CN1227563A - 改性低聚糖 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及唾液酰基－LewisX与A衍生物，其中天然神经氨糖酸残基和天然N－乙酰葡糖胺单体被替代。

Description

改性低聚糖
本发明涉及唾液酰基(sialyl)-Lewis X与A模拟物、这些化合物的制备方法、它们作为药物的用途和含有它们的药物组合物，其中在天然四糖中，神经氨糖酸残基被一个S构型甲基替代，该甲基又被一个羧基残基和另外一个取代基取代，N-乙酰葡糖胺单体中的天然N-乙酰基被各种不同的脂族与芳族取代基替代，或者N-乙酰葡糖胺残基被一种四氢吡喃衍生物替代。
发生在若干阶段中的复杂的炎症过程是机体对损伤的自然反应，其中例如也有由传染剂引起的侵入。在细胞因子的影响下，衬于血管上的内皮在其表面表达为粘着蛋白。通过与白细胞膜上的糖脂和糖蛋白之间的蛋白质-糖相互作用，P与E选择蛋白引起所谓的白细胞“翻滚”。后者被该过程放慢，并有某些蛋白质(整合蛋白)在其表面活化，这些蛋白质确保白细胞牢固地粘着在内皮上。其后，白细胞迁移至受损的组织。
白细胞被粘着作用募集到内皮细胞有很多情况都是异常和过度的，导致组织损害而不是修复。对疾病如心源性休克、心肌梗塞、血栓形成、风湿病、牛皮癣、关节炎、皮炎、急性呼吸窘迫综合征、转移癌和移植来说情况就是这样。
作为E选择蛋白的配体，最小的天然碳水化合物抗原决定部位之一是唾液酰基-Lewis X(神经氨糖酸-α(2→3)-D-半乳糖-β(1→4)-L-(岩藻糖-α(1→3)-N-乙酰基-D-葡糖胺(sLeX))。作为抗炎剂，它被认为是可能有用的，尽管如此，由于口服无活性，它只能以可注射的形式使用，而且血液中的半衰期短。因此需要这样的化合物，它们防止P与E选择蛋白与其受体之间在白细胞膜上的相互作用，防止最初的细胞粘着过程。
现已令人惊奇地发现，神经氨糖酸残基被一个S构型甲基替代，该甲基又被一个羧基残基和另外一个取代基取代，与此同时，GlcNAc单体中的天然N-乙酰基被各种不同的脂族与芳族取代基替代或者GlcNAc残基被一种四氢吡喃衍生物替代，导致了具有令人感兴趣的粘合亲和性质的SLeX模拟物。
按照本发明，提供了一种游离形式或盐形式的式Ⅰ化合物
Figure A9719707700081
其中
R1为一个S构型的甲基，被一个羧基和另外一个取代基取代；
R2为氢、C1-C12烷基或C6芳基；其中该烷基和芳基是未取代的或者被一个或多个取代基取代；以及
Z为一个式Ⅱa、Ⅱb或Ⅱc的基团其中
X为-C(O)-、-C(S)-、-S(O)2-、-C(O)Q-或-C(S)Q-，其中Q为NH、O、S、S-C1-C6亚烷基、NH-C1-C6亚烷基或O-C1-C6亚烷基；
RT1为C1-C12烷基、C2-C12链烯基、C1-C12烷氧基、C3-C12环烷基、C3-C12环烯基、C2-C11杂环烷基、C2-C11杂环烯基、C6-C10芳基、C6-C10芳氧基、C5-C9杂芳基、C5-C9杂芳氧基、C7-C11芳烷基、C7-C11芳烷氧基、C6-C10杂芳烷基、C8-C11芳烯基或C7-C10杂芳烯基，它们是未取代的或者被一个或多个取代基取代；以及
RT2为C3-C12环烷基、C3-C12环烯基、C2-C11杂环烷基、C2-C11杂环烯基、C6-C10芳基、C6-C10芳氧基、C5-C9杂芳基、C5-C9杂芳氧基、C7-C11芳烷基、C7-C11芳烷氧基、C6-C10杂芳烷基、C8-C11芳烯基或C7-C10杂芳烯基，它们是未取代的或者被一个或多个取代基取代；
RB5为NH2、伯氨基、仲氨基或酰氨基；
R5为X’RT1C、C(O)NRT2CRT3C、C(O)RT4C或C(O)ORT5C，其中X’为C1-C4亚烷基，RT1C为氢、卤素、C1-C12烷基、C1-C11杂烷基、C3-C12链烯基、C3-C12环烷基、C3-C12环烯基、C2-C11杂环烷基、C2-C11杂环烯基、C6、C10或C14芳基、C2-C9杂芳基、C7-C11芳烷基、C6-C10杂芳烷基、C9-C11芳烯基、C8-C10杂芳烯基、ORT6C、OC(O)RT4C、SRT4C、SO2RT9C或SO3RT5C；
每个RT2C、RT3C和RT4C独立地为氢、C1-C12烷基、C1-C11杂烷基、C3-C12链烯基、C3-C12环烷基、C3-C12环烯基、C2-C11杂环烷基、C2-C11杂环烯基、C6、C10或C14芳基、C2-C9杂芳基、C7-C11芳烷基、C6-C10杂芳烷基、C9-C11芳烯基或C8-C10杂芳烯基；
每个RT5C、RT7C和RT8C独立地为氢、My、C1-C12烷基、C1-C11杂烷基、C3-C12链烯基、C3-C12环烷基、C3-C12环烯基、C2-C11杂环烷基、C2-C11杂环烯基、C6、C10或C14芳基、C2-C9杂芳基、C7-C11芳烷基、C6-C10杂芳烷基、C9-C11芳烯基或C8-C10杂芳烯基；
RT6C为氢、C1-C12烷基、C1-C11杂烷基、C3-C12链烯基、C3-C12环烷基、C3-C12环烯基、C2-C11杂环烷基、C2-C11杂环烯基、C6、C10或C14芳基、C2-C9杂芳基、C7-C11芳烷基、C6-C10杂芳烷基、C9-C11芳烯基、C8-C10杂芳烯基、SO3RT5C、PO3RT7CRT8C、C(O)ORT9C、C(S)NRT2CRT3C或C(O)NRT2CRT3C；和
RT9C为C1-C12烷基、C1-C11杂烷基、C3-C12链烯基、C3-C12环烷基、C3-C12环烯基、C2-C11杂环烷基、C2-C11杂环烯基、C6、C10或C14芳基、C2-C9杂芳基、C7-C11芳烷基、C6-C10杂芳烷基、C9-C11芳烯基或C8-C10杂芳烯基；
其中该取代基选自OH、卤素、NH2、C(O)Rs2、C(O)ORs1、OC(O)Rs4、硝基、氰基、SO3H、OSO3H、SO3My、OSO3My、NR20SO3My、C1-C12烷基、C2-C12链烯基、C1-C12烷氧基、C3-C12环烷基、C3-C12环烯基、C2-C11杂环烷基、C2-C11杂环烯基、C6-C10芳基、C6-C10芳氧基、C5-C9杂芳基、C5-C9杂芳氧基、C7-C11芳烷基、C7-C11芳烷氧基、C6-C10杂芳烷基、C8-C11芳烯基、C7-C10杂芳烯基、伯氨基、仲氨基、磺酰基、磺酰氨基、脲基、氨基甲酸酯、磺酰肼基、碳酰肼基、羰基异羟肟酸和氨基碳酰氨基，其中Rs1为氢、My、C1-C12烷基、C2-C12链烯基、C3-C12环烷基、C2-C11杂环烷基、C6-C10芳基、C5-C9杂芳基、C7-C11芳烷基或C6-C10杂芳烷基，Rs4为氢、C1-C12烷基、C2-C12链烯基、C3-C12环烷基、C2-C11杂环烷基、C6-C10芳基、C5-C9杂芳基、C7-C11芳烷基或C6-C10杂芳烷基，Rs2和R20为氢、C1-C12烷基、C2-C12链烯基、C3-C12环烷基