的具有式(I)结构、子结构(Ia)或任何其它子结构或特定结构的化合物,或者施用包含所述化合物和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
在另一个治疗或预防受试者的血栓形成的方法中,所述方法包括向受试者施用药物组合物,所述药物组合物包含(a)药学上可接受的赋形剂和(b)能够与本文描述的具有式(I)结构、子结构(Ia)或任何其它子结构或特定结构的化合物竞争结合E-选择蛋白的药剂;其中所述药剂是抗体、多肽、肽或适体。
在一个实施方案中,提供增强受试者造血干细胞存活的方法,所述方法包括向受试者施用本文描述的具有式(I)结构、子结构(Ia)或任何其它子结构或特定结构的化合物,或者施用包含所述化合物和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。在另一个实施方案中,提供增强受试者造血干细胞存活的方法,所述方法包括向受试者施用药物组合物,所述药物组合物包含(a)药学上可接受的赋形剂,和(b)能够与本文描述的具有式(I)结构、子结构(Ia)或任何其它子结构或特定结构的化合物竞争结合E-选择蛋白的药剂;其中所述药剂是抗体、多肽、肽或适体。在某些实施方案中,受试者已接受或将接受化学疗法或者放射疗法或者化学疗法和放射疗法两者。
本文还提供本文描述的具有式(I)结构、子结构(Ia)或任何其它子结构或特定结构的化合物在治疗或预防癌细胞转移的药剂的制备中的用途。
在另一个实施方案中,本文提供本文描述的具有式(I)结构、子结构(Ia)或任何其它子结构或特定结构的化合物在药剂制备中的用途,所述药剂用于联合化学疗法或者放射疗法或者化学疗法和放射疗法两者来治疗癌症。
在另一个实施方案中,本文提供本文描述的具有式(I)结构、子结构(Ia)或任何其它子结构或特定结构的化合物在治疗或预防血栓形成的药剂的制备中的用途。
在另一个实施方案中,本文提供本文描述的具有式(I)结构、子结构(Ia)或任何其它子结构或特定结构的化合物在抑制癌细胞向骨髓中浸润的药剂的制备中的用途。
在另一个实施方案中,本文提供本文描述的具有式(I)结构、子结构(Ia)或任何其它子结构或特定结构的化合物在抑制表达E-选择蛋白配体的肿瘤细胞与表达E-选择蛋白的内皮细胞粘附的药剂的制备中的用途。
在另一个实施方案中,本文提供本文描述的具有式(I)结构、子结构(Ia)或任何其它子结构或特定结构的化合物在增强造血干细胞存活的药剂的制备中的用途。
在另一个实施方案中,提供治疗或预防需要其的个体(即受试者)癌细胞转移(即降低或减少发生的可能性)的方法,所述方法包括向个体施用任何一种或多种以上和本文描述的式(I)拟糖化合物,或者包含所述化合物的药物组合物。
在另一个实施方案中,提供降低需要其的个体发生癌细胞转移的可能性的方法,所述方法包括向个体施用与以上和本文描述的式(I)化合物竞争结合E-选择蛋白的药剂;其中所述药剂是抗体、多肽、肽或适体。在某些实施方案中,所述药剂与药学上可接受的赋形剂联合(即药物组合物)。
在另一个实施方案中,提供降低需要其的个体发生癌细胞向骨髓中浸润的可能性的方法,所述方法包括向个体施用以上和任何一种或多种本文描述的式(I)拟糖化合物,或者包含所述化合物的药物组合物。
在另一个实施方案中,提供降低需要其的个体发生癌细胞向骨髓中浸润的可能性的方法,所述方法包括向个体施用与以上和本文描述的式(I)化合物竞争(即能够竞争)结合E-选择蛋白的药剂;其中所述药剂是抗体、多肽、肽或适体。在某些实施方案中,所述药剂与药学上可接受的赋形剂联合(即药物组合物)。
在另一个实施方案中,提供降低个体发生血栓形成的可能性的方法,所述方法包括向个体施用任何一种或多种以上和本文描述的拟糖化合物,或者包含所述化合物的药物组合物。在其它具体实施方案中,提供降低个体发生血栓形成的可能性的方法,所述方法包括向个体施用任何一种或多种与以上和本文描述的化合物竞争(即能够竞争)结合E-选择蛋白的药剂;其中所述药剂是抗体、多肽、肽或适体。
在以下描述中,示出某些特定细节以全面理解各种实施方案。然而,本领域的技术人员将理解本发明可在没有这些细节的情况下实施。在其它情况下,尚未显示或详细描述熟知的结构,以避免对所述实施方案有不必要的模糊描述。除非上下文另有要求,否则在以下的说明书和权利要求书全文中,应在开放、包容的语意中理解词语“包括/包含(comprise)”及其变型诸如“包括/包含(comprises)”和“包括/包含(comprising)”,即为“包括但不限于”。此外,术语“包括/包含(comprising)”(及相关术语诸如“包括/包含(comprise)”或“包括/包含(comprises)”或“具有”或“包括/包含(including)”并非意在排除以下情况:在其它某些实施方案中,例如本文描述的任何物质组合物、组合物、方法或工艺等的实施方案可“由”或“大体上由”描述的特征组成。本文提供的标题仅为了方便,并不解释所要求保护的实施方法的范围或含义。
贯穿本说明书对“一个实施方案(one embodiment)”或“一个实施方案(an embodiment)”的提及意指结合实施方案描述的具体的特征、结构或特性被包括在至少一个实施方案中。因此,在贯穿本说明书的各处出现的短语“在一个实施方案中”不一定都是指相同的实施方案。此外,具体的特征、结构或特性可在一个或多个实施方案中以任何适合方式组合。
此外,如在本说明书和随附的权利要求书中所用,除非上下文中另外明确指明,否则单数形式“一个”、“一种”、“该/所述(the)”包括复数个指示物。因此,例如引用“一种化合物”可指一个或多个化合物,或者多个此类化合物,并且引用“一种细胞”或“所述细胞”包括引用一个或多个细胞及本领域技术人员已知的其等同物(如多个细胞)等。类似地,引用“一种组合物”包括多个此类组合物,并且除非上下文中另外明确指明,否则是指一个或多个组合物。当方法的步骤被描述或要求保护,并且所述步骤被描述为以具体顺序发生时,描述的第一步骤“先于”第二步骤(即在第二步骤之前)发生(或正在进行)与如果重写陈述为第二步骤在第一步骤“之后”发生(或进行)具有相同的含义。当术语“约”是指数字或数字范围时,其意指指代的数字或数字范围是在实验可变范围内(或在统计学实验误差内)的近似值,并因此所述数字或数字范围可在规定的数字或数字范围的1%和15%之间变化。还应注意,除非上下文中另外明确指明,否则通常采用术语“或”的本意。例如,当术语“至少一种/一个”是指至少一种/一个化合物,或者是指至少一种/一个组合物时,其具有与术语“一种或多种/一个或多个”相同的含义和理解。
当参考以下详述和附图时,本发明的这些和其它方面将变得显而易见。本文公开的所有参考文献通过应用整体并入,如同各自单独并入一样。
附图简述
图1(图1A、图IB、图1C和图1D)是说明本文提供的具有式I的化合物的实施方案(化合物25)的合成的示意图。
图2是说明本文提供的具有式I的化合物的实施方案的合成的示意图。
图3是说明E-选择蛋白在癌症进展中起到重要作用的示意图。
图4是描述图1化合物25(“Cmpd.25”)相对于低分子量肝素(“LMW肝素”)对在EIM(电解下腔静脉模型)损伤后2天形成的血栓的重量的影响的比较结果的图表。“未处理”代表在EIM损伤后2天的血栓的重量。“对照(盐水)”代表无损伤的静脉外植体。“假手术”代表在植入无电流的电极之后的2天时的静脉外植体。化合物25相对于未处理,P=0.0271;LMW肝素相对于未处理,P=0.0203。
图5是描述化合物25(“Cmpd.25”)对比低分子量肝素(“LMWH”)对形成血块所需要的时间影响的比较结果的图表。
详述
本文提供抑制E-选择蛋白与E-选择蛋白配体结合的药剂。所述药剂包括本文描述的拟糖化合物,其抑制E-选择蛋白与唾液酸Lea(sLea)或唾液酸Lex(sLex)相互作用。还提供的药剂是抗体、多肽、肽和适体,其在化合物结合的E-选择蛋白上的结合位点处或附近结合(即如本文所述的能够与所述化合物竞争抑制E-选择蛋白与唾液酸Lea(sLea)或唾液酸Lex(SLex)相互作用的抗体、多肽、肽或适体)。
本文描述的E-选择蛋白拮抗剂可用于治疗疾病或病症的方法中,所述疾病或病症与E-选择蛋白结合E-选择蛋白配体相关、由E-选择蛋白结合E-选择蛋白配体介导或由E-选择蛋白结合E-选择蛋白配体加重,这继而引起非期望的生物活性,包括例如炎性反应、促进肿瘤细胞迁移(即促进或增强转移)、增强肿瘤细胞的化学疗法耐受性和导致血栓形成。在某些实施方案中,包括本文描述的E-选择蛋白拮抗剂拟糖化合物的所述药剂可联合化学疗法、放射疗法或这两者用于治疗癌症。在另外其它的实施方案中,本文描述的化合物可用于治疗和预防癌细胞(在本文中还称为肿瘤细胞)转移,包括抑制癌细胞向骨髓中浸润和减少或抑制癌细胞与包括骨髓中细胞的内皮细胞粘附。
本文提供在血栓形成的治疗模型中显著抑制静脉血栓栓塞并比血栓形成的现有治疗有某些优势的药剂,诸如拟糖化合物。因此,本文描述的药剂可用于治疗和预防(即以统计、生物或临床上显著的方式降低、抑制或减少发生的可能性)血栓形成,包括深静脉血栓形成和伴有的肺栓塞。
本文描述的E-选择蛋白拮抗剂(如式I化合物)包含不太可能被酯酶裂解并因此具有稳定性提高的取代基。因此,这些化合物提供与本领域先前描述的那些化合物相比有改善的化合物。
药剂
在本文提供的一个实施方案中,E-选择蛋白拮抗剂是具有下式(I)的拟糖化合物:
或其药学上可接受的盐(即生理学上适合的盐)、同分异构体、互变异构体、水合物或溶剂化物。式I包含代表化合物上位置的R1至R8,在所述化合物上取代基(如R8)或取代基(如R3)的一部分可根据本文提供的选择而变化。
在一个实施方案中,R1是C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C8卤代烷基、C2-C8卤代烯基或C2-C8卤代炔基;
R2是H或非拟糖部分或连接子-非拟糖部分(即连接子连接到非拟糖部分),其中所述非拟糖部分选自聚乙二醇、噻唑基、色烯基、C1-C8烷基、-C(=O)NH(CH2)1-4NH2和-C(=O)OY,其中Y是C1-C4烷基、C2-C4烯基或C2-C4炔基;
R3是C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C8卤代烷基、C2-C8卤代烯基、C2-C8卤代炔基或环丙基;
R4是-OH或-NZ1Z2,其中Z1和Z2各自独立地为H、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C8卤代烷基、C2-C8卤代烯基或C2-C8卤代炔基,或者其中Z1和Z2接合形成环;
R5是C3-C8环烷基;
R6是-OH、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C8卤代烷基、C2-C8卤代烯基或C2-C8卤代炔基;
R7是-CH2OH、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C8卤代烷基、C2-C8卤代烯基或C2-C8卤代炔基;和
R8是C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C8卤代烷基、C2-C8卤代烯基或C2-C8卤代炔基。
在一些实施方案中,式(I)化合物选自其中(a)R1、R3、R6、R7和R8的至少一者是C1-C8卤代烷基;(b)R3、R6、R7和R8的至少一者是C1-C8卤代烷基;(c)R1、R3、R6、R7和R8的至少两者是C1-C8卤代烷基;(d)R2是连接子-非拟糖部分;或(e)R1、R3、R6、R7和R8的至少一者是C1-C8卤代烷基,且R2是连接子-非拟糖部分的化合物。
在式I化合物的具体实施方案中,C1-C8卤代烷基选自-CH2X、-CH2-(CH2)m-CH2X、-CHX2、-CH2-(CH2)m-CHX2、-CX3和-CH2-(CH2)m-CX3,其中m是0-6且X是F、Cl、Br或I。在该实施方案中,末端碳被一个或多个卤代基取代。在特定的实施方案中,X是F。当两个或多个卤代基存在时,各自被独立选择。由“m”代表的亚甲基的数目是“0-6”,包括0、1、2、3、4、5、6及0至6之间且包括0至6的所有范围。在某些实施方案中,至少一种C1-C8卤代烷基是CH2X、-CHX2或-CX3;在某些更特定的实施方案中,X是F。
在式(I)化合物的一个实施方案中,R1是C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C8卤代烷基、C2-C8卤代烯基或C2-C8卤代炔基。在式I化合物的某些实施方案中,R1是C1-C8烷基或C1-C8卤代烷基。在更具体的实施方案中,R1是C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基。在更特定的实施方案中,R1是甲基(-CH3)、乙基(CH2CH3)或-CF3或-CHF2。在另一个实施方案中,R1是甲基(-CH3)或-CHF2。
在式(I)化合物的一个实施方案中,R2是H或非拟糖部分(M)或连接子(L)-非拟糖部分,其中所述非拟糖部分选自C1-C8烷基、-C(=O)NH(CH2)1-4NH2、聚乙二醇(PEG)、噻唑基、色烯基和-C(=O)OY,其中Y是C1-C4烷基、C2-C4烯基或C2-C4炔基。在一个具体的实施方案中,R2是非拟糖部分(M)、连接子(L)-非拟糖部分(还表示为-L-非拟糖部分或-L-M),其中所述非拟糖部分是聚乙二醇。在具体的实施方案中,R2是-C(=O)NH(CH2)2NH2。在某些实施方案中,当R2包含本文描述的非拟糖部分或连接子-非拟糖部分时,这些部分为所述化合物提供了有利或改善的特性诸如增强的生物可利用度;期望的药代动力学特性;改善的稳定性等,并且这些部分不具有免疫原性。本文描述的其它示例性非拟糖部分包括噻唑基和色烯基杂芳基,例如4-甲基噻唑基和7-羟基-2H-色烯-2-酮-基。在一些实施方案中,R2是H。
R2可直接或经由连接子(L)连接至式(I)化合物的拟糖部分。连接子为本领域的普通技术人员所熟知。在具体的实施方案中,连接式I的拟糖部分和非拟糖部分(M)的连接子是-C(=O)NH(CH2)1-4NHC(=O)-;在更特定的实施方案中,连接子是-C(=O)NH(CH2)NHC(=O)-,或者连接子是-C(=O)NH(CH2)2NHC(=O)-。在其它某些实施方案中,连接子是-C(=O)NH(CH2)1-4NHC(=O)(CH2)1-4;在更特定的实施方案中,连接子是-C(=O)NH(CH2)NHC(=O)-CH2,或者连接子是-C(=O)NH(CH2)2NHC(=O)-(CH2)2。连接子还包括那些在本领域被称为“点击化学”的连接子(参见,如Brik等,Chem.Bio.Chem.2003,4,1246;Helms等,J.Am.Chem.Soc.2004,126,15020;Lober等,Org.Lett.2003,5,1753;Moses等,Chem.Soc.Rev2007,36,1249-1262)。
其它示例性连接子描述于国际申请公开WO2007/028050中。举另外的来自来说,连接子包括以下:
在另外其它实施方案中,连接子是
在另一个实施方案中,连接子是-C(=O)-NH-(CH2)2-NH-;-CH2-NH-CH2-或是-C(=O)-NH-CH2-。
在式(I)化合物的一个实施方案中,R3是C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C8卤代烷基、C2-C8卤代烯基、C2-C8卤代炔基或环丙基。在式I化合物的其它某些实施方案中,R3是C1-C8烷基或C1-C8卤代烷基或环丙基。在更具体的实施方案中,R3是C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基。在更特定的实施方案中,R3是-CH3(甲基)或-CH2-CH3(乙基)或-CF3或-CHF2。在另外其它的实施方案中,R3是甲基或三氟甲基。
在式(I)化合物的一个实施方案中,R4是-OH或-NZ1Z2,其中-Z1和Z2各自独立地为H、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C8卤代烷基、C2-C8卤代烯基或C2-C8卤代炔基,或者其中Z1和Z2接合形成环。当Z1和Z2接合形成环时,所述环是其中杂原子是N的杂环。在一个特定的实施方案中,R4是-OH或-NZ1Z2,其中Z1和Z2各自为H或C1-C8烷基。在更特定的实施方案中,Z1和Z2各自为-CH3,且-NZ1Z2是-N(CH3)2。
