KR20140108285A

KR20140108285A - E-셀렉틴 길항제 화합물, 조성물, 및 이용 방법

Info

Publication number: KR20140108285A
Application number: KR20147019754A
Authority: KR
Inventors: 존 엘 맥나니; 아룬 케이 사르카르; 명기 백; 프랭크 이 더 써드 앤더슨; 얀홍 리
Original assignee: 글리코미메틱스, 인크.
Priority date: 2011-12-22
Filing date: 2012-12-21
Publication date: 2014-09-05
Also published as: NZ627068A; CA2858099C; EP2794626B3; US20160145290A1; PL2794626T6; HK1201842A1; PT2794626T; JP2015500887A; WO2013096926A1; EP2794626B1; US10526361B2; AU2012358150A1; US11332491B2; JP2018035166A; US9796745B2; EP3296310A1; JP2017210495A; DK2794626T3; PL2794626T3; CN104039805B

Abstract

E-셀렉틴 리간드에 E-셀렉틴의 결합을 저해함으로써 치료가능한 질병 및 장애의 치료 및 예방을 위해 E-셀렉틴 길항제를 이용하는 방법 및 조성물이 제공된다. 암의 치료를 위한 방법, 및 전이의 치료 및 예방에서 유용한, 예를 들어, 글리코모방 화합물, 항체, 압타머 및 펩티드를 비롯한 E-셀렉틴 길항제가 본 명세서에 기술되며, 이는 골수 내로 암 세포의 침윤을 저해하고, 골수 내 세포를 비롯한 내피 세포에 암 세포의 부착을 감소시키거나 또는 저해하고, 그리고 혈전 형성을 저해한다. 이들 E-셀렉틴 길항제는 하기 일반적인 화학식을 갖는다.

Description

E-셀렉틴 길항제 화합물, 조성물, 및 이용 방법{E-SELECTIN ANTAGONIST COMPOUNDS, COMPOSITIONS, AND METHODS OF USE}

관련된 출원에 대한 교차 참조

본 출원은 2011년 12월 22일에 제출된 미국 가출원 번호 제61/579,646호, 2012년 1월 5일에 제출된 미국 가출원 번호 제61/583,547호, 2012년 9월 21일에 제출된 미국 가출원 번호 제61/704,399호, 그리고 2012년 9월 21일에 제출된 미국 가출원 번호 제61/704,424호에 대하여 35 U.S.C. § 119(e) 하에 혜택을 주장하며, 상기 출원들은 이들 전체로 본 명세서에 참조로서 편입된다.

배경

기술 분야

E-셀렉틴 길항제인 약제 및 이의 조성물이 본 명세서에 기술되고 치료제로서 이용될 수 있다. E-셀렉틴 활성과 연관된 질병, 장애, 및 질환을 치료하고 예방하기 위한 이들 E-셀렉틴 길항제에 대한 방법 및 용도가 본 명세서에 기술된다.

관련된 기술의 설명

많은 병리학적 질환, 가령 자가면역 및 염증 질병, 쇼크, 및 재관류 손상은 백혈구 세포의 비정상적인 부착을 수반한다. 셀렉틴-매개 세포 부착의 비정상적인 부착이 발생할 때, 복구 대신 조직 손상이 일어날 수 있다. 셀렉틴은 백혈구 귀소(homing)에서 잘-특징지어진 역할을 갖는 3개의 세포 부착 분자를 포함한다. E-셀렉틴 (내피 셀렉틴) 및 P-셀렉틴 (혈소판 셀렉틴)은 염증 또는 손상 부위에서 내피 세포에 의해 발현된다. 최근 연구는 암 세포가 면역자극성이고 셀렉틴과 상호작용하여 혈관 외로 흘러나오고 전이한다는 것을 제시하였다. (가령, Gout et al., Clin. Exp. Metastasis 25:335-344 (2008); Kannagi et al., Cancer Sci. 95:377-84 (2004); Witz, Immunol. Lett. 104:89-93 (2006); Brodt et al., Int. J. Cancer 71:612-19 (1997)를 참고).

암이 원발 부위를 넘어 이동하기 전에 치료된다면 다수의 암은 치료가능하다. 하지만, 흔히 암이 일단 원발 부위를 넘어 퍼지게 되면, 치료 선택은 제한되고 생존 통계치는 극적으로 감소한다. 예를 들어, 국소 단계에서 결장암이 탐지될 때 (즉, 결장 또는 직장에 한정됨), 진단된 이들 중 90% 이상이 5년 보다 더 오래 생존한다. 대조적으로, 결장암이 먼 부위까지 퍼지게 되면 (즉, 원발 부위에서부터 먼 부위까지 전이됨), 진단된 이들의 5-년 생존률은 단지 11%까지 극적으로 하락한다.

가장 일반적인 유형의 암은 2012년의 경우 추정된 발생률에 기반하여 전립선암, 유방암, 폐암, 결장암, 흑색종, 방광암, 비-호지킨 림프종, 신장암, 갑상선암, 백혈병, 자궁내막암, 및 췌장암을 포함한다. 가장 높은 예측 발생률을 가진 암은 전립선암이며, 여기서 240,000건 초과의 새로운 사례가 2012년 미국에서 예측되었고, 그리고 가장 낮은 예측 발생률은 췌장암이며, 여기서 대략 44,000건의 새로운 사례가 2012년에 예측되었다.

폐암을 가진 환자의 경우 가장 높은 사망률을 보인다. 2012년에 160,000 명 초과의 환자가 질병에 굴복한 것으로 예상된다. 재원 및 인적 자원의 막대한 투자에도 불구하고, 결장암과 같은 암은 사망의 주요 원인 중 하나로 남아있다. 결장암은 남성 및 여성 모두에게 발병하는 암 중 미국내 암-관련 사망의 두 번째 주된 원인이다. 지난 여러 해에 걸쳐, 결장암을 가진 50,000 명 초과의 환자가 매년 사망하였다.

가장 일반적인 4 가지 혈액학적 암은 급성 림프성 백혈병 (ALL), 만성 림프성 백혈병 (CLL), 만성 골수성 백혈병 (CML), 및 급성 골수성 백혈병 (AML)이다. 혈액, 골수, 및 림프계의 백혈병 및 다른 암은 어린이보다 성인에서 10배 더 많이 발병한다; 하지만, 백혈병은 가장 일반적인 소아암이고, 소아 백혈병 중 75%가 ALL이다. AML은 성인에서 가장 일반적인 백혈병이다. 대략 47,000건의 새로운 사례가 매년 진단되고, 대략 23,500명이 매년 백혈병으로 사망한다.

암 치료 약물은 결과적으로 정맥 혈전색전증 (VTE)을 야기할 수 있는, 내피 손상에 기여할 수 있다. 개체를 VIE에 취약하게 하는 다른 위험 인자는 울혈 또는 내피 손상 (가령, 내재 정맥 장치에서 기인함; 주요 외상 또는 손상), 의학적 상태, (가령, 악성종양, 임신, 심혈관 질환 또는 사건), 호르몬과 같은 다른 약물의 투여, 및 혈전성향증을 포함한다. 신체에서 혈액 흐름의 폐색은 조직에서 산소를 빼앗고 조직의 손상, 파괴 또는 죽음을 야기한다. 혈전 및 색전증은 혈관내 머무르고 혈액의 흐름을 차단할 수 있다. 미국에서는, 심부정맥 혈전증 (DVT) 및 폐색전증 (PE)을 포함하는, 대략 900,000건의 VTE가 매년 진단되는데, 약 300,000건의 사례가 치명적이다 (Heit et al., Blood 2005; 106 (초록)). 적혈구 및 피브린, 그리고 낮은 정도로, 혈소판 및 백혈구가 온전한 정맥 내에서 덩어리를 형성할 때 정맥 혈전증이 발생한다. 전형적으로, 폐색전증은 혈전 또는 혈전의 일부가 정맥 벽으로부터 분리되고 폐 동맥 내에 머무를 때 발생한다. VTE의 징후 및 증상이 비특이적이고 진단하기 어렵기 때문에, VTE의 정확한 발생률은 공지되지 않았지만 0.1-0.2%의 연간 발생률을 가질 수 있다 (가령, Anderson et al., Arch. Intern. Med. 151:933-38 (1991); Silverstein et al., Arch. Intern. Med. 158:585-93 (1998)을 참고).

간단한 요약

간략하게, E-셀렉틴 길항제인 약제, 약제를 포함한 조성물, 그리고 약제를 이용하기 위한 방법이 본 명세서에 제공된다. 이들 약제는 E-셀렉틴 리간드에 E-셀렉틴의 결합을 저해함으로써 치료가능한 질병 및 장애, 가령, 본 명세서에 기술된 다른 것들 중 암, 전이, 그리고 혈전증을 치료하고 예방하는 데에 유용하다. 특정한 구체예에서, E-셀렉틴 길항제인 글리코모방(glycomimetic) 화합물이 제공된다. 다음 구체예에가 본 명세서에 개시된다.

한 가지 구체예에서, 다음 화학식 (I):

를 갖는 화합물 (글리코모방 화합물임) 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 이성질체, 호변체, 수화물, 또는 용매화합물이 제공되며, 여기서 각각의 R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ 및 R⁸은 본 명세서에 기술된 정의를 갖는다.

특정한 구체예에서, R¹은 C₁-C₈ 알킬, C₂-C₈ 알케닐, C₂-C₈ 알키닐, C₁-C₈ 할로알킬, C₂-C₈ 할로알케닐 또는 C₂-C₈ 할로알키닐이고;

R²는 H, 또는 비-글리코모방 모이어티 또는 링커-비-글리코모방 모이어티이며, 여기서 비-글리코모방 모이어티는 폴리에틸렌 글리콜, 티아졸릴, 크로메닐, -C(=0)NH(CH₂)_1-4NH₂, C₁-C₈ 알킬, 및 -C(=0)OY에서 선택되고 여기서 Y는 C₁-C₄ 알킬, C₂-C₄ 알케닐 또는 C₂-C₄ 알키닐이고;

R³은 C₁-C₈ 알킬, C₂-C₈ 알케닐, C₂-C₈ 알키닐, C₁-C₈ 할로알킬, C₂-C₈ 할로알케닐, C₂-C₈ 할로알키닐 또는 사이클로프로필이고;

R⁴는 -OH 또는 -NZ¹Z²이며 여기서 Z¹ 및 Z²는 각각 독립적으로 H, C₁-C₈ 알킬, C₂-C₈ 알케닐, C₂-C₈ 알키닐, C₁-C₈ 할로알킬, C₂-C₈ 할로알케닐 또는 C₂-C₈ 할로알키닐이거나 또는 Z¹ 및 Z²는 고리를 형성하기 위해 결합하고;

R⁵는 C₃-C₈ 사이클로알킬이고;

R⁶은 -OH, C₁-C₈ 알킬, C₂-C₈ 알케닐, C₂-C₈ 알키닐, C₁-C₈ 할로알킬, C₂-C₈ 할로알케닐 또는 C₂-C₈ 할로알키닐이고;

R⁷은 -CH₂OH, C₁-C₈ 알킬, C₂-C₈ 알케닐, C₂-C₈ 알키닐, C₁-C₈ 할로알킬, C₂-C₈ 할로알케닐 또는 C₂-C₈ 할로알키닐이고; 그리고

R⁸은 C₁-C₈ 알킬, C₂-C₈ 알케닐, C₂-C₈ 알키닐, C₁-C₈ 할로알킬, C₂-C₈ 할로알케닐 또는 C₂-C₈ 할로알키닐이다.

예를 들어, 화학식 (Ia)의 화합물을 포함한 추가적인 하부구조 및 화학식 (I)의 글리코모방 화합물의 다른 하부구조 및 특정 구조가 본 명세서에서 더 상세하게 기술된다. 상기 및 본 명세서에 기술된 화합물 중 어느 하나 이상 및 제약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 제약학적 조성물이 또한 제공된다.

대상에서 암 세포의 전이를 치료하거나 예방하기 위한 방법이 본 명세서에 제공되고, 상기 방법은 화학식 (I)의 구조, 하부구조 (Ia), 또는 본 명세서에 기술된 임의의 다른 하부구조 또는 특정 구조를 갖는 화합물을 대상에게 투여하는 단계, 또는 상기 화합물 및 제약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 제약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.

또 다른 구체예에서, 대상에서 암 세포의 전이를 치료하거나 예방하기 위한 방법이 제공되며, 상기 방법은 (a) 제약학적으로 허용되는 부형제, 및 (b) E-셀렉틴에 결합시키기 위해 화학식 (I)의 구조, 하부구조 (Ia), 또는 본 명세서에 기술된 임의의 다른 하부구조 또는 특정 구조를 갖는 화합물과 경쟁할 수 있는 약제를 포함하는 제약학적 조성물을 대상에게 투여하는 단계를 포함하며; 여기서 약제는 항체, 폴리펩티드, 펩티드 또는 압타머이다.

또 다른 구체예에서, 대상내 골수 내로 암 세포의 침윤을 저해하기 위한 방법이 제공되고, 상기 방법은 화학식 (I)의 구조, 하부구조 (Ia), 또는 본 명세서에 기술된 임의의 다른 하부구조 또는 특정 구조를 갖는 화합물을 대상에게 투여하는 단계 또는 상기 화합물 및 제약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 제약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.

또 다른 구체예에서, 대상내 골수 내로 암 세포의 침윤을 저해하기 위한 방법이 제공되고, 상기 방법은 (a) 제약학적으로 허용되는 부형제, 및 (b) E-셀렉틴에 결합시키기 위해 화학식 (I)의 구조, 하부구조 (Ia), 또는 본 명세서에 기술된 임의의 다른 하부구조 또는 특정 구조를 갖는 화합물과 경쟁할 수 있는 약제를 포함하는 제약학적 조성물을 대상에게 투여하는 단계를 포함하며; 여기서 약제는 항체, 폴리펩티드, 펩티드 또는 압타머이다.

한 가지 구체예에서, E-셀렉틴을 발현하는 내피 세포에 E-셀렉틴의 리간드를 발현하는 종양 세포의 부착을 저해하기 위한 방법이 제공되며, 여기서 방법은 화학식 (I)의 구조, 하부구조 (Ia), 또는 본 명세서에 기술된 임의의 다른 하부구조 또는 특정 구조를 갖는 화합물과 내피 세포를 접촉시키는 단계, 또는 상기 화합물 및 제약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 제약학적 조성물을 투여하는 단계, 내피 세포 상에 존재하는 E-셀렉틴과 상호작용하도록 화합물을 허용하여, 그렇게 함으로써 내피 세포에 종양 세포의 결합을 저해하는 단계를 포함한다. 특이적인 구체예에서, 내피 세포는 골수에서 존재한다.

또 다른 구체예에서, 대상에서 암을 치료하기 위한 방법이 제공되며, 상기 방법은 (a) 화학식 (I)의 구조, 하부구조 (Ia), 또는 본 명세서에 기술된 임의의 다른 하부구조 또는 특정 구조를 갖는 화합물을 대상에게 투여하거나, 또는 상기 화합물 및 제약학적으로 허용되는 부형제를 포함한 제약학적 조성물을 투여하고; (b) (i) 화학요법 및 (ii) 방사선요법 중 적어도 하나를 적용하는 단계를 포함한다.

또 다른 구체예에서, 대상에서 혈전증을 치료하거나 예방하기 위한 방법이 제공되며, 상기 방법은 화학식 (I)의 구조, 하부구조 (Ia), 또는 본 명세서에 기술된 임의의 다른 하부구조 또는 특정 구조를 갖는 화합물을 대상에게 투여하는 단계, 또는 상기 화합물 및 제약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 제약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.

또 다른 구체예에서, 대상에서 혈전증을 치료하거나 예방하기 위한 방법이 제공되며 상기 방법은 (a) 제약학적으로 허용되는 부형제, 및 (b) E-셀렉틴을 결합시키기 위해 화학식 (I)의 구조, 하부구조 (Ia), 또는 본 명세서에 기술된 다른 하부구조 또는 특정 구조를 갖는 화합물과 경쟁할 수 있는 약제를 포함하는 제약학적 조성물을 대상에게 투여하는 단계를 포함하며; 여기서 약제는 항체, 폴리펩티드, 펩티드 또는 압타머이다.

한 가지 구체예에서, 대상에서 조혈 줄기 세포 생존을 강화시키기 위한 방법이 제공되며, 상기 방법은 화학식 (I)의 구조, 하부구조 (Ia), 또는 본 명세서에 기술된 임의의 다른 하부구조 또는 특정 구조를 갖는 화합물을 대상에게 투여하는 단계, 또는 상기 화합물 및 제약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 제약학적 조성물을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 대상에서 조혈 줄기 세포 생존을 강화시키기 위한 방법이 제공되며, 상기 방법은 a) 제약학적으로 허용되는 부형제, 및 (b) E-셀렉틴에 결합시키기 위해 화학식 (I)의 구조, 하부구조 (Ia), 또는 본 명세서에 기술된 임의의 다른 하부구조 또는 특정 구조를 갖는 화합물과 졍쟁할 수 있는 약제를 포함한 제약학적 조성물을 대상에게 투여하는 단계를 포함하며; 여기서 약제는 항체, 폴리펩티드, 펩티드 또는 압타머이다. 특정한 구체예에서, 대상은 화학요법 또는 방사선요법 또는 화학요법 및 방사선요법 둘 모두를 받았거나 또는 받을 것이다.

암 세포의 전이를 치료하거나 예방하기 위한 약의 제조에서 화학식 (I)의 구조, 하부구조 (Ia), 또는 본 명세서에 기술된 임의의 다른 하부구조 또는 특정 구조를 갖는 화합물의 용도가 또한 본 명세서에 제공된다.

또 다른 구체예에서, 암을 치료하기 위해 화학요법 또는 방사선요법 또는 화학요법 및 방사선요법 둘 모두를 조합하여 이용하기 위한 약의 제조에서 화학식 (I)의 구조, 하부구조 (Ia), 또는 본 명세서에 기술된 임의의 다른 하부구조 또는 특정 구조를 갖는 화합물의 용도가 본 명세서에 제공된다.

또 다른 구체예에서, 혈전증을 치료하거나 예방하기 위한 약의 제조에서 화학식 (I)의 구조, 하부구조 (Ia), 또는 본 명세서에 기술된 임의의 다른 하부구조 또는 특정 구조를 갖는 화합물의 용도가 본 명세서에 제공된다.

또 다른 구체예에서, 골수 내로 암의 침윤을 저해하기 위한 약의 제조에서 화학식 (I)의 구조, 하부구조 (Ia), 또는 본 명세서에 기술된 임의의 다른 하부구조 또는 특정 구조를 갖는 화합물의 용도가 본 명세서에 제공된다.

또 다른 구체예에서, E-셀렉틴을 발현하는 내피 세포에 E-셀렉틴의 리간드를 발현하는 종양 세포의 부착을 저해하기 위한 약의 제조에서 화학식 (I)의 구조, 하부구조 (Ia), 또는 본 명세서에 기술된 임의의 다른 하부구조 또는 특정 구조를 갖는 화합물의 용도가 본 명세서에 제공된다.

또 다른 구체예에서, 조혈 줄기 세포 생존을 강화시키기 위한 약의 제조에서 화학식 (I)의 구조, 하부구조 (Ia), 또는 본 명세서에 기술된 임의의 다른 하부구조 또는 특정 구조를 갖는 화합물의 용도가 본 명세서에 제공된다.

또 다른 구체예에서, 암 세포의 전이를 치료하거나 예방 (즉, 전이의 발생 가능성을 감소시키거나 줄임)을 이를 필요로 하는 개체 (즉, 대상)에서 하기 위한 방법이 제공되며, 상기 방법은 상기 및 본 명세서에 기술된 화학식 (I)의 글리코모방 화합물 중 어느 하나 이상 또는 상기 화합물을 포함한 제약학적 조성물을 개체에게 투여하는 단계를 포함한다.

또 다른 구체예에서, 암 세포 전이의 발생 가능성의 감소를 이를 필요로 하는 개체에서 일으키기 위한 방법이 제공되며, 상기 방법은 E-셀렉틴에 결합시키기 위해 상기 및 본 명세서에 기술된 화학식 (I)의 화합물과 경쟁하는 약제를 개체에게 투여하는 단계를 포함하며; 여기서 약제는 항체, 폴리펩티드, 펩티드 또는 압타머이다. 특정한 구체예에서, 약제는 제약학적으로 허용되는 부형제와 조합한다 (즉, 제약학적 조성물).

또 다른 구체예에서, 골수 내로 암 세포의 침윤의 발생 가능성의 감소를 이를 필요로 하는 개체에서 일으키기 위한 방법이 제공되며, 상기 방법은 상기 및 본 명세서에 기술된 화학식 (I)의 글리코모방 화합물 중 어느 하나 이상 또는 상기 화합물을 포함하는 제약학적 조성물을 개체에게 투여하는 단계를 포함한다.

또 다른 구체예에서, 골수 내로 암 세포의 침윤의 발생 가능성의 감소를 이를 필요로 하는 개체에서 일으키기 위한 방법이 제공되며, 상기 방법은 E-셀렉틴에 결합시기기 위해 상기 및 본 명세서에 기술된 화학식 (I)의 화합물과 경쟁하는 (즉, 경쟁할 수 있는) 약제를 개체에게 투여하는 단계를 포함하며; 여기서 약제는 항체, 폴리펩티드, 펩티드 또는 압타머이다. 특정한 구체예에서, 약제는 제약학적으로 허용되는 부형제와 조합한다 (즉, 제약학적 조성물).

또 다른 구체예에서, 개체에서 혈전 형성의 발생 가능성을 감소시키기 위한 방법이 제공되며, 상기 방법은 상기 및 본 명세서에 기술된 글리코모방 화합물 중 어느 하나 이상, 또는 상기 화합물을 포함한 제약학적 조성물을 개체에게 투여하는 단계를 포함한다. 다른 특정한 구체예에서, 개체에서 혈전 형성의 발생 가능성을 감소시키는 방법이 제공되며, 상기 방법은 E-셀렉틴에 결합시키기 위해 상기 및 본 명세서에 기술된 화합물과 경쟁하는 (즉, 경쟁할 수 있는) 약제 중 어느 하나 이상을 개체에게 투여하는 단계를 포함하며; 여기서 약제는 항체, 폴리펩티드, 펩티드 또는 압타머이다.

다음 설명에서, 특정한 구체적 세부사항이 다양한 구체예의 충분한 이해를 제공하기 위해 제시된다. 하지만, 해당 분야의 통상의 기술자는 본 발명이 이들 세부사항 없이 실시될 수 있다는 점을 이해할 것이다. 다른 경우에, 잘 공지된 구조는 구체예의 불필요하게 모호한 설명을 피하기 위해 상세하게 나타나지 않았거나 또는 기술되지 않았다. 달리 문맥이 요구하지 않는 한, 명세서와 다음에 나오는 청구범위 전체에 걸쳐, 단어 "포함하다(comprise)" 및 이의 어미 변화, 가령 "포함하다(comprises)" 및 "포함하는(comprising)"은 열린, 포괄적 의미, 즉, "포함하지만, 이에 제한되지 않는"으로 해석되어야 한다. 추가로, 용어 "포함하는 (comprising)" (및 관련된 용어 가령 "포함하다(comprise)" 또는 "포함하다(comprises)" 또는 "갖는(having)" 또는 "포함하는(including)")은 다른 특정한 구체예에서, 예를 들어, 본 명세서에 기술된, 물질의 임의의 조성물, 조성물, 방법, 또는 공정 등의 구체예가 기술된 특징으로 "구성되거나 또는 "본질적으로 구성될 수 있다는 점을 배재하는 것으로 의도되지 않는다. 본 명세서에 제공된 표제는 단지 편의성을 위한 것이고 청구되는 구체예의 범위 또는 의미를 해석하지는 않는다.

본 명세서 전체에 걸쳐 "한 가지 구체예" 또는 "구체예"에 대한 언급은 구체예와 관련하여 기술된 특정한 특징, 구조 또는 특성이 적어도 한 가지 구체예에 포함된다는 점을 의미한다. 따라서, 본 명세서 전체에 걸쳐 여러 곳에서 구문 "한 가지 구체예에서" 또는 "구체예에서"의 등장은 반드시 모두 동일한 구체예를 나타내는 것은 아니다. 더욱이, 특정한 특징, 구조, 또는 특성은 하나 이상의 구체예에서 임의의 적합한 방식으로 조합될 수 있다.

또한, 본 명세서와 첨부된 청구범위에서 사용된 바와 같이, 단수 형태 "a", "an", 및 "the"는 문맥이 달리 명확하게 명시하지 않는 한 복수의 지시 대상을 포함한다. 따라서, 예를 들어, "화합물"에 대한 언급은 하나 이상의 화합물, 또는 다수의 이러한 화합물을 나타낼 수 있고, 그리고 "세포(a cell)" 또는 "세포(the cell)"에 대한 언급은 해당 분야의 통상의 기술자에게 공지된 하나 이상의 세포 및 이의 등가물 (즉, 다수의 세포) 등등에 대한 언급을 포함한다. 유사하게도, "조성물"에 대한 언급은 다수의 이러한 조성물을 포함하고, 문맥이 명확하게 달리 명시하지 않는 한 하나 이상의 조성물을 나타낸다. 방법의 단계가 기술되거나 청구될 때, 그리고 단계가 특정한 순서로 일어나는 것으로서 기술될 때, 두 번째 단계에 "앞서"(즉, 전에) 일어나는 (또는 수행되는) 첫 번째 단계의 설명은 두 번째 단계가 첫 번째 단계 "다음"에 일어난다 (또는 수행된다)는 언급으로 수정된다면 동일한 의미를 갖는다. 수 또는 수치 범위에 대해 나타낼 때 용어 "약"은 실험적 가변성 내에서 (또는 통계학적인 실험적 오차 내에서) 근사치를 나타내는 수 또는 수치 범위를 의미하고, 따라서 수 또는 수치 범위는 명시된 수 또는 수치 범위의 1% 내지 15%가 변화할 수 있다. 용어 "또는"은 문맥이 달리 명확하게 명시하지 않는 한 "및/또는"을 비롯한 이의 의미에서 일반적으로 이용된다는 점이 또한 주목되어야 한다. 예를 들어, 적어도 하나의 화합물 또는 적어도 하나의 조성물이 대해 나타낼 때, 용어 "적어도 하나의"는 용어 "하나 이상의"와 동일한 의미 및 해석을 갖는다.

