JP2016020392A - Ｅ−セレクチンアンタゴニスト化合物、組成物および使用方法 - Google Patents

Ｅ−セレクチンアンタゴニスト化合物、組成物および使用方法 Download PDF

Info

Publication number
JP2016020392A
JP2016020392A JP2015212564A JP2015212564A JP2016020392A JP 2016020392 A JP2016020392 A JP 2016020392A JP 2015212564 A JP2015212564 A JP 2015212564A JP 2015212564 A JP2015212564 A JP 2015212564A JP 2016020392 A JP2016020392 A JP 2016020392A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
compound
selectin
cancer
formula
compounds
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2015212564A
Other languages
English (en)
Inventor
エル． マニャーニ ジョン
John L Magnani
エル． マニャーニ ジョン
ケイ． サーカー アルン
K Sarkar Arun
ケイ． サーカー アルン
ベク ミュン−ギ
Myung-Gi Baek
ベク ミュン−ギ
イー． アンダーソン ザサード フランク
e anderson Frank iii
イー． アンダーソン ザ サード フランク
リ ヤンホン
Yanhong Li
リ ヤンホン
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Glycomimetics Inc
Original Assignee
Glycomimetics Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Glycomimetics Inc filed Critical Glycomimetics Inc
Publication of JP2016020392A publication Critical patent/JP2016020392A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/20—Carbocyclic rings
    • C07H15/207—Cyclohexane rings not substituted by nitrogen atoms, e.g. kasugamycins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/26—Acyclic or carbocyclic radicals, substituted by hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
    • C09C—TREATMENT OF INORGANIC MATERIALS, OTHER THAN FIBROUS FILLERS, TO ENHANCE THEIR PIGMENTING OR FILLING PROPERTIES ; PREPARATION OF CARBON BLACK  ; PREPARATION OF INORGANIC MATERIALS WHICH ARE NO SINGLE CHEMICAL COMPOUNDS AND WHICH ARE MAINLY USED AS PIGMENTS OR FILLERS
    • C09C1/00—Treatment of specific inorganic materials other than fibrous fillers; Preparation of carbon black
    • C09C1/62—Metallic pigments or fillers

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Abstract

【課題】Ｅ−セレクチンアンタゴニスト化合物、組成物および使用方法を提供すること。【解決手段】簡潔に言えば、Ｅ−セレクチンアンタゴニストである薬剤、前記薬剤を含む組成物、および前記薬剤の使用方法が本明細書で提供される。これらの薬剤は、Ｅ−セレクチンリガンドに対するＥ−セレクチンの結合を阻害することによって処置可能な疾患および障害、例えば、本明細書に記載されるものの中でも癌、転移、および血栓症を処置および予防するのに有用である。ある特定の実施形態では、Ｅ−セレクチンアンタゴニストである糖模倣化合物が提供される。以下の実施形態が本明細書で開示される。【選択図】なし

Description

関連出願への相互参照
この出願は、米国特許法§１１９（Ｅ）の下、２０１１年１２月２２日に出願された米国仮出願第６１／５７９，６４６号、２０１２年１月５日に出願された米国仮出願第６１／５８３，５４７号、２０１２年９月２１日に出願された米国仮出願第６１／７０４，３９９号および２０１２年９月２１日に出願された米国仮出願第６１／７０４，４２４号（これらの出願は、それらの全体が参考として本明細書に援用される）に対する利益を主張する。
技術分野
Ｅ−セレクチンアンタゴニストであり、治療薬として使用され得る薬剤およびその組成物が本明細書に記載される。これらのＥ−セレクチンアンタゴニストに関する方法および使用であって、Ｅ−セレクチン活性に関連する疾患、障害、および症状を処置および予防するための方法および使用が本明細書に記載される。
関連分野の説明
自己免疫性疾患および炎症性疾患、ショック、および再灌流傷害などの多くの病的症状には、白血球の異常接着が関与している。セレクチン媒介性細胞接着の異常接着が起こると、修復の代わりに組織損傷が生じ得る。セレクチンとしては、白血球ホーミングにおける役割が十分に特性決定されている３個の細胞接着分子が挙げられる。Ｅ−セレクチン（内皮セレクチン）およびＰ−セレクチン（血小板セレクチン）は、炎症部位または損傷部位の内皮細胞によって発現される。最近の調査では、癌細胞は免疫刺激性であり、セレクチンと相互作用して遊出および転移することが示唆されている（例えば、Ｇｏｕｔら、Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ ２５：３３５−３４４（２００８）；Ｋａｎｎａｇｉら、Ｃａｎｃｅｒ Ｓｃｉ．９５：３７７−８４（２００４）；Ｗｉｔｚ，Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｌｅｔｔ．１０４：８９−９３（２００６）；Ｂｒｏｄｔら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ ７１：６１２−１９（１９９７）を参照のこと）。
いくつかの癌は、癌が原発部位以外に移動する前に処置すれば、十分に処置可能である。しかしながら、多くの場合で癌が原発部位以外に拡がると、処置選択肢が限定され、生存統計が劇的に低下する。例えば、結腸直腸癌が局所病期に検出されると（すなわち、結腸または直腸に限定されている）、被診断者の９０％超が、５年間よりも長く生存する。反対に、結腸直腸癌が遠隔部位に拡がると（すなわち、原発部位から遠隔部位に転移すると）、被診断者の５年生存率は、わずか１１％まで劇的に低下する。
２０１２年の推定発生率によれば、最も一般的な種類の癌としては、前立腺癌、乳癌、肺癌、結腸直腸癌、黒色腫、膀胱癌、非ホジキンリンパ腫、腎臓癌、甲状腺癌、白血病、子宮内膜癌、および膵臓癌が挙げられる。予想発生率が最も高い癌は前立腺癌であり、米国では２０１２年に２４０，０００件を超える新たな症例が予想されており、最低予想発生率は膵臓癌であり、２０１２年に約４４，０００件の新たな症例が予想されている。
死亡率が最も高いのは、肺癌を有する患者である。２０１２年には、１６０，０００人を超える患者が、この疾患に屈すると予想される。金銭的および人的な資源の多大な投資にもかかわらず、結腸直腸癌などの癌は、依然として主な死因の１つである。米国では、結腸直腸癌は、男性および女性の両方が罹患する癌の２番目に多い癌関連死因である。過去数年間にわたって、５０，０００人を超える結腸直腸癌患者が毎年死亡している。
最も一般的な４つの血液癌は、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、および急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）である。白血病、ならびに血液、骨髄およびリンパ系のその他の癌に罹患する成人は、子供よりも１０倍多い；しかしながら、白血病は最も一般的な小児癌であり、小児白血病の７５％がＡＬＬである。ＡＭＬは、最も一般的な成人白血病である。約４７，０００件の新たな症例が毎年診断されており、約２３，５００人の人々が白血病で毎年死亡する。
癌治療薬物は内皮傷害の一因となり得、次いでこれが静脈血栓塞栓症（ＶＴＥ）を引き起こす。個体をＶＴＥにかかり易くするその他のリスク因子としては、鬱血または内皮傷害（例えば、留置静脈器具に起因するもの；主な外傷または傷害）、医学的症状（例えば、悪性腫瘍、妊娠、心臓血管症状または事象）、ホルモンなどのその他の薬物の投与、および血栓形成傾向が挙げられる。体内の血流閉塞は組織から酸素を奪い、組織の損傷、破壊または死をもたらす。血栓および塞栓症は血管内に留まって、血流を遮断することができる。米国では、約９００，０００件のＶＴＥ症例（深部静脈血栓症（ＤＶＴ）および肺塞栓症（ＰＥ）を含む）が毎年診断されており、約３００，０００症例が致死的である（Ｈｅｉｔら、Ｂｌｏｏｄ ２００５；１０６（ａｂｓｔｒａｃｔ））。赤血球およびフィブリン、そしてわずかな程度だが血小板および白血球がインタクトな静脈内で塊を形成すると、静脈血栓が生じる。典型的には、血栓または血栓タンパク質が静脈壁から離れて肺動脈内に留まると、肺塞栓症が起こる。ＶＴＥの兆候および症候は非特異的かつ診断困難であるので、ＶＴＥの正確な発生率は不明であるが、年間発生率は０．１〜０．２％であり得る（例えば、Ａｎｄｅｒｓｏｎら、Ａｒｃｈ．Ｉｎｔｅｒｎ．Ｍｅｄ．１５１：９３３−３８（１９９１）；Ｓｉｌｖｅｒｓｔｅｉｎら、Ａｒｃｈ．Ｉｎｔｅｒｎ．Ｍｅｄ．１５８：５８５−９３（１９９８）を参照のこと）。
Ｇｏｕｔら、Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ（２００８）２５：３３５〜３４４ Ｋａｎｎａｇｉら、Ｃａｎｃｅｒ Ｓｃｉ．（２００４）９５：３７７〜８４ Ｗｉｔｚ，Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｌｅｔｔ．（２００６）１０４：８９〜９３ Ｂｒｏｄｔら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ（１９９７）７１：６１２〜１９
本発明は、例えば、以下を提供する：
（項目１）
式（Ｉ）：

を有する化合物またはその薬学的に許容し得る塩、異性体、互変異性体、水和物、または溶媒和物であって、式中、
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ８ハロアルケニルまたはＣ２−Ｃ８ハロアルキニルであり；
Ｒ２は、Ｈ、または非糖模倣部分またはリンカー−非糖模倣部分であり、ここで、前記非糖模倣部分は、ポリエチレングリコール、チアゾリル、クロメニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）１−４ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ８アルキル、および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＹ（式中、Ｙは、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニルまたはＣ２−Ｃ４アルキニルである）から選択され；
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ８ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ８ハロアルキニルまたはシクロプロピルであり；
Ｒ４は、−ＯＨまたは−ＮＺ１Ｚ２（式中、Ｚ１およびＺ２はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ８ハロアルケニルまたはＣ２−Ｃ８ハロアルキニルであるか、またはＺ１およびＺ２は結合して環を形成する）であり；
Ｒ５は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルであり；
Ｒ６は、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ８ハロアルケニルまたはＣ２−Ｃ８ハロアルキニルであり；
Ｒ７は、−ＣＨ２ＯＨ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ８ハロアルケニルまたはＣ２−Ｃ８ハロアルキニルであり；および
Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ８ハロアルケニルまたはＣ２−Ｃ８ハロアルキニルである、化合物またはその薬学的に許容し得る塩、異性体、互変異性体、水和物、または溶媒和物。
（項目２）
（ａ）Ｒ１、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８の少なくとも１個がＣ１−Ｃ８ハロアルキルであるか；（ｂ）Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８の少なくとも１個がＣ１−Ｃ８ハロアルキルであるか；（ｃ）Ｒ１、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８の少なくとも２個がＣ１−Ｃ８ハロアルキルであるか；（ｄ）Ｒ２がリンカー−非糖模倣部分であるか；または、（ｅ）Ｒ１、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８の少なくとも１個がＣ１−Ｃ８ハロアルキルであり、かつＲ２がリンカー−非糖模倣部分である、項目１に記載の化合物。
（項目３）
各Ｃ１−Ｃ８ハロアルキルが、−ＣＨ２Ｘ、ＣＨ２−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ２Ｘ、ＣＨＸ２、−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨＸ２、−ＣＸ３および−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｍ−ＣＸ３（式中、ｍは、０〜６であり、そしてＸは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである）から独立して選択される、項目１または項目２に記載の化合物。
（項目４）
少なくとも１個のＸがＦである、項目３に記載の化合物。
（項目５）
少なくとも１個のＣ１−Ｃ８ハロアルキルが、−ＣＨ２Ｘ、−ＣＨＸ２または−ＣＸ３である、項目３に記載の化合物。
（項目６）
ＸがＦである、項目５に記載の化合物。
（項目７）
Ｒ４が、−ＯＨまたはＮＺ１Ｚ２（式中、Ｚ１およびＺ２はそれぞれ、Ｃ１−Ｃ８アルキルである）である、項目１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
（項目８）
Ｚ１およびＺ２がそれぞれ−ＣＨ３である、項目７に記載の化合物。
（項目９）
Ｒ７が、−ＣＨ２ＯＨ、Ｃ１−Ｃ８アルキルまたはＣ１−Ｃ８ハロアルキルである、項目１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１０）
Ｒ７が、−ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＨＦ２である、項目９に記載の化合物。
（項目１１）
Ｒ３が、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、またはシクロプロピルである、項目１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１２）
Ｒ３が、メチルまたはトリフルオロメチルである、項目１１に記載の化合物。
（項目１３）
Ｒ８が、Ｃ１−Ｃ８アルキルまたはＣ１−Ｃ８ハロアルキルである、項目１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１４）
Ｒ８が、メチルまたはトリフルオロメチルである、項目１３に記載の化合物。
（項目１５）
Ｒ６が−ＯＨである、項目１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１６）
Ｒ５がシクロヘキシルである、項目１〜１５のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１７）
Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ８アルキルまたはＣ１−Ｃ８ハロアルキルである、項目１〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１８）
Ｒ１が、エチルまたは−ＣＨＦ２である、項目１６に記載の化合物。
（項目１９）
前記化合物が、式（Ｉａ）：

の構造を有し、式中、
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ８アルキルまたはＣ１−Ｃ８ハロアルキルであり；
Ｒ２は、Ｈ、または非糖模倣部分またはリンカー−非糖模倣部分であり、ここで、前記非糖模倣部分は、ポリエチレングリコール、チアゾリル、クロメニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）１−４ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ８アルキルおよび−Ｃ（＝Ｏ）ＯＹ（式中、Ｙは、Ｃ１−Ｃ４アルキルである）から選択され；
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、またはシクロプロピルであり；
Ｒ４は、−ＯＨまたは−ＮＺ１Ｚ２（式中、Ｚ１およびＺ２はそれぞれ独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ８アルキルである）であり；
Ｒ７は、−ＣＨ２ＯＨ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキルであり、および
Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ８アルキルまたはＣ１−Ｃ８ハロアルキルである、
項目１に記載の化合物。
（項目２０）
ハロがＦである、項目１９に記載の化合物。
（項目２１）
Ｒ１が、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨＦ２、または−ＣＨ２ＣＦ３である、項目１９または項目２０に記載の化合物。
（項目２２）
Ｒ３が、−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、または−ＣＦ３である、項目１９〜２１のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２３）
Ｒ４が、−ＯＨまたは−Ｎ（ＣＨ３）２である、項目１９〜２２のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２４）
Ｒ７が、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、または−ＣＦ３である、項目１９〜２３のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２５）
Ｒ８が、−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、または−ＣＦ３である、項目１９〜２４のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２６）
Ｒ２がリンカー−非糖模倣部分であり、前記非糖模倣部分がポリエチレングリコールを含む、項目１〜２５のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２７）
式：

を有し、式中、ｎは、１〜１００である、項目２６に記載の化合物。
（項目２８）
ｎが、４、８、１２、１６、２０、２４、または２８である、項目２７に記載の化合物。
（項目２９）
式：

のうちの１つを有する、項目２８に記載の化合物。
（項目３０）
Ｒ２がリンカー−非糖模倣部分であり、前記化合物が、式：

のうちの１つを有する、項目１に記載の化合物。
（項目３１）
以下の式：


のうちの１つを有する、項目１または項目１４に記載の化合物。
（項目３２）
以下の式：

のうちの１つを有する、項目１に記載の化合物。
（項目３３）
項目１〜３２のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容し得る賦形剤とを含む、医薬組成物。
（項目３４）
被験体における癌細胞の転移を処置または予防するための方法であって、項目３３に記載の医薬組成物を前記被験体に投与することを含む、方法。
（項目３５）
被験体における癌細胞の転移を処置または予防するための方法であって、（ａ）薬学的に許容し得る賦形剤と、（ｂ）Ｅ−セレクチンに対する結合について、項目１〜３２のいずれか一項に記載の化合物と競合することができる薬剤であって、抗体、ポリペプチド、ペプチド、またはアプタマーである薬剤とを含む医薬組成物を前記被験体に投与することを含む、方法。
（項目３６）
被験体において癌細胞が骨髄に浸潤するのを阻害するための方法であって、項目３３に記載の医薬組成物を前記被験体に投与することを含む、方法。
（項目３７）
被験体において癌細胞が骨髄に浸潤するのを阻害するための方法であって、薬学的に許容し得る賦形剤と、Ｅ−セレクチンに対する結合について、項目１〜３２のいずれか一項に記載の化合物と競合することができる薬剤であって、抗体、ポリペプチド、ペプチド、またはアプタマーである薬剤とを含む医薬組成物を前記被験体に投与することを含む、方法。
（項目３８）
Ｅ−セレクチンリガンドを発現する腫瘍細胞が、Ｅ−セレクチンを発現する内皮細胞に接着するのを阻害するための方法であって、前記内皮細胞を、（ａ）薬学的に許容し得る賦形剤と、（ｂ）項目１〜３２のいずれか一項に記載の化合物とを含む医薬組成物と接触させて、前記化合物が、前記内皮細胞上に存在するＥ−セレクチンと相互作用することを可能にし、それにより、前記内皮細胞に対する前記腫瘍細胞の結合を阻害することを含む、方法。
（項目３９）
前記内皮細胞が骨髄中に存在する、項目３８に記載の方法。
（項目４０）
被験体における癌を処置するための方法であって、（ａ）項目３３に記載の医薬組成物を前記被験体に投与すること、ならびに（ｂ）（ｉ）化学療法および（ｉｉ）放射線療法の少なくとも１つを前記被験体に対して行うことを含む、方法。
（項目４１）
被験体における血栓症を処置または予防するための方法であって、項目３３に記載の医薬組成物を前記被験体に投与することを含む、方法。
（項目４２）
被験体における血栓症を処置または予防するための方法であって、（ａ）薬学的に許容し得る賦形剤と、（ｂ）Ｅ−セレクチンに対する結合について、項目１〜３２のいずれか一項に記載の化合物と競合することができる薬剤であって、抗体、ポリペプチド、ペプチド、またはアプタマーである薬剤とを含む医薬組成物を前記被験体に投与することを含む、方法。
（項目４３）
被験体における造血幹細胞の生存を増強するための方法であって、項目３３に記載の医薬組成物を前記被験体に投与することを含む、方法。
（項目４４）
前記被験体が、化学療法もしくは放射線療法または化学療法および放射線療法の両方を受けたか、またはこれらを受ける予定である、項目４３に記載の方法。
（項目４５）
被験体における造血幹細胞の生存を増強するための方法であって、（ａ）薬学的に許容し得る賦形剤と、（ｂ）Ｅ−セレクチンに対する結合について、項目１〜３２のいずれか一項に記載の化合物と競合することができる薬剤であって、抗体、ポリペプチド、ペプチド、またはアプタマーである薬剤とを含む医薬組成物を前記被験体に投与することを含む、方法。
（項目４６）
前記被験体が、化学療法もしくは放射線療法または化学療法および放射線療法の両方を受けたか、またはこれらを受ける予定である、項目４５に記載の方法。
（項目４７）
癌細胞の転移を処置または予防するための医薬品の製造における、項目１〜３２のいずれか一項に記載の化合物の使用。
（項目４８）
化学療法もしくは放射線療法または化学療法および放射線療法の両方と組み合わせて癌を処置するのに使用するための医薬品の製造における、項目１〜３２のいずれか一項に記載の化合物の使用。
（項目４９）
血栓症を処置または予防するための医薬品の製造における、項目１〜３２のいずれか一項に記載の化合物の使用。
（項目５０）
癌細胞が骨髄に浸潤するのを阻害するための医薬品の製造における、項目１〜３２のいずれか一項に記載の化合物の使用。
（項目５１）
Ｅ−セレクチンリガンドを発現する腫瘍細胞が、Ｅ−セレクチンを発現する内皮細胞に接着するのを阻害するための医薬品の製造における、項目１〜３２のいずれか一項に記載の化合物の使用。
（項目５２）
造血幹細胞の生存を増強するための医薬品の製造における、項目１〜３２のいずれか一項に記載の化合物の使用。
簡潔な要旨
簡潔に言えば、Ｅ−セレクチンアンタゴニストである薬剤、前記薬剤を含む組成物、および前記薬剤の使用方法が本明細書で提供される。これらの薬剤は、Ｅ−セレクチンリガンドに対するＥ−セレクチンの結合を阻害することによって処置可能な疾患および障害、例えば、本明細書に記載されるものの中でも癌、転移、および血栓症を処置および予防するのに有用である。ある特定の実施形態では、Ｅ−セレクチンアンタゴニストである糖模倣化合物が提供される。以下の実施形態が本明細書で開示される。
一実施形態では、以下の式（Ｉ）を有する化合物（これは、糖模倣化合物である）：