在式(I)化合物的一个实施方案中,R5是C3-C8环烷基(即环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基)。在另一个实施方案中,R5是C3-C6环烷基(即环丙基、环丁基、环戊基或环己基)。在式I化合物的具体实施方案中,R5是环己基。
在式(I)化合物的一个实施方案中,R6是-OH、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C8卤代烷基、C2-C8卤代烯基或C2-C8卤代炔基。在式I化合物的其它具体实施方案中,R6是-OH。
在式(I)化合物的一个实施方案中,R7是-CH2OH、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C8卤代烷基、C2-C8卤代烯基或C2-C8卤代炔基。在式I化合物的另一个特定的实施方案中,R7是-CH2OH、C1-C8烷基或C1-C8卤代烷基。在更具体的实施方案中,R7是-CH2OH或-CH3。在另一个特定的实施方案中,R7是C1-C3卤代烷基。在更特定的实施方案中,R7是-CH2F、-CHF2或-CF3。在另一个特定的实施方案中,R7是-CH2OH或-CHF2。
在式(I)化合物的一个实施方案中,R8是C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C8卤代烷基、C2-C8卤代烯基或C2-C8卤代炔基。在式I化合物的另一个具体的实施方案中,R8是C1-C8烷基或C1-C8卤代烷基。在更具体的实施方案中,R8是C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基。在更具体的实施方案中,R8是甲基(-CH3)、-CH2F、-CHF2或三氟甲基(-CF3)。在另一个具体的实施方案中,R8是甲基或三氟甲基(-CF3)。
在式I化合物的具体实施方案中,R1、R3、R6、R7和R8的至少一者或至少两者是C1-C8卤代烷基。在其它某些实施方案中,R3、R6、R7和R8的至少一者是C1-C8卤代烷基。在其它具体的实施方案中,R2是连接子(L)-非拟糖部分(M);在另外其它具体的实施方案中,R2是连接子(L)-非拟糖部分(M)并且R1、R3、R6、R7和R8的至少一者是C1-C8卤代烷基。当R1、R3、R6、R7和R8的两者或更多者是C1-C8卤代烷基时,可独立选择卤代烷基,即卤代烷基可相同或不同或这两种情况均可(如果至少存在三种卤代烷基)。当R1、R3、R6、R7和R8的至少一者或多者是C1-C8卤代烷基时并且当R2包含非拟糖部分(M)或连接子(L)-非拟糖部分(-L-M)时,可改善化合物的口服生物利用率和/或增加化合物的半衰期。
在本文提供的式(I)化合物的另一个实施方案中,R5是环己基且R6是-OH,并且所述化合物具有下式(Ia):
或其药学上可接受的盐(即生理学上适合的盐)、同分异构体、互变异构体、水合物或溶剂化物,
其中R1是C1-C8烷基或C1-C8卤代烷基;
R2是H、非拟糖部分或连接子-非拟糖部分,其中所述非拟糖部分选自聚乙二醇、噻唑基、色烯基、C1-C8烷基、-C(=O)NH(CH2)1-4NH2和-C(=O)OY,其中Y是C1-C4烷基;
R3是C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基或环丙基;
R4是-OH或-NZ1Z2,其中Z1和Z2各自独立地为H或C1-C8烷基;
R7是-CH2OH、C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基,和
R8是C1-C8烷基或C1-C8卤代烷基。
在某些实施方案中,卤代基是F。在其它具体的实施方案中,R1是-CH3、-CH2CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CH2F、-CH2CHF2或-CH2CF3。在其它实施方案中,R3是-CH3、-CH2F、-CHF2或-CF3。在另一个具体实施方案中,R4是-OH或-N(CH3)2。在某些实施方案中,R7是-CH2OH、-CH3、-CH2F、-CHF2或-CF3。在另一个特定的实施方案中,R8是-CH3、-CH2F、-CHF2或-CF3。
在某些具体的实施方案中,提供示例性式(I)化合物,其中R1是乙基、CF3或-CHF2;R3是甲基或-CF3;R4是-OH或-N(CH3)2;R5是环己基;R6是-OH;R7是-CH2-OH、-CHF2或CF3;R8是甲基、-CF3或-CHF2;且R2是H或如上对式I化合物所述的非拟糖部分或连接子-非拟糖部分。本文描述的实例具有以下的结构式。
在某些具体的实施方案中,R2是H、-C(=O)NH(CH2)2NH2或-C(=O)OCH3(还描述为-COOCH3),并且示例性化合物具有下式之一。
本文提供还提供下式(I)化合物:
在式I和式Ia化合物的具体实施方案中,R2是非拟糖部分,为聚乙二醇(PEG)。PEG是重复的环氧乙烷单元的聚合物。长度及相应的分子量根据存在的重复单元的数目而改变。环氧乙烷单元在本文中缩写为其中n是1至100的整数或1至100之间的一般范围的整数及在一般范围内的较小范围的整数。例如对于n,整数的范围可为1至25、1至50、2至15、2至20、2至25、2至40、2至50、2至100、5至20、5至40、5至100以及所有其它数值的组合。在具体的实施方案中,n是4、8、12、16、20、24或28。
在具体的实施方案中,PEG是非拟糖部分(M),并且连接子(L)是-C(=O)NH(CH2)2NHC(=O)-,以提供以下化合物之一:
其中n是1至100。在具体的实施方案中,n是4、8、12、16、20、24或28。
在PEG作为R2的两个具体实施方案中,式I化合物具有以下的结构式之一:
在具体的实施方案中,R2是连接子-非拟糖部分,并且所述非拟糖部分是噻唑基或色烯基,例如4-甲基噻唑基或7-羟基-2H-色烯-2-酮-基,并且式(I)化合物具有下式之一:
式I化合物包括所有同分异构体、生理上可接受的盐(即药学上可接受的盐)、水合物、溶剂化物、多晶型物、代谢物和任何所述物质的前药。同分异构体的实例是立体异构体(如对映异构体和外消旋体)和互变异构体。
本文还提供包含一种或多种式(I)化合物、其子结构和特定结构与药学上可接受的赋形剂的药物组合物。式(I)化合物或包含所述化合物的药物组合物可用于本文描述的治疗或预防疾病、病症或疾患的方法中,所述疾病、病症或疾患可通过抑制(即阻断、减少、预防)E-选择蛋白和E-选择蛋白配体之间的相互作用来治疗。例如,此类疾病和病症包括炎性反应及相关的炎症、癌症、细胞通过血管系统的不利迁移或移动(如肿瘤细胞的转移)及血栓形成。
式(I)拟糖化合物可用于治疗本文描述的任何一种或多种疾病或疾患,或用于制备或制备在治疗本文描述的任何一种或多种疾病或疾患中所用的药剂。这些方法和用途的每一者更详细描述于本文中。
定义
除非另外说明,否则如本文所用的下列术语具有以下含义。本文命名的某些化学基团之前加有表示在示出的化学基团存在的碳原子总数的缩写符号。
如本文所用,“C1-C8烷基”或“C1-C4烷基”分别是指具有一至八个碳原子或一至四个碳原子的烷取代基,并且可为直链、支链或环状(如环烷基)。术语“烷基(alkanyl)”还可用于本文中,并且与烷基(alkyl)具有相同的含义。实例包括甲基(“Me”)、乙基、丙基、异丙基、丁基和叔丁基。“C1-C8卤代烷基”是指被至少一种卤素(卤代基)取代的C1-C8烷基。当多于一种的卤素存在时,存在的卤素可相同或不同或这两种情况均可(如果至少存在三种卤素)。“C2-C8烯基”或“C2-C4烯基”分别是指具有二至八个碳原子或二至四个碳原子的烯取代基,其具有至少一个碳-碳双键,并且可为直链、支链或环状(环烯基)。实例类似于“C1-C8烷基”和“C1-C8烷基”实例,除了烯基具有至少一个碳-碳双键。“C2-C8卤代烯基”是指被至少一种卤素(卤代基)取代的C2-C8烯基。当多于一种的卤素存在时,存在的卤素可相同或不同或这两种情况均可(如果至少存在三种卤素)。“C2-C8炔基”或“C2-C4炔基”分别是指具有二至八个碳原子或二至四个碳原子的炔取代基,其具有至少一个碳-碳三键,并且可为直链、支链或环状(如环炔基)。实例类似于“C1-C8烷基”和“C1-C8烷基”实例,除了炔基具有至少一个碳-碳三键。“C2-C8卤代炔基”是指被至少一种卤素(卤代基)取代的“C2-C8炔基”。当多于一种的卤素存在时,存在的卤素可相同或不同或这两种情况均可(如果至少存在三种卤素)。
非拟糖部分(M)是赋予化合物一种或多种有利性质的一个部分,所述有利性质增强了化合物的体内功效和用途。此类性质的实例包括增加的水溶性、降低的免疫原性、改善的稳定性和改善的药代动力学特征。改善的药代动力学特征包括增加的血清半衰期、降低的清除率,并且因此改善治疗指数。
“卤代基”(或“卤素”或“卤化物”)是氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)基团。
“芳基”是指源自烃环系统的基团,其包含氢、6至30个碳原子和至少一个芳环。芳基可为单环系统、双环系统、三环系统或四环系统,其可包括稠环系统或桥接环系统。芳基包括但不限于源自以下物质的烃环系统的芳基:醋蒽烯、苊、醋菲烯(acephenanthrylene)、蒽、甘菊环、苯、草屈、荧蒽、芴、不对称引达省(as-indacene)、对称引达省(s-indacene)、茚满、茚、萘、非那烯(phenalene)、菲、七曜烯(pleiadene)、芘和苯并菲。除非在本说明书中另外明确说明,否则术语“芳基”或前缀“ar-”(诸如在“芳烷基”中)意在包括任选取代的芳基。
“芳烷基”是指式-Rb-Rc基团,其中Rb是如上所定义的亚烷基链且Rc是如上所定义的一种或多种芳基,例如苄基、二苯基甲基、三苯甲基等。除非在本说明书中另外明确说明,否则芳烷基可被任选地取代。
“杂环基”、“杂环(heterocycle)”或“杂环(heterocyclic ring)”是指包含2至23个碳原子和1至8个选自氮、氧和硫的杂原子的稳定的3至24元非芳环基。在某些实施方案中,杂环基是包含3-9个碳原子和1-3个杂原子的5-10元杂环。除非在本说明书中另外明确说明,否则杂环基可为单环系统、双环系统、三环系统或四环系统,其可包括稠环系统或桥接环系统;杂环基中的氮、碳或硫原子可被任选地氧化;氮原子可被任选地季铵化;并且所述杂环基可为部分或完全饱和的。此类杂环基的实例包括但不限于二氧戊环基、噻吩基[1,3]二噻烷基、十氢异喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、噁唑烷基、哌啶基、哌嗪基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡唑烷基、喹核碱基、噻唑烷基、四氢呋喃基、三噻烷基、四氢吡喃基、硫代吗啉基、噻吗啉基(thiamorpholinyl)、1-氧代-硫代吗啉基、1,1-二氧代-硫代吗啉基、12-冠(醚)-4、15-冠(醚)-5、18-冠(醚)-6、21-冠(醚)-7、氮杂-18-冠(醚)-6、二氮杂-18-冠(醚)-6、氮杂-21-冠(醚)-7和二氮杂-21-冠(醚)-7。除非在本说明书中另外明确说明,否则杂环基可被任选地取代。
“杂环基烷基”是指式-Rb-Rc基团,其中Rb是如上所定义的亚烷基链且Rc是如上所定义的一种或多种杂环基,例如四氢呋喃基-甲基、四氢吡喃基-甲基等。6元杂环基烷基是指其中杂环基部分在环中具有6个原子的杂环基烷基。除非在本说明书中另外明确说明,否则杂环烷基可被任选地取代。
“杂芳基”是指包含氢原子、一至十三个碳原子、一至六个选自氮、氧和硫的杂原子及至少一个芳环的5至14元环系统基团。在某些实施方案中,杂芳基是包含3-9个碳原子和1-3个杂原子的5-10元杂芳基。为了本发明的目的,杂芳基可为单环系统、双环系统、三环系统或四环系统,其可包括稠合环系统或桥接环系统;并且杂芳基中的氮、碳或硫原子可被任选地氧化;氮原子可被任选地季铵化。实例包括但不限于氮杂基、吖啶基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并吲哚基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑、苯并[b][1,4]二氧杂革基、1,4-苯并二噁烷基、苯并萘并呋喃基(benzonaphthofuranyl)、苯并噁唑基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并二噁英基、苯并吡喃基、苯并吡喃酮基、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、苯并噻吩基(苯并苯硫基)、苯并三唑基、苯并[4,6]咪唑并[1,2-a]吡啶基、咔唑基、噌啉基、二苯并呋喃基、二苯并苯硫基、呋喃基、呋喃酮基、异噻唑基、咪唑并基、吲唑基、吲哚基、吲唑基、异吲哚基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、异喹啉基、中氮茚基、异噁唑基、萘啶基、噁二唑基、2-氧代氮杂基、噁唑基、环氧乙烷基、1-氧化吡啶基(1-oxidopyridinyl)、1-氧化嘧啶基(1-oxidopyrimidinyl)、1-氧化吡嗪基(1-oxidopyrazinyl)、1-氧化哒嗪基(1-oxidopyridazinyl)、1-苯基-1H-吡咯基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、喹啉基、喹核碱基、异喹啉基、四氢喹啉基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、三嗪基和苯硫基(即噻吩基)。除非在本说明书中另外明确说明,否则杂芳基可被任选地取代。
“杂芳基烷基”是指式-Rb-Rc基团,其中Rb是如上所定义的亚烷基链并且Rc是如上所述定义的一种或多种杂芳基,例如呋喃基-甲基、吡啶基-甲基等。6元杂芳基烷基是指其中杂芳基部分在环中具有6个原子的杂芳基烷基。除非在本说明书中另外明确说明,否则杂芳基烷基可被任选地取代。
本文描述的化合物通常可用作为游离酸或游离碱。可选地,所述化合物可以酸加成盐或碱加成盐的形式使用。游离碱氨基化合物的酸加成盐可根据本领域熟知的方法制备,并且可由有机酸和无机酸形成。适合的有机酸包括(但不限于)马来酸、富马酸、苯甲酸、抗坏血酸、琥珀酸、甲磺酸、乙酸、草酸、丙酸、酒石酸、水杨酸、柠檬酸、葡糖酸、乳酸、扁桃酸、肉桂酸、天门冬氨酸、硬脂酸、棕榈酸、羟基乙酸、谷氨酸和苯磺酸。适合的无机酸包括(但不限于)盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸和硝酸。本文描述的化合物的游离酸化合物的碱加成盐还可通过本领域熟知的方法制备,并可由有机碱和无机碱形成。适合的无机碱包括(但不限于)钠、钾、锂、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰、铝等的氢氧化物或其它盐,而有机碱包括诸如取代的铵盐。因此,术语本文描述的式I及其子结构,以及任何和所有子结构的化合物和特定化合物的“药学上可接受的盐”(或生理学上适合的盐)意在涵盖任何和所有药学上适合的盐形式。
式I及其子结构和特定结构的化合物有时可被描述为阴离子种类。本领域的普通技术人员将认识到所述化合物与阳离子的等摩尔比一起存在。例如,本文描述的化合物可以完全质子化的形式或以盐诸如钠盐、钾盐、铵盐的形式或如上所述联合任何无机碱存在。当描述多于一种的阴离子种类时,每种阴离子种类可独立作为质子化种类或作为盐种类存在。在一些特定的实施方案中,本文描述的化合物作为钠盐存在。
此外,本文描述的任何化合物的一些晶型可作为多晶型物存在,其还被包括和考虑在本公开中。此外,一些化合物可与水或其它溶剂一起形成溶剂化物。此类溶剂化物同样被包括在本文描述的化合物和组合物的范围内。