본 발명의 이들 및 다른 측면은 다음 상세한 설명과 첨부된 도면을 참조시 명확해질 것이다. 본 명세서에 개시된 모든 참고문헌은 각각이 개별적으로 편입되는 것처럼 이들 전체로 참조로서 본 명세서에 편입된다.

도면의 간단한 설명

도 1 (도 1A, 도 1B, 도 1C 및 도 1D)은 본 명세서에 제공된 화학식 I를 갖는 화합물의 구체예 (화합물 25)의 합성을 설명하는 도식이다.

도 2는 본 명세서에 제공된 화학식 I를 갖는 화합물의 구체예의 합성을 설명하는 도식이다.

도 3은 E-셀렉틴이 암의 진행에서 중심적인 역할을 한다는 점을 설명하는 도식이다.

도 4는 EIM (전해 하대정맥 모델) 손상 후 2일에 형성된 혈전의 무게에서 도1의 화합물 25 ("Cmpd. 25") 대 저분자량 헤파린 ("LMW 헤파린")의 영향 비교의 결과를 도시하는 그래프이다. "치료 없음"은 EIM 손상 후 2일의 혈전 무게를 나타낸다. "대조" (식염수)는 손상 없는 정맥 외식편을 나타낸다. "모의(Sham)"는 전류 없는 전극의 주입 후 2일에 정맥 외식편을 나타낸다. 화합물 25 대 치료 없음, P = 0.0271; LMW 헤파린 대 치료 없음, P = 0.0203.

도 5는 응괴를 형성하는 데에 요구되는 시간에 화합물 25 ("Cmpd. 25") 대 저분자량 헤파린 ("LMWH")의 영향 비교의 결과를 도시하는 그래프이다.

상세한 설명

E-셀렉틴 리간드에 E-셀렉틴의 결합을 저해하는 약제가 본 명세서에 제공된다. 약제는 시아릴 Le^a (sLe^a) 또는 시아릴 Le^x (sLe^x)와 E-셀렉틴의 상호작용을 저해하는 본 명세서에 기술된 글리코모방 화합물을 포함한다. 또한 제공된 약제는 화합물이 결합하는 E-셀렉틴 상의 결합 부위에서 또는 상기 부위 근처에서 결합하는 항체, 폴리펩티드, 펩티드 및 압타머이다 (즉, 시아릴 Le^a (sLe^a) 또는 시아릴 Le^x (sLe^x)와의 E-셀렉틴 상호작용을 저해하기 위해 화합물과 경쟁할 수 있는 본 명세서에 기술된 바와 같은 항체, 폴리펩티드, 펩티드, 또는 압타머).

본 명세서에 기술된 E-셀렉틴 길항제는 예를 들어, 염증 반응, 종양 세포 이동의 촉진 (즉, 전이를 촉진하거나 또는 강화하는 것), 종양 세포의 화학요법 저항성을 강화하는 것, 그리고 혈전 형성에 기여하는 것을 비롯한 바람직하지 않은 생물학적 활성을 결과적으로 야기하는 E-셀렉틴 리간드와의 E-셀렉틴 결합과 연관된, 이에 의해 매개되는, 또는 이에 의해 악화되는 질병 또는 장애를 치료하기 위한 방법에서 이용될 수 있다. 특정한 구체예에서, 본 명세서에 기술된 E-셀렉틴 길항제 글리코모방 화합물을 비롯한 약제가 화학요법, 방사선요법, 또는 이 둘 모두와 조합하여 암의 치료에서 이용될 수 있다. 또 다른 구체예에서, 본 명세서에 기술된 화합물은 골수 내로 암 세포의 침윤을 저해하는 것 그리고 골수내 세포를 비롯한 내피 세포에 암 세포의 부착을 감소시키거나 저해하는 것을 비롯한, 암 세포 (또한 본 명세서에서 종양 세포라고도 불림) 전이의 치료 및 예방을 위해 이용될 수 있다.

혈전 형성의 치료 모델에서 정맥 혈전색전증을 유의적으로 저해하는 그리고 혈전증의 현재 치료에 대한 특정한 이점을 갖는, 글리코모방 화합물과 같은 약제가 본 명세서에 제공된다. 따라서 본 명세서에 기술된 약제는 심정맥 혈전증 및 수반되는 폐색전증을 비롯한, 혈전증을 치료하고 예방하기 위해 (즉, 통계학적, 생물학적, 또는 임상적으로 유의한 방식으로 발생 가능성을 감소시키거나, 저해하거나, 또는 줄이기 위해) 이용될 수 있다.

본 명세서에 기술된 E-셀렉틴 길항제 (가령, 화학식 I의 화합물)는 에스테라아제에 의해 절단될 가능성이 적고 따라서 증가된 안정성을 갖는 치환기를 포함한다. 따라서 이들 화합물은 해당 분야에서 이전에 기술된 것들 보다 더 향상된 화합물을 제공한다.

약제

본 명세서에 제공된 한 가지 구체예에서, E-셀렉틴 길항제는 다음 화학식 (I):

를 갖는 글리코모방 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염 (즉, 생리학적으로 적합한 염), 이성질체, 호변체, 수화물 또는 용매화합물이다. 화학식 I는 치환기 (가령 R⁸) 또는 치환기의 일부 (즉, R³)가 본 명세서에 제공된 선택에 따라 변화할 수 있는 화합물 상의 위치를 나타내는 R¹ 내지 R⁸을 포함한다.

한 가지 구체예에서, R¹은 C₁-C₈ 알킬, C₂-C₈ 알케닐, C₂-C₈ 알키닐, C₁-C₈ 할로알킬, C₂-C₈ 할로알케닐 또는 C₂-C₈ 할로알키닐이고;

R²는 H, 또는 비-글리코모방 모이어티 또는 링커-비-글리코모방 모이어티 (즉, 비-글리코모방 모이어티에 결합된 링커)이며, 여기서 비-글리코모방 모이어티는 폴리에틸렌 글리콜, 티아졸릴, 크로메닐, C₁-C₈ 알킬, -C(=0)NH(CH₂)_1-4NH₂, 및 -C(=0)OY에서 선택되고 여기서 Y는 C₁-C₄ 알킬, C₂-C₄ 알케닐 또는 C₂-C₄ 알키닐이고;

R⁵는 C₃-C₈ 사이클로알킬이고;

몇몇 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물은 (a) R¹, R³, R⁶, R⁷ 및 R⁸ 중 적어도 하나는 C₁-C₈ 할로알킬이고; (b) R³, R⁶, R⁷ 및 R⁸ 중 적어도 하나는 C₁-C₈ 할로알킬이고; (c) R¹, R³, R⁶, R⁷ 및 R⁸ 중 적어도 2개는 C₁-C₈ 할로알킬이고, (d) R²는 링커-비-글리코모방 모이어티이고; 또는 (e) R¹, R³, R⁶, R⁷ 및 R⁸ 중 적어도 하나는 C₁-C₈ 할로알킬이고, R²는 링커-비-글리코모방 모이어티인 화합물에서 선택된다.

화학식 I의 화합물의 특정한 구체예에서, C₁-C₈ 할로알킬은 -CH₂X, -CH₂-(CH₂)_m- CH₂X, -CHX₂, -CH₂-(CH₂)_m- CHX₂, -CX₃ 및 -CH₂-(CH₂)_m-CX₃에서 선택되며, 여기서 m은 0-6이고 X는 F, Cl, Br 또는 I이다. 이 구체예에서, 말단 탄소는 하나 이상의 할로 라디칼로 치환된다. 특이적인 구체예에서, X는 F이다. 2개 이상의 할로 라디칼이 존재할 때, 각각은 독립적으로 선택된다. "m"으로 나타나는 메틸렌 기의 수는 "0-6"개이고 이는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 및 0과 6을 포함한 그 사이의 모든 범위를 포함한다. 특정한 구체예에서, 적어도 하나의 C₁-C₈ 할로알킬은 CH₂X, -CHX₂, 또는 -CX₃이다; 더욱 특정한 특이적인 구체예에서, x는 F이다.

화학식 (I)의 화합물의 한 가지 구체예에서, R¹은 C₁-C₈ 알킬, C₂-C₈ 알케닐, C₂-C₈ 알키닐, C₁-C₈ 할로알킬, C₂-C₈할로알케닐 또는 C₂-C₈할로알키닐이다. 화학식 I의 화합물의 특정한 구체예에서, R¹은 C₁-C₈ 알킬 또는 C₁-C₈ 할로알킬이다. 더욱 특정한 구체예에서, R¹은 C₁-C₃ 알킬 또는 C₁-C₃ 할로알킬이다. 더욱 특이적인 구체예에서, R¹은 메틸 (-CH₃), 에틸 (CH₂CH₃), 또는 -CF₃ 또는 -CHF₂이다. 또 다른 구체예에서, R¹은 메틸 (-CH₃) 또는 -CHF₂이다.

화학식 (I)의 화합물의 한 가지 구체예에서, R²는 H, 또는 비-글리코모방 모이어티 (M) 또는 링커 (L)-비-글리코모방 모이어티이며, 여기서 비-글리코모방 모이어티는 C₁-C₈ 알킬, -C(=0)NH(CH₂)_1-4NH₂, 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), 티아졸릴, 크로메닐 및 -C(=0)OY에서 선택되고 여기서 Y는 C₁-C₄ 알킬, C₂-C₄ 알케닐 또는 C₂-C₄ 알키닐이다. 한 가지 특정한 구체예에서, R²는 비-글리코모방 모이어티 (M), 링커 (L)- 비-글리코모방 모이어티 (또한 -L-비-글리코모방 모이어티 또는 -L-M으로도 명시됨)이며, 여기서 비-글리코모방 모이어티는 폴리에틸렌 글리콜이다. 특정한 구체예에서, R²는 -C(=O)NH(CH₂)₂NH₂이다. 특정한 구체예에서, R²가 본 명세서에 기술된 비-글리코모방 모이어티 또는 링커-비-글리코모방 모이어티를 포함할 때, 이들 모이어티는 이점 또는 향상된 특성, 가령 강화된 생체이용률; 바람직한 약동학; 향상된 안정성 등을 화합물에 제공하고 그리고 비-면역성이다. 본 명세서에 기술된 다른 예시적인 비-글리코모방 모이어티는 티아졸릴 및 크로메닐 헤테로아릴, 예를 들어 4-메틸티아졸릴 및 7-하이드록시-2H-크로멘-2-온-일을 포함한다. 몇몇 구체예에서, R²는 H이다.

R²는 직접적으로 또는 링커 (L)를 통해 화학식 (I)의 화합물의 글리코모방 부분에 부착될 수 있다. 링커는 해당 분야의 통상의 기술자에게 잘 공지된다. 특정한 구체예에서, 비-글리코모방 모이어티 (M)에 화학식 I의 글리코모방 모이어티를 결합시키는 링커는 -C(=0)NH(CH₂)_1-4NHC(=0)-이고; 더욱 특이적인 구체예에서, 링커는 -C(=0)NH(CH₂)NHC(=0)-이거나, 또는 링커는 -C(=0)NH(CH₂)₂NHC(=0)-이다. 다른 특정한 구체예에서, 링커는 -C(=0)NH(CH₂)_1-4NHC(=0)(CH₂)_1-4이고; 더욱 특이적인 구체예에서, 링커는 -C(=0)NH(CH₂)NHC(=0)-CH₂이거나, 또는 링커는 -C(=0)NH(CH₂)₂NHC(=0)-(CH₂)₂이다. 링커는 또한 해당 분야에서 "클릭 화학(click chemistry)" 링커로 불리우는 것들을 포함한다 (가령, Brik et al., Chem. Bio. Chem. 2003, 4, 1246; Helms et al., J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 15020; Lober et al., Org. Lett. 2003, 5, 1753; Moses et al., Chem. Soc. Rev 2007, 36, 1249-1262를 참고).

다른 예시적인 링커는 국제 출원 공개공보 WO 2007/028050에서 기술된다. 추가적인 예로서, 링커는 다음을 포함한다.

또 다른 구체예에서, 링커는

또는

또 다른 구체예에서, 링커는 -C(=0)-NH-(CH₂)₂-NH-; -CH₂-NH-CH₂- 또는 -C(=0)-NH-CH₂-이다.

화학식 (I)의 화합물의 한 가지 구체예에서, R³은 C₁-C₈ 알킬, C₂-C₈ 알케닐, C₂-C₈ 알키닐, C₁-C₈ 할로알킬, C₂-C₈ 할로알케닐, C₂-C₈ 할로알키닐 또는 사이클로프로필이다. 화학식 I의 화합물의 다른 특정한 구체예에서, R³은 C₁-C₈ 알킬 또는 C₁-C₈ 할로알킬 또는 사이클로프로필이다. 더욱 특정한 구체예에서, R³은 C₁-C₃ 알킬 또는 C₁-C₃ 할로알킬이다. 더욱 특이적인 구체예에서, R³은 -CH₃ (메틸) 또는 -CH₂-CH₃ (에틸) 또는 -CF₃ 또는 -CHF₂이다. 또 다른 구체예에서, R³은 메틸 또는 트리플루오로메틸이다.

화학식 (I)의 화합물의 한 가지 구체예에서, R⁴는 -OH 또는 -NZ¹Z²이며 여기서 - Z¹ 및 Z²는 각각 독립적으로 H, C₁-C₈ 알킬, C₂-C₈ 알케닐, C₂-C₈ 알키닐, C₁-C₈ 할로알킬, C₂-C₈ 할로알케닐 또는 C₂-C₈ 할로알키닐이거나 또는 Z¹ 및 Z²는 고리를 형성하기 위해 결합한다. Z¹ 및 Z²가 고리를 형성하기 위해 결합할 때, 고리는 헤테로사이클릭 고리이며 여기서 헤테로원자는 N이다. 한 가지 특이적인 구체예에서, R⁴는 -OH 또는 -NZ¹Z²이며 여기서 Z¹ 및 Z²는 각각 H 또는 C₁-C₈ 알킬이다. 더욱 특이적인 구체예에서, Z¹ 및 Z² 는 각각 -CH₃이고 -NZ¹Z²는 -N(CH₃)₂이다.

화학식 (I)의 화합물의 한 가지 구체예에서, R⁵는 C₃-C₈ 사이클로알킬 (즉, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 또는 사이클로옥틸)이다. 또 다른 구체예에서, R⁵는 C₃-C₆ 사이클로알킬 (즉, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실)이다. 화학식 I의 화합물의 특정한 구체예에서, R⁵는 사이클로헥실이다.

화학식 (I)의 화합물의 한 가지 구체예에서, R⁶은 -OH, C₁-C₈ 알킬, C₂-C₈ 알케닐, C₂-C₈ 알키닐, C₁-C₈ 할로알킬, C₂-C₈ 할로알케닐 또는 C₂-C₈ 할로알키닐이다. 화학식 I의 화합물의 다른 특정한 구체예에서, R⁶은 -OH이다.

화학식 (I)의 화합물의 한 가지 구체예에서, R⁷은 -CH₂OH, C₁-C₈ 알킬, C₂-C₈ 알케닐, C₂-C₈ 알키닐, C₁-C₈ 할로알킬, C₂-C₈ 할로알케닐 또는 C₂-C₈ 할로알키닐이다. 화학식 I의 화합물의 또 다른 특이적인 구체예에서, R⁷은 -CH₂OH, C₁-C₈ 알킬, 또는 C₁-C₈ 할로알킬이다. 더욱 특정한 구체예에서, R⁷은 -CH₂OH 또는 -CH₃이다. 또 다른 특이적인 구체예에서, R⁷은 C₁-C₃ 할로알킬이다. 더욱 특이적인 구체예에서, R⁷은 -CH₂F, -CHF₂ 또는 -CF₃이다. 또 다른 특이적인 구체예에서, R⁷은 -CH₂OH 또는 -CHF₂이다.

화학식 (I)의 화합물의 한 가지 구체예에서, R⁸은 C₁-C₈ 알킬, C₂-C₈ 알케닐, C₂-C₈ 알키닐, C₁-C₈ 할로알킬, C₂-C₈ 할로알케닐 또는 C₂-C₈ 할로알키닐이다. 화학식 I의 화합물의 또 다른 특정한 구체예에서, R⁸은 C₁-C₈ 알킬 또는 C₁-C₈ 할로알킬이다. 더욱 특정한 구체예에서, R⁸은 C₁-C₃ 알킬 또는 C₁-C₃ 할로알킬이다. 더욱 특정한 구체예에서, R⁸은 메틸 (-CH₃), -CH2F, -CHF₂ 또는 트리플루오로메틸 (-CF₃)이다. 또 다른 특정한 구체예에서, R⁸은 메틸 또는 트리플루오로메틸 (-CF₃)이다.

화학식 I의 화합물의 특정한 구체예에서, R¹, R³, R⁶, R⁷ 및 R⁸ 중 적어도 1개 또는 적어도 2개는 C₁-C₈ 할로알킬이다. 다른 특정한 구체예에서, R³, R⁶, R⁷ 및 R⁸ 중 적어도 하나는 C₁-C₈ 할로알킬이다. 다른 특정한 구체예에서, R²는 링커 (L)-비-글리코모방 모이어티 (M)이다; 다른 특정한 구체예에서, R²는 (L)-비-글리코모방 모이어티 (M)이고 R¹, R³, R⁶, R⁷ 및 R⁸ 중 적어도 하나는 C₁-C₈ 할로알킬이다. R¹, R³, R⁶, R⁷ 및 R⁸ 중 2개 이상이 C₁-C₈ 할로알킬일 때, 할로알킬은 독립적으로 선택된다, 즉, 동일하거나 상이하거나 또는 둘 다일 수 있다 (적어도 3개가 존재한다면). 화합물의 경구 생체이용률은 향상될 수 있고 및/또는 R¹, R³, R⁶, R⁷ 및 R⁸ 중 적어도 하나 이상이 C₁-C₈ 할로알킬일 때 그리고 R²가 비-글리코모방 모이어티 (M) 또는 링커 (L)-비-글리코모방 모이어티 (-L-M)를 포함할 때 화합물의 반감기가 증가되었다.

본 명세서에 제공된 화학식 (I)의 화합물의 또 다른 구체예에서, R⁵는 사이클로헥실이고 R⁶은 -OH이고 화합물은 다음 화학식 (Ia):

또는 이의 제약학적으로 허용되는 염 (즉, 생리학적으로 적합한 염), 이성질체, 호변체, 수화물 또는 용매화합물을 가지며,

여기서 R¹은 C₁-C₈ 알킬 또는 C₁-C₈ 할로알킬이고;

R²는 H, 비-글리코모방 모이어티 또는 링커-비-글리코모방 모이어티이며, 여기서 비-글리코모방 모이어티는 폴리에틸렌 글리콜, 티아졸릴, 크로메닐, C₁-C₈ 알킬, -C(=0)NH(CH₂)_1-4NH₂ 및 -C(=0)OY에서 선택되며 여기서 Y는 C₁-C₄ 알킬이고;

R³은 C₁-C₈ 알킬, C₁-C₈ 할로알킬, 또는 사이클로프로필이고;

R⁴는 -OH 또는 -NZ¹Z²이며 Z¹ 및 Z²는 각각 독립적으로 H 또는 C₁-C₈ 알킬이고;

R⁷은 -CH₂OH, C₁-C₈ 알킬, C₁-C₈ 할로알킬이고, 그리고

R⁸은 C₁-C₈ 알킬 또는 C₁-C₈ 할로알킬이다.

특정한 구체예에서, 할로는 F이다. 다른 특정한 구체예에서, R¹은 -CH₃, -CH₂CH₃, -CH₂F, -CHF₂, -CF₃, -CH₂CH₂F, -CH₂CHF₂, 또는 -CH₂CF₃이다. 다른 구체예에서, R³은 -CH₃, -CH₂F, -CHF₂, 또는 -CF₃이다. 또 다른 특정한 구체예에서, R⁴는 -OH 또는 -N(CH₃)₂이다. 특정한 구체예에서, R⁷은 -CH₂OH, -CH₃, -CH₂F, -CHF₂, 또는 -CF₃이다. 또 다른 특이적인 구체예에서, R⁸은 -CH₃, -CH₂F, -CHF₂, 또는 -CF₃이다.

특정한 구체예에서, 화학식 (I)의 예시적인 화합물이 제공되며, 여기서 화학식 I의 화합물에 대해 상기 기술된 바와 같이 R¹은 에틸, CF₃, 또는 -CHF₂이고; R³은 메틸 또는 -CF₃이고; R⁴는 -OH, 또는 -N(CH₃)₂이고; R⁵는 사이클로헥실이고; R⁶은 -OH이고; R⁷은 -CH₂-OH, -CHF₂, 또는 CF₃이고; R⁸은 메틸, -CF₃, 또는 -CHF₂이고; 그리고 R²는 H, 또는 비-글리코모방 모이어티 또는 링커-비-글리코모방 모이어티이다. 본 명세서에 기술된 예시는 다음 구조 화학식 중 하나를 갖는다.

특정한 구체예에서, R²는 H, -C(=0)NH(CH₂)₂NH₂, 또는 -C(=0)OCH₃ (또한 -COOCH₃로도 도시됨)이고 예시적인 화합물은 다음 화학식 중 하나를 갖는다.

다음 화학식 (I)의 화합물이 또한 본 명세서에 제공된다:

화학식 I 및 화학식 Ia의 화합물의 특정한 구체예에서, R²는 폴리에틸렌 글리콜 (PEG)인 비-글리코모방 모이어티이다. PEG는 반복 에틸렌 옥시드 유닛(unit)의 폴리머이다. 따라서 분자량과 길이는 얼마나 많은 반복 유닛이 존재하는 가에 따라 달라진다. 에틸렌 옥시드 유닛은

로서 본 명세서에서 축약되며 여기서 n은 정수이거나 또는 1 내지 100의 일반적인 정수 범위, 및 일반적인 범위 내에서 임의의 더 작은 범위이다. 예를 들어, n에 대한 정수의 범위는 1 내지 25, 1 내지 50, 2 내지 15, 2 내지 20, 2 내지 25, 2 내지 40, 2 내지 50, 2 내지 100, 5 내지 20, 5 내지 40, 5 내지 100, 그리고 다른 모든 수의 조합일 수 있다. 특정한 구체예에서, n은 4, 8, 12, 16, 20, 24, 또는 28이다.

특정한 구체예에서, 다음 화합물 중 하나를 제공하기 위해 PEG는 비-글리코모방 모이어티 (M)이고 링커 (L)는 -C(=0)NH(CH₂)₂NHC(=0)-이다:

여기서 n은 1 내지 100임. 특정한 구체예에서, n은 4, 8, 12, 16, 20, 24, 또는 28이다.

R²로서 PEG를 갖는 2개의 특정한 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 다음 화학식 중 하나를 갖는다:

특정한 구체예에서, R²는 링커-비-글리코모방 모이어티이고, 비-글리코모방 모이어티는 티아졸릴 또는 크로메닐, 예를 들어, 4-메틸티아졸릴 또는 7-하이드록시-2H-크로멘-2-온-일이고 그리고 화학식 (I)의 화합물은 다음 화학식 중 하나를 갖는다:

화학식 I의 화합물은 임의의 모든 이성질체, 생리학적으로 허용되는 염 (즉, 제약학적으로 허용되는 염), 수화물, 용매화합물, 다형체, 대사산물 및 전구약물을 포함한다. 이성질체의 예시는 입체이성질체 (가령, 거울상이성질체 및 라세미체) 및 호변체이다.

화학식 (I), 이의 하부구조 및 특정 구조의 화합물 중 하나 이상, 및 제약학적으로 허용되는 부형제를 포함한 제약학적 조성물이 또한 본 명세서에 제공된다. 화학식 (I)의 화합물 또는 상기 화합물을 포함한 제약학적 조성물은 E-셀렉틴 및 E-셀렉틴의 리간드 간의 상호작용을 저해 (즉, 차단, 감소, 예방)함으로써 치료가능한 질병, 장애, 또는 질환을 치료하거나 예방하기 위해 본 명세서에 기술된 방법에서 이용될 수 있다. 이러한 질병 및 장애는 예를 들어, 염증 반응 및 관련된 염증, 암, 맥관구조를 통한 세포의 바람직하지 않은 이주 또는 이동 (가령, 종양 세포의 전이), 및 혈전증을 포함한다.

화학식 (I)의 글리코모방 화합물은 본 명세서에 기술된 질병 또는 질환 중 어느 하나 이상을 치료하기 위해 또는 본 명세서에 기술된 질병 또는 질환 중 어느 하나 이상을 치료하는 데에서 이용하기 위한 약의 조제 또는 제조를 위해 이용될 수 있다. 이들 방법 및 용도 각각은 더 상세하게 본 명세서에 기술된다.

정의

본 명세서에 사용된 바와 같은, 하기 용어는 달리 명시되지 않는 한, 다음 의미를 갖는다. 본 명세서에서 명명되는 특정한 화학기는 명시된 화학기에서 발견되어야 하는 탄소 원자의 총 수를 명시하는 속기 표기가 선행된다.