、C3-C12环烯基、C2-C11杂环烷基、C2-C11杂环烯基、C6-C10芳基、C5-C9杂芳基、C7-C11芳烷基、C6-C10杂芳烷基、C8-C11芳烯基或C7-C10杂芳烯基，且烷基、链烯基、烷氧基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基、芳氧基、杂芳基、杂芳氧基、芳烷基、芳烷氧基、杂芳烷基、芳烯基和杂芳烯基依次是未取代的或者被上述取代基之一取代；y为1且M为一个一价金属，或者y为1/2且M为一个二价金属；及其衍生物，其中至少一个OH被SO3RT5C、PO3RT7CRT8C、C(O)RT9C、C(O)ORT9C、C(S)NRT2CRT3C、C(O)NRT2CRT3C、C1-C12烷基、C3-C12链烯基、C3-C12环烷基、C3-C12环烯基、C1-C11杂烷基、C2-C11杂环烷基、C2-C11杂环烯基、C6、C10或C14芳基、C2-C9杂芳基、C7-C11芳烷基、C6-C10杂芳烷基、C9-C11芳烯基或C8-C10杂芳烯基取代。
优选地，在式Ⅱa的情况下，Z通过碳原子4键合在半乳糖部分上，在式Ⅱb和Ⅱc的情况下，Z通过碳原子3键合在半乳糖部分上。
M优选为一种碱金属(例如锂、钠、钾、铷和铯)、一种碱土金属(例如镁、钙和锶)或锰、铁、锌或银。
卤素为氟、氯、溴或碘，优选为氟、氯或溴，尤其是氟或氯。
烷基可以是直链或支链的，优选在α位支化一次或两次。烷基实例例如包括甲基、乙基以及丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基与十二烷基的异构体，优选为甲基、乙基、正丙基与异丙基、正丁基、异丁基与叔丁基。链烯基的实例为烯丙基、丁-1-烯-3-基或-4-基、戊-3-或-4-烯-1-基或-2-基、己-3-或-4-或-5-烯-1-基或-2-基和(C1-C4烷基)CH=CH-CH2-。亚烷基的实例为亚乙基、1,2-亚丙基、1,2-或2,3-亚丁基、1,2-或2,3-亚戊基、1,2-、2,3-或3,4-亚己基。
环烷基和环烯基可以含有5至8、优选为5或6个碳原子。环烷基的实例为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基，优选为环己基。环烯基的实例为环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基和环辛烯基，优选为环己烯基。亚环烷基的实例为1,2-亚环丙基、1,2-亚环丁基、1,2-亚环戊基、1,2-亚环己基、1,2-亚环庚基和1,2-亚环辛基。亚杂环烷基的实例为亚吡咯烷基、亚哌啶基、亚四氢呋喃基、亚二与四氢吡喃基。杂环烷基的实例来源于吡咯烷、咪唑烷、噁唑烷、吡唑烷、哌啶、哌嗪和吗啉。杂环烯基的实例来源于2-与3-吡咯啉、噁唑啉、2-与4-咪唑啉和2-与3-吡唑啉。
芳基或杂芳基是一个五元或六元环，或一个由两个稠合的六元或五元环、或一个六元环与一个五元环组成的二环，在杂芳基的情况下，一个或多个C原子可以彼此独立地被一个选自氧、氮和硫的原子替代。实例来源于苯、萘、茚、呋喃、吡咯、吡唑、咪唑、异噁唑、噁唑、呋咱、噻二唑、噻吩、噻唑、噁二唑、三唑、吲哚、吲唑、嘌呤、苯并咪唑、苯并噁唑、苯并噻唑、吡喃、吡啶、哒嗪、三嗪、嘧啶、吡嗪、异喹啉、噌啉、2,3-二氮杂萘、喹啉、喹唑啉、蝶啶、苯并三嗪或喹喔啉。芳基优选为萘基和苯基，特别是苯基。杂芳基优选为呋喃基、吡啶基和嘧啶基。
芳烷基优选具有7至12个C原子，可以是苯基-CnH2n-，其中n等于一个1至6的数字。实例为苄基、苯乙基或苯丙基。苄基和2-苯乙基是优选的。芳烯基优选为未取代的肉桂基或被环取代的肉桂基，取代基选自OH、卤素、COOH、C(O)OMy、C1-C12烷基、C1-C6烷氧基、C6-C10芳基、SO3My、OSO3My、NR20SO3My，其中R20定义同上。杂芳烷基和杂芳烯基优选为具有一个或两个选自O和N的杂原子的C4-C5杂芳基甲基和C4-C5杂芳基乙烯基，杂芳基可以包含上述杂芳基残基。
烷氧基可以是直链或支链的，优选在α位支化一次或两次。烷氧基的实例例如包括甲氧基、乙氧基以及丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、壬氧基、癸氧基、十一烷氧基与十二烷氧基的异构体，优选为甲氧基和乙氧基。芳氧基和芳烷氧基的实例为苯氧基和苄氧基。杂芳氧基优选为呋喃氧基、吡啶氧基和嘧啶氧基。
伯氨基优选含有1至12个、特别优选为1至6个C原子，例如可以是甲基-、乙基-、羟乙基-、正或异丙基-、正、异或叔丁基-、戊基-、己基-、环戊基-、环己基-、苯基-、甲基苯基-、苄基-和甲基苄基氨基。仲氨基优选含有2至14个、特别优选为2至8个C原子，例如可以是二甲基-、二乙基-、甲基乙基-、二正丙基-、二异丙基-、二正丁基-、二苯基-、二苄基氨基、吗啉代、哌啶子基和N-吡咯烷基(pyrrolidino)。
伯氨基和仲氨基优选对应为R8’R9’N，其中每个R8’和R9’独立地为氢、OH、SO3My、OSO3My、C1-C12烷基、C3-C12环烷基、C2-C11杂环烷基、C6-C10芳基、C5-C9杂芳基、C7-C11芳烷基、C6-C10杂芳烷基、具有C2-C6亚链烯基与C6-C10芳基的C8-C16芳烯基、或二C6-C10芳基-C1-C6烷基，它们是未取代的或者被一个或多个上述取代基取代；或者R8’和R9’共同为四亚甲基、五亚甲基、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR7(CH2)2-，其中R7为H、C1-C6烷基、C7-C11芳烷基、C(O)Rs2或磺酰基。
脲基、氨基甲酸酯、碳酰肼基、磺酰氨基、磺酰肼基和氨基碳酰氨基优选对应为一个基团R8C(O)(NH)pN(R9)-、-C(O)(NH)pNR8R9、R8OC(O)(NH)pN(R9)-、R8R40NC(O)(NH)pN(R9)-、-OC(O)(NH)pNR8R9、-N(R40)C(O)(NH)pNR8R9、R8S(O)2(NH)pN(R9)-；-S(O)2(NH)pNR8R9；R8R40NS(O)2N(R9)-、-NR40S(O)2NR8R9或-N(R40)C(O)C(O)NR8R9，其中每个R8、R9和R40独立地为氢、OH、C1-C12烷基、C1-C12链烯基、C3-C12环烷基、C3-C12环烯基、C2-C11杂环烷基、C2-C11杂环烯基、C6-C10芳基、C5-C9杂芳基、C7-C16芳烷基、具有C2-C6亚链烯基与C6-C10芳基的C8-C16芳烯基、C6-C15杂芳烷基、C6-C15杂芳烯基、或二C6-C10芳基-C1-C6烷基；或者在-NR8R9或R8R40N-的情况下，R8与R9或R8与R40共同为四亚甲基、五亚甲基、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR7(CH2)2-，其中R7为H、C1-C6烷基、C7-C11芳烷基、C(O)Rs2或磺酰基。