关于立体异构体,本文描述的式I以及任何子结构或特定结构的化合物可具有一个或多个手性(或不对称)中心,并因此可产生对映异构体、非对映异构体和其它立体异构体形式,可根据绝对立体化学将手性中心定义为(R)-或(S)-。当本文描述的化合物含有烯烃双键或其它几何不对称中心时,且除非另外指出,否则化合物意在包括E和Z几何异构体(如顺式或反式)。同样,除非另外指出,否则还意在包括所有可能的同分异构体以及它们的外消旋形式和光学纯形式和所有互变异构形式。因此考虑各种立体异构体及其混合物包括“对映异构体”,所述对映异构体是指两种立体异构体,其分子彼此为镜像结构但不能互相重叠一致。因此,化合物可以包括外消旋体、外消旋混合物的任何同分异构形式存在,和作为单独对映异构体或非对映异构体存在。互变异构体是指质子从分子的一个原子迁移到相同分子的另一的原子。
“前药”意在表示可在生理条件下或通过溶剂分解转化为本文描述的生物活性化合物的一种化合物。因此,术语“前药”是指本文描述的化合物的代谢前体,其为药学上可接受的。前药当被施用于需要其的受试者时可为非活性的,但体内转化为如本文所述的活性化合物。前药通常例如通过在血液中水解在体内迅速转化,以产生本文描述的母体。前药化合物通常在哺乳动物器官中提供溶解性、组织相容性或延迟释放的优点(参见,如Bundgard,H.,Design of Prodrugs(1985),第7-9页,第21-24页(Elsevier,Amsterdam)。对前药的讨论见于Higuchi,T.,等,“Pro-drugs as Novel Delivery Systems,”A.C.S.Symposium Series,第14卷和Bioreversible Carriers in Drug Design,Edward B.Roche编辑,American Pharmaceutical Association and Pergamon Press,1987,两者均通过引用整体并入本文。
术语“前药”还意在包括任何共价结合的载体,当将此类前药施用于哺乳动物受试者时,所述载体体内释放如本文所述的活性化合物。本文描述的化合物的前药可通过以某种形式修饰本文描述的化合物中存在的官能团来制备,使得对本文描述的母体化合物的修饰可通过常规操作或在体内被清除。前药包括本文描述的化合物,其中羟基、氨基或巯基被键合至任何基团,当将化合物的前药施用于哺乳动物受试者时,所述任何基团被清除以分别形成游离羟基、游离氨基或游离巯基。前药的实例包括但不限于本文描述的化合物中的羟基、羧基、巯基或氨基官能团的酯和酰胺衍生物等。
化合物合成程序
式I化合物(和子结构及特定化合物)的合成(包括实施例)可使用本领域技术人员熟悉的技术如本文所述进行。制备本文描述的示例性化合物的合成方法描述于实施例1中。所述方法可通过使用适当的反应物制备特定化合物、使用本文描述的本领域实施的常规技术和方法,用于合成式I化合物。举另外的实施例来说,图1和2提供了本文描述的示例性化合物的合成方案的示意图。
通常,式(I)化合物可根据以下一般反应方案I来制备:
一般反应方案1
参考一般反应方案1,结构A化合物可从商业来源购买或根据本领域已知的方法来制备,其中R1和R2如对式(I)那样被定义或为可被合成转化为R1或R2的部分并且P1是适合的保护基团。类似地,结构B化合物可从商业来源购买或根据本领域已知的方法来制备,其中R8如对式(I)那样被定义或为可被合成转化为R8的部分并且P2是适合的保护基团。在适当的条件(如溴,然后是四乙基溴化铵)下A与B的反应及随后的选择性去除P1产生结构C化合物。
在平行方案中,化合物D可购买或根据已知的技术来制备,其中P3是适合的保护基团且P4是适合的保护基团或可被合成操作以得到R3(如对式(I)那样被定义)的部分。D与适合的活化剂(如Cl3CCN)反应产生活化的化合物E。其它活化结构D化合物的适合的方法为本领域的普通技术人员所知。C和E在适当条件下的偶联产生结构F化合物。
选择性去除P3,然后通过选择性保护产生结构G化合物,其中P5是适合的保护基团。G与H的反应和去保护产生示例性式(I)化合物,其中P6是适合的保护基团或可被合成操作以得到R4(如对式(I)那样被定义)的部分,R5如对式(I)那样被定义且LG是适当活化的离去基团(如三氟甲磺酸酯等)。
应理解,可能需要另外的合成操作以得到某些式(I)化合物。例如,在某些实施方案中,P4可为可被转化以得到烷基酰胺(如甲基)的烯丙氧基。在其它实例中,以上方案中的R1可为烯基部分,并且合成方案包括将烯还原为烷基。对以上一般反应方案I的各种其它修改,诸如改变原料或修饰任何反应产物以在R6和/或R7处包括其它非羟基部分是可能的。用于对以上示例性方案进行这些和其它修改的方法为本领域中所熟知,并详述于实施例中。
本领域的技术人员还应理解,在本文描述的方法中,中间体化合物的官能团可能需要由适合的保护基团保护,即使没有明确描述。此类官能团包括羟基、氨基、巯基和羧酸。对羟基适合的保护基团包括三烷基甲硅烷基或二芳基烷基甲硅烷基(例如,叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基或三甲基甲硅烷基)、四氢吡喃基、苄基等。氨基、脒基和胍基的适合的保护基团包括叔丁氧基羰基、苄氧基羰基等。对巯基适合的保护基团包括-C(O)-R”(其中R”是烷基、芳基或芳基烷基)、对甲氧基苄基、三苯甲基等。对羧酸适合的保护基团包括烷基酯、芳基酯或芳基烷基酯。可根据本领域技术人员已知和如本文所述的标准技术添加或去除保护基团。保护基团的用途详述于Green,T.W.和P.G.M.Wutz,Protective Groups in Organic Synthesis(1999),第3版,Wiley。如本领域的技术人员将理解的那样,保护基团还可为聚合物树脂诸如王氏树脂(Wang resin)、Rink树脂或2-氯三苯甲基-氯树脂。
可通过可从大部分公共图书馆和大学图书馆以及通过在线数据库获取的经由Chemical Abstract Service of the American ChemicalSociety制备的已知的化学物质的指数,鉴定与上述的那些反应物类似的反应物(可联系American Chemical Society,Washington,D.C.获得更多细节)。可通过定制化学合成工厂制备目录中已知但不可商购获取的化学物质,其中许多标准化学品供应工厂(如以上列出的那些)提供定制合成服务。用于制备和选择本公开的药物盐的文献是P.H.Stahl&C.G.Wermuth“Handbook of Pharmaceutical Salts,”Verlag HelveticaChimica Acta,Zurich,2002。
通常,本文描述的反应中使用的化合物可根据一般反应方案I、实施例1和2、图1和2和/或本领域普通技术人员已知的有机合成技术,由可商购获取的化学物质和/或化学文献中描述的化合物开始来制备。“可商购获取的化学物质”可从以下标准商业来源获得,包括Acros Organics(Pittsburgh PA)、Aldrich Chemical(Milwaukee WI,包括Sigma Chemical和Fluka)、Apin Chemicals Ltd.(Milton Park UK)、Avocado Research(Lancashire U.K.)、BDH Inc.(Toronto,Canada)、Bionet(Cornwall,U.K.)、Chemservice Inc.(West Chester PA)、CrescentChemical Co.(Hauppauge NY)、Eastman Organic Chemicals、EastmanKodak Company(Rochester NY)、Fisher Scientific Co.(Pittsburgh PA)、Fisons Chemicals(Leicestershire UK)、Frontier Scientific(Logan UT)、ICN Biomedicals,Inc.(Costa Mesa CA)、Key Organics(Cornwall U.K.)、Lancaster Synthesis(Windham NH)、Maybridge Chemical Co.Ltd.(Cornwall U.K.)、Parish Chemical Co.(Orem UT)、Pfaltz&Bauer,Inc.(Waterbury CN)、Polyorganix(Houston TX)、Pierce Chemical Co.(Rockford IL)、Riedel de Haen AG(Hanover,Germany)、SpectrumQuality Product,Inc.(New Brunswick,NJ)、TCI America(Portland OR)、Trans World Chemicals,Inc.(Rockville MD)和Wako Chemicals USA,Inc.(Richmond VA)。
本领域普通技术人员已知的方法可通过各种参考书籍、文章和数据库来鉴定。详述制备本公开的化合物中使用的反应物的合成,或者为描述制备的文章提供参考的适合的参考书籍和专著包括例如“Synthetic Organic Chemistry,”John Wiley&Sons,Inc.,New York;S.R.Sandler等,“Organic Functional Group Preparations,”第2版,AcademicPress,New York,1983;H.O.House,“Modern Synthetic Reactions”,第2版,W.A.Benjamin,Inc.Menlo Park,Calif.1972;T.L.Gilchrist,“Heterocyclic Chemistry”,第2版,John Wiley&Sons,New York,1992;J.March,“Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms andStructure,”第4版,Wiley-Interscience,New York,1992。详述制备本公开的化合物中使用的反应物的合成,或者为描述制备的文章提供参考的另外适合的参考书籍和专著包括例如Fuhrhop,J.和Penzlin G.“Organic Synthesis:Concepts,Methods,Starting Materials”,第二版,修订增补版(1994)John Wiley&Sons ISBN:3-527-29074-5;Hoffman,R.V.“Organic Chemistry,An Intermediate Text”(1996)OxfordUniversity Press,ISBN0-19-509618-5;Larock,R.C.“ComprehensiveOrganic Transformations:A Guide to Functional Group Preparations”第2版(1999)Wiley-VCH,ISBN:0-471-19031-4;March,J.“AdvancedOrganic Chemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure”第4版(1992)John Wiley&Sons,ISBN:0-471-60180-2;Otera,J.(编者)“Modern Carbonyl Chemistry”(2000)Wiley-VCH,ISBN:3-527-29871-1;Patai,S.“Patai’s1992Guide to the Chemistry ofFunctional Groups”(1992)Interscience ISBN:0-471-93022-9;Quin,L.D.等“A Guide to Organophosphorus Chemistry”(2000)Wiley-Interscience,ISBN:0-471-31824-8;Solomons,T.W.G.“OrganicChemistry”第7版(2000)John Wiley&Sons,ISBN:0-471-19095-0;Stowell,J.C.,“Intermediate Organic Chemistry”第2版(1993)Wiley-Interscience,ISBN:0-471-57456-2;“Industrial Organic Chemicals:Starting Materials and Intermediates:An Ullmann’s Encyclopedia”(1999)John Wiley&Sons,ISBN:3-527-29645-X,在8卷中;“OrganicReactions”(1942-2000)John Wiley&Sons,在超过55卷中;和“Chemistry of Functional Groups”John Wiley&Sons,在73卷中。
如上所提及,除了本文描述的化合物之外,提供在针对化合物的E-选择蛋白上的结合位点处或附近结合并与所述化合物竞争以抑制E-选择蛋白与sLea或sLex相互作用的其它药剂。所述其它药剂包括抗体、多肽、肽和适体。此类药剂可通过本领域熟知的各种方法来制备。例如,所述蛋白E-选择蛋白用于产生抗体文库。使用本文公开的化合物诸如图1A的化合物22,筛选抗体文库以得到一种或多种目标抗体。可选地,例如,结合图1A的化合物22的E-选择蛋白的部分被鉴定并用于产生目标抗体(如使用该部分作为免疫原)。E-选择蛋白的该部分还可用于设计和产生与本文描述的化合物竞争的多肽、肽和适体。
抗体及其抗原结合片段
本文还提供可为抗体、多肽、肽或适体并可用于本文描述的方法和用途中的药剂,所述抗体、多肽、肽或适体是E-选择蛋白拮抗剂。此类药剂在结合如本文提供的式(I)化合物的E-选择蛋白上的结合位点处或附近与E-选择蛋白结合。因此,这些药剂能够与式I化合物竞争结合E-选择蛋白,并且能够阻断(即抑制)E-选择蛋白与E-选择蛋白配体结合。
药剂包括与E-选择蛋白特异性结合的抗体或其抗原结合片段。如上所述,结合此类抗体的表位包括结合如本文提供的化合物的E-选择蛋白上的结合位点处或附近的氨基酸。结合此类抗体的表位可包括与结合如本文提供的化合物的残基邻接的一个或多个氨基酸,和/或可包括不邻接但与所述化合物接触的一个或多个氨基酸残基。
如本文所用,如果抗体与抗原以可检测的水平反应,则所述抗体被认为对目标抗原是“免疫特异性的”、“有特异性”或“特异性结合”目标抗原。可使用常规技术容易地测定抗体及其抗原结合片段的亲和力,例如由Scatchard等(Ann.N.Y.Acad.Sci.USA51:660(1949))描述的那些技术和通过表面等离子共振(SPR)(参见,如Wolff等,CancerRes.53:2560-2565(1993))。抗体与抗原结合的性质通常可使用免疫检测方法来测定和评估,例如酶联免疫吸附测定(ELISA)、免疫沉淀、免疫印迹、逆流免疫电泳、放射免疫测定、斑点印迹测定、抑制测定或竞争测定等,这些方法可由本领域的普通技术人员容易地实施(参见,如美国专利No.4,376,110和美国专利4,486,530;Harlow等,Antibodies:A Laboratory Manual,Cold Spring Harbor Laboratory(1988))。
这些特异性抗体可为多克隆或单克隆,其可根据本领域常规实施和本文描述的方法和技术,通过免疫动物及随后分离抗体或者从特异性B细胞克隆来制备。可鉴定和从抗原结合片段或肽文库分离可变区或者一种或多种互补性决定区(CDR)。抗体或其抗原结合片段可被重组工程化和/或重组产生。
抗体可属于任何免疫球蛋白类别。其可获自或源自例如家禽(如鸡)和哺乳动物的动物,所述哺乳动物包括但不限于小鼠、大鼠、仓鼠、兔或其它啮齿类动物、牛、马、绵羊、山羊、骆驼、人或其它灵长类动物。所述抗体可为内化(internalising)抗体。抗体通常可通过本领域普通技术人员已知和本文中描述的多种技术中任一种来制备。参见,如Harlow等,Antibodies:A Laboratory Manual,Cold Spring HarborLaboratory(1988);Peterson,ILAR J.46:314-19(2005);Kohler和Milstein(Nature,256:495-97(1976);Eur.J.Immunol.6:511-19(1975);Coligan等(编辑),Current Protocols in Immunology,1:2.5.1-2.6.7(JohnWiley&Sons1991))。