본 명세서에서 이용된 바와 같이, "C₁-C₈ 알킬" 또는 "C₁-C₄ 알킬"은 각각, 1내지 8개 탄소 원자 또는 1 내지 4개 탄소 원자로 치환되는 알칸을 나타내고, 직선형 사슬, 분지형 또는 환형 (가령, 사이클로알카닐)일 수 있다. 용어 "알카닐"도 본 명세서에서 또한 이용될 수 있고 이는 알킬과 동일한 의미를 갖는다. 예시로는 메틸 ("Me"), 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸 및 t-부틸이 포함된다. "C₁-C₈ 할로 알킬"은 적어도 하나의 할로겐 (할로)으로 치환되는 C₁-C₈ 알카닐을 나타낸다. 하나보다 많은 할로겐이 존재할 때, 존재하는 할로겐은 동일하거나 상이하거나 또는 둘 다일 수 있다 (적어도 3개가 존재한다면). "C₂-C₈ 알케닐" 또는 "C₂-C₄ 알케닐"은 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합에서, 각각, 2 내지 8개 탄소 원자 또는 2 내지 4개 탄소 원자로 치환되는 알켄을 나타내고, 직선형 사슬, 분지형 또는 고리형 (사이클로알케닐)일 수 있다. 예시는 알케닐이 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는다는 점을 제외하고 "C₁-C₈ 알킬" 및 "C₁-C₈ 알킬" 예시와 유사하다. "C₂-C₈ 할로알케닐"은 적어도 하나의 할로겐 (할로)로 치환되는 C₂-C₈ 알케닐을 나타낸다. 하나보다 많은 할로겐이 존재할 때, 존재하는 할로겐은 동일하거나 상이하거나 또는 둘 다일 수 있다 (적어도 3개가 존재한다면). "C₂-C₈ 알키닐" 또는 "C₂-C₄ 알키닐"은 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합에서, 각각, 2 내지 8개 탄소 원자 또는 2 내지 4개 탄소 원자로 치환되는 알킬을 나타내고, 직선형 사슬, 분지형 또는 고리형 (가령, 사이클로알키닐)일 수 있다. 예시는 알카닐이 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는다는 점을 제외하고 "C₁-C₈ 알킬" 및 "C₁-C₈ 알킬" 예시와 유사하다. "C₂-C₈ 할로알키닐"은 적어도 하나의 할로겐 (할로)로 치환되는 "C₂-C₈ 알키닐"을 나타낸다. 하나보다 많은 할로겐이 존재할 때, 존재하는 할로겐은 동일하거나 상이하거나 또는 둘 다일 수 있다 (적어도 3개가 존재한다면).

비-글리코모방 모이어티 (M)은 화합물의 효능을 강화시키고 생체 내에서 이용하는 화합물에 하나 이상의 이로운 성질을 부여하는 모이어티이다. 이러한 성질의 예시는 증가된 수용성, 감소된 면역원성, 향상된 안정성, 및 향상된 약동학적 프로필을 포함한다. 향상된 약동학적 프로필은 증가된 혈청 반감기, 감소된 클리어런스(clearance)를 포함하고 따라서 치료 지수를 향상시킨다.

"할로" (또는 "할로겐" 또는 "할로겐화물")은 플루오로 (F), 클로로 (Cl), 브르모 (Br), 요오도 (I) 라디칼이다.

"아릴"은 수소, 6 내지 30개 탄소 원자 그리고 적어도 하나의 방향족 고리를 포함한 탄화수소 고리계로부터 파생된 라디칼을 나타낸다. 아릴 라디칼은 융합된 또는 가교된 고리계를 포함할 수 있는, 모노사이클릭, 바이사이클릭, 트리사이클릭 또는 테트라사이클릭 고리계일 수 있다. 아릴 라디칼은 아세안트릴렌, 아세나프틸렌, 아세페난트릴렌, 안트라센, 아줄렌, 벤젠, 크리센, 플루오란텐, 플루오렌, as-인다센, s-인다센, 인단, 인덴, 나프탈렌, 페날렌, 페난트렌, 플레이아덴, 피렌, 및 트리페닐렌의 탄화수소 고리계로부터 파생된 아릴 라디칼을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 명시되지 않는 한, 용어 "아릴" 또는 접두사 "아르-" (가령, "아르알킬"에서)는 선택적으로 치환되는 아릴 라디칼을 포함하는 것으로 간주된다.

"아르알킬"은 화학식 -R_b-R_c의 라디칼을 나타내며, 여기서 R_b는 상기 정의된 바와 같은 알킬렌 사슬이고 R_c는 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 아릴 라디칼, 가령, 벤질, 디페닐메틸, 트리틸 등이다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 명시되지 않는 한, 아르알킬기는 선택적으로 치환될 수 있다.

"헤테로사이클릴", "헤테로사이클" 또는 "헤테로사이클릭 고리"은 2 내지 23개 탄소 원자 및 질소, 산소, 및 황으로 구성된 기에서 선택된 1 내지 8개 헤테로원자를 포함한 안정한 3- 내지 24-원 비-방향족 고리 라디칼을 나타낸다. 특정한 구체예에서, 헤테로사이클릴 라디칼은 3-9개 탄소 원자 그리고 1-3개 헤테로원자를 포함한 5-10 원 헤테로사이클이다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 명시되지 않는 한 헤테로사이클릴 라디칼은 융합된 또는 가교된 고리계를 포함할 수 있는, 모노사이클릭, 바이사이클릭, 트리사이클릭 또는 테트라사이클릭 고리계일 수 있고; 헤테로사이클릴 라디칼내 질소, 탄소 또는 황 원자(들)는 선택적으로 산화될 수 있고; 질소 원자는 선택적으로 양자화되며; 그리고 헤테로사이클릴 라디칼은 부분적으로 또는 전체적으로 포화될 수 있다. 이러한 헤테로사이클릴의 예시는 디옥솔라닐, 티에닐[l,3]디티아닐, 데카하이드로이소퀴놀릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 옥타하이드로인돌릴, 옥타하이드로이소인돌릴, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤리디닐, 옥사졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 4-피페리도닐, 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 퀴누클리디닐, 티아졸리디닐, 테트라하이드로푸릴, 트리티아닐, 테트라하이드로피라닐, 티오모르폴리닐, 티아모르폴리닐, 1-옥소-티오모르폴리닐, 1,1-디옥소-티오모르폴리닐, 12-크라운-4, 15-크라운-5, 18-크라운-6, 21-크라운-7, 아자-18-크라운-6, 디아자-18-크라운-6, 아자-21-크라운-7, 및 디아자-21-크라운-7을 포함하지만, 이를 제한하지 않는다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 명시되지 않는 한, 헤테로사이클릴기는 선택적으로 치환될 수 있다.

"헤테로사이클릴알킬"은 화학식 -R_b-R_c의 라디칼을 나타내며 여기서 R_b는 상기 정의된 바와 같은 알킬렌 사슬이고 R_c는 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 헤테로사이클릴 라디칼, 예를 들어, 테트라하이드로푸라닐-메틸, 테트라하이드로피라닐-메틸 등이다. 6-원 헤테로사이클릴알킬은 헤테로사이클릴알킬을 나타내며, 여기서 헤테로사이클릴 모이어티는 고리에서 6개 원자를 갖는다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 명시되지 않는 한, 헤테로사이클릴알킬기는 선택적으로 치환될 수 있다.

"헤테로아릴"은 수소 원자, 1 내지 13개 탄소 원자, 질소, 산소, 및 황으로 구성된 기에서 선택된 1 내지 6개 헤테로원자, 그리고 적어도 하나의 방향족 고리를 포함한 5- 내지 14-원 고리계 라디칼을 나타낸다. 특정한 구체예에서, 헤테로아릴 라디칼은 3-9개 탄소 원자 및 1-3개 헤테로원자를 포함한 5-10 원 헤테로아릴이다. 본 발명의 목적을 위하여, 헤테로아릴 라디칼은 융합된 또는 가교된 고리계를 포함할 수 있는, 모노사이클릭, 바이사이클릭, 트리사이클릭 또는 테트라사이클릭 고리계일 수 있고; 헤테로아릴 라디칼내 질소, 탄소 또는 황 원자(들)는 선택적으로 산화될 수 있고; 질소 원자는 선택적으로 양자화될 수 있다. 예시로는 아제피닐, 아크리디닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈인돌릴, 벤조디옥솔릴, 벤조푸라닐, 벤조옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤조[b][l,4]디옥세피닐, 1,4-벤조이옥사닐, 벤조나프토푸라닐, 벤조옥사졸릴, 벤조디옥솔릴, 벤조디옥시닐, 벤조피라닐, 벤조피라노닐, 벤조푸라닐, 벤조푸라노닐, 벤조티에닐 (벤조티오페닐), 벤조트리아졸릴, 벤조[4,6]이미다조[l,2-a]피리디닐, 카르바졸릴, 신놀리닐, 디벤조푸라닐, 디벤조티오페닐, 푸라닐, 푸라노닐, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 이소인돌릴, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 이소퀴놀릴, 인돌리지닐, 이속사졸릴, 나프티리디닐, 옥사디아졸릴, 2-옥소아제피닐, 옥사졸릴, 옥시라닐, 1-옥시도피리디닐, 1-옥시도피리미디닐, 1-옥시도피라지닐, 1-옥시도피리다지닐, 1-페닐-lH-피롤릴, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 프테리디닐, 퓨리닐, 피롤릴, 피라졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 퀴놀리닐, 퀴누클리디닐, 이소퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 트리아지닐, 및 티오페닐 (즉, 티에닐)을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 명시되지 않는 한, 헤테로아릴기는 선택적으로 치환된다.

"헤테로아릴알킬"은 화학식 -R_b-R_c의 라디칼을 나타내며 여기서 R_b는 상기 정의된 바와 같은 알킬렌 사슬이고 R_c는 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 헤테로아릴 라디칼, 예를 들어, 푸라닐-메틸, 피리딜-메틸 등이다. 6-원 헤테로아릴알킬은 헤테로아릴알킬을 나타내며, 여기서 헤테로아릴 모이어티는 고리에서 6개 원자를 갖는다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 명시되지 않는 한, 헤테로아릴알킬기는 선택적으로 치환된다.

본 명세서에 기술된 화합물은 일반적으로 유리 산 또는 유리 염기로서 이용될 수 있다. 대안으로, 화합물은 산 또는 염기 부가 염의 형태로 이용될 수 있다. 유리 염기 아미노 화합물의 산 부가 염은 해당 분야에 잘 공지된 방법에 따라 제조될 수 있고, 그리고 유기 및 무기 산으로부터 형성될 수 있다. 적합한 유기 산은 말레산, 푸마르산, 벤조산, 아스코르브산, 석신산, 메탄설폰산, 아세트산, 옥살산, 프로피온산, 타르타르산, 살리실산, 스트르산, 글루콘산, 락트산, 만델산, 신남산, 아스파르트산, 스테아르산, 팔미트산, 글리콜산, 글루탐산, 및 벤젠설폰산을 포함한다 (하지만 이제 제한되지 않음). 적합한 무기산은 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 및 질산을 포함한다 (하지만 이에 제한되지 않음). 본 명세서에 기술된 화합물의 유리 산 화합물의 염 부가 염도 또한 해당 분야에 잘 공지된 방법에 의해 제조될 수 있으며, 유기 및 무기 염기로부터 형성될 수 있다. 적합한 무기 염에는 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 망간, 알루미늄 등의 수산화물 또는 기타 염, 그리고 유기 염기, 가령 치환된 암모늄 염이 포함되었다 (하지만 이에 제한되지 않음). 따라서,　화학식　I　및 이의 하부구조의 화합물,　그리고 본 명세서에 기술된　임의의 및 모든 하부구조 및　특정 화합물의 용어　"제약학적으로 허용되는 염" (또는 생리학적으로 적합한 염)은 임의의 및 모든 제약학적으로 허용되는 염 형태를 내포하는 것으로 의도된다.

화학식 I 및 이의 하부구조 및 특정 구조의 화합물은 때때로 음이온 종으로서 도시될 수 있다. 해당 분야의 통상의 기술자는 화합물이 등몰 비율의 양이온과 함께 존재한다는 점을 인식할 것이다. 예를 들면, 본 명세서에 기술된 화합물은 완전히 양성화된 형태로 또는 나트륨, 칼륨, 암모늄과 같은 염의 형태로 또는 상기 기술된 바와 같은 임의의 무기 염기와 조합하여 존재할 수 있다. 하나보다 많은 음이온 종이 도시될 때, 각각의 음이온 종은 양성화된 종 또는 염 종으로서 독립적으로 존재할 수 있다. 몇몇 특이적인 구체예에서, 본 명세서에 기술된 화합물은 나트륨 염으로서 존재한다.

더욱이, 본 명세서에 기술된 임의의 화합물의 결정화 형태 중 몇 가지는 다형체로서 존재할 수 있으며, 이는 또한 본 개시에 의해 포함되고 간주된다. 추가로, 화합물 중 몇 가지는 물과 또는 다른 용매와 용매화합물을 형성할 수 있다. 이러한 용매화합물은 본 명세서에 기술된 화합물 및 조성물의 범위 내에 유사하게 포함된다.

입체이성질체에 관하여, 화학식 I 그리고 본 명세서에 기술된 임의의 하부구조 또는 특정 구조의 화합물은 하나 이상의 키이랄 (또는 비대칭) 중심을 가질 수 있고, 따라서 (R)- 또는 (S)-로서 절대 입체화학에 관하여, 정의될 수 있는 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 다른 입체이성질체 형태를 생기게 할 수 있다. 본 명세서에 기술된 화합물이 올레핀 이중 결합 또는 기하학적 비대칭의 다른 중심을 함유할 때, 달리 명시되지 않는 한, 이는 화합물이 E와 Z 기하학적 이성질체 (가령, 시스(cis) 또는 트랜스(trans)) 둘 모두를 포함하는 것으로 의도된다. 또한, 달리 명시되지 않는 한, 모든 가능한 이성질체, 그리고 이들의 라세미의 형태와 광학적으로 순수한 형태, 및 모든 호변이성의 형태도 또한 포함되는 것으로 의도된다. 따라서 여러 가지 입체이성질체 및 이의 혼합물은 분자가 서로의 비대칭 거울상인 2개의 입체이성질체를 나타내는, "거울상이성질체"를 포함한다는 점이 간주된다. 따라서, 화합물은 라세미체, 라세미의 혼합물, 그리고 개별적인 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체를 비롯한, 임의의 이성질체의 형태로 생길 수 있다. 호변체는 분자의 한 가지 원자에서 동일한 분자의 또 다른 원자로 양성자 이동을 나타낸다.

"전구약물"은 생리학적 조건 하에 또는 본 명세서에 기술된 생물학적 활성 화합물로의 용매화 분해에 의해 전환될 수 있는 화합물을 명시하는 것으로 간주된다. 따라서, "전구약물"은 제약학적으로 허용되는 본 명세서에 기술된 화합물의 대사 전구체를 다나낸다. 전구약물은 이를 필요로 하는 대상에게 투여될 때 불활성일 수 있지만, 생체 내에서 본 명세서에 기술된 바와 같은 활성 화합물로 전환된다. 전구약물은 전형적으로, 예를 들어, 혈액내 가수분해에 의해 생체 내에서 빠르게 변형되어 본 명세서에 기술된 부모 화합물을 수득한다. 전구약물 화합물은 종종 포유류 유기에서 용해성, 조직 양립성 또는 서방형(delayed release)의 이점을 제공한다 (가령, Bundgard, H., Design of Prodrugs (1985), pp. 7-9, 21-24 (Elsevier, Amsterdam)를 참고). 전구약물의 논의는 Higuchi, T., et al., "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," A.C.S. Symposium Series, Vol. 14에서, 그리고 Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987에서 제공되며, 이 둘 모두는 본 명세서에 참조로서 완전히 편입된다.

용어 "전구약물"은 이러한 전구약물이 포유류 대상에게 투여될 때 생체 내에서 본 명세서 기술된 바와 같은 활성 화합물이 방출되는, 임의의 공유결합된 담체를 포함하는 것으로 또한 간주된다. 본 명세서 기술된 화합물의 전구약물은 변경이 일과적인 조작으로 또는 생체 내에서 본 명세서에 기술된 부모 화합물로 절단되는 이러한 방식으로, 본 명세서에 기술된 화합물에 존재하는 작용기를 변경시킴으로써 제조될 수 있다. 전구약물은 본 명세서에 기술된 화합물을 포함하며 여기서 하이드록시기, 아미노기, 또는 머캅토기는 화합물의 전구약물이 포유류 대상에게 투여될 때, 절단되어 각각, 유리 하이드록시기, 유리 아미노기 또는 유리 머캅토기를 형성하는 임의의 기에 결합된다. 전구약물의 예시는 본 명세서 등에 기술된 화합물 내 하이드록시, 카르복시, 머캅토 또는 아미노 작용기의 에스테르 및 아미드 유도체를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.

화합물 합성 절차

해당 분야의 통상의 기술자에게 익숙한 기술을 이용하여, 실시예를 비롯해, 본 명세서에 기술된 바와 같이 화학식 I의 화합물 (및 하부구조, 및 특정 화합물)의 합성이 수행될 수 있다. 본 명세서에 기술된 예시적인 화합물을 제조하기 위한 합성 방법은 실시예 1에서 기술된다. 본 명세서에 기술된, 그리고 해당 분야에서 일과적으로 실시되는 기술 및 방법을 이용하는 특정 화합물의 제조를 위한 적절한 반응물을 이용함으로써 화학식 I의 화합물의 합성을 위한 방법이 이용될 수 있다. 추가적인 예로서, 도 1과 2는 본 명세서에 기술된 예시적인 화합물에 대한 합성 계획의 모형도를 제공한다.

일반적으로, 화학식 (I)의 화합물은 다음 일반적인 반응 계획 I에 따라 제조될 수 있다:

일반적인 반응 계획 1

일반적인 반응 계획 1에 관하여, 구조 A의 화합물, 여기서 R¹ 및 R²는 화학식 (I)에 대해 정의된 바와 같거나, 또는 R¹ 또는 R²로 합성적으로 전환될 수 있는 모이어티이고, 그리고 P¹은 적합한 보호기임,은 상업적 공급원으로부터 구매될 수 있거나 또는 해당 분야에 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다. 유사하게, 구조 B의 화합물, 여기서 R⁸은 화학식 (I)에 대해 정의된 바와 같거나, 또는 R⁸로 합성적으로 전환될 수 있는 모이어티이고, 그리고 P²는 적합한 보호기임,도 상업적 공급원으로부터 구매될 수 있거나 또는 해당 분야에 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다. 적절한 조건 (가령, 브로민 그 다음 테트라에틸암모늄 브롬화물) 하에, A와 B의 반응 및 차후 P¹의 선별적인 제거는 구조 C의 화합물을 생산한다.

유사한 계획으로, 화합물 D, 여기서 P³은 적합한 보호기이고 P⁴는 적합한 보호기 또는 합성적으로 조작되어 R³ (화학식 (I)에 대해 정의된 바와 같음)을 얻을 수 있는 모이어티임,도 구매되거나 또는 공지된 기술에 따라 제조될 수 있다. 적합한 활성화제 (가령, Cl₃CCN)와 D의 반응은 활성화된 화합물 E를 생산한다. 구조 D의 화합물을 활성화하기 위한 다른 적합한 수단은 해당 분야의 통상의 기술자에게 공지된다. 적절한 조건 하에 C와 E의 커플링은 구조 F의 화합물을 생산한다.

P³의 선별적인 제거, 그 다음 선별적인 보호는 구조 G의 화합물을 생산하며, 여기서 P⁵는 적합한 보호기이다. G와 H, 여기서 P⁶은 적합한 보호기이거나 또는 합성적으로 조작되어 R⁴ (화학식 (I)에 대해 정의된 바와 같음)를 얻을 수 있는 모이어티이고, R⁵는 화학식 (I)에 대해 정의된 바와 같고 LG는 적합하게 활성화된 이탈기 (가령, 트리플레이트 등)임,의 반응, 및 탈보호는 화학식 (I)의 예시적인 화합물을 생산한다.

추가적인 합성 조작이 화학식 (I)의 특정한 화합물을 얻기 위해 바람직할 수 있다는 점이 이해될 것이다. 예를 들어, 특정한 구체예에서, P⁴는 변형되어 알킬 아미드 (가령 메틸)을 얻을 수 있는 알릴옥시기일 수 있다. 다른 예시에서, 상기 계획내 R¹은 알케닐 모이어티일 수 있고, 합성 계획은 알켄의 알킬기로의 환원을 포함한다. 상기 일반적인 반응 계획 I에 대한 다양한 다른 변경, 가령 시작 물질(들)을 변화시키거나 또는 임의의 반응 산물을 변경시켜 R⁶ 및/또는 R⁷에서 다른 비-하이드록실 모이어티를 포함하는 것이 가능하다. 상기 예시적인 계획에 대해 이들 및 다른 변경을 위한 방법은 해당 분야에 잘 공지되고 실시예에서 더욱 상세하게 기술된다.

또한, 본 명세서에 기술된 과정에서 중간체 화합물의 작용기는 적합한 보호기에 의해 보호되어야 할 필요가 있을 수 있다는 점이, 구체적으로 기술되지 않더라도, 해당 분야의 통상의 기술자에 의해 이해될 것이다. 이러한 작용기는 하이드록시, 아미노, 머캅토 및 카르복실산을 포함한다. 하이드록시에 대한 적합한 보호기는 트리알킬실릴 또는 디아릴알킬실릴 (예를 들어, t-부틸디메틸실릴, t-부틸디페닐실릴 또는 트리메틸실릴), 테트라하이드로피라닐, 벤질 등을 포함한다. 아미노, 아미디노 및 구아니디노에 대한 적합한 보호기는 t-부톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐 등을 포함한다. 머캅토에 대한 적합한 보호기는 -C(0)-R" (여기서 R"은 알킬, 아릴 또는 아릴알킬임), p-메톡시벤질, 트리틸 등을 포함한다. 카르복실산에 대한 적합한 보호기는 알킬, 아릴 또는 아릴알킬 에스테르를 포함한다. 보호기는 해당 분야의 통상의 기술자에게 공지된 그리고 본 명세서에서 기술된 바와 같은 표준 기술에 따라 첨가되거나 제거될 수 있다. 보호기의 용도는 Green, T.W. and P.G.M. Wutz, Protective Groups in Organic Synthesis (1999), 3rd Ed.에서 상세하게 기술된다. 해당 분야의 통상의 기술자가 이해하는 바와 같이, 보호기는 또한 폴리머 수지, 가령 왕(Wang) 수지, 링크(Rink) 수지 또는 2-클로로트리틸-클로라이드 수지일 수 있다.

상기 기술된 것들과 유사한 반응물은 대부분의 공공 및 대학 도서관에서, 그리고 온라인 데이터베이스를 통해 이용가능한, 미국 화학 학회(American Chemical Society)의 화학 초록 서비스(Chemical Abstract Service)에 의해 제조된 공지된 화합물의 지표를 통해 확인될 수 있다 (더 많은 세부사항을 위해 미국 화학 학회 (American Chemical Society), Washington, D.C.와 연락될 수 있음). 공지되었지만 카탈로그에서 상업적으로 이용가능하지는 않은 화학물질은 맞춤 화학 합성 기관에 의해 제조될 수 있으며, 여기서 다수의 표준 화합 공급 기관 (가령, 상기 열거된 것들)은 맞춤 합성 서비스를 제공한다. 본 개시의 제약학적 염의 선별 및 제조를 위한 참고문헌은 P. H. Stahl & C. G. Wermuth "Handbook of Pharmaceutical Salts," Verlag Helvetica Chimica Acta, Zurich, 2002이다.

일반적으로, 본 명세서에 기술된 반응에서 이용되는 화합물은 일반적인 반응 계획 I, 실시예 1과 2, 도 1과 2 및/또는 해당 분야의 통상의 기술자에게 공지된 유기 합성 기술에 따라 만들어질 수 있으며, 이는 상업적으로 이용가능한 화학물질로부터 및/또는 화학문헌에서 기술된 화합물로부터 시작된다. "상업적으로 이용가능한 화학물질"은 Acros Organics (Pittsburgh PA), Aldrich Chemical (Milwaukee WI, Sigma Chemical 및 Fluka를 포함), Apin Chemicals Ltd. (Milton Park UK), Avocado Research (Lancashire U.K.), BDH Inc. (Toronto, Canada), Bionet (Cornwall, U.K.), Chemservice Inc. (West Chester PA), Crescent Chemical Co. (Hauppauge NY), Eastman Organic Chemicals, Eastman Kodak Company (Rochester NY), Fisher Scientific Co. (Pittsburgh PA), Fisons Chemicals (Leicestershire UK), Frontier Scientific (Logan UT), ICN Biomedicals, Inc. (Costa Mesa CA), Key Organics (Cornwall U.K.), Lancaster Synthesis (Windham NH), Maybridge Chemical Co. Ltd. (Cornwall U.K.), Parish Chemical Co. (Orem UT), Pfaltz & Bauer, Inc. (Waterbury CN), Polyorganix (Houston TX), Pierce Chemical Co. (Rockford IL), Riedel de Haen AG (Hanover, Germany), Spectrum Quality Product, Inc. (New Brunswick, NJ), TCI America (Portland OR), Trans World Chemicals, Inc. (Rockville MD), 및 Wako Chemicals USA, Inc. (Richmond VA)을 비롯한 표준 상업 공급원으로부터 얻을 수 있다.

해당 분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법은 다양한 참고 도서, 논문 및 데이터베이스를 통해 확인될 수 있다. 본 개시의 화합물의 제조에서 유용한 반응물질의 합성을 상세히 설명하거나, 또는 제조를 기술한 논문에 참조를 제공하는 적합한 참고 도서 및 논문에는 예를 들어, "Synthetic Organic Chemistry," John Wiley & Sons, Inc., New York; S. R. Sandler et al., "Organic Functional Group Preparations," 2nd Ed., Academic Press, New York, 1983; H. O. House, "Modern Synthetic Reactions", 2nd Ed., W. A. Benjamin, Inc. Menlo Park, Calif. 1972; T. L. Gilchrist, "Heterocyclic Chemistry", 2nd Ed., John Wiley & Sons, New York, 1992; J. March, "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure," 4th Ed., Wiley-Interscience, New York, 1992가 포함된다. 본 개시의 화합물의 제조에서 유용한 반응물질의 합성을 상세히 설명하거나 또는 제조를 기술한 논문에 참조를 제공하는 추가적인 적합한 참고 도서 및 논문에는 예를 들어, Fuhrhop, J. and Penzlin G. "Organic Synthesis: Concepts, Methods, Starting Materials", Second, Revised and Enlarged Edition (1994) John Wiley & Sons ISBN: 3-527-29074-5; Hoffman, R.V. "Organic Chemistry, An Intermediate Text" (1996) Oxford University Press, ISBN 0-19-509618-5; Larock, R. C. "Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations" 2nd Edition (1999) Wiley-VCH, ISBN: 0-471-19031-4; March, J. "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure" 4th Edition (1992) John Wiley & Sons, ISBN: 0-471-60180-2; Otera, J. (editor) "Modern Carbonyl Chemistry" (2000) Wiley- VCH, ISBN: 3-527-29871-1; Patai, S. "Patai's 1992 Guide to the Chemistry of Functional Groups" (1992) Interscience ISBN: 0-471-93022-9; Quin, L.D. et al. "A Guide to Organophosphorus Chemistryv (2000) Wiley-Interscience, ISBN: 0-471-31824-8; Solomons, T. W. G. "Organic Chemistry" 7th Edition (2000) John Wiley & Sons, ISBN: 0-471-19095-0; Stowell, J.C., "Intermediate Organic Chemistry" 2nd Edition (1993) Wiley-Interscience, ISBN: 0-471-57456-2; "Industrial Organic Chemicals: Starting Materials and Intermediates: An Ullmann's Encyclopedia" (1999) John Wiley & Sons, ISBN: 3-527-29645-X, in 8 volumes; "Organic Reactions" (1942-2000) John Wiley & Sons, in over 55 volumes; 및 "Chemistry of Functional Groups" John Wiley & Sons, in 73 volumes이 포함된다.