磺酰基取代基例如对应为式R10-SO2-，其中R10为C1-C12烷基、C3-C12环烷基、C2-C11杂环烷基、C6-C10芳基、C5-C9杂芳基、C7-C11芳烷基或C6-C10杂芳烷基。
R1中的另外一个取代基优选具有1至20个、优选为1至16个、特别优选为1至12个、尤其优选为1至8个C原子。该另外一个取代基优选选自未取代或取代的C1-C12烷基、C2-C12链烯基、C3-C12环烷基、C3-C12环烯基、C2-C11杂环烷基、C2-C11杂环烯基、C6-C10芳基、C5-C9杂芳基、C7-C11芳烷基、C6-C10杂芳烷基、C8-C11芳烯基和C7-C10杂芳烯基。该另外一个取代基特别是取代的甲基、或2-取代的乙基或未取代的环己基。适当的取代基实例为上述对R2的定义中的取代基，尤其是OH、卤素(F、Cl或Br)、羧基、-SO3H、C(O)OMy、SO3My、OSO3My、NR20SO3My，其中R20定义同上，或C1-C12烷基、C1-C12烷氧基、硝基、-NH2、具有1至20个C原子的伯氨基、具有2至30个C原子的仲氨基、氰基、C3-C8环烷基、C3-C6杂环烷基、C6-C10芳基、C3-C9杂芳基、C7-C16杂芳烷基，其中杂原子选自O、S和N原子，和脲、氨基甲酸酯、碳酰肼、磺酰胺、磺酰肼或氨基碳酰胺，其N原子是未取代的或者被一个具有1至20个C原子的烃基或羟基烃基取代。烃基和杂烃基依次是未取代的或取代的，例如被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羧基、卤素(F、Cl或Br)、-OH、-CN或-NO2取代。
在式Ⅰ化合物的一个具体实施方案中，R1对应一个式Ⅱ基团，
其中R3为氢或My；R4为C1-C12烷基、C2-C12链烯基、C3-C12环烷基、C3-C12环烯基、C2-C11杂环烷基、C2-C11杂环烯基、C6-C10芳基、C5-C9杂芳基、C7-C11芳烷基、C6-C10杂芳烷基、C8-C11芳烯基或C7-C10杂芳烯基，它们是未取代的或者被一个或多个选自上述取代基组的取代基取代。
优选的式Ⅰ化合物是其中R1对应一个式Ⅱ基团的化合物，其中R3为氢或My，R4为
(a)未取代的C1-C12烷基；被一个或多个取代基取代的C1-C12烷基，取代基选自-NH2、伯氨基、仲氨基、C1-C12磺酰基、脲、氨基甲酸酯、碳酰肼、磺酰胺、磺酰肼、氨基碳酰氨基、C3-C12环烷基、C1-C6烷氧基、苯氧基和苄氧基；未取代的C3-C12环烷基；被一个或多个取代基取代的C3-C12环烷基，取代基选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C12磺酰基、苯氧基和苄氧基；C6-C10芳基；具有1或2个选自氧和氮的杂原子的C3-C9杂芳基；具有C1-C6烷基与C6-C10芳基的C7-C16芳烷基；具有C1-C6烷基与C3-C10杂芳基的C4-C16杂芳烷基，该杂芳基具有1或2个选自氧和氮的杂原子，和总计3至5个碳原子；或者是被一个或多个取代基取代的C6-C10芳基、C3-C9杂芳基、C7-C16芳烷基和C3-C16杂芳烷基，取代基选自OH、卤素、C1-C12磺酰基、羧基、C(O)OMy、C1-C12烷基、C1-C6烷氧基、C6-C10芳基、SO3My、OSO3My、NR20SO3My，其中R20、y和M定义同上；或者
(b)C1-C12烷基、C3-C12环烷基或C7-C11芳烷基，特别是CH2-C6H5和(CH2)2-C6H5，它们是未取代的或者被一个或多个选自上述取代基组的取代基取代。
更优选的化合物是这样的化合物，其中R4的取代基选自NH2、C3-C12环烷基、伯氨基、仲氨基、磺酰氨基、脲基和氨基碳酰氨基。特别优选的C1-C12烷基的取代基是NH2、环己基、C6-C10芳基、R8’R9’N-、R8C(O)N(R9)-、R8S(O)2N(R9)-、R8NHC(O)NR9-和NR9C(O)NHR8，其中R8’、R9’、R8和R9定义同上。
这组中特别优选的化合物是这样的化合物，其中R4为R’4,R’4为CH2-C6H5、(CH2)2-C6H5、环己基、甲基、乙基或异丙基，它们是未取代的或者被一个或多个取代基取代，取代基选自NH2、环己基、C6-C10芳基、R8C(O)N(R9)-、R8S(O)2N(R9)-、R8NHC(O)NR9-、NR9C(O)NHR8和R8’R9’N-，其中每个R8、R9、R8’和R9’独立地为氢、C1-C12烷基、C3-C12环烷基、C6-C10芳基或C7-C11芳烷基，它们是未取代的或者被一个或多个取代基取代，取代基选自OH、卤素、C(O)OMy、硝基、氰基、SO3My、OSO3My、NHSO3My、C1-C12烷基、C1-C12烷氧基和C6-C10芳基，其中y和M定义同上。特别优选的化合物是这样的化合物，其中每个R8、R9、R8’和R9’独立地为氢、C1-C12烷基、环己基、苯基、萘基或C7-C11芳烷基，它们是未取代的或者被一个或多个取代基取代，取代基选自OH、F、Cl、C(O)ONa、硝基、氰基、SO3Na、C1-C6烷基、甲氧基和苯基。
在优选的一组式Ⅰ化合物中，R1对应为式Ⅱ，其中R4为R”4，R”4为C6H11、CH(CH3)2、CH2-苯基、(CH2)2-苯基、CH2NHC(O)-苯基、CH2NHC(O)(CH2)3-苯基、CH2NHC(O)(CH2)3OH、CH2NHC(O)CF3、CH2NHC(O)C6H11、CH2NHC(O)C11H23、CH2NHC(O)CH(C6H5)2、CH2NHC(O)NHC6H5、CH2NHC(O)C2H4CO2Na、CH2NHC(O)C6[(1,3,4,5)OH]4H7、CH2NHC(O)C6H4-p-SO3Na、CH2NHC(O)C6H4Cl、CH2C6H11、(CH2)2C6H11、CH2NH2、CH2NHC(O)C6H4NO2、CH2NHC(O)C6H4OCH3、CH2NHC(O)C10H7、CH2NHC(O)C6H4(3,4)Cl2、CH2NHC(O)C6H4CH3、CH2NHC(O)C6H4C6H5、CH2NHC(O)C6H4CN、CH2NHC(O)C6H4COONa、CH2NHC(O)(CHOH)2COONa、CH2N[CH2CH(CH3)2][C(O)-苯基]、CH2N(CH2CH=CH-苯基)[C(O)-苯基]、CH2N[C(O)C6H5]CH2C6H5、CH2NHCH2-苯基、CH2N[C(O)C6H5](CH2)3C6H5、CH2NHCH2CH=CH-苯基、CH2NHCH2CH(CH3)2、CH2N(CH2-苯基)2、CH2N[CH2CH(CH3)2]2、CH2NHSO2-对硝基苯基、CH2NHSO2-对甲苯基、CH2NHSO2CF3、CH2NHC(O)NHC6H5或CH2N[SO2-对硝基苯基][CH2CH(CH3)2]2。