人单克隆抗E-选择蛋白抗体可通过本领域的普通技术人员将熟悉的多种技术来产生(参见,如美国专利No.4,464,456;Lonberg等,Nature368:856(1994);美国专利No.5,877,397;Bruggemann等,Curr.Opin.Biotechnol.8:455-58(1997);Jakobovits等,Ann.N.Y.Acad.Sci.764:525-35(1995));(WO92/02551;美国专利No.5,627,052;Babcook等,Proc.Natl.Acad.Sci.USA93:7843-48(1996);或本领域已知的其它程序)。还可产生对E-选择蛋白的目标部分具有特异性的嵌合抗体(包括人源化嵌合抗体)。参见,如Morrison等,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,81:6851-55(1984);Shin等,Methods Enzymol.178:459-76(1989))。设计人源化抗体的策略在本领域中为常规实施的(参见,如Jones等,Nature321:522-25(1986);Riechmann等,Nature332:323-27(1988);Padlan等,FASEB9:133-39(1995);Chothia等,Nature,342:377-83(1989);Bajorath等,Ther.Immunol.2:95-103(1995))。
对于具体使用,可能需要抗体的抗原结合片段。可例如通过蛋白水解抗体(参见,如Weir,Handbook of Experimental Immunology,BlackwellScientific,Boston(1986))或者可合成制备或通过基因工程获得抗体片段F(ab’)2、Fab、Fab’、Fv和Fd。抗体片段包括重组单链多肽分子(其中轻链和重链可变区通过肽连接子(scFv蛋白)连接)和由模拟高变区的氨基酸残基组成的最小识别单位(包含至少一个CDR)。制备和分离抗体片段的方法和技术描述于本领域中(参见,如Larrick等,Methods:ACompanion to Methods in Enzymology2:106,(1991);Courtenay-Luck,Monoclonal Antibodies:Production,Engineering and Clinical Application,Ritter等(编辑),第166页(Cambridge University Press1995);和Ward等,Monoclonal Antibodies:Principles and Applications,Birch等,(编辑),第137页(Wiley-Liss,Inc.1995);国际专利申请No.PCT/US91/08694和国际专利申请PCT/US91/04666);Scott等,Science249:386(1990);Devlin等,Science249:404(1990);Cwirla等,Science276:1696-99(1997);美国专利No.5,223,409;美国专利No.5,733,731;美国专利No.5,498,530;美国专利No.5,432,018;美国专利No.5,338,665;美国专利No.5,922,545;国际申请公开No.WO96/40987和国际申请公开WO98/15833)。
还可鉴定并从人、兔、小鼠或鸡免疫球蛋白抗体噬菌体文库分离抗体。从非人物种或非人免疫球蛋白文库分离的抗体通常可被遗传工程化以“人源化”所述抗体或其片段。参见,如Winter等,Annu.Rev.Immunol.12:433-55(1994);Burton等,Adv.Immunol.57:191-280(1994);美国专利No.5,223,409;Huse等,Science246:1275-81(1989);Kang等,Proc.Natl.Acad.Sci.USA88:4363-66(1991);Hoogenboom等,J.Molec.Biol.227:381-388(1992);美国专利No.6,703,015)。
作为E-选择蛋白拮抗剂的药剂还包括肽-免疫球蛋白(Ig)恒定区融合多肽,其包括肽-IgFc融合多肽。所述肽可为天然存在的分子或重组制备的分子。肽-Ig恒定区融合多肽,诸如肽-IgFc融合多肽(在本领域,还称为肽抗体(参见,如美国专利No.6,660,843)),包括能够改变E-选择蛋白的sLea或sLex结合功能的生物活性肽或多肽,其在框架内与一部分(至少一种恒定区结构域(如CH1、CH2、CH3和/或CH4))融合。抗体相关的序列见于Kabat等(Sequences of Proteins ofImmunological Interest,第4版(美国卫生和公众服务部(U.S.Dept.ofHealth and Human Services),美国政府印刷局(U.S.GovernmentPrinting Office),1991)。
肽和肽模拟物
在某些实施方案中,E-选择蛋白与sLea或sLex之间的相互作用可被E-选择蛋白结合本文提供的化合物的部分的肽或肽模拟物抑制(以生物或统计上显著的方式即抑制、减低、中断、减少)。所述肽模拟物的肽和肽部分可包含至少3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16-20、21-25、26-30、31-35、36-40、41-45或46-50个氨基酸。肽和肽模拟物的分子量通常为小于104道尔顿、小于103道尔顿或小于102道尔顿。
使用方法
本文提供使用以上和本文描述的任何一种或多种E-选择蛋白拮抗剂药剂(包括式(I)拟糖物、抗体或其抗原结合片段、多肽、肽和适体)的方法,以预防(即减少疾病或病症发生或复发的可能性)和/或治疗疾病或病症,所述疾病或病症与E-选择蛋白结合E-选择蛋白配体相关、由E-选择蛋白结合E-选择蛋白配体介导或加剧,这继而引起不利的生物活性。因此,本文描述的E-选择蛋白拮抗剂可用于治疗疾病或病症的方法中,所述疾病或病症可通过抑制E-选择蛋白与E-选择蛋白配体结合来治疗。这些方法和其它实施方案更详细地描述于本文中。
在某些实施方案中,式(I)化合物或包含所述化合物的药物组合物可用于通过向个体施用所述化合物或组合物来治疗和预防(即降低或减少发生的可能性)需要其的个体(即受试者、患者)的癌细胞(在本文中还称为肿瘤细胞)转移的方法中。在其它实施方案中,式(I)化合物或包含所述化合物的药物组合物可用于通过向个体施用所述化合物或组合物来抑制(减少、降低或预防(即降低发生的可能性))需要其的个体(即受试者、患者)的癌细胞向骨髓中浸润的方法。在另外其它实施方案中,本文提供抑制(减少、降低或预防)表达E-选择蛋白配体的癌细胞与在内皮细胞的细胞表面表达E-选择蛋白的内皮细胞的粘附的方法,其中所述方法包括接触内皮细胞和化合物或包含所述化合物的组合物(即以某种方式使化合物或包含所述化合物的组合物与内皮细胞相互作用),使得当所述化合物与在内皮细胞上的E-选择蛋白相互作用时,癌细胞与内皮细胞的结合被抑制。在某些实施方案中,内皮细胞存在于骨髓中。在其它实施方案中,选自抗体或其抗原结合片段、多肽、肽和适体的E-选择蛋白拮抗剂药剂可用于上述方法中,所述药剂能够与式(I)化合物竞争。
在本文描述的另一个实施方案中,提供通过向受试者施用式I化合物或包含所述化合物的药物组合物治疗个体(即受试者,患者)癌症的方法。所述化合物(或包含所述化合物的药物组合物)可连同(即作为附加疗法,其还称为辅助疗法)化学疗法或放射或这两者施用。化学疗法或放射疗法或两者的组合可被称为主要抗肿瘤或抗癌症疗法,所述疗法被施用于个体以治疗特定癌症。在其它实施方案中,选自抗体或其抗原结合片段、多肽、肽和适体的E-选择蛋白拮抗剂药剂可用于上述方法中,所述药剂能够与式(I)化合物竞争。
在另一个实施方案中,式I化合物或包含所述化合物的药物组合物可用于增强受试者造血干细胞存活的方法中。在其它实施方案中,选自抗体或其抗原结合片段、多肽、肽和适体的E-选择蛋白拮抗剂药剂可用于上述方法中,所述药剂能够与式(I)化合物竞争。
在另一个实施方案中,式I化合物或包含所述化合物的药物组合物可用于治疗或预防(即降低或减少发生的可能性或风险)受试者的血栓形成的方法中。在某些实施方案中,式I化合物或包含所述化合物的药物组合物可用于治疗或预防(即降低或减少发生的风险)需要此类治疗的个体血栓形成的方法中,所述方法包括向个体施用本文描述的具有式(I)的化合物(或包含所述化合物的药物组合物)或具有任何子结构的化合物或具有特定结构的化合物。在其它实施方案中,选自抗体或其抗原结合片段、多肽、肽和适体的E-选择蛋白拮抗剂药剂可用于上述方法中,所述药剂能够与式(I)化合物竞争。
如医学领域的普通技术人员所理解的那样,术语“治疗”是指受试者(即患者,个体)的疾病、病症或疾患的医疗管理(参见,如Stedman’sMedical Dictionary)。通常,适当的剂量和治疗方案提供至少一种拟糖化合物或本文描述的其它药剂,其含量足以提供治疗性和/或预防性益处。治疗性和/或预防性益处包括例如改善的临床结果、治疗性处理与预防性或防止性措施,其中目的是预防或减缓或阻止(减轻)不利的生理变化或病症,或者预防或减缓或阻止(减轻)此类病症的扩张或严重程度。如本文所述讨论,治疗受试者的有利或期望的临床结果包括但不限于由待治疗的疾病、疾患或病症产生或与由待治疗的疾病、疾患或病症相关的症状的减少、减轻或缓解;症状发生减少;改善的生活质量;较长时间的无疾病状态(即降低根据对疾病进行诊断受试者将出现的症状的可能性或倾向);疾病范围的缩小;稳定(即,不恶化)的疾病状态;疾病进展的延迟或减缓;疾病状态的改善或缓和;及缓解(无论是部分还是完全),无论可检测还是不可检测;和/或总存活。“治疗”还可意指与如果受试者不接受治疗的预期存活相比延长的存活。需要治疗的受试者包括那些已患有所述疾病、疾患或病症的受试者,以及倾向于患有或处于患有所述疾病、疾患或病症风险的受试者,及所述疾病、疾患或病症可被预防(即降低疾病、病症或疾患发生的可能性)的那些受试者。
如本文所详细讨论,待治疗或预防(即减少发生或复发的可能性)的疾病或病症是癌症及相关的转移,并包括包含实体瘤的癌症和包含液体瘤的癌症。如图3所说明,E-选择蛋白在癌症进展中起到重要作用。癌细胞的侵入性质至少部分取决于癌细胞突破内皮屏障的能力。癌细胞,例如克隆癌细胞,可表达能够结合内皮细胞的E-选择蛋白配体,所述内皮细胞在其细胞表面表达E-选择蛋白。不希望受理论的束缚,癌细胞与内皮细胞的结合可有助于癌细胞的渗入(参见,如Tremblay等,Oncogene25:6563-6573.doi:10.1038/sj.onc.1209664;于2006年5月22日在线出版)。
可被阻止转移的癌症包括包含实体瘤的癌症和那些包含液体瘤的癌症(如血液性恶性肿瘤)。可用本文描述的药剂(如式I拟糖化合物)治疗的实体瘤的实例包括结肠直肠癌、肝症、胃癌、肺癌、脑癌、肾癌、膀胱癌、甲状腺癌、前列腺癌、卵巢癌、宫颈癌、子宫癌、子宫内膜癌、黑色素瘤、乳腺癌和胰腺癌。液体瘤发生于血液、骨髓和淋巴结中,并包括白血病(如AML、ALL、CLL和CML)、淋巴瘤(如非霍奇金氏淋巴瘤和霍奇金氏淋巴瘤)和骨髓瘤(如多发性骨髓瘤)。报道已经描述了液体瘤诸如多发性骨髓瘤如对实体瘤观察到的那样遵循类似的侵入-转移级联,并且E-选择蛋白配体存在于液体瘤细胞诸如骨髓瘤细胞上(参见,如Ghobrial,Blood120:20-30(2012)2012年4月24日电子版)。其它人已观察到E-选择蛋白配体(如CD65)可能对白血病细胞的血管外浸润是重要的(参见,如Noguchi等,Leukemia Res.25:847-53(2001))。液体瘤细胞还可粘附于骨髓,这可进一步导致肿瘤细胞的隔离和静止,致使肿瘤细胞对化学疗法产生“耐受性”,这种现象被称为粘附介导的耐药性。研究还已显示骨髓含有包括表达E-选择蛋白的特化内皮的解剖区域(参见,如Sipkins等,Nature435:969-973(2005))。因此,E-选择蛋白拮抗剂(诸如本文描述的那些)可用于通过抑制E-选择蛋白配体与E-选择蛋白结合,来抑制包含实体瘤或液体瘤的癌症转移。
在具体的实施方案中,本文描述的式(I)化合物(包括子结构和特定化合物)及药剂可用于治疗或预防(即降低或减少发生的可能性)需要其的个体(即受试者,患者)的癌细胞的转移。本文描述的化合物和药剂可用于抑制或预防(即降低或减少发生的可能性)需要其的个体的癌细胞向骨髓中浸润。需要此类治疗的个体(或受试者)包括已被诊断出患有癌症的受试者,所述癌症包括包含实体瘤的癌症或包含液体瘤的癌症。不希望受理论的束缚,通过抑制肿瘤细胞转移至骨髓或至体内其它保护性微环境(protective niches),来抑制肿瘤细胞隔离于和免于暴露至化学疗法或放射疗法。
此类癌症包括例如结肠直肠癌、肝癌、胃癌、肺癌、脑癌、肾癌、膀胱癌、甲状腺癌、前列腺癌、卵巢癌、宫颈癌、子宫癌、子宫内膜癌、黑色素瘤、乳腺癌和胰腺癌。液体瘤发生于血液、骨髓、大部分骨骼中心中的柔软海绵状组织及淋巴结中,并且包括白血病(如AML、ALL、CLL和CML)、淋巴瘤和骨髓瘤(如多发性骨髓瘤)。淋巴瘤包括霍奇金氏淋巴瘤(其标记为存在一类被称为里-斯细胞(Reed-Sternberg cell)的细胞)和非霍奇金氏淋巴瘤(其包括免疫系统细胞癌的大且多样的类群)。非霍奇金氏淋巴瘤可被进一步划分为具有慢速(缓慢生长)期的癌症、和那些具有快速(迅速生长)期的癌症、及其亚型差异性响应于治疗的癌症。
本文描述的式I化合物和药剂(或包含所述化合物或药剂的药物组合物)可被作为化学疗法或放射疗法或这两者的附加疗法,其被作为治疗癌症的主要疗法递送给受试者。可施用的化学疗法和放射疗法取决于若干因素,包括癌症的类型、肿瘤的位置、癌症的阶段、受试者的年龄、性别和一般健康状态。医学领域的技术人员可容易地为有需要的受试者确定适当的化学疗法方案或放射疗法方案。医学领域的技术人员还可利用临床前研究和临床研究确定,当应该向受试者施用式(I)化合物或药剂时,是在主要化学疗法或放射治疗周期之前、还是同时或是之后施用所述化合物或药剂。
本文还提供抑制表达E-选择蛋白配体的肿瘤细胞与在内皮细胞表面表达E-选择蛋白的内皮细胞粘附的方法,所述方法包括使内皮细胞与如本文所述的式(I)化合物或药剂接触,从而使所述化合物与E-选择蛋白在内皮细胞表面相互作用并抑制肿瘤细胞与内皮细胞结合。不希望受理论的束缚,抑制肿瘤细胞与内皮细胞粘附可以显著的方式减小肿瘤细胞外渗至其它器官、血管、淋巴液或骨髓的能力,从而减少、降低或抑制或减缓癌症的进展,包括减少、降低、抑制或减缓转移。
在本文描述的方法的具体实施方案中,受试者是人或非人动物。需要本文描述的治疗的受试者可表现出本文描述的癌症疾病、病症或疾患的症状或后遗症,或可处于患有所述疾病、病症或疾患的风险中。可被治疗的非人动物包括哺乳动物及其它家养动物、农场动物和动物园动物,所述哺乳动物例如非人灵长类动物(如猴、黑猩猩、大猩猩等)、啮齿类动物(如,大鼠、小鼠、沙土鼠、仓鼠、雪貂、兔)、兔形目动物、猪(如猪、小型猪)、马科动物、犬科动物、猫科动物、牛科动物。
本文描述的化合物、药剂或药物组合物治疗或预防本文描述的疾病或病症或疾患,并确定和调整适当的给药方案(如调整每剂量化合物的量和/或剂量的数目及给药频率)的效果可由医学和临床领域的普通技术人员容易地确定。诊断方法的一种或任何组合(包括身体检查、临床症状的评估和监测及本文描述的分析测试和方法的结果)可用于监测受试者的健康状况。
如上所述,对于治疗患有癌症或处于患有癌症的风险中的受试者(即个体),可将至少一种(即一种或多种)上述药剂(如式(I)化合物)与至少一种(即一种或多种)另外的抗癌剂联合施用。化学疗法可包括一种或多种化疗剂。例如,化疗剂、放疗剂、磷酸肌醇-3激酶(PI3K)的抑制剂及VEGF的抑制剂可与本文描述的药剂联合使用。PI3K的抑制剂的实例包括由Exelixis命名为“XL499”的化合物。VEGF抑制剂的实例包括称为“cabo”的化合物(之前称为XL184)。许多其它化疗剂是有机小分子。如本领域的技术人员所理解的那样,化学疗法可能还指协同施用的两种或更多种化疗分子的组合,并且其可被称为联合化学疗法。多种化疗剂可用于肿瘤学领域中,并包括例如烷化剂;抗代谢药;蒽环类、植物生物碱;及拓扑异构酶抑制剂。