상기 언급된 바와 같이, 본 명세서에 기술된 화합물 외에도, 화합물에 대해 E-셀렉틴 상의 결합 부위에서 또는 상기 부위 근처에서 결합하는 그리고 sLe^a 또는 sLe^x와의 E-셀렉틴 상호작용의 저해를 위해 화합물과 경쟁하는 다른 약제가 제공된다. 다른 약제는 항체, 폴리펩티드, 펩티드 및 압타머를 포함한다. 이러한 약제는 해당 분야에 잘 공지된 여러 가지 수단으로 생산될 수 있다. 예를 들어, E-셀렉틴 단백질은 항체의 라이브러리를 만들어내는 데에 이용된다. 항체의 라이브러리는 본 명세서에 개시된 화합물, 가령 도 1A의 화합물 22를 이용하여 하나 이상의 관심 항체에 대해 스크리닝된다. 대안으로, 예를 들면, 도 1A의 화합물 22를 결합시키는 E-셀렉틴의 부분은 관심 항체를 만들어 내는 데에 식별 및 이용된다 (가령, 면역원으로서의 부분의 용도). E-셀렉틴의 이 부분은 본 명세서에 기술된 화합물과 경쟁하는 폴리펩티드, 펩티드 및 압타머를 설계하고 생산하는 데에 또한 이용될 수 있다.

항체 및 이의 항원-결합 단편

E-셀렉틴 길항제이고 본 명세서에 기술된 방법 및 용도를 위해 유용할 수 있는 항체, 폴리펩티드, 펩티드, 또는 압타머일 수 있는, 약제가 또한 본 명세서에 제공된다. 이러한 약제는 본 명세서에 제공된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물이 결합하는 E-셀렉틴 상의 결합 부위에서 또는 상기 부위 근처에서 E-셀렉틴에 결합한다. 따라서 이들 약제는 E-셀렉틴에 결합하기 위해 화학식 I의 화합물과 경쟁할 수 있고 그리고 E-셀렉틴 리간드에 E-셀렉틴의 결합을 차단 (즉, 저해)할 수 있다.

약제는 항체, 또는 E-셀렉틴에 특이적으로 결합하는 이의 항원 결합 단편을 포함한다. 본 명세서에 기술된 바와 같이, 이러한 항체가 결합하는 항원결정부(epitope)는 본 명세서에 제공된 바와 같은 화합물이 결합하는 E-셀렉틴 상의 결합 부위에서 또는 상기 부위 근처에서 아미노산을 포함한다. 이러한 항체가 결합하는 항원결정부는 본 명세서에 제공된 바와 같은 화합물이 결합하는 잔기와 인접한 하나 이상의 아미노산을 포함할 수 있고 및/또는 인접하지 않지만 화합물과 상호작용하는 하나 이상의 아미노산을 포함할 수 있다.

본 명세서에서 이용된 바와 같이, 항체는 이것이 항원과 탐지가능한 수준에서 반응한다면 관심 항원에 "면역특이적인," "특이적인" 또는 "특이적으로 결합하는" 것이라 한다. 항체 및 이의 항원 결합 단편의 친화도는 종래의 기술, 예를 들어, Scatchard et al. (Ann. N. Y. Acad. Sci. USA 51 :660 (1949))에 의해 및 표면 플라스몬 공명 (SPR) (가령, Wolff et al., Cancer Res. 53:2560-2565 (1993)를 참고)에 의해 기술된 것들을 이용하여 쉽게 측정될 수 있다. 항원에 결합하는 항체의 성질은 일반적으로 예를 들어, 해당 분야의 통상의 기술자에 의해 쉽게 수행될 수 있는, 효소-결합 면역흡착 측정법 (ELISA), 면역침강법, 면역블롯팅, 역 면역전기영동법, 방사성면역측정법, 점 블롯 어세이(assay), 저해 또는 경쟁 어세이 등을 비롯한, 면역탐지 방법을 이용하여 결정되고 평가될 수 있다 (가령, 미국 특허 번호 제4,376,110호 및 제4,486,530호; Harlow et al., Antibodies: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory (1988)를 참고).

이들 특이적인 항체는 본 명세서에 기술되고 해당 분야에서 일과적으로 실시되는 방법 및 기술에 따라 특이적인 B-세포로부터 복제되거나, 또는 동물의 면역조치(immunization) 그 다음 항체의 단리에 의해 제조된, 다클론 또는 단클론일 수 있다. 가변 영역 또는 하나 이상의 상보성 결정 영역 (CDR)은 항원-결합 단편 또는 펩티드 라이브러리로부터 식별 및 단리될 수 있다. 항체, 또는 이의 항원-결합 단편은 재조합적으로 조작되고 및/또는 재조합으로 생산될 수 있다.

항체는 면역글로불린 종류에 속할 수 있다. 이는 동물, 예를 들면, 가금류 (가령, 닭) 및 생쥐(mouse), 쥐(rat), 햄스터, 토끼, 다른 설치류, 소, 말, 양, 염소, 카멜, 인간 또는 다른 영장류를 포함하지만 이에 속하지 않는, 포유류로부터 얻거나 또는 파생될 수 있다. 항체는 내재화 항체일 수 있다. 항체는 일반적으로, 본 명세서에 기술된 및 해당 분야의 통상의 기술자에게 공지된 임의의 다양한 기술로 제조될 수 있다. 가령, Harlow et al., Antibodies: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory (1988); Peterson, ILAR J. 46:314-19 (2005); Kohler and Milstein (Nature, 256:495-97 (1976); Eur. J. Immunol. 6:511-19 (1975); Coligan et al. (eds.), Current Protocols in Immunology, 1:2.5.1-2.6.7 (John Wiley & Sons 1991))을 참고한다.

인간 단클론 항-E-셀렉틴 항체는 해당 분야의 통상의 기술자에게 익숙한 많은 기술에 의해 만들어질 수 있다 (가령, 미국 특허 번호 제4,464,456호; Lonberg et al., Nature 368:856 (1994); 미국 특허 번호 제5,877,397호; Bruggemann et al., Curr. Opin. Biotechnol. 8:455-58 (1997); Jakobovits et al., Ann. N. Y. Acad. Sci. 764:525-35 (1995)); (WO 92/02551; 미국 특허 번호 제5,627,052호; Babcook et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 93:7843-48 (1996); 또는 해당 분야에 공지된 것과 같은 절차를 참고). 인간화된 키메라 항체를 비롯한, 관심 E-셀렉틴의 부분에 특이적인, 키메라 항체도 또한 만들어질 수 있다. 가령, Morrison et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 81:6851-55 (1984); Shin et al., Methods Enzymol. 178:459-76 (1989)을 참고). 인간화 항체를 설계하기 위한 전략은 해당 분야에서 일과적으로 실시된다 (가령, Jones et al., Nature 321:522-25 (1986); Riechmann et al., Nature 332:323-27 (1988); Padlan et al., FASEB 9: 133-39 (1995); Chothia et al., Nature, 342:377-83 (1989); Bajorath et al., Ther. Immunol. 2:95-103 (1995)을 참고).

특정한 용도를 위하여, 항체의 항원-결합 단편이 바람직할 수 있다. 항체 단편, F(ab')_2, Fab, Fab', Fv, 및 Fd가 예를 들어, 항체의 단백질 가수분해에 의해 얻어질 수 있거나 (가령, Weir, Handbook of Experimental Immunology, Blackwell Scientific, Boston (1986)을 참고), 또는 합성적으로 제조되거나 유전적으로 조작될 수 있다. 항체 단편은 초가변 영역을 모방하는 아미노산 잔기로 구성된 최소의 인식 유닛 (적어도 하나의 CDR을 포함), 그리고 경쇄 및 중쇄 가변 영역이 펩티드 링커 (scFv 단백질)에 의해 연결되는 재조합 단일 사슬 폴리펩티드 분자를 포함한다. 항체 단편을 제조하고 단리하기 위한 방법 및 기술이 해당 분야에 기술된다 (가령, Larrick et al., Methods: A Companion to Methods in Enzymology 2: 106, (1991); Courtenay-Luck, in Monoclonal Antibodies: Production, Engineering and Clinical Application, Ritter et al. (eds.), page 166 (Cambridge University Press 1995); 및 Ward et al., in Monoclonal Antibodies: Principles and Applications, Birch et al., (eds.), page 137 (Wiley-Liss, Inc. 1995); 국제 특허 출원 번호 제PCT/US91/08694호 및 제PCT/US91/04666호); Scott et al., Science 249:386 (1990); Devlin et al., Science 249:404 (1990); Cwirla et al., Science 276: 1696-99 (1997); 미국 특허 번호 제5,223,409호; 미국 특허 번호 제5,733,731호; 미국 특허 번호 제5,498,530호; 미국 특허 번호 제5,432,018호; 미국 특허 번호 제5,338,665호; 미국 특허 번호 제5,922,545호; 국제 출원 공개공보 번호 제WO 96/40987호 및 제WO 98/15833호를 참고).

항체는 또한 인간, 토끼, 생쥐 또는 닭 면역글로불린 파지 라이브러리로부터 식별 및 단리될 수 있다. 비-인간 종 또는 비-인간 면역글로불린 라이브러리로부터 단리된 항체는 항체 또는 이의 단편을 "인간화"하기 위해 유전적으로 조작될 수 있다. 가령, Winter et al., Annu. Rev. Immunol. 12:433-55 (1994); Burton et al., Adv. Immunol. 57:191-280 (1994); 미국 특허 번호 제5,223,409호; Huse et al., Science 246: 1275-81 (1989); Kang et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 88:4363-66 (1991); Hoogenboom et al., J. Molec. Biol. 227:381-388 (1992); 미국 특허 번호 제6,703,015호를 참고).

E-셀렉틴 길항제인 약제는 펩티드-IgFc 융합 폴리펩티드를 포함한, 펩티드-면역글로불린 (Ig) 불변 영역 융합 폴리펩티드를 또한 포함한다. 펩티드는 임의의 자연적으로 발생한 또는 재조합으로 제조된 분자일 수 있다. 펩티드-Ig 불변 영역 융합 폴리펩티드, 가령 펩티드-IgFc 융합 폴리펩티드 (또한 해당 분야에서 펩티바디(peptibody)로도 언급됨 (가령, 미국 특허 번호 제 6,660,843을 참고))는 적어도 하나의 불변 영역 도메인의 일부 (가령, CH1, CH2, CH3, 및/또는 CH4)와 함께 인-프레임(in-frame)으로 융합된 E-셀렉틴의 sLe^a 또는 sLe^x 결합 기능을 변경시킬 수 있는 생물학적으로 활성인 펩티드 또는 폴리펩티드를 포함한다. 항체 관련 서열은 Kabat et al. (in Sequences of Proteins of Immunological Interest, 4th ed. (U.S. Dept. of Health and Human Services, U.S. Government Printing Office, 1991)에서 제공된다.

펩티드 및 펩티드 모방체

특정한 구체예에서, E-셀렉틴 및 sLe^a 또는 sLe^x 간의 상호작용은 본 명세서에 제공된 화합물을 결합시키는 E-셀렉틴의 부분의 펩티드 또는 펩티드모방체에 의해 저해될 수 있다 (즉, 생물학적 또는 통계학적으로 유의한 방식으로 저해되고, 감소되고, 방해되고, 줄어들 수 있음). 펩티드 및 펩티드모방체의 펩티드 모이어티는 적어도 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16-20, 21-25, 26-30, 31-35, 36-40, 41-45, 또는 46-50개 아미노산을 포함할 수 있다. 펩티드 및 펩티드모방체는 전형적으로 10⁴ 달톤 미만, 10³ 달톤 미만, 또는 10² 달톤 미만의 분자 질량을 갖는다.

이용 방법

바람직하지 않은 생물학적 활성을 결과적으로 야기하는, E-셀렉틴 리간드에 결합하는 E-셀렉틴에 의해 매개되거나, 또는 악화되는 것과 연관된 질병 또는 장애를 예방하고 (즉, 상기 질병 또는 장애의 발생 또는 재발의 가능성을 감소시키고) 및/또는 치료하기 위해 화학식 (I)의 글리코모방체, 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 폴리펩티드, 펩티드 및 압타머를 비롯한, 상기 및 본 명세서에 기술된 E-셀렉틴 길항 약제 중 어느 하나 이상을 이용하기 위한 방법이 본 명세서에 제공된다. 따라서, 본 명세서에 기술된 E-셀렉틴 길항제는 E-셀렉틴 리간드에 E-셀렉틴의 결합을 저해함으로써 치료가능한 질병 또는 장애를 치료하기 위한 방법에서 이용될 수 있다. 이들 방법 및 구체예에는 본 명세서에서 더욱 상세하게 기술된다.

특정한 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 상기 화합물을 포함한 제약학적 조성물은 화합물 또는 조성물을 개체에게 투여함으로써 이를 필요로 하는 개체 (즉, 대상, 환자)에서 암 세포 (또는 본 명세서에서 종양 세포로도 불림)의 전이를 치료하고 예방하기 위한 (즉, 상기 전이의 발생 가능성을 감소시키거나 줄이기 위한) 방법에서 이용될 수 있다. 다른 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 상기 화합물을 포함한 제약학적 조성물은 화합물 또는 조성물을 개체에게 투여함으로써 이를 필요로 하는 개체 (즉, 대상, 환자)내 골수 내로 암 세포의 침윤을 저해하기 위한 (상기 침윤을 줄이고, 감소시키고, 또는 예방하기 위한 (즉, 상기 침윤의 발생 가능성을 감소시키기 위한)) 방법에서 이용될 수 있다. 또 다른 구체예에서, 내피 세포의 세포 표면 상에 E-셀렉틴을 발현하는 내피 세포에 E-셀렉틴의 리간드를 발현하는 암 세포의 부착을 저해하기 위한 (감소시키고, 줄이고, 또는 예방하기 위한) 방법이 본 명세서에 제공되며 여기서 방법은 내피 세포 및 화합물 또는 상기 화합물을 포함한 조성물을 접촉시키는 단계 (즉, 화합물 또는 상기 화합물을 포함한 조성물이 내피 세포와 상호작용하도록 허용하는 일부 방식으로)를 포함하고 따라서 화합물이 내피 세포 상에서 E-셀렉틴과 상호작용할 때, 내피 세포에 암 세포의 결합이 저해된다. 특정한 구체예에서, 내피 세포는 골수에서 존재한다. 다른 구체예에서, 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 폴리펩티드, 펩티드 및 압타머에서 선택된 E-셀렉틴 길항 약제가 전술한 방법에서 이용될 수 있으며, 여기서 상기 약제는 화학식 (I)의 화합물과 경쟁할 수 있다.

본 명세서에 기술된 또 다른 구체예에서, 화학식 I의 화합물 또는 상기 화합물을 포함한 제약학적 조성물을 개체에게 투여함으로써 개체 (즉, 대상, 환자)에서 암을 치료하기 위한 방법이 제공된다. 화합물 (또는 상기 화합물을 포함한 제약학적 조성물)은 (즉, 부속 요법이라고도 불리우는, 부가요법으로서) 화학요법 또는 방사선요법 또는 이 둘 모두와 함께 투여될 수 있다. 화학요법 또는 방사선요법 또는 이의 조합은 특정한 암을 치료하기 위해 개체에게 투여되고 있는 주요 항-종양 또는 항암 요법으로서 지칭될 수 있다. 다른 구체예에서, 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 폴리펩티드, 펩티드 및 압타머에서 선택된 E-셀렉틴 길항 약제가 전술한 방법에서 이용될 수 있으며, 여기서 상기 약제는 화학식 (I)의 화합물과 경쟁할 수 있다.

또 다른 구체예에서, 화학식 I의 화합물 또는 상기 화합물을 포함한 제약학적 조성물은 대상에 조혈 줄기 세포 생존을 강화시키기 위한 방법에서 이용될 수 있다. 다른 구체예에서, 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 폴리펩티드, 펩티드 및 압타머에서 선택된 E-셀렉틴 길항 약제가 전술한 방법에서 이용될 수 있으며, 여기서 상기 약제는 화학식 (I)의 화합물과 경쟁할 수 있다.

또 다른 구체예에서, 화학식 I의 화합물 또는 상기 화합물을 포함한 제약학적 조성물은 대상에서 혈전증을 치료하거나 예방하기 위한 (즉, 상기 혈전증의 발생 위험 또는 가능성을 감소시키거나 줄이기 위한) 방법에서 이용될 수 있다. 특정한 구체예에서, 화학식 I의 화합물 또는 상기 화합물을 포함한 제약학적 조성물은 치료를 필요로 하는 개체에서 혈전 형성을 치료하거나 예방하기 위한 (즉, 상기 형성의 발생 위험을 감소시키거나 줄이기 위한) 방법에서 이용될 수 있으며, 상기 방법은 화학식 (I), 또는 본 명세서에 기술된 임의의 하부구조 또는 특정 구조를 갖는 화합물 (또는 상기 화합물을 갖는 제약학적 조성물)을 개체에게 투여하는 단계를 포함한다. 다른 구체예에서, 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 폴리펩티드, 펩티드 및 압타머에서 선택된 E-셀렉틴 길항 약제가 전술한 방법에서 이용될 수 있으며, 여기서 상기 약제는 화학식 (I)의 화합물과 경쟁할 수 있다

의학 분야의 통상의 기술자에게 이해되는 바와 같이, 용어 "치료하다" 및 "치료"는 대상 (즉, 환자, 개체)의 질병, 장애, 또는 질환의 의학적인 관리를 나타낸다 (가령, 스테드맨 의학 사전(Stedman's Medical Dictionar)을 참고). 일반적으로, 적절한 용량 및 치료 양생법은 치료의 및/또는 예방의 혜택을 제공하는 데에 충분한 양으로 본 명세서에 기술된 적어도 하나의 글리코모방 화합물 또는 다른 약제를 제공한다. 치료의 및/또는 예방의 혜택은 예를 들어, 향상된 임상 결과, 치료학적 처치, 및 예방의 또는 예방적인 조치 둘 모두를 포함하며, 여기서 목적은 바람직하지 않은 생리학적 변화 또는 장애를 예방하거나 늦추거나 또는 지체시키기 (줄이기) 위함, 또는 이러한 장애의 확장 또는 중증도를 예방하거나 늦추거나 또는 지체시키기 (줄이기) 위함이다. 본 명세서에서 논의된 바와 같이, 대상을 치료하는 것으로부터 유익한 또는 바람직한 임상 결과는 치료되어야 할 질병, 질환, 또는 장애에 기인하는 또는 이와 연관된 증상의 감퇴, 경감, 또는 완화; 증상의 감소된 발생; 향상된 삶의 질; 더 길어진 무-질병 상태 (즉, 질병의 진단이 이루어지는 것을 기반으로 대상이 증상을 나타낼 가능성 또는 경향을 감소시킴); 질병의 정도 감소; 질병의 안정화된 상태 (즉, 악화되지 않음); 질병 진행의 지연 또는 늦춤; 질병 상태의 개선 및 완화; 및 탐지가능한지 또는 탐지가 불가능한지에 상관 없이, 차도 (부분적으로든 또는 전체적으로든); 및/또는 전체 생존율을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. "치료"는 대상이 치료를 받지 않았을 경우 예상되는 생존과 비교하여 연장된 생존을 또한 의미할 수 있다. 치료를 필요로 하는 대상에는 질병, 질환, 또는 장애를 발달시킬 경향이 있는 또는 발달시킬 위험이 있는 대상뿐만 아니라, 질병, 질환, 또는 장애를 이미 가지고 있는 이들, 그리고 질병, 질환, 또는 장애가 예방되어야 하는 (즉, 질병, 장애, 또는 질환의 발생 가능성을 감소) 이들이 포함된다.

본 명세서에서 상세히 논의된 바와 같이, 치료 또는 예방되어야 하는 (즉, 발생 또는 재발 가능성을 감소) 질병 또는 장애는 암과 이와 관련된 전이이고 고형 종양(들)을 포함하는 암과 액체 종양(들)을 포함한 암을 포함한다. 도 3에서 설명된 바와 같이, E-셀렉틴은 암의 진행에서 중심적인 역할을 한다. 암 세포의 침습성은 내피 장벽을 뚫는 암 세포의 능력에, 적어도 부분적으로, 기반한다. 암 세포, 예를 들면, 결장 암세포는 이들 세포 표면 상에서 E-셀렉틴을 발현하는 내피 세포에 결합할 수 있는 E-셀렉틴 리간드를 발현할 수 있다. 이론에 한정됨 없이, 내피 세포에 암 세포의 결합은 암 세포의 혈관외 유출에 기여할 수 있다 (가령, Tremblay et al., Oncogene 25: 6563-6573. doi: 10.1038/sj.onc. l209664를 참고; 2006년 5월 22일에 온라인에서 발행됨).

전이가 예방될 수 있는 암에는 고형 종양을 포함한 암 및 액체 종양을 포함한 것들 (가령, 혈액학적 악성종양)이 포함된다. 본 명세서에 기술된 약제 (가령, 화학식 I의 글리코모방 화합물)로 치료될 수 있는 고형 종양의 예시는 결장암, 간암, 위암, 폐암, 뇌암, 신장암, 방광암, 갑상선암, 전립선암, 난소암, 자궁경부암, 자궁암, 자궁내막암, 흑색종, 유방암, 및 췌장암을 포함한다. 액체 종양은 혈액, 골수, 및 림프절에서 발병하고 백혈병 (가령, AML, ALL, CLL, 및 CML), 림프종 (가령, 비-호지킨 림프종 및 호지킨 림프종), 및 골수종 (가령, 다발성 골수종)을 포함한다. 다발성 골수종과 같은 액체 종양에는 유사한 침범 -고형 종양에서 관찰된 것과 같은 전이가 따르고 그리고 E-셀렉틴 리간드는 골수종 세포와 같은, 액체 종양 세포 상에 존재한다는 보고가 기술되었다 (가령, Ghobrial, Blood 120:20-30 (2012) Epub 2012 Apr 24를 참고). 다른 이들은 E-셀렉틴의 리간드 (가령, CD65)가 백혈병 세포의 혈관외 침윤에 중요할 수 있다는 점을 관찰하였다 (가령, Noguchi et al., Leukemia Res. 25:847-53 (2001)을 참고). 액체 종양 세포는 또한, 골수에 부착될 수 있으며, 이는 화학요법에 대한 종양 세포의 "저항"을 야기하는, 종양 세포의 격리(sequestration) 및 휴지(quiescence)를 추가로 초래할 수 있으며, 이의 현상은 부착 매개된 약물 저항으로 언급된다. 또한 연구는 골수가 E-셀렉틴을 발현하는, 전문화된 내피를 포함하는 해부학적 영역을 함유한다는 점을 명시하였다 (가령, Sipkins et al., Nature 435:969-973 (2005)을 참고). 이에 따라, 본 명세서에 기술된 것들과 같은, E-셀렉틴 길항제는 E-셀렉틴에 E-셀렉틴 리간드의 결합을 저해함으로써 고형 또는 액체 종양 중 하나를 포함하는 암의 전이를 저해하기 위해 유용할 수 있다.

특정한 구체예에서, 하부구조 및 특정 화합물을 비롯한, 화학식 (I)의 화합물, 그리고 본 명세서에 기술된 약제는 이를 필요로 하는 개체 (즉, 대상, 환자)에서 암세포의 전이를 치료하거나 예방하기 위해 (즉, 상기 전이의 발생 가능성을 감소시키거나 줄이기 위해) 이용될 수 있다. 본 명세서에 기술된 화합물 및 약제는 이를 필요로 하는 개체내 골수 내로 암 세포의 침윤을 저해하거나 또는 예방하기 위해 (즉, 상기 침윤의 발생 가능성을 감소시키거나 줄이기 위해) 이용될 수 있다. 이러한 치료를 필요로 하는 개체 (또는 대상)은 고형 종양(들)을 포함하는 암 또는 액체 종양을 포함하는 암 중 하나인, 암을 가진 것으로 진단되었던 대상을 포함한다. 이론에 한정됨 없이, 종양 세포가 골수 또는 신체내 다른 보호적인 적소(niche)로 전이하는 것을 저해함으로써, 종양 세포는 화학요법 또는 방사선요법에 노출로부터 격리 및 보호되는 것이 저해된다.

이러한 암에는 예를 들어, 결장암, 간암, 위암, 폐암, 뇌암, 신장암, 방광암, 갑상선암, 전립선암, 난소암, 자궁경부암, 자궁암, 자궁내막암, 흑색종, 유방암, 및 췌장암이 포함된다. 액체 종양은 혈액, 골수, 대부분의 뼈의 중심내 연한, 스폰지 같은(sponge-like) 조직, 및 림프절에서 발병하고 백혈병 (가령, AML, ALL, CLL, 및 CML), 림프종, 및 골수종 (가령, 다발성 골수종)을 포함한다. 림프종은 리드-스턴버그(Reed-Sternberg) 세포로 불리는 세포 유형의 존재에 의해 표시되는, 호지킨 림프종, 그리고 거대하고 다양한 군의 면역계 세포 암을 포함하는, 비-호지킨 림프종을 포함한다. 비-호지킨 림프종은 진행이 더딘 (느린-증식) 과정을 갖는 암 그리고 공격적인 (빠른-증식) 과정을 갖는 것들로 추가로 나뉠 수 있고, 이의 하위유형은 치료에 상이하게 반응한다.