（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ、本明細書に記載される定義を有する）、またはその薬学的に許容し得る塩、異性体、互変異性体、水和物、または溶媒和物が本明細書で提供される。
ある特定の実施形態では、
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ８ハロアルケニルまたはＣ２−Ｃ８ハロアルキニルであり；
Ｒ２は、Ｈ、または非糖模倣部分またはリンカー−非糖模倣部分であり、ここで、前記非糖模倣部分は、ポリエチレングリコール、チアゾリル、クロメニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）１−４ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ８アルキル、および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＹ（式中、Ｙは、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニルまたはＣ２−Ｃ４アルキニルである）から選択され；
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ８ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ８ハロアルキニルまたはシクロプロピルであり；
Ｒ４は、−ＯＨまたは−ＮＺ１Ｚ２（式中、Ｚ１およびＺ２はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ８ハロアルケニルまたはＣ２−Ｃ８ハロアルキニルであるか、またはＺ１およびＺ２は結合して環を形成する）であり；
Ｒ５は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルであり；
Ｒ６は、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ８ハロアルケニルまたはＣ２−Ｃ８ハロアルキニルであり；
Ｒ７は、−ＣＨ２ＯＨ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ８ハロアルケニルまたはＣ２−Ｃ８ハロアルキニルであり；および
Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ８ハロアルケニルまたはＣ２−Ｃ８ハロアルキニルである。
例えば、式（Ｉａ）の化合物を含むさらなる下位構造、ならびに式（Ｉ）の糖模倣化合物のその他の下位構造および具体的な構造が、本明細書により詳細に記載される。上記および本明細書に記載される化合物のいずれか１つ以上と、薬学的に許容し得る賦形剤とを含む医薬組成物も提供される。
被験体における癌細胞の転移を処置または予防するための方法であって、式（Ｉ）の構造、下位構造（Ｉａ）、または本明細書に記載される任意のその他の下位構造もしくは具体的な構造を有する化合物を前記被験体に投与すること、または前記化合物と、薬学的に許容し得る賦形剤とを含む医薬組成物を投与することを含む方法が本明細書で提供される。
別の実施形態では、被験体における癌細胞の転移を処置または予防するための方法であって、（ａ）薬学的に許容し得る賦形剤と、（ｂ）Ｅ−セレクチンに対する結合について、式（Ｉ）の構造、下位構造（Ｉａ）、または本明細書に記載される任意のその他の下位構造もしくは具体的な構造を有する化合物と競合することができる薬剤であって、抗体、ポリペプチド、ペプチド、またはアプタマーである薬剤とを含む医薬組成物を前記被験体に投与することを含む方法が提供される。
さらに別の実施形態では、被験体において癌細胞が骨髄に浸潤するのを阻害するための方法であって、式（Ｉ）の構造、下位構造（Ｉａ）、または本明細書に記載される任意のその他の下位構造もしくは具体的な構造を有する化合物を前記被験体に投与すること、または前記化合物と、薬学的に許容し得る賦形剤とを含む医薬組成物を投与することを含む方法が提供される。
別の実施形態では、被験体において癌細胞が骨髄に浸潤するのを阻害するための方法であって、（ａ）薬学的に許容し得る賦形剤と、（ｂ）Ｅ−セレクチンに対する結合について、式（Ｉ）の構造、下位構造（Ｉａ）、または本明細書に記載される任意のその他の下位構造もしくは具体的な構造を有する化合物と競合することができる薬剤であって、抗体、ポリペプチド、ペプチド、またはアプタマーである薬剤とを含む医薬組成物を前記被験体に投与することを含む方法が提供される。
一実施形態では、Ｅ−セレクチンリガンドを発現する腫瘍細胞が、Ｅ−セレクチンを発現する内皮細胞に接着するのを阻害するための方法であって、前記内皮細胞を、式（Ｉ）の構造、下位構造（Ｉａ）、または本明細書に記載される任意のその他の下位構造もしくは具体的な構造を有する化合物と接触させるか、または前記化合物と、薬学的に許容し得る賦形剤とを含む医薬組成物を投与して、前記化合物が、前記内皮細胞上に存在するＥ−セレクチンと相互作用することを可能にし、それにより、前記内皮細胞に対する前記腫瘍細胞の結合を阻害することを含む方法が提供される。具体的な実施形態では、前記内皮細胞は、骨髄中に存在する。
別の実施形態では、被験体における癌を処置するための方法であって、（ａ）式（Ｉ）の構造、下位構造（Ｉａ）、または本明細書に記載される任意のその他の下位構造もしくは具体的な構造を有する化合物を前記被験体に投与すること、または前記化合物と、薬学的に許容し得る賦形剤とを含む医薬組成物を投与すること、ならびに（ｂ）（ｉ）化学療法および（ｉｉ）放射線療法の少なくとも１つを前記被験体に対して行うことを含む方法が提供される。
さらに別の実施形態では、被験体における血栓症を処置または予防するための方法であって、式（Ｉ）の構造、下位構造（Ｉａ）、または本明細書に記載される任意のその他の下位構造もしくは具体的な構造を有する化合物を前記被験体に投与すること、または前記化合物と、薬学的に許容し得る賦形剤とを含む医薬組成物を投与することを含む方法が提供される。
また別の実施形態では、被験体における血栓症を処置または予防するための方法であって、（ａ）薬学的に許容し得る賦形剤と、（ｂ）Ｅ−セレクチンに対する結合について、式（Ｉ）の構造、下位構造（Ｉａ）、または本明細書に記載される任意のその他の下位構造もしくは具体的な構造を有する化合物と競合することができる薬剤であって、抗体、ポリペプチド、ペプチド、またはアプタマーである薬剤とを含む医薬組成物を含む医薬組成物を前記被験体に投与することを含む方法が提供される。
一実施形態では、被験体における造血幹細胞の生存を増強するための方法であって、式（Ｉ）の構造、下位構造（Ｉａ）、または本明細書に記載される任意のその他の下位構造もしくは具体的な構造を有する化合物を前記被験体に投与すること、または前記化合物と、薬学的に許容し得る賦形剤とを含む医薬組成物を投与することを含む方法が提供される。また別の実施形態では、被験体における造血幹細胞の生存を増強するための方法であって、（ａ）薬学的に許容し得る賦形剤と、（ｂ）Ｅ−セレクチンに対する結合について、式（Ｉ）の構造、下位構造（Ｉａ）、または本明細書に記載される任意のその他の下位構造もしくは具体的な構造を有する化合物と競合することができる薬剤であって、抗体、ポリペプチド、ペプチド、またはアプタマーである薬剤とを含む医薬組成物を前記被験体に投与することを含む方法が提供される。ある特定の実施形態では、前記被験体は、化学療法もしくは放射線療法または化学療法および放射線療法の両方を受けたか、またはこれらを受ける予定である。
癌細胞の転移を処置または予防するための医薬品の製造における、式（Ｉ）の構造、下位構造（Ｉａ）、または本明細書に記載される任意のその他の下位構造もしくは具体的な構造を有する化合物の使用も本明細書で提供される。
別の実施形態では、化学療法もしくは放射線療法または化学療法および放射線療法の両方と組み合わせて癌を処置するのに使用するための医薬品の製造における、式（Ｉ）の構造、下位構造（Ｉａ）、または本明細書に記載される任意のその他の下位構造もしくは具体的な構造を有する化合物の使用が本明細書で提供される。
別の実施形態では、血栓症を処置または予防するための医薬品の製造における、式（Ｉ）の構造、下位構造（Ｉａ）、または本明細書に記載される任意のその他の下位構造もしくは具体的な構造を有する化合物の使用が本明細書で提供される。
また別の実施形態では、癌細胞が骨髄に浸潤するのを阻害するための医薬品の製造における、式（Ｉ）の構造、下位構造（Ｉａ）、または本明細書に記載される任意のその他の下位構造もしくは具体的な構造を有する化合物の使用が本明細書で提供される。
さらに別の実施形態では、Ｅ−セレクチンリガンドを発現する腫瘍細胞が、Ｅ−セレクチンを発現する内皮細胞に接着するのを阻害するための医薬品の製造における、式（Ｉ）の構造、下位構造（Ｉａ）、または本明細書に記載される任意のその他の下位構造もしくは具体的な構造を有する化合物の使用が本明細書で提供される。
別の実施形態では、造血幹細胞の生存を増強するための医薬品の製造における、式（Ｉ）の構造、下位構造（Ｉａ）、または本明細書に記載される任意のその他の下位構造もしくは具体的な構造を有する化合物の使用が本明細書で提供される。
別の実施形態では、癌細胞の転移の処置または予防を必要とする個体（すなわち、被験体）における癌細胞の転移を処置または予防（すなわち、その発症可能性を低減または軽減）するための方法であって、上記および本明細書に記載される式（Ｉ）の糖模倣化合物のいずれか１つ以上、または前記化合物を含む医薬組成物を前記個体に投与することを含む方法が提供される。
また別の実施形態では、癌細胞の転移の発症可能性の低減を必要とする個体における癌細胞の転移の発症可能性を低減するための方法であって、Ｅ−セレクチンに対する結合について、上記および本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物と競合する薬剤であって、抗体、ポリペプチド、ペプチド、またはアプタマーである薬剤を前記個体に投与することを含む方法が提供される。ある特定の実施形態では、前記薬剤は、薬学的に許容し得る賦形剤と組み合わせたもの（すなわち、医薬組成物）である。
さらに別の実施形態では、癌細胞の骨髄への浸潤の発症可能性の低減を必要とする個体における癌細胞の骨髄への浸潤の発症可能性を低減するための方法であって、上記および本明細書に記載される式（Ｉ）の糖模倣化合物のいずれか１つ以上、または前記化合物を含む医薬組成物を前記個体に投与することを含む方法が提供される。
別の実施形態では、癌細胞の骨髄への浸潤の発症可能性の低減を必要とする個体における癌細胞の骨髄への浸潤の発症可能性を低減するための方法であって、Ｅ−セレクチンに対する結合について、上記および本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物と競合する（すなわち、競合することができる）薬剤であって、抗体、ポリペプチド、ペプチド、またはアプタマーである薬剤を前記個体に投与することを含む方法が提供される。ある特定の実施形態では、前記薬剤は、薬学的に許容し得る賦形剤と組み合わせたもの（すなわち、医薬組成物）である。
また別の実施形態では、個体における血栓形成の発症可能性を低減するための方法であって、上記および本明細書に記載される糖模倣化合物のいずれか１つ以上、または前記化合物を含む医薬組成物を前記個体に投与することを含む方法が提供される。その他の特定の実施形態では、個体における血栓形成の発症可能性を低減するための方法であって、Ｅ−セレクチンに対する結合について、上記および本明細書に記載される化合物と競合する（すなわち、競合することができる）薬剤であって、抗体、ポリペプチド、ペプチド、またはアプタマーである薬剤のいずれか１つ以上を前記個体に投与することを含む方法が提供される。
以下の説明では、種々の実施形態を完全に理解するためにいくらか詳細に記載している。しかしながら、当業者であれば、これらの詳述を用いることなく本発明を実施することができると理解するであろう。その他の例では、実施形態を不必要に不明瞭にする記載を回避するために、周知の構造を詳細に表示または説明していない。文脈上その他の意味に解するべき場合を除き、本明細書および以下の特許請求の範囲を通して、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」およびその語尾変化（「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」および「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」など）は、非限定的な包括的意味で、すなわち、「限定されないが、〜が挙げられる」と解釈するべきである。加えて、用語「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」（および、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」もしくは「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」または「有している（ｈａｖｉｎｇ）」または「含んでいる（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」などの関連用語）は、その他のある特定の実施形態では、例えば、本明細書に記載される任意の物質組成、組成物、方法、または工程などの実施形態が、記載される特徴「からなる」ものでもよいし、または記載される特徴「から本質的になる」ものでもよいことを除外することを意図しない。本明細書で提供される表題は便宜的なものであり、特許請求の範囲に記載されている実施形態の範囲または意味を説明するものではない。
本明細書を通して、「一実施形態では」または「実施形態では」への言及は、実施形態と併せて記載された特定の特性、構造、または特徴が少なくとも１つの実施形態に含まれることを意味する。したがって、本明細書の種々の場所における語句「一実施形態では」または「実施形態では」の出現は、必ずしもすべてその同じ実施形態について言及しているわけではない。さらに、１つ以上の実施形態では、特定の特性、構造、または特徴を、任意の適切な様式で組み合わせることができる。
また、本明細書および添付の特許請求の範囲で使用される場合、文脈上その他の意味を明確に示さない限り、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は複数形を含む。したがって、例えば、「化合物」についての言及は、１つ以上の化合物または複数のこのような化合物を指し得、「細胞」または「前記細胞」についての言及は、１つ以上の細胞および当業者に公知のその等価物（例えば、複数の細胞）などについての言及を含む。同様に、「組成物」についての言及は、複数のこのような組成物を含み、文脈上その他の意味を明確に示さない限り、１つ以上の組成物を指す。方法の工程が説明または特許請求の範囲に記載されており、その工程が特定の順序で起こると記載されている場合、第１の工程が第２の工程「に先立って」（すなわち、前に）起こる（または実施される）という記載は、第２の工程が第１の工程に「続いて」起こる（または実施される）状況について記載されている場合と同じ意味を有する。用語「約」は、数字または数値範囲について言及する場合、言及されるその数字または数値範囲が、実験変動の範囲内（または統計的実験誤差の範囲内）における近似値であり、したがって、その数字または数値範囲が、示されている数字または数値範囲の１％〜１５％で変化し得ることを意味する。文脈上その他の意味を明確に示さない限り、用語「または」は、一般に、その意味（「および／または」が含まれる）で用いられることにも留意するべきである。用語「少なくとも１つ」は、例えば、少なくとも１つの化合物または少なくとも１つの組成物について言及する場合、用語「１つ以上」と同じ意味または理解を有する。
本発明のこれらのおよびその他の態様は、以下の詳細な説明および添付の図面を参照することによって明らかになるであろう。本明細書で開示されるすべての参考文献は、それぞれが個々に組み込まれるように、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
図１（図１Ａ、図１Ｂ、図１Ｃおよび図１Ｄ）は、本明細書で提供される式Ｉを有する化合物の実施形態（化合物２５）の合成を説明するダイアグラムである。 図１（図１Ａ、図１Ｂ、図１Ｃおよび図１Ｄ）は、本明細書で提供される式Ｉを有する化合物の実施形態（化合物２５）の合成を説明するダイアグラムである。 図１（図１Ａ、図１Ｂ、図１Ｃおよび図１Ｄ）は、本明細書で提供される式Ｉを有する化合物の実施形態（化合物２５）の合成を説明するダイアグラムである。 図１（図１Ａ、図１Ｂ、図１Ｃおよび図１Ｄ）は、本明細書で提供される式Ｉを有する化合物の実施形態（化合物２５）の合成を説明するダイアグラムである。 図２は、本明細書で提供される式Ｉを有する化合物の実施形態の合成を説明するダイアグラムである。 図３は、Ｅ−セレクチンが癌の進行において中心的な役割を果たすことを説明するダイアグラムである。 図４は、ＥＩＭ（電解下大静脈モデル）損傷２日後に形成された血栓の重量に対する、図１の化合物２５（“Ｃｍｐｄ．２５”）対低分子量ヘパリン（“ＬＭＷヘパリン”）の効果の比較結果を示すグラフである。「非処置」は、ＥＩＭ損傷２日後の血栓の重量を表す。「対照」（生理食塩水）は、損傷なしの場合の静脈外植片を表す。「シャム」は、電流なしの場合の電極移植２日後の静脈外植片を表す。化合物２５対非処置、Ｐ＝０．０２７１；ＬＭＷヘパリン対非処置、Ｐ＝０．０２０３。 図５は、血塊形成に必要な時間に対する、化合物２５（“Ｃｍｐｄ．２５”）対低分子量ヘパリン（“ＬＭＷＨ”）の効果の比較結果を示すグラフである。
詳細な説明
Ｅ−セレクチンリガンドに対するＥ−セレクチンの結合を阻害する薬剤が本明細書で提供される。前記薬剤は、Ｅ−セレクチンとシアリルＬｅａ（ｓＬｅａ）またはシアリルＬｅｘ（ｓＬｅｘ）との相互作用を阻害する本明細書に記載される糖模倣化合物を含む。前記化合物が結合するＥ−セレクチン上の結合部位またはその付近に結合する抗体、ポリペプチド、ペプチド、およびアプタマーである薬剤（すなわち、前記化合物と競合して、Ｅ−セレクチンとシアリルＬｅａ（ｓＬｅａ）またはシアリルＬｅｘ（ｓＬｅｘ）との相互作用を阻害することができる本明細書に記載される抗体、ポリペプチド、ペプチド、またはアプタマー）も提供される。
本明細書に記載されるＥ−セレクチンアンタゴニストは、Ｅ−セレクチンリガンドに対するＥ−セレクチンの結合（次いでこれが、例えば、炎症反応、腫瘍細胞の遊走の促進（すなわち、転移の促進または増強）、腫瘍細胞の化学療法耐性の増強、および血栓形成への寄与を含む望ましくない生物学的活性を引き起こす）に関連するか、これによって媒介されるか、またはこれによって悪化される疾患または障害を処置するための方法に使用してもよい。ある特定の実施形態では、本明細書に記載されるＥ−セレクチンアンタゴニスト糖模倣化合物を含む薬剤は、化学療法、放射線療法、またはその両方と組み合わせて癌の処置に使用してもよい。さらにその他の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、癌細胞が骨髄に浸潤するのを阻害すること、および腫瘍細胞が内皮細胞（骨髄中の細胞を含む）に接着するのを軽減するまたは阻害することを含む、癌細胞（本明細書では、腫瘍細胞とも称される）の転移の処置および予防に使用してもよい。
血栓形成の処置モデルにおける静脈血栓塞栓症を有意に阻害した薬剤であって、現状の血栓症処置よりも一定の利点を有する薬剤、例えば、糖模倣化合物が本明細書で提供される。したがって、本明細書に記載される薬剤は、深部静脈血栓症および付随する肺塞栓症を含む血栓症を処置および予防（すなわち、統計的、生物学的または臨床的に有意な形でその発症可能性を低減、阻害、または軽減）するのに使用することができる。
本明細書に記載されるＥ−セレクチンアンタゴニスト（例えば、式Ｉの化合物）は、エステラーゼによって切断される可能性が低い置換基を含むことから、増加した安定性を有する。したがって、これらの化合物は、当技術分野において過去に説明されているものよりも改善された化合物を提供する。
薬剤
本明細書で提供される一実施形態では、Ｅ−セレクチンアンタゴニストは、以下の式（Ｉ）を有する糖模倣化合物：

またはその薬学的に許容し得る塩（すなわち、生理学的に適切な塩）、異性体、互変異性体、水和物、または溶媒和物である。式ＩはＲ１〜Ｒ８を含み、これらは、置換基（例えば、Ｒ８）または置換基の一部（例えば、Ｒ３）が本明細書で提供される選択にしたがって変化し得る化合物上の位置を表す。
一実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ８ハロアルケニルまたはＣ２−Ｃ８ハロアルキニルであり；
Ｒ２は、Ｈ、または非糖模倣部分またはリンカー−非糖模倣部分（すなわち、非糖模倣部分に結合したリンカー）であり、ここで、前記非糖模倣部分は、ポリエチレングリコール、チアゾリル、クロメニル、Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）１−４ＮＨ２、および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＹ（式中、Ｙは、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニルまたはＣ２−Ｃ４アルキニルである）から選択され；
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ８ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ８ハロアルキニルまたはシクロプロピルであり；
Ｒ４は、−ＯＨまたは−ＮＺ１Ｚ２（式中、Ｚ１およびＺ２はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ８ハロアルケニルまたはＣ２−Ｃ８ハロアルキニルであるか、またはＺ１およびＺ２は結合して環を形成する）であり；
Ｒ５は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルであり；
Ｒ６は、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ８ハロアルケニルまたはＣ２−Ｃ８ハロアルキニルであり；
Ｒ７は、−ＣＨ２ＯＨ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ８ハロアルケニルまたはＣ２−Ｃ８ハロアルキニルであり；および
Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ８ハロアルケニルまたはＣ２−Ｃ８ハロアルキニルである。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、（ａ）Ｒ１、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８の少なくとも１個がＣ１−Ｃ８ハロアルキルであるか；（ｂ）Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８の少なくとも１個がＣ１−Ｃ８ハロアルキルであるか；（ｃ）Ｒ１、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８の少なくとも２個がＣ１−Ｃ８ハロアルキルであるか；（ｄ）Ｒ２がリンカー−非糖模倣部分であるか；または、（ｅ）Ｒ１、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８の少なくとも１個がＣ１−Ｃ８ハロアルキルであり、Ｒ２がリンカー−非糖模倣部分である化合物から選択される。
式Ｉの化合物の特定の実施形態では、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキルは、−ＣＨ２Ｘ、−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ２Ｘ、−ＣＨＸ２、−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨＸ２、−ＣＸ３および−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｍ−ＣＸ３（式中、ｍは、０〜６であり、Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである）から選択される。この実施形態では、末端炭素は、１個以上のハロラジカルで置換されている。具体的な実施形態では、ＸはＦである。２個以上のハロラジカルが存在する場合、それぞれが独立して選択される。「ｍ」によって表されるメチレン基の数は「０〜６」であり、これには、０、１、２、３、４、５、６ならびに０〜６の間のおよび０〜６を含むすべての範囲が含まれる。ある特定の実施形態では、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキルの少なくとも１個は、ＣＨ２Ｘ、−ＣＨＸ２または−ＣＸ３である；ある特定のより具体的な実施形態では、ＸはＦである。
式（Ｉ）の化合物の一実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ８ハロアルケニルまたはＣ２−Ｃ８ハロアルキニルである。式Ｉの化合物のある特定の実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ８アルキルまたはＣ１−Ｃ８ハロアルキルである。より具体的な実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはＣ１−Ｃ３ハロアルキルである。より具体的な実施形態では、Ｒ１は、メチル（−ＣＨ３）、エチル（ＣＨ２ＣＨ３）、または−ＣＦ３または−ＣＨＦ２である。別の実施形態では、Ｒ１は、メチル（−ＣＨ３）または−ＣＨＦ２である。
式（Ｉ）の化合物の一実施形態では、Ｒ２は、Ｈ、または非糖模倣部分（Ｍ）またはリンカー（Ｌ）−非糖模倣部分であり、ここで、前記非糖模倣部分は、Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）１−４ＮＨ２、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、チアゾリル、クロメニルおよび−Ｃ（＝Ｏ）ＯＹ（式中、Ｙは、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニルまたはＣ２−Ｃ４アルキニルである）から選択される。特定の一実施形態では、Ｒ２は、非糖模倣部分（Ｍ）、リンカー（Ｌ）−非糖模倣部分（−Ｌ−非糖模倣部分または−Ｌ−Ｍとも示される）であり、ここで、前記非糖模倣部分は、ポリエチレングリコールである。特定の実施形態では、Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２ＮＨ２である。ある特定の実施形態では、Ｒ２が、本明細書に記載される非糖模倣部分またはリンカー−非糖模倣部分を含む場合、これらの部分は、有利なまたは改善された特性、例えば、増強したバイオアベイラビリティ；所望の薬物動態；改善された安定性などを化合物に提供し、非免疫原性である。本明細書に記載されるその他の例示的な非糖模倣部分としては、チアゾリルおよびクロメニルヘテロアリール、例えば、４−メチルチアゾリルおよび７−ヒドロキシ−２Ｈ−クロメン−２−オン−イルが挙げられる。いくつかの実施形態では、Ｒ２はＨである。
Ｒ２は、直接的にまたはリンカー（Ｌ）を介して、式（Ｉ）の化合物の糖模倣部分に結合していてもよい。リンカーは、当業者に周知である。特定の実施形態では、式Ｉの糖模倣部分を非糖模倣部分（Ｍ）に連結するリンカーは、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）１−４ＮＨＣ（＝Ｏ）−である；より具体的な実施形態では、リンカーは、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ＮＨＣ（＝Ｏ）−であるか、またはリンカーは、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２ＮＨＣ（＝Ｏ）−である。その他のある特定の実施形態では、リンカーは、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）１−４ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）１−４である；より具体的な実施形態では、リンカーは、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ＮＨＣ（＝Ｏ）−ＣＨ２であるか、またはリンカーは、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２ＮＨＣ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）２である。リンカーとしては、当技術分野において「クリックケミストリー」リンカーと称されるものも挙げられる（例えば、Ｂｒｉｋら、Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏ．Ｃｈｅｍ．２００３，４，１２４６；Ｈｅｌｍｓら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００４，１２６，１５０２０；Ｌｏｂｅｒら、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００３，５，１７５３；Ｍｏｓｅｓら、Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｒｅｖ ２００７，３６，１２４９−１２６２を参照のこと）。
その他の例示的なリンカーは、国際公開第２００７／０２８０５０号パンフレットに記載されている。さらなる例として、リンカーとしては、以下のものが挙げられる。

さらにその他の実施形態では、リンカーは、

である。
別の実施形態では、リンカーは、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）２−ＮＨ−；−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−である。
式（Ｉ）の化合物の一実施形態ではＲ３は、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ８ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ８ハロアルキニルまたはシクロプロピルである。式Ｉの化合物のその他のある特定の実施形態では、Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ８アルキルまたはＣ１−Ｃ８ハロアルキルまたはシクロプロピルである。より具体的な実施形態では、Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはＣ１−Ｃ３ハロアルキルである。より具体的な実施形態では、Ｒ３は、−ＣＨ３（メチル）または−ＣＨ２−ＣＨ３（エチル）または−ＣＦ３または−ＣＨＦ２である。さらにその他の実施形態では、Ｒ３は、メチルまたはトリフルオロメチルである。
式（Ｉ）の化合物の一実施形態では、Ｒ４は、−ＯＨ、または−ＮＺ１Ｚ２（式中、−Ｚ１およびＺ２はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ８ハロアルケニルまたはＣ２−Ｃ８ハロアルキニルであるか、またはＺ１およびＺ２は結合して環を形成する）である。Ｚ１およびＺ２が結合して環を形成する場合、前記環は、前記ヘテロ原子がＮである複素環である。具体的な一実施形態では、Ｒ４は、−ＯＨまたは−ＮＺ１Ｚ２（式中、Ｚ１およびＺ２はそれぞれ、ＨまたはＣ１−Ｃ８アルキルである）である。より具体的な実施形態では、Ｚ１およびＺ２はそれぞれ−ＣＨ３であり、−ＮＺ１Ｚ２は−Ｎ（ＣＨ３）２である。
式（Ｉ）の化合物の一実施形態では、Ｒ５は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル（すなわち、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチル）である。別の実施形態では、Ｒ５は、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル（すなわち、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル）である。式Ｉの化合物の特定の実施形態では、Ｒ５はシクロヘキシルである。
式（Ｉ）の化合物の一実施形態では、Ｒ６は、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ８ハロアルケニルまたはＣ２−Ｃ８ハロアルキニルである。式Ｉの化合物のその他の特定の実施形態では、Ｒ６は−ＯＨである。
式（Ｉ）の化合物の一実施形態では、Ｒ７は、−ＣＨ２ＯＨ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ８ハロアルケニルまたはＣ２−Ｃ８ハロアルキニルである。式Ｉの化合物のまた別の具体的な実施形態では、Ｒ７は、−ＣＨ２ＯＨ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、またはＣ１−Ｃ８ハロアルキルである。より具体的な実施形態では、Ｒ７は、−ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＨ３である。別の具体的な実施形態では、Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキルである。より具体的な実施形態では、Ｒ７は、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２または−ＣＦ３である。別の具体的な実施形態では、Ｒ７は、−ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＨＦ２である。
式（Ｉ）の化合物の一実施形態では、Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ８ハロアルケニルまたはＣ２−Ｃ８ハロアルキニルである。式Ｉの化合物の別の特定の実施形態では、Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ８アルキルまたはＣ１−Ｃ８ハロアルキルである。より具体的な実施形態では、Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはＣ１−Ｃ３ハロアルキルである。より具体的な実施形態では、Ｒ８は、メチル（−ＣＨ３）、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２またはトリフルオロメチル（−ＣＦ３）である。別の特定の実施形態では、Ｒ８は、メチルまたはトリフルオロメチル（−ＣＦ３）である。
式Ｉの化合物の特定の実施形態では、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８の少なくとも１個または少なくとも２個は、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキルである。その他のある特定の実施形態では、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８の少なくとも１個は、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキルである。その他の特定の実施形態では、Ｒ２は、リンカー（Ｌ）−非糖模倣部分（Ｍ）である；さらにその他の特定の実施形態では、Ｒ２は、リンカー（Ｌ）−非糖模倣部分（Ｍ）であり、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８の少なくとも１個は、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキルである。Ｒ１、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８の２個以上がＣ１−Ｃ８ハロアルキルである場合、前記ハロアルキルは独立して選択される（すなわち、同じものでもよいし、または異なるものでもよいし、またはその両方でもよい（少なくとも３個が存在する場合））。Ｒ１、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８の少なくとも１個以上がＣ１−Ｃ８ハロアルキルであり、Ｒ２が非糖模倣部分（Ｍ）またはリンカー（Ｌ）−非糖模倣部分（−Ｌ−Ｍ）を含む場合、化合物の経口バイオアベイラビリティが改善されてもよいし、および／または化合物の半減期が増加してもよい。
本明細書で提供される式（Ｉ）の化合物の別の実施形態では、Ｒ５はシクロヘキシルであり、Ｒ６は−ＯＨであり、前記化合物は、以下の式（Ｉａ）：

（式中、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ８アルキルまたはＣ１−Ｃ８ハロアルキルであり；
Ｒ２は、Ｈ、または非糖模倣部分またはリンカー−非糖模倣部分であり、ここで、前記非糖模倣部分は、ポリエチレングリコール、チアゾリル、クロメニル、Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）１−４ＮＨ２、および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＹ（式中、Ｙは、Ｃ１−Ｃ４アルキルである）から選択され；
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、またはシクロプロピルであり；
Ｒ４は、−ＯＨまたは−ＮＺ１Ｚ２（式中、Ｚ１およびＺ２はそれぞれ独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ８アルキルである）であり；
Ｒ７は、−ＣＨ２ＯＨ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキルであり、および
Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ８アルキルまたはＣ１−Ｃ８ハロアルキルである）、またはその薬学的に許容し得る塩（すなわち、生理学的に適切な塩）、異性体、互変異性体、水和物、または溶媒和物を有する。
ある特定の実施形態では、ハロはＦである。その他の特定の実施形態では、Ｒ１は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨＦ２、または−ＣＨ２ＣＦ３である。その他の実施形態では、Ｒ３は、−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、または−ＣＦ３である。また別の特定の実施形態では、Ｒ４は、−ＯＨまたは−Ｎ（ＣＨ３）２である。ある特定の実施形態では、Ｒ７は、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、または−ＣＦ３である。さらに別の具体的な実施形態では、Ｒ８は、−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、または−ＣＦ３である。
ある特定の具体的な実施形態では、Ｒ１が、エチル、ＣＦ３、または−ＣＨＦ２であり；Ｒ３が、メチルまたは−ＣＦ３であり；Ｒ４が、−ＯＨ、または−Ｎ（ＣＨ３）２であり；Ｒ５がシクロヘキシルであり；Ｒ６が−ＯＨであり；Ｒ７が、−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨＦ２、またはＣＦ３であり；Ｒ８が、メチル、−ＣＦ３、または−ＣＨＦ２であり；およびＲ２が、式Ｉの化合物について上に記載したＨ、または非糖模倣部分またはリンカー−非糖模倣部分である式（Ｉ）の例示的な化合物が提供される。本明細書に記載される例は、以下の構造式

の１つを有する。
ある特定の具体的な実施形態では、Ｒ２は、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２ＮＨ２、または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３（−ＣＯＯＣＨ３とも示される）であり、例示的な化合物は、以下の式

の１つを有する。
以下の式（Ｉ）の化合物：

も本明細書で提供される。
式Ｉおよび式Ｉａの化合物の特定の実施形態では、Ｒ２は、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）である非糖模倣部分である。ＰＥＧは、反復エチレンオキシド単位のポリマーである。長さそしてそれ故分子量は、反復単位がどれ程多く存在するかに応じて変化する。エチレンオキシド単位は、本明細書では、

（式中、ｎは、整数、または１〜１００の一般的な整数範囲、および前記一般的な範囲内の任意の類似範囲である）と略記する。例えば、ｎの整数範囲は、１〜２５、１〜５０、２〜１５、２〜２０、２〜２５、２〜４０、２〜５０、２〜１００、５〜２０、５〜４０、５〜１００、およびすべてのその他の数値の組み合わせでもよい。特定の実施形態では、ｎは、４、８、１２、１６、２０、２４、または２８である。
特定の実施形態では、以下の化合物：

（式中、ｎは、１〜１００である）の１つを提供するために、ＰＥＧは非糖模倣部分（Ｍ）であり、リンカー（Ｌ）は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２ＮＨＣ（＝Ｏ）−である。特定の実施形態では、ｎは、４、８、１２、１６、２０、２４、または２８である。
Ｒ２がＰＥＧである２つの特定の実施形態では、式Ｉの化合物は、以下の式：

の１つを有する。
特定の実施形態では、Ｒ２はリンカー−非糖模倣部分であり、前記非糖模倣部分は、チアゾリルまたはクロメニル、例えば、４−メチルチアゾリルまたは７−ヒドロキシ−２Ｈ−クロメン−２−オン−イルであり、式（Ｉ）の化合物は、以下の式：