优选的一组式Ⅰ化合物是这样的化合物，其中R2为氢、未取代或取代的C1-C6烷基，优选为C1-C4烷基，尤其是甲基或乙基，其中的取代基选自C(O)OH、-C(O)ONa、-C(O)OK、-OH、-C(O)-NR8”R9”和-SO2-NR8”R9”，其中R8”为H、C1-C4烷基、C2-C4羟基烷基、苯基或苄基，R9”独立地具有R8”的含义，或者R8”和R9”共同为四亚甲基、五亚甲基或-CH2CH2-O-CH2CH2-。特别优选的化合物是这样的化合物，其中R2为氢、甲基、乙基、HO(O)CCH2CH2-、NaOC(O)CH2CH2-或R8”R9”NC(O)CH2CH2-，R8”和R9”彼此独立地为H、C1-C6烷基、C2-C4羟基烷基、苯基、苄基或共同为吗啉代。
本发明第一种优选的实施方案包含式ⅠA化合物
其中X、R1、R2、RT1和RT2具有如上含义。
X中的Q优选为NH、O或S。X优选为-C(O)-、-C(S)-、-C(O)O-或-C(S)O-，更优选为-C(O)-或-C(O)O-。
本发明一个优选的实施方案是这样的式ⅠA化合物，其中RT1为C1-C12烷基，它是未取代的或者被一个或多个取代基取代，取代基选自OH、卤素、C(O)ORs1、OC(O)Rs4、C(O)Rs2、硝基、NH2、氰基、SO3My、OSO3My、NR20SO3My，其中Rs1、Rs4、Rs2、R20、y和M定义同上。本发明更优选的一个实施方案是这样的式ⅠA化合物，其中RT1为C1-C12烷基，它是未取代的或者被一个或多个、优选为一个C(O)ORs1取代，其中Rs1定义同上。最优选地，RT1为被C(O)OC1-C12烷基或C(O)ONa取代的C1-C12烷基。RT1的一个具体优选的含义为(CH2)8C(O)OCH3或(CH2)8C(O)ONa。
本发明的一个优选的实施方案是这样的式ⅠA化合物，其中RT2为C3-C12环烷基、C2-C11杂环烷基、C6-C10芳基或C5-C9杂芳基，它们是未取代的或者被一个或多个取代基取代，取代基选自OH、卤素、硝基、NH2、氰基、C1-C12烷基、C2-C12链烯基、C1-C12烷氧基、C3-C12环烷基、C3-C12环烯基、C2-C11杂环烷基、C2-C11杂环烯基、C6-C10芳基、C6-C10芳氧基、C5-C9杂芳基、C5-C9杂芳氧基、C7-C11芳烷基、C7-C11芳烷氧基、C6-C10杂芳烷基、C8-C11芳烯基、C7-C10杂芳烯基。更优选的式ⅠA化合物是这样的化合物，其中RT2为C3-C12环烷基、C2-C11杂环烷基、C6-C10芳基或C5-C9杂芳基，它们是未取代的或者被一个或多个取代基取代，取代基选自OH、C1-C12烷基、C6-C10芳基或C5-C9杂芳基。RT2的最优选含义为-3,5-(OH)2C6H3、-3,4-(OH)2C6H3、-3,4-(OCH3)2C6H3、-2-(OH)C6H4和胸腺嘧啶基，尤其优选的是-3,4-(OH)2C6H3和-3,4-(OCH3)2C6H3。
本发明的一个特别优选的实施方案包含式ⅠaA化合物
Figure A9719707700171
其中X、R3、R4、RT1和RT2定义同上。
优选的式ⅠaA化合物是这样的化合物，其中X为-C(O)-、-C(S)-、-S(O)2-、-C(O)Q-或-C(S)Q-，其中Q为NH、O或S；R3为氢或My；R4为C7-C11芳烷基、C3-C12环烷基或C1-C12烷基，它们是未取代的或被一个或多个取代基取代，取代基选自NH2、C3-C12环烷基、伯氨基、仲氨基、磺酰氨基、脲基和氨基碳酰氨基；RT1为C1-C12烷基，它是未取代的或者被一个或多个取代基取代，取代基选自OH、卤素、C(O)ORs1、OC(O)Rs4、C(O)Rs2、硝基、NH2、氰基、SO3My、OSO3My、NR20SO3My，其中Rs1、Rs4、Rs2、R20、y和M定义同上；RT2为C3-C12环烷基、C2-C11杂环烷基、C6-C10芳基或C5-C9杂芳基，它们是未取代的或者被一个或多个取代基取代，取代基选自OH、卤素、硝基、NH2、氰基、C1-C12烷基、C2-C12链烯基、C1-C12烷氧基、C3-C12环烷基、C3-C12环烯基、C2-C11杂环烷基、C2-C11杂环烯基、C6-C10芳基、C6-C10芳氧基、C5-C9杂芳基、C5-C9杂芳氧基、C7-C11芳烷基、C7-C11芳烷氧基、C6-C10杂芳烷基、C8-C11芳烯基和C7-C10杂芳烯基。
更优选的式ⅠaA化合物是这样的化合物，其中X为-C(O)-、-C(S)-、-C(O)O-或-C(S)O-；R3为氢或My，其中y和M定义同上；R4为CH2-C6H5、(CH2)2-C6H5、环己基、甲基、乙基或异丙基，它们是未取代的或被一个或多个取代基取代，取代基选自NH2、C3-C12环烷基、伯氨基、仲氨基、磺酰氨基、脲基和氨基碳酰氨基；RT1为C1-C12烷基，它是未取代的或者被一个或多个C(O)ORs1取代，其中Rs1定义同上；RT2为C3-C12环烷基、C2-C11杂环烷基、C6-C10芳基或C5-C9杂芳基，它们是未取代的或者被一个或多个取代基取代，取代基选自OH、C1-C12烷基、C6-C10芳基或C5-C9杂芳基。
最优选的式ⅠaA化合物是这样的化合物，其中X为-C(O)-或-C(O)O-；R3为氢或My，其中y和M定义同上；R4为R’4；RT1为被C(O)ORs1取代的C1-C12烷基，其中Rs1定义同上；RT2为-3,5-(OH)2C6H3、-3,4-(OH)2C6H3、-3,4-(OCH3)2C6H3、-2-(OH)C6H4或胸腺嘧啶基。
尤其优选的式ⅠaA化合物是这样的化合物，其中X为-C(O)-或-C(O)O-；R3为氢或My；R4为CH2-C6H5、(CH2)2-C6H5、环己基、甲基、乙基或异丙基，它们是未取代的或被一个或多个取代基取代，取代基选自NH2、环己基、C6-C10芳基、R8C(O)N(R9)-、R8S(O)2N(R9)-、R8NHC(O)NR9-、NR9C(O)NHR8和R8’R9’N-，其中R8、R9、R8’和R9’彼此独立为氢、C1-C12烷基、环己基、苯基、萘基或C7-C11芳烷基，它们是未取代的或者被一个或多个取代基取代，取代基选自OH、F、Cl、C(O)ONa、硝基、氰基、SO3Na、C1-C6烷基、甲氧基和苯基；RT1为被C(O)OC1-C12烷基取代的C1-C12烷基；RT2为-3,4-(OH)2C6H3和-3,4-(OCH3)2C6H3。
在这些式ⅠaA化合物中，优选的是其中X为-C(O)-或-C(O)O-；R3为氢、K或Na；R4为R”4；RT1为CH3；RT2为-3,4-(OH)2C6H3或-3,4-(OCH3)2C6H3的化合物。
本发明第二种优选的实施方案涉及式ⅠB化合物
Figure A9719707700191
其中R2、R3、R4和RB5具有如上含义。