암을 치료하기 위한 주요 요법으로서 대상에게 전달되는, 화학요법 또는 방사선요법 또는 이 둘 모두에 대한 부가 요법으로서 본 명세서에 기술된 화학식 I의 화합물 및 약제 (또는 상기 화합물 또는 약제를 포함한 제약학적 조성물)가 투여될 수 있다. 투여될 수 있는 화학요법 및 방사선요법은 암의 유형, 종양(들)의 위치, 암의 단계, 대상의 연령 및 성별 그리고 일반적인 건강 상태를 비롯한 여러 가지 요인에 의존한다. 의학 분야의 통상의 기술자는 다음 치료가 필요한 대상에 적절한 화학치료 요법 또는 방사선치료 요법을 쉽게 결정할 수 있다. 의학 분야의 통상의 기술자는 전임상 및 임상 연구의 도움으로, 언제 화학식 (I)의 화합물 및 약제가 대상에게 투여되어야 하는지, 즉 화합물 또는 약제가 일차 화학요법 또는 방사선 치료 주기에 앞서, 동시에 또는 다음에 투여되어야 하는 지에 대해 또한 결정할 수 있다.

내피 세포의 표면 상에서 E-셀렉틴을 발현하는 내피 세포에 E-셀렉틴의 리간드를 발현하는 종양 세포의 부착을 저해하기 위한 방법이 또한 본 명세서에 제공되며, 상기 방법은 본 명세서에 기술된 화학식 (I)의 화합물 또는 약제와 내피세포를 접촉시켜, 그렇게 함으로써 화합물이 내피 세포 표면 상에서 E-셀렉틴과 상호작용 하도록 허용하는 단계 그리고 내피 세포에 종양 세포의 결합을 저해하는 단계를 포함한다. 이론에 한정됨 없이, 내피 세포에 종양 세포의 부착을 저해하는 단계는 유의한 방식으로, 다른 기관, 혈관, 림프, 또는 골수 내로 넘쳐 흐르는 종양 세포의 능력을 감소시키고 그리고 그렇게 함으로써 전이를 감소시키거나, 줄이거나, 저해하거나, 또는 늦추는 것을 포함하여, 암의 진행을 감소시키거나, 줄이거나, 또는 저해하거나, 또는 늦출 수 있다.

본 명세서에 기술된 방법의 특정한 구체예에서, 대상은 인간 또는 비-인간 동물이다. 본 명세서에 기술된 치료를 필요로 하는 대상은 본 명세서에 기술된 암 질병, 장애, 또는 질환의 증상 또는 후유증을 나타낼 수 있거나 질병, 장애, 또는 질환의 발달 위험이 있을 수 있다. 치료될 수 있는 비-인간 동물은 포유류, 예를 들어, 비-인간 영장류 (가령, 원숭이, 침팬지, 고릴라 등), 설치류 (가령, 쥐, 생쥐, 게르빌루스 쥐, 햄스터, 페럿(ferret), 토끼), 토끼목(lagomorph), 돼지(swine) (가령, 돼지(pig), 미니돼지), 말, 개, 고양이, 소, 그리고 다른 가축, 농장, 및 동물원 동물을 포함한다.

본 명세서에 기술된 질병 또는 장애 또는 질환을 치료하거나 예방하고, 그리고 적절한 투약 요법을 결정하고 조정 (가령, 용량 당 화합물의 양 및/또는 투약 횟수 및 투여 빈도를 조정)하는 데에서 본 명세서에 기술된 화합물, 약제, 또는 제약학적 조성물의 효과는 의학 및 임상 분야의 통상의 기술자에 의해 쉽게 결정될 수 있다. 신체 검사, 임상적인 증상의 평가 및 모니터링, 그리고 본 명세서에 기술된 방법 및 분석 시험의 수행을 비롯한, 진단 방법 중 하나 또는 임의의 조합은 대상의 건강 상태를 모니터링하기 위해 이용될 수 있다.

본 명세서에 기술된 바와 같이, 암을 가지거나 암을 발달시킬 위험이 있는 대상 (즉, 개체)를 치료하는 것에 관하여, 상기 기술된 약제 중 적어도 하나 (즉, 하나 이상) (가령, 화학식 (I)의 화합물)를 적어도 하나 (즉, 하나 이상) 추가적인 항암제와 조합하여 투여될 수 있다. 화합요법은 하나 이상의 화학치료제를 포함할 수 있다. 예를 들어, 화학요법 약제, 방사선치료제, 포스포이노시티드-3 키나아제 (PI3K)의 저해제, 및 VEGF의 저해제는 본 명세서에 기술된 약제와 조합하여 이용될 수 있다. PI3K의 저해제의 예시는 "XL499"인 Exelixis로써 명명되는 화합물을 포함한다. VEGF의 예시는 "카보(cabo)" (이전에는 XL 184로서 공지됨)로 불리우는 화합물을 포함한다. 많은 기타 화학치료제는 작은 유기 분자이다. 해당 분야의 통상의 기술자에 의해 이해되는 바와 같이, 화학요법은 대등하게 투여되는 그리고 복합 화학요법으로서 언급될 수 있는 2개 이상의 화학치료 분자의 조합을 또한 나타낼 수 있다. 수많은 화학치료 약물은 종양학 분야에서 이용되고 예를 들어, 알킬화제; 항대사물질; 안트라사이클린, 식물 알칼로이드; 및 토포이소머라아제 저해제를 포함한다.

E-셀렉틴 길항제, 가령 화학식 (I)의 글리코모방 화합물은 항암제와 관계 없이 기능할 수 있거나, 또는 가령, 항암제 또는 그 반대의 효과를 강화시킴으로써, 항암제와 합동하여 기능할 수 있다. 한 가지 구체예에서, 암을 치료하기 위한 방법이 제공되며, 상기 방법은 본 명세서에 기술된 E-셀렉틴 길항제 (화학식 I의 글리코모방 화합물을 포함)를 투여하는 단계를 포함한다. 암은 고형 종양 또는 액체 종양일 수 있다. 특정한 구체예에서, E-셀렉틴 길항제는 화학요법, 방사선, 또는 화학요법 및 방사선 둘 모두와 조합하여 이용된다. E-셀렉틴 길항제는 다수 주기의 화학요법 또는 방사선요법이 암의 치료를 위해 대상에게 투여될 때 1회 이상의 주기 (즉, 1, 2, 3, 4, 5, 6회 이상의 주기)의 화학요법 또는 방사선요법으로 투여될 수 있다. E-셀렉틴 길항제는 화학치료제 (들) 또는 방사선요법의 효능을 강화시킬 수 있다.

또 다른 구체예에서, 각각, 화학치료 약물 (들) 또는 방사선 요법으로 치료되는 또는 치료될 대상에서 조혈 줄기 세포 (HSC)의 생존을 강화시키기 위한 (즉, 통계학적으로 또는 생물학적으로 유의한 방식으로 강화될 가능성을 강화시키고, 촉진하고 향상시키기 위한) 또는 유지시키기 위한 방법이 본 명세서에 제공되며, 상기 방법은 본 명세서에 기술된 하나 이상의 E-셀렉틴 길항제 글리코모방 화합물을 투여하는 단계를 포함한다. 특정한 구체예에서, 대상은 화학요법 및 방사선 요법 둘 모두를 받거나 또는 받을 것이다. 또한, 대상에서, 각각, 화학치료 약물(들) 또는 방사선 요법에 대한 조혈 줄기 세포 (HSC)의 화학감도 또는 방사선감도를 줄이기 위한 (즉, 통계학적으로 또는 생물학적으로 유의한 방식으로 감소시키고, 저해하고, 줄이기 위한) 방법이 본 명세서에 제공된다. 반복된 주기의 화학요법 및 방사선요법이 종종 HSC의 능력을 감소시켜 골수를 회복시키고 보충하기 때문에, 본 명세서에 기술된 글리코모방 화합물은 1회보다 더 많은 주기, 가령 적어도 2, 3, 4회 이상의 주기의 화학요법 또는 방사선요법 또는 화학요법 및 방사선요법 둘 모두의 조합을 받을 대상에게 유용할 수 있다. 따라서 E-셀렉틴 길항제는 대상에게 투여되는 임의의 1회 이상의 주기 각각의 화학요법 또는 방사선요법 (또는 조합)으로 투여될 수 있다. HSC는 골수내 존재하고 면역계와 혈액을 보충하기 위해 요구되는 세포를 발생시킨다. 자동적으로, 골수는 골 내피 공동(bone endothelial sinus)에 인접한 혈관 적소를 포함한다 (가령, Kiel et al., Cell 121:1109-21 (2005); Sugiyama et al., Immunity 25:977-88 (2006); Mendez-Ferrer et al., Nature 466:829-34 (2010); Butler et al., Cell Stem Cell 6:251-64 (2010)를 참고). 최근 연구는 E-셀렉틴이 HSC 증식을 촉진하고 혈관 적소의 중요한 성분이라는 점을 기술한다 (가령, 2012년 10월 21에 온라인으로 발행된 Winkler et al., Nature Medicine; doi: 10.1038/nm.2969를 참고; 또한, 가령, 국체 특허 출원 공개공보 번호 제 2007/028050호를 참고). E-셀렉틴의 결실 또는 저해는 화학치료제 또는 방사선요법으로 치료되었던 생쥐에서 HSC 생존을 강화시켰고 그리고 혈액 중성구 회복을 가속화하였다 (가령, 상기, Winkler et al.를 참고).

본 명세서에 기술된 약제 (즉, E-셀렉틴 길항제, 가령 화학식 (I)의 글리코모방 화합물)는 항암제와 관계 없이 기능할 수 있거나, 또는 가령, 항암제 또는 그 반대의 효과를 강화시킴으로써, 항암제와 합동하여 기능할 수 있다. 추가로, 본 명세서에 기술된 하나 이상의 E-셀렉틴 길항 약제의 투여는 가령, 요법의 독성을 줄이기 위하여, 하나 이상의 다른 요법과 함께 이루어질 수 있다. 예를 들어, 요법 (가령, 항암 요법)의 부작용에 대응 (적어도 부분적으로)하기 위한 적어도 하나 (즉, 하나 이상)의 완화제가 투여될 수 있다. 회복을 촉진하거나, 또는 항생제 또는 코르티코스테로이제의 투여의 부작용에 대응하는 약제 (화학적 또는 생물학적)는 이러한 완화제의 예시이다. 본 명세서에 기술된 적어도 하나의 약제는 요법의 부작용을 줄이기 위해 적어도 하나의 추가적인 항암제 또는 적어도 하나의 완화제의 투여 전에, 후에, 또는 동시에 투여될 수 있다. 투여가 동시에 일어나는 경우, 조합은 단일 용기 또는 2개 (또는 그 이상)의 분리된 용기로부터 투여될 수 있다.

전이가 예방될 수 있는 (즉, 저해되고, 늦춰질 수 있는), 사멸될 수 있는, 내피 세포와의 부착이 예방될 수 있는, 또는 골수에 침윤하는 것으로부터 저해될 수 있는 암 세포 (본 명세서에서 종양 세포라고도 불림)는 고형 종양과 액체 종양 (혈액학적 악성종양을 포함)의 세포를 포함한다. 고형 종양의 예시는 본 명세서에 기술되고 결장암, 간암, 위암, 폐암, 뇌암, 신장암, 방광암, 갑상선암, 전립선암, 난소암, 자궁경부암, 자궁암, 자궁내막암, 흑색종, 유방암, 및 췌장암을 포함한다. 액체 종양은 혈액, 골수, 및 림프절에서 발병하고 백혈병 (가령, AML, ALL, CLL, 및 CML), 림프종 (가령, 호지킨 림프종 및 비-호지킨 림프종), 및 골수종 (가령, 다발성 골수종)을 포함한다. 본 명세서에 기술된 바와 같이, 용어 암 세포는 성숙한 전구세포와 암 줄기 세포를 포함한다.

뼈는 암에게 있어 원발성 종양 위치를 일단 떠나면 침윤되는 데에 일반적인 위치이다. 일단 암이 뼈 안에 존재하게 되면, 이는 흔히 개체에게 고통의 원인이 된다. 추가로, 침범된 특정한 뼈가 골수내 혈액의 생산을 위한 공급원이라면, 개체는 다양한 혈액 세포 관련 장애를 발달시킬 수 있다. 유방암 및 전립선암은 뼈로 이동하는 고형 종양의 예시이다. 급성 골수성 백혈병 (AML) 및 다발성 골수종 (MM)은 뼈로 이동하는 액체 종양의 예시이다. 뼈로 이동하는 암 세포는 전형적으로 골수의 골내막 영역으로 이동할 것이다. 일단 암 세포가 골수 내로 침윤하면, 세포는 무활동이되고 화학요법으로부터 보호된다. 본 발명의 화합물은 골수 내로 산재성 암 세포의 침윤을 차단한다. 다양한 개체는 화합물로의 치료로부터 이익을 얻을 수 있다. 이러한 개체의 예시는 종양이 여전히 국한되거나 또는 종양이 퍼졌지만 뼈에는 아직 침윤되지 않은 경우, 또는 이러한 암 유형을 가진 개체가 병에 차도가 있는 경우 뼈로 이동하는 경향을 갖는 암 세포를 가진 개체를 포함한다.

본 명세서에 기술된 약제 (가령, 화학식 (I)의 화합물)을 이용하여 치료에 반응할 가능성이 가장 높은 암 환자 모집단은 E-셀렉틴 작용의 기작에 기반하여 식별될 수 있다. 즉, S128R의 E-셀렉틴에 대하여 유전적 다형성에 의해 결정된 바와 같은 매우 활성인 E-셀렉틴을 발현하는 환자가 선별될 수 있다 (Alessandro et al., Int. J. Cancer 121:528-535, 2007). 추가적으로, 암-연관된 항원 CA-19-9 (Zheng et al., World J. Gastroenterol. 7:431-434, 2001) 및 CD65를 표적하는 항체에 의해 결정된 바와 같은 E-셀렉틴 결합 리간드 (시아릴 Le^a 및 시아릴 Le^x)의 상승된 발현에 기반하여 본 명세서에 기술된 약제에 의한 치료를 위한 환자가 또한 선별될 수 있다. 추가로, E-셀렉틴의 유사한 탄수화물 리간드를 인식하는 항체 HECA-452 및 FH-6은 이 치료에 반응할 가능성이 가장 높은 암 환자 모집단을 선별하는 데에 진단 어세이에서 또한 이용될 수 있다.

또 다른 구체예에서, 혈전증을 치료하거나 예방 (즉, 발생 가능성을 감소시킴)을 이를 필요로 하는 대상 (즉, 개체, 환자)에서 하기 위한 방법이 제공된다. 대상은 혈전을 가질 수 있거나 혈전을 발달시킬 위험이 있을 수 있다. 본 명세서에 기술된 E-셀렉틴 길항제 (화학식 (I)의 화합물을 포함)는 혈전의 형성을 저해하거나 또는 예방 (즉, 상기 형성의 발생 가능성을 감소)할 수 있다. E-셀렉틴 길항제는 혈전의 형성을 저해하고 늦추고 또는 지체시킬 수 있거나 또는 형성된 혈전의 크기 또는 완전성을 줄일 수 있다. 이 방법은 일반적으로 이를 필요로 하는 개체에게 적용가능하지만, 상기 방법은 출혈에 대한 위험도 있는 이러한 개체에게 특히 유리하다. 예를 들어, 이 방법은 출혈 위험이 상당하고 항-응고 성질 (가령, LMW 헤파린)을 가진 항-혈전증제의 이용이 금지되는 매우 다양한 상황에서 유용하고 유리하다. 심지어 항-응고 성질을 가진 항-혈전증제의 이용이 금지되는 것으로 간주되지 않을 때에도, 그럼에도 불구하고 출혈이 일어난다면, 이 방법은 혜택을 제공한다. 상기 방법에서 이용된 E-셀렉틴 길항제는 시아릴 Le^a (sLe^a) 또는 시아릴 Le^x (sLe^x)와 E-셀렉틴의 상호작용을 저해하는 약제이지만, 헤파린과 같은 약제와 대조적으로, 응고를 유의적으로 지연시키지 않는다.

백혈구의 셀렉틴-매개된 활성화는 조직 인자에서 풍부한 응혈촉진성 미세입자의 형성을 촉진한다 (가령, Wakefield et al., Thromosis Res. 123:S3. 5-40 (2009)을 참고). E 및 P-셀렉틴 둘 모두는 혈관 벽의 손상 또는 활성화 후 내피 상에서 발현된다. 많은 보고는 부분적으로 P-셀렉틴에 대한 저해제의 이용가능성에 기인하여, P-셀렉틴의 역할에 추점을 두고 있다 (가령, Lopez et al., Hematology Am. Soc. Hematol. Educ. Program 439-56 (2004)을 참고); 하지만, 여러 가지 연구는 E-셀렉틴이 우세한 역할을 한다는 것으로 결론을 내린다. 임의의 특정한 이론에 한정됨 없이, VTE의 형성은 혈전증의 초기 사건에서 셀렉틴 기능 및 염증 반응에 의해 유도된다.

다양한 약물은 혈전증의 치료를 위해 동시에 이용된다. 예시적인 약물은 혈소판 응집을 억제하는 것들 (항-혈소판 치료제), 예를 들면, 아스피린, 티클로피딘, 에이코사펜타엔 산 (EPA), 디피리다몰, 및 딜라젭 하이드로클로라이드를 포함한다. 항-혈소판 치료제, 가령 아스피린은 혈소판 응집에 의해 촉발된 혈액 응고의 발달을 억제함으로써 혈관의 손상된 부위에서 혈전의 형성을 억제한다. 하지만, 혈소판이 혈관으로부터의 출혈을 또한 방지하기 때문에, 혈소판의 초과 억제는 출혈 예방에서 혈소판의 저하된 효과를 야기할 수 있다.

혈전증의 치료 또는 예방을 위해 이용된 항응고제는 혈액 응고 인자를 억제함으로써 작용하고 와파린, 헤파린, 저분자량 헤파린, 및 아르가트로반을 포함한다. 항응고제는 혈관내 피브린 응괴의 형성을 예방하는 데에서 유용한 반면에, 섬유소용해소 (가령, 피브리노겐 활성자)는 피브린 응괴의 용해를 위해 유용하다. 대용량의 항응고제 또는 섬유소용해소의 장-기간 투여 후 제어되지 않는 출혈이 일어날 수 있다. 헤파린이 이용될 때, 합병증으로는 헤파린 저항성, 출혈, 헤파린-유도된 혈소판 감소증, 및 골다공증이 포함된다.

특히, E-셀렉틴은 동물 모델에서 그리고 E-셀렉틴의 유전적 다형성 (Serl28Arg)을 가진 인간을 연구함으로써 결정되었던, 혈전 형성에서 우세한 역할을 한다. 인간 연구에서, E-셀렉틴 유전자내 단일 뉴클레오티드 다형성 (SNP) S128R (위치 128에서 세린에서 아르기닌까지)은 좋지 않은 예후를 갖는 죽상동맥경화증, 재협착증, 관동맥성심장병, 심근경색증, 및 결장암을 가진 환자에서 과다하게 나타나는 것으로 보고된다 (Myers et al., J. Surg. Res. 108:212-21 (2002)). S128R E-셀렉틴은 정상적인 (즉, 야생형) E-셀렉틴 보다 더 활성인 유전적 변이체이다. S128R E-셀렉틴을 발현하는 세포는 더 큰 부착을 보여주고 매우 다양한 세포 유형에 부착한다 (Yoshida et al., Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 23:783-88 (2003)). 기능적 글리코믹스의 컨소시엄(Consortium of Functional Glycomics)에 의한 감별(screen) 및 발행물에 따르면, S128R E-셀렉틴은 야생형 E-셀렉틴으로서 동일한 탄수화물 (시아릴 Le^a 및 시아릴 Le^x)에 결합하지만, 다른 시험관내 어세이에서 이의 결합 활성이 강화되고 아마도 더욱 무차별적이다.

정맥 혈전색전증 (VTE)에 S128R E-셀렉틴의 효과에 대한 연구에서, 585명의 환자가 치료 중단 후 재발에 대해 일차 VTE 후에 장래에 관하여 관찰되었다 (가령, Jilma et al., Arch. Intern. Med. 166:1655-59 (2006)를 참고). S128R E-셀렉틴을 가진 환자는 야생형 E-셀렉틴을 가진 환자와 비교하여 항응고 요법을 중단한 후 또 다른 혈전을 발달시키는 데에서 유의한 증가를 보였다.

구체예에서, 혈전증은 정맥 혈전색전증 (VTE)이다. VTE는 심정맥 혈전증과 폐색전증을 야기한다. 저분자량 (LMW) 헤파린은 VTE의 예방 및 치료를 위한 현재의 주된 요법이다. 하지만, LMW 헤파린의 이용이 금지될 때, 많은 상황이 존재한다. 수술 중인 환자, 혈소판 감소증을 가진 환자, 뇌졸중 병력을 가진 환자 및 많은 암 환자는 단지, 헤파린의 이용이 출혈의 위험으로 인해 회피되어야 하는 몇 가지 예시일 뿐이다.

본 명세서에서 증명된 바와 같이, 화학식 I의 화합물의 투여는 증가된 출혈 위험 없이 지속적인 혈류 하에 혈전 형성의 생체내 치료 모델에서 VTE를 유의적으로 저해하였다. 이 치료 모델에서 화합물의 효과는 LMW 헤파린을 이용하여 치료 기준과 비교가능하다. 하지만, LMW 헤파린은 공지된 항-응고제이고 대조 출혈 시간보다 4배 더 긴 시간에 걸쳐 응고를 지연시킨다. 또한 본 명세서에 기술된 바와 같이, 화학식 I의 화합물은 단지 약간만 응고를 지연시키고 LMW 헤파린을 대한 출혈을 감소시키는 데에서 유의한 향상이다. 이에 따라, 본 명세서에 기술된 약제는 출혈 위험이 유의하지 않을 때 유용할 수 있지만, 출혈 위험이 유의할 때, 그리고 특히 항-응고 성질 (가령, LMW 헤파린)을 가진 항-혈전증제의 이용이 금지될 때 매우 다양한 상황에서도 또한 유용할 수 있다.

상기 기술된 약제 (즉, E-셀렉틴 길항제, 가령 화학식 (I)의 글리코모방 화합물) 중 적어도 하나 (즉, 하나 이상)는 적어도 하나 (즉, 하나 이상)의 추가적인 항-혈전증제와 조합하여 투여될 수 있다. 본 명세서에 기술된 약제 (즉, E-셀렉틴 길항제)는 항-혈전증제와 관계 없이 기능할 수 있거나, 또는 항-혈전증제와 합동하여 기능할 수 있다. 추가로, 본 명세서에 기술된 하나 이상의 약제의 투여는 가령, 요법의 독성을 줄이기 위하여, 하나 이상의 다른 요법과 함께 이루어질 수 있다. 예를 들어, 요법의 부작용에 대응 (적어도 부분적으로)하기 위한 적어도 하나의 완화제가 투여될 수 있다. 회복을 촉진하거나, 또는 항생제 또는 코르티코스테로이제의 투여의 부작용에 대응하는 약제 (화학적 또는 생물학적)는 이러한 완화제의 예시이다. 본 명세서에 기술된 적어도 하나의 약제는 요법의 부작용을 줄이기 위해 적어도 하나의 추가적인 항-혈전증제 또는 적어도 하나의 완화제의 투여 전에, 후에, 또는 동시에 투여될 수 있다. 투여가 동시에 일어나는 경우, 조합은 단일 용기 또는 2개 (또는 그 이상)의 분리된 용기로부터 투여될 수 있다.

매우 다양한 개체는 본 명세서에 기술된 바와 같은 치료를 위한 후보자이다. 혈전 형성은 유아, 어린이, 청소년 및 성인에서 일어날 수 있다. 개체는 혈전증에 대한 유전적인 소인(predisposition)을 가질 수 있다. 혈전증은 예를 들어 의학적 상태 (가령, 암 또는 임신), 의료 절차 (가령 수술) 또는 환경 조건 (가령, 장기적인 부동성)에 기인하여 개시될 수 있다. 혈전 형성에 대한 위험이 있는 다른 개체는 이전에 혈전을 가진 것으로 제시되었던 이들을 포함한다.

본 명세서에 기술된 방법의 특정한 구체예에서, 대상은 인간 또는 비-인간 동물이다. 본 명세서에 기술된 치료를 필요로 하는 대상은 본 명세서에 기술된 혈전증 질병, 장애, 또는 질환의 증상 또는 후유증을 나타낼 수 있거나 질병, 장애, 또는 질환의 발달 위험이 있을 수 있다. 치료될 수 있는 비-인간 동물은 포유류, 예를 들어, 비-인간 영장류 (가령, 원숭이, 침팬지, 고릴라 등), 설치류 (가령, 쥐, 생쥐, 게르빌루스 쥐, 햄스터, 페럿, 토끼), 토끼목, 돼지(swine) (가령, 돼지(pig), 미니돼지), 말, 개, 고양이, 소, 그리고 다른 가축, 농장, 및 동물원 동물을 포함한다.

본 명세서에 기술된 질병 또는 장애 또는 질환을 치료하거나 예방하고, 그리고 적절한 투약 요법을 결정하고 조정 (가령, 용량 당 화합물의 양 및/또는 투약 횟수 및 투여 빈도를 조정) 하는 데에서 본 명세서에 기술된 화합물, 약제, 또는 제약학적 조성물의 효과는 의학 및 임상 분야의 통상의 기술자에 의해 쉽게 결정될 수 있다. 신체 검사, 임상적인 증상의 평가 및 모니터링, 그리고 본 명세서에 기술된 방법 및 분석 시험의 수행을 비롯한, 진단 방법 중 하나 또는 임의의 조합은 대상의 건강 상태를 모니터링하기 위해 이용될 수 있다.