の１つを有する。
式Ｉの化合物としては、すべての異性体、生理学的に許容し得る塩（すなわち、薬学的に許容し得る塩）、水和物、溶媒和物、多形体、代謝物、およびプロドラッグのあらゆるものが挙げられる。異性体の例は、立体異性体（例えば、エナンチオマーおよびラセミ体）および互変異性体である。
式（Ｉ）、その下位構造および具体的な構造の化合物の１つ以上と、薬学的に許容し得る賦形剤とを含む医薬組成物も本明細書で提供される。式（Ｉ）の化合物または前記化合物を含む医薬組成物は、Ｅ−セレクチンとＥ−セレクチンリガンドとの間の相互作用を阻害（すなわち、遮断、軽減、防止）することによって処置可能な疾患、障害、または症状を処置または予防するための本明細書に記載される方法に使用してもよい。このような疾患および障害としては、例えば、炎症反応および関連炎症、癌、血管系を介した細胞の望ましくない遊走または移動（例えば、腫瘍細胞の転移）、および血栓症が挙げられる。
式（Ｉ）の糖模倣化合物は、本明細書に記載される疾患または症状のいずれか１つ以上を処置するために、または本明細書に記載される疾患もしくは症状のいずれか１つ以上を処置するのに使用するための医薬品を調製もしくは製造するために使用してもよい。これらの方法および使用はそれぞれ、本明細書により詳細に記載される。
定義
本明細書で使用される場合、以下の用語は、特に指示がない限り以下の意味を有する。本明細書で命名されるある特定の化学基は、示されている化学基中に見られる炭素原子の総数を示す略語がその前に付いている。
本明細書で使用される場合、「Ｃ１−Ｃ８アルキル」または「Ｃ１−Ｃ４アルキル」は、それぞれ１〜８個の炭素原子または１〜４個の炭素原子を有するアルカン置換基を指し、直鎖状、分岐状または環状（例えば、シクロアルカニル）であり得る。本明細書では、用語「アルカニル」も使用される場合があり、アルキルと同じ意味を有する。例としては、メチル（「Ｍｅ」）、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルおよびｔ−ブチルが挙げられる。「Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル」は、少なくとも１個のハロゲン（ハロ）で置換されているＣ１−Ｃ８アルカニルを指す。２個以上のハロゲンが存在する場合、存在するハロゲンは同じものでもよいし、または異なるものでもよいし、またはその両方でもよい（少なくとも３個が存在する場合）。「Ｃ２−Ｃ８アルケニル」または「Ｃ２−Ｃ４アルケニル」は、それぞれ２〜８個の炭素原子または２〜４個の炭素原子、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有するアルケン置換基を指し、直鎖状、分岐状または環状（シクロアルケニル）であり得る。例は、アルケニルが少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する以外は、「Ｃ１−Ｃ８アルキル」および「Ｃ１−Ｃ８アルキル」の例と同様である。「Ｃ２−Ｃ８ハロアルケニル」は、少なくとも１個のハロゲン（ハロ）で置換されているＣ２−Ｃ８アルケニルを指す。２個以上のハロゲンが存在する場合、存在するハロゲンは同じものでもよいし、または異なるものでもよいし、またはその両方でもよい（少なくとも３個が存在する場合）。「Ｃ２−Ｃ８アルキニル」または「Ｃ２−Ｃ４アルキニル」は、それぞれ２〜８個の炭素原子または２〜４個の炭素原子、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有するアルキン置換基を指し、直鎖状、分岐状または環状（シクロアルキニル）であり得る。例は、アルカニルが少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有する以外は、「Ｃ１−Ｃ８アルキル」および「Ｃ１−Ｃ８アルキル」の例と同様である。「Ｃ２−Ｃ８ハロアルキニル」は、少なくとも１個のハロゲン（ハロ）で置換されている「Ｃ２−Ｃ８アルキニル」を指す。２個以上のハロゲンが存在する場合、存在するハロゲンは同じものでもよいし、または異なるものでもよいし、またはその両方でもよい（少なくとも３個が存在する場合）。
非糖模倣部分（Ｍ）は、化合物の有効性およびｉｎ ｖｉｖｏ用途を増強する１つ以上の有利な特性を化合物に付与する部分である。このような特性の例としては、増加した水溶性、減少した免疫原性、改善された安定性、および改善された薬物動態プロファイルが挙げられる。改善された薬物動態プロファイルとしては、増加した血清半減期、減少したクリアランス、および治療指数を改善するようなものが挙げられる。
「ハロ」（または、「ハロゲン」もしくは「ハロゲン化物」）は、フルオロ（Ｆ）、クロロ（Ｃｌ）、ブロモ（Ｂｒ）、またはヨード（Ｉ）ラジカルである。
「アリール」は、水素、６〜３０個の炭素原子、および少なくとも１つの芳香環を含む炭化水素環系由来のラジカルを指す。アリールラジカルは、単環系、二環系、三環系、または四環系でもよく、これらには、縮合または架橋環系が含まれ得る。アリールラジカルとしては、限定されないが、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、フルオランテン、フルオレン、ａｓ−インダセン、ｓ−インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、フェナレン、フェナントレン、プレイアデン、ピレン、およびトリフェニレンの炭化水素環系由来のアリールラジカルが挙げられる。本明細書では特に明記されていない限り、用語「アリール」または接頭辞「ａｒ−」（「アラルキル」など）は、場合により置換されていてもよいアリールラジカルを含むことを意味する。
「アラルキル」は、式−Ｒｂ−Ｒｃ（式中、Ｒｂは、上記に定義したアルキレン鎖であり、Ｒｃは、上記に定義した１個以上のアリールラジカル、例えば、ベンジル、ジフェニルメチル、およびトリチルなどである）のラジカルを指す。本明細書では特に明記されていない限り、アラルキル基は、場合により置換されていてもよい。
「ヘテロシクリル」、「複素環」、または「ヘテロ環」は、２〜２３個の炭素原子と、窒素、酸素、および硫黄からなる群から選択される１〜８個のヘテロ原子とを含む安定な３〜２４員の非芳香環ラジカルを指す。ある特定の実施形態では、ヘテロシクリルラジカルは、３〜９個の炭素原子および１〜３個のヘテロ原子を含む５〜１０員のヘテロシクリルである。本明細書では特に明記されていない限り、ヘテロシクリルラジカルは、単環系、二環系、三環系、または四環系でもよく、縮合または架橋環系が含まれ得、ヘテロシクリルラジカル中の窒素原子、炭素原子、または硫黄原子は場合により酸化されていてもよく、窒素原子は四級化されていてもよく、ヘテロシクリルラジカルは部分飽和でもよいしまたは完全飽和でもよい。このようなヘテロシクリルラジカルの例としては、限定されないが、ジオキソラニル、チエニル［１，３］ジチアニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、１−オキソ−チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−チオモルホリニル、１２−クラウン−４、１５−クラウン−５、１８−クラウン−６、２１−クラウン−７、アザ−１８−クラウン−６、ジアザ−１８−クラウン−６、アザ−２１−クラウン−７、およびジアザ−２１−クラウン−７が挙げられる。本明細書では特に明記されていない限り、ヘテロシクリル基は、場合により置換されていてもよい。
「ヘテロシクリルアルキル」は、式−Ｒｂ−Ｒｃのラジカル（式中、Ｒｂは、上に定義したアルキレン鎖であり、Ｒｃは、上に定義した１個以上のヘテロシクリルラジカル、例えば、テトラヒドロフラニル−メチル、テトラヒドロピラニル−メチルなどである）を指す。６員ヘテロシクリルアルキルは、ヘテロシクリル部分が環中に６個の原子を有するヘテロシクリルアルキルを指す。本明細書では特に明記されていない限り、ヘテロシクリルアルキル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌａｌｋｙｌ）基は、場合により置換されていてもよい。
「ヘテロアリール」は、水素原子と、１〜１３個の炭素原子と、窒素、酸素、および硫黄からなる群から選択される１〜６個のヘテロ原子と、少なくとも１つの芳香環とを含む５〜１４員の環系ラジカルを指す。ある特定の実施形態では、ヘテロアリールラジカルは、３〜９個の炭素原子および１〜３個のヘテロ原子を含む５〜１０員のヘテロアリールである。本発明の目的のために、ヘテロアリールラジカルは、単環系、二環系、三環系、または四環系でもよく、縮合または架橋環系が含まれ得、ヘテロアリールラジカル中の窒素原子、炭素原子、または硫黄原子は場合により酸化されていてもよく、窒素原子は場合により四級化されていてもよい。例としては、限定されないが、アゼピニル、アクリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズインドリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピニル、１，４−ベンゾジオキサニル、ベンゾナフトフラニル、ベンズオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル、ベンゾチエニル（ベンゾチオフェニル）、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［４，６］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、フラノニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリル、インドリジニル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、オキサゾリル、オキシラニル、１−オキシドピリジニル、１−オキシドピリミジニル、１−オキシドピラジニル、１−オキシドピリダジニル、１−フェニル−１Ｈ−ピロリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、キヌクリジニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、およびチオフェニル（すなわち、チエニル）が挙げられる。本明細書では特に明記されていない限り、ヘテロアリール基は、場合により置換されていてもよい。
「ヘテロアリールアルキル」は、式−Ｒｂ−Ｒｃのラジカル（式中、Ｒｂは、上に定義したアルキレン鎖であり、Ｒｃは、上に定義した１個以上のヘテロアリールラジカル、例えば、フラニル−メチル、ピリジル−メチルなどである）を指す。６員ヘテロアリールアルキルは、ヘテロアリール部分が環中に６個の原子を有するヘテロアリールアルキルを指す。本明細書では特に明記されていない限り、ヘテロアリールアルキル基は、場合により置換されていてもよい。
本明細書に記載される化合物は、一般に、遊離酸または遊離塩基として使用することができる。あるいは、前記化合物は、酸または塩基付加塩の形で使用することができる。遊離塩基アミノ化合物の酸付加塩を当技術分野において周知の方法にしたがって調製することができ、有機酸および無機酸から形成することができる。適切な有機酸としては、（限定されないが）マレイン酸、フマル酸、安息香酸、アスコルビン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、酢酸、シュウ酸、プロピオン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン酸、乳酸、マンデル酸、桂皮酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、グリコール酸、グルタミン酸およびベンゼンスルホン酸が挙げられる。適切な無機酸としては、（限定されないが）塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸および硝酸が挙げられる。本明細書に記載される化合物の遊離酸化合物の塩基付加塩も当技術分野において周知の方法によって調整することができ、有機塩基および無機塩基から形成することができる。適切な無機塩基としては、（限定されないが）ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガンおよびアルミニウムなどの水酸化物またはその他の塩、ならびに有機塩基、例えば、置換アンモニウム塩が挙げられる。したがって、式Ｉおよびその下位構造の化合物、ならびに本明細書に記載される任意のおよびすべての下位構造のおよび具体的な化合物の「薬学的に許容し得る塩」（または、生理学的に適切な塩）という用語は、任意のおよびすべての薬学的に適切な塩の形を包含することが意図される。
式Ｉおよびその下位構造ならびに具体的な構造の化合物は、アニオン種として示されることがある。当業者であれば、前記化合物は、等モル比のカチオンと存在することを認識するであろう。例えば、本明細書に記載される化合物は、完全にプロトン化した形、またはナトリウム、カリウム、アンモニウムなどの塩の形、または上記の任意の無機塩基との組み合わせで存在することができる。２個以上のアニオン種が示される場合、各アニオン種は、プロトン化された種または塩の種として独立して存在することができる。いくつかの具体的な実施形態では、本明細書に記載される化合物は、ナトリウム塩として存在する。
さらに、本明細書に記載される任意の化合物の結晶形の一部が多形体として存在することができ、それらも本開示に含まれ、企図される。加えて、前記化合物のいくつかは、水またはその他の溶媒と溶媒和物を形成することができる。このような溶媒和物も同様に、本明細書に記載される化合物および組成物の範囲内に含まれる。
立体異性体に関して、式Ｉおよび本明細書に記載される任意の下位構造または具体的な構造の化合物は、１つ以上のキラル（または不斉）中心を有することができるので、絶対立体化学の点から、（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−と定義され得るエナンチオマー、ジアステレオマー、およびその他の立体異性体型を生じることができる。本明細書に記載される化合物がオレフィン二重結合または幾何学的非対称のその他の中心を含む場合、特に指定がない限り、化合物は、ＥおよびＺ両方の幾何異性体（例えば、ｃｉｓまたはｔｒａｎｓ）を含むことを意図する。同様に、特に指定がない限り、すべての可能な異性体、ならびにこれらのラセミ体および光学的に純粋な形態、ならびにすべての互変異性体も含まれることも意図する。したがって、種々の立体異性体およびそれらの混合物は、「エナンチオマー」（これは、それらの分子が相互に重ね合わせることができない鏡像である２つの立体異性体を指す）を含むことが企図される。したがって、化合物は、ラセミ体、ラセミ混合物、および個々のエナンチオマーまたはジアステレオマーを含む任意の異性体であり得る。互変異性体は、ある分子の１個の原子から、同じ分子の別の原子へのプロトン移行を指す。
「プロドラッグ」は、生理学的条件下で、または加溶媒分解によって本明細書に記載される生物学的活性化合物へ変換され得る化合物を示すことを意味する。したがって、用語「プロドラッグ」は、薬学的に許容し得る本明細書に記載される化合物の代謝前駆体を指す。プロドラッグは、それを必要とする被験体に投与されるときは不活性であり得るが、本明細書に記載される活性化合物にｉｎ ｖｉｖｏで変換される。プロドラッグは、典型的には、例えば血中での加水分解によってｉｎ ｖｉｖｏで急速に変形して、本明細書に記載される親化合物をもたらす。プロドラッグ化合物は、哺乳動物において可溶性、組織適合性または遅延放出の利点をもたらすことが多い（例えば、Ｂｕｎｄｇａｒｄ，Ｈ．，Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ（１９８５），ｐｐ．７−９，２１−２４（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ）を参照のこと）。プロドラッグの議論は、Ｈｉｇｕｃｈｉ，Ｔら、“Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，”Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ，Ｖｏｌ．１４，およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ，ｅｄ．Ｅｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，１９８７（これらは両方とも、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）に提供されている。
用語「プロドラッグ」はまた、共有結合によって結合した任意の担体を含むことを意味し、この担体は、このようなプロドラッグが哺乳動物被験体に投与されると、本明細書に記載される活性化合物をｉｎ ｖｉｖｏで放出する。本明細書に記載される化合物のプロドラッグは、ルーチンな操作またはｉｎ ｖｉｖｏのいずれかで修飾が開裂されて、本明細書に記載される親化合物になるような方法で、本明細書に記載される化合物中に存在する官能基を修飾することによって、調製することができる。プロドラッグは、化合物のプロドラッグが哺乳動物被験体に投与されると開裂して、それぞれ遊離ヒドロキシ、遊離アミノまたは遊離メルカプト基を形成する任意の基に、ヒドロキシ基、アミノ基またはメルカプト基が結合している、本明細書に記載される化合物を含む。プロドラッグの例としては、限定されないが、本明細書に記載される化合物のヒドロキシ官能基、カルボキシ官能基、メルカプト官能基またはアミノ官能基のエステルおよびアミド誘導体などが挙げられる。
化合物の合成手順
式Ｉの化合物（ならびに、下位構造および具体的な化合物）の合成は、当業者に周知の技術を使用して、本明細書（実施例を含む）に記載されるように実施してもよい。本明細書に記載される例示的な化合物を調製するための合成方法は、実施例１に記載されている。前記方法は、当技術分野においてルーチンに実施される本明細書に記載される技術および方法を使用して具体的な化合物を調製するための適切な反応物質を使用することによって、式Ｉの化合物を合成するのに使用してもよい。さらなる例として、図１および２は、本明細書に記載される例示的な化合物の合成スキームの概略図を提供する。
一般に、式（Ｉ）の化合物は、以下の一般的な反応スキームＩにしたがって調製することができる：