在式ⅠB化合物的一个具体实施方案中，RB5对应为式ⅡaB或ⅡbB的一个基团-NRB6RB7             (ⅡaB),
Figure A9719707700192
(ⅡbB)
其中
RB6为氢、C1-C12烷基、C3-C12链烯基、C3-C12环烷基、C3-C12环烯基、C2-C11杂环烷基、C2-C11杂环烯基、C6或C10芳基、C5-C9杂芳基、C7-C11芳烷基、C6-C10杂芳烷基、C9-C11芳烯基或C8-C10杂芳烯基；
RB7为C1-C12烷基、C3-C12链烯基、C3-C12环烷基、C3-C12环烯基、C2-C11杂环烷基、C2-C11杂环烯基、C6或C10芳基、C5-C9杂芳基、C7-C11芳烷基、C6-C10杂芳烷基、C9-C11芳烯基、C8-C10杂芳烯基、C(O)ORs1、C(O)RB8、SO2R10或SO3My，其中RB8为氢、C(O)ORs1、C1-C12烷基、C3-C12链烯基、C3-C12环烷基、C3-C12环烯基、C2-C11杂环烷基、C2-C11杂环烯基、C6或C10芳基、C5-C9杂芳基、C7-C11芳烷基、C6-C10杂芳烷基、C9-C11芳烯基、C8-C10杂芳烯基、伯氨基或仲氨基；Rs1、R10、y和M定义同上；
RB11为C2-C4亚烷基、C2-C4亚链烯基、1,2-C3-C12亚环烷基、1,2-C3-C12亚环烯基、1,2-C2-C11亚杂环烷基、1,2-C2-C11亚杂环烯基、1,2-C6或C10亚芳基、1,2-C5-C9亚杂芳基、1,2-C8-C11亚芳烷基或1,2-C6-C10亚杂芳烷基；且烷基、链烯基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、芳烯基和杂芳烯基是未取代的或者被一个或多个选自上述取代基组的取代基取代。
优选的式ⅠB化合物是其中R3为H、K或Na的化合物。
优选的式ⅠB化合物是这样的化合物，其中R4为R4b,R4b为C1-C12烷基、C3-C12环烷基或C2-C11杂环烷基，其中烷基、环烷基和杂环烷基是未取代的或者被一个或多个如上定义的取代基取代，优选地R4为未取代或取代的C1-C6烷基，更优选为被C3-C12环烷基取代的甲基。特别优选的式ⅠB化合物是其中R4为环己基-甲基的那些化合物。
在本发明的一个具体实施方案中，RB5为伯氨基或酰氨基，优选为酰氨基。
优选地，RB5对应为式ⅡaB或ⅡbB的一个基团，其中RB6为氢、C1-C12烷基、C3-C12环烷基、C2-C11杂环烷基、C6或C10芳基、C5-C9杂芳基、C7-C11芳烷基或C6-C10杂芳烷基；RB7为C1-C12烷基、C3-C12环烷基、C2-C11杂环烷基、C6或C10芳基、C5-C9杂芳基、C7-C11芳烷基、C6-C10杂芳烷基、C(O)OR’s1、C(O)RB8、SO2R10或SO3My，其中R10、y和M定义同上，R’s1为My、C1-C12烷基、C3-C12环烷基、C2-C11杂环烷基、C6或C10芳基、C5-C9杂芳基、C7-C11芳烷基或C6-C10杂芳烷基；RB8为氢、C(O)ORs1、C1-C12烷基、C3-C12环烷基、C2-C11杂环烷基、C6或C10芳基、C5-C9杂芳基、C7-C11芳烷基、C6-C10杂芳烷基、伯氨基或仲氨基；RB11为C2-C4亚烷基、1,2-C3-C12亚环烷基或1,2-C6或C10亚芳基；且烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基是未取代的或者被一个或多个如上定义的取代基取代。优选地，RB5对应为式ⅡaB或ⅡbB的一个基团，其中RB6为氢、C1-C12烷基、C3-C12环烷基或C6或C10芳基；RB7为C1-C12烷基、C3-C12环烷基、C6或C10芳基、C(O)OR”s1、C(O)R’B8、SO2R’10或SO3My，其中R”s1为My、C1-C12烷基、C3-C12环烷基或C6或C10芳基；R’B8为氢、C(O)OR”s1、C1-C12烷基、C3-C12环烷基、C6或C10芳基、伯氨基或仲氨基；R’10为C1-C12烷基、C3-C12环烷基或C6或C10芳基；RB11为1,2-C6或C10亚芳基；且烷基、环烷基和芳基是未取代的或者被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素、硝基、C1-C12烷基、C1-C12烷氧基、C3-C12环烷基或C6或C10芳基；My为K或Na。更优选地，RB5对应为式ⅡaB的一个基团，其中RB6为氢、C1-C12烷基、C3-C12环烷基或C6或C10芳基；RB7为C1-C12烷基、C3-C12环烷基、C6或C10芳基、C(O)OR”s1、C(O)R’B8、SO2R’10或SO3My，其中R”s1、R’B8、R’10、y和M定义同上；且烷基、环烷基和芳基是未取代的或者被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素、硝基、C1-C12烷基、C1-C12烷氧基、C3-C12环烷基或C6或C10芳基。最优选地，RB5对应为式ⅡaB的一个基团，其中RB6为氢或C1-C12烷基；RB7为C1-C12烷基、C(O)OC1-C12烷基、C(O)RB8、SO2C6或C10芳基或SO3My；RB8为C(O)OMy、C1-C12烷基、C3-C12环烷基、C6或C10芳基或伯氨基；且烷基、环烷基和芳基是未取代的或者被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素、硝基、C1-C12烷基、C1-C12烷氧基或C6或C10芳基。尤其优选的化合物是这样的化合物，其中RB5对应为式ⅡaB的一个基团，其中RB6为氢、甲基或苄基；RB7为甲基、苄基、C(O)ORs1a、C(O)RB8a、SO2R10a或SO3Na，其中Rs1a为甲基或被一个或多个取代基取代的甲基，取代基选自苯基、被一个或多个选自甲氧基和硝基的取代基取代的苯基、和萘基；RB8a为C(O)ONa、被一个或多个苯基取代的甲基、被苯基取代的乙基、环己基、苯基、被一个或多个选自甲氧基、氯、硝基、苯基和三氟甲基的取代基取代的苯基、萘基、NH(CH2)2COONa、NHC6H5或NHCH2CH3；R10a为甲苯基。
最优选地，RB5为R’B5,R’B5为-NHC(O)CH2C6H5、-NH(O)CH(C6H5)2、-NHSO3Na、-NHC(O)(CH2)2C6H5、-NHC(O)C6H11、-NHC(O)C6H5、-NHC(O)C6H4(4-OCH3)、-NHCH2C6H5、-NHC(O)C6H3(3,4-OCH3)2、-NHC(O)C6H4(4-Cl)、-NHC(O)C6H4(4-NO2)、-NHC(O)C6H4(4-C6H5)、-NHC(O)C6H4(4-CF3)、-NHC(O)COONa、-NHC(O)-2-萘基、-NHC(O)-1-萘基、-NHC(O)NH(CH2)2COONa、-NHC(O)NHC6H5、-NHC(O)NHCH2CH3、-NHC(O)OCH2C6H5、-NHC(O)OCH2C6H2(4,5-OCH3)2(2-NO2)、-NHC(O)OCH2C6H4(4-NO2)、-NHSO2C6H4(4-CH3)、-NHC(O)OCH2-2-萘基、-NHCH3、-N(CH2C6H5)2、-N(CH3)C(O)C6H5、-N(CH2C6H5)C(O)C6H5或-苯二甲酰亚氨基。