치료제를 특성화하기 위한 방법

본 명세서에 기술된 치료제의 적어도 한 가지 생물학적 활성을 특성화하는 것은 해당 분야에서 일과적으로 실시된 그리고 본 명세서에서 또는 해당 분야에서 기술된 하나 이상의 시험관내 및 생체내 연구를 수행함으로써 결정될 수 있다. 시험관내 어세이는 제한없이 결합 어세이, 면역어세이, 경쟁 결합 어세이 및 세포 기반 활성 어세이를 포함한다. 동물 모델 연구가 또한 수행될 수 있으며, 이는 생체내 효능을 결정하는 것을 포함하여, 약제를 특성화하기 위해 전형적으로, 해당 분야에서 기술된 또는 해당 분야의 통상의 기술자에 의해 일과적으로 개발된 또는 개조된 설치류 동물 연구이다. 비-인간 영장류 동물 모델은 임상 연구를 선행하는 전-임상 연구에서 이용될 수 있다; 하지만, 이들 동물 모델은 치료제의 효과 또는 다른 특성을 평가하기 위해 설계된 설치료 동물 연구와 동일한 일과적인 방식으로 전형적으로 이용될 수는 없다. 동물 모델 연구의 설계 및 시행의 분야의 통상의 기술자는 또한 연구에 포함시키기 위해 적절한 대조군을 쉽게 결정할 수 있고 그리고 데이터 평가를 위해 적절한 통계학적 분석 또는 분석들을 결정할 수 있다.

저해 어세이는 E-셀렉틴의 길항제에 대해 스크리닝하는 데에 이용될 수 있다. 예를 들어, 어세이는 본 명세서에 기술된 화합물 또는 다른 약제의 능력을 특성화하기 위해 수행되어 sLe^a 또는 sLe^x와 E-셀렉틴의 상호작용을 저해 (즉, 통계학적으로 또는 생물학적으로 유의한 방식으로 감소시키거나, 차단하거나, 줄이거나, 또는 예방)할 수 있다. 저해 어세이는 IC₅₀ 값의 측정을 허용하는 경쟁 결합 어세이일 수 있다. 예로서, 방법은 매트릭스 (가령, 폴리머, 가령 폴리스티렌으로 전형적으로 만들어진, 다중-웰 평판; 시험 튜브 등)상에 E-셀렉틴/Ig 키메라를 고정시키는 단계; 비특이적인 결합을 감소시키기 위해 조성물을 첨가하는 단계 (가령, 해당 분야의 통상의 기술자에 의해 일과적으로 이용된 탈지(non-fat) 분유 또는 소 혈청 알부민 또는 다른 차단 완충액을 포함한 조성물); 고정된 E-셀렉틴에 결합하도록 sLe^a를 허용하는 데에 충분한 시간 동안 및 조건 하에 리포터기(reporter group)를 포함하는 sLe^a의 존재에서 후보 약제와 고정된 E-셀렉틴을 접촉시키는 단계; 고정된 E-셀렉틴을 세척하는 단계; 및 고정된 E-셀렉틴에 결합된 sLe^a의 양을 탐지하는 단계를 포함한다. 이러한 단계의 변화는 해당 분야의 통상의 기술자에 의해 쉽게 그리고 일과적으로 수행될 수 있다.

해당 분야의 통상의 기술자는 또한, E-셀렉틴 길항제가 유의한 항-응고 성질이 없는지 평가하기 위한 어세이 및 동물 모델에 익숙하다. 예를 들어, 응괴를 형성하는 데에 요구되는 시간을 결정하는 어세이는 응고를 유의적으로 지연시키는 E-셀렉틴 길항제의 능력을 스크리닝 또는 특성화하는 데에 이용될 수 있으며, 여기서 응고를 지연시키는 능력의 감소, 부재, 또는 결핍을 나타내는 약제가 바람직하다. 예로서, 출혈 시간은 시험 E-셀렉틴 길항제 또는 대조로 주사된 설치류에서 평가될 수 있고, 그리고 꼬리 정맥이 절개되고 꼬리를 등장성 식염수에 담가 둔 후에 출혈 시간을 기록하였다.

특정한 어세이를 위한 조건은 온도, 완충액 (염, 양이온, 배지를 포함), 그리고 어세이 및 화합물에서 이용된 임의의 세포의 완전성을 유지시키는 다른 성분을 포함하며, 이는 해당 분야의 통상의 기술자에게 익숙할 것이고 및/또는 쉽게 결정될 수 있다. 해당 분야의 통상의 기술자는 또한, 본 명세서에 기술된 시험관내 방법 및 생체내 방법에서 수행될 때 적절한 조절이 설계되고 포함될 수 있다는 점을 쉽게 이해한다.

본 명세서에 그리고 해당 분야에 기술된 하나 이상의 어세이 및 기술에 의해 특성화된 약제의 공급원은 약제로 치료된 대상으로부터 얻은 생물학적 샘플일 수 있다. 어세이에서 이용될 수 있는 세포는 또한 생물학적 샘플에서 제공될 수 있다. "생물학적 샘플"은 대상으로부터의 샘플을 포함할 수 있고, 그리고 혈액 샘플 (여기서 혈청 또는 혈장이 제조될 수 있음), 생검 표본, 하나 이상의 체액 (가령, 폐 세척액, 복수, 점막 세척액, 윤활액, 소변), 골수, 림프절, 조직 외식편, 기관 배양물, 또는 대상 또는 생물학적 공급원으로부터의 임의의 다른 조직 또는 세포 제조물일 수 있다. 생물학적 샘플은 형태학적 완전성 또는 물리적 상태가 예를 들어, 절개, 분리, 가용화, 분별, 균질화, 생화학적 또는 화학적 추출, 분쇄, 동결건조, 초음파 분해, 또는 대상 또는 생물학적 공급원으로부터 파생된 샘플을 가공처리하기 위한 임의의 다른 수단에 의해 분열된, 조직 또는 세포 제조물을 추가로 나타낼 수 있다. 특정한 구체예에서, 대상 또는 생물학적 공급원은 인간 또는 비-인간 동물, 일차 세포 배양물 (가령, 면역 세포), 또는 염색체로 통합된 또는 에피솜의 재조합 핵산 서열을 함유할 수 있는 유전적으로 조작된 세포주, 불멸성 또는 불멸할 수 있는 세포주, 체세포 하이브리드 세포주, 분화된 또는 분화가능한 세포주, 형질전환된 세포주 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는, 배양 개조된 세포주일 수 있다.

E-셀렉틴 길항제의 효과를 결정하기 위해 본 명세서 및 해당 분야에서 예시적인 동물 모델이 기술된다. 수많은 암 동물 모델이 해당 분야에서 일과적으로 실시된다. 비-제한 예시로서, ALL, 다발성 골수종, AML의 모델 및 고형 종양 암 모델은 E-셀렉틴 길항제의 효과를 결정하기 위해 이용가능하다. 전형적으로, 동물은 종양 세포주 (가령, 제한없이 췌장, 유방, 결장, 난소, ALL, AML, 다발성 골수종 종양 세포주)로 이식되고, 관심 약제는 생착에 앞서, 종양 성장 동안, 및/또는 종양이 확립된 후에 투여된다. 수많은 통계학적 분석이 이용가능하고 해당 분야의 통상의 기술자에 의해 이해되며 그리고 하나 이상의 적절한 대조와 약제의 효과를 비교하기 위해 적용될 수 있다.

제약학적 조성물 및 제약학적 조성물을 이용한 방법

본 명세서에 기술된 E-셀렉틴 길항 약제 중 어느 하나 이상, 가령 본 명세서에 기술된 화학식 I (및 이의 하부구조 및 특정 구조)의 글리코모방 화합물 중 하나 이상을 포함하는 제약학적 조성물이 또한 본 명세서에 제공된다. 본 명세서에 기술된 화합물, 단리된 항체 및 다른 E-셀렉틴 길항제는 인간 대상을 비롯한, 대상에서 제약학적 용도를 위해 또한 제조될 수 있다. 본 명세서에 기술된 화합물은 치료 또는 예방적인 (또는 예방의) 치료 (가령, 질병, 또는 질병의 하나 이상의 증상의 발생 가능성 또는 악화될 가능성을 감소시킴)에서의 용도를 위해 제약학적 조성물로 조제될 수 있다. 본 명세서에 기술된 방법 및 부형제는 예시적이고 결코 제한되지 않는다.

제약학적 제형에서, 본 명세서에 기술된, 화학식 I, 하부구조 및 특정 구조의 글리코모방 화합물 중 어느 하나 이상은 제약학적으로 허용되는 유도체의 형태, 가령 염으로 투여될 수 있거나, 그들은 또한 단독으로 또는 적절한 회합으로, 그리고 다른 제약학적으로 활성인 화합물과 조합하여 이용될 수 있다. 예로서, 이용 방법과 관련하여 본 명세서에 기술된 바와 같이, E-셀렉틴 길항제는 화학요법, 방사선요법, 또는 화학요법 및 방사선요법의 조합을 또한 받고 있는 대상에게 투여될 수 있다.

유효량 또는 치료학적 유효량은 글리코모방 화합물 또는 하나 이상의 화합물; 또는 하나 이상의 단리된 항체 (또는 다른 E-셀렉틴 길항 약제)을 포함한 조성물의 양을 나타내며, 이는 단일 용량으로서 또는 일련의 용량의 부분으로서 대상에게 투여될 때, 바람직한 치료학적 효과를 초래하는 데에 효과적이다. 최적 용량은 실험 모델 및/또는 임상 시험을 이용하여 일반적으로 결정될 수 있다. 본 명세서에 기술된 치료제 (예방의 혜택을 위해 투여되는 때를 포함) 각각에 대한 전-임상 및 임상 연구의 설계 및 시행은 관련 분야의 통상의 기술자의 기술 내에 존재한다. 최적 용량의 치료제는 대상의 체질량, 무게, 또는 혈액 부피에 의존할 수 있다. 일반적으로, 용량으로 제시되는 본 명세서에 기술된 화합물의 양은 숙주의 무게 kg 당 약 0.01 μg 내지 약 1000 μg의 범위에 있다. 일반적으로, 용량내 존재하는, 본 명세서에 기술된 바와 같은, 폴리펩티드 또는 펩티드, 또는 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 양도 또한 대상의 kg 당 약 0.01 μg 내지 약 1000 μg의 범위에 있다. 효과적인 요법을 제공하는 데에 충분한 최소 용량의 이용이 주로 바람직하다. 대상은 치료되거나 또는 예방되고 있는 질병 또는 질환에 적합한 어세이를 이용하여 치료학적 효과에 대해 일반적으로 모니터링되며, 여기서 어세이는 해당 분야의 통상의 기술자에게 익숙할 것이며 본 명세서에 기술된다. 대상에게 투여되는 폴리펩티드 또는 화합물의 수준은 생물학적 유체에서, 예를 들면, 혈액, 혈액 단편 (가령, 혈청)에서, 및/또는 소변, 및/또는 대상으로부터의 다른 생물학적 샘플에서, 화합물, 펩티드, 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 또는 폴리펩티드 (또는 임의의 전술한 분자의 대사물질)의 수준을 측정함으로써 모니터링될 수 있다. 분자를 탐지하기 위해 해당 분야에서 실시되는 임의의 방법이 치료 요법의 과정 동안 분자의 수준을 측정하는 데에 이용될 수 있다.

본 명세서에 기술된 화합물, 펩티드, 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 또는 폴리펩티드의 용량은 대상의 상태, 즉 질병의 단계, 질병에 의해 야기된 증상의 중증도, 일반적인 건강 상태, 그리고 연령, 성별, 및 무게, 그리고 의학 분야의 통상의 기술자에게 명확한 다른 요인에 의존할 수 있다. 유사하게, 질병 또는 장애를 치료하기 위한 치료제의 용량은 의학 분야의 통상의 기술자에 의해 이해되는 파라미터에 따라 결정될 수 있다.

제약학적 조성물은 의학 분야의 통상의 기술자에 의해 결정된 바와 같이 치료되어야 할 질병 또는 장애에 적절한 방식으로 투여될 수 있다. 투여의 적절한 기간 및 빈도 그리고 적절한 용량은 환자의 상태, 환자 질병의 유형 및 중증도, 유효 성분(active ingredient)의 특정한 형태, 및 투여의 방법을 비롯한, 본 명세서에서 논의된 바와 같은 이러한 요인에 의해 결정될 수 있다. 일반적으로 적절한 용량 (또는 효과적인 용량) 및 치료 양생법은 치료의 및/또는 예방의 혜택 (예를 들면, 향상된 임상 결과, 가령 더욱 빈번한 완전 또는 부분 관해, 또는 더 긴 무-질병 및/또는 전체 생존율, 또는 증상의 중증도 완화 또는 상기 상세하게 기술된 바와 같은 다른 혜택)을 제공하는 데에 충분한 양으로 본 명세서에 기술된 바와 같은 제약학적 조성물(들)을 제공한다.

본 명세서에 기술된 제약학적 조성물은 유효량의 화합물을 효과적으로 전달하는 여러 가지 경로 중 어느 하나에 의해 이를 필요로 하는 대상에게 투여될수 있다. 이러한 투여 경로는 예를 들어, 피하, 정맥내, 근육내, 흉골내, 해면내(intracavernous), 관내(intrameatal) 또는 요도내 주사 또는 주입을 비롯한, 국소, 경구, 비강, 경막내, 장, 구강, 설하, 경피, 직장, 질, 안내, 결막하, 설하 또는 비경구 투여를 포함한다. 투여의 이들 경로 및 다른 것들에 의해 투여된 조성물은 본 명세서에 더욱 상세하게 기술된다.

제약학적 조성물은 멸균 수성 또는 멸균 비-수성 용액, 현탁액 또는 에멀젼일 수 있으며, 이는 생리학적으로 허용되는 부형제 (제약학적으로 허용되는 또는 적합한 부형제 또는 담체) (즉, 유효 성분의 활성을 방해하지 않는 비-독성 물질)를 추가적으로 포함한다. 이러한 조성물은 고체, 액체, 또는 기체 (에어로졸)의 형태일 수 있다. 대안으로, 본 명세서 기술된 조성물은 동결건조물(lyophilizate)로서 조제될 수 있거나, 또는 본 명세서 기술된 화합물 및 폴리펩티드 또는 펩티드는 해당 분야에 공지된 기술을 이용하여 리포좀 내에 캡슐화될 수 있다. 제약학적 조성물은 생물학적으로 활성이거나 불활성일 수 있는, 다른 화합물을 또한 함유할 수 있다. 이러한 성분은 완충액 (가령, 중성 완충 식염수 또는 인산 완충 식염수), 탄수화물 (가령, 글루코오스, 만노오스, 수크로오스 또는 덱스트란), 만니톨, 단백질, 폴리펩티드 또는 아미노산 가령 글리신, 항산화제, 킬레이트제 가령 EDTA 또는 글루타티온, 안정화제, 염료, 향미제, 현탁화제 및/또는 보존제를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.

제약학적 조성물에서 이용하기 위한, 해당 분야의 통상의 기술자에게 공지된 임의의 적합한 부형제 또는 담체는 본 명세서에 기술된 조성물에서 이용될 수 있다. 치료제를 위한 부형제는 잘 공지되고, 그리고 예를 들어, Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Gennaro, 21^st Ed. Mack Pub. Co., Easton, PA (2005))에서 기술된다. 일반적으로, 부형제의 유형은 투여 방식, 그리고 유효 성분(들)의 화학적 조성물에 기반하여 선택된다. 제약학적 조성물은 예를 들어, 피하, 정맥내, 근육내, 흉골내, 해면내, 관내 또는 요도내 주사 또는 주입을 비롯한, 국소, 경구, 비강, 경막내, 장, 구강, 설하, 경피, 직장, 질, 안내, 결막하, 설하 또는 비경구 투여를 포함하여, 투여의 임의의 적절한 방식을 위해 조제될 수 있다. 비경구 투여의 경우, 담체는 바람직하게 물, 식염수, 알코올, 지방, 왁스 또는 완충액을 포함한다. 경구 투여의 경우, 임의의 상기 부형제 또는 고형 부형제 또는 담체, 가령 만니톨, 락토오스, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 사카린, 활석, 셀룰로오스, 카올린, 글리세린, 전분 덱스트린, 나트륨 알키네이트, 카르복시메틸셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 글루코오스, 수크로오스 및/또는 마그네슘 카르보네이트가 이용될 수 있다.

제약학적 조성물 (가령, 주사에 의한 경구 투여 또는 전달을 위하여)은 액체의 형태일 수 있다. 액상 제약학적 조성물은 예를 들어, 다음 중 하나 이상을 포함할 수 있다: 멸균 희석제 가령, 주사용 증류수, 식염수, 바람직하게는 생리 식염수, 링거액, 등장성 염화 나트륨, 용매 또는 현탁 매질로서 역할할 수 있는 고정유, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 다른 용매; 항균제; 항산화제; 킬레이트제; 긴장성(tonicity)의 조정을 위한, 완충액 및 약제 가령 염화 나트륨 또는 덱스트로오스. 비경구 제제는 유리 또는 플라스틱으로 만들어진 주사액병, 일회용 주사기 또는 앰플에 봉입될 수 있다. 생리 식염수의 이용이 바람직하고, 주사가능한 제약학적 조성물은 바람직하게 무균이다.

경구 제제의 경우, 본 명세서에 기술된 적어도 하나의 E-셀렉틴 길항 약제는 단독으로 또는 정제, 분말, 과립 또는 캡슐을 만들기 위해 적절한 첨가제와, 예를 들어, 임의의 하나 이상의 종래 첨가제, 붕해제, 윤활제, 그리고 원한다면, 희석제, 완충제, 습윤제, 보존제, 착색제, 및 향미제와 조합하여 이용될 수 있다. 조성물은 낮은 pH의 위 환경으로부터 유효 성분의 보호를 제공하기 위해 완충제 및/또는 장용 코팅을 포함하여 조제될 수 있다. 조성물은 가령 액상, 고형 또는 반-고형 제제로, 향미제와 함께 및/또는 장용 코팅과 함께 경구 전달을 위해 조제될 수 있다.

경구 제제는 분말 담체와 함께 생물학적 또는 활성 화합물을 함유할 수 있는, 젤라틴 캡슐로서 제공될 수 있다. 유사한 담체 및 희석제는 압축된 정제를 만드는 데에 이용될 수 있다. 정제 및 캡슐은 서방형 산물로서 제작되어 일정 기간에 걸쳐 유효 성분의 지속적인 방출을 제공할 수 있다. 압축된 정제는 어떠한 불쾌한 맛을 감추고 대기로부터 정제를 보호하기 위해 당 코팅 또는 필름 코팅, 또는 위장관에서 선별적인 붕괴를 위해 장 코팅될 수 있다.

제약학적 조성물은 서방형 또는 지효성을 위해 조제될 수 있다. 이러한 조성물은 잘 공지된 기술을 이용하여 일반적으로 제조될 수 있고 예를 들어, 경구, 직장 또는 피하 주입에 의해, 또는 바람직한 표적 부위에서의 주입에 의해 투여될 수 있다. 서방형 제제는 담체 매트릭스에서 분산된 및/또는 속도 조절 막으로 둘러싸인 저장소 내에 함유된 활성 치료제를 함유할 수 있다. 이러한 제제 내에서 이용하기 위한 부형제는 생체에 적합하고, 또한 생분해성이다; 바람직하게 제제는 상대적으로 일정한 수준의 유효 성분 방출을 제공한다. 서방형 제제 내에 함유된 활성 치료제의 양은 주입 부위, 방출 속도 및 예상되는 기간, 그리고 치료되거나 또는 예방되어야 할 질환의 성질에 의존한다.

본 명세서에 기술된 제약학적 조성물은 여러 가지 염기, 가령 에멀젼화 염기 또는 수용성 염기와 혼합함으로써 좌제로서 조제될 수 있다. 제약학적 조성물은 흡입을 통해 투여되어야 하는 에어로졸 제제로서 제조될 수도 있다. 조성물은 가압된 허용가능 분사제, 가령 디클로로디플루오로메탄, 프로판, 질소 등으로 조제될 수 있다.

본 명세서에 기술된 E-셀렉틴 길항 약제 중 어느 하나 이상은 국소적으로 투여될 수 있다 (가령, 경피 투여에 의해). 국소 제제는 경피 패치(patch), 연고, 반죽, 로션, 크림, 겔 등의 형태일 수 있다. 국소 제제는 침투제 또는 증진제 (또한 투과 증진제라고도 불림), 증점제, 희석제, 에멀젼화제, 분산 조제, 또는 결합제 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 물리적인 침투 증진제는 예를 들어, 전기영동 기술, 가령 이온영동(iontophoresis), 초음파의 이용 (또는 "음파영동(phonophoresis)") 등을 포함한다. 화학적 침투 증진제는 치료제의 투여에 앞서, 상기 투여와 함께, 또는 상기 투여 직후 투여되는 약제이며, 이는 피부, 특히 각질층의 투과성을 증가시켜 피부를 통한 약물의 강화된 침투를 제공한다. 추가적인 화학적 및 물리적 침투 증진제는 예를 들어, Transdermal Delivery of Drugs, A. F. Kydonieus (ED) 1987 CRL Press; Percutaneous Penetration Enhancers, eds. Smith et al. (CRC Press, 1995); Lenneras et al., J. Pharm. Pharmacol. 54:499-508 (2002); Karande et al., Pharm. Res. 19:655-60 (2002); Vaddi et al., Int. J. Pharm. 91:1639-51 (2002); Ventura et al., J. Drug Target 9:379-93 (2001); Shokri et al., Int. J. Pharm. 228(1-2):99-107 (2001); Suzuki et al., Biol. Pharm. Bull. 24:698-700 (2001); Alberti et al., J. Control Release 71:319-27 (2001); Goldstein et al., Urology 57:301-5 (2001); Kiijavainen et al., Eur. J. Pharm. Sci. 10:97-102 (2000); 및 Tenjarla et al., Int. J. Pharm. 192:147-58 (1999)에서 기술된다.

주로 경구 또는 주사가능한 용량으로, 본 명세서에 기술된 화합물, 폴리펩티드, 펩티드, 압타머, 항체 및 이의 항원 결합 단편 중 하나 이상의 단일 용량을 가진 키트가 제공된다. 이러한 키트는 단일 용량을 함유한 용기, 관심 병리학적 상태를 치료하는 것에서 치료제의 용도 및 수반되는 혜택을 기술한 정보제공용 의약품 첨부문서(package insert), 및 선택적으로, 조성물의 전달을 위한 기기 또는 장치를 포함할 수 있다.

실시예

실시예 1

E-셀렉틴 저해제의 합성

이 실시예에서 기술된 바와 같이 그리고 도 1-2에서 제시된 예시적인 합성 계획에서 나타난 바와 같이 화학식 I의 예시적인 글리코모방 화합물을 합성하였다.

화합물 2의 합성: 화합물 1 (60 g)을 H₂0 (800 ml)에서 현탁시키고 0℃까지 냉각시켰다. 고형 NaHC0₃ (120 g)을 교반하면서 부분적으로 첨가하고 그 다음 H₂0 (800 ml)내 KI (474.3 g) 및 I₂ (127 g)의 용액을 교반하면서 첨가하였다. 반응 혼합물을 어두운 곳에서 하룻밤 동안 실온에서 교반하였다. 이후 CH₂Cl₂ (3 x500 ml)로 반응 혼합물을 추출하였다. 유기 층을 Na₂S₂0₃ 용액 (2x500 ml)으로 세척하고 이후 CH₂Cl₂ (2x300 ml)로 결합된 수성 층을 추출하였다. 유기 층 (2100 ml)을 결합시키고 차가운 H₂0 (1x500 ml)와 차가운 소금물 (1 x 500 ml)로 세척하였다. 유기층을 Na₂S0₄로 건조시키고, 여과시키고 그리고 건조상태로 농축시켜 밝은 노랑 색의 결정체 (119 g)로서 화합물 2를 만들어 내었다. 순도: TLC에 의해 >95%.

화합물 3의 합성: 실온에서 교반하면서 THF (1600 ml)내 화합물 2 (119 g)의 용액에 DBU (119 ml)를 첨가하고 그리고 반응 혼합물을 교반하면서 하룻밤 동안 부드럽게 환류시켰다. 몇 가지 침전물 형태 및 TLC에는 남아 있는 시작 물질이 없었다. 반응 혼합물을 건조상태로 농축시키고 EtOAc (300 ml)에서 용해시키고, 수성 세척제가 pH 2-3이 될 때까지 0.5 M HCl (200 ml)로 세척하고, 그리고 이후에 유기 층을 H₂0 (200 ml)로 추가 세척하였다. 수성 층을 결합시키고 EtOAc (3x200 ml)로 추출하여 이차 유기 층을 생산하였다. 결합된 유기 층 (900 ml)을 소금물로 세척하고, 건조시키고 (Na₂S0₄), 여과시키고 그리고 건조상태로 농축시켜 화합물 3 (58 g)을 만들어 내었다. 순도: TLC에 의해 >95%.

화합물 4의 합성: 교반하면서 MeOH (800 ml)내 화합물 3 (58 g)의 용액에 NaHC0₃ (47 g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 부드러운 환류 하에 교반하고, 실온까지 냉각시키고, 여과시키고 그리고 건조상태로 농축시켰다. 잔여물을 EtOAc (300 ml)에서 용해시키고 H₂0로 세척하였다.

EtOAc (3x100 ml)로 수성 층을 추출하였다. 결합된 유기 층 (600 ml)을 0.5M HCl (200 ml), H₂0 (100 ml), 및 소금물 (100 ml)로 세척하고, 건조시키고 (Na₂S0₄), 여과시키고 그리고 건조상태로 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피 (Si0₂, 헥산-EtOAc 3:1→3:2)로 잔여물을 정제하여 화합물 4 (54g)를 만들어 내었다. 순도: TLC에 의해 >95%.

화합물 5의 합성: 화합물 4 (31g)를 tBuOMe (620 ml)에서 용해시키고 강하게 교반하면서 비닐아세테이트 (166 ml)를 첨가하였다. Novozyme 435 (1.4 g)를 첨가하고 5.5시간 동안 강한 교반을 지속하였다. 반응 혼합물을 여과시키고 -20℃에서 저장하였다. 12-18시간 후, Novozyme 435 수지 (1.4 g)의 또 다른 배치(batch)를 첨가하고 8시간 동안 강하게 교반하였다. 수지를 여과시키고 그리고 건조상태로 농축시켰다. 0→50% EtOAc /헥산을 이용하여 CombiFlash® 시스템 (실리카)으로 유성의 잔여물을 정제하여 화합물 5 (13.Og)를 만들어 내었다.