一般的な反応スキームＩに関して、構造Ａ（式中、Ｒ１およびＲ２は、式（Ｉ）について定義したとおりであるか、またはＲ１またはＲ２に合成変換することができる部分であり、Ｐ１は、適切な保護基である）の化合物は、商業的供給源から購入することもできるし、または当技術分野において公知の方法にしたがって調製することもできる。同様に、構造Ｂ（式中、Ｒ８は、式（Ｉ）について定義したとおりであるか、またはＲ８に合成変換することができる部分であり、Ｐ２は、適切な保護基である）の化合物は、商業的供給源から購入することもできるし、または当技術分野において公知の方法にしたがって調製することもできる。適切な条件下（例えば、臭素、続いてテトラエチルアンモニウムブロミド（ｔｅｔｒａｅｔｈｙｌａｍｏｎｉｕｍ ｂｒｏｍｉｄｅ））でＡをＢと反応させ、続いてＰ１を選択的に除去することにより、構造Ｃの化合物が得られる。
同時並行のスキームでは、化合物Ｄ（式中、Ｐ３は、適切な保護基であり、Ｐ４は、適切な保護基であるか、または合成操作してＲ３（式（Ｉ）について定義したとおりである）を得ることができる部分である）は、購入することもできるし、または公知の技術にしたがって調製することもできる。Ｄを適切な活性化剤（例えば、Ｃｌ３ＣＣＮ）と反応させることにより、活性化合物Ｅが得られる。構造Ｄの化合物を活性化するためのその他の適切な手段は、当業者に公知である。適切な条件下でＣとＥとをカップリングすることにより、構造Ｆの化合物が得られる。
Ｐ３を選択的に除去し、続いて選択的に保護することにより、構造Ｇ（式中、Ｐ５は、適切な保護基である）の化合物が得られる。ＧをＨ（式中、Ｐ６は、適切な保護基であるか、または合成操作してＲ４（式（Ｉ）について定義したとおりである）を得ることができる部分であり、Ｒ５は、式（Ｉ）について定義したとおりであり、ＬＧは、適切に活性化された脱離基（例えば、トリフラートなど）である）と反応させ、脱保護することにより、式（Ｉ）の例示的な化合物が得られる。
式（Ｉ）のある特定の化合物を得るためには、さらなる合成操作が望ましい場合があると認識されよう。例えば、ある特定の実施形態では、Ｐ４は、変換してアルキルアミド（例えば、メチル）を得ることができるアリルオキシ基でもよい。その他の例では、上記スキームのＲ１はアルケニル部分でもよく、合成スキームは、アルケンをアルキル基に還元することを含む。上記一般的な反応スキームＩに対する種々のその他の修正（例えば、出発物質を変更するか、または反応生成物のいずれかがＲ６および／またはＲ７においてその他の非ヒドロキシル部分を含むように修正すること）が可能である。上記例示的なスキームに対するこれらのおよびその他の修正のための方法は、当技術分野において周知であり、実施例により詳細に記載される。
また、当業者であれば、たとえ具体的に記載されていない場合でも、本明細書に記載される方法では、中間体化合物の官能基は、適切な保護基で保護する必要があり得ることを認識するであろう。このような官能基としては、ヒドロキシ、アミノ、メルカプトおよびカルボン酸が挙げられる。ヒドロキシに適切な保護基としては、トリアルキルシリルまたはジアリールアルキルシリル（例えば、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリルまたはトリメチルシリル）、テトラヒドロピラニル、ベンジルなどが挙げられる。アミノ、アミジノおよびグアニジノに適切な保護基としては、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルなどが挙げられる。メルカプトに適切な保護基としては、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ”’’（Ｒ”は、アルキル、アリールまたはアリールアルキルである）、ｐ−メトキシベンジル、トリチルなどが挙げられる。カルボン酸に適切な保護基としては、アルキル、アリールまたはアリールアルキルエステルが挙げられる。保護基は、当業者に公知であり本明細書に記載される標準技術にしたがって付加または除去することができる。保護基の使用は、Ｇｒｅｅｎ，Ｔ．Ｗ．ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｚ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９９），３ｒｄ Ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙに詳細に記載されている。当業者が認識しているように、保護基はまた、Ｗａｎｇ樹脂、Ｒｉｎｋ樹脂または２−クロロトリチルクロリド樹脂などのポリマー樹脂でもよい。
上記のものと類似の反応物質は、Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｓｅｒｖｉｃｅ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙによって調製された公知の化学物質の指数によって特定してもよく、これらは、ほとんどの公的な図書館および大学図書館で、ならびにオンラインデータベースによって入手可能である（より詳細については、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．に連絡することができる）。公知であるがカタログで市販されていない化学物質は、カスタム化学合成業者によって調製することができ、標準化学物質供給業者（例えば、上に列挙したもの）の多くが、カスタム合成サービスを提供している。本開示の薬学的な塩の調製および選択については、Ｐ．Ｈ．Ｓｔａｈｌ＆Ｃ．Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ“Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ，”Ｖｅｒｌａｇ Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ Ｃｈｉｍｉｃａ Ａｃｔａ，Ｚｕｒｉｃｈ，２００２を参照のこと。
一般に、本明細書に記載される反応に使用される化合物は、市販の化学物質および／または化学文献に記載されている化合物から出発して、一般的な反応スキームＩ、実施例１および２、図１および２、ならびに／または当業者に公知の有機合成技術にしたがって作製することができる。「市販の化学物質」は、Ａｃｒｏｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓ（Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ ＰＡ）、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ ＷＩ、Ｓｉｇｍａ ＣｈｅｍｉｃａｌおよびＦｌｕｋａを含む）、Ａｐｉｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ Ｌｔｄ．（Ｍｉｌｔｏｎ Ｐａｒｋ ＵＫ）、Ａｖｏｃａｄｏ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（Ｌａｎｃａｓｈｉｒｅ Ｕ．Ｋ．）、ＢＤＨ Ｉｎｃ．（Ｔｏｒｏｎｔｏ，Ｃａｎａｄａ）、Ｂｉｏｎｅｔ（Ｃｏｒｎｗａｌｌ，Ｕ．Ｋ．）、Ｃｈｅｍｓｅｒｖｉｃｅ Ｉｎｃ．（Ｗｅｓｔ Ｃｈｅｓｔｅｒ ＰＡ）、Ｃｒｅｓｃｅｎｔ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．（Ｈａｕｐｐａｕｇｅ ＮＹ）、Ｅａｓｔｍａｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、Ｅａｓｔｍａｎ Ｋｏｄａｋ Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｒｏｃｈｅｓｔｅｒ ＮＹ）、Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｃｏ．（Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ ＰＡ）、Ｆｉｓｏｎｓ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｌｅｉｃｅｓｔｅｒｓｈｉｒｅ ＵＫ）、Ｆｒｏｎｔｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｌｏｇａｎ ＵＴ）、ＩＣＮ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．（Ｃｏｓｔａ Ｍｅｓａ ＣＡ）、Ｋｅｙ Ｏｒｇａｎｉｃｓ（Ｃｏｒｎｗａｌｌ Ｕ．Ｋ．）、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｗｉｎｄｈａｍ ＮＨ）、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．Ｌｔｄ．（Ｃｏｒｎｗａｌｌ Ｕ．Ｋ．）、Ｐａｒｉｓｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．（Ｏｒｅｍ ＵＴ）、Ｐｆａｌｔｚ＆Ｂａｕｅｒ，Ｉｎｃ．（Ｗａｔｅｒｂｕｒｙ ＣＮ）、Ｐｏｌｙｏｒｇａｎｉｘ（Ｈｏｕｓｔｏｎ ＴＸ）、Ｐｉｅｒｃｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．（Ｒｏｃｋｆｏｒｄ ＩＬ）、Ｒｉｅｄｅｌ ｄｅ Ｈａｅｎ ＡＧ（Ｈａｎｏｖｅｒ，Ｇｅｒｍａｎｙ）、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ Ｑｕａｌｉｔｙ Ｐｒｏｄｕｃｔ，Ｉｎｃ．（Ｎｅｗ Ｂｒｕｎｓｗｉｃｋ，ＮＪ）、ＴＣＩ Ａｍｅｒｉｃａ（Ｐｏｒｔｌａｎｄ ＯＲ）、Ｔｒａｎｓ Ｗｏｒｌｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．（Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ ＭＤ）、およびＷａｋｏ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ ＵＳＡ，Ｉｎｃ．（Ｒｉｃｈｍｏｎｄ ＶＡ）を含む標準的な商業的供給源から得ることができる。
当業者に公知の方法は、種々の参考書、論文、およびデータベースによって確認することができる。本開示の化合物の調製に有用な反応物質の合成について詳述しているか、または前記調製について説明している論文への参照を提供する適切な参考書および専門書としては、例えば、“Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，”Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；Ｓ．Ｒ．Ｓａｎｄｌｅｒら、“Ｏｒｇａｎｉｃ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ，”２ｎｄ Ｅｄ．，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８３；Ｈ．Ｏ．Ｈｏｕｓｅ，“Ｍｏｄｅｒｎ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ”，２ｎｄ Ｅｄ．，Ｗ．Ａ．Ｂｅｎｊａｍｉｎ，Ｉｎｃ．Ｍｅｎｌｏ Ｐａｒｋ，Ｃａｌｉｆ．１９７２；Ｔ．Ｌ．Ｇｉｌｃｈｒｉｓｔ，“Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，２ｎｄ Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９２；Ｊ．Ｍａｒｃｈ，“Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，”４ｔｈ Ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９２が挙げられる。本開示の化合物の調製に有用な反応物質の合成について詳述しているか、または前記調製について説明している論文への参照を提供するさらなる適切な参考書および専門書としては、例えば、Ｆｕｈｒｈｏｐ，Ｊ．ａｎｄ Ｐｅｎｚｌｉｎ Ｇ．“Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ：Ｃｏｎｃｅｐｔｓ，Ｍｅｔｈｏｄｓ，Ｓｔａｒｔｉｎｇ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ”，Ｓｅｃｏｎｄ，Ｒｅｖｉｓｅｄ ａｎｄ Ｅｎｌａｒｇｅｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ（１９９４）Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ ＩＳＢＮ：３−５２７−２９０７４−５；Ｈｏｆｆｍａｎ，Ｒ．Ｖ．“Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ａｎ Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ Ｔｅｘｔ”（１９９６）Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ，ＩＳＢＮ ０−１９−５０９６１８−５；Ｌａｒｏｃｋ，Ｒ．Ｃ．““Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ：Ａ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ”２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ（１９９９）Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，ＩＳＢＮ：０−４７１−１９０３１−４；Ｍａｒｃｈ，Ｊ．“Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ”４ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ（１９９２）Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，ＩＳＢＮ：０−４７１−６０１８０−２；Ｏｔｅｒａ，Ｊ．（編集者）“Ｍｏｄｅｒｎ Ｃａｒｂｏｎｙｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”（２０００）Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，ＩＳＢＮ：３−５２７−２９８７１−１；Ｐａｔａｉ，Ｓ．“Ｐａｔａｉ’ｓ １９９２ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐｓ”（１９９２）Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ ＩＳＢＮ：０−４７１−９３０２２−９；Ｑｕｉｎ，Ｌ．Ｄ．ら、“Ａ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｏｒｇａｎｏｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”（２０００）Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，ＩＳＢＮ：０−４７１−３１８２４−８；Ｓｏｌｏｍｏｎｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇ．“Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”７ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ（２０００）Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，ＩＳＢＮ：０−４７１−１９０９５−０；Ｓｔｏｗｅｌｌ，Ｊ．Ｃ．，“Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ（１９９３）Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，ＩＳＢＮ：０−４７１−５７４５６−２；“Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ：Ｓｔａｒｔｉｎｇ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ ａｎｄ Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｓ：Ａｎ Ｕｌｌｍａｎｎ’ｓ Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ”（１９９９）Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，ＩＳＢＮ：３−５２７−２９６４５−Ｘ，ｉｎ ８ ｖｏｌｕｍｅｓ；“Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ”（１９４２−２０００）Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，ｉｎ ｏｖｅｒ ５５ ｖｏｌｕｍｅｓ；および“Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐｓ”Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，ｉｎ ７３ ｖｏｌｕｍｅｓが挙げられる。
上記のように、本明細書に記載される化合物に加えて、前記化合物に対するＥ−セレクチン上の結合部位またはその付近に結合し、Ｅ−セレクチンとｓＬｅａまたはｓＬｅｘとの相互作用の阻害について、前記化合物と競合するその他の薬剤が提供される。前記その他の薬剤としては、抗体、ポリペプチド、ペプチド、およびアプタマーが挙げられる。このような薬剤は、当技術分野において周知の様々な手段によって生産することができる。例えば、抗体ライブラリを作製するために、Ｅ−セレクチンタンパク質を使用する。関心対象の１つ以上の抗体について、図１Ａの化合物２２などの本明細書で開示される化合物を使用して、抗体ライブラリをスクリーニングする。あるいは、例えば、図１Ａの化合物２２に結合するＥ−セレクチンの一部を同定し、関心対象の抗体を作製するのに使用する（例えば、前記一部を免疫原として使用）。また、本明細書に記載される化合物と競合するポリペプチド、ペプチド、およびアプタマーを設計および生産するために、Ｅ−セレクチンのこの一部を使用してもよい。
抗体およびその抗原結合断片
Ｅ−セレクチンアンタゴニストであり、本明細書に記載される方法および使用に有用であり得る薬剤（これは、抗体、ポリペプチド、ペプチド、またはアプタマーであり得る）も本明細書で提供される。このような薬剤は、本明細書で提供される式（Ｉ）の化合物が結合するＥ−セレクチン上の結合部位またはその付近に結合する。したがって、これらの薬剤は、式Ｉの化合物と競合してＥ−セレクチンに結合することができ、Ｅ−セレクチンリガンドに対するＥ−セレクチンの結合を遮断（すなわち、阻害）することができる。
薬剤としては、Ｅ−セレクチンに特異的に結合する抗体またはその抗原結合部位が挙げられる。本明細書に記載されるように、このような抗体が結合するエピトープは、本明細書で提供される化合物が結合するＥ−セレクチン上の結合部位またはその付近のアミノ酸を含む。このような抗体が結合するエピトープは、本明細書で提供される化合物が結合する残基と隣接する１つ以上のアミノ酸を含んでもよいし、および／または隣接していないが前記化合物と相互作用する１つ以上のアミノ酸残基を含んでもよい。
本明細書で使用される場合、抗体は、検出可能なレベルで抗原と反応する場合に、関心対象の抗原に対して「免疫特異的」、「特異的」であるか、または関心対象の抗原に「特異的に結合する」と言われる。抗体およびその抗原結合断片の親和性は、従来の技術、例えば、Ｓｃａｔｃｈａｒｄら（Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ５１：６６０（１９４９））によって説明されているものを使用して、および表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）（例えば、Ｗｏｌｆｆら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５５：２５６０−２５６５（１９９３）を参照のこと）によって容易に決定することができる。抗原に対する抗体の結合特性は、一般に、例えば、酵素結合免疫吸着測定法（ＥＬＩＳＡ）、免疫沈降、免疫ブロッティング、向流免疫電気泳動、ラジオイムノアッセイ、ドットブロット分析、阻害アッセイまたは競合アッセイなどを含む免疫検出方法を使用して決定および評価することができ、当業者であれば、これらを容易に実施することができる（例えば、米国特許第４，３７６，１１０号明細書および米国特許第４，４８６，５３０号明細書；Ｈａｒｌｏｗら、Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ（１９８８）を参照のこと）。
これらの特異的抗体は、ポリクローナルでもよいし、またはモノクローナルでもよく、動物を免疫感作し、続いて抗体を単離することによって調製されるか、または当技術分野においてルーチンに実施されており本明細書に記載される方法および技術にしたがって、特定のＢ細胞からクローニングされる。可変領域または１つ以上の相補性決定領域（ＣＤＲ）を同定し、抗原結合断片またはペプチドライブラリから単離してもよい。抗体またはその抗原結合断片は、組換え技術によって設計してもよいし、および／または組換え技術によって生産してもよい。
抗体は、任意の免疫グロブリンクラスに属するものでもよい。それは、動物、例えば、家禽（例えば、ニワトリ）および哺乳動物（限定されないが、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、またはその他の齧歯類、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ラクダ、ヒト、またはその他の霊長類が挙げられる）から得られるものでもよいし、またはこれらに由来するものでもよい。抗体は、内部移行抗体（ｉｎｔｅｒｎａｌｉｚｉｎｇ ａｎｔｉｂｏｄｙ）でもよい。抗体は、一般に、当業者に公知のおよび本明細書に記載される様々な技術のいずれかによって調製することができる。例えば、Ｈａｒｌｏｗら、Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ（１９８８）；Ｐｅｔｅｒｓｏｎ，ＩＬＡＲ Ｊ．４６：３１４−１９（２００５）；Ｋｏｈｌｅｒ ａｎｄ Ｍｉｌｓｔｅｉｎ（Ｎａｔｕｒｅ，２５６：４９５−９７（１９７６）；Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．６：５１１−１９（１９７５）；Ｃｏｌｉｇａｎら、（ｅｄｓ．），Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，１：２．５．１−２．６．７（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ １９９１））を参照のこと。
ヒトモノクローナル抗Ｅ−セレクチン抗体は、当業者に周知のいくつかの技術によって作製することができる（例えば、米国特許第４，４６４，４５６号明細書；Ｌｏｎｂｅｒｇら、Ｎａｔｕｒｅ ３６８：８５６（１９９４）；Ｕ．Ｓ．Ｐａｔｅｎｔ Ｎｏ．５，８７７，３９７；Ｂｒｕｇｇｅｍａｎｎら、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．８：４５５−５８（１９９７）；Ｊａｋｏｂｏｖｉｔｓら、Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．７６４：５２５−３５（１９９５））；（国際公開第９２／０２５５１号パンフレット；米国特許第５，６２７，０５２号明細書；Ｂａｂｃｏｏｋら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９３：７８４３−４８（１９９６）；または当技術分野において公知のその他の手法を参照のこと）。関心対象のＥ−セレクチンの一部に対して特異的なキメラ抗体（ヒト化キメラ抗体を含む）も作製することができる。例えば、Ｍｏｒｒｉｓｏｎら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８１：６８５１−５５（１９８４）；Ｓｈｉｎら、Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｅｎｚｙｍｏｌ．１７８：４５９−７６（１９８９））を参照のこと。ヒト化抗体を設計するための戦略は、当技術分野においてルーチンに実施されている（例えば、Ｊｏｎｅｓら、Ｎａｔｕｒｅ ３２１：５２２−２５（１９８６）；Ｒｉｅｃｈｍａｎｎら、Ｎａｔｕｒｅ ３３２：３２３−２７（１９８８）；Ｐａｄｌａｎら、ＦＡＳＥＢ ９：１３３−３９（１９９５）；Ｃｈｏｔｈｉａら、Ｎａｔｕｒｅ，３４２：３７７−８３（１９８９）；Ｂａｊｏｒａｔｈら、Ｔｈｅｒ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２：９５−１０３（１９９５）を参照のこと）。
特定の用途では、抗体の抗原結合断片が望ましい場合がある。抗体断片、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆｖ、およびＦｄは、例えば、抗体のタンパク質分解加水分解によって得ることもできるし（例えば、Ｗｅｉｒ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｂｏｓｔｏｎ（１９８６）を参照のこと）、または合成的に調製してもよいし、または遺伝子操作してもよい。抗体断片としては、軽鎖可変領域および重鎖可変領域がペプチドリンカー（ｓｃＦｖタンパク質）によって接続されている組換え一本鎖ポリペプチド分子、ならびに超可変領域を模倣するアミノ酸残基からなる最小認識単位（少なくとも１つのＣＤＲを含む）が挙げられる。抗体断片を調製および単離するための方法および技術は、当技術分野において説明されている（例えば、Ｌａｒｒｉｃｋら、Ｍｅｔｈｏｄｓ：Ａ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ ｔｏ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ ２：１０６，（１９９１）；Ｃｏｕｒｔｅｎａｙ−Ｌｕｃｋ，ｉｎ Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ，Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ，Ｒｉｔｔｅｒら、（ｅｄｓ．），ｐａｇｅ １６６（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ １９９５）；およびＷａｒｄら、ｉｎ Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｂｉｒｃｈら、（ｅｄｓ．），ｐａｇｅ １３７（Ｗｉｌｅｙ−Ｌｉｓｓ，Ｉｎｃ．１９９５）；国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ９１／０８６９４号明細書および国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ９１／０４６６６号明細書）；Ｓｃｏｔｔら、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４９：３８６（１９９０）；Ｄｅｖｌｉｎら、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４９：４０４（１９９０）；Ｃｗｉｒｌａら、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２７６：１６９６−９９（１９９７）；米国特許第５，２２３，４０９号明細書；米国特許第５，７３３，７３１号明細書；米国特許第５，４９８，５３０号明細書；米国特許第５，４３２，０１８号明細書；米国特許第５，３３８，６６５号明細書；米国特許第５，９２２，５４５号明細書；国際公開第９６／４０９８７号パンフレットおよび国際公開第９８／１５８３３号パンフレットを参照のこと）。
また、ヒト、ウサギ、マウス、またはニワトリの免疫グロブリンファージライブラリから、抗体を同定および単離してもよい。非ヒト種または非ヒト免疫グロブリンライブラリから単離された抗体を遺伝子操作して、抗体またはその断片を「ヒト化」してもよい。例えば、Ｗｉｎｔｅｒら、Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１２：４３３−５５（１９９４）；Ｂｕｒｔｏｎら、Ａｄｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．５７：１９１−２８０（１９９４）；米国特許第５，２２３，４０９号明細書；Ｈｕｓｅら、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４６：１２７５−８１（１９８９）；Ｋａｎｇら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８８：４３６３−６６（１９９１）；Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍら、Ｊ．Ｍｏｌｅｃ．Ｂｉｏｌ．２２７：３８１−３８８（１９９２）；米国特許第６，７０３，０１５号明細書）を参照のこと。
Ｅ−セレクチンアンタゴニストである薬剤としては、ペプチド−ＩｇＦｃ融合ポリペプチドを含むペプチド−免疫グロブリン（Ｉｇ）定常領域融合ポリペプチドも挙げられる。前記ペプチドは、任意の天然に存在する分子でもよいし、または組換え技術によって調製された分子でもよい。ペプチド−ＩｇＦｃ融合ポリペプチド（当技術分野においては、ペプチボディとも称される（例えば、米国特許第６，６６０，８４３号明細書を参照のこと））などのペプチド−Ｉｇ定常領域融合ポリペプチドは、Ｅ−セレクチンのｓＬｅａまたはｓＬｅｘ結合機能を変化させることができる生物学的に活性なペプチドまたはポリペプチドであって、一部、すなわち、少なくとも１つの定常領域ドメイン（例えば、ＣＨ１、ＣＨ２、ＣＨ３、および／またはＣＨ４）とインフレーム融合されているペプチドまたはポリペプチドを含む。抗体関連配列は、Ｋａｂａｔら（ｉｎ Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，４ｔｈ ｅｄ．（Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐｔ．ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ，Ｕ．Ｓ．Ｇｏｖｅｒｎｍｅｎｔ Ｐｒｉｎｔｉｎｇ Ｏｆｆｉｃｅ，１９９１）に示されている。
ペプチドおよびペプチド模倣体
ある特定の実施形態では、本明細書で提供される化合物に結合するＥ−セレクチンの一部のペプチドまたはペプチド模倣体によって、Ｅ−セレクチンとｓＬｅａまたはｓＬｅｘとの間の相互作用を阻害（すなわち、生物学的または統計的に有意な形で阻害、低減、破壊、は軽減）してもよい。ペプチドおよびペプチド模倣体のペプチド部分は、少なくとも３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６〜２０、２１〜２５、２６〜３０、３１〜３５、３６〜４０、４１〜４５、または４６〜５０のアミノ酸を含んでもよい。ペプチドおよびペプチド模倣体は、典型的には、１０４ダルトン未満、１０３ダルトン未満、または１０２ダルトン未満の分子量を有する。
使用方法
Ｅ−セレクチンリガンドに対するＥ−セレクチンの結合（次いでこれが、望ましくない生物学的活性を引き起こす）に関連するか、これによって媒介されるか、またはこれによって悪化される疾患または障害を予防（すなわち、その発症または再発の可能性を軽減）および／または処置するために、上記および本明細書に記載されるＥ−セレクチンアンタゴニスト（式（Ｉ）の糖模倣体、抗体またはその抗原結合断片、ポリペプチド、ペプチド、およびアプタマーを含む）のいずれか１つ以上を使用するための方法が本明細書で提供される。したがって、本明細書に記載されるＥ−セレクチンアンタゴニストは、Ｅ−セレクチンリガンドに対するＥ−セレクチンの結合を阻害することによって処置可能な疾患または障害を処置するための方法に使用してもよい。これらの方法およびその他の実施形態は、本明細書により詳細に記載される。
ある特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または前記化合物を含む医薬組成物は、前記化合物または組成物を個体に投与することによって、癌細胞の転移の処置および予防を必要とする個体（すなわち、被験体、患者）における癌細胞（本明細書では、腫瘍細胞とも称される）の転移を処置および予防（すなわち、その発症可能性を低減または軽減）するための方法に使用してもよい。その他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または前記化合物を含む医薬組成物は、前記化合物または組成物を個体に投与することによって、癌細胞の骨髄への浸潤の阻害を必要とする個体（すなわち、被験体、患者）において癌細胞が骨髄に浸潤するのを阻害（軽減、低減、または予防（すなわち、その発症可能性を低減））するための方法に使用してもよい。さらに別の実施形態では、Ｅ−セレクチンリガンドを発現する癌細胞が、内皮細胞の細胞表面上でＥ−セレクチンを発現する内皮細胞に接着するのを阻害（軽減、低減、または防止）するための方法であって、前記化合物が前記内皮細胞上のＥ−セレクチンと相互作用すると、前記内皮細胞に対する前記癌細胞の結合が阻害されるように、（すなわち、前記化合物または前記化合物を含む組成物が、前記内皮細胞と相互作用するのを可能にするいくつかの様式で）前記内皮細胞と、前記化合物または前記化合物を含む組成物とを接触させることを含む方法が本明細書で提供される。ある特定の実施形態では、前記内皮細胞は、骨髄中に存在する。その他の実施形態では、抗体またはその抗原結合断片、ポリペプチド、ペプチド、およびアプタマーから選択されるＥ−セレクチンアンタゴニスト剤であって、式（Ｉ）の化合物と競合することができるＥ−セレクチンアンタゴニスト剤を上記方法に使用してもよい。
本明細書に記載されるさらに別の実施形態では、式Ｉの化合物または前記化合物を含む医薬組成物を個体に投与することによって、個体（すなわち、被験体、患者）における癌を処置するための方法が提供される。前記化合物（または前記化合物を含む医薬組成物）を、化学療法もしくは放射線またはその両方と併せて（すなわち、付加的治療とも称される補助療法として）投与してもよい。化学療法もしくは放射線療法またはその組み合わせは、特定の癌を処置するために個体に対して行われるべき一次抗腫瘍または抗癌療法と称してもよい。その他の実施形態では、抗体またはその抗原結合断片、ポリペプチド、ペプチド、およびアプタマーから選択されるＥ−セレクチンアンタゴニスト剤であって、式（Ｉ）の化合物と競合することができるＥ−セレクチンアンタゴニスト剤を上記方法に使用してもよい。
さらに別の実施形態では、式Ｉの化合物または前記化合物を含む医薬組成物は、被験体における造血幹細胞の生存を増強するための方法に使用してもよい。その他の実施形態では、抗体またはその抗原結合断片、ポリペプチド、ペプチド、およびアプタマーから選択されるＥ−セレクチンアンタゴニスト剤であって、式（Ｉ）の化合物と競合することができるＥ−セレクチンアンタゴニスト剤を上記方法に使用してもよい。
別の実施形態では、式Ｉの化合物または前記化合物を含む医薬組成物は、被験体における血栓症を処置または予防（すなわち、その発症可能性またはリスクを低減または軽減）するための方法に使用してもよい。ある特定の実施形態では、式Ｉの化合物または前記化合物を含む医薬組成物は、このような処置を必要とする個体における血栓形成を処置または予防（すなわち、発症のリスクを低減または軽減）するための方法であって、式（Ｉ）、または本明細書に記載される任意の下位構造もしくは具体的な構造を有する化合物（または前記化合物を含む医薬組成物）を前記個体に投与することを含む方法に使用してもよい。その他の実施形態では、抗体またはその抗原結合断片、ポリペプチド、ペプチド、およびアプタマーから選択されるＥ−セレクチンアンタゴニスト剤であって、式（Ｉ）の化合物と競合することができるＥ−セレクチンアンタゴニスト剤を上記方法に使用してもよい。
医療分野の当業者によって理解されているように、用語「処置する」および「処置」は、被験体（すなわち、患者、個体）における疾患、障害、または症状の医学的管理を指す（例えば、Ｓｔｅｄｍａｎ’ｓ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙを参照のこと）。一般に、適切な用量および処置計画は、治療的および／または予防的効果を提供するのに十分な量で、本明細書に記載される少なくとも１つの糖模倣化合物またはその他の薬剤を提供する。治療的および／または予防的効果をとしては、例えば、臨床転帰、治療処置および予防法的（ｐｒｏｐｈｙｌａｃｔｉｃ）または予防的（ｐｒｅｖｅｎｔａｔｉｖｅ）尺度の両方の改善が挙げられ、その目的は、望ましくない生理学的変化または障害を予防または遅延もしくは抑制（減少）すること、またはこのような障害の拡大もしくは重症度を予防または遅延もしくは抑制（減少）することである。本明細書で議論されるように、被験体の処置からの有益なまたは所望の臨床結果としては、限定されないが、処置するべき疾患、症状、もしくは障害に起因するか、またはこれらに関連する症候の軽減、減少、または緩和；症候の発症の低減；生活の質の改善；長期無病状態（すなわち、疾患診断が行われるのに基づいて、被験体が症候を提示する可能性または傾向の低減）；疾患程度の低下；疾患状態の安定化（すなわち、悪化しないこと）；疾患進行の遅れまたは遅延；疾患状態の改善または軽減；および検出可能なものまたは検出不可能なものにかかわらず、寛解（部分的なものまたは完全なものにかかわらない）；および／または全生存が挙げられる。「処置」はまた、被験体が処置を受けない場合に予想される生存と比較して、生存を延長させることを意味することができる。処置を必要とする被験体としては、疾患、症状、または障害を既に有している者、ならびに疾患、症状、もしくは障害を発症する素因を有するかまたはこのリスクを有する被験体、および疾患、症状、または障害を予防（すなわち、疾患、症状、または障害の発症可能性を低減）するべき者が挙げられる。
本明細書でより詳細に議論されるように、処置または予防（すなわち、その発症または再発の可能性を軽減）するべき疾患または障害は癌および関連する転移であり、固形腫瘍を含む癌、および液性腫瘍を含む癌が挙げられる。図３に示されているように、Ｅ−セレクチンは、癌の進行において中心的な役割を果たす。癌細胞の浸潤特性は、少なくとも部分的には、癌細胞が内皮障壁を破壊する能力に依存する。癌細胞、例えば、結腸癌細胞は、細胞表面上でＥ−セレクチンを発現する内皮細胞に結合することができるＥ−セレクチンリガンドを発現してもよい。理論に縛られるものではないが、内皮細胞に対する癌細胞の結合は、癌細胞の遊出に寄与することができる（例えば、Ｔｒｅｍｂｌａｙら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ２５：６５６３−６５７３．ｄｏｉ：１０．１０３８／ｓｊ．ｏｎｃ．ｌ２０９６６４；ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ ｏｎｌｉｎｅ ２２ Ｍａｙ ２００６を参照のこと）。
転移するのを予防され得る癌としては、固形腫瘍を含む癌、および液性腫瘍を含むもの（例えば、血液学的悪性腫瘍）が挙げられる。本明細書に記載される薬剤（例えば、式Ｉの糖模倣化合物）で処置することができる固形腫瘍の例としては、結腸直腸癌、肝臓癌、胃癌、肺癌、脳癌、腎臓癌、膀胱癌、甲状腺癌、前立腺癌、卵巣癌、子宮頸部癌、子宮癌、子宮内膜癌、黒色腫、乳癌、および膵臓癌が挙げられる。液性腫瘍は、血液、骨髄、およびリンパ節中で生じ、白血病（例えば、ＡＭＬ、ＡＬＬ、ＣＬＬ、およびＣＭＬ）、リンパ腫（例えば、非ホジキンリンパ腫およびホジキンリンパ腫）、および骨髄腫（例えば、多発性骨髄腫）が挙げられる。報告では、多発性骨髄腫などの液性腫瘍は、同様の浸潤−固形腫瘍で観察される転移カスケードに続き、Ｅ−セレクチンリガンドは、骨髄腫細胞などの液性腫瘍細胞上に存在すると説明されている（例えば、Ｇｈｏｂｒｉａｌ，Ｂｌｏｏｄ １２０：２０−３０（２０１２）Ｅｐｕｂ ２０１２ Ａｐｒ ２４を参照のこと）。その他のものでは、Ｅ−セレクチンリガンド（例えば、ＣＤ６５）は、白血病細胞の血管外浸潤に重要であり得ることが観察されている（例えば、Ｎｏｇｕｃｈｉら、Ｌｅｕｋｅｍｉａ Ｒｅｓ．２５：８４７−５３（２００１）を参照のこと）。液性腫瘍細胞はまた骨髄に接着し、これがさらに、腫瘍細胞の隔離および休止につながって、腫瘍細胞が化学療法に対して「耐性」となり得る（この現象は、接着媒介性薬物耐性と称される）。研究では、骨髄は、Ｅ−セレクチンを発現する特殊な内皮を含む解剖学的領域を含有することも示されている（例えば、Ｓｉｐｋｉｎｓら、Ｎａｔｕｒｅ ４３５：９６９−９７３（２００５）を参照のこと）。したがって、本明細書に記載されるものなどのＥ−セレクチンアンタゴニストは、Ｅ−セレクチンに対するＥ−セレクチンリガンドの結合を阻害することによって、固形腫瘍または液性腫瘍のいずれかを含む癌の転移を阻害するのに有用であり得る。
特定の実施形態では、下位構造および具体的な化合物を含む式（Ｉ）の化合物、ならびに本明細書に記載される薬剤は、癌細胞の転移の処置または予防を必要とする個体（すなわち、被験体、患者）における癌細胞の転移を処置または予防（すなわち、その発症可能性を低減または軽減）するのに使用してもよい。本明細書に記載される化合物および薬剤は、癌細胞の骨髄への浸潤の阻害または予防を必要とする個体において癌細胞が骨髄に浸潤するのを阻害または予防（すなわち、その発症可能性を低減または軽減）するのに使用してもよい。このような処置を必要とする個体（または被験体）としては、癌、すなわち、固形腫瘍を含む癌、または液性腫瘍を含む癌のいずれかと診断された個体が挙げられる。理論に縛られるものではないが、腫瘍細胞が骨髄または体内におけるその他の保護性ニッチ（ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｎｉｃｈｅｓ）に転移するのを阻害することによって、化学療法または放射線療法に対する曝露から腫瘍細胞が隔離または保護されるのを阻害する。
このような癌としては、例えば、結腸直腸癌、肝臓癌、胃癌、肺癌、脳癌、腎臓癌、膀胱癌、甲状腺癌、前立腺癌、卵巣癌、子宮頸部癌、子宮癌、子宮内膜癌、黒色腫、乳癌、および膵臓癌が挙げられる。液性腫瘍は、血液、骨髄、ほとんど骨の中心部にあるスポンジ様の軟部組織、およびリンパ節中で生じ、白血病（例えば、ＡＭＬ、ＡＬＬ、ＣＬＬ、およびＣＭＬ）、リンパ腫、および骨髄腫（例えば、多発性骨髄腫）が挙げられる。リンパ腫としては、リードスタンバーグ細胞と称される種類の細胞の存在を特徴とするホジキンリンパ腫、および免疫系細胞の癌の多種多様な群を含む非ホジキンリンパ腫が挙げられる。非ホジキンリンパ腫は、無痛（成長が遅い）期間を有する癌、および攻撃的（成長が速い）期間を有する癌にさらに分けることができ、これらのサブタイプは、処置に対する反応が異なる。
本明細書に記載される式Ｉの化合物および薬剤（または、前記化合物または薬剤を含む医薬組成物）は、癌を処置するための一次療法として被験体に送達される化学療法もしくは放射線療法またはその両方の補助療法として投与してもよい。行われ得る化学療法および放射線療法は、癌の種類、腫瘍の位置、癌の病期、被験体の年齢および性別および一般健康状態を含むいくつかの要因に依存する。医療分野の当業者であれば、必要としている被験体のための適切な化学療法計画または放射線療法計画を容易に決定することができる。医療分野の当業者であればまた、式（Ｉ）の化合物または薬剤を被験体にいつ投与するべきか（すなわち、前記化合物または薬剤を、一次化学療法または放射線処置のサイクルの前に投与するか、これと同時に投与するか、またはこの後に投与するか）を、前臨床研究および臨床研究によって決定することができる。
Ｅ−セレクチンリガンドを発現する腫瘍細胞が、その細胞表面上でＥ−セレクチンを発現する内皮細胞に接着するのを阻害するための方法であって、前記内皮細胞を、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物または薬剤と接触させ、それにより、前記化合物が、前記内皮細胞表面上のＥ−セレクチンと相互作用することを可能にし、前記内皮細胞に対する前記腫瘍細胞の結合を阻害することを含む方法も本明細書で提供される。理論に縛られるものではないが、内皮細胞に対する腫瘍細胞の接着の阻害は、腫瘍細胞がその他の器官、血管、リンパ、または骨髄に遊出する能力を有意に軽減し、それにより、癌の進行を軽減、低減、または阻害または遅延する（転移を軽減、低減、阻害または遅延することを含む）ことができる。
本明細書に記載される方法の特定の実施形態では、被験体は、ヒトまたは非ヒト動物である。本明細書に記載される処置を必要とする被験体は、本明細書に記載される癌疾患、障害、または症状の症候または続発症を示してもよいし、または前記疾患、障害、または症状を発症するリスクを有してもよい。処置され得る非ヒト動物としては、例えば、非ヒト霊長類（例えば、サル、チンパンジー、ゴリラなど）、齧歯類（例えば、ラット、マウス、スナネズミ、ハムスター、フェレット、ウサギ）、ウサギ類、ブタ類（例えば、ブタ、ミニブタ）、ウマ、イヌ、ネコ、ウシ、ならびにその他の飼育動物、家畜、および動物園の動物が挙げられる。
医療分野および臨床分野の当業者であれば、本明細書に記載される疾患または障害または症状の処置または予防、ならびに適切な投与計画の決定および調整（例えば、投与１回あたりの化合物の量ならびに／または投与回数および投与頻度の調整）における、本明細書に記載される化合物、薬剤、または医薬組成物の有効性を容易に決定することができる。身体検査、臨床症候の評価およびモニタリングを含む診断方法、ならびに本明細書に記載される分析試験および方法の成績の１つまたは任意の組み合わせを、被験体の健康状態をモニタリングするのに使用してもよい。
本明細書に記載されるように、癌を有するか、または癌を発症するリスクを有する被験体（すなわち、個体）の処置に関して、上記薬剤（例えば、式（Ｉ）の化合物）の少なくとも１つ（すなわち、１つ以上）を、少なくとも１つ（すなわち、１つ以上）のさらなる抗癌剤と組み合わせて投与してもよい。化学療法は、１つ以上の化学療法剤を含んでもよい。例えば、化学療法剤、放射線療法剤、ホスホイノシチド−３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤を、本明細書に記載される薬剤と組み合わせて使用してもよい。ＰＩ３Ｋ阻害剤の例としては、Ｅｘｅｌｉｘｉｓによって「ＸＬ４９９」と命名された化合物が挙げられる。ＶＥＧＦ阻害剤の例としては、「ｃａｂｏ」と称される化合物（以前は、ＸＬ１８４として公知であった）が挙げられる。多くのその他の化学療法薬は、有機小分子である。当業者によって理解されているように、化学療法はまた、協調的に投与される２つ以上の化学療法薬分子の組み合わせを指すことができ、併用化学療法と称され得る。多数の化学療法薬物が腫瘍学分野で使用されており、例えば、アルキル化剤；代謝拮抗物質；アントラサイクリン、植物性アルカロイド；およびトポイソメラーゼ阻害剤が挙げられる。
式（Ｉ）の糖模倣化合物などのＥ−セレクチンアンタゴニストは、抗癌剤とは独立して機能してもよいし、または抗癌剤と協調して（例えば、抗癌剤の有効性を増強することによって、またはその逆も同様である）機能してもよい。一実施形態では、癌を処置するための方法であって、本明細書に記載されるＥ−セレクチンアンタゴニスト（式Ｉの糖模倣化合物を含む）を投与することを含む方法が提供される。癌は固形腫瘍でもよいし、または液性腫瘍でもよい。ある特定の実施形態では、Ｅ−セレクチンアンタゴニストを、化学療法、放射線、または化学療法および放射線の両方と組み合わせて使用する。癌を処置するために、複数サイクルの化学療法または放射線療法を被験体に行う場合、Ｅ−セレクチンアンタゴニストを１サイクル以上（すなわち、１サイクル、２サイクル、３サイクル、４サイクル、５サイクル、６サイクル、またはそれ以上のサイクル）の化学療法または放射線療法で投与してもよい。Ｅ−セレクチンアンタゴニストは、化学療法剤または放射線療法の有効性を増強してもよい。
別の実施形態では、それぞれ化学療法薬物または放射性療法で処置されているか、またはこれらで処置される予定の被験体における造血幹細胞（ＨＳＣ）の生存を増強（すなわち、可能性を増強、促進、改善、統計的または生物学的に有意な形で増強）または維持するための方法であって、本明細書に記載されるＥ−セレクチンアンタゴニスト糖模倣化合物の１つ以上を投与することを含む方法が本明細書で提供される。ある特定の実施形態では、被験体は、化学療法および放射線療法の両方を受けているか、またはこれらを受ける予定である。また、被験体における、それぞれ化学療法薬物または放射線療法に対する造血幹細胞（ＨＳＣ）の化学療法感受性または放射線療法感受性を軽減（すなわち、統計的または生物学的に有意な形で軽減、阻害、減少）するための方法が本明細書で提供される。化学療法および放射線療法のサイクルの反復は、ＨＳＣが骨髄を回復および補充する能力を減少させることが多いので、本明細書に記載される糖模倣化合物は、２サイクル以上、例えば、少なくとも２サイクル、３サイクル、４サイクル、またはそれ以上のサイクルの化学療法もしくは放射線療法、または化学療法および放射線療法の両方の組み合わせを受ける予定の被験体に有用であり得る。したがって、Ｅ−セレクチンアンタゴニストをそれぞれ任意の１サイクル以上の化学療法または放射線療法（または組み合わせ）で被験体に投与してもよい。ＨＳＣは骨髄に存在し、免疫系および血液を補充するのに必要な細胞を生成する。解剖的には、骨髄は、骨髄類洞内皮に隣接する血管性ニッチを含む（例えば、Ｋｉｅｌら、Ｃｅｌｌ １２１：１１０９−２１（２００５）；Ｓｕｇｉｙａｍａら、Ｉｍｍｕｎｉｔｙ ２５：９７７−８８（２００６）；Ｍｅｎｄｅｚ−Ｆｅｒｒｅｒら、Ｎａｔｕｒｅ ４６６：８２９−３４（２０１０）；Ｂｕｔｌｅｒら、Ｃｅｌｌ Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌ ６：２５１−６４（２０１０）を参照のこと）。最近の研究では、Ｅ−セレクチンはＨＳＣの増殖を促進し、血管性ニッチの重要な成分であると説明されている（例えば、Ｗｉｎｋｌｅｒら、Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ ｏｎｌｉｎｅ ２１ Ｏｃｔｏｂｅｒ ２０１２；ｄｏｉ：１０．１０３８／ｎｍ．２９６９を参照のこと；例えば、国際公開第２００７／０２８０５０号パンフレットも参照のこと）。Ｅ−セレクチンを欠失または阻害すると、化学療法剤または放射線療法で処置されたマウスではＨＳＣの生存が増強され、血中好中球の回復が加速した（例えば、Ｗｉｎｋｌｅｒら、前掲を参照のこと）。
本明細書に記載される薬剤（すなわち、式（Ｉ）の糖模倣化合物などのＥ−セレクチンアンタゴニスト）は、抗癌剤とは独立して機能してもよいし、または抗癌剤と協調して（例えば、抗癌剤の有効性を増強することによって、またはその逆も同様である）機能してもよい。加えて、本明細書に記載されるＥ−セレクチンアンタゴニストの１つ以上を、例えば、治療の毒性を軽減するための１つ以上のその他の治療と併せて投与してもよい。例えば、治療（例えば、抗癌治療）の副作用を（少なくとも部分的に）中和するための少なくとも１つ（すなわち、１つ以上）の緩和剤を投与してもよい。抗生物質またはコルチコステロイドの投与の副作用を促進、回復または中和する薬剤（化学物質または生物学的物質）は、このような緩和剤の例である。本明細書に記載される少なくとも１つの薬剤は、少なくとも１つのさらなる抗癌剤、または治療の副作用を軽減するための少なくとも１つの緩和剤の投与前に、これらの投与後に、またはこれらの投与と同時に投与してもよい。投与が同時である場合、単一の容器または２つ（以上）の別個の容器から、組み合わせを投与してもよい。
転移するのを予防（すなわち、阻害、遅延）され得るか、殺傷され得るか、内皮細胞に接着するのを予防され得るか、または骨髄に浸潤するのを阻害され得る癌細胞（本明細書では、腫瘍細胞とも称される）としては、固形腫瘍および液性腫瘍（血液学的悪性腫瘍を含む）の細胞が挙げられる。固形腫瘍の例は本明細書に記載されており、結腸直腸癌、肝臓癌、胃癌、肺癌、脳癌、腎臓癌、膀胱癌、甲状腺癌、前立腺癌、卵巣癌、子宮頸部癌、子宮癌、子宮内膜癌、黒色腫、乳癌、および膵臓癌が挙げられる。液性腫瘍は、血液、骨髄、およびリンパ節中で生じ、白血病（例えば、ＡＭＬ、ＡＬＬ、ＣＬＬ、およびＣＭＬ）、リンパ腫（例えば、ホジキンリンパ腫および非ホジキンリンパ腫）、および骨髄腫（例えば、多発性骨髄腫）が挙げられる。本明細書で使用される場合、癌細胞という用語は、成熟、前駆体および癌幹細胞を含む。
骨は、癌が、原発性腫瘍部位を離れて浸潤する一般的な場所である。癌は、骨に存在すると、個体に対する痛みの原因になることが多い。加えて、罹患している特定の骨が、骨髄における血液細胞の産生源である場合、個体は、様々な血液細胞関連障害を発症し得る。乳癌および前立腺癌は、骨に移動する固形腫瘍の例である。急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）および多発性骨髄腫（ＭＭ）は、骨に移動する液性腫瘍の例である。骨に移動する癌細胞は、典型的には、骨髄の骨内膜領域に移動するであろう。癌細胞は骨髄に浸潤すると、休止状態になり、化学療法から保護される。本発明の化合物は、播種性癌細胞が骨髄に浸潤するのを遮断する。様々な個体が、前記化合物による処置から恩恵を受け得る。このような個体の例としては、骨に移動する傾向を有する癌種を有する個体が挙げられ、この場合、腫瘍は依然として局在しているか、もしくは腫瘍は播種しているが骨にはまだ浸潤していないか、またはこのような癌種を有する個体は寛解期にある。
本明細書に記載される薬剤（例えば、式（Ｉ）の化合物）を使用する処置に対して反応する可能性が最も高い癌患者集団は、Ｅ−セレクチンの作用機序に基づいて同定することができる。すなわち、Ｓ１２８ＲのＥ−セレクチンの遺伝的多型によって決定する場合、高活性Ｅ−セレクチンを発現する患者を選択してもよい（Ａｌｅｓｓａｎｄｒｏら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ １２１：５２８−５３５，２００７）。加えて、癌関連抗原ＣＡ−１９−９（Ｚｈｅｎｇら、Ｗｏｒｌｄ Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．７：４３１−４３４，２００１）およびＣＤ６５に対して指向性を有する抗体によって決定する場合、Ｅ−セレクチン結合リガンド（シアリルＬｅａおよびシアリルＬｅｘ）の発現の上昇に基づいて、本明細書に記載される薬剤による処置のための患者を選択してもよい。加えて、この処置に対して反応する可能性が最も高い癌患者集団を選択するために、類似の炭水化物性Ｅ−セレクチンリガンドを認識する抗体ＨＥＣＡ−４５２およびＦＨ−６を診断アッセイに使用してもよい。
その他の実施形態では、血栓症の処置または予防を必要とする被験体（すなわち、個体、患者）における血栓症を処置または予防（すなわち、その発症可能性を軽減）するための方法が提供される。被験体は血栓を有してもよいし、または血栓を発症するリスクを有してもよい。本明細書に記載されるＥ−セレクチンアンタゴニスト（式（Ｉ）の化合物を含む）は、血栓形成を阻害または予防（すなわち、その発症可能性を軽減）することができる。Ｅ−セレクチンアンタゴニストは、血栓形成を阻害、遅延もしくは抑制し得るか、または形成された血栓のサイズもしくは完全性を低減し得る。この方法は、一般に、それを必要とする個体に適用可能であるが、出血のリスクも有するこのような個体に特に有益である。例えば、この方法は、出血のリスクが大きく、抗凝固特性を有する抗血栓症剤（例えば、ＬＭＷヘパリン）の使用が禁忌である多種多様な状況で有用かつ有益である。抗凝固特性を有する抗血栓症剤の使用が禁忌であるとは考えられていなくても、出血がそれでもなお起こる場合、この方法は利益を提供する。前記方法に使用されるＥ−セレクチンアンタゴニストは、Ｅ−セレクチンとシアリルＬｅａ（ｓＬｅａ）またはシアリルＬｅｘ（ｓＬｅｘ）との相互作用を阻害するが、ヘパリンなどの薬剤とは対照的に、凝固を有意に遅らせない薬剤である。
白血球のセレクチン媒介性活性化は、組織因子が豊富な凝固促進性微粒子の形成を促進する（例えば、Ｗａｋｅｆｉｅｌｄら、Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ Ｒｅｓ．１２３：Ｓ３．５−４０（２００９）を参照のこと）。ＥおよびＰ−セレクチンは両方とも、血管壁の損傷または活性化後に内皮上で発現される。多くの報告では、部分的にはＰ−セレクチン阻害剤のアベイラビリティによる血栓症におけるＰ−セレクチンの役割に重点が置かれている（例えば、Ｌｏｐｅｚら、Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ Ａｍ．Ｓｏｃ．Ｈｅｍａｔｏｌ．Ｅｄｕｃ．Ｐｒｏｇｒａｍ ４３９−５６（２００４）を参照のこと）；しかしながら、いくつかの研究では、Ｅ−セレクチンは主要な役割を有すると結論付けられている。いかなる特定の理論にも縛られないが、炎症反応によってＶＴＥ形成が誘導され、血栓症の初期事象でセレクチンが機能する。
種々の薬物が、血栓症の処置に現在使用されている。例示的な薬物としては、血小板凝集を抑制するもの（抗血小板薬）、例えば、アスピリン、チクロピジン、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）、ジピリダモール、および塩酸ジラゼプが挙げられる。アスピリンなどの抗血小板薬は、血小板凝集によってトリガーされる血液凝固の発生を抑制することによって、血管の損傷部位における血栓形成を抑制する。しかしながら、血小板はまた、血管からの出血を防止しているので、血小板の過剰抑制は、血小板による出血防止の有効性の減少をもたらし得る。
血栓症の処置または予防に使用される抗凝固剤は、血液凝固因子を抑制することによって作用するものであり、ワルファリン、ヘパリン、低分子量ヘパリン、およびアルガトロバンが挙げられる。抗凝固剤は、血管内フィブリン血栓形成を予防するのに有用であるが、線維素溶解薬（例えば、プラスミノーゲン活性化因子）は、フィブリン血栓の分解に有用である。大用量の抗凝固剤または線維素溶解薬を長期間投与した後に、制御されない出血が起こり得る。ヘパリンを使用する場合、合併症としては、ヘパリン抵抗性、出血、ヘパリン誘導性血小板減少症、および骨粗鬆症が挙げられる。
特に、Ｅ−セレクチンは、血栓形成において主要な役割を果たしており、このことは、動物モデルにおいて、およびＥ−セレクチンの遺伝的多型（Ｓｅｒ１２８Ａｒｇ）を有するヒトを研究することによって決定された。ヒト研究では、Ｅ−セレクチン遺伝子における単一ヌクレオチド多型（ＳＮＰ）Ｓ１２８Ｒ（１２８位でセリンがアルギニンに）は、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、冠動脈性心疾患、心筋梗塞、および予後不良の結腸直腸癌を有する患者で過剰であると報告されている（Ｍｙｅｒｓら、Ｊ．Ｓｕｒｇ．Ｒｅｓ．１０８：２１２−２１（２００２））。Ｓ１２８Ｒ Ｅ−セレクチンは、通常の（すなわち、野生型）Ｅ−セレクチンよりも活性な遺伝的変異体である。Ｓ１２８Ｒ Ｅ−セレクチンを発現する細胞はより高い接着性を示し、より多種多様な細胞型に接着する（Ｙｏｓｈｉｄａら、Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ．Ｔｈｒｏｍｂ．Ｖａｓｅ．Ｂｉｏｌ．２３：７８３−８８（２００３））。刊行物およびＣｏｎｓｏｒｔｉｕｍ ｏｆ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｌｙｃｏｍｉｃｓによるスクリーニングによれば、Ｓ１２８Ｒ Ｅ−セレクチンは、野生型Ｅ−セレクチンと同じ炭水化物（シアリルＬｅａおよびまたはシアリルＬｅｘ）に結合するが、その他のｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイにおけるその結合活性は増強しており、おそらくはより非特異的（ｐｒｏｍｉｓｃｕｏｕｓ）である。
静脈血栓塞栓症（ＶＴＥ）に対するＳ１２８Ｒ Ｅ−セレクチンの効果についての研究では、５８５人の患者が、処置中断後の最初のＶＴＥ再発後に予め観察された（例えば、Ｊｉｌｍａら、Ａｒｃｈ．Ｉｎｔｅｒｎ．Ｍｅｄ．１６６：１６５５−５９（２００６）を参照のこと）。Ｓ１２８Ｒ Ｅ−セレクチンを有する患者では、抗凝固剤療法の中止後における別の血栓の発症が、野生型Ｅ−セレクチンを有する患者と比較して有意に増加した。
一実施形態では、血栓症は、静脈血栓塞栓症（ＶＴＥ）である。ＶＴＥは、深部静脈血栓症および肺塞栓症を引き起こす。低分子量（ＬＭＷ）ヘパリンは、ＶＴＥを予防および処置するための現在の主力治療である。しかしながら、ＬＭＷヘパリンの使用が禁忌の多くの状況がある。手術を受けている患者、血小板減少症を有する患者、卒中歴を有する患者、および多くの癌患者は、出血のリスクによりヘパリンの使用を避けるべきほんの数例である。
本明細書で明らかなように、式Ｉの化合物の投与は、連続血流下で、出血のリスクを増加させずに、血栓形成のｉｎ ｖｉｖｏ処置モデルにおけるＶＴＥを有意に阻害した。この処置モデルにおける前記化合物の効果は、ＬＭＷヘパリンを使用する標準治療と同程度である。しかしながら、ＬＭＷヘパリンは公知の抗凝固剤であり、凝固を対照出血時間よりも４倍超長く遅らせる。本明細書にも記載されるように、式Ｉの化合物は凝固をほんのわずかに遅らせ、出血時間の減少をＬＭＷヘパリンよりも有意に改善するものである。したがって、本明細書に記載される薬剤は、出血のリスクが有意ではない場合に有用であり得るが、出血のリスクが有意であり、特に、抗凝固特性を有する抗血栓症剤（例えば、ＬＭＷヘパリン）の使用が禁忌である多種多様な状況においても有用であり得る。
上記薬剤（すなわち、式（Ｉ）の糖模倣化合物などのＥ−セレクチンアンタゴニスト）の少なくとも１つ（すなわち、１つ以上）は、少なくとも１つ（すなわち、１つ以上）のさらなる抗血栓症剤と組み合わせて投与してもよい。本明細書に記載される薬剤（すなわち、Ｅ−セレクチンアンタゴニスト）は、抗血栓症剤とは独立して機能してもよいし、または抗血栓症剤と協調して機能してもよい。加えて、本明細書に記載される薬剤の１つ以上を、例えば、治療の毒性を軽減するための１つ以上のその他の治療と併せて投与してもよい。例えば、治療の副作用を（少なくとも部分的に）中和するための少なくとも１つの緩和剤を投与してもよい。抗生物質またはコルチコステロイドの投与の副作用を促進、回復または中和する薬剤（化学物質または生物学的物質）は、このような緩和剤の例である。本明細書に記載される少なくとも１つの薬剤は、少なくとも１つのさらなる抗血栓症剤、または治療の副作用を軽減するための少なくとも１つの緩和剤の投与前に、これらの投与後に、またはこれらの投与と同時に投与してもよい。投与が同時である場合、単一の容器または２つ（以上）の別個の容器から、組み合わせを投与してもよい。
多種多様な個体が、本明細書に記載される処置のための候補である。血栓形成は、幼児、子供、ティーンエイジャーおよび成人で起こり得る。個体は、血栓症の遺伝的素因を有してもよい。血栓症は、例えば、医学的症状（例えば、癌または妊娠）、医学的手技（例えば、手術）または環境条件（例えば、長期臥床）によって始まり得る。血栓形成のリスクを有するその他の個体としては、血栓を過去に示したものが挙げられる。
本明細書に記載される方法の特定の実施形態では、被験体は、ヒトまたは非ヒト動物である。本明細書に記載される処置を必要とする被験体は、本明細書に記載される血栓症疾患、障害、または症状の症候または続発症を示してもよいし、または前記疾患、障害、または症状を発症するリスクを有してもよい。処置され得る非ヒト動物としては、例えば、非ヒト霊長類（例えば、サル、チンパンジー、ゴリラなど）、齧歯類（例えば、ラット、マウス、スナネズミ、ハムスター、フェレット、ウサギ）、ウサギ類、ブタ類（例えば、ブタ、ミニブタ）、ウマ、イヌ、ネコ、ウシ、ならびにその他の飼育動物、家畜、および動物園の動物が挙げられる。
医療分野および臨床分野の当業者であれば、本明細書に記載される疾患または障害または症状の処置または予防、ならびに適切な投与計画の決定および調整（例えば、投与１回あたりの化合物の量ならびに／または投与回数および投与頻度の調整）における、本明細書に記載される化合物、薬剤、または医薬組成物の有効性を容易に決定することができる。身体検査、臨床症候の評価およびモニタリングを含む診断方法、ならびに本明細書に記載される分析試験および方法の成績の１つまたは任意の組み合わせを、被験体の健康状態をモニタリングするのに使用してもよい。
治療剤を特性決定するための方法
本明細書に記載される治療剤の少なくとも１つの生物学的活性の特性決定は、当技術分野においてルーチンに実施されているおよび本明細書にまたは当技術分野において記載される１つ以上のｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏ研究を実施することによって決定してもよい。ｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイとしては、限定されないが、結合アッセイ、免疫アッセイ、競合結合アッセイ、および細胞ベースの活性アッセイが挙げられる。また、ｉｎ ｖｉｖｏにおける薬剤の特性決定（有効性の決定を含む）のために、動物モデル研究を実施してもよく、これは、典型的には、当技術分野において説明されているまたは当業者によってルーチンに開発もしくは適合された齧歯類動物研究である。臨床研究に先立つ前臨床研究では、非ヒト霊長類動物モデルを使用してもよい；しかしながら、これらの動物モデルは、典型的には、治療薬の有効性またはその他の特徴を評価するために設計された齧歯類動物研究と同じルーチンな方法では用いない。動物モデル研究の設計および実行の分野の当業者であればまた、研究で組み入れる適切な対照群を容易に決定することもできるし、データを評価するための１つ以上の適切な統計分析を決定することもできる。
Ｅ−セレクチンアンタゴニストをスクリーニングするために、阻害アッセイを使用してもよい。例えば、本明細書に記載される化合物またはその他の薬剤がＥ−セレクチンとｓＬｅａまたはｓＬｅｘとの相互作用を阻害（すなわち、統計的または生物学的に有意な形で軽減、遮断、低減、または防止）する能力を特性決定するために、アッセイを実施してもよい。阻害アッセイは、ＩＣ５０値の決定を可能にする競合結合アッセイでもよい。例として、前記方法は、Ｅ−セレクチン／Ｉｇキメラをマトリックス（例えば、典型的には、ポリスチレンなどのポリマー製のマルチウェルプレート；試験管など）上に固定化すること；組成物を追加して非特異的結合を減少させること（例えば、スキムミルクまたはウシ血清アルブミンまたは当業者によってルーチンに使用されているその他のブロッキング緩衝液を含む組成物）；レポーター基を含むｓＬｅａの存在下で、ｓＬｅａが固定化Ｅ−セレクチンに結合するのを可能にするのに十分な条件下および時間で、固定化Ｅ−セレクチンを候補薬剤と接触させること；固定化Ｅ−セレクチンを洗浄すること；ならびに、固定化Ｅ−セレクチンに結合したｓＬｅａの量を検出することを含む。当業者であれば、このような工程の検証を容易にかつルーチンに達成することができる。
当業者であれば、Ｅ−セレクチンアンタゴニストが有意な抗凝固特性を欠くかを評価するためのアッセイおよび動物研究にも精通している。例えば、Ｅ−セレクチンアンタゴニストが凝固を有意に遅らせる能力についてスクリーニングするか、またはこれを特性決定するために、凝血塊を形成するのに必要な時間を決定するアッセイを使用してもよく、この場合、凝固を遅らせる能力を軽減した薬剤、これを持たない薬剤、またはこれを欠く薬剤が望まれる。例として、試験Ｅ−セレクチンアンタゴニストまたは対照を注射した齧歯類で出血時間を評価してもよく、尾静脈を傷つけて尾を等張生理食塩水に浸漬した後に、出血時間を記録する。
特定のアッセイのための条件には、温度、バッファー（塩、陽イオン、媒体を含む）、ならびにアッセイに使用される任意の細胞の完全性を維持する他の成分および化合物が挙げられ、当業者であればこれらを熟知しており、および／または容易に決定することができる。当業者であれば、本明細書に記載されるｉｎ ｖｉｔｒｏの方法およびｉｎ ｖｉｖｏの方法を行う場合に、適切な対照を設計して含めることができることも容易に認識する。
本明細書に記載されるおよび当技術分野における１つ以上のアッセイおよび技術を特徴とする薬剤の起源は、前記薬剤で処置された被験体から得られる生物学的試料でもよい。アッセイに使用され得る細胞はまた、生物学的試料で提供してもよい。「生物学的試料」としては、被験体由来の試料を挙げることができ、血液試料（それから血清または血漿が調製され得る）、生検材料、１つ以上の体液（例えば、肺洗浄液、腹水、粘膜の洗浄液、関節液、尿）、骨髄、リンパ節、組織移植片、臓器培養物、または被験体もしくは生物学的起源からの任意のその他の組織または細胞調製物でもよい。生物学的試料は、形態学的完全性または物理的状態が、例えば、切開、解離、溶解、分画化、均質化、生化学的もしくは化学的な抽出、粉砕、凍結乾燥、超音波処理、または被験体もしくは生物学的起源に由来する試料を処理加工するための任意のその他の手段によって破壊されている、組織または細胞調製物をさらに意味することができる。ある特定の実施形態では、被験体または生物学的起源は、ヒトもしくは非ヒトの動物、一次細胞培養（例えば、免疫細胞）、または培養に適合された細胞株（限定されないが、染色体が組み込まれた、またはエピソーム組換えの核酸配列を含むことができる遺伝子操作された細胞株；不死化した、もしくは不死化可能な細胞株；体細胞ハイブリッド細胞株；分化した、もしくは分化可能な細胞株、形質転換した細胞株などを含む）でもよい。
Ｅ−セレクチンアンタゴニストの有効性を決定するために、例示的な動物モデルは、本明細書および当技術分野において説明されている。多数の癌動物モデルが、当技術分野においてルーチンに実施されている。非限定的な例として、Ｅ−セレクチンアンタゴニストの有効性を決定するために、ＡＬＬ、多発性骨髄腫、ＡＭＬのモデル、および固形腫瘍癌モデルが利用可能である。典型的には、動物に腫瘍細胞株（例えば、限定されないが、膵臓、乳房、結腸、卵巣、ＡＬＬ、ＡＭＬ、多発性骨髄腫の腫瘍細胞株）を移植し、移植前に、腫瘍の成長中、および／または腫瘍が確立した後に、関心対象の薬剤を投与する。多数の統計分析が利用可能かつ当業者によって理解されており、薬剤の効果を１つ以上の適切な対照と比較するために適用してもよい。
医薬組成物および医薬組成物の使用方法
本明細書に記載されるＥ−セレクチンアンタゴニスト剤のいずれか１つ以上、例えば、本明細書に記載される式Ｉ（ならびに、その下位構造および具体的な構造）の糖模倣化合物の１つ以上を含む医薬組成物も本明細書で提供される。本明細書に記載される化合物、単離された抗体、およびその他のＥ−セレクチンアンタゴニストはまた、ヒト被験体を含む被験体における医薬用途のために調整してもよい。本明細書に記載される化合物は、処置または予防的（または予防法的）処置（例えば、疾患または疾患の１つ以上の症候の発症または悪化の可能性の軽減）に使用するための医薬組成物中に製剤化してもよい。本明細書に記載される方法および賦形剤は例示的なものであり、何ら限定されない。
医薬剤形では、本明細書に記載される式Ｉ、下位構造および具体的な構造の糖模倣化合物のいずれか１つ以上は、薬学的に許容し得る誘導体、例えば、塩の形態で投与してもよいし、またはそれらを単独で、もしくはその他の薬学的に活性化合物と適切に併せておよび組み合わせて使用してもよい。例として、使用方法に関して本明細書に記載されるように、Ｅ−セレクチンアンタゴニストは、化学療法、放射線療法、化学療法および放射線療法の組み合わせも受けている被験体に投与してもよい。
有効量または治療有効量は、糖模倣化合物、または１つ以上の化合物を含む組成物；または１つ以上の単離された抗体（または、その他のＥ−セレクチンアンタゴニスト剤）の量であって、単回投与または一連の投与の一部のいずれかとして被験体に投与した場合に、所望の治療効果をもたらすのに有効な量を指す。最適な用量は、一般に、実験的方法および／または臨床試験を使用して決定することができる。本明細書に記載される各治療薬（予防法的利益のために投与した場合を含む）のための前臨床研究および臨床研究の設計および実行は、関連分野の当業者の知識の範囲内である。治療薬の最適な用量は、被験体のボディーマス、体重または血液量に依存し得る。一般に、１用量中に存在する本明細書に記載される化合物の量は、宿主の体重１ｋｇあたり約０．０１μｇ〜約１０００μｇの範囲である。一般に、１用量中に存在する本明細書に記載されるポリペプチドもしくはペプチド、または抗体もしくはその抗原結合断片の量も、被験体１ｋｇあたり約０．０１μｇ〜約１０００μｇの範囲である。有効な治療を提供するのに十分な最低用量を使用することが、通常は好ましい。一般に、処置または予防されている疾患または症状に適切なアッセイを使用して、治療有効性について被験体をモニタリングしてもよく、このアッセイは当業者に周知であり、本明細書に記載されている。生体液中、例えば、血液、血液画分（例えば、血清）中、および／または尿中、および／または被験体由来のその他の生物学的試料中の前記化合物、ペプチド、抗体もしくはその抗原結合断片、またはポリペプチド（または、前記分子のいずれかの代謝産物）のレベルを決定することによって、被験体に投与する化合物またはポリペプチドのレベルをモニタリングしてもよい。治療計画期間中に前記分子のレベルを測定するために、前記分子を検出するための当技術分野において実施されている任意の方法を使用してもよい。
本明細書に記載される化合物、ペプチド、抗体もしくはその抗原結合断片、またはポリペプチドの用量は、被験体の症状、すなわち、疾患の病期、疾患によって引き起こされる症候の重症度、一般健康状態、ならびに年齢、性別および体重、および医療分野の当業者に明らかなその他の要因に依存し得る。同様に、疾患または障害を処置するための治療薬の用量は、医療分野の当業者によって理解されているパラメータにしたがって決定してもよい。
医療技術分野の当業者が決定する処置するべき疾患または障害に適切な方法で医薬組成物を投与することができる。適切な投与量ならびに投与の適切な継続時間および頻度は、本明細書で議論されるように、患者の症状、患者の疾患の種類および重度、活性成分の具体的な形および投与方法を含む要因によって決定されるであろう。一般に、適切な投与量（有効投与量）および治療法は、処置および／または予防上の利点（例えば、上に詳細に記載したように、より高頻度の完全または部分的鎮静、または疾患のない症状および／または全体的な生存期間の長期化、または症状重度の軽減などの臨床成果の向上）をもたらす十分な量で本明細書に記載される医薬組成物を提供する。
本明細書に記載される医薬組成物は、有効量の化合物を有効に送達するいくつかの経路のいずれか１つによって、それを必要とする被験体に投与してもよい。このような投与経路としては、例えば、局所、経口、鼻腔、鞘内、腸内、口腔、舌下、経皮、直腸、膣、眼内、結膜下、舌下、または非経口投与（皮下、静脈内、筋肉内、胸骨内、静脈内、道内（ｉｎｔｒａｍｅａｔａｌ）もしくは尿道内注射または注入を含む）が挙げられる。これらの投与経路などによって投与される組成物は、本明細書により詳細に記載される。
医薬組成物は、生理学的に許容し得る賦形剤（薬学的に許容し得る、または適切な賦形剤または担体）（すなわち、活性成分の活性に干渉しない無毒性物質）をさらに含む無菌水溶液または無菌非水溶液、懸濁液またはエマルジョンでもよい。前記組成物は、固体、液体または気体（エアロゾル）の形でもよい。あるいは、本明細書に記載される組成物を凍結乾燥物として製剤化することができ、または本明細書に記載される化合物およびポリペプチドまたはペプチドを、当技術分野において公知の技術を使用してリポソーム内に封入することができる。医薬組成物は、生物学的に活性または不活性でもよいその他の成分を含むこともできる。前記成分としては、限定されないが、緩衝剤（例えば、中性緩衝食塩水またはリン酸緩衝食塩水）、炭水化物（例えば、グルコース、マンノース、スクロースまたはデキストラン）、マンニトール、タンパク質、ポリペプチドまたはグリシンなどのアミノ酸、抗酸化剤、ＥＤＴＡもしくはグルタチオンなどのキレート化剤、安定剤、染料、香料、ならびに懸濁剤および／または防腐剤が挙げられる。
医薬組成物に使用される当業者に公知の任意の適切な賦形剤または担体を、本明細書に記載される組成物に採用することができる。治療用途の賦形剤は周知であり、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ（Ｇｅｎｎａｒｏ，２１ｓｔＥｄ．Ｍａｃｋ Ｐｕｂ．Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ（２００５））に記載されている。一般に、賦形剤の種類は、投与方式および有効成分の化学組成に基づいて選択される。例えば、局所、経口、鼻、鞘内、腸内、頬、舌下、経皮、直腸、膣内、眼内、結膜下、舌下、または皮下、静脈内、筋肉内、胸骨内、空洞内、耳道内もしくは尿道内注射もしくは注入を含む非経口投与を含む任意の適切な投与方式に応じて医薬組成物を製剤化することができる。非経口投与では、担体は、好ましくは、水、食塩水、アルコール、脂肪、蝋または緩衝液を含む。経口投与では、上記賦形剤、あるいはマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、ナトリウムサッカリン、タルカム、セルロース、カオリン、グリセリン、デンプンデキストリン、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、グルコース、スクロースおよび／または炭酸マグネシウムなどの固体賦形剤または担体を採用することができる。
（例えば、経口投与または注射による送達のための）医薬組成物は、液体の形でもよい。液体医薬組成物は、例えば、注射用水などの無菌希釈剤、食塩水溶液、好ましくは生理食塩水、リンゲル液、等張塩化ナトリウム、溶媒または懸濁媒体として機能することができる不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコールまたはその他の溶媒；抗菌剤；抗酸化剤；キレート化剤；塩化ナトリウムもしくはデキストロースなどの張度調整のための緩衝剤および薬剤の１つ以上を含むことができる。非経口製剤を、ガラスまたはプラスチックで構成されたアンプル、使い捨てシリンジまたは多投与バイアルに封入することができる。生理食塩水の使用が適切であり、注射可能医薬組成物は、好ましくは無菌である。
経口製剤の場合、本明細書に記載されるＥ−セレクチンアンタゴニスト剤の少なくとも１つを単独で、または錠剤、粉末、顆粒剤またはカプセル剤を作製するための適切な添加剤、例えば、任意の１つ以上の従来の添加剤、分解剤、潤滑剤、および所望により、希釈剤、緩衝剤、湿潤剤、防腐剤、着色剤、および香味剤と組み合わせて使用することができる。胃環境の低ｐＨからの有効成分の保護を提供するための緩衝剤、および／または腸溶コーティング剤を含むように組成物を製剤化してもよい。経口送達のために、例えば、液体製剤、固体製剤もしくは半固体製剤の香味剤と共に、および／または腸溶コーティング剤と共に、組成物を製剤化してもよい。
粉末状担体と共に活性化合物または生物学的製剤を含むことができるゼラチンカプセル剤として経口製剤を提供することができる。同様の担体および希釈剤を使用して圧縮錠剤を製造することができる。錠剤およびカプセル剤を、一定時間にわたる活性成分の連続的放出を可能にする持続放出製造物として製造することができる。圧縮製剤を糖コーティングまたは膜コーティングして、不快な味をマスクすると共に、錠剤を雰囲気から保護するか、または胃腸管における選択的崩壊のために腸溶コーティングすることができる。
持続放出または徐放のために、医薬組成物を製剤化してもよい。一般に、周知の技術を使用して前記組成物を調製し、例えば、経口、直腸もしくは皮下移植によって、または所望の目標部位における移植によって投与することができる。持続放出製剤は、担体マトリックスに分散された活性治療薬および／または速度制御膜に囲まれたレザバー内に含まれる活性治療薬を含むことができる。前記製剤内で使用される賦形剤は、生体適合性を有し、生体分解性をも有し得る。好ましくは、前記製剤は、比較的一定のレベルで活性成分を放出させる。持続放出製剤内に含まれる活性治療薬の量は、移植の部位、放出の速度および推定継続時間、ならびに処置または予防するべき症状の性質に依存する。
本明細書に記載される医薬組成物を、乳化性塩基または水溶性塩基などの様々な塩基と混合することによって坐薬として製剤化することができる。医薬組成物を、吸入を介して投与されるエアロゾル製剤として調製することができる。前記組成物を、ジクロロジフルオロメタン、プロパンおよび窒素などの加圧された、許容し得る推進剤に製剤化することができる。
本明細書に記載されるＥ−セレクチンアンタゴニスト剤のいずれか１つ以上を（例えば、経皮投与によって）局所投与することができる。局所製剤は、経皮貼付剤、軟膏剤、ペースト剤、ローション剤、クリーム剤およびゲル剤の形でもよい。局所製剤は、浸透剤、またはエンハンサー（浸透エンハンサーとも称される）、増粘剤、希釈剤、乳化剤、分散助剤または結着剤の１つ以上を含むことができる。物理的浸透エンハンサーは、例えば、イオン泳動などの電気泳動技術および超音波の使用（または「フォノフォレシス」）などを含む。化学的浸透エンハンサーは、皮膚、特に角質層の透過性を向上させて、皮膚を通じての薬物の浸透を増強させる、治療薬の投与前、治療薬の投与と同時に、または治療薬の投与直後に投与される薬剤である。さらなる化学的および物理的浸透エンハンサーは、例えば、Ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｏｆ Ｄｒｕｇｓ，Ａ．Ｆ．Ｋｙｄｏｎｉｅｕｓ（ＥＤ）１９８７ ＣＲＬ Ｐｒｅｓｓ；Ｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓ Ｐｅｎｅｔｒａｔｉｏｎ Ｅｎｈａｎｃｅｒｓ，ｅｄｓ．Ｓｍｉｔｈら、（ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ，１９９５）；Ｌｅｎｎｅｒａｓら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．５４：４９９−５０８（２００２）；Ｋａｒａｎｄｅら、Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．１９：６５５−６０（２００２）；Ｖａｄｄｉら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．９１：１６３９−５１（２００２）；Ｖｅｎｔｕｒａら、Ｊ．Ｄｒｕｇ Ｔａｒｇｅｔ ９：３７９−９３（２００１）；Ｓｈｏｋｒｉら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．２２８（ｌ−２）：９９−１０７（２００１）；Ｓｕｚｕｋｉら、Ｂｉｏｌ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．２４：６９８−７００（２００１）；Ａｌｂｅｒｔｉら、Ｊ．Ｃｏｎｔｒｏｌ Ｒｅｌｅａｓｅ ７１：３１９−２７（２００１）；Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎら、Ｕｒｏｌｏｇｙ ５７：３０１−５（２００１）；Ｋｉｉｊａｖａｉｎｅｎら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１０：９７−１０２（２０００）；ａｎｄ Ｔｅｎｊａｒｌａら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．１９２：１４７−５８（１９９９）に記載されている。
本明細書に記載される化合物、ポリペプチド、ペプチド、アプタマー、抗体およびその抗原結合断片の１つ以上の単位用量（通常は経口用量または注射可能な用量）を含むキットが提供される。このようなキットは、単位用量を含有する容器と、関心対象の病理学的症状の処置における治療薬の使用法および付随利益を説明する情報添付文書と、場合により、組成物を送達するための器具または装置とを含んでもよい。
実施例１
Ｅ−セレクチン阻害剤の合成
本実施例に記載されているように、および図１〜２に示されている例示的な合成スキームに示されているように、式Ｉの例示的な糖模倣化合物を合成した。
化合物２の合成：化合物１（６０ｇ）をＨ２Ｏ（８００ｍｌ）に懸濁し、０℃に冷却した。固体ＮａＨＣＯ３（１２０ｇ）を撹拌しながら少しずつ追加し、次いで、ＫＩ（４７４．３ｇ）およびＩ２（１２７ｇ）をＨ２Ｏ（８００ｍｌ）に溶解した溶液を撹拌しながら追加した。反応混合物を暗所、室温で一晩撹拌した。次いで、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ５００ｍｌ）で抽出した。有機層をＮａ２Ｓ２Ｏ３溶液（２ｘ５００ｍｌ）で洗浄し、次いで、合わせた水層をＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ３００ｍｌ）で抽出した。有機層（２１００ｍｌ）を合わせて、冷Ｈ２Ｏ（１ｘ５００ｍｌ）および冷食塩水（１ｘ５００ｍｌ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮乾固して、淡黄色の結晶として化合物２を得た（１１９ｇ）。純度：＞９５％（ＴＬＣによる）。
化合物３の合成：化合物２（１１９ｇ）のＴＨＦ（１６００ｍｌ）溶液に、ＤＢＵ（１１９ｍｌ）を撹拌しながら室温で追加し、反応混合物を撹拌しながら穏やかに一晩還流した。沈殿物がいくらか形成し、ＴＬＣによって出発物質が残っていないことが示された。反応混合物を濃縮乾固し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍｌ）に溶解し、ｐＨ２〜３の水性洗浄（ａｑｕｅｏｕｓ ｗａｓｈ）まで０．５Ｍ ＨＣｌ（２００ｍｌ）で洗浄し、次いで、有機層をＨ２Ｏ（２００ｍｌ）でさらに洗浄した。水層を合わせ、ＥｔＯＡｃ（３ｘ２００ｍｌ）で抽出して、第２の有機層を生成した。合わせた有機層（９００ｍｌ）を食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮乾固して、化合物３（５８ｇ）を得た。純度：＞９５％（ＴＬＣによる）。
化合物４の合成：化合物３（５８ｇ）のＭｅＯＨ（８００ｍｌ）溶液に、ＮａＨＣＯ３（４７ｇ）を撹拌しながら追加した。反応混合物を穏やかな還流下で３時間撹拌し、室温に冷却し、ろ過し、濃縮乾固した。残留物をＥｔＯＡｃ（３００ｍｌ）に溶解し、Ｈ２Ｏで洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（３ｘ１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層（６００ｍｌ）を０．５Ｍ ＨＣｌ（２００ｍｌ）、Ｈ２Ｏ（１００ｍｌ）、および食塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮乾固した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン−ＥｔＯＡｃ３：１→３：２）によって残留物を精製して、化合物４（５４ｇ）を得た。純度：＞９５％（ＴＬＣによる）。
化合物５の合成：化合物４（３１ｇ）をｔＢｕＯＭｅ（６２０ｍｌ）に溶解し、酢酸ビニル（１６６ｍｌ）を激しく撹拌しながら追加した。Ｎｏｖｏｚｙｍｅ４３５（１．４ｇ）を追加し、５．５時間激しく撹拌し続けた。反応混合物をろ過し、−２０℃で保存した。１２〜１８時間後、別バッチのＮｏｖｏｚｙｍｅ４３５樹脂（１．４ｇ）を追加し、８時間激しく撹拌した。樹脂をろ過し、濃縮乾固した。０→５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用してＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）システム（シリカ）によって油状残留物を精製して、化合物５（１３．０ｇ）を得た。
化合物６の合成：化合物５（１３．５ｇ）をアルゴン下でＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍｌ）に溶解し、ＴＢＤＭＳ−Ｃｌ（２６．４ｇ）をアルゴン下、室温で撹拌しながら追加した。ＤＢＵ（３２．４ｍｌ）を追加し、アルゴン下、室温で一晩撹拌し続けた。ＭｅＯＨ（３０ｍｌ）を追加し、冷飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２００ｍｌ）、食塩水（１５０ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮乾固した。ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（０〜１５％）溶媒を使用してＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）システム（ＳｉＯ２）によって残留物を精製して、化合物６（１８ｇ）を得た。純度＞９５％（ＴＬＣによる）。
化合物７の合成：化合物６（１２ｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（４００ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却した。ｍ−クロロ過安息香酸（７７％、１９ｇ）を追加し、溶液を数時間撹拌したところ、この間に、反応混合物の温度は室温に達した。室温で一晩撹拌し続けた。ＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍｌ）を追加し、冷飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３ｘ４００ｍｌ）、食塩水（冷）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮乾固した。ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（０→３０％）を使用してＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）システム（ＳｉＯ２）によって残留物を精製して、７（９ｇ）を得た。純度：＞９５％（ＴＬＣによる）。
化合物８の合成：この工程のすべての操作は、アルゴン雰囲気下で行った。ＣｕＣＮ（９．４２ｇ）を真空下、１６０℃で４０分間乾燥し、室温に冷却し、ＴＨＦ（８０ｍｌ）に懸濁した。混合物を−７８℃に冷却した。この時間の間に、ＴＨＦ（３０ｍｌ）中で、テトラビニルスズ（１２ｍｌ）およびｎ−ＢｕＬｉヘキサン溶液（２．５Ｍ、１００ｍｌ）を０℃で３０分間反応させた。この溶液をＣｕＣＮのＴＨＦ混合液に追加し、得られた混合物を−２０℃で３０分間撹拌した。次いで、混合物を−７８℃に冷却し、新たに蒸留したＢＦ３．Ｅｔ２Ｏ（６ｍｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液をこれに追加した。混合物を−７８℃で２０分間撹拌した。化合物７（５ｇ）のＴＨＦ（４０ｍｌ）溶液を追加し、反応混合物を−７８℃で５時間撹拌した。ＭｅＯＨ（７ｍｌ）およびＥｔ３Ｎ（３ｍｌ）を追加し、混合物を濃縮乾固した。残留物をＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２ｘ１００ｍｌ）、食塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮乾固した。ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（０→５％）溶媒を使用してＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）システム（ＳｉＯ２）によって残留物を精製して、化合物８（２．５ｇ）を得た。
化合物１０の合成：化合物８（２．２５ｇ、７ｍｍｏｌ）をトルエン（７ｍｌ）に溶解し、溶媒を蒸発させた。この過程を２回繰り返し、最後に真空下で１５分間乾燥した。残留物を無水ＣＨ２Ｃｌ２（４５ｍｌ）に溶解し、ＤＭＦ（４５ｍｌ）を追加した。この溶液をアルゴン下、室温で撹拌し、分子篩（３ｇ、４Å、粉末にして火力乾燥したもの）を追加した。Ｅｔ４ＮＢｒ（３．３ｇ、１５．７ｍｍｏｌ、２．２当量、２００℃で２時間乾燥したもの）を追加し、アルゴン下、室温で１時間撹拌し続けた。
化合物９（５．１３ｇ、１０ｍｍｏｌ、１．４２当量）をトルエン（３ｘ２０ｍｌ）と共に同時蒸発させ、真空下で乾燥し、ＣＨ２Ｃｌ２（４５ｍｌ）に溶解した。反応混合物を氷浴に入れ、１０分間撹拌した。氷浴中で、Ｂｒ２（０．８ｍｌ、１５ｍｍｏｌ、１．５当量）をこの溶液に撹拌しながら滴下した。同じ温度で４０分間撹拌し続けた。氷浴を除去し、１０分後に、シクロヘキセン（２．１ｍｌ）を撹拌しながらゆっくりと追加した。反応混合物を１０分間撹拌し、上記反応混合物にアルゴン下、室温で撹拌しながらゆっくりと追加した。１７時間撹拌し続け、次いでピリジン（４ｍｌ）を追加し、ろ過し、ろ液を濃縮乾固した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）に溶解し、分離漏斗に移した。有機層を冷食塩水（２ｘ７５ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮乾固し、トルエン（３ｘ５０ｍｌ）と共に同時蒸発させ、真空下で乾燥した。残留物をＴＨＦ（８ｍｌ）に溶解し、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、１０ｍｌ、１０ｍｍｏｌ、１．４２当量）溶液を撹拌しながら室温で追加した。１５時間撹拌し続け、溶媒を蒸発させた。残留物をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）に溶解し、分離漏斗に移し、冷食塩水（２ｘ７５ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮乾固した。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル、１００％ヘキサン〜７０％ヘキサンＥｔＯＡｃ溶液）によって残留物を精製して、化合物１０（１．６ｇ、２．５９ｍｍｏｌ、２工程全体で３７％）を得た。ＴＬＣ：５％ＥｔＯＡｃヘキサン溶液および３３％ＥｔＯＡｃヘキサン溶液。
化合物１２の合成：市販の化合物１１（１０ｇ）を真空下で一晩乾燥し、ＮａＯＭｅ（５Ｍ、１０ｍｌ）のＭｅＯＨ（２００ｍｌ）溶液にアルゴン下、室温で撹拌しながら追加した。アルゴン下、室温で一晩撹拌し続け、Ｅｔ３Ｎ（７ｍｌ）、続いてクロロギ酸アリル（３．５ｍｌ）を滴下した。アルゴン下、室温で６時間撹拌し続けた。反応混合物を濃縮乾固し、ピリジン（１００ｍｌ）に溶解した。Ａｃ２Ｏ（５０ｍｌ）をアルゴン下、室温で追加し、室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮乾固し、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（０〜１００％）を使用してＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）システムのカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を収集し、濃縮乾固して、化合物１２（１０．２ｇ）を得た。
化合物１３の合成：化合物１２（７．５ｇ）をＤＭＦ（１４０ｍｌ）に溶解し、ＮＨ４ＯＡＣ（４．０５ｇ）を撹拌しながらこれに追加した。アルゴン下、室温で一晩撹拌し続けた。翌日、反応混合物をアルゴン下、５０℃で８時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固し、残留物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍｌ）に溶解し、食塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮乾固した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン−ＥｔＯＡｃ２：１→１：２）によって残留物を精製して、化合物１３（６ｇ）を得た。
化合物１４の合成：化合物１３（６ｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）に溶解し、ＣＣｌ３ＣＮ（６ｍｌ）およびＤＢＵ（０．５ｍｌ）をこれに追加した。反応混合物を室温で０．５時間撹拌し、溶媒を蒸発させ、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル）によって残留物を精製して、化合物１４（４．５ｇ）を得た。
化合物１５の合成：化合物１０（２ｇ）および化合物１４（２．１ｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍｌ）に溶解した。この溶液に分子篩（４Å、０．８ｇ）を追加し、室温で３０分間撹拌した。次いで、この溶液を０℃に冷却し、ＢＦ３Ｅｔ２Ｏ（０．２５ｍｌを５ｍｌに溶解）を０℃で撹拌しながら追加した。反応混合物を０℃で２時間撹拌した。Ｅｔ３Ｎ（０．５ｍｌ）を追加し、溶媒を蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル）によって残留物を精製して、化合物１５（１．８ｇ）を得た。
化合物１６の合成：化合物１５（１．７ｇ）を０．０１Ｎ ＮａＯＭｅのＭｅＯＨ（１０ｍｌ）溶液で２時間処理し、ＩＲ−１２０（Ｈ＋）樹脂で中和し、ろ過し、濃縮乾固して、化合物１６（１．２５ｇ）を得た。
化合物１７の合成：化合物１６（１．２ｇ）のＣＨ３ＣＮ（３０ｍｌ）溶液にＥｔ３Ｎ（０．２８ｍｌ）を追加し、０℃に冷却した。この溶液にＢｚＣＮ（０．３５ｍｇを１０ｍｌのＣＨ３ＣＮに溶解）を０℃で２０分間滴下した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、濃縮乾固した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル）によって残留物を精製して、化合物１７（０．９５ｇ）を得た。
化合物１９の合成：化合物１７（０．９ｇ）をＭｅＯＨ（１２ｍｌ）に溶解した。この溶液にＢｕ２ＳｎＯ（０．４ｇ）を追加し、混合物を２時間還流した。溶媒を蒸発させ、残った溶媒をトルエンと共に３回同時蒸発した。残留物をジメトキシエタン（１５ｍｌ）に溶解した。この溶液にＣｓＦ（０．８ｇ）および化合物１８（２．１ｇ、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４２：４９０９，１９９９に以前に記載されているように合成したもの）を追加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、溶媒を蒸発させた。カラムクロマトグラフィーによって残留物を精製して、化合物１９（０．８ｇ）を得た。
化合物２０の合成：化合物１９（０．７ｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）に溶解した。この溶液にＰｄ（Ｐｈ）４（０．１４ｇ）、Ｂｕ３ＳｎＨ（０．１５ｍｌ）、およびＡｃ２Ｏ（０．３ｍｌ）を追加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル）によって残留物を精製して、化合物２０（０．５ｇ）を得た。
化合物２１の合成：化合物２０（０．４５ｇ）のジオキサン−Ｈ２Ｏ−ＡｃＯＨ（１０：２：１、２．６ｍｌ）溶液に１０％Ｐｄ−Ｃ（０．１５ｇ）を追加し、反応混合物を水素正圧下（２０ｐｓｉ）、室温で５時間振盪した。固体をろ過で除去し、ろ液を濃縮乾固した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル）によって残留物を精製して、化合物２１（０．３ｇ）を得た。
化合物２２の合成：化合物２１（０．２８ｇ）を０．０２５Ｎ ＮａＯＭｅのＭｅＯＨ（５ｍｌ）溶液で４時間処理し、ＩＲ−１２０（Ｈ＋）樹脂で中和し、ろ過し、ろ液を濃縮乾固して、化合物２２（０．２１ｇ）を得た。
化合物２３の合成：化合物２２（０．１８ｇ）をエチレンジアミン（２ｍｌ）に溶解し、８０℃で８時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、Ｓｅｐ−ｐａｋ Ｃ１８カートリッジを使用して残留物を精製して、化合物２３（０．１５ｇ）を得た。
化合物２５の合成：化合物２３（２００ｍｇ）を１ｍＬのＤＭＦに溶解した。この溶液に市販の化合物２４（４００ｍｇ）を追加した。トリエチルアミン（１００μＬ）を反応混合物に滴下して、ｐＨを１０に調整した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。蒸発乾固した後、ＨＰＬＣによって残留物を精製して、化合物２５（２００ｍｇ）を得た。図１Ｄを参照のこと。
化合物４５の合成：化合物２５（３００ｍｇ）を３ｍＬのＤＭＦに溶解した。ジイソプロピルエチルアミン（６０μＬ）およびＨＡＴＵ（１３１ｍｇ）を室温で追加した。５分間撹拌した後、ジメチルアミン（２．３ｍＬ、２Ｍ ＴＨＦ溶液）を滴下した。反応物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮乾固した。残留物を水に溶解し、１０ｇのＣ−１８カートリッジにロードした。水、続いて１／１水／ＭｅＯＨを用いて溶離して、化合物４５（１００ｍｇ）を得た。Ｃ６２Ｈ１ｌ４Ｎ４Ｏ２６の計算ｍ／ｚ＝１３３０．８。実測値＝１３５３．６（Ｍ＋Ｎａ）。1H NMR 400MHz (D2O、4.80ppmに設定)δ 0.87(t, J = 7.6Hz, 3H), 0.94-0.99 (m, 2H), 1.20-1.25 (m, 4H), 1.25 (d, J=6.4Hz, 3H), 1.26-1.45 (m, 4H), 1.52-1.73 (m, 6H), 1.79-1.88 (m, 3H), 2.00(s,3H), 2.11-2.19 (br d, 1H), 2.33 (tt, J = 12.4Hz, J = 3.2Hz, 1H),2.53 (t, J =6.4Hz, 2H), 2.95 (s, 3H), 3.06 (s, 3H), 3.28 (t, J =12.5Hz, 1H), 3.31-3.38 (m,8H), 3.51-3.54 (m, 2H), 3.61 (dd, J = 8.0Hz, J= 0.8Hz, 1H), 3.63 (dd, J =8.0Hz, J = 2.0Hz, 1H), 3.70 (s, 44H),3.73-3.76 (m, 1H), 3.78 (t, J = 6.0Hz,1H), 3.81-3.82 (m, 1H), 3.88 (dd,J = 8.0Hz, J = 3.6Hz, 1H), 3.99 (bs, 1H), 4.54(dd, J =8.8Hz, J = 2.0Hz,2H), 4.91 (q, J = 6.8Hz, 1H), 5.04 (d, J= 3.6Hz, 1H)。
化合物２６の合成：ＰＥＧ反応物質が有するｎが、化合物２５の合成のような１２個ではなく８個（すなわち、８個の反復ＰＥＧ単位）であった以外は、化合物２５について記載されているように（図１Ｄを参照のこと）、化合物２６を合成した。