E-选择蛋白拮抗剂(诸如式(I)拟糖化合物)可独立于抗癌剂起作用,或可协同抗癌剂起作用,如通过增强抗癌剂的效果或者反之亦然。在一个实施方案中,提供治疗癌症的方法,所述方法包括施用本文描述的E-选择蛋白拮抗剂(包括式I拟糖化合物)。所述癌症可为实体瘤或液体瘤。在某些实施方案中,E-选择蛋白拮抗剂联合化学疗法、放射或者化学疗法和放射两者使用。当向受试者施用多个周期的化学疗法或放射疗法以治疗癌症时,可将E-选择蛋白拮抗剂与一个或多个周期(即一、二、三、四、五、六或更多个周期)的化学疗法或放射疗法一起施用。E-选择蛋白拮抗剂可增强化疗剂或放射疗法的功效。
在另一个实施方案中,本文提供增强(即增强、促进、改善可能性,以统计或生物上显著的方式增强)或维持用化疗剂或放射疗法分别治疗或将分别治疗的受试者的造血干细胞(HSC)存活的方法,所述方法包括施用本文描述的一种或多种E-选择蛋白拮抗剂拟糖化合物。在某些实施方案中,受试者接受或将接受化学疗法和放射疗法。此外,本文提供减少(即以统计或生物上显著的方式减少、抑制、消除)受试者的造血干细胞(HSC)分别对化疗剂或放射疗法的化学敏感性或放射敏感性的方法。因为重复的化学疗法和放射疗法周期常常消除了HSC恢复和补充骨髓的能力,所以本文描述的拟糖化合物可对将接受多于一个周期(诸如至少两个、三个、四个或更多个周期)的化学疗法或者放射疗法或者化学疗法与放射疗法两者组合的受试者有用。因此可将E-选择蛋白拮抗剂与化学疗法或放射疗法(或组合)的各个周期的任一者或多者一起施用于受试者。HSC位于骨髓中,并产生补充免疫系统和血液所需的细胞。在解剖学上,骨髓包括与骨内皮窦邻近的血管微环境(参见,如Kiel等,Cell121:1109-21(2005);Sugiyama等,Immunity25:977-88(2006);Mendez-Ferrer等,Nature466:829-34(2010);Butler等,Cell Stem Cell6:251-64(2010))。最近一项研究描述了E-选择蛋白促进HSC增殖并且是血管微环境的重要组分(参见,如Winkler等,Nature Medicine于2012年10月21日在线出版;doi:10.1038/nm.2969;还可参见,如Int’l.Patent Appl.Publ.No.2007/028050)。在用化疗剂或放射疗法治疗的小鼠中,对E-选择蛋白的删除或抑制增强了HSC的存活并加速了血液嗜中性粒细胞的恢复(参见,如Winkler等,同上)。
本文描述的药剂(即E-选择蛋白拮抗剂,诸如式(I)拟糖化合物)可独立于抗癌剂起作用,或可协同抗癌剂起作用,如通过增强抗癌剂的效果或者反之亦然。此外,本文描述的一种或多种E-选择蛋白拮抗剂药剂可连同一种或多种其它疗法施用,如以降低疗法的毒性。例如,可施用至少一种(即一种或多种)(至少部分)消解疗法(如抗癌疗法)副作用的缓和剂。促进恢复或消解由施用抗生素或皮质类固醇产生的副作用的(化学或生物)药剂是此类缓和剂的实例。可在施用至少一种另外的抗癌剂或至少一种缓和剂之前、之后或同时,施用至少一种本文描述的药剂以减少疗法的副作用。当同时施用时,可从单个容器或两个(或更多个)分离的容器施用所述组合。
可被防止(即抑制、减缓)转移、可被杀死、可被预防与内皮细胞粘附或被预防抑制浸润骨髓的癌细胞(在本文中还称为肿瘤细胞)包括实体瘤细胞和液体瘤细胞(包括血液性恶性肿瘤)。实体瘤的实例描述于本文中,并且包括结肠直肠癌、肝癌、胃癌、肺癌、脑癌、肾癌、膀胱癌、甲状腺癌、前列腺癌、卵巢癌、宫颈癌、子宫癌、子宫内膜癌、黑色素瘤、乳腺癌和胰腺癌。液体瘤发生于血液、骨髓和淋巴结中,并且包括白血病(如AML、ALL、CLL和CML)、淋巴瘤(如霍奇金氏淋巴瘤和非霍奇金氏淋巴瘤)和骨髓瘤(如多发性骨髓瘤)。如本文所用,术语癌细胞包括成熟干细胞、先祖干细胞和癌症干细胞。
骨骼是癌症一旦离开主要肿瘤部位之后常见的浸润部位。一旦癌症位于骨骼中,其往往给个体造成疼痛。此外,如果受感染的特定骨骼是骨髓中产生血细胞的源头,则个体可患有各种血细胞相关的病症。乳腺癌和前列腺癌是迁移至骨骼的实体瘤的实例。急性骨髓性白血病(AML)和多发性骨髓瘤(MM)是迁移至骨骼的液体瘤的实例。迁移至骨骼的癌细胞通常将迁移至骨髓的骨内区。一旦癌细胞已浸润到骨髓中,所述细胞就变为休眠态,并免受化学疗法。本发明的化合物阻断弥散性癌细胞向骨髓中浸润。多个个体可从用所述化合物的治疗中获益。此类个体的实例包括患有一种倾向于迁移至骨骼的癌症类型的个体,在所述骨骼中肿瘤仍然被定位或所述肿瘤是弥散性的但尚未浸润骨骼,或者其中患有此类型癌症的个体处于缓解状态。
可基于E-选择蛋白的作用机制鉴定最可能对使用本文描述的药剂(如式(I)化合物)治疗响应的癌症患者群体。即如通过S128R的E-选择蛋白的遗传多态性所测定的那样,选择表达高活性E-选择蛋白的患者(Alessandro等,Int.J.Cancer121:528-535,2007)。此外,还可如通过针对癌症相关抗原CA-19-9的抗体(Zheng等,World J.Gastroenterol.7:431-434,2001)和CD65所测定的那样,基于E-选择蛋白结合配体(唾液酸Lea和唾液酸Lex)升高的表达选择由本文描述的药剂治疗的患者。此外,识别E-选择蛋白的相似碳水化合物配体的抗体HECA-452和FH-6还可用于诊断测定中,以选择最可能对该治疗响应的癌症患者群体。
在其它实施方案中,提供治疗或预防(即减少发生的可能性)需要其的受试者(即个体,患者)的血栓形成的方法。受试者可患有血栓或可处于患有血栓的风险中。本文描述的E-选择蛋白拮抗剂(包括式(I)化合物)可抑制或预防(即减少发生的可能性)血栓形成。E-选择蛋白拮抗剂可抑制、减缓或阻止血栓形成,或者减小形成的血栓的尺寸或完整性。尽管该方法适用于通常需要其的个体,但是所述方法对还处于出血风险中的此类个体特别有用。例如,该方法可用于且有利于具有显著出血风险的多种情况中,并且使用具有抗凝性质的抗血栓形成剂(诸如LMW肝素)是禁忌的。甚至当使用具有抗凝性质的抗血栓形成剂不被认为是禁忌的时候,当出血还是发生时,该方法仍提供益处。所述方法中使用的E-选择蛋白拮抗剂是抑制E-选择蛋白与唾液酸Lea(sLea)或唾液酸Lex(sLex)相互作用,但与诸如肝素的药剂相反不显著延迟凝血的药剂。
选择蛋白介导的对白细胞的活化促进组织因子中富含的促凝血微粒的形成(参见,如Wakefield等,Thrombosis Res.123:S3.5-40(2009))。E和P-选择蛋白都在血管壁损伤或活化之后在内皮上表达。许多报道集中在P-选择蛋白在血栓形成中的作用,部分是由于可获得P-选择蛋白的抑制剂(参见,如Lopez等,Hematology Am.Soc.Hematol.Educ.Program439-56(2004));然而,若干研究总结道E-选择蛋白具有重要作用。不希望被任何具体理论所束缚,VTE的形成是由炎性反应所驱使,并且选择蛋白在血栓形成的早期事件中起作用。
目前存在各种药物用于治疗血栓形成。示例性药物包括那些抑制血小板凝聚的药物(抗血小板治疗剂),例如阿斯匹林、噻氯匹定、二十碳五烯酸(EPA)、双嘧达莫和盐酸地拉卓。抗血小板治疗剂诸如阿斯匹林通过抑制由血小板凝聚引发的凝血,在血管受损的部位抑制血栓形成。然而,因为血小板还防止血管出血,血小板的过度抑制可导致血小板预防出血的效果减小。
治疗或预防血栓形成所用的抗凝血剂通过抑制血液凝结因子起作用,并包括华法林、肝素、低分子量肝素和阿加曲班。抗凝血剂用于预防血管内纤维蛋白血块的形成,而溶纤维蛋白剂(如纤维蛋白溶酶原激活剂)用于溶解纤维蛋白血块。在长期施用大剂量的抗凝血剂或溶纤维蛋白剂之后,可发生不可控制的出血。当使用肝素时,并发症包括肝素耐药性、出血、肝素诱导的血小板减少症和骨质疏松症。
E-选择蛋白特别在血栓形成中起到重要作用,这在动物模型中并通过研究具有E-选择蛋白遗传多态性(Ser128Arg)的人得以确定。在人类研究中,报道在患有动脉粥样硬化、再狭窄、冠状动脉心脏病、心肌梗塞和预后不良的结肠直肠癌患者中过度表现出了E-选择蛋白基因中的单核苷酸多态性(SNP)S128R(在位置128处,丝氨酸至精氨酸)(Myers等,J.Surg.Res.108:212-21(2002))。S128R E-选择蛋白是比正常(即野生型)E-选择蛋白更有活性的遗传变体。表达S128R E-选择蛋白的细胞显示出较佳的粘附,并且粘附于较多种的细胞类型(Yoshida等,Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.23:783-88(2003))。根据出版物和由功能糖原组学联盟(Consortium ofFunctional Glycomics)进行的筛选,S128R E-选择蛋白如野生型E-选择蛋白一样,与相同的碳水化合物(唾液酸Lea和唾液酸Lex)结合,尽管其在其它体外测定中的结合能力被增强并且可能更有泛宿主性。
在S128R E-选择蛋白对静脉血栓栓塞(VTE)的影响的研究中,在第一VTE之后预期观察585名患者在治疗停止之后的复发(参见,如Jilma等,Arch.Intern.Med.166:1655-59(2006))。当与具有野生型E-选择蛋白的患者相比时,具有S128R E-选择蛋白的患者在停止抗凝疗法之后显示出患有另一种血栓的情况显著增加。
在一个实施方案中,所述血栓形成是静脉血栓栓塞(VTE)。VTE引起深静脉血栓形成和肺栓塞。低分子量(LMW)肝素是当前预防和治疗VTE的主要疗法。然而,对于何时使用LMW肝素是禁忌的,存在许多种情况。进行手术的患者、患有血小板减少症的患者、具有中风史的患者及许多癌症患者仅仅是由于出血风险而应避免使用肝素情况的一些实例。
如本文所证实,式I化合物的施用在血栓形成的体内治疗模型中在持续血流下显著抑制VTE而出血风险不增加。在该治疗模型中的化合物的影响与使用LMW肝素的护理(care)的标准相当。然而,LMW肝素是已知的抗凝剂,并与对照出血时间相比,延迟凝血超过四倍之久。此外如本文所述,式I化合物仅轻微延迟凝血,并且在减少出血时间方面有超过LMW肝素的显著改善。因此,当出血风险不显著时本文描述的药剂可能有用,但当出血风险显著时并且特别当使用具有抗凝性质的抗血栓形成剂(诸如LMW肝素)是禁忌的时候,本文描述的药剂还可用于多种情况下。
可将至少一种(即一种或多种)上述药剂(即E-选择蛋白拮抗剂,诸如式(I)拟糖化合物)与至少一种(即一种或多种)另外的抗血栓形成剂联合施用。本文描述的药剂(即E-选择蛋白拮抗剂)可独立于抗血栓形成剂起作用,或可协同抗血栓形成剂起作用。此外,本文描述的一种或多种药剂可连同一种或多种其它疗法施用,如以降低疗法的毒性。例如,可施用至少一种(至少部分)消解疗法副作用的缓和剂。促进恢复或消解由施用抗生素或皮质类固醇产生的副作用的(化学或生物)药剂是此类缓和剂的实例。可在施用至少一种另外的抗血栓形成剂或至少一种缓和剂之前、之后或同时施用至少一种本文描述的药剂以减少疗法的副作用。当同时施用时,可从单个容器或两个(或更多个)分离的容器施用所述组合。
多个个体是如本文所述的治疗的候选人。血栓形成可发生于婴儿、儿童、青少年和成人中。个体可具有血栓形成的遗传素质。可例如由于医学病况(诸如癌症或怀孕)、医疗程序(诸如手术)或环境情况(诸如长时间不动)启动血栓形成。处于血栓形成风险的其它个体包括那些之前已显示出血栓的个体。
在本文描述的方法的具体实施方案中,受试者是人或非人动物。需要本文描述的治疗的受试者可表现出本文描述的血栓形成疾病、病症或疾患的症状或后遗症,或可处于患有所述疾病、病症或疾患的风险中。可被治疗的非人动物包括哺乳动物及其它家养动物、农场动物和动物园动物,所述哺乳动物例如非人灵长类动物(如猴、黑猩猩、大猩猩等)、啮齿类动物(如,大鼠、小鼠、沙土鼠、仓鼠、雪貂、兔)、兔形目动物、猪(如猪、小型猪)、马科动物、犬科动物、猫科动物、牛科动物。
本文描述的化合物、药剂或药物组合物治疗或预防本文描述的疾病或病症或疾患,并确定和调整适当给药方案(如调整每剂量化合物的量和/或剂量的数目及给药频率)的效果可由医学和临床领域的普通技术人员容易地确定。诊断方法的一种或任何组合(包括身体检查、临床症状的评估和监测及本文描述的分析测试和方法的结果)可用于监测受试者的健康状况。
表征治疗剂的方法
可通过进行本领域常规实施的和本文或本领域描述的一种或多种体外和体内研究,表征本文描述的化合物的至少一种生物活性。体外测定包括但不限于结合测定、免疫测定、竞争结合测定和基于细胞的活性测定。还可进行动物模型研究,其通常为本领域描述或者由本领域技术人员常规开发或调整以表征药剂(包括测定体内功效)的啮齿类动物研究。非人灵长类动物模型可用于先于临床研究的临床前研究中;然而,通常并不以与针对评估治疗剂的效果或其它特性而设计的啮齿类动物研究一样的常规方式采用这些动物模型。动物模型研究的设计和执行领域的技术人员还可容易地确定包括进研究的适当的对照组,以及确定适当的统计分析或评估数据的分析。
抑制测定可用于筛选E-选择蛋白的拮抗剂。例如,可进行测定以表征本文描述的化合物或其它药剂抑制(即以统计或生物上显著的方式减少、阻断、降低或预防)E-选择蛋白与sLea或sLex相互作用的能力。抑制测定可为提供测定IC50值的竞争结合测定。举例来说,所述方法包括将E-选择蛋白/Ig嵌合体固定在基质(如通常由诸如聚苯乙烯的聚合物制备的多孔板;测试管等)上;添加组合物以减少非特异性结合(如包含脱脂干乳粉或牛血清白蛋白或本领域技术人员常用的其它阻断缓冲剂的组合物);使固定的E-选择蛋白与候选药剂在包含报告基团的sLea的存在下在一定条件下接触,并进行足够的时间以使得sLea结合至固定的E-选择蛋白;洗涤固定的E-选择蛋白;和检测结合至固定的E-选择蛋白的sLea的量。此类步骤的变型可由本领域的普通技术人员容易且常规地完成。
本领域的技术人员还熟悉评估E-选择蛋白拮抗剂是否不具有显著的抗凝结性质的测定和动物模型。例如,确定形成血块所需时间的测定可用于筛选或表征E-选择蛋白拮抗剂显著延迟凝血的能力,其中需要表现出降低的延迟凝血能力、无延迟凝血能力、或缺乏延迟凝血能力的药剂。举例来说,可在注射有测试E-选择蛋白拮抗剂或对照的啮齿类动物中估计出血时间,并且在切割尾静脉之后记录出血时间并将尾部浸泡在等渗盐水中。
用于具体测定的条件包括温度、缓冲液(包含盐、阳离子、培养基)和用于维持在测定中使用的任何细胞的完整性的其它组分,其为本领域的普通技术人员所熟悉和/或可被容易地测定。本领域的普通技术人员还容易理解当进行本文描述的体外方法和体内方法时,可设计和包括适当的对照。
通过本文和本领域描述的一种或多种测定和技术表征的药剂的来源可为从已用所述药剂治疗的受试者获得的生物样品。可用于测定中的细胞还可被提供于生物样品中。“生物样品”可包括来自受试者的样品,并可为来自受试者或生物源的血液样品(可从其中制备血清或血浆)、活检标本、一种或多种体液(如肺灌洗、腹水、粘膜洗涤液、滑液、尿)、骨髓、淋巴结、组织外植体、器官培养物或任何其它组织或细胞制剂。生物样品还可指组织或细胞制剂,其中形态学完整性或物理状态已例如通过解剖、解离、增溶、分级分离、匀化、生化提取或化学提取、粉碎、冻干、超声处理或任何其它处理来源于受试者或生物源的样品的方式被破坏。在某些实施方案中,所述受试者或生物源可为人或非人动物,原代细胞培养物(如免疫细胞)或培物适应细胞系(culture adapted cell line),所述细胞系包括但不限于可含有染色体整合或游离重组核酸序列的遗传工程化的细胞系、永生化或可永生化的细胞系、体细胞杂交细胞系、分化或可分化的细胞系、转化细胞系等。
本文和本领域描述了用于测定E-选择蛋白拮抗剂效果的示例性动物模型。本领域常规使用若干种癌症动物模型。举非限制性例子来说,ALL模型、多发性骨髓瘤模型、AML模型和实体瘤癌症模型可用于测定E-选择蛋白拮抗剂的效果。通常,将肿瘤细胞系(诸如但不限于胰腺肿瘤细胞系、乳腺肿瘤细胞系、结肠肿瘤细胞系、卵巢肿瘤细胞系、ALL肿瘤细胞系、AML肿瘤细胞系、多发性骨髓瘤肿瘤细胞系)移入动物,并且在移入之前、肿瘤生长期间和/或在已建立肿瘤细胞之后施用目标药剂。多种统计分析为可用的并被本领域技术人员所理解,并可应用于比较药剂与一种或多种适当的对照的作用。
药物组合物和使用药物组合物的方法