화합물 6의 합성: 화합물 5 (13.5 g)를 아르곤 하에 CH₂Cl₂ (300 ml)에서 용해시키고 아르곤 하에 실온에서 교반하면서 TBDMS-C1 (26.4 g)을 첨가하였다. DBU (32.4 ml)를 첨가하고 아르곤 하에 실온에서 하룻밤 동안 교반을 지속하였다. MeOH (30 ml)를 첨가하고 소금물 (150 ml), NaHC0₃ (200 ml)의 차가운 포화 용액으로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고 (Na2S04), 여과시키고 그리고 건조상태로 농축시켰다. 용매 EtOAc-헥산 (0-15%)을 이용하여 CombiFlash® 시스템 (Si0₂)으로 잔여물을 정제하여 화합물 6 (18g)을 만들어 내었다. 순도: TLC에 의해 >95%.

화합물 7의 합성: 화합물 6 (12g)을 CH₂Cl₂ (400 ml)에서 용해시키고 0℃까지 냉각시켰다. m-클로로퍼벤조산 (77%, 19 g)을 첨가하고 반응 혼합물의 온도가 실온에 도달할 동안의 몇 시간 동안 용액을 교반하였다. 실온에서 하룻밤 동안 교반을 지속하였다. CH₂Cl₂ (300 ml)를 첨가하고 소금물 (차가움), NaHC0₃ (3x400 ml)의 차가운 포화 용액으로 세척하고 건조시키고 (Na₂S04), 여과시키고, 그리고 건조상태로 농축시켰다. EtOAc-헥산 (0→30%)을 이용하여 CombiFlash® 시스템 (Si0₂)으로 잔여물을 정제하여 7 (9g)을 만들어 내었다. 순도: TLC에 의해 >95%.

화합물 8의 합성: 이 단계의 모든 작업은 아르곤 대기에서 이루어졌다. CuCN (9.42 g)을 40분 동안 진공 하에 160℃에서 건조시키고, 실온까지 냉각시키고 그리고 THF (80 ml)에서 현탁시켰다. 혼합물을 -78℃까지 냉각시켰다. 이 시간 동안에, 0℃에서 30분 동안 헥산 (2.5 M, 100 ml)내 n-BuLi 및 테트라비닐틴 (12 ml)을 THF (30 ml)에서 반응시켰다. 이 용액을 THF내 CuCN의 혼합물에 첨가하고, 그리고 -20℃에서 30분 동안 결과 혼합물을 교반하였다. 이후 혼합물을 -78℃까지 냉각시키고 그리고 이에 THF (20 ml)에서 신선하게 증류된 BF₃.Et20 (6 ml)의 용액을 첨가하였다. -78℃에서 20분 동안 혼합물을 교반하였다. THF (40 ml)내 화합물 7 (5 g)을 첨가하고 그리고 5시간 동안 -78℃에서 반응 혼합물을 교반하였다. MeOH (7 ml) 및 Et₃N (3 ml)을 첨가하고 그리고 반응 혼합물을 건조상태로 농축시켰다. 잔여물을 EtOAc (200 ml)에서 용해시켰고 그리고 소금물 (100 ml), NaHC0₃ (2x100 ml)의 포화된 용액으로 세척하고, 건조시키고 (Na₂S0₄), 여과시키고, 그리고 건조상태로 농축시켰다. 용매 EtOAc-헥산 (0→5%)을 이용하여 CombiFlash® 시스템 (Si02)으로 잔여물을 정제하여 화합물 8 (2.5 g)을 만들어 내었다.

화합물 10의 합성: 화합물 8 (2.25 g, 7 mmol)을 톨루엔 (7 ml)에서 용해시키고 용매를 증발시켰다. 이 과정을 2회 반복하고 최종적으로 15분 동안 진공 하에 건조시켰다. 잔여물을 무수 CH₂Cl₂ (45 ml)에서 용해시키고 DMF (45 ml)를 첨가하였다. 용액을 실온에서 아르곤 하에 교반하고 분자체(molecular sieve) (3 g, 4Å, 분말로 만들고 태워서 건조시킴)를 첨가하였다. Et₄NBr (3.3 g, 15.7 mmol, 2.2 당량, 2시간 동안 200℃에 건조시킴)을 첨가하고 아르곤 하에 실온에서 1시간 동안 교반을 지속하였다.

화합물 9 (5.13 g, 10 mmol, 1.42 당량)를 톨루엔 (3x20 ml)으로 공동-증발시키고, 진공 하에 건조시키고, 그리고 CH₂Cl₂ (45 ml)에서 용해시켰다. 반응 혼합물을 얼음 조(ice-bath)에 두고 10분 동안 교반하였다. 얼음 조에서 교반하면서 이 용액에 Br₂ (0.8 ml, 15 mmol, 1.5 당량)를 점적하여 첨가하였다. 동일한 온도에서 40분 동안 교반을 지속하였다. 얼음조를 제거하고 10분 후 교반하면서 사이클로헥산 (2.1 ml)을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 교반하고 그리고 아르곤 하에 실온에서 교반한 상기 반응 혼합물에 천천히 첨가하였다. 교반을 17시간 동안 지속하였고 이후 피리딘 (4 ml)을 첨가하고, 여과시키고 그리고 여과물을 건조상태로 농축시켰다. 잔여물을 CH₂Cl₂ (100 ml)에서 용해시키고 분별 깔때기에 옮겼다. 유기 층은 차가운 소금물 (2x75 ml)로 세척하고, 건조시키고 (Na₂S0₄), 여과시키고 그리고 건조상태로 농축시키고, 톨루엔 (3x50 ml)으로 공동-증발시키고, 그리고 진공 하에 건조시켰다. 잔여물을 THF (8 ml)에서 용해시키고 그리고 실온에서 교반하면서 TBAF (THF내 1 M, 10 ml, 10 mmol, 1.42 당량)의 용액을 첨가하였다. 교반을 15분 동안 지속하고 용매를 증발시켰다. 잔여물을 CH₂Cl₂ (100 ml)에서 용해시켰고 그리고 분별 깔때기에 옮기고 차가운 소금물 (2x75 ml)로 세척하고, 건조시키고 (Na₂S0₄), 여과시키고, 그리고 건조상태로 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc내 100% 헥산에서 70% 헥산으로의 헥산-에틸 아세테이트)로 잔여물을 정제하여 화합물 10 (1.6 g, 2.59 mmol, 두 단계에서 전체적으로 37%)을 만들어 내었다. TLC: 헥산내 5% EtOAc 및 헥산내 33% EtOAc.

화합물 12의 합성: 상업적으로 이용가능한 화합물 11 (10 g)을 하룻밤 동안 진공 하에 건조시키고 아르곤 하에 실온에서 교반하면서 MeOH (200 ml)내 NaOMe (5M, 10 ml)의 용액에 첨가하였다. 아르곤 하에 실온에서 하룻밤 동안 교반을 지속하였고, 그리고 Et₃N (7 ml)을 첨가하고 그 다음 알릴클로로포르메이트 (3.5 ml)를 점적하여 첨가하였다. 아르곤 하에 실온에서 6시간 동안 교반을 지속하였다. 반응 혼합물을 건조상태로 농축시키고 피리딘 (100 ml)에서 용해시켰다. Ac₂0 (50 ml)을 아르곤 하에 실온에서 첨가하고 하룻밤 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 건조상태로 농축시키고 EtOAc-헥산 (0-100%)을 이용하여 CombiFlash® 시스템 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 바람직한 분획물을 수집하고 그리고 건조상태로 농축시켜 화합물 12 (10.2 g)를 만들어 내었다.

화합물 13의 합성: 화합물 12 (7.5 g)를 교반하면서 NH₄OAC (4.05 g)가 첨가된 DMF (140 ml)에서 용해시켰다. 아르곤 하에 실온에서 하룻밤 동안 교반을 지속하였다. 다음 날 8시간 동안 아르곤 하에 50℃에서 반응 혼합물을 교반하였다. 반응 혼합물을 건조상태로 농축시켰고 그리고 잔여물을 EtOAc (150 ml)에서 용해시키고, 소금물 (100 ml)로 세척하고, 건조시키고 (Na₂SO4), 여과시키고, 그리고 건조상태로 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피 (SiO₂, 헥산-EtOAc 2:1→1:2)로 잔여물을 정제하여 화합물 13 (6g)을 만들어 내었다.

화합물 14의 합성: 화합물 13 (6 g)을 CCl₃CN (6 ml) 및 DBU (0.5 ml)가 첨가된 CH₂Cl₂ (50 ml)에서 용해시켰다. 0.5시간 동안 실온에서 반응 혼합물을 교반하고, 용매를 증발시키고 그리고 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔)로 잔여물을 정제하여 화합물 14 (4.5 g)를 만들어 내었다.

화합물 15의 합성: 화합물 10 (2g) 및 화합물 14 (2.1 g)를 CH₂Cl₂ (40 ml)에서 용해시켰다. 이 용액에 분자체 (4Å, 0.8 g)를 첨가하고 30분 동안 실온에서 교반하였다. 이후 용액을 0℃까지 냉각시켰고 0℃에서 교반하면서 BF₃Et₂O (5 ml에서 용해된 0.25 ml)를 첨가하였다. 2시간 동안 0℃에서 반응 혼합물을 교반하였다. Et₃N (0.5 ml)을 첨가하고 용매를 증발시켰다. 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔)로 잔여물을 정제하여 화합물 15 (1.8g)를 만들어 내었다.

화합물 16의 합성: 화합물 15 (1.7 g)를 2시간 동안 MeOH (10ml)에서 0.01N NaOMe로 처리하였고 그리고 IR-120 (H⁺) 수지로 중화시키고, 여과시키고, 그리고 건조상태로 농축시켜 화합물 16 (1.25 g)을 만들어 내었다.

화합물 17의 합성: CH₃CN (30 ml)내 화합물 16 (1.2 g)의 용액에 Et3N (0.28 ml)을 첨가하고 0℃까지 냉각시켰다. 0℃에서 20분 동안 이 용액에 BzCN (10 ml CH₃CN에서 0.35 mg)을 점적하여 첨가하였다. 0℃에서 1시간 동안 반응 혼합물을 교반하고 그리고 건조상태로 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔)로 잔여물을 정제하여 화합물 17 (0.95 g)을 만들어 내었다.

화합물 19의 합성: 화합물 17 (0.9 g)을 MeOH (12 ml)에서 용해시켰다. 이 용액에 Bu₂SnO (0.4 g)를 첨가하고 반응물을 2시간 동안 환류시켰다. 용매를 증발시키고 잔여 용매를 톨루엔으로 3회 공동 증발시켰다. 잔여물을 디메톡시 에탄 (15 ml)에서 용해시켰다. 이 용액에 CsF (0.8 g) 및 화합물 18 (2.1 g, 이전에 기술된 바와 같이 합성됨, J. Med. Chem. 42:4909, 1999)을 첨가하였다. 실온에서 하룻밤 동안 반응 혼합물을 교반하고, 그리고 용매를 증발시켰다. 칼럼 크로마토그래피로 잔여물을 정제하여 화합물 19 (0.8 g)을 만들어 내었다.

화합물 20의 합성: 화합물 19 (0.7g)를 CH₂Cl₂ (20 ml)에서 용해시켰다. 이 용액에 Pd(Ph)₄ (0.14 g), Bu₃SnH (0.15 ml), 및 Ac₂O (0.3 ml)를 첨가하고 그리고 1시간 동안 실온에서 반응 혼합물을 교반하였다. 용매를 증발시키고 그리고 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔)로 잔여물을 정제하여 화합물 20 (0.5 g)을 만들어 내었다.

화합물 21의 합성: 디옥산-H₂O-AcOH (10:2:1, 2.6 ml)내 화합물 20 (0.45 g)의 용액에 10%Pd-C (0.15 g)를 첨가하고, 그리고 5시간 동안 수소의 정압 (20 psi) 하에 실온에서 반응 혼합물을 흔들었다. 고체를 여과시키고, 그리고 여과물을 건조상태로 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔)로 잔여물을 정제하여 화합물 21 (0.3 g)을 만들어 내었다.

화합물 22의 합성: 화합물 21 (0.28 g)을 4시간 동안 MeOH (5 ml)내 0.025 N NaOMe로 처리하고, IR-120 (H+) 수지로 중화시키고, 여과시키고, 그리고 여과물을 건조상태로 농축시켜 화합물 22 (0.21 g)를 만들어 내었다.

화합물 23의 합성: 화합물 22 (0.18 g)를 에틸렌디아민 (2ml)에서 용해시키고 8시간 동안 80℃에서 교반하였다. 용매를 증발시키고 그리고 Sep-pak C18 카트리지를 이용하여 수지를 정제하여 화합물 23 (0.15 g)을 만들어 내었다.

화합물 25의 합성: 화합물 23 (200 mg)을 1 mL DMF 내에 용해시켰다. 이 용액에 상업적으로 이용가능한 화합물 24 (400 mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물에 트리에틸 아민 (100 μL)을 점적하여 첨가하여 pH를 10까지 조정하였다. 1시간 동안 실온에서 반응 혼합물을 교반하였다. 건조상태로 증발 후, HPLC로 잔여물을 정제하여 화합물 25 (200 mg)를 만들어 내었다. 도 1D를 참고한다.

화합물 45 의 합성: 화합물 25 (300 mg)을 3 mL DMF 내에 용해시켰다. 실온에서 디이소프로필에틸아민 (60 μL) 및 HATU (131 mg)를 첨가하였다. 5분 동안 교반 후, 디메틸아민 (2.3 mL, THF내 2M 용액)을 점적하여 첨가하였다. 1시간 동안 실온에서 반응을 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 내에서 건조상태로 농축시켰다. 잔여물을 물에 용해시키고 l0g C-18 카트리지 상에 로딩하였다. 물 그 다음 1/1 물/MeOH를 이용한 용리는 화합물 45 (l00mg)를 제공하였다. C₆₂H₁₁₄N₄O₂₆에 대해 계산된 m/z = 1330.8. 실측정값 = 1353.6 (M+Na). ¹H NMR 400MHz (D₂0, 4.80ppm으로 설정) δ 0.87 (t, J= 7.6Hz, 3H), 0.94-0.99 (m, 2H), 1.20-1.25 (m, 4H), 1.25 (d, J= 6.4Hz, 3H), 1.26-1.45 (m, 4H), 1.52-1.73 (m, 6H), 1.79-1.88 (m, 3H), 2.00 (s, 3H), 2.11-2.19 (br d, 1H), 2.33 (tt, J= 12.4Hz, J= 3.2Hz, 1H), 2.53 (t, J= 6.4Hz, 2H), 2.95 (s, 3H), 3.06 (s, 3H), 3.28 (t, J= 12.5Hz, 1H), 3.31-3.38 (m, 8H), 3.51-3.54 (m, 2H), 3.61 (dd, J= 8.0Hz, J= 0.8Hz, 1H), 3.63 (dd, J= 8.0Hz, J= 2.0Hz, 1H), 3.70 (s, 44H), 3.73-3.76 (m, 1H), 3.78 (t, J=6.0Hz, 1H), 3.81-3.82 (m, 1H), 3.88 (dd, J= 8.0Hz, J= 3.6Hz, 1H), 3.99 (bs, 1H), 4.54 (dd, J= 8.8Hz, J= 2.0Hz, 2H), 4.91 (q, J= 6.8Hz, 1H), 5.04 (d, J= 3.6Hz, 1H).

화합물 26의 합성: PEG 반응물이 n을 화합물 25의 합성의 경우의 12보다는 8 (즉, 8개의 반복 PEG단위)을 가졌다는 점을 제외하고 화합물 25 (도 1D를 참고)에 대해 기술된 바와 같이 화합물 26을 합성하였다.

화합물 26:

C₅₂H₉₃N₃0₂₃에 대해 계산된 m/z = 1127.6. 실측정값 = 1151.6 (M+Na). ¹H NMR 600MHz (D₂O, 4.67ppm으로 설정) d 0.71(t, J= 7.2Hz, 3H), 0.76 (br quin, J= 12.0Hz, 2H), 0.99-1.06 (m, 4H), 1.08 (d, J= 6.6Hz, 3H), 1.15-1.19 (br quin, J= 6.6Hz, 1H), 1.21-1.25 (m, 2H), 1.39-1.48 (m, 5H), 1.50-1.60 (m, 3H), 1.70 (br d, J= 10.2Hz, 2H), 1.91 (s, 3H), 1.99 (m, 1H), 2.16 (br t, J= 12.6Hz, 1H), 2.36 (t, J= 6Hz, 2H), 3.11-3.15 (m, 2H), 3.18 ( t, J= 9.6Hz, 3H), 3.22 (s, 3H), 3.38 (dd, J= 7.8Hz, J= 4.2Hz, 2H), 3.46 (dd, J= 4.2Hz, 1H), 3.47 (s, 1H), 3.52-3.55 (m 27H), 3.56-3.59 (m, 3H), 3.61-3.64 (m, 3H), 3.65 (d, J= 3.6Hz, 1H), 3.72 (dd, J= 10.2Hz, J= 3.0Hz, 1H), 3.80 (d, J= 2.4Hz, 1H), 3.85 (br s, 1H), 3.94 (dd, J= 9.6Hz, J= 3.6Hz, 1H), 4.36 (br s, 1H), 4.77 (q, J= 6.6Hz, 1H), 4.88 (d, J= 4.2Hz, 1H).

화합물 27의 합성: 도 2에서 기술된 바와 같이 화합물 27을 합성하였다.

화합물 27:

화합물 27A의 합성 : 화합물 19 (0.05g)를 CH₂Cl₂ (10 ml)에서 용해시켰다. 실온에서 교반하면서 이 용액에 Pd[(Ph₃)P]₄ (5 mg), Bu3SnH (0.0011 ml), 및 (CF3CO)₂O (0.0015 ml)를 첨가하였다. 실온에서 30분 동안 교반을 지속하였다. 감압 하에 반응 혼합물을 건조상태로 증발시키고 그리고 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔)로 잔여물을 정제하여 화합물 27A (0.030g)를 만들어 내었다.

화합물 21에 대해 기술된 것과 정확히 동일한 방식으로 화합물 27A (0.025 g)에 10% Pd-C로 수소첨가를 하였고 촉매의 여과 후 용매를 증발시켰다. 잔여물을 화합물 22에 대해 기술된 바와 같이 MeOH내 NaOMe로 처리하고, IR-120 (H+) 수지로 중화시키고, 여과시키고, 그리고 용매를 증발시켰다. 역상 (C18) HPLC로 잔여물 정제하여 화합물 27 (7 mg)을 만들어 내었다. C₃₃H₅₂F₃NO₁₅에 대해 계산된 m/z = 759.3. 실측정값 = 782.3 (M+Na).

화합물 28의 합성:

화합물 28:

화합물 28을 위한 합성 계획:

화합물 28의 합성: 상업적으로 이용가능한 화합물 27B (0.014 g)를 DMF (1 ml)에서 용해시켰다. 이 용액에 DIPEA (0.00175 ml) 및 HATU (0.038 g)를 첨가하고 실온에서 2분 동안 반응 혼합물을 교반하였다. 화합물 23 (0.035 g)을 첨가하고 실온에서 1시간 동안 반응 혼합물을 교반하였다. 용매를 증발시키고 그리고 HPLC (C18)로 잔여물을 정제하여 화합물 28 (17 mg)을 만들어 내었다.

화합물 29의 합성:

화합물 29:

화합물 29를 위한 합성 계획:

상업적으로 이용가능한 화합물 27C (0.021 g)을 화합물 28에 대해 기술된 것과 정확히 동일한 방식으로 화합물 23 (0.035 g)와 반응시키고 그리고 HPLC (C18) 로 정제하여 화합물 29 (0.020 g)를 만들어 내었다.

실시예 2

E-셀렉틴 활성 ― 결합 어세이

E-셀렉틴의 글리코모방 길항제를 스크리닝하고 특성화하기 위한 저해 어세이는 IC₅₀ 값의 측정을 가능하게 하는, 경쟁 결합 어세이이다. 2시간 동안 37℃에서 인큐베이션으로 96 웰 미세적정 평판에 E-셀렉틴/Ig 키메라를 고정시켰다. 비특이적 결합을 감소시키기 위하여, 소 혈청 알부민을 각각의 웰에 첨가하고 2시간 동안 실온에서 인큐베이션하였다. 평판을 세척하고 검사 화합물의 일련의 희석액을 비오틴화된, sLe^a 폴리아크릴아미드와 스트렙타비딘/겨자무 과산효소와의 접합체의 존재에서 웰에 첨가하였고 그리고 실온에서 2시간 동안 인큐베이션하였다.

세척 후 고정된 E-셀렉틴에 결합된 sLe^a의 양을 측정하기 위하여, 과산화효소 기질, 3,3',5,5' 테트라메틸벤지딘 (TMB)을 첨가하였다. 3분 후, H₃PO₄의 첨가로 효소 반응을 중지시켰고, 그리고 450 nm의 파장에서 빛의 흡광도를 측정하였다. 결합을 50% 저해하는 것으로 요구되는 검사 화합물의 농도가 측정되고 하기 표에 나타난 바와 같이 각각의 글리코모방 E-셀렉틴 길항제에 대한 IC₅₀로서 보고되었다.

본 명세서에 개시된 예시적인 화합물에 대한 IC₅₀ 값이 다음 표에 제공된다.

상기 측정된 바와 같은 절대 IC₅₀ 값을 보고하는 것 외에도, 검사 화합물에 대해 측정된 IC₅₀ 대 각각의 어세이에 명시된 내부 대조 (참조)의 것의 비율에 의해 상대 IC₅₀ 값 (rIC₅₀)이 측정된다.

트리메틸플루오로 (-CF₃) 기로 화합물 22의 R³ 위치에서의 메틸기의 치환은 화합물 22의 E-셀렉틴 길항제 활성을 유의적으로 변경하지 않았다; 하지만, 치환은 분자의 소수성을 증가시켰고, 그렇게 함으로써 글리코모방 화합물의 생체이용률을 향상시켰다.

실시예 3

백혈병 동물 모델에서 E-셀렉틴 ―특이적 길항제 (화합물 25)를 이용한 치료의 효과

E-셀렉틴 리간드 HCELL (조혈 세포 E-/L-셀렉틴 리간드)은 CD44의 기능적인 글리코형태로서 정상적인 조혈 줄기 세포 (Merzaban et al., Blood 118(7): 1774-83 (2011))에 의해 발현된다. 급성 골수성 백혈병 (AML)을 가진 55명의 환자로부터의 아세포 (즉, AML 아세포)에 의해 그리고 추정 CD34⁺CD38^-CD123⁺ 백혈병 줄기 세포 (LSC) (99.8% ± 0.6%)에 의해 고수준의 CD44 발현 (99%±1.4%)이 관찰되었다. AML 아세포에 의한 CD44 발현에 대한 평균 형광 강도 (MFI)는 16개의 다른 부착 수용체에 대한 MFI 보다 1 내지 2 로그 더 높았다. AML을 가진 환자로부터의 아세포 대부분은 유동 세포계수법에 의해 E-셀렉틴 리간드를 또한 발현한다: 일차 게이팅된 아세포 샘플 22개 중 >75%는 1.8 내지 66.2% 범위, 22.7% ± 0.17% SD의 평균으 로 E 셀렉틴-IgG 키메라 단백질의 >10% 결합을 나타낸다. AML 세포막으로부터 CD44의 면역침전으로, 그 다음 시아릴 Le^a 및 시아릴 Le^x에 의해 공유되는 기능적인 3당류 도메인을 인식하고 E-셀렉틴에 결합하는 것으로 공지되는 HECA 452 항체로 염색함으로써 리간드를 HCELL로서 식별하였다. HECA 452는 E-셀렉틴에 대한 주요 리간드인, HCELL로 공지된 CD44의 기능적인 글리코형태를 탐지하였고, 또한 인간 림프구 귀소 수용체 CLA (피부의 림프구 항원)를 식별하였다.

HECA 452는 평균 발현 59.0% ± 24.8%로, 6명의 환자 백혈병 아세포 모집단 중 5명을 표지하였다. HECA 452 항체는 LSC에 대한 대부분의 경우에, 상응하는 비분획된 아세포 모집단보다 더 높은 발현 퍼센트를 가진 백혈병의 아세포 외에도 CD34⁺CD38^-CD123⁺ LSC를 표지하였다. HECA 452는 또한, LSC (scid 재분포(repopulating) 세포)의 기능적 정의을 충족시키는, NODscid IL2Rgc^-/- 동물에 일련으로 이식되었던 인간 AML 세포 중 94%를 표지하였고, 이는 HCELL이 LSC 상에서 강화될 수 있다는 점을 제시한다. 세포가 E-셀렉틴 코팅된 플라스틱에 결합될 때 AML 아세포의 형태학의 변화가 관찰되었다. AML 아세포는 둥글고 굴절력이 있는 것으로 남아있는, 비-부착 세포와는 대조적으로 신장되고 더 입방형이 되고 그리고 덜 반사적으로 되었다. AML 아세포는 방추형 내피 세포의 신장된 말단에 결합하는 것으로 나타난다. 화합물 25 (농도 20 μM)는 모든 환자로부터의 샘플에 대해 45.0% ± 9.1% SD의 평균으로써 E-셀렉틴에 일차 인간 AML 세포의 부착을 저해하였다. 1명의 환자의 경우 예를 들어, 대조 배지와 비교하여 화합물 25로의 저해 퍼센트는 33.4% ± 15.3% SD, p=0.000018이었다.

E-셀렉틴에 부착은 재조합 피브로넥틴 펩티드 또는 고정된 VCAM-1에 부착에서 관찰되는 다우노루비신(daunorubicin) 또는 시타라빈(cytarabine)에 대한 부착-매개 화학요법 저항성을 부여하지 않았다 (Becker et al., Blood 113(4):866-74 (2009)를 참고). E-셀렉틴 및 CXCR4의 글리코모방 화합물 이중 저해제 (미국 특허 공개공보 번호 제2010/0279965호를 참고)가 CXCR4 저해제 플레리사포(plerixafor) (Chien et al Abstract 1432, at American Society for Hematology, 53^rd ASH Annual Meeting and Exposition, San Diego, CA; December 10-13, 2011) 단독으로 관찰된 것보다 더 큰 정도로 NODscid IL2Rgc^-/-생쥐 (Chien et al., Abstract 579, at American Society for Hematology, 53^rd ASH Annual Meeting and Exposition, San Diego, CA; December 10-13, 2011; Blood, Volume 118, Issue 21을 참고)에 이식된 인간 AML을 기동시켰다 (3-4배 대 대략 2배)는 점을 증명하였다. E-셀렉틴 길항제 화합물 25 (40 mg/kg)는 인간 AML으로 이식된 면역결핍 이종이식 생쥐내 인간 및 쥣과 세포 둘 모두를 기동시켰다. WBC (p=0.00067)에서 2-배 증가 그리고 인간 AML 세포 (p=0.14)에서 2-배 증가가 3시간에 관찰되었다.