Ｃ５２Ｈ９３Ｎ３Ｏ２３の計算ｍ／ｚ＝１１２７．６。実測値＝１１５１．６（Ｍ＋Ｎａ）。1H NMR 600MHz (D2O、4.67ppmに設定)d 0.71(t, J = 7.2Hz, 3H),0.76 (br quin, J= 12.0Hz, 2H), 0.99-1.06 (m, 4H), 1.08(d, J =6.6Hz, 3H), 1.15-1.19 (br quin, J= 6.6Hz, 1H), 1.21-1.25 (m,2H),1.39-1.48 (m, 5H), 1.50-1.60 (m, 3H), 1.70 (br d, J = 10.2Hz, 2H), 1.91(s,3H), 1.99 (m, 1H), 2.16 (br t, J = 12.6Hz, 1H), 2.36(t, J =6Hz, 2H), 3.11-3.15(m, 2H), 3.18 ( t, J = 9.6Hz, 3H), 3.22 (s, 3H),3.38(dd, J = 7.8Hz, J = 4.2Hz,2H), 3.46 (dd, J = 4.2Hz,1H), 3.47 (s, 1H), 3.52-3.55 (m 27H), 3.56-3.59 (m,3H), 3.61-3.64 (m, 3H),3.65 (d, J = 3.6Hz, 1H), 3.72 (dd, J = 10.2Hz, J =3.0Hz,1H), 3.80 (d, J = 2.4Hz, 1H), 3.85 (br s, 1H), 3.94 (dd, J =9.6Hz, J =3.6Hz, 1H), 4.36 (br s, 1H), 4.77 (q, J = 6.6Hz, 1H),4.88 (d, J = 4.2Hz, 1H)。
化合物２７の合成：図２に記載されているように、化合物２７を合成した。