作为RB5，尤其优选的是-NHC(O)CH(C6H5)2、-NHC(O)C6H11、-NHC(O)C6H4(4-C6H5)、-NHC(O)C6H5、-NHC(O)C6H4(4-OCH3)、-NHC(O)C6H3(3,4-OCH3)2、-NHC(O)C6H4(4-Cl)、-NHC(O)C6H4(4-NO2)、-NHC(O)-2-萘基、-NHC(O)NHC6H5、-NHC(O)OCH2C6H5、-NHSO3Na、-NHCH2C6H5或-N(CH2C6H5)2。
本发明一个特别优选的实施方案包含式ⅠaB化合物
其中R3为氢或My,RB5为一个如上定义的式ⅡaB或ⅡbB基团。
优选的式ⅠaB化合物是这样的化合物，其中R3为H、K或Na；RB6为氢、C1-C12烷基、C3-C12环烷基、C2-C11杂环烷基、C6或C10芳基、C5-C9杂芳基、C7-C11芳烷基或C6-C10杂芳烷基；RB7为C1-C12烷基、C3-C12环烷基、C2-C11杂环烷基、C6或C10芳基、C5-C9杂芳基、C7-C11芳烷基、C6-C10杂芳烷基、C(O)ORs1、C(O)RB8、SO2R10或SO3My，其中R’s1、R10、y和M定义同上；RB8为氢、C(O)OR’s1、C1-C12烷基、C3-C12环烷基、C2-C11杂环烷基、C6或C10芳基、C5-C9杂芳基、C7-C11芳烷基、C6-C10杂芳烷基、伯氨基或仲氨基；RB11为C2-C4亚烷基、1,2-C3-C12亚环烷基或1,2-C6或C10亚芳基；且烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基是未取代的或者被一个或多个如上定义的取代基取代。
更优选的式Ⅰab化合物是这样的化合物，其中R3为H、K或Na；RB6为氢、C1-C12烷基、C3-C12环烷基或C6或C10芳基；RB7为C1-C12烷基、C3-C12环烷基、C6或C10芳基、C(O)OR”s1、C(O)R’B8、SO2R’10或SO3My，其中R”s1、R’B8、R’10、y和M定义同上；RB11为1,2-C6或C10亚芳基；且烷基、环烷基和芳基是未取代的或者被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素、硝基、C1-C12烷基、C1-C12烷氧基、C3-C12环烷基或C6或C10芳基。
最优选的式ⅠaB化合物是这样的化合物，其中R3为H、K或Na；RB6为氢、C1-C12烷基、C3-C12环烷基或C6或C10芳基；RB7为C1-C12烷基、C3-C12环烷基、C6或C10芳基、C(O)OR”s1、C(O)R’B8、SO2R’10或SO3My，其中R”s1、R’B8、R’10、y和M定义同上；且烷基、环烷基和芳基是未取代的或者被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素、硝基、C1-C12烷基、C1-C12烷氧基、C3-C12环烷基或C6或C10芳基。
尤其优选的式Ⅰab化合物是这样的化合物，其中R3为H、K或Na；RB6为氢或C1-C12烷基；RB7为C1-C12烷基、C(O)OC1-C12烷基、C(O)RB8、SO2C6或C10芳基或SO3My，其中RB8为C(O)OMy、C1-C12烷基、C3-C12环烷基、C6或C10芳基或伯氨基；且烷基、环烷基和芳基是未取代的或者被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素、硝基、C1-C12烷基、C1-C12烷氧基或C6或C10芳基。
尤其优选的式Ⅰab化合物是这样的化合物，其中R3为H、K或Na；RB6为氢、甲基或苄基；RB7为甲基、苄基、C(O)ORs1a、C(O)RB8a、SO2R10a或SO3Na，其中Rs1a、RB8a和R10a定义同上。
本发明第三种优选的实施方案涉及式ⅠC化合物
Figure A9719707700241
其中R2、R3、R4和R5具有如上含义。
优选的式ⅠC化合物是其中R3为H、K或Na的化合物。
优选的式ⅠC化合物是其中R4为如上定义的R4a的化合物。
在本发明的一个具体实施方案中，R5为X’-RT1C、C(O)NRT2CRT3C或C(O)ORT5C，其中X’为C1-C4亚烷基，RT1C、RT2C、RT3C和RT5C定义同上。
优选地，R5为X’-RT1C或C(O)ORT5C，其中X’、RT1C和RT5C定义同上。
更优选这样的式ⅠC化合物，其中R5为X’-RT1Ca或C(O)ORT5C，其中X’和RT5C定义同上，RT1Ca为氢或ORT6C，其中RT6C定义同上。
最优选这样的式ⅠC化合物，其中R5为X’-RT1C或C(O)ORT5C，其中X’为C1-C4亚烷基，RT1C为氢或OH，RT5C为氢或My。优选地，R5为CH2OH、CH3或C(O)ONa。
特别优选的式ⅠC化合物是式ⅠaC化合物
其中R3为氢、K或Na；R5为X’-RT1C、C(O)NRT2CRT3C或C(O)ORT5C，其中X’、RT1C、RT2C、RT3C和RT5C定义同上。
更优选的是这样的式ⅠaC化合物，其中R3为氢、K或Na；R5为X’-RT1Ca或C(O)ORT5Ca，其中X’、RT1Ca和RT5Ca定义同上。
最优选的是这样的式ⅠaC化合物，其中R3为氢、K或Na；R5为X’-RT1C或C(O)ORT5C，其中X’为C1-C4亚烷基，RT1C为氢或OH；RT5C为氢或My。更优选地，R5为CH2OH、CH3或C(O)ONa。
本发明也包含式Ⅰ化合物的制备方法，其中使相应的半乳糖-GlcNAc-二糖或半乳糖-四氢吡喃二聚物与相应的岩藻糖衍生物连接，或者使相应的岩藻糖-GlcNAc-二糖或岩藻糖-四氢吡喃二聚物与相应的半乳糖连接，其中在生成二聚物或三聚物之前或之后可选地引入基团R1、RT1、X-RT2、RB5和/或R5。如果需要的话，除去一个或多个保护基团，并将如此得到的化合物转化成盐。
在式ⅠA化合物的一种优选制备方法中，使相应的半乳糖-GlcNAc-二糖与相应的岩藻糖衍生物连接，或者使相应的岩藻糖-GlcNAc-二糖与相应的半乳糖连接，其中在生成二聚物或三聚物之前或之后可选地引入基团R1、RT1和X-RT2。
式ⅠA化合物的代表性制备方法包括
(A1)使一种式ⅢA化合物
Figure A9719707700251