本文还提供包含本文描述的任何一种或多种E-选择蛋白拮抗剂药剂的药物组合物,诸如本文描述的一种或多种式I(和其子结构及特定结构)拟糖化合物。还可制备本文描述的化合物、分离的抗体及其它E-选择蛋白拮抗剂,以适于受试者(包括人受试者)药用。可以药物组合物的形式配制本文描述的化合物,以用于治疗性或预防性(或防止性)治疗(如减少疾病或所述疾病的一种或多种症状发生或恶化的可能性)。本文描述的方法和赋形剂为示例性的,而绝不是限制性的。
在药物剂型中,可将任何一种或多种本文描述的式I、子结构和特定结构的拟糖化合物以药学上可接受的衍生物(诸如盐)的形式施用,或者他们还可单独使用或与其它药学活性化合物适当组合以及联合使用。举例来说,如本文对使用方法所述,可向还在接受化学疗法、放射疗法、或化学疗法和放射疗法的组合的受试者施用E-选择蛋白拮抗剂。
有效量或治疗有效量是指当作为单剂量或作为一系列剂量的一部分向受试者施用时,有效地产生预期疗效的拟糖化合物或包含一种或多种化合物的组合物的量;或者一种或多种分离的抗体(或其它E-选择蛋白拮抗剂药剂)的量。最佳剂量一般可使用实验模型和/或临床试验来测定。对于本文描述的每种治疗剂,临床前研究和临床研究的设计和执行(包括当施用以获得预防益处的时候)为相关领域的普通技术人员所熟知。治疗剂的最佳剂量可取决于受试者的身体质量、体重或血量。通常,以剂量形式存在的本文描述的化合物的量的范围为每kg宿主体重约0.01μg至约1000μg。通常,如上所述,以剂量形式存在的多肽或肽、或者抗体或其抗原结合片段的量的范围还为每kg受试者约0.01μg至约1000μg。通常优先使用足以提供有效治疗的最小剂量。通常可使用适用于正在治疗或预防的疾病或疾患的测定监测受试者的治疗效果,所述测定将为本领域的普通技术人员所熟悉,并且描述于本文中。可通过测定来自受试者的生物流体(例如,血液中、血液级分(如血清)中和/或尿液中,和/或其它生物样品)中的化合物、肽、抗体或其抗原结合片段或多肽(或任何一种上述分子的代谢物)的水平,来监测向受试者施用的化合物或多肽的水平。本领域实施的任何检测分子的方法可用于测量在治疗方案进程中的分子的水平。
本文描述的化合物、肽、抗体或其抗原结合片段或多肽的剂量可取决于受试者的状况,即疾病的阶段、由所述疾病引起的症状的严重程度、一般健康状况以及年龄、性别和体重及医学领域的普通技术人员显而易知的其它因素。类似地,用于治疗疾病或病症治疗剂的剂量可根据医学领域的普通技术人员所理解的参数来确定。
可以如通过医学领域的普通技术人员确定的适用于待治疗的疾病或病症的方式施用药物组合物。适当的剂量和适合的持续时间及施用频率将由本文所讨论的此类因素所确定,所述因素包括患者的状况、患者疾病的类型和严重程度、活性成分的具体形式及施用方法。通常,适当的剂量(或有效剂量)及治疗方案提供如足够量的本文所述的药物组合物,以提供治疗性和/或预防性益处(例如,改善的临床结果,诸如更频繁的完全或部分缓解或者更长时间的无疾病状态和/或总存活或者症状严重程度的减轻或如以上详述的其它益处)。
可通过若干种有效递送有效量的化合物的途径的任何一种向需要其的受试者施用本文描述的药物组合物。此类施用途径包括例如局部施用、经口施用、经鼻施用、硬膜内施用、经肠施用、经颊部施用、舌下施用、经皮施用、经直肠施用、经阴道施用、眼内施用、结膜下施用、舌下施用或肠胃外施用,包括皮下、静脉内、肌内、胸骨内、海绵窦内、耳道内(intrameatal)或尿道内注射或者输注。通过这些施用途径和其它施用途径施用的组合物更详细地描述于本文中。
药物组合物可为无菌水性或无菌非水性溶液、悬浮液或乳液,其另外包含生理上可接受的赋形剂(药学上可接受的或适合的赋形剂或载体)(即不干扰活性成分活性的无毒材料)。此类组合物的形式可为固体、液体或气体(气溶胶)。可选地,使用本领域已知的技术,本文描述的组合物可被配制为冻干剂(lyophilizate)或化合物,并且本文描述的多肽或肽可被包封在脂质体内。药物组合物还可含有生物活性或无活性的其它组分。此类组分包括但不限于缓冲液(如中性缓冲盐水或磷酸盐缓冲盐水)、碳水化合物(如葡萄糖、甘露糖、蔗糖或葡聚糖)、甘露糖醇、蛋白质、多肽或氨基酸(诸如甘氨酸)、抗氧化剂、螯合剂药剂(诸如EDTA或谷胱甘肽)、稳定剂、染料、调味剂和混悬剂和/或防腐剂。
可将本领域普通技术人员已知的适用于药物组合物中的任何赋形剂或载体用于本文描述的组合物中。有治疗用途的赋形剂是熟知的,并描述于例如Remington:The Science and Practice of Pharmacy(Gennaro,第21版Mack Pub.Co.,Easton,PA(2005))中。通常,基于施用模式以及活性成分的化学组成选择赋形剂的类型。可配制药物组合物以用于任何适当的施用方式,所述施用方式包括例如局部施用、经口施用、经鼻施用、硬膜内施用、经肠施用、经颊部施用、舌下施用、经皮施用、经直肠施用、经阴道施用、眼内施用、结膜下施用、舌下施用或肠胃外施用,包括皮下、静脉内、肌内、胸骨内、海绵窦内、耳道内或尿道内注射或输注。对于肠胃外施用,所述载体优选地包括水、盐水、醇、脂肪、蜡或缓冲液。对于经口施用,可使用以上任何一种赋形剂或固体赋形剂或载体,诸如甘露糖醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、滑石、纤维素、高岭土、甘油、淀粉糊精、海藻酸钠、羟甲基纤维素、乙基纤维素、葡萄糖、蔗糖和/或碳酸镁。
药物组合物(如用于经口施用或通过注射递送)可为液体的形式。液体药物组合物可包含例如以下的一者或多者:无菌稀释剂,诸如注射用水、盐水溶液(优选生理盐水)、林格氏溶液(Ringer’s solution)、等渗氯化钠、可作为溶剂或悬浮介质的不挥发性油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其它溶剂;抗细菌剂;抗氧化剂;螯合剂;缓冲剂和张力调节剂,诸如氯化钠或右旋糖。肠胃外制剂还可包封于由玻璃或塑料制备的安瓿瓶、用后可弃的注射器或多剂量小瓶中。优先使用生理盐水,并且可注射的药物组合物优选为无菌的。
对于经口制剂,至少一种本文描述的E-选择蛋白拮抗剂药剂可以单独使用或与适于制备片剂、粉剂、颗粒剂或胶囊的添加剂联合使用,例如与任何一种或多种常规添加剂、崩解剂、润滑剂联合使用,并且如果需要可与稀释剂、缓冲剂、润湿剂、防腐剂、着色剂及调味剂联合使用。可将所述组合物配制为包含保护活性成分免受胃环境的低pH的缓冲剂和/或肠溶包衣。可用调味剂以如液体、固体或半固体制剂的形式和/或用肠溶包衣配制组合物以用于经口递送。
可提供作为明胶胶囊的经口制剂,其可含有连同粉状载体的活性化合物或生物制品。类似的载体和稀释剂可用于制备压制片剂。片剂和胶囊可被制备为缓释产品,以在一段时间内持续释放活性成分。可将压制片剂包糖衣或包薄膜衣以掩蔽任何令人不快的味道并使得所述片剂隔绝空气,或者将压制片剂包肠溶衣以用于在胃肠道中选择性崩解。
可配制药物组合物以用于缓释或减慢释放。此类组合物一般可使用熟知的技术制备,并通过例如经口、经直肠或皮下植入或者通过在目标靶点处的植入施用。缓释制剂可含有分散于载体基质和/或包含于被速率控制膜围绕的储器中的活性治疗剂。在此类制剂中所用的赋形剂具有生物相容性,并且还可为生物可降解的;优选地,所述制剂提供相对恒定水平的活性组分释放。缓释制剂内所含的活性治疗剂的量取决于植入部位、释放速率和预期释放持续的时间及待治疗或待预防的疾患的性质。
可通过与多种基质(诸如乳化基质或水溶性基质)混合,将本文描述的药物组合物配制为栓剂。可将所述药物组合物制备为气溶胶制剂以通过吸入施用。可将所述组合物配制为可接受的加压推进剂,诸如二氯二氟甲烷、丙烷、氮等。
可局部施用(如通过经皮施用)本文描述的任何一种或多种E-选择蛋白拮抗剂药剂。局部用制剂的形式可为经皮贴剂、软膏剂、糊剂、洗剂、霜剂、凝胶剂等。局部用制剂可包含一种或多种渗透剂或促进剂(还称为渗透促进剂)、增稠剂、稀释剂、乳化剂、分散助剂或粘合剂。物理渗透促进剂包括例如电泳技术诸如离子透入法、超声波的使用(或“超声透入疗法”)等。化学渗透促进剂是在施用治疗剂之前、同时施用的或在施用治疗剂之后立即施用的药剂,其增加了皮肤特别是角质层的渗透性,使得药物通过皮肤的渗透增强。另外的化学和物理渗透促进剂描述于例如TransdermalDelivery of Drugs,A.F.Kydonieus(ED)1987CRL Press;PercutaneousPenetration Enhancers,Smith等编辑(CRC Press,1995);等,J.Pharm.Pharmacol.54:499-508(2002);Karande等,Pharm.Res.19:655-60(2002);Vaddi等,Int.J.Pharm.91:1639-51(2002);Ventura等,J.Drug Target9:379-93(2001);Shokri等,Int.J.Pharm.228(1-2):99-107(2001);Suzuki等,Biol Pharm.Bull.24:698-700(2001);Alberti等,J.Control Release71:319-27(2001);Goldstein等,Urology57:301-5(2001);Kiijavainen等,Eur.J.Pharm.Sci.10:97-102(2000);和Tenjarla等,Int.J.Pharm.192:147-58(1999)。
通常以经口或可注射剂量的形式提供具有本文描述的一种或多种化合物、多肽、肽、适体、抗体及其抗原结合片段的单位剂量的试剂盒。此类试剂盒可包括含有单位剂量的容器、描述治疗剂治疗目标病理状态的用途和伴随的益处的信息性包装插入页、及任选的递送组合物的用具或装置。
实施例
实施例1
E-选择蛋白抑制剂的合成
如该实施所述合成示例性式I拟糖化合物,并显示于图1-2示出的示例性合成方案中。
化合物2的合成:将化合物1(60g)悬浮于H2O(800ml)中,并冷却至0℃。在搅拌下分批添加固体NaHCO3(120g),然后在搅拌下添加KI(474.3g)和I2(127g)在H2O(800ml)中的溶液。将反应混合物在室温下在黑暗中搅拌过夜。然后用CH2Cl2(3×500ml)萃取反应混合物。用Na2S2O3溶液(2×500ml)洗涤有机层,然后将合并的水层用CH2Cl2(2×300ml)萃取。合并有机层(2100ml),并用冷H2O(1×500ml)和冷盐水(1×500ml)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥、过滤并浓缩至干燥,得到呈浅黄色晶体的化合物2(119g)。通过TLC,纯度:>95%。
化合物3的合成:在搅拌下在室温下,向化合物2(119g)在THF(1600ml)中的溶液添加DBU(119ml),并将反应混合物在搅拌下缓缓回流过夜。一些沉淀形成,并且TLC显示无剩下原料。将反应混合物浓缩至干燥,并溶解于EtOAc(300ml)中,用0.5M HCl(200ml)洗涤直至水性洗涤的pH为2-3,然后用H2O(200ml)进一步洗涤有机层。合并水层,并用EtOAc(3×200ml)萃取,以产生第二有机层。将合并的有机层(900ml)用盐水洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩至干燥,得到化合物3(58g)。通过TLC,纯度:>95%。
化合物4的合成:在搅拌下向化合物3(58g)在MeOH(800ml)中的溶液添加NaHCO3(47g)。将反应混合物在缓缓回流下搅拌3h,冷却至室温,过滤并浓缩至干燥。将残余物溶解于EtOAc(300ml)中并用H2O洗涤。用EtOAc(3×100ml)萃取水层。将合并的有机层(600ml)用0.5M HCl(200ml)、H2O(100ml)和盐水(100ml)洗涤,干燥(Na2SO4),过滤,并浓缩至干燥。通过柱色谱(SiO2,己烷-EtOAc3:1→3:2)纯化残余物,得到化合物4(54g)。通过TLC,纯度:>95%。
化合物5的合成:将化合物4(31g)溶解于tBuOMe(620ml)中,并在剧烈搅拌下添加乙酸乙烯酯(166ml)。添加Novozyme435(1.4g),并且剧烈搅拌持续5.5h。将反应混合物过滤并保存于-20℃。在12-18个小时后,添加另一批次的Novozyme435树脂(1.4g)并剧烈搅拌8h。将树脂过滤并浓缩至干燥。通过使用0→50%EtOAc/己烷的系统(二氧化硅)纯化油状残余物,得到化合物5(13.0g)。
化合物6的合成:将化合物5(13.5g)在氩气下溶解于CH2Cl2(300ml)中,并在室温下在氩气下在搅拌下添加TBDMS-Cl(26.4g)。添加DBU(32.4ml),并且在室温下在氩气下持续搅拌过夜。添加MeOH(30ml),并用NaHCO3的冷饱和溶液(200ml)、盐水(150ml)洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩至干燥。通过使用溶剂EtOAc-己烷(0-15%)的系统(SiO2)纯化残余物,得到化合物6(18g)。通过TLC,纯度>95%。
化合物7的合成:将化合物6(12g)溶解于CH2Cl2(400ml)中,并冷却至0℃。添加间氯过氧苯甲酸(77%,19g),并在反应混合物温度达到室温期间搅拌溶液数小时。在室温下持续搅拌过夜。添加CH2Cl2(300ml)并用NaHCO3的冷饱和溶液(3×400ml)、盐水(冷)洗涤,干燥(Na2SO4),过滤并浓缩至干燥。通过使用EtOAc-己烷(0→30%)的系统(SiO2)纯化残余物,得到7(9g)。通过TLC,纯度:>95%。
化合物8的合成:在氩气氛下进行该步骤的所有操作。将CuCN(9.42g)在160℃下真空干燥40min,冷却至室温并悬浮于THF(80ml)中。将混合物冷却至-78℃。在此期间,四乙烯基锡(12ml)和在己烷中的n-BuLi(2.5M,100ml)在0℃下在THF(30ml)中反应30min。将该溶液添加至CuCN在THF中的混合物,并将所得混合物在-20℃下搅拌30min.。然后将混合物冷却至-78℃,并向其中添加新蒸馏的BF3.Et2O(6ml)在THF(20ml)中溶液。在-78℃下搅拌混合物20min.。添加在THF(40ml)中的化合物7(5g),并在-78℃下搅拌反应混合物5h。添加MeOH(7ml)和Et3N(3ml),并将混合物浓缩至干燥。将残余物溶解于EtOAc(200ml)中,并用NaHCO3的饱和溶液(2×100ml)、盐水(100ml)洗涤,干燥(Na2SO4),过滤并浓缩至干燥。通过使用溶剂EtOAc-己烷(0→5%)的系统(SiO2)纯化残余物,得到化合物8(2.5g)。
化合物10的合成:将化合物8(2.25g,7mmol)溶解于甲苯(7ml)中,并蒸除溶剂。将该过程重复两次,最后真空干燥15min。将残余物溶解于无水CH2Cl2(45ml)中,并添加DMF(45ml)。在氩气下在室温下搅拌溶液,并添加分子筛(3g,粉末状并经火干燥)。添加Et4NBr(3.3g,15.7mmol,2.2当量,在200℃下干燥2h),并在氩气下在室温下持续搅拌1h。
将化合物9(5.13g,10mmol,1.42当量)与甲苯(3×20ml)共蒸发,真空干燥,并溶解于CH2Cl2(45ml)中。将反应混合物置于冰浴中,并搅拌10min。在搅拌下在冰浴中,向该溶液滴加Br2(0.8ml,15mmol,1.5当量)。在相同的温度下,持续搅拌40min。移除冰浴,并在搅拌下在10min之后缓慢添加环己烯(2.1ml)。将反应混合物搅拌10min.,并在搅拌下在室温下在氩气下将其缓慢添加至以上的反应混合物。搅拌持续17h,然后添加吡啶(4ml)、过滤并将滤液浓缩至干燥。将残余物溶解于CH2Cl2(100ml)中,并转移至分液漏斗。将有机层用冷盐水(2×75ml)洗涤,干燥(Na2SO4),过滤并浓缩至干燥,与甲苯(3×50ml)共蒸发并真空干燥。将残余物溶解于THF(8ml)中,并在搅拌下在室温下添加TBAF(于THF中1M,10ml,10mmol,1.42当量)的溶液。持续搅拌15h,并蒸除溶剂。将残余物溶解于CH2Cl2(100ml)中,并转移至分液漏斗,用冷盐水(2×75ml)洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩至干燥。通过柱色谱(己烷-乙酸乙酯,于EtOAc中的100%己烷至70%己烷)纯化残余物,得到化合物10(1.6g,2.59mmol,在两步中总共37%)。TLC:于己烷中的5%EtOAc和于己烷中的33%EtOAc。