化合物２７Ａの合成：化合物１９（０．０５ｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）に溶解した。この溶液にＰｄ［（Ｐｈ３）Ｐ］４（５ｍｇ）、Ｂｕ３ＳｎＨ（０．００１１ｍｌ）、および（ＣＦ３ＣＯ）２Ｏ（０．００１５ｍｌ）を室温で撹拌しながら追加した。室温で３０分間撹拌し続けた。反応混合物を減圧下で蒸発乾固し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル）によって残留物を精製して、化合物２７Ａ（０．０３０ｇ）を得た。
化合物２１について記載されているのと全く同じ方法で、１０％Ｐｄ−Ｃを用いて化合物２７Ａ（０．０２５ｇ）を水素化し、触媒をろ過した後、溶媒を蒸発させた。化合物２２について記載されているように、残留物をＮａＯＭｅのＭｅＯＨ溶液で処理し、ＩＲ−１２０（Ｈ＋）樹脂で中和し、ろ過し、溶媒を蒸発させた。逆相（Ｃ１８）ＨＰＬＣによって残留物を精製して、化合物２７（７ｍｇ）を得た。Ｃ３３Ｈ５２Ｆ３ＮＯ１５の計算ｍ／ｚ＝７５９．３。実測値＝７８２．３（Ｍ＋Ｎａ）。
化合物２８の合成：

化合物２８の合成：市販の化合物２７Ｂ（０．０１４ｇ）をＤＭＦ（１ｍｌ）に溶解した。この溶液にＤＩＰＥＡ（０．００１７５ｍｌ）およびＨＡＴＵ（０．０３８ｇ）を追加し、反応混合物を室温で２分間撹拌した。化合物２３（０．０３５ｇ）を追加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、ＨＰＬＣ（Ｃ１８）によって残留物を精製して、化合物２８（１７ｍｇ）を得た。
化合物２９の合成：

化合物２８について記載されているのと全く同じ方法で、市販の化合物２７Ｃ（０．０２１ｇ）を化合物２３（０．０３５ｇ）と反応させ、ＨＰＬＣ（Ｃ１８）によって精製して、化合物２９（０．０２０ｇ）を得た。
実施例２
Ｅ−セレクチン活性−結合アッセイ
糖模倣Ｅ−セレクチンアンタゴニストをスクリーニングおよび特性決定する阻害アッセイは、ＩＣ５０値の決定を可能にする競合結合アッセイである。３７℃で２時間のインキュベートすることによって、Ｅ−セレクチン／Ｉｇキメラを、９６ウェルマイクロタイタープレート中に固定化した。非特異的結合を減少させるために、ウシ血清アルブミンを各ウェルに追加し、室温で２時間インキュベートした。プレートを洗浄し、ビオチン化ｓＬｅａポリアクリルアミドとストレプトアビジン／西洋ワサビペルオキシダーゼとのコンジュゲートの存在下で試験化合物の連続希釈物をウェルに追加し、室温で２時間インキュベートした。
洗浄後に固定化Ｅ−セレクチンに結合しているｓＬｅａの量を決定するために、ペルオキシダーゼ基質３，３’，５，５’テトラメチルベンジジン（ＴＭＢ）を追加した。３分後、Ｈ３ＰＯ４の追加によってこの酵素反応を停止し、波長４５０ｎｍの光吸収度を決定した。結合を５０％阻害するのに必要な試験化合物の濃度を決定し、以下の表に示されているように、各糖模倣Ｅ−セレクチンアンタゴニストのＩＣ５０値として報告した。本明細書に開示される例示的な化合物のＩＣ５０値を以下の表に示す。