其中每个R12独立地为氢或一个保护基团，R60为R1或一个保护基团，R15为一个离去基团，与一种式ⅣA化合物反应，其中R12定义同上，R61为RT1或一个保护基团，或者OR61为R15,R62为氢、一个保护基团或X-RT2,R63为氢或一个保护基团，R64为氢或一个保护基团，或者R12与R64共同构成一个保护基团，以及
(A2)使所得二糖与一种式ⅤA化合物反应，其中R2、R12和R15定义同上；其中在步骤(A1)或步骤(A2)之前或之后可选地引入基团R1、RT1和X-RT2；如果需要的话，除去保护基团；或者
(B1)使一种式ⅤA化合物与一种式ⅣA化合物反应，以及
(B2)使所得二糖与一种式ⅢA化合物反应；其中在步骤(B1)或步骤(B2)之前或之后可选地引入基团R1、RT1和X-RT2；如果需要的话，除去保护基团。
例如，使一种式ⅣA化合物与RT1-OH反应，然后与一种式ⅤA化合物反应，藉此可制得式Ⅰa化合物。使所得化合物与RT2-X-R14反应，其中R14为一个离去基团，然后与一种式ⅢA化合物反应，最后与R1-R13反应，其中R13为一个离去基团。如果需要的话，除去保护基团，使式ⅠA化合物转化成盐。
正如将被意识到的那样，该反应方案是一个例子，可以以不同的顺序进行反应，以制备式ⅠA化合物。
式ⅢA、ⅣA和ⅤA化合物是已知的，或者可以按照本领域已知并付诸实践的方法获得。
羟基保护基团在糖与核苷酸化学中一般是已知的，例如如Greene和Wuts所述(《有机合成中的保护基团》Wiley，纽约(1991))。这样的保护基团实例为：直链与支链的C1-C8烷基、特别是C1-C4烷基，例如甲基、乙基、正与异丙基、正、异与叔丁基；苄基、甲基苄基、二甲基苄基、甲氧基苄基、二甲氧基苄基、溴苄基、2,4-二氯苄基；二苯基甲基、二(甲基苯基)甲基、二(二甲基苯基)甲基、二(甲氧苯基)甲基、二(二甲氧苯基)甲基、三苯基甲基、三-4,4’,4”-叔丁基苯基甲基、二对茴香基苯基甲基、三(甲基苯基)甲基、三(二甲基苯基)甲基、甲氧基苯基(二苯基)甲基、二(甲氧基苯基)苯基甲基、三(甲氧苯基)甲基、三(二甲氧苯基)甲基；三苯基甲硅烷基、烷基二苯基甲硅烷基、二烷基苯基甲硅烷基和三烷基甲硅烷基，其中烷基具有1至20个、优选为1至12个、特别优选为1至8个C原子，例如三乙基甲硅烷基、三正丙基甲硅烷基、异丙基二甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、正辛基二甲基甲硅烷基、(1,1,2,2-四甲基乙基)二甲基甲硅烷基；C2-C12、特别是C2-C8酰基，例如乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、己酰基、苯甲酰基、甲基苯甲酰基、甲氧基苯甲酰基、氯苯甲酰基和溴苯甲酰基；取代的亚甲基，它可从糖或糖衍生物的邻近的羟基与醛和酮生成缩醛或缩酮的反应得到，并且优选含有2至12个或3至12个C原子，例如C1-C12亚烷基、优选为C1-C6亚烷基、特别是C1-C4亚烷基，例如亚乙基、1,1-与2,2-亚丙基、1,1-与2,2-亚丁基、亚苄基。保护基团可以是相同的或不同的。
优选地，R12与R64共同构成一个优选具有1至12个、更优选为1至8个C原子的亚烷基。这些保护基团可以在中性或弱酸性条件下除去。R12与R64共同构成的具体的亚烷基例如未取代的、或者烷基或烷氧基取代的亚苄基。
其中RB5为式ⅡaB的基团的式ⅠB化合物可以按如下方法制备：使一种式ⅣB化合物
Figure A9719707700271
其中R2和R4具有上述含义
(a)当RB6为氢，并且
(a1)RB7为C1-C12烷基、C3-C12链烯基、C7-C11芳烷基、C6-C10杂芳烷基、C9-C11芳烯基、C8-C10杂芳烯基，它们是未取代的或者被一个或多个取代基取代时，
与一种式ⅤB的醛反应，
                    RB7’CHO    (ⅤB)
其中RB7’为氢、C1-C11烷基、C2-C11链烯基、C3-C12环烷基、C3-C12环烯基、C2-C11杂环烷基、C2-C11杂环烯基、C7-C10芳烷基、C6或C10芳基、C6-C9杂芳烷基、C5-C9杂芳基、C8-C10芳烯基或C7-C9杂芳烯基，它们是未取代的或者被一个或多个取代基取代；或者
(a2)RB7为C1-C12烷基、C3-C12链烯基、C3-C12环烷基、C3-C12环烯基、C2-C11杂环烷基、C2-C11杂环烯基、C7-C11芳烷基、C6-C10杂芳烷基、C9-C11芳烯基、C8-C10杂芳烯基，它们是未取代的或者被一个或多个取代基取代时，
与一种式ⅥaB或ⅥbB的酮反应，
   RB7’CORB7      (ⅥaB)
Figure A9719707700281
(ⅥbB)
其中每个RB7’和RB7独立地为C1-C11烷基、C2-C11链烯基、C3-C12环烷基、C3-C12环烯基、C2-C11杂环烷基、C2-C11杂环烯基、C7-C10芳烷基、C6或C10芳基、C6-C9杂芳烷基、C5-C9杂芳基、C8-C10芳烯基、C7-C9杂芳烯基，它们是未取代的或者被一个或多个取代基取代；RB12为C3-C10亚烷基或C3-C10亚链烯基，例如环丁烷酮、环癸烷酮、环丁烯酮和环癸烯酮，它们是未取代的或者被一个或多个取代基取代；或者
(a3)RB7为C(O)ORs1、C(O)RB8或SO2R10，其中Rs1和R10定义同上，RB8为氢、C(O)ORs1、C1-C12烷基、C3-C12链烯基、C3-C12环烷基、C3-C12环烯基、C2-C11杂环烷基、C2-C11杂环烯基、C6或C10芳基、C5-C9杂芳基、C7-C11芳烷基、C6-C10杂芳烷基、C9-C11芳烯基或C8-C10杂芳烯基；且烷基、链烯基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、芳烯基和杂芳烯基是未取代的或者被一个或多个取代基取代时，
与一种式ⅦB化合物反应，
             R13RB7”    (ⅦB)其中RB7”为C(O)ORs1、C(O)RB8或SO2R10，其中Rs1、RB8和R10定义同上，R13为一个离去基团；或者
(a4)RB7为C(O)RB8，其中RB8为伯氨基或仲氨基时，
与一种异氰酸酯反应，
               OCNR8’    (ⅧB)其中R8’为氢、SO2R10、OSO2R10、C1-C12烷基、C3-C12环烷基、C2-C11杂环烷基、C6或C10芳基、C5-C9杂芳基、C7-C11芳烷基、C6-C10杂芳烷基、C8-C16；芳烯基，它们是未取代的或者被一个或多个取代基取代；
(a5)RB7为SO3My，其中My具有上述含义时，
与一种式ⅨB配合物反应，
                   SO3·NC5H5    (ⅨB)
(b)当RB6为C1-C12烷基、C3-C12链烯基、C7-C11芳烷基、C6-C10杂芳烷基、C9-C11芳烯基或C8-C10杂芳烯基，并且