化合物12的合成:将可商购获取的化合物11(10g)真空干燥过夜,并在搅拌下在室温下在氩气下添加至NaOMe(5M,10ml)在MeOH(200ml)中的溶液。在室温下在氩气下持续搅拌过夜,并添加Et3N(7ml),随后滴加氯甲酸烯丙酯(3.5ml)。在室温下在氩气下持续搅拌6h。将反应混合物浓缩至干燥,并溶解于吡啶(100ml)中。在室温下在氩气下添加Ac2O(50ml)并在室温下搅拌过夜。将反应混合物浓缩至干燥,并通过在使用EtOAc-己烷(0-100%)的系统上的柱色谱纯化。收集目标级分并浓缩至干燥,得到化合物12(10.2g)。
化合物13的合成:将化合物12(7.5g)溶解于DMF(140ml)中,在搅拌下向其中添加NH4OAC(4.05g)。在室温下在氩气下持续搅拌过夜。第二天将反应混合物在50℃下在氩气下搅拌8h。将反应混合物浓缩至干燥,并将残余物溶解于EtOAc(150ml)中,用盐水(100ml)洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤,并浓缩至干燥。通过柱色谱(SiO2,己烷-EtOAc2:1→1:2)纯化残余物,得到化合物13(6g)。
化合物14的合成:将化合物13(6g)溶解于CH2Cl2(50ml)中,向其中添加CC13CN(6ml)和DBU(0.5ml)。将反应混合物在室温下搅拌0.5h,蒸除溶剂并通过柱色谱(二氧化硅凝胶)纯化残余物,得到化合物14(4.5g)。
化合物15的合成:将化合物10(2g)和化合物14(2.1g)溶解于CH2Cl2(40ml)中。向该溶液添加分子筛(0.8g)并在室温下搅拌30min。然后将溶液冷却至0℃,并在搅拌下在0℃下添加BF3Et2O(0.25ml溶解于5ml中)。将反应混合物在0℃下搅拌2h。添加Et3N(0.5ml),并蒸除溶剂。通过柱色谱(二氧化硅凝胶)纯化残余物,得到化合物15(1.8g)。
化合物16的合成:将化合物15(1.7g)用0.01N NaOMe在MeOH(10ml)中处理2h,并用IR-120(H+)树脂中和,过滤并浓缩至干燥,得到化合物16(1.25g)。
化合物17的合成:向化合物16(1.2g)在CH3CN(30ml)中的溶液添加Et3N(0.28ml),并冷却至0℃。在20min内在0℃下向该溶液滴加BzCN(于10ml CH3CN中0.35mg)。将反应混合物在0℃下搅拌1h,并浓缩至干燥。通过柱色谱(二氧化硅凝胶)纯化残余物,得到化合物17(0.95g)。
化合物19的合成:将化合物17(0.9g)溶解于MeOH(12ml)中。向该溶液添加Bu2SnO(0.4g),并将混合物回流2h。蒸除溶剂并将残余溶剂与甲苯共蒸除3次。将残余物溶解于二甲氧基乙烷(15ml)中。向该溶液添加CsF(0.8g)和化合物18(2.1g,如前所述合成,J.Med.Chem.42:4909,1999)。将反应混合物在室温下搅拌过夜,并蒸除溶剂。通过柱色谱纯化残余物,得到化合物19(0.8g)。
化合物20的合成:将化合物19(0.7g)溶解于CH2Cl2(20ml)中。向该溶液添加Pd(Ph)4(0.14g)、Bu3SnH(0.15ml)和Ac2O(0.3ml),并将反应混合物在室温下搅拌1h。蒸除溶剂,并通过柱色谱(二氧化硅凝胶)纯化残余物,得到化合物20(0.5g)。
化合物21的合成:向化合物20(0.45g)在二噁烷-H2O-AcOH(10:2:1,2.6ml)中的溶液添加10%Pd-C(0.15g),并将反应混合物在室温下在氢气正压(20psi)下摇振5h。滤掉固体,并将滤液浓缩至干燥。通过柱色谱(二氧化硅凝胶)纯化残余物,得到化合物21(0.3g)。
化合物22的合成:将化合物21(0.28g)用0.025N NaOMe在MeOH(5ml)中处理4h,并用IR-120(H+)树脂中和,过滤,并将滤液浓缩至干燥,得到化合物22(0.21g)。
化合物23的合成:将化合物22(0.18g)溶解于乙二胺(2ml)中,并在80℃下搅拌8h。蒸除溶剂,并使用Sep-pak C18柱纯化残余物,得到化合物23(0.15g)。
化合物25的合成:将化合物23(200mg)溶解于1mL DMF中。向该溶液添加可商购获取的化合物24(400mg)。滴加三乙胺(100μL),使反应混合物反应以调节pH至10。将反应混合物在室温下搅拌1h。在蒸发至干燥之后,通过HPLC纯化残余物,得到化合物25(200mg)。参见图1D。
化合物45的合成:将化合物25(300mg)溶解于3mL DMF中。在室温下添加二异丙基乙胺(60μL)和HATU(131mg)。在搅拌5分钟之后,滴加二甲胺(2.3mL,于THF中的2M溶液)。将反应物在室温下搅拌1小时。将反应混合物在真空中浓缩至干燥。将残余物溶解于水中,并装载到10gC-18柱上。用水洗脱,随后用1/1水/MeOH洗涤,得到化合物45(100mg)。m/z C62H114N4O26的计算值=1330.8。实测值=1353.6(M+Na)。1H NMR400MHz(D2O,设置在4.80ppm)δ0.87(t,J=7.6Hz,3H),0.94-0.99(m,2H),1.20-1.25(m,4H),1.25(d,J=6.4Hz,3H),1.26-1.45(m,4H),1.52-1.73(m,6H),1.79-1.88(m,3H),2.00(s,3H),2.11-2.19(br d,1H),2.33(tt,J=12.4Hz,J=3.2Hz,1H),2.53(t,J=6.4Hz,2H),2.95(s,3H),3.06(s,3H),3.28(t,J=12.5Hz,1H),3.31-3.38(m,8H),3.51-3.54(m,2H),3.61(dd,J=8.0Hz,J=0.8Hz,1H),3.63(dd,J=8.0Hz,J=2.0Hz,1H),3.70(s,44H),3.73-3.76(m,1H),3.78(t,J=6.0Hz,1H),3.81-3.82(m,1H),3.88(dd,J=8.0Hz,J=3.6Hz,1H),3.99(bs,1H),4.54(dd,J=8.8Hz,J=2.0Hz,2H),4.91(q,J=6.8Hz,1H),5.04(d,J=3.6Hz,1H)。
化合物26的合成:如对化合物25所述的那样合成化合物26(参见图1D),除了PEG反应物的n为8(即8个重复PEG单元)而不是对于合成化合物25时n为12。
化合物26:
m/z C52H93N3O23的计算值=1127.6。实测值=1151.6(M+Na)。1H NMR600MHz(D2O,设置在4.67ppm)d0.71(t,J=7.2Hz,3H),0.76(br quin,J=12.0Hz,2H),0.99-1.06(m,4H),1.08(d,J=6.6Hz,3H),1.15-1.19(br quin,J=6.6Hz,1H),1.21-1.25(m,2H),1.39-1.48(m,5H),1.50-1.60(m,3H),1.70(br d,J=10.2Hz,2H),1.91(s,3H),1.99(m,1H),2.16(br t,J=12.6Hz,1H),2.36(t,J=6Hz,2H),3.11-3.15(m,2H),3.18(t,J=9.6Hz,3H),3.22(s,3H),3.38(dd,J=7.8Hz,J=4.2Hz,2H),3.46(dd,J=4.2Hz,1H),3.47(s,1H),3.52-3.55(m27H),3.56-3.59(m,3H),3.61-3.64(m,3H),3.65(d,J=3.6Hz,1H),3.72(dd,J=10.2Hz,J=3.0Hz,1H),3.80(d,J=2.4Hz,1H),3.85(br s,1H),3.94(dd,J=9.6Hz,J=3.6Hz,1H),4.36(br s,1H),4.77(q,J=6.6Hz,1H),4.88(d,J=4.2Hz,1H)。
化合物27的合成:如图2所述,合成化合物27。
化合物27:
化合物27A的合成:将化合物19(0.05g)溶解于CH2Cl2(10ml)中。在搅拌下在室温下向该溶液添加Pd[(Ph3)P]4(5mg)、Bu3SnH(0.0011ml)和(CF3CO)2O(0.0015ml)。在室温下持续搅拌30min。将反应混合物减压蒸发至干燥,并通过柱色谱(二氧化硅凝胶)纯化残余物,得到化合物27A(0.030g)。
以与对化合物21所述完全相同的方式用10%Pd-C使化合物27A(0.025g)氢化,并在过滤催化剂之后蒸除溶剂。将残余物如对化合物22所述的那样用NaOMe在MeOH中处理,用IR-120(H+)树脂中和,过滤,并蒸除溶剂。通过反相(C18)HPLC纯化残余物,得到化合物27(7mg)。m/z的计算值C33H52F3NO15=759.3。实测值=782.3(M+Na)。
化合物28的合成:
化合物28:
化合物28的合成方案:
化合物28的合成:将可商购获取的化合物27B(0.014g)溶解于DMF(1ml)中。向该溶液添加DIPEA(0.00175ml)和HATU(0.038g),并将反应混合物在室温下搅拌2min。添加化合物23(0.035g),并将反应混合物在室温下搅拌1h。蒸除溶剂,并通过HPLC(C18)纯化残余物,得到化合物28(17mg)。
化合物29的合成:
化合物29:
化合物29的合成方案:
以与对化合物28所述完全相同的方式使可商购获取的化合物27C(0.021g)与化合物23(0.035g)反应,并通过HPLC(C18)纯化,得到化合物29(0.020g)。
实施例2
E-选择蛋白活性-结合测定
筛选并表征E-选择蛋白的拟糖拮抗剂的抑制测定是竞争结合测定,其提供IC50值的测定。通过在37℃下孵育2小时,将E-选择蛋白/Ig嵌合体固定在96孔微量滴定板中。为了减少非特异性结合,向每个孔添加牛血清白蛋白,并在室温下孵育2小时。洗涤该板,并将连续稀释的测试化合物在生物素化sLea聚丙烯酰胺与链霉亲和素/辣根过氧化物酶的缀合物的存在下添加至孔,并在室温下孵育2小时。
为了测定在洗涤后结合至固定的E-选择蛋白的sLea的量,添加过氧化物酶底物,3,3’,5,5’四甲基联苯胺(TMB)。3分钟之后,通过添加H3PO4停止酶反应,并且测定在450nm波长处的吸光度。测定抑制50%结合所需的测试化合物的浓度,并将其记录为如下表所示的每种拟糖E-选择蛋白拮抗剂的IC50值。
将本文公开的示例性化合物的IC50值提供于下表中。
拟糖化合物的E-选择蛋白拮抗剂活性
化合物 | IC50(μM) |
22 | <4.0 |
27 | <4.0 |
29 | <4.0 |
25 | <4.0 |
28 | <4.0 |
45 | <4.0 |
除了记录如上所测量的绝对IC50值之外,通过对测试化合物测得的IC50与对每个测定规定的内部对照(参照)的IC50的比率来确定相对IC50值(rIC50)。
用三甲基氟(-CF3)基团取代在化合物22的R3位置处的甲基不显著改变化合物22的E-选择蛋白拮抗剂活性;然而,所述取代不增加分子的疏水性,从而改善拟糖化合物的生物利用率。
实施例3
在白血病动物模型中E-选择蛋白-特异性拮抗剂(化合物25)的治疗效果
通过正常的造血干细胞将E-选择蛋白配体HCELL(造血细胞E-/L-选择蛋白配体)(Merzaban等,Blood118(7):1774-83(2011))表达为CD44的功能性糖形。高水平的CD44表达(99%±1.4%)还可通过来自55名患有急性髓样白血病(AML)的患者的形成细胞(即AML形成细胞)和通过假定CD34+CD38-CD123+白血病干细胞(LSC)(99.8%±0.6%)观察到。AML形成细胞的CD44表达的平均荧光强度(MFI)比16种其它粘附受体的MFI高一个至两个对数级。来自患有AML的患者的大部分形成细胞还通过流式细胞术表达E-选择蛋白配体:22个初级门控形成细胞(primary gated blast)样品的>75%%表现出≥10%的E选择蛋白-IgG嵌合蛋白的结合,其平均值为22.7%±0.17%SD,范围为1.8%至66.2%。通过从AML细胞膜免疫沉淀CD44,随后用识别唾液酸Lea和唾液酸Lex共有的功能性三糖结构域并已知与E-选择蛋白结合的HECA452抗体染色,将所述配体鉴定为HCELL。HECA452检测了被称为HCELL的CD44的功能性糖形(E-选择蛋白的主要配体),并且还鉴定了人淋巴细胞归巢受体CLA(皮肤淋巴细胞抗原)。
HECA452标记了6种患者白血病形成细胞类群的5种,平均表达为59.0%±24.8%。HECA452抗体除了白血病形成细胞之外还标记了CD34+CD38-CD123+LSC,在LSC的多数情况下其百分比的表达高于对应的未分级的形成细胞类群。HECA452还标记了94%的已被连续移入至NODscid IL2Rgc-/-动物中的人AML细胞,完成了对LSC(scid再植细胞)的功能定义,表明HCELL可富集在LSC上。当所述细胞与E-选择蛋白涂覆的塑料结合时,观察到AML形成细胞形态的变化。与仍然为圆形且可折射的非粘附的细胞相反,AML形成细胞伸长并且变得更加立方形且反射更少。AML形成细胞似乎结合至纺锤形内皮细胞的伸长的末端。对于来自所有患者的样品,化合物25(浓度为20μM)抑制原代人AML细胞与E-选择蛋白的粘附的平均值为45.0%±9.1%SD。例如对于一名患者,与培养基对照相比,化合物25的百分比抑制是33.4%±15.3%SD,p=0.000018。
通过观察与重组纤连蛋白肽或固定的VCAM-1粘附,与E-选择蛋白的粘附不赋予粘附介导的化学疗法对柔红霉素或阿糖胞苷的耐受性(参见Becker等,Blood113(4):866-74(2009))。我们证实,与我们对单独的CXCR4抑制剂普乐沙福观察到的情况(参见Chien等摘要1432,American Societyfor Hematology,第53版ASH Annual Meeting and Exposition,San Diego,CA;2011年12月10-13日)相比,E-选择蛋白和CXCR4的拟糖化合物双重抑制剂(参见美国专利申请公开No.2010/0279965)更高程度地动员了移入NODscid IL2Rgc-/-小鼠中的人AML(参见Chien等,摘要579,AmericanSociety for Hematology,第53版ASH Annual Meeting and Exposition,SanDiego,CA;2011年12月10-13日;Blood,第118卷,第21期)(3-4倍对大约2倍)。E-选择蛋白拮抗剂化合物25(40mg/kg)在移入有人AML的免疫缺陷异种移植小鼠中动员了人细胞和鼠科动物细胞。在3小时时观察到WBC增加了2倍(p=0.00067)和人AML细胞增加了2倍(p=0.14)。
在另一个实验中,向小鼠移入人AML形成细胞,并用化合物25联合柔红霉素与阿糖胞苷(araC)或者用仅用柔红霉素和仅用柔红霉素处理所述小鼠。当所述AML细胞包含约血液中10%的细胞时,处理所述小鼠。在第1、2和3天,向动物组(每组四只)每天以40mg/kg施用化合物25两次。在第1天,在用化合物25对动物的进行第一处理之后的三小时,施用柔红霉素(3mg/kg)和araC(300mg/kg)。在第2和3天,在第一剂的化合物25之后的三小时,仅施用araC(300mg/kg)。腹膜内施用化合物25和化疗剂。第二组小鼠仅接受柔红霉素和仅接受araC。测量骨髓、血液和脾中的肿瘤负荷。
与对在化合物25不存在情况下的柔红霉素和阿糖胞苷观察到的相比,化合物25与两种化疗剂的联合导致来自骨髓(多达22%的AML细胞)和脾(多达31%的AML细胞)的人AML更高的消耗。不被任何具体理论所束缚,人AML在骨髓血管微环境中的滞留可涉及E-选择蛋白,并且AML形成细胞的迁移可涉及通过E-选择蛋白与血管内皮的相互作用。还参见Chien等,Poster4092,American Society for Hematology,第54版ASH AnnualMeeting and Exposition,Atlanta,GA2012年12月8-11日;Blood,第120卷,第21期。
实施例4
在急性淋巴母细胞性白血病(ALL)动物模型中E-选择蛋白特异性拮抗剂的治疗效果