또 다른 실험에서, 생쥐에게 인간 AML 세포를 이식하고 화합물 25를 다우노루비신 및 시타라빈 (araC)과 조합하여 또는 다우노루비신 및 시타라빈 단독으로 치료하였다. AML 세포가 혈액내 세포 중 약 10%를 구성할 때, 생쥐를 치료하였다. 제1일, 제2일, 및 제3일에, 동물 군 (군당 4마리)에게 화합물 25를 40 mg/kg으로 매일 2회 투여하였다. 제1일에, 화합물 25로 동물의 일차 치료 후 3시간에, 다우노루비신 (3 mg/kg) 및 araC (300 mg/kg)를 투여하였다. 제2일 및 제3일에, 화합물 25의 일차 투약 후 3시간에, araC (300 mg/kg)만 투여하였다. 화합물 25 및 화학치료 약물을 복강 내로 투여하였다. 생쥐의 이차 군은 다우노루비신 및 araC만 받았다. 골수, 혈액, 및 비장에서 종양 부하를 측정하였다.

2개의 화학치료제와 화합물 25의 조합은 화합물 25의 부재에서 다우노루비신 및 시타라빈으로 관찰된 것보다 골수 (22%만큼의 AML 세포) 및 비장 (31%만큼의 AML 세포)으로부터 인간 AML의 더 큰 감소를 야기하였다. 임의의 특정한 이론에 한정됨 없이, 골수 혈관 적소내 인간 AML의 상주는 E-셀렉틴을 수반할 수 있고, AML 아세포의 이동은 E-셀렉틴을 통해 혈관 내피와의 상호작용을 수반할 수 있다. 또한 Chien et al., Poster 4092 at American Society for Hematology, 54^th ASH Annual Meeting and Exposition, Atlanta, GA December 8-11, 2012; Blood, Volume 120, Issue 21을 참고한다.

실시예 4

급성 림프아구성 백혈병 (ALL) 동물 모델에서 E-셀렉틴 ―특이적 길항제를 이용한 치료의 효과

ALL 동물 모델에서 E-셀렉틴 길항제의 효과를 결정한다. ALL 세포주의 선택, 군 당 동물의 수, 검사군 및 대조군의 투약 및 투여 일정, 그리고 통계학적 분석 방법에 관하여 해당 분야에서 일과적으로 실시되는 방법에 따라 실험이 설계된다. 예를 들어, ALL Nalm-6 세포를 녹색 형광 단백질 GFP) 또는 DiD (카르보시아닌 형광 염료)로 태킹하고 이후 생쥐 내로 이식하였다 (생쥐 당 1 x 10⁶개 세포). 동물에게 태깅된 세포의 투여 후 대략 1주에, 생쥐 군 (군 당 6마리)은 다음과 같이 치료된다. 군 1 (대조군)은 비히클 (PBS)만 받는다. 군 2에서 각각의 동물은 제1일, 제2일, 및 제 3일에 매일 E-셀렉틴 길항제 (가령, 화합물 25 (40 mg/kg))를 받는다. 군 3에서의 동물은 제1일, 제2일, 및 제3일에 매일 화학치료 약물 (가령, 독소루비신 (DOX) (2 mg/kg))을 받는다 (투약 1이라고 불림). 군 4에서의 생쥐는 제1일, 제2일, 제3일에 하루 1회 DOX 투여 (2 mg/kg) 3시간 전에 각각 화합물 25 (40 mg/kg)를 받는다. 군 5는 제1일, 제2일, 및 제3일에 매일 3 mg/kg의 용량으로 DOX를 받는다 (투약 2라고 불림).

군 6에서, 각각의 동물은 제1일, 제2일, 제3일에 하루 1회 DOX 투여 (3 mg/kg) 3시간 전에 화합물 25 (40 mg/kg)를 받는다. 생쥐를 최대 2개월까지 관찰한다. 생존, 순환하는 백혈병 세포, 및 골수내 백혈병 부하를 관찰 기간 동안 측정한다. 다수의 순환하는 백혈병 세포를 세포내 유동세포계수법으로 측정한다. 생존중 현미경관찰법을 수행하여 골수내 백혈병 부하를 측정한다.

실시예 5

췌장 암 동물 모델에서 E-셀렉틴 ―특이적 길항제를 이용한 치료의 효과

췌장암 동물 모델에서 E-셀레틴 길항제의 효과를 결정한다. 수컷 무흉선 nu/nu 생쥐 (4-6 주령)의 췌장에 S2.013 췌장암 세포를 정위로(orthotopically) 주사한다. 6개의 동물군 (가령, 군 당 15마리 생쥐)은 췌장암 세포의 주사 후 대략 7일을 시작으로 하여 다음 치료를 받는다. 대안으로, 동물은 작은 종양이 인지가능할 때 치료를 받는다. 군 1 (대조군)은 비히클 (PBS)만 받는다. 군 2는 4주 동안 매주 2회 (2/주) 젬시타빈을 받는다. 군 3은 4주 동안 매일 2회 (BID) E-셀렉틴 길항제 (가령, 화합물 25 (40 mg/kg))를 받는다. 군 4는 4주 동안 매일 1회 (qD) 화합물 25 (40 mg/kg)를 받는다. 군 5는 BID로, 화합물 25과 조합하여 젬시타빈을 받는다. 군 6은 매일 1회 투여되는, 화합물 25와 조합하여 젬시타빈 (4주 동안 매일 2회 투약됨)을 받는다. 초음파 또는 2-데옥시글루코오스 (2DG) 이미징(imaging)으로 종양 부하를 측정한다. 치료 후 대략 4주에 동물을 희생시킨다.

실시예 6

정맥 혈전색전증 (VTE)의 동물 모델에서 E-셀렉틴 ―특이적 길항제 (화합물 25)를 이용한 치료의 효과

동물 모델

정맥 혈전색전증의 동물 모델 대부분은 지속적인 혈류 하에 화합물을 검사하지 않지만, 결찰 또는 풍선 카테터삽입을 통해 혈전증을 유도한다. 순환하는 검사 화합물의 정상적인 혈액 수준에 노출 및 지속적인 혈류의 존재에서 손상이 일시적으로 유도되는, 더욱 임상적으로 관련된 모델을 개발하였다 (가령, Diaz et al., Thromb. Haemot. 104: 366-375 (2010)를 참고). 하대 정맥에 미소전극을 주입하고 250 uAmps의 전류를 15분 동안 적용시켰다. 정맥 질병에서 발견되는 전형적인 내피 기능장애는 전자 현미경, 면역조직화학, 염증 세포 계수, 및 혈전증의 바이오마커에 의해 증명되었다. 초음파 이미징은 혈류 하에 실시간으로 혈전 형성을 추가 탐지하였다. (가령, 상기 Diaz et al.을 참고).

수컷 C57BL/6J 생쥐에게 전해 하대 정맥 (IVC) 모델을 시행하여 전기 자극 (250 μAmp)을 통한 비-폐색 혈전증을 초래하였다. 동물을 예방군 또는 치료군으로 나누었다. 두 군 모두 다음을 포함하였다: 비-혈전증화 동물 (TC, 약물 또는 수술 없음), 제2일 모의 (IVC 내부로 찌름 그리고 약물 또는 전류 없음), 제2일 CTR (치료 없음: 전류 그리고 약물 없음), 제2일 화합물 25 (10 mg/kg IP BID), 그리고 저분자량 헤파린 (LMWH) (LOVENOX®, 6 mg/kg 피하로 하루 1회). 동물을 예방군 또는 치료군으로 나누었다. 예방군의 생쥐는 제1일 내내 1일 전-혈전 유도제를 투약 받았다. 치료군의 동물은 제1일에 혈전 유도제 다음에 약물의 일차 투약을 받았다. 다음 평가를 위하여 조직 수확 및 혈액 채취를 위해 혈전증-후 2일에 생쥐를 안락사시켰다: 혈전 무게; 고배율 시야(high power field) 당 정맥 벽 염증 세포 계수; 정맥 벽-혈전 조직학; 및 내부-혈전 다형핵 세포 (PMN) 계수. 별개의 생쥐군은 꼬리 출혈 시간 평가 (초)를 위하여 화합물의 IV 투여를 받았다.

전해 하대 정맥 모델 (EIM)에서 상기 기술된 바와 같이 생쥐의 하대 정맥에서 혈전을 유도하였다. 손상 후, E-셀렉틴 특이적 길항제, 화합물 25 (실시예 1)를 10 mg/kg로 하루 2회 치료로서 투여하였다. 생쥐의 또 다른 코호트는 저분자량 헤파린 (LMW 헤파린)을 받았다 (Lovenox, 하루 1회, 6 mg/ml). 상기 언급된 바와 같이, 두 번째 날에 혈전 유도 후, 하대 정맥을 제거하고 무게를 재었다. 대조 생쥐에게는 전극을 주입하지 않았다. 모의 코호트에게는 전극을 주입하였지만 암페어 수(amperage)가 상기 코호트내 생쥐의 하대 정맥에 전달되지 않았다. 도 4에 나타난 바와 같이, 손상 후 10 mg/kg의 화합물 25로의 치료는 LMW 헤파린에서 그랬던 것과 같이 (LMW 헤파린 대 치료 없음, P = 0.0203) 정맥 혈전 형성을 유의적으로 감소시켰다 (화합물 25 대 치료 없음, P = 0.0271). 예방학적으로 화합물 25 또는 LMWH로 미리-치료된 모든 생쥐는 손상 후 2일에 혈전 무게를 감소시키는 동일한 패턴을 따랐다 (P<0.05).

실시예 7

응괴를 형성하는 데에 요구되는 시간에서 화합물 25의 영향

LMW 헤파린 (LMWH) 및 화합물 25의 항-응고 성질을 비교하기 위하여 (실시예 1을 참고), 생쥐에서의 출혈 시간을 평가하였다. 생쥐내 음경 정맥을 통해 검사 화합물을 주사하고 5분 후에 꼬리 정맥을 외과용 메스로 베어 내었다. 이후 꼬리를 등장성 식염수의 튜브에 두고 상처를 응고시키는 데에 필요한 시간을 기록하였다.

LMW 헤파린은 공지된 항-응고제이다. 도 5에 나타난 바와 같이, LMW 헤파린은 대조 출혈 시간 보다 4배 이상 더 길게 응고를 지연시킨 반면에, 화합물 25는 응고를 약간 지연시켰다. 6 mg/kg 용량에서 LMWH는 대조와 대비하여 생쥐에서 꼬리 출혈 시간을 유의적으로 상승시켰다 (341±27, 491±60 대 82±6 초, P<0.01). 화합물 25 (10 mg/kg, IV)는 LMWH의 IV 용량 (6 mg/kg, P<0.01)과 비교하여 유의적으로 더 낮은 꼬리 출혈 시간을 가졌다. 화합물 25는 LMW 헤파린 보다 출혈 시간을 감소시키는 데에서 유의적으로 향상된다.

정맥 벽 형태계측 및 조직학: 손상 후 화합물 25로 치료되었던 생쥐는 대조와 비교하여 유의적으로 감소된 정맥 벽 단핵구 혈관외유출을 가졌다 (P<0.05). 동물이 예방학적으로 화합물 25 또는 LMWH로 치료되었을 때 (즉, 손상 전에), 혈전증 후 2일에 유의적으로 감소된 정맥 벽 PMN 혈관외유출이 관찰되었다 (각각, P=0.027 및 P=0.007). 동일한 시점에 정맥 벽 단핵구 혈관외유출에서 화합물 25 및 LMWH로의 예방의 경우에도 동일한 패턴이 나타났다 (P<0.01).

내부-혈전 PMN 계수: 예방적인 요법으로서 투여된 화합물 25는 대조 동물과 대비하여 내부-혈전 세포 계수를 유의적으로 감소시켰고 (14.5±3.7 대 37.4±4.7 PMN/HPF, P=0.009), 그리고 이들 동물은 정맥 혈전 부하를 감소시켰다. 화합물 25 요법을 받았던 생쥐만이 대조 동물 및 LMWH 요법을 받은 쥐와 비교하여 시각적으로 더 많은 내부-혈전 혈관 통로(channel)를 가졌다.

상기 기술된 다양한 구체예는 결합되어 추가적인 구체예를 제공할 수 있다. 본 명세서에 언급된 및/또는 출원 데이터 시트 (Application Data Sheet)에 열거된 모든 미국 특허, 미국 특허 출원 공개공보, 미국 특허 출원, 비-미국 특허, 비-미국 특허 출원, 및 비-특허 공개공보는 이들 전체로, 참조로서 본 명세서에 편입된다. 구체예의 측면은 더 추가적인 구체예를 제공하기 위하여 다양한 특허, 출원, 및 공개공보의 개념을 이용하는 것으로, 필요하다면, 변경될 수 있다.

상기-상세한 설명에 비추어 구체예에 대하여 이들 및 다른 변화가 일어날 수 있다. 일반적으로, 다음 청구 범위에서, 사용되는 용어는 본 명세서와 청구 범위에서 개시된 특이적인 구체예에 청구 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안되지만, 이러한 청구 범위가 자격이 되는 등가물의 전체 범위와 함께 가능한 모든 구체예를 포함하는 것으로 해석되어야 한다. 이에 따라, 청구 범위는 본 개시에 의해 제한되지 않는다.

Claims

화학식 (I)를 갖는 화합물:

또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 이성질체, 호변체, 수화물 또는 용매화합물:
여기서 R¹은 C₁-C₈ 알킬, C₂-C₈ 알케닐, C₂-C₈ 알키닐, C₁-C₈ 할로알킬, C₂-C₈ 할로알케닐 또는 C₂-C₈ 할로알키닐이고;
R²는 H, 또는 비-글리코모방(glycomimetic) 모이어티 또는 링커-비-글리코모방 모이어티이며, 여기서 비-글리코모방 모이어티는 폴리에틸렌 글리콜, 티아졸릴, 크로메닐, -C(=0)NH(CH₂)_1-4NH₂, C₁-C₈ 알킬, 및 -C(=0)OY에서 선택되고 여기서 Y는 C₁-C₄ 알킬, C₂-C₄ 알케닐 또는 C₂-C₄ 알키닐이고;
R³은 C₁-C₈ 알킬, C₂-C₈ 알케닐, C₂-C₈ 알키닐, C₁-C₈ 할로알킬, C₂-C₈ 할로알케닐, C₂-C₈ 할로알키닐 또는 사이클로프로필이고;
R⁴는 -OH 또는 -NZ¹Z²이며 여기서 Z¹ 및 Z²는 각각 독립적으로 H, C₁-C₈ 알킬, C₂-C₈ 알케닐, C₂-C₈ 알키닐, C₁-C₈ 할로알킬, C₂-C₈ 할로알케닐 또는 C₂-C₈ 할로알키닐이거나 또는 Z¹ 및 Z²는 고리를 형성하기 위해 결합하고;
R⁵는 C₃-C₈ 사이클로알킬이고;
R⁶은 -OH, C₁-C₈ 알킬, C₂-C₈ 알케닐, C₂-C₈ 알키닐, C₁-C₈ 할로알킬, C₂-C₈ 할로알케닐 또는 C₂-C₈ 할로알키닐이고;
R⁷은 -CH₂OH, C₁-C₈ 알킬, C₂-C₈ 알케닐, C₂-C₈ 알키닐, C₁-C₈ 할로알킬, C₂-C₈ 할로알케닐 또는 C₂-C₈ 할로알키닐이고; 그리고
R⁸은 C₁-C₈ 알킬, C₂-C₈ 알케닐, C₂-C₈ 알키닐, C₁-C₈ 할로알킬, C₂-C₈ 할로알케닐 또는 C₂-C₈ 할로알키닐임.
제1항에 있어서, (a) R¹, R³, R⁶, R⁷ 및 R⁸ 중 적어도 하나는 C₁-C₈ 할로알킬이고; (b) R³, R⁶, R⁷ 및 R⁸ 중 적어도 하나는 C₁-C₈ 할로알킬이고; (c) R¹, R³, R⁶, R⁷ 및 R⁸ 중 적어도 2개는 C₁-C₈ 할로알킬이고, (d) R²는 링커-비-글리코모방 모이어티이고; 또는 (e) R¹, R³, R⁶, R⁷ 및 R⁸ 중 적어도 하나는 C₁-C₈ 할로알킬이고, R²는 링커-비-글리코모방 모이어티인 것을 특징으로 하는 화합물.
제1항 또는 제2항에 있어서, 각각의 C₁-C₈ 할로알킬은 -CH₂X, CH₂-(CH₂)_m- CH₂X, CHX₂, -CH₂-(CH₂)_m- CHX₂, -CX₃ 및 -CH₂-(CH₂)_m-CX₃에서 독립적으로 선택되며, 여기서 m은 0-6이고 X는 F, Cl, Br 또는 I인 것을 특징으로 하는 화합물.
제3항에 있어서, 적어도 하나의 X는 F인 것을 특징으로 하는 화합물.
제3항에 있어서, 적어도 하나의 C₁-C₈ 할로알킬은 -CH₂X, -CHX₂ 또는 -CX₃인 것을 특징으로 하는 화합물.
제5항에 있어서, X는 F인 것을 특징으로 하는 화합물.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R⁴는 -OH 또는 NZ¹Z²이며, 여기서 Z¹ 및 Z²는 각각 C₁-C₈ 알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
제7항에 있어서, Z¹ 및 Z²는 각각 -CH₃인 것을 특징으로 하는 화합물.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R⁷은 -CH₂OH, C₁-C₈ 알킬 또는 C₁-C₈ 할로알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
제9항에 있어서, R⁷은 -CH₂OH 또는 -CHF₂인 것을 특징으로 하는 화합물.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R³은 C₁-C₈ 알킬, C₁-C₈ 할로알킬, 또는 사이클로프로필인 것을 특징으로 하는 화합물.
제11항에 있어서, R³은 메틸 또는 트리플루오로메틸인 것을 특징으로 하는 화합물.
제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R⁸은 C₁-C₈ 알킬 또는 C₁-C₈ 할로알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
제13항에 있어서, R⁸은 메틸 또는 트리플루오로메틸인 것을 특징으로 하는 화합물.
제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, R⁶은 -OH인 것을 특징으로 하는 화합물.
제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, R⁵는 사이클로헥실인 것을 특징으로 하는 화합물.
제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, R¹은 C₁-C₈ 알킬 또는C₁-C₈ 할로알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
제16항에 있어서, R¹은 에틸 또는 -CHF₂인 것을 특징으로 하는 화합물.
제1항에 있어서, 화합물은 화학식 (Ia)의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물:

여기서 R¹은 C₁-C₈ 알킬 또는 C₁-C₈ 할로알킬이고;
R²는 H, 또는 비-글리코모방 모이어티 또는 링커-비-글리코모방 모이어티이며, 여기서 비-글리코모방 모이어티는 폴리에틸렌 글리콜, 티아졸릴, 크로메닐, -C(=0)NH(CH₂)_1-4NH₂, C₁-C₈ 알킬 및 -C(=0)OY에서 선택되고 여기서 Y는 C₁-C₄ 알킬이고;
R³은 C₁-C₈ 알킬, C₁-C₈ 할로알킬, 또는 사이클로프로필이고;
R⁴는 -OH 또는 -NZ¹Z²이며 여기서 Z¹ 및 Z²는 각각 독립적으로 H 또는 C₁-C₈ 알킬이고;
R⁷은 -CH₂OH, C₁-C₈ 알킬, C₁-C₈ 할로알킬이고, 그리고
R⁸은 C₁-C₈ 알킬 또는 C₁-C₈ 할로알킬임.
제19항에 있어서, 할로는 F인 것을 특징으로 하는 화합물.
제19항 또는 제20항에 있어서, R¹은 -CH₃, -CH₂CH₃, -CH₂F, -CHF₂, -CF₃, -CH₂CH₂F, -CH₂CHF₂, 또는 -CH₂CF₃인 것을 특징으로 하는 화합물.
제19항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, R³은 -CH₃, -CH₂F, -CHF₂, 또는 -CF₃인 것을 특징으로 하는 화합물.
제19항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, R⁴는 -OH 또는 -N(CH₃)₂인 것을 특징으로 하는 화합물.
제19항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, R⁷은 -CH₂OH, -CH₃, -CH₂F, -CHF₂, 또는 -CF₃인 것을 특징으로 하는 화합물.
제19항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, R⁸은 -CH₃, -CH₂F, -CHF₂, 또는 -CF₃인 것을 특징으로 하는 화합물.
제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, R²은 링커-비-글리코모방 모이어티이며, 여기서 비-글리코모방 모이어티는 폴리에틸렌 글리콜인 것을 특징으로 하는 화합물.
제26항에 있어서, 화학식:

또는

을 가지며, 여기서 n은 1내지 100인 것을 특징으로 하는 화합물.
제27항에 있어서, n은 4, 8, 12, 16, 20, 24, 또는 28인 것을 특징으로 하는 화합물.
제28항에 있어서, 다음 화학식 중 하나를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물:

또는

.
제1항에 있어서, R²는 링커-비-글리코모방 모이어티이고, 그리고 화합물은 다음 화학식 중 하나를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물:

또는

.
제1항 또는 제14항에 있어서, 다음 화학식 중 하나를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물:

.
제1항에 있어서, 다음 화학식 중 하나를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물:
제1항 내지 제32항 중 어느 한 항의 화합물 및 제약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 제약학적 조성물.
대상에서 암 세포의 전이를 치료하거나 예방하기 위한 방법에 있어서, 제33항의 제약학적 조성물을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
대상에서 암 세포의 전이를 치료하거나 예방하기 위한 방법에 있어서, (a) 제약학적으로 허용되는 부형제, 및 (b) E-셀렉틴에 결합시키기 위해 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항의 화합물과 경쟁할 수 있는 약제를 포함한 제약학적 조성물을 대상에게 투여하는 단계를 포함하며; 여기서 약제는 항체, 폴리펩티드, 펩티드 또는 압타머인 것을 특징으로 하는 방법.
대상내 골수 내로 암 세포의 침윤을 저해하기 위한 방법에 있어서, 상기 방법은 제33항의 제약학적 조성물을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
대상내 골수 내로 암 세포의 침윤을 저해하기 위한 방법에 있어서, 제약학적으로 허용되는 부형제 및 E-셀렉틴에 결합시키기 위해 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항의 화합물과 경쟁할 수 있는 약제를 포함하는 제약학적 조성물을 대상에게 투여하는 단계를 포함하며; 여기서 약제는 항체, 폴리펩티드, 펩티드 또는 압타머인 것을 특징으로 하는 방법.
E-셀렉틴을 발현하는 내피 세포에 E-셀렉틴의 리간드를 발현하는 종양 세포의 부착을 저해하기 위한 방법에 있어서, 상기 방법은 (a) 제약학적으로 허용되는 부형제 및 (b) 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항의 화합물을 포함하는 제약학적 조성물과 내피 세포를 접촉시키는 단계, 내피 세포 상에 존재하는 E-셀렉틴과 상호작용하도록 화합물을 허용하여, 그렇게 함으로써 내피 세포에 종양 세포의 결합을 저해하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제38항에 있어서, 내피 세포는 골수에서 존재하는 것을 특징으로 하는 방법.
대상에서 암을 치료하기 위한 방법에 있어서, 대상에게 (a) 제33항의 제약학적 조성물을 투여하고 (b) (i) 화학요법 및 (ii) 방사선요법 중 적어도 하나를 적용하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
대상에서 혈전증을 치료하거나 예방하기 위한 방법에 있어서, 제33항의 제약학적 조성물을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
대상에서 혈전증을 치료하거나 예방하기 위한 방법에 있어서, (a) 제약학적으로 허용되는 부형제 및 (b) E-셀렉틴을 결합시키기 위해 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항의 화합물과 경쟁할 수 있는 약제를 포함하는 제약학적 조성물을 대상에게 투여하는 단계를 포함하며; 여기서 약제는 항체, 폴리펩티드, 펩티드 또는 압타머인 것을 특징으로 하는 방법.
대상에서 조혈 줄기 세포 생존을 강화시키기 위한 방법에 있어서, 제33항의 제약학적 조성물을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제43항에 있어서, 대상은 화학요법 또는 방사선요법 또는 화학요법 및 방사선요법 둘 모두를 받았거나 또는 받을 것임을 특징으로 하는 방법.
대상에서 조혈 줄기 세포 생존을 강화시키기 위한 방법에 있어서, (a) 제약학적으로 허용되는 부형제 및 (b) E-셀렉틴에 결합시키기 위해 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항의 화합물과 경쟁할 수 있는 약제를 포함하는 제약학적 조성물을 대상에게 투여하는 단계를 포함하며; 여기서 약제는 항체, 폴리펩티드, 펩티드 또는 압타머인 것을 특징으로 하는 방법.
제45항에 있어서, 대상은 화학요법 또는 방사선요법 또는 화학요법 및 방사선요법 둘 모두를 받았거나 또는 받을 것임을 특징으로 하는 방법.
암 세포의 전이를 치료하거나 예방하기 위한 약의 제조에서 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항의 화합물의 용도.
암을 치료하기 위해 화학요법 또는 방사선요법 또는 화학요법 및 방사선요법 둘 모두를 조합하여 이용하기 위한 약의 제조에서 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항의 화합물의 용도.
혈전증을 치료하거나 예방하기 위한 약의 제조에서 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항의 화합물의 용도.
골수 내로 암 세포의 침윤을 저해하기 위한 약의 제조에서 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항의 화합물의 용도.
E-셀렉틴을 발현하는 내피 세포에 E-셀렉틴의 리간드를 발현하는 종양 세포의 부착을 저해하기 위한 약의 제조에서 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항의 화합물의 용도.
조혈 줄기 세포 생존을 강화하기 위한 약의 제조에서 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항의 화합물의 용도.