測定した上記絶対ＩＣ５０値の報告に加えて、試験化合物について測定したＩＣ５０と、各アッセイについて述べた内部対照（基準）のものとの比によって、相対ＩＣ５０値（ｒＩＣ５０）を求める。
化合物２２のＲ３位のメチル基をトリメチルフルオロ（−ＣＦ３）基で置換しても、化合物２２のＥ−セレクチンアンタゴニスト活性は有意に変化しなかった；しかしながら、この置換はこの分子の疎水性を実に増加させ、それにより、糖模倣化合物のバイオアベイラビリティを改善した。
実施例３
白血病動物モデルにおけるＥ−セレクチン特異的アンタゴニスト（化合物２５）処置の効果
Ｅ−セレクチンリガンドＨＣＥＬＬ（造血細胞Ｅ−／Ｌ−セレクチンリガンド）は、機能的なＣＤ４４グリコフォームとして、正常な造血幹細胞によって発現されている（Ｍｅｒｚａｂａｎら、Ｂｌｏｏｄ １１８（７）：１７７４−８３（２０１１））。高レベルのＣＤ４４発現（９９％±１．４％）はまた、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を有する患者５５人由来の芽球（すなわち、ＡＭＬ芽球）、および推定ＣＤ３４＋ＣＤ３８−ＣＤ１２３＋白血病幹細胞（ＬＳＣ）（９９．８％±０．６％）で観察されている。ＡＭＬ芽球によるＣＤ４４発現の平均蛍光強度（ＭＦＩ）は、１６個のその他の接着レポーターのＭＦＩよりも１〜２対数高かった。ＡＭＬを有する患者由来の芽球の大部分はまた、フローサイトメトリーによればＥ−セレクチンリガンドを発現する：主要ゲート芽球試料２２個の７５％超が、平均２２．７％±０．１７％ＳＤ、１．８〜６６．２％の範囲で、Ｅセレクチン−ＩｇＧキメラタンパク質の１０％以上の結合を示す。ＡＭＬ細胞膜からＣＤ４４を免疫沈降し、続いて、シアリルＬｅａおよびシアリルＬｅｘが共有する機能的三糖ドメインを認識し、Ｅ−セレクチンに結合することが公知のＨＥＣＡ４５２抗体で染色することによって、このリガンドをＨＣＥＬＬとして同定した。ＨＥＣＡ４５２は、ＨＣＥＬＬとして公知の機能的なＣＤ４４グリコフォーム（主なＥ−セレクチンリガンド）を検出し、ヒトリンパ球ホーミング受容体ＣＬＡ（皮膚リンパ球抗原）も同定した。
ＨＥＣＡ４５２は、平均発現５９．０％±２４．８％で、患者白血病芽球集団６個のうちの５個を標識した。ＨＥＣＡ４５２抗体は、ほとんどのＬＳＣ症例において、対応する非分画芽球集団よりも高い割合の発現を有する白血病芽球に加えて、ＣＤ３４＋ＣＤ３８−ＣＤ１２３＋ＬＳＣを標識した。ＨＥＣＡ４５２はまた、ＬＳＣの機能定義を充足するＮＯＤｓｃｉｄ ＩＬ２Ｒｇｃ−／−動物に連続移植したヒトＡＭＬ細胞（ｓｃｉｄ再増殖細胞）の９４％を標識したが、これは、ＨＣＥＬＬがＬＳＣ上に豊富にあることを示唆している。細胞がＥ−セレクチンコーティングプラスチックに結合すると、ＡＭＬ芽球の形態変化が観察された。依然として円形および屈折性であった非接着細胞とは対照的に、ＡＭＬ芽球は細長くなり、より立方体状におよびより低反射性になった。ＡＭＬ芽球は、紡錘形状の内皮細胞の伸長末端に結合すると思われる。化合物２５（濃度２０μＭ）は、すべての患者由来の試料について、原発性ヒトＡＭＬ細胞がＥ−セレクチンに接着するのを平均で４５．０％±９．１％ＳＤ阻害した。例えば、ある患者では、媒体対照と比較した化合物２５による阻害率は、３３．４％±１５．３％ＳＤ、ｐ＝０．００００１８であった。
Ｅ−セレクチンに対する接着は、組換えフィブロネクチンペプチドまたは固定化ＶＣＡＭ−１に対する接着で観察されたダウノルビシンまたはシタラビンに対する接着媒介性化学療法耐性をもたらさなかった（Ｂｅｃｋｅｒら、Ｂｌｏｏｄ １１３（４）：８６６−７４（２００９）を参照のこと）。本発明者らは、Ｅ−セレクチンおよびＣＸＣＲ４の糖模倣化合物二重阻害剤（米国特許出願公開第２０１０／０２７９９６５号明細書を参照のこと）が、本発明者らがＣＸＣＲ４阻害剤プレリキサフォル（Ｃｈｉｅｎら、Ａｂｓｔｒａｃｔ １４３２，ａｔ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｆｏｒ Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ，５３ｒｄＡＳＨ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ ａｎｄ Ｅｘｐｏｓｉｔｉｏｎ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ；Ｄｅｃｅｍｂｅｒ １０−１３，２０１１を参照のこと）単独で観察したのよりも大規模に、ＮＯＤｓｃｉｄ ＩＬ２Ｒｇｃ−／−マウス（Ｃｈｉｅｎら、Ａｂｓｔｒａｃｔ ５７９，ａｔ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｆｏｒ Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ，５３ｒｄＡＳＨ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ ａｎｄ Ｅｘｐｏｓｉｔｉｏｎ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ；Ｄｅｃｅｍｂｅｒ １０−１３，２０１１；Ｂｌｏｏｄ，Ｖｏｌｕｍｅ １１８，Ｉｓｓｕｅ ２１を参照のこと）に移植したヒトＡＭＬを動員したことを実証した（３〜４倍対約２倍）。ヒトＡＭＬを移植した免疫不全異種移植マウスにおいて、Ｅ−セレクチンアンタゴニスト化合物２５（４０ｍｇ／ｋｇ）は、ヒト細胞およびマウス細胞の両方を動員した。３時間の時点において、ＷＢＣの２倍の増加（ｐ＝０．０００６７）およびヒトＡＭＬ細胞の２倍の増加（ｐ＝０．１４）が観察された。
別の実験では、ヒトＡＭＬ芽球をマウスに移植し、ダウノルビシンおよびシタラビン（ａｒａＣ）と組み合わせた化合物２５で、またはダウノルビシンおよびシタラビンのみで処置した。ＡＭＬ細胞が血液細胞の約１０％を含んでいた場合、マウスを処置した。１日目、２日目および３日目において、化合物２５を動物群（１群あたり４匹）に４０ｍｇ／ｋｇで１日２回投与した。１日目において、動物を化合物２５で最初に処置した３時間後に、ダウノルビシン（３ｍｇ／ｋｇ）およびａｒａＣ（３００ｍｇ／ｋｇ）を投与した。２日目および３日目において、化合物２５を最初に投与した３時間後に、ａｒａＣ（３００ｍｇ／ｋｇ）のみを投与した。化合物２５および化学療法薬物を腹腔内投与した。第２群のマウスには、ダウノルビシンおよびａｒａＣのみを投与した。骨髄、血液、および脾臓において、腫瘍量を測定した。
化合物２５と２個の化学療法薬との組み合わせは、化合物２５の非存在下のダウノルビシンおよびシタラビンで観察されるのよりも大きな、骨髄（２２％ものＡＭＬ細胞）および脾臓（３１％ものＡＭＬ細胞）からのヒトＡＭＬの枯渇をもたらした。いかなる特定の理論にも縛られないが、骨髄血管性ニッチにおけるヒトＡＭＬの存在にＥ−セレクチンが関与する可能性があり、ＡＭＬ芽球の遊走に、Ｅ−セレクチンを介した血管内皮との相互作用が関与する可能性がある。Ｃｈｉｅｎら、Ｐｏｓｔｅｒ ４０９２ ａｔ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｆｏｒ Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ，５４ｔｈ ＡＳＨ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ ａｎｄ Ｅｘｐｏｓｉｔｉｏｎ，Ａｔｌａｎｔａ，ＧＡ Ｄｅｃｅｍｂｅｒ ８−１１，２０１２；Ｂｌｏｏｄ，Ｖｏｌｕｍｅ １２０，Ｉｓｓｕｅ ２１も参照のこと。
実施例４
急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）動物モデルにおけるＥ−セレクチン特異的アンタゴニスト処置の効果
ＡＬＬ動物モデルにおけるＥ−セレクチンアンタゴニストの有効性を決定する。ＡＬＬ細胞株の選択、１群あたりの動物数、試験群および対照の投薬および投与スケジュール、ならびに統計分析方法に関して、当技術分野においてルーチンに実施されている方法にしたがって、実験を設計する。例えば、緑色蛍光タンパク質（ＧＦＰ）またはＤｉＤ（カルボシアニン蛍光色素）でＡＬＬ Ｎａｌｍ−６細胞をタグ付けし、次いで、マウスに移植する（マウス１匹あたり細胞１ｘ１０６個）。タグ付けした細胞を動物に投与した約１週間後、マウス群（１群あたり６匹）を以下のように処置する。第１群（対照）には、ビヒクル（ＰＢＳ）のみを投与する。第２群の各動物には、Ｅ−セレクチンアンタゴニスト（例えば、化合物２５（４０ｍｇ／ｋｇ））を１日目、２日目および３日目に毎日投与する。第３群の動物には、化学療法薬物（例えば、ドキソルビシン（ＤＯＸ）（２ｍｇ／ｋｇ））を１日目、２日目および３日目に毎日投与する（投与１と称する）。第４群のマウスにはそれぞれ、ＤＯＸ投与（２ｍｇ／ｋｇ）の３時間前に、化合物２５（４０ｍｇ／ｋｇ）を１日目、２日目および３日目に１日１回投与する。第５群には、ＤＯＸを３ｍｇ／ｋｇの用量で１日目、２日目および３日目に毎日投与する（投与２と称する）。第６群では、各動物に、ＤＯＸ投与（３ｍｇ／ｋｇ）の３時間前に、化合物２５（４０ｍｇ／ｋｇ）を１日目、２日目および３日目に１日１回投与する。マウスを最大２カ月間観察する。観察期間中に、生存、循環白血病細胞、および骨髄中の白血病負荷（ｌｅｕｋｅｍｉｃ ｂｕｒｄｅｎ）を決定する。ｉｎ ｖｉｖｏフローサイトメトリーによって、循環白血病細胞数を決定する。骨髄中の白血病負荷を決定するために、生体顕微鏡検査を実施する。
実施例５
膵臓癌動物モデルにおけるＥ−セレクチン特異的アンタゴニスト処置の効果
膵臓癌動物モデルにおけるＥ−セレクチンアンタゴニストの有効性を決定する。雄性無胸腺ｎｕ／ｎｕマウス（４〜６週齢）の膵臓に、Ｓ２．０１３膵臓癌細胞を同所注射する。膵臓癌細胞を注射した約７日後から、６つの動物群（例えば、１群あたりマウス１５匹）は、以下の処置を受ける。あるいは、動物は、小さな腫瘍が知覚可能になった際に処置を受ける。第１群（対照）には、ビヒクル（ＰＢＳ）のみを投与する。第２群には、ゲムシタビンを週２回（２／週）、４週間にわたって投与する。第３群には、Ｅ−セレクチンアンタゴニスト（例えば、化合物２５（４０ｍｇ／ｋｇ））を１日２回（ＢＩＤ）、４週間にわたって投与する。第４群には、化合物２５（４０ｍｇ／ｋｇ）を１日１回（ｑＤ）、４週間にわたって投与する。第５群には、ゲムシタビンを化合物２５と組み合わせて１日２回（ＢＩＤ）投与する。第６群には、ゲムシタビン（１日２回、４週間にわたって投与）を化合物２５（１日１回投与）と組み合わせて投与する。超音波イメージングまたは２−デオキシグルコース（２ＤＧ）イメージングによって、腫瘍量を決定する。処置の約４週間後に、動物を屠殺する。
実施例６
静脈血栓塞栓症（ＶＴＥ）動物モデルにおけるＥ−セレクチン特異的アンタゴニスト（化合物２５）処置の効果
動物モデル
ほとんどの静脈血栓塞栓症動物モデルは、連続血流下で化合物を試験するのではなく、結紮またはバルーンカテーテル法によって血栓症を誘導する。連続血流下で損傷を一時的に誘導し、正常血液レベルの循環試験化合物に曝露するという、より臨床的に関連するモデルが開発された（例えば、Ｄｉａｚら、Ｔｈｒｏｍｂ．Ｈａｅｍｏｔ．１０４：３６６−３７５（２０１０）を参照のこと）。微小電極を下大静脈に埋め込み、２５０ｕＡｍｐの電流を１５分間適用する。静脈疾患で見られる典型的な内皮機能不全を、電子顕微鏡検査、免疫組織化学、炎症細胞の計数、および血栓症のバイオマーカーによって実証した。超音波イメージングにより、血流下、リアルタイムで血栓形成をさらに検出した（例えば、Ｄｉａｚら、前掲を参照のこと）。
電気刺激（２５０μＡｍｐ）によって非閉塞性血栓を作るために、雄性Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスに電解下大静脈（ｌＶＣ）モデルを施した。動物を予防群または処置群に分けた。両群には、以下のものが含まれていた：非血栓症動物（ＴＣ、非手術または薬物）、２日間のシャム（ＩＶＣ内で針刺激および非電流または薬物）、２日間のＣＴＲ（非処置：電流および非薬物）、２日間の化合物２５（１０ｍｇ／ｋｇ、腹腔内（ＩＰ）、１日２回（ＢＩＤ））、および低分子量ヘパリン（ＬＭＷＨ）（ＬＯＶＥＮＯＸ（登録商標）、６ｍｇ／ｋｇ、皮下、１日１回）。動物を予防群または処置群に分けた。予防群のマウスには、血栓誘導前１日から１日目まで投薬した。処置群のマウスは、１日目の血栓誘導後に１回目の薬物投与を受けた。以下を評価するための組織回収および血液採取のために、血栓症の２日後に、マウスを安楽死させた：血栓の重量；静脈壁炎症細胞数／高倍率視野；静脈壁血栓組織学；および血栓内多形核細胞（ＰＭＮ）数。尾の出血時間（秒）を評価するために、別のマウス群は、化合物の静脈内（ＩＶ）投与を受けた。
電解下大静脈モデル（ＥＩＭ）において、上記のように、マウスの下大静脈内で血栓を誘導した。損傷後、Ｅ−セレクチン特異的アンタゴニスト化合物２５（実施例１）を、１日２回の処置として１０ｍｇ／ｋｇで投与した。別のコホートのマウスに、低分子量ヘパリン（ＬＭＷヘパリン）（Ｌｏｖｅｎｏｘ、１日１回、６ｍｇ／ｍｌ）を投与した。上記のように、血栓誘導後２日目に、下大静脈を取り出して計量した。対照マウスには電極を移植しなかった。シャムコホートのマウスの下大静脈では、電極を移植したが電流量は送達しなかった。図４に示されているように、損傷後に１０ｍｇ／ｋｇの化合物２５で処置することにより、ＬＭＷヘパリン（ＬＭＷヘパリン対非処置、Ｐ＝０．０２０３）と同じように、静脈の血栓形成が有意に減少した（化合物２５対非処置、Ｐ＝０．０２７１）。損傷後２日間において、化合物２５またはＬＭＷＨで予防的に前処置したすべてのマウスは、同じ血栓重量減少パターンに従った（Ｐ＜０．０５）。
実施例７
血塊形成に必要な時間に対する化合物２５の効果
ＬＭＷヘパリン（ＬＭＷＨ）および化合物２５（実施例１を参照のこと）の抗凝固特性を比較するために、マウスにおける出血時間を評価した。試験化合物をマウスの陰茎静脈を介して注射し、５分後に尾静脈を外科用メスで傷つけた。次いで、等張生理食塩水のチューブに尾を入れて、創傷の凝固に必要な時間を記録した。
ＬＭＷヘパリンは、公知の抗凝固剤である。図５に示されているように、ＬＭＷヘパリンは、対照出血時間よりも４倍超長く凝固を遅らせたのに対して、化合物２５は、凝固をわずかに遅らせた。６ｍｇ／ｋｇ用量のＬＭＷＨは、マウスにおける尾の出血時間を、対照と対比して有意に増大させた（３４１±２７、４９１±６０対８２±６秒間、Ｐ＜０．０１）。化合物２５（１０ｍｇ／ｋｇ、静脈内（ＩＶ））は、尾の出血時間が、ＬＭＷＨの静脈内（ＩＶ）投与（６ｍｇ／ｋｇ、Ｐ＜０．０１）と比較して有意に少なかった。化合物２５は、出血時間の減少を、ＬＭＷヘパリンよりも有意に改善するものである。
静脈壁の形態計測学および組織学：損傷後に化合物２５で処置したマウスでは、静脈壁からの単球の遊出が、対照と比較して有意に減少した（Ｐ＜０．０５）。化合物２５またはＬＭＷＨで動物を予防的に（すなわち、損傷前に）処置すると、血栓症の２日後に観察される静脈壁からのＰＭＮの遊出が有意に減少した（それぞれＰ＝０．０２７およびＰ＝０．００７）。同じ時点における静脈壁からの単球の遊出について、化合物２５およびＬＭＷＨによる予防の場合も同じパターンが当てはまった（Ｐ＜０．０１）。
血栓内ＰＭＮ数：予防治療として化合物２５を投与することにより、血栓内細胞数が、対照動物と対比して有意に減少し（１４．５±３．７対３７．４±４．７ＰＭＮ／ＨＰＦ、Ｐ＝０．００９）、これらの動物では、静脈血栓量が減少した。化合物２５の治療を受けたマウスのみが、対照動物およびＬＭＷＨ治療を受けたマウスよりも多くの血栓内脈管（ｉｎｔｒａ−ｔｈｒｏｍｂｕｓ ｖａｓｃｕｌａｒ ｃｈａｎｎｅｌｓ）を有していた。
さらなる実施形態を提供するために、種々の上記実施形態を組み合わせることができる。本明細書で言及されている、および／または願書に列挙されているすべての米国特許、米国特許出願公報、米国特許出願、非米国特許、非米国特許出願、および非特許公報は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。必要であれば、種々の特許、出願および公報のコンセプトを用いるために、実施形態の態様を修正して、さらなる実施形態を提供することができる。
上記詳細な説明を考慮して、これらのおよびその他の変更を実施形態に対して行うことができる。一般に、以下の特許請求の範囲では、使用される用語は、特許請求の範囲を、本明細書および特許請求の範囲に開示される具体的な実施形態に限定すると解釈するべきではなく、このような特許請求の範囲に与えられる均等物の全範囲に加えて、すべての可能な実施形態を含むと解釈されるべきである。したがって、特許請求の範囲は、本開示によって限定されない。

Claims (1)

  1. 本明細書中に記載される発明。
JP2015212564A 2011-12-22 2015-10-29 Ｅ−セレクチンアンタゴニスト化合物、組成物および使用方法 Pending JP2016020392A (ja)

Applications Claiming Priority (10)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161579646P 2011-12-22 2011-12-22
US61/579,646 2011-12-22
US201261583547P 2012-01-05 2012-01-05
US61/583,547 2012-01-05
US201261704399P 2012-09-21 2012-09-21
US201261704424P 2012-09-21 2012-09-21
US61/704,399 2012-09-21
US61/704,424 2012-09-21
US201261734924P 2012-12-07 2012-12-07
US61/734,924 2012-12-07

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2014548994A Division JP2015500887A (ja) 2011-12-22 2012-12-21 Ｅ−セレクチンアンタゴニスト化合物、組成物および使用方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2016020392A true JP2016020392A (ja) 2016-02-04

Family

ID=48669591

Family Applications (5)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2014548994A Withdrawn JP2015500887A (ja) 2011-12-22 2012-12-21 Ｅ−セレクチンアンタゴニスト化合物、組成物および使用方法
JP2015212564A Pending JP2016020392A (ja) 2011-12-22 2015-10-29 Ｅ−セレクチンアンタゴニスト化合物、組成物および使用方法
JP2017174990A Active JP6366150B2 (ja) 2011-12-22 2017-09-12 Ｅ−セレクチンアンタゴニスト化合物、組成物および使用方法
JP2017174991A Withdrawn JP2018035166A (ja) 2011-12-22 2017-09-12 Ｅ−セレクチンアンタゴニスト化合物、組成物および使用方法
JP2018244868A Withdrawn JP2019048891A (ja) 2011-12-22 2018-12-27 Ｅ−セレクチンアンタゴニスト化合物、組成物および使用方法

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2014548994A Withdrawn JP2015500887A (ja) 2011-12-22 2012-12-21 Ｅ−セレクチンアンタゴニスト化合物、組成物および使用方法

Family Applications After (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2017174990A Active JP6366150B2 (ja) 2011-12-22 2017-09-12 Ｅ−セレクチンアンタゴニスト化合物、組成物および使用方法
JP2017174991A Withdrawn JP2018035166A (ja) 2011-12-22 2017-09-12 Ｅ−セレクチンアンタゴニスト化合物、組成物および使用方法
JP2018244868A Withdrawn JP2019048891A (ja) 2011-12-22 2018-12-27 Ｅ−セレクチンアンタゴニスト化合物、組成物および使用方法

Country Status (18)

Country Link
US (6) US9109002B2 (ja)
EP (2) EP2794626B3 (ja)
JP (5) JP2015500887A (ja)
KR (1) KR102055958B1 (ja)
CN (1) CN104039805B (ja)
AU (1) AU2012358150B2 (ja)
BR (1) BR112014014547B1 (ja)
CA (1) CA2858099C (ja)
CY (1) CY1119794T1 (ja)
DK (1) DK2794626T6 (ja)
ES (1) ES2655443T7 (ja)
HK (1) HK1201842A1 (ja)
HU (1) HUE036253T2 (ja)
LT (1) LT2794626T (ja)
PL (1) PL2794626T6 (ja)
PT (1) PT2794626T (ja)
SI (1) SI2794626T1 (ja)
WO (1) WO2013096926A1 (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2015500887A (ja) * 2011-12-22 2015-01-08 グリコミメティクス， インコーポレイテッド Ｅ−セレクチンアンタゴニスト化合物、組成物および使用方法

Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8921328B2 (en) 2010-09-14 2014-12-30 Glycomimetics, Inc. E-selectin antagonists
CA2888527A1 (en) * 2012-10-31 2014-05-08 Glycomimetics, Inc. E-selectin antagonists compounds and methods of use
PT2928476T (pt) * 2012-12-07 2018-05-10 Glycomimetics Inc Compostos, composições e métodos que utilizam antagonistas de e-selectina para mobilização de células hematopoiéticas
US20170296566A9 (en) * 2013-09-30 2017-10-19 Glycomimetics, Inc. Methods and compositions for treating and/or preventing mucositis
DE102013112915A1 (de) 2013-11-22 2015-05-28 Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf (UKE) DNA-Aptamere, die E- und P-Selektine spezifisch binden
US20160333043A1 (en) * 2014-01-17 2016-11-17 Glycomimetics, Inc. E-Selectin Antagonists Modified By Macrocycle Formation to the Galactose
PL3227310T3 (pl) 2014-12-03 2020-02-28 Glycomimetics, Inc. Heterodwufunkcyjne inhibitory selektyn E i receptorów chemokinowych CXCR4”
WO2016164394A1 (en) * 2015-04-08 2016-10-13 Glycomimetics, Inc. 2-halo-galactose-containing selectin antagonists
US20160331775A1 (en) * 2015-05-14 2016-11-17 The Regents Of The University Of Michigan E-selectin inhibition works in combination with low-molecular weight heparin to decrease venous thrombosis and bleeding risk
US9891811B2 (en) * 2015-06-07 2018-02-13 Apple Inc. Devices and methods for navigating between user interfaces
CA3002883A1 (en) * 2015-11-03 2017-05-11 Glycomimetics, Inc. Antibodies for targeting cancer stem cells and treating aggressive cancers
WO2017151708A1 (en) * 2016-03-02 2017-09-08 Glycomimetics, Inc. Methods for the treatment and/or prevention of cardiovescular disease by inhibition of e-selectin
WO2018031445A1 (en) * 2016-08-08 2018-02-15 Glycomimetics, Inc. Combination of t-cell checkpoint inhibitors with inhibitors of e-selectin or cxcr4, or with heterobifunctional inhibitors of both e-selectin and cxcr4
CN109890421B (zh) 2016-10-07 2023-10-20 糖模拟物有限公司 高效的多聚体e-选择蛋白拮抗剂
CA3054605A1 (en) 2017-03-15 2018-09-20 Glycomimetics, Inc. Galactopyranosyl-cyclohexyl derivatives as e-selectin antagonists
JP7275131B2 (ja) * 2017-11-30 2023-05-17 グリコミメティクス， インコーポレイテッド 骨髄浸潤リンパ球を動員する方法、およびその使用
US11548908B2 (en) 2017-12-29 2023-01-10 Glycomimetics, Inc. Heterobifunctional inhibitors of E-selectin and galectin-3
BR112020018184A2 (pt) 2018-03-05 2021-02-02 Glycomimetics, Inc. usos de compostos
EP3893936A2 (en) 2018-12-10 2021-10-20 GlycoMimetics, Inc. Methods of treating hiv and aids and the elimination of latent reservoirs of hiv infection using selectin, galectin, and siglec antagonists
US11845771B2 (en) 2018-12-27 2023-12-19 Glycomimetics, Inc. Heterobifunctional inhibitors of E-selectin and galectin-3
WO2020150263A1 (en) 2019-01-14 2020-07-23 Magnani John L Selectin or galectin antagonists for treating cytokine release syndrome and crs-induced neurotoxicity
KR20220012246A (ko) 2019-04-24 2022-02-03 글리코미메틱스, 인크. E-셀렉틴, 갈렉틴-3, 및/또는 cxcr4 케모카인 수용체의 갈락토오스 연결된 다량체성 글리코모방체 억제제
US20220220144A1 (en) 2019-04-24 2022-07-14 Glycomimetics, Inc. Multimeric pan-selectin antagonists
EP3997247A1 (en) 2019-07-12 2022-05-18 GlycoMimetics, Inc. Methods for use of gene expression as an indicator of e-selectin inhibitor efficacy and clinical outcome for multiple tumor types
WO2021021994A1 (en) 2019-07-31 2021-02-04 Glycomimetics, Inc. Use of highly potent multimeric e-selectin antagonists for treating sickle cell disease
WO2021022132A1 (en) 2019-07-31 2021-02-04 Magnani John L Use of e-selectin antagonists to enhance the survival of reconstituted, bone marrow-depleted hosts
JP2022546277A (ja) 2019-08-20 2022-11-04 グリコミメティクス， インコーポレイテッド Ｅセレクチン阻害剤中間体を調製するためのプロセス
US20230147312A1 (en) 2020-03-27 2023-05-11 Glycomimetics, Inc. Treatment of acute respiratory distress syndrome and related conditions with antagonists of e-selectin
EP4157285A1 (en) 2020-05-31 2023-04-05 GlycoMimetics, Inc. Compounds and methods for reduction of cancer cell burden and protection of normal hematopoiesis
MX2022015894A (es) * 2020-06-14 2023-01-24 Glycomimetics Inc Composiciones y metodos para superar la resistencia mediada por microentorno mediante direccionamiento de e-selectina.
WO2022061168A1 (en) 2020-09-17 2022-03-24 Glycomimetics, Inc. E-selectin targeting agents
US20240140976A1 (en) 2021-02-18 2024-05-02 Glycomimetics, Inc. Process for preparing an e-selectin inhibitor intermediate
WO2023014690A1 (en) 2021-08-03 2023-02-09 Glycomimetics, Inc. Compositions and methods for overcoming microenvironment-mediated resistance via e-selectin targeting

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2015500887A (ja) * 2011-12-22 2015-01-08 グリコミメティクス， インコーポレイテッド Ｅ−セレクチンアンタゴニスト化合物、組成物および使用方法