测定在ALL动物模型中的E-选择蛋白拮抗剂的效果。根据本领域常规实施的方法设计实验,涉及到选择ALL细胞系、每组动物的数量、测试组和对照的给药和施用方案及统计分析方法。例如,将ALL Nalm-6细胞用绿色荧光蛋白(GFP)或DiD(一种羰花青荧光染料)标记,然后移入小鼠(每只小鼠1×106个细胞)。在向动物施用标记的细胞大约一周时,将小鼠组(每组6只)进行如下处理。组1(对照)仅接受媒介物(PBS)。组2的每只动物在第1、2和3天每天接受E-选择蛋白拮抗剂(如化合物25(40mg/kg))。组3中的动物在第1、2和3天每天接受化疗剂(如多柔比星(DOX)(2mg/kg))(称为剂量1)。组4中的每只小鼠在第1、2和3天每天在DOX施用(2mg/kg)之前的三个小时接受一次化合物25(40mg/kg)。组5在第1、2和3天每天接受剂量为3mg/kg的DOX(称为剂量2)。在组6中,每只动物在第1、2和3天每天在DOX施用(3mg/kg)之前的三小时接受一次化合物25(40mg/kg)。对小鼠进行长达两个月的观察。在观察期间,测定存活、循环白血病细胞和骨髓中的白血病负荷。循环白血病细胞的数量通过体内流式细胞术来测定。进行活体显微镜检查以测定骨髓中的白血病负荷。
实施例5
在胰腺癌动物模型中E-选择蛋白特异性拮抗剂的治疗效果
在胰腺癌动物模型中测定E-选择蛋白拮抗剂的效果。用S2.013胰腺癌细胞常位注射雄性无胸腺的nu/nu小鼠(4-6周龄)的胰腺。六个动物组(如每组15只小鼠)接受以下从注射胰腺癌细胞之后大约7天开始的处理。可选地,当可感觉到小肿瘤时,所述动物接受处理。组1(对照)仅接受媒介物(PBS)。组2每周接受两次吉西他滨(2次/周),持续四周。组3每天接受两次(BID)E-选择蛋白拮抗剂(如化合物25(40mg/kg)),持续四周。组4每天接受一次(qD)化合物25(40mg/kg),持续四周。组5接受联合化合物25的吉西他滨BID。组6接受与每天施用一次的化合物25联合的吉西他滨(每天给药两次,持续四周)。通过超声波或2-脱氧葡萄糖(2DG)成像测定肿瘤负荷。在治疗后大约4周时处死所述动物。
实施例6
在静脉血栓栓塞(VTE)的动物模型中E-选择蛋白特异性拮抗剂(化合物25)的治疗效果
动物模型
多数静脉血栓栓塞的动物模型不在持续血流下测试化合物,而是通过结扎或气囊导管插入术诱导血栓形成。开发一种更具有临床相关性的模型,其中在持续血流的存在下并在循环测试化合物暴露于正常血液水平的情况下瞬时诱导损伤(参见,如Diaz等,Thromb.Haemot.104:366-375(2010))。将微电极植入到下腔静脉中,并且施加250uAmp的电流15分钟。通过电子显微镜、免疫组织化学、炎性细胞计数和血栓形成的生物标记,显示在静脉疾病中发现的典型内皮功能障碍。超声成像进一步实时检测到在血流下有血栓形成(参见,如Diaz等,同上)。
雄性C57BL/6J小鼠经受电解下腔静脉(IVC)模型,以经由电刺激(250μAmp)产生非闭塞性血栓形成。将动物划分为预防组或处理组。这两个组包括以下:不形成血栓的动物(TC,无手术或药物)、2天假手术(在IVC内有针(needle)且无电流或药物)、2天CTR(无处理:电流且无药物)、2天化合物25(10mg/kg IP BID)和低分子量肝素(LMWH)(皮下每天6mg/kg一次)。将动物划分为预防组或处理组。在第1天全天在血栓诱导前的一天向预防组中的小鼠给药。在第1天,处理组中的动物接受第一剂的药物,随后接受血栓诱导。在血栓形成之后的2天处死小鼠,收获组织并收集血液以用于以下评估:血栓重量;每一高倍视野中的脉壁炎性细胞计数;脉壁-血栓组织学;和血栓内多形核细胞(PMN)计数。单独组的小鼠接受IV施用化合物,以得到尾部采血时间估值(秒)。
在电解下腔静脉模型(EIM)中,在如上所述的小鼠的下腔静脉中诱导血栓。在损伤之后,将E-选择蛋白特异性拮抗剂(化合物25(实施例1))作为治疗剂每天以10mg/kg施用两次。另一组群的小鼠接受低分子量肝素(LMW肝素)(Lovenox,每天一次,6mg/ml)。如上所提及,在血栓诱导的第二天,将下腔静脉去除并称重。在对照小鼠中未植入电极。在假手术组群中的小鼠的下腔静脉中植入电极但不提供电流输出。如图4所示,在损伤后,使用10mg/kg化合物25的治疗显著减少静脉血栓形成(化合物25相对于未处理,P=0.0271),LMW肝素也是如此(LMW肝素相对于未处理,P=0.0203)。在损伤之后的2天,用化合物25或LMWH预防性预处理的所有小鼠遵循相同的模式降低血栓重量(P<0.05)。
实施例7
化合物25对形成血块所需时间的影响
为了比较LMW肝素(LMWH)和化合物25(参见实施例1)的抗凝剂的性质,估计小鼠中的出血时间。经由小鼠的阴茎静脉注射测试化合物,并在5分钟之后用解剖刀切开尾静脉。然后将尾部置于一管等渗盐水中,并记录凝结伤口的所需的时间。
LMW肝素是一种已知的抗凝剂。如图5所示,与对照出血时间相比,LMW肝素延迟凝血超过4倍之久,而化合物25稍微延迟凝血。6mg/kg剂量的LMWH与对照相比,显著提高小鼠尾部出血时间(341±27,491±60对82±6秒,P<0.01)。与LMWH的IV剂量(6mg/kg,P<0.01)相比,化合物25(10mg/kg,IV)已显著降低尾部出血时间。化合物25在减少出血时间方面比LMW肝素有了显著改善。
脉壁的形态计量学和组织学:在损伤之后,用化合物25处理的小鼠与对照相比已显著减少了脉壁单核细胞外渗(P<0.05)。当用化合物25或LMWH预防性(即在损伤前)处理动物时,在血栓形成之后的2天观察到脉壁PMN外渗显著降低(分别为P=0.027和P=0.007)。相同的模式适用于在相同的时间点用化合物25和LMWH预防脉壁单核细胞外渗(P<0.01)。
血栓内PMN计数:作为预防性疗法施用的化合物25显著减少血栓内细胞计数对比对照动物(14.5±3.7对37.4±4.7PMN/HPF,P=0.009),并且这些动物已降低了静脉血栓负荷。与对照动物和接受LMWH疗法的小鼠相比,仅有接受了化合物25疗法的小鼠具有更多的血栓内脉管通道。
上述的各个实施方案可进行组合以提供另外的实施方案。本说明书涉及和/或应用数据页列出的所有美国专利、美国专利申请公开、美国专利申请、非美国专利、非美国专利申请和非专利公开通过引用整体并入本文。如果需要,可采用各种专利、申请和公开的构思来修改所述实施方案的各个方面以提供其它另外的实施方案。
可根据以上详述,对实施方案进行这些和其它改变。通常,在以下权利要求中,使用的术语不应被理解为将所述权利要求限制为本说明书和权利要求书中公开的特定的实施方案,但应理解为包括与此类权利要求所规定的全部等效范围一起的所有可能的实施方案。因此,权利要求并不受公开内容的限定。
Claims (52)
1.一种具有式(I)的化合物:
或其药学上可接受的盐、同分异构体、互变异构体、水合物或溶剂化物,其中:
R1是C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C8卤代烷基、C2-C8卤代烯基或C2-C8卤代炔基;
R2是H或非拟糖部分或连接子-非拟糖部分,其中所述非拟糖部分选自聚乙二醇、噻唑基、色烯基、-C(=O)NH(CH2)1-4NH2、C1-C8烷基和-C(=O)OY,其中Y是C1-C4烷基或C2-C4烯基或C2-C4炔基;
R3是C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C8卤代烷基、C2-C8卤代烯基、C2-C8卤代炔基或环丙基;
R4是-OH或-NZ1Z2,其中Z1和Z2各自独立地为H、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C8卤代烷基、C2-C8卤代烯基或C2-C8卤代炔基或者其中Z1和Z2接合形成环;
R5是C3-C8环烷基;
R6是-OH、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C8卤代烷基、C2-C8卤代烯基或C2-C8卤代炔基;
R7是-CH2OH、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C8卤代烷基、C2-C8卤代烯基或C2-C8卤代炔基;和
R8是C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C8卤代烷基、C2-C8卤代烯基或C2-C8卤代炔基。
2.根据权利要求1所述的化合物,其中(a)R1、R3、R6、R7和R8的至少一者是C1-C8卤代烷基;(b)R3、R6、R7和R8的至少一者是C1-C8卤代烷基;(c)R1、R3、R6、R7和R8的至少两者是C1-C8卤代烷基;(d)R2是连接子-非拟糖部分;或(e)R1、R3、R6、R7和R8的至少一者是C1-C8卤代烷基且R2是连接子-非拟糖部分。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物,其中每个C1-C8卤代烷基独立地选自-CH2X、CH2-(CH2)m-CH2X、CHX2、-CH2-(CH2)m-CHX2、-CX3和-CH2-(CH2)m-CX3,其中m是0-6且X是F、Cl、Br或I。
4.根据权利要求3所述的化合物,其中至少一个X是F。
5.根据权利要求3所述的化合物,其中至少一个C1-C8卤代烷基是-CH2X、-CHX2或-CX3。
6.根据权利要求5所述的化合物,其中X是F。
7.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物,其中R4是-OH或其中Z1和Z2各自为C1-C8烷基的NZ1Z2。
8.根据权利要求7所述的化合物,其中Z1和Z2各自为-CH3。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的化合物,其中R7是-CH2OH、C1-C8烷基或C1-C8卤代烷基。
10.根据权利要求9所述的化合物,其中R7是-CH2OH或-CHF2。
11.根据权利要求1-10中任一项所述的化合物,其中R3是C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基或环丙基。
12.根据权利要求11所述的化合物,其中R3是甲基或三氟甲基。
13.根据权利要求1-12中任一项所述的化合物,其中R8是C1-C8烷基或C1-C8卤代烷基。
14.根据权利要求13所述的化合物,其中R8是甲基或三氟甲基。
15.根据权利要求1-14中任一项所述的化合物,其中R6是-OH。
16.根据权利要求1-15中任一项所述的化合物,其中R5是环己基。
17.根据权利要求1-16中任一项所述的化合物,其中R1是C1-C8烷基或C1-C8卤代烷基。
18.根据权利要求16所述的化合物,其中R1是乙基或-CHF2。
19.根据权利要求1所述的化合物,其中所述化合物具有式(Ia)结构:
其中R1是C1-C8烷基或C1-C8卤代烷基;
R2是H或非拟糖部分或连接子-非拟糖部分,其中所述非拟糖部分选自聚乙二醇、噻唑基、色烯基、-C(=O)NH(CH2)1-4NH2、C1-C8烷基和其中Y是C1-C4烷基的-C(=O)OY;
R3是C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基或环丙基;
R4是-OH或-NZ1Z2,其中Z1和Z2各自独立地为H或C1-C8烷基;
R7是-CH2OH、C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基,和
R8是C1-C8烷基或C1-C8卤代烷基。
20.根据权利要求19所述的化合物,其中卤代基是F。
21.根据权利要求19或权利要求20所述的化合物,其中R1是-CH3、-CH2CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CH2F、-CH2CHF2或-CH2CF3。
22.根据权利要求19-21中任一项所述的化合物,其中R3是-CH3、-CH2F、-CHF2或-CF3。
23.根据权利要求19-22中任一项所述的化合物,其中R4是-OH或-N(CH3)2。
24.根据权利要求19-23中任一项所述的化合物,其中R7是-CH2OH、-CH3、-CH2F、-CHF2或-CF3。
25.根据权利要求19-24中任一项所述的化合物,其中R8是-CH3、-CH2F、-CHF2或-CF3。
26.根据权利要求1-25中任一项所述的化合物,其中R2是连接子-非拟糖部分,并且其中所述非拟糖部分包括聚乙二醇。
27.根据权利要求26所述的化合物,其具有下式:
其中n为1至100。
28.根据权利要求27所述的化合物,其中n是4、8、12、16、20、24或28。
29.根据权利要求28所述的化合物,其具有下式之一:
30.根据权利要求1所述的化合物,其中R2是连接子-非拟糖部分,并且所述化合物具有下式之一:
31.根据权利要求1或权利要求14所述的化合物,其具有下式之一:
32.根据权利要求1所述的化合物,其具有下式之一:
33.一种药物组合物,其包含根据权利要求1-32中任一项所述的化合物及药学上可接受的赋形剂。
34.一种治疗或预防受试者的癌细胞转移的方法,其包括向所述受试者施用根据权利要求33所述的药物组合物。
35.一种治疗或预防受试者的癌细胞转移的方法,其包括向所述受试者施用药物组合物,所述药物组合物包含(a)药学上可接受的赋形剂,和(b)能够与根据权利要求1-32中任一项所述的化合物竞争结合E-选择蛋白的药剂;其中所述药剂是抗体、多肽、肽或适体。
36.一种抑制受试者的癌细胞向骨髓中浸润的方法,其包括向所述受试者施用根据权利要求33所述的药物组合物。
37.一种抑制受试者的癌细胞向骨髓中浸润的方法,其包括向所述受试者施用药物组合物,所述药物组合物包含药学上可接受的赋形剂和能够与根据权利要求1-32中任一项所述的化合物竞争结合E-选择蛋白的药剂;其中所述药剂是抗体、多肽、肽或适体。
38.一种抑制表达E-选择蛋白配体的肿瘤细胞与表达E-选择蛋白的内皮细胞粘附的方法,所述方法包括使所述内皮细胞与包含(a)药学上可接受的赋形剂和(b)根据权利要求1-32中任一项所述的化合物的药物组合物接触,使所述化合物与存在于所述内皮细胞上的E-选择蛋白相互作用,从而抑制所述肿瘤细胞与所述内皮细胞结合。
39.根据权利要求38所述的方法,其中所述内皮细胞存在于所述骨髓中。
40.一种治疗受试者的癌症的方法,其包括向所述受试者施用(a)根据权利要求33所述的药物组合物和(b)(i)化学疗法和(ii)放射疗法中的至少一者。
41.一种治疗或预防受试者的血栓形成的方法,其包括向所述受试者施用根据权利要求33所述的药物组合物。
42.一种治疗或预防受试者的血栓形成的方法,其包括向所述受试者施用药物组合物,所述药物组合物包含(a)药学上可接受的赋形剂和(b)能够与根据权利要求1-32中任一项所述的化合物竞争结合E-选择蛋白的药剂,其中所述药剂是抗体、多肽、肽或适体。
43.一种增强受试者的造血干细胞存活的方法,其包括向所述受试者施用根据权利要求33所述的药物组合物。
44.根据权利要求43所述的方法,其中所述受试者已接受或将接受化学疗法或者放射疗法或者化学疗法和放射疗法两者。
45.一种增强受试者造血干细胞存活的方法,其包括向所述受试者施用药物组合物,所述药物组合物包含(a)药学上可接受的赋形剂和(b)能够与根据权利要求1-32中任一项所述的化合物竞争结合E-选择蛋白的药剂;其中所述药剂是抗体、多肽、肽或适体。
46.根据权利要求45所述的方法,其中所述受试者已接受或将接受化学疗法或者放射疗法或者化学疗法和放射疗法两者。
47.根据权利要求1-32中任一项所述的化合物的在制备用于治疗或预防癌细胞转移的药剂中的用途。
48.根据权利要求1-32中任一项所述的化合物在制备用于与化学疗法或者放射疗法或者化学疗法和放射疗法两者联合来治疗癌症的药剂中的用途。
49.根据权利要求1-32中任一项所述的化合物在制备用于治疗或预防血栓形成的药剂中的用途。
50.根据权利要求1-32中任一项所述的化合物在制备用于抑制癌细胞向骨髓中浸润的药剂中的用途。
51.根据权利要求1-32中任一项所述的化合物在制备用于抑制表达E-选择蛋白配体的肿瘤细胞与表达E-选择蛋白的内皮细胞粘附的药剂中的用途。
52.根据权利要求1-32中任一项所述的化合物在制备用于增强造血干细胞存活的药剂中的用途。
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