Family Cites Families (221)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL7409399A (nl) 1973-07-19 1975-01-21 Rhone Poulenc Sa Werkwijze ter bereiding van thermostabiele har- sen en voorwerpen geheel of gedeeltelijk be- staande uit deze harsen.
US4486530A (en) 1980-08-04 1984-12-04 Hybritech Incorporated Immunometric assays using monoclonal antibodies
US4376110A (en) 1980-08-04 1983-03-08 Hybritech, Incorporated Immunometric assays using monoclonal antibodies
US4471057A (en) 1981-06-30 1984-09-11 The Wistar Institute Detection of colorectal carcinoma
JPS58117537A (ja) 1982-01-06 1983-07-13 Toray Ind Inc 感光性樹脂組成物
DK17885D0 (da) 1985-01-14 1985-01-14 Karlsson Karl Anders Antiviralt middel
US4876199A (en) 1985-04-04 1989-10-24 Fred Hutchinson Cancer Research Center Hybridomas producing monoclonal antibodies to mono-, di-, and trifucosylated type 2 chain
US4851511A (en) 1986-01-30 1989-07-25 Fred Hutchinson Cancer Research Center Monoclonal antibody that specifically binds to disialosyl Lea
US4925796A (en) 1986-03-07 1990-05-15 Massachusetts Institute Of Technology Method for enhancing glycoprotein stability
EP0249008B1 (de) 1986-05-09 1993-09-15 Pulverer, Gerhard, Prof. Dr.Dr.h.c. Verwendung von spezifischen Monosacchariden zur Herstellung eines Arzneimittels zur Verhinderung von Metastasen maligner Tumore
US5538724A (en) 1987-08-11 1996-07-23 The Board Of Trustees For The Leland Stanford Junior Univ. Method of control leukocyte extravasation
US5079353A (en) 1987-12-02 1992-01-07 Chembiomed, Ltd. Sialic acid glycosides, antigens, immunoadsorbents, and methods for their preparation
US5223409A (en) 1988-09-02 1993-06-29 Protein Engineering Corp. Directed evolution of novel binding proteins
US5632991A (en) 1988-11-14 1997-05-27 Brigham & Women's Hospital Antibodies specific for E-selectin and the uses thereof
EP0381310A1 (en) 1989-01-30 1990-08-08 The Biomembrane Institute Monoclonal antibodies directed to tumor-associated gangliosides and fucogangliosides and method for production thereof
US5464778A (en) 1989-03-08 1995-11-07 Board Of Regents Of The University Of Oklahoma Glycoprotein ligand for P-selectin and methods of use thereof
US5272263A (en) 1989-04-28 1993-12-21 Biogen, Inc. DNA sequences encoding vascular cell adhesion molecules (VCAMS)
EP0408859B1 (en) 1989-05-23 1995-08-09 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Monoclonal antibodies to activated endothelial cells
US6033665A (en) 1989-09-27 2000-03-07 Elan Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for modulating leukocyte adhesion to brain endothelial cells
US6001988A (en) 1990-06-11 1999-12-14 Nexstar Pharmaceuticals, Inc. High affinity nucleic acid ligands to lectins
US6280932B1 (en) 1990-06-11 2001-08-28 Gilead Sciences, Inc. High affinity nucleic acid ligands to lectins
US5576305A (en) 1990-06-15 1996-11-19 Cytel Corporation Intercellular adhesion mediators
AU8007791A (en) 1990-06-15 1992-01-07 Cytel Corporation Intercellular adhesion mediators
US5753631A (en) 1990-06-15 1998-05-19 Cytel Corporation Intercellular adhesion mediators
US6391857B1 (en) 1990-06-18 2002-05-21 Stanford University Methods and compositions for endothelial binding
US6387884B1 (en) 1990-06-18 2002-05-14 Stanford University Leukocyte homing modulation
US5723286A (en) 1990-06-20 1998-03-03 Affymax Technologies N.V. Peptide library and screening systems
EP0714912B1 (en) 1990-07-17 2002-09-25 The Board Of Regents Of The University Of Oklahoma GMP-140 ligand
US5648344A (en) 1990-07-30 1997-07-15 Glycomed Incorporated Methods of treating inflammation using selection binding compounds
US5211937A (en) 1990-07-30 1993-05-18 Glycomed Incorporated Method of determining a site of inflammation utilizing elam-1 ligands
US5143712A (en) 1990-07-30 1992-09-01 Glycomed Incorporated Method of determining a site of inflammation utilizing elam-1 ligands
CA2090126C (en) 1990-08-02 2002-10-22 John W. Schrader Methods for the production of proteins with a desired function
US5789573A (en) 1990-08-14 1998-08-04 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense inhibition of ICAM-1, E-selectin, and CMV IE1/IE2
US5877397A (en) 1990-08-29 1999-03-02 Genpharm International Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies of various isotypes
NZ240316A (en) 1990-10-25 1996-12-20 Univ Michigan Compound for treating disease mediated by the elaboration of elam-1 on endothelial cells
IE914075A1 (en) 1990-11-23 1992-06-03 Gen Hospital Corp Inhibition of cell adhesion protein-carbohydrate¹interactions
US5151360A (en) 1990-12-31 1992-09-29 Biomembrane Institute Effect of n,n,n-trimethylsphingosine on protein kinase-c activity, melanoma cell growth in vitro, metastatic potential in vivo and human platelet aggregation
US6309639B1 (en) 1991-02-05 2001-10-30 The Board Of Regents Of The University Of Oklahoma Method for inhibiting an inflammatory response using antibodies to P-selectin glycoprotein ligand
US6124267A (en) 1991-02-05 2000-09-26 Southpac Trust Internationals, Inc. O-glycan inhibitors of selectin mediated inflammation derived from PSGL-1
US6121233A (en) 1991-04-19 2000-09-19 John L. Magnani Methods for the inhibition of cancer metastasis mediated by endothelial adhesion molecules
JP3859697B2 (ja) 1991-05-06 2006-12-20 ジェネンテック・インコーポレーテッド セレクチンリガンド
US5318890A (en) 1991-05-06 1994-06-07 The Regents Of The University Of California Assays for inhibitors of leukocyte adhesion
US5646123A (en) 1991-06-10 1997-07-08 Alberta Research Council Time dependent administration of oligosaccharide glycosides related to blood group determinants having a type I or type II core structure in reducing inflammation in a sensitized mammal arising form exposure to an antigen
US5580858A (en) 1991-06-10 1996-12-03 Alberta Research Council Immunosuppressive and tolerogenic modified Lewisx compounds
US5352670A (en) 1991-06-10 1994-10-04 Alberta Research Council Methods for the enzymatic synthesis of alpha-sialylated oligosaccharide glycosides
EP0608260A1 (en) 1991-09-10 1994-08-03 Centocor, Inc. Peptide inhibitors of inflammation mediated by selectins
US5733731A (en) 1991-10-16 1998-03-31 Affymax Technologies N.V. Peptide library and screening method
US5270170A (en) 1991-10-16 1993-12-14 Affymax Technologies N.V. Peptide library and screening method
US5268364A (en) 1991-12-12 1993-12-07 The Biomembrane Institute Method for inhibiting selectin-dependent adhesion of leukocytes and platelets by O-glycosylation modification
WO1994004568A1 (en) 1991-12-18 1994-03-03 Centocor, Inc. Peptide inhibitors of inflammation mediated by selectins
US5591835A (en) 1992-06-29 1997-01-07 Glycomed Incorporated Substituted lactose derivatives
CA2100412A1 (en) 1992-07-15 1994-01-16 Yutaka Yamada Glycolipid derivatives
JPH08503694A (ja) 1992-09-08 1996-04-23 セントコー・インコーポレーテッド ペプチド系の細胞接着阻害物質
US5519008A (en) 1992-09-10 1996-05-21 Glycomed Incorporated Derivatives of triterpenoid acids as inhibitors of cell-adhesion molecules ELAM-1 (E-selectin) and LECAM-1 (L-selectin)
US5695752A (en) 1992-09-11 1997-12-09 The Regents Of The University Of California Treating inflammation via the administration of specific sulfatase enzymes and/or sulfation inhibitor
AU4859793A (en) 1992-09-11 1994-04-12 Regents Of The University Of California, The Sulfated ligands for l-selectins and use of chlorates and or sulfatases for the treatment of inflammation
US6277975B1 (en) 1992-10-23 2001-08-21 Genetics Institute, Inc. Fusions of P-selectin ligand protein and polynucleotides encoding same
US5843707A (en) 1992-10-23 1998-12-01 Genetics Institute, Inc. Nucleic acid encoding a novel P-selectin ligand protein
EP0601417A3 (de) 1992-12-11 1998-07-01 Hoechst Aktiengesellschaft Physiologisch verträglicher und physiologisch abbaubarer, Kohlenhydratrezeptorblocker auf Polymerbasis, ein Verfahren zu seiner Herstellung und seine Verwendung
WO1994014836A1 (en) 1992-12-18 1994-07-07 Centocor, Inc. Peptide inhibitors of selectin binding
DK0695189T3 (da) 1992-12-29 1999-08-09 Genentech Inc Behandling af inflammatorisk tarmsygdom med IFN-gammainhibitorer
US5412123A (en) 1993-02-08 1995-05-02 Glycomed Incorporated Anthraquinone and anthracene derivatives as inhibitors of the cell-adhesion molecules of the immune system
JP2716657B2 (ja) 1993-02-26 1998-02-18 株式会社ディ・ディ・エス研究所 接着分子ｅｌａｍ‐１に特異的結合能を有する化合物
US5763413A (en) 1993-03-04 1998-06-09 Mect Corporation Lewis-associated compound, process for producing the same, and anti-inflammatory
US5527890A (en) 1993-04-16 1996-06-18 Glycomed Incorporated Derivatives of triterpenoid acids and uses thereof
SE9301677L (sv) 1993-05-14 1994-11-18 Kurt G I Nilsson Syntesmetod
US5811404A (en) 1993-05-14 1998-09-22 Cytel Corporation Sialyl Lex analogues as inhibitors of cellular adhesion
US5854218A (en) 1993-05-14 1998-12-29 Cytel Corporation Sialyl Lex analogues as inhibitors of cellular adhesion
US5527785A (en) 1993-05-14 1996-06-18 The Regents Of The University Of California Selectin receptor modulating compositions
AU687408B2 (en) 1993-05-14 1998-02-26 Cytel Corporation Sialyl LeX-analogues as inhibitors of cellular adhesion and methods for their preparation
US5976540A (en) 1993-05-17 1999-11-02 T Cell Sciences, Inc. Compositions comprising complement related proteins and carbohydrates, and methods for producing and using said compositions
JP3662021B2 (ja) 1993-05-17 2005-06-22 アーヴァント イミュノセラピューティクス インコーポレイテッド 補体関連蛋白質および炭水化物よりなる組成物、ならびに該組成物の製法および使用方法
US5646248A (en) 1993-06-08 1997-07-08 La Jolla Cancer Research Foundation E-selection binding soluble lamp-1 polypeptide
US5837689A (en) 1993-06-16 1998-11-17 Glycomed Incorporated Sialyl lewis-x mimetics containing naphthyl backbones
US5789385A (en) 1993-06-16 1998-08-04 Glycomed Incorporated Sialyl Lewisx mimetics containing phenyl backbones
US5750508A (en) 1993-06-16 1998-05-12 Glycomed Incorporated Sialic acid/fucose based medicaments
US5658880A (en) 1993-06-16 1997-08-19 Glycomed Incorporated Sialic acid/fucose based medicaments
US5679321A (en) 1993-06-17 1997-10-21 Glycomed Incorporated Sialic acid/fucose based medicaments
DK76193D0 (da) 1993-06-25 1993-06-25 Astra Ab Kulhydratderivater
US5559103A (en) 1993-07-21 1996-09-24 Cytel Corporation Bivalent sialyl X saccharides
US5508387A (en) 1993-08-04 1996-04-16 Glycomed Incorporated Selectin binding glycopeptides
WO1995005830A1 (en) 1993-08-20 1995-03-02 The Regents Of The University Of California Polyanion anti-inflammatory agents
US5464815A (en) 1993-09-08 1995-11-07 Genentech, Inc. Inhibition of heparin-binding
WO1995010296A1 (en) 1993-10-12 1995-04-20 Glycomed Incorporated A library of glyco-peptides useful for identification of cell adhesion inhibitors
US5922545A (en) 1993-10-29 1999-07-13 Affymax Technologies N.V. In vitro peptide and antibody display libraries
US5783693A (en) 1993-11-19 1998-07-21 The Regents Of The University Of California Methods for synthesizing sulfated disaccharide inhibitors of selectins
WO1995014787A1 (en) 1993-11-22 1995-06-01 Centocor, Inc. Peptide inhibitors of selecting binding
US5663151A (en) 1994-03-04 1997-09-02 Bristol-Myers Squibb Company Sulfated α-glycolipid derivatives as cell adhesion inhibitors
EP0671409A3 (de) 1994-03-11 1996-06-12 Hoechst Ag Malonsäurederivate mit antiadhäsiven Eigenschaften.
DE4408248A1 (de) 1994-03-11 1995-09-14 Hoechst Ag Physiologisch verträgliche und physiologisch abbaubare Kohlenhydrat-Mimetika, ein Verfahren zur Herstellung und ihre Verwendung
US5444050A (en) * 1994-04-29 1995-08-22 Texas Biotechnology Corporation Binding of E-selectin or P-selectin to sialyl Lewisx or sialyl-Lewisa
HUT77345A (hu) 1994-04-29 1998-03-30 Texas Biotechnology Corporation E-szelektin, P-szelektin vagy L-szelektin szialil-Lewis x-hez vagy szialil-Lewis a-hoz kapcsolódását gátló mannopiranoziloxi-bifenil származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
US5486536A (en) 1994-08-15 1996-01-23 The Regents Of The University Of Michigan Sulfatides as anti-inflammatory compounds
JPH0899989A (ja) 1994-09-30 1996-04-16 Akira Hasegawa 新規糖脂質誘導体およびその製造用中間体
DE4436164A1 (de) 1994-10-10 1996-04-11 Hoechst Ag Neue Kohlenhydratkonjugate als Inhibitoren der Zelladhäsion
US5686426A (en) 1994-11-17 1997-11-11 Bristol-Myers Squibb Company Dicarboxymethylated glycolipid derivatives as cell adhesion inhibitors
US6492332B1 (en) 1995-12-12 2002-12-10 Omeros Corporation Irrigation solution and methods for inhibition of tumor cell adhesion, pain and inflammation
US5639734A (en) 1994-12-20 1997-06-17 Esko; Jeffrey D. Disaccharide inflammation inhibitors and uses thereof
WO1996020204A1 (fr) 1994-12-28 1996-07-04 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Derive x de lewis et procede de production correspondant
US20020040008A1 (en) 1995-01-24 2002-04-04 Wagner Denisa D. Method for treating and preventing atherosclerosis
US5527936A (en) 1995-02-17 1996-06-18 E. I. Du Pont De Nemours And Company Hydrosilylation of unsaturated compounds
GB9504065D0 (en) 1995-03-01 1995-04-19 Pharmacia Spa Poly-pyrrolecarboxamidonaphthalenic acid derivatives
GB9511357D0 (en) 1995-06-06 1995-08-02 Johnson Matthey Plc Improved antiviral compounds
US6506770B1 (en) 1996-06-06 2003-01-14 Anormed, Inc. Antiviral compounds
US5736533A (en) 1995-06-07 1998-04-07 Neose Technologies, Inc. Bacterial inhibition with an oligosaccharide compound
CZ290072B6 (cs) 1995-06-29 2002-05-15 Texas Biotechnology Corporation Di- a trivalentní malé molekuly selektinových inhibitorů
SI9620099A (sl) 1995-06-29 1998-08-31 Novartis Ag Diglikozilirani 1,2-dioli kot mimetiki sialil-Lewis X in sialil-Lewis A
US5876715A (en) 1995-08-17 1999-03-02 The Biomembrane Institute Antibodies that bind novel carbohydrate ligands (myelorollins) that cause E-selectin dependent cell rolling, and uses thereof
DE19532902A1 (de) 1995-09-06 1997-03-13 Hoechst Ag Neuartige Glycomimetika als Selektin-Antagonisten und daraus hergestellte entzündungshemmend wirkende Arzneimittel
DE19537334A1 (de) 1995-10-09 1997-04-10 Hoechst Ag Antiadhäsive Piperidin- und Pyrrolidin-Carbonsäuren
WO1997014707A1 (en) 1995-10-18 1997-04-24 Cytel Corporation SIALYL Lex ANALOGUES AS INHIBITORS OF CELLULAR ADHESION
US5919769A (en) 1995-10-26 1999-07-06 Kanebo, Ltd Fucose derivatives, drugs containing the same as active ingredient, and intermediates for producing the same
US5747463A (en) 1995-11-13 1998-05-05 Bristol-Myers Squibb Company Malonate derivatives of glycolipids as cell adhesion inhibitors
JPH09176047A (ja) 1995-12-25 1997-07-08 Unitika Ltd 外用医薬製剤
DE19602355A1 (de) 1996-01-24 1997-07-31 Hoechst Ag Mehrfach fucosylierte Dicarbonsäuren mit antiadhäsiven Eigenschaften
AU1444697A (en) 1996-01-30 1997-08-22 Novartis Ag Sialyl-lewisa and sialyl-lewisx epitope analogues
DE69737496D1 (de) 1996-01-30 2007-05-03 Glycomimetics Inc SIALYL-LEWISa UND SIALYL LEWISx EPITOP-ANALOGE
US5710023A (en) 1996-03-01 1998-01-20 Genetics Institute, Inc. IL-13 cytokine receptor chain
ATE217788T1 (de) 1996-03-01 2002-06-15 Univ California Hemmung der selectinbindung
US6344545B1 (en) 1996-06-14 2002-02-05 Progenics Pharmaceuticals, Inc. Method for preventing HIV-1 infection of CD4+ cells
US5654412A (en) 1996-05-29 1997-08-05 Glycomed Incorporated Processes for the synthesis of sialyl Lewisx compounds
CA2197058A1 (en) 1996-06-05 1997-12-06 Avery B. Nathens Anti-inflammatory agent
US5919768A (en) 1996-06-26 1999-07-06 Texas Biotechnology Corporation Di- and trivalent small molecule selectin inhibitors
NZ334048A (en) 1996-08-08 2000-05-26 Novartis Ag Mimetics of natural carbohydrate epitotes as ligands for E and P Selectin
US5830871A (en) 1996-10-28 1998-11-03 The Scripps Research Institute Inhibitors of E-, P- and L-selectin binding
GB9618520D0 (en) 1996-09-05 1996-10-16 Chiroscience Ltd Compounds and their therapeutic use
US6592872B1 (en) 1996-09-17 2003-07-15 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Targeting antigens to the MHC class I processing pathway with an anthrax toxin fusion protein
EP0951292B1 (en) 1996-09-27 2007-04-04 The Trustees of Columbia University in the City of New York Treating an ischemic disorder and improving stroke outcome
JP2001512560A (ja) 1996-10-08 2001-08-21 ユー―ビスイス ベスローテン フェンノートシャップ 標的に対し特異的な親和性を有するペプチドおよびタンパク質の選択のための方法および手段
US6110897A (en) 1996-10-10 2000-08-29 Glycorex Ab Antiinflammatory cell adhesion inhibitors
AU733692B2 (en) 1997-02-28 2001-05-24 Regents Of The University Of California, The Inhibition of cell-cell binding by lipid assemblies
US6120751A (en) 1997-03-21 2000-09-19 Imarx Pharmaceutical Corp. Charged lipids and uses for the same
SE9701127D0 (sv) 1997-03-26 1997-03-26 Karolinska Innovations Ab Antigenic fusionprotein carrying GALal, 3GAL epitopes
JP3720520B2 (ja) 1997-03-27 2005-11-30 タカラバイオ株式会社 糖と標的物との相互作用の測定方法
US6413760B1 (en) 1997-04-15 2002-07-02 Genetics Institute, Inc. Highly purified mocarhagin cobra venom protease polynucleotides endcoding same and related proteases and therapeutic uses thereof
US5916910A (en) 1997-06-04 1999-06-29 Medinox, Inc. Conjugates of dithiocarbamates with pharmacologically active agents and uses therefore
US6193973B1 (en) 1997-08-22 2001-02-27 B. David Tuttle Dietary supplement for boosting energy and increasing muscular strength
US5948628A (en) 1997-09-05 1999-09-07 The Board Of Regents Of The University Of Oklahoma Methods of screening for compounds which mimic galectin-1
US6703015B1 (en) 1999-09-03 2004-03-09 Ramot At Tel-Aviv University Ltd. Filamentous bacteriophage displaying an β-amyloid epitope
US7018637B2 (en) 1998-02-23 2006-03-28 Aventis Pasteur, Inc Multi-oligosaccharide glycoconjugate bacterial meningitis vaccines
WO1999043356A1 (en) 1998-02-25 1999-09-02 Hsc Research Development Limited Partnership Antibiotic-ligand conjugates and methods of use thereof
WO1999043353A2 (en) 1998-02-26 1999-09-02 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Combination anti-selectin and immunosuppressant therapy
US6458777B1 (en) 1998-03-13 2002-10-01 Mucosal Therapeutics Llc Methods and compositions for treating and preventing mucositis
CA2245224A1 (en) 1998-08-14 2000-02-14 Jiang-Hong Giong Chemokine receptor antagonists and chemotherapeutics
US6365365B1 (en) 1998-03-20 2002-04-02 The Regents Of The University Of California Method of determining whether an agent modulates glycosyl sulfotransferase-3
US6265192B1 (en) 1998-03-20 2001-07-24 The Regents Of The University Of California Glycosly sulfortransferase-3
US6037333A (en) 1998-05-07 2000-03-14 Trustees Of Tufts College Microbe-inhibiting compositions
AU4093799A (en) 1998-05-22 1999-12-13 Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Bifunctional molecules and therapies based thereon
DE69934890D1 (de) 1998-06-16 2007-03-08 Univ Oklahoma Glykosulfopeptide und verfahren zu deren herstellung und deren verwendung
US6004815A (en) 1998-08-13 1999-12-21 The Regents Of The University Of California Bacteria expressing nonsecreted cytolysin as intracellular microbial delivery vehicles to eukaryotic cells
JP4553488B2 (ja) 1998-09-21 2010-09-29 大塚製薬株式会社 カルボキシメチルガラクトース誘導体
US6660843B1 (en) 1998-10-23 2003-12-09 Amgen Inc. Modified peptides as therapeutic agents
DE69941031D1 (de) 1998-11-12 2009-08-06 Novolytics Inc Zusammensetzungen und verfahren zur erzeugung von gefässeokklusion
US6515117B2 (en) 1999-10-12 2003-02-04 Bristol-Myers Squibb Company C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
US6887842B1 (en) 1999-11-19 2005-05-03 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Modulating a pharmacokinetic property of a drug by administering a bifunctional molecule containing the drug
US6683056B2 (en) 2000-03-30 2004-01-27 Bristol-Myers Squibb Company O-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
CA2408883A1 (en) 2000-05-19 2001-11-29 The Center For Blood Research, Inc. Methods for diagnosing and treating hemostatic disorders by modulating p-selectin activity
AU2000274809A1 (en) 2000-09-12 2002-03-26 Genetics Institute Llc Inhibition of stenosis or restenosis by p-selectin antagonists
AU2002224408B2 (en) 2000-10-18 2007-08-23 Massachusetts Institute Of Technology Methods and products related to pulmonary delivery of polysaccharides
WO2002040049A2 (en) 2000-11-14 2002-05-23 The General Hospital Corporation Blockade of t cell migration into epithelial gvhd target tissues
EP1337539A2 (en) 2000-11-29 2003-08-27 Bracco International B.V. Linkable sialyl lewis x analogs
US20020132220A1 (en) 2000-12-27 2002-09-19 Berens Kurt L. Use of selectin antagonists in organ preservation solutions
CN100560720C (zh) 2001-03-28 2009-11-18 哈佛大学校长及研究员协会 将外源蛋白递送到胞质溶胶中的方法,及其用途
US20030198639A1 (en) 2002-04-16 2003-10-23 Frenette Paul S. Methods of treating sickle cell disease
US7087212B2 (en) 2001-08-17 2006-08-08 Mallinckrodt, Inc Multicomponent assemblies having enhanced binding properties for diagnosis and therapy
US20030211078A1 (en) 2001-12-07 2003-11-13 Heavner George A. Pseudo-antibody constructs
AU2002357379A1 (en) 2001-12-21 2003-07-15 Anormed Inc. Chemokine receptor binding heterocyclic compounds with enhanced efficacy
US20030186942A1 (en) 2002-01-16 2003-10-02 Crooks Peter A. Compounds of use in the treatment of epilepsy, seizure, and electroconvulsive disorders
AU2003230985A1 (en) 2002-04-18 2003-11-03 Stephen H. Embury Method and composition for preventing pain in sickle cell patients
JP5183010B2 (ja) 2002-05-16 2013-04-17 グリコミメティクス， インコーポレイテッド セレクチンによって媒介される機能を阻害するための化合物および方法
WO2004004636A2 (en) 2002-07-03 2004-01-15 Glycomimetics, Inc. Compositions and methods for diagnosis and therapy of medical conditions involving angiogenesis
US7556806B2 (en) 2002-10-11 2009-07-07 University Of Maryland Biotechnology Institute Carbohydrate-based synthetic vaccines for HIV
CA2511174A1 (en) 2002-12-20 2004-07-15 Glycomimetics, Inc. Oligosaccharides and conjugates thereof for the treatement of pseudomonas bacteria infection
US6844125B2 (en) 2003-03-20 2005-01-18 Kabushiki Kaisha Toshiba Combination of developing agents, image forming apparatus, and method for forming image
US7332334B2 (en) 2003-04-18 2008-02-19 Oklahoma Medical Research Foundation Hematopoietic stem cells treated by in vitro fucosylation and methods of use
US20040219158A1 (en) 2003-05-02 2004-11-04 Glycomimetics, Inc. Compositions and methods for diagnosis and therapy of medical conditions involving infection with pseudomonas bacteria
WO2005016349A1 (en) 2003-08-14 2005-02-24 Icos Corporation Methods of inhibiting leukocyte accumulation
JP2007510735A (ja) 2003-11-07 2007-04-26 ブリガム アンド ウィメンズ ホスピタル インコーポレイテッド Ｃｄ４４グリコフォームに対する抗体およびその使用
WO2005054264A2 (en) 2003-11-19 2005-06-16 Glycomimetics, Inc. Glycomimetic antagonists for both e- and p-selectins
US7361644B2 (en) 2003-11-19 2008-04-22 Glycomimetics, Inc. Specific antagonist for both E- and P-selectins
MXPA06006901A (es) 2003-12-18 2006-09-04 Unibioscreen Sa Derivados de esteroides glicosilados con actividad antimigratoria.
GB0404434D0 (en) 2004-02-27 2004-03-31 Novartis Ag Organic compounds
WO2005116088A2 (en) 2004-05-25 2005-12-08 The Johns Hopkins University Methods and compositions for treating diseases and disorders associated with siglec-8 expressing cells
WO2006002382A2 (en) 2004-06-24 2006-01-05 The Scripps Research Institute Arrays with cleavable linkers
WO2006017180A2 (en) 2004-07-09 2006-02-16 Progenics Pharmaceuticals, Inc. Glycopeptide dimers and uses thereof
JP5135795B2 (ja) 2004-08-27 2013-02-06 小野薬品工業株式会社 塩基性基を含有する化合物およびその用途
WO2006062946A2 (en) 2004-12-06 2006-06-15 University Of Florida Research Foundation, Inc. Incorporation of bone marrow derived stem cells in tumors
US8114884B2 (en) 2005-01-07 2012-02-14 Emory University CXCR4 antagonists for the treatment of medical disorders
RU2007130076A (ru) 2005-01-07 2009-02-20 Эмори Юниверсити (Us) Антагонисты cxcr4 для лечения внутренних болезней
CA2598409A1 (en) 2005-02-17 2006-08-24 Icos Corporation Phosphoinositide 3-kinase inhibitors for inhibiting leukocyte accumulation
WO2006105019A1 (en) 2005-03-25 2006-10-05 Wisconsin Alumni Research Foundation Compounds and methods for treating seizure disorders
WO2006127906A1 (en) 2005-05-25 2006-11-30 Glycomimetics, Inc. Heterobifunctional compounds for selectin inhibition
US20060287253A1 (en) 2005-06-17 2006-12-21 Kriegler Steven M Compounds and methods for treating seizure disorders
CA2618638C (en) 2005-08-09 2014-03-11 Glycomimetics, Inc. Glycomimetic inhibitors of the pa-il lectin, pa-iil lectin or both the lectins from pseudomonas
JP2009504184A (ja) 2005-08-15 2009-02-05 ザ・スクリプス・リサーチ・インステイチユート コレステロールオゾン化産物の作用の相殺によるアテローム性動脈硬化症の治療および予防のために有用な治療薬を同定する方法
US20080234294A1 (en) 2005-08-18 2008-09-25 Novartis Ag Cxcr4 Binding Molecules
DK1934236T3 (da) 2005-09-02 2013-02-25 Glycomimetics Inc Heterobifunktionelle pan-selektininhibitorer
US20090117154A1 (en) 2005-09-14 2009-05-07 University Of Maryland Biotechnolgy Institute Synthetic polyvalent carbohydrates as components of microbicides
WO2007146188A2 (en) 2006-06-07 2007-12-21 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Anti-leukocyte recruitment therapy for the treatment of seizures and epilepsy
US8080659B2 (en) 2006-07-11 2011-12-20 Emory University CXCR4 antagonists including diazine and triazine structures for the treatment of medical disorders
US20080227799A1 (en) 2006-07-11 2008-09-18 Liotta Dennis C CXCR4 Antagonists Including Heteroatoms for the Treatment of Medical Disorders
WO2008008852A2 (en) 2006-07-11 2008-01-17 Emory University Cxcr4 antagonists including heteroatoms for the treatment of medical disorders
JP5298020B2 (ja) * 2006-10-12 2013-09-25 グリコミメティクス， インコーポレイテッド ヘキソースおよびｎ−アセチルヘキソサミンの糖模倣体置換
US20080306098A1 (en) 2006-11-06 2008-12-11 Mutz Mitchell W Pharmacokinetics of protease inhibitors and other drugs
CA2677747A1 (en) 2007-02-09 2008-08-21 Glycomimetics, Inc. Methods of use of glycomimetics with replacements for hexoses and n-acetyl hexosamines
US20080261978A1 (en) 2007-03-08 2008-10-23 Clark Michael P Chemokine receptor modulators
US20090054334A1 (en) 2007-05-23 2009-02-26 Mutz Mitchell W Combinatorial improvement of bifunctional drug properties
US8039442B2 (en) 2007-07-18 2011-10-18 Glycomimetics, Inc. Compounds and methods for treatment of sickle cell disease or complications associated therewith
CA2702314A1 (en) 2007-10-12 2009-04-16 Transmolecular, Inc. Systemic administration of chlorotoxin agents for the diagnosis and treatment of tumors
US9486497B2 (en) 2007-12-10 2016-11-08 The University Of Queensland Treatment of immunocompromised conditions
WO2009126556A1 (en) 2008-04-08 2009-10-15 Glycomimetics, Inc. Pan-selectin inhibitor with enhanced pharmacokinetic activity
ES2426784T3 (es) 2008-06-13 2013-10-25 Glycomimetics, Inc. Tratamiento de cánceres de la sangre usando compuestos glicomiméticos seleccionados
US20100240773A1 (en) 2009-03-23 2010-09-23 Kenneth Korzekwa Multifunctional linkers
WO2010126888A1 (en) * 2009-05-01 2010-11-04 Glycomimetics, Inc. Heterobifunctional inhibitors of e-selectins and cxcr4 chemokine receptors
US8921328B2 (en) 2010-09-14 2014-12-30 Glycomimetics, Inc. E-selectin antagonists
WO2012047918A1 (en) 2010-10-04 2012-04-12 Glycomimetics, Inc. Anti-epileptogenic agents
WO2012061662A1 (en) * 2010-11-03 2012-05-10 Glycomimetics, Inc. Glycomimetic-peptidomimetic inhibitors of e-selectins and cxcr4 chemokine receptors
TWI497333B (zh) 2011-06-14 2015-08-21 Giant Mfg Co Ltd 自行車適配產生方法、自行車適配系統與電腦程式產品
US9104666B2 (en) 2012-09-04 2015-08-11 Oracle International Corporation Controlling access to a large number of electronic resources
PT2928476T (pt) * 2012-12-07 2018-05-10 Glycomimetics Inc Compostos, composições e métodos que utilizam antagonistas de e-selectina para mobilização de células hematopoiéticas
BR112020018184A2 (pt) * 2018-03-05 2021-02-02 Glycomimetics, Inc. usos de compostos

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2015500887A (ja) * 2011-12-22 2015-01-08 グリコミメティクス， インコーポレイテッド Ｅ−セレクチンアンタゴニスト化合物、組成物および使用方法

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2015500887A (ja) * 2011-12-22 2015-01-08 グリコミメティクス， インコーポレイテッド Ｅ−セレクチンアンタゴニスト化合物、組成物および使用方法

Also Published As

Publication number Publication date
PT2794626T (pt) 2018-01-12
JP2017210495A (ja) 2017-11-30
US10526361B2 (en) 2020-01-07
CN104039805A (zh) 2014-09-10
US9796745B2 (en) 2017-10-24
CN104039805B (zh) 2016-11-16
EP2794626B3 (en) 2020-08-05
CY1119794T1 (el) 2018-06-27
PL2794626T3 (pl) 2018-06-29
BR112014014547B1 (pt) 2022-09-27
EP2794626B1 (en) 2017-11-01
LT2794626T (lt) 2018-02-12
US11987598B2 (en) 2024-05-21
US20160145290A1 (en) 2016-05-26
KR102055958B1 (ko) 2019-12-13
KR20140108285A (ko) 2014-09-05
AU2012358150B2 (en) 2017-07-20
ES2655443T3 (es) 2018-02-20
JP2019048891A (ja) 2019-03-28
US9109002B2 (en) 2015-08-18
PL2794626T6 (pl) 2020-11-02
NZ627068A (en) 2016-09-30
HK1201842A1 (en) 2015-09-11
DK2794626T6 (da) 2020-08-24
ES2655443T7 (es) 2021-03-22
US20180066006A1 (en) 2018-03-08
JP2015500887A (ja) 2015-01-08
US20150110808A1 (en) 2015-04-23
CA2858099A1 (en) 2013-06-27
CA2858099C (en) 2020-12-15
US11332491B2 (en) 2022-05-17
BR112014014547A2 (pt) 2017-06-13
JP2018035166A (ja) 2018-03-08
US20210017215A1 (en) 2021-01-21
DK2794626T3 (en) 2018-01-02
HUE036253T2 (hu) 2018-06-28
US20200157134A1 (en) 2020-05-21
SI2794626T1 (en) 2018-02-28
EP3296310A1 (en) 2018-03-21
US20230097694A1 (en) 2023-03-30
AU2012358150A1 (en) 2014-08-07
EP2794626A1 (en) 2014-10-29
US10766916B2 (en) 2020-09-08
WO2013096926A1 (en) 2013-06-27
JP6366150B2 (ja) 2018-08-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6366150B2 (ja) Ｅ−セレクチンアンタゴニスト化合物、組成物および使用方法
EP2928476B1 (en) Compounds, compositions and methods using e-selectin antagonists for mobilization of hematopoietic cells
JP2016501840A (ja) Ｅ−セレクチンアンタゴニスト化合物および使用方法
NZ627068B2 (en) E-selectin antagonist compounds, compositions, and methods of use

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20151029

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A132

Effective date: 20161011

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20161214

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20170410

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20170512