(b1)RB7为C1-C12烷基、C3-C12链烯基、C3-C12环烷基、C3-C12环烯基、C2-C11杂环烷基、C2-C11杂环烯基、C7-C11芳烷基、C6-C10杂芳烷基、C9-C11芳烯基或C8-C10杂芳烯基，它们是未取代的或者被一个或多个取代基取代时，
随后与一种式ⅤB的醛或式ⅥaB或ⅥbB的酮反应；
(b2)RB7为C(O)ORs1、C(O)RB8或SO2R10，其中Rs1为氢、My、C1-C12烷基、C3-C12链烯基、C3-C12环烷基、C2-C11杂环烷基、C6或C10芳基、C5-C9杂芳基、C7-C11芳烷基或C6-C10杂芳烷基；RB8为氢、C(O)ORs1、C1-C12烷基、C3-C12链烯基、C3-C12环烷基、C3-C12环烯基、C2-C11杂环烷基、C2-C11杂环烯基、C6或C10芳基、C5-C9杂芳基、C7-C11芳烷基、C6-C10杂芳烷基、C9-C11芳烯基或C8-C10杂芳烯基；R10为C1-C12烷基、C3-C12环烷基、C2-C11杂环烷基、C6或C10芳基、C5-C9杂芳基、C7-C11芳烷基或C6-C10杂芳烷基，它们是未取代的或者被一个或多个取代基取代时，
随后与一种式ⅤB的醛和一种式ⅦB化合物反应；或者
(b3)RB7为C(O)RB8，其中RB8为伯氨基或仲氨基时，
随后与一种式ⅤB的醛和一种式ⅧB化合物反应；
(b4)RB7为SO3My时，
随后与一种式ⅤB的醛和一种式ⅨB化合物反应。
通过用一种芳族胺还原性胺化式ⅣbB化合物，
Figure A9719707700301
其中R2、R3和R4定义同上，R12为氢或一个保护基团，再可选地除去保护基团，进一步使所得化合物进行如上(b)所述反应，可制得式ⅠB化合物，其中RB5为一种式ⅡaB基团，其中RB7为C6-或C10-芳基或C5-C9杂芳基。
通过使其中R2、R3和R4定义同上的式ⅣB化合物与一种式ⅦbB化合物反应，其中RB11具有上述含义；每个R13独立地为一个离去基团，可制得其中RB5为一种式ⅡbB基团的式ⅠB化合物。
离去基团可以是：卤化物，例如氯化物、溴化物和碘化物，和酸盐(oates)，例如式RB7”-O-(在这种情况下，式ⅦB是一种RB7”-O-RB7”酸酐)或醇盐(烷基-O-)。
式ⅤB至式ⅨB化合物是已知的或者可以通过已知方法得到。
式ⅣB与式ⅣbB化合物是新颖的，构成本发明的一部分。它们可以从商业上可得到的3,4,6-三乙酰氧基葡萄烯糖制得，通过
(a)去保护所述化合物，将其6-位保护起来，与一种适当保护和活化的半乳糖偶合，用一个离去基团置换6-保护基团，用一种N-亲核试剂取代，与一种适当保护和活化的L-岩藻糖偶合，向前面去保护的半乳糖残基上引入-CH(COORB8)R4基团，其中RB8为一种羧酸酯保护基团，R4具有上述含义，还原葡萄烯糖残基，除去岩藻糖保护基团，可选地还原R4残基；或者
(b)还原所述化合物，将6-位去保护，并使之转化为一种离去基团，与一种适当保护和活化的半乳糖偶合，与一种适当保护和活化的L-岩藻糖偶合，用一种N-亲核试剂取代6-位，向前面去保护的半乳糖残基上引入-CH(COORB8)R4基团，除去保护基团；或者
(c)还原所述化合物，去保护和保护其4-位和6-位，与一种适当保护和活化的半乳糖偶合，除去4-和6-保护基团，将6-位转化为一种离去基团，用一种N-亲核试剂取代，与一种适当保护和活化的L-岩藻糖偶合，向前面去保护的半乳糖残基上引入-CH(COORB8)R4基团，还原葡萄烯糖残基，除去岩藻糖保护基团；或者
(d)去保护所述化合物，将6-位转化为一种离去基团，用一种N-亲核试剂取代，与一种适当保护和活化的半乳糖偶合，与一种适当保护和活化的L-岩藻糖偶合，向前面去保护的半乳糖残基上引入-CH(COORB8)R4基团，还原葡萄烯糖残基，除去岩藻糖保护基团，可选地还原R4残基；或者
(e)去保护所述化合物，将其6-位保护起来，与一种适当保护和活化的半乳糖偶合，还原葡萄烯糖双键，使6-位转化为一种离去基团，用一种N-亲核试剂取代，与一种适当保护和活化的L-岩藻糖偶合，向前面去保护的半乳糖残基上引入-CH(COORB8)R4基团，还原葡萄烯糖残基，除去岩藻糖保护基团；或者
(f)去保护所述化合物，将其6-位保护起来，与一种适当保护和活化的半乳糖偶合，随后与一种适当保护和活化的L-岩藻糖偶合，向前面去保护的半乳糖残基上引入-CH(COORB8)R4基团，保护其余的半乳糖羟基，去保护葡萄烯糖的6-保护基团，氧化所述位置。
上述方法(a)至(e)例如可以使用一种适当保护和活化的半乳糖来进行，该半乳糖已经含有-CH(COORB8)R4基团。该化合物例如可以从一种活化的半乳糖制得，通过在异头位置引入一种保护基团，去保护所述化合物，引入-CH(COORB8)R4基团以保护残留羟基，去保护和活化异头位置。
适用于糖和糖基化作用的活化基团是本领域技术人员所已知的，例如如Toshima与Tatsuta(《化学评论》93:1503(1993))、Paulsen(《应用化学国际英文版》21:155(1982))和Schmidt与Kinzy(《(碳水化合物化学与生物化学进展》50:21(1994))所述。
N-亲核试剂的实例为NaN3、NH3、伯胺和仲胺，优选地，N-亲核试剂为NaN3。
适用的还原条件为例如H2,Pd/C 10％,MeOH；H2,Pd(OH)2/C10％,二噁烷/水2/1；或H2,Rh/Al2O35％，二噁烷/水2/1。
式ⅣB、ⅣbB化合物和式ⅤB、ⅥB、ⅦB、ⅧB与ⅨB化合物分别可以使用等摩尔量，或者过量使用更为有利，例如用量至多5倍于、优选为2倍于式ⅣB或ⅣbB化合物的量。
羧酸酯保护基团的实例为酯，优选为甲基酯和苄基酯。甲基酯优选在上述碱性条件下断裂，苄基酯优选在上述还原条件下断裂。
通过转化一种式ⅡC化合物可以制得式ⅠC化合物，其中R2和R4具有上述含义，R3’含义同R3，或者是一种保护基团，R12为一种应用本领域已知方法的保护基团。
该转化反应实例为例如
(A)当R5为X’-RT1C，其中X’为亚甲基，RT1C为
(a)氢时：除去醇官能度；
(b)卤素时：将醇官能团转化为卤化物官能团；
(c)C1-C12烷基、C1-C11杂烷基、C3-C12链烯基、C3-C12环烷基、C3-C12环烯基、C2-C11杂环烷基、C2-C11杂环烯基、C6、C10或C14芳基、C2-C9杂芳基、C7-C11芳烷基、C6-C10杂芳烷基、C9-C11芳烯基或C8-C10杂芳烯基时：氧化该醇，使所得醛与一种适当的C-亲核试剂反应，除去所得仲醇官能度；
(d)ORT6C，其中RT6C为
(α)氢时：除去保护基团；
(β)C1-C12烷基、C1-C11杂烷基、C3-C12链烯基、C3-C12环烷基、C3-C12环烯基、C2-C11杂环烷基、C2-C11杂环烯基、C6、C10或C14芳基、C2-C9杂芳基、C7-C11芳烷基、C6-C10杂芳烷基、C9-C11芳烯基或C8-C10杂芳烯基时：生成相应的醚；
(γ)SO3RT5C或PO3RT7CRT8C时：用一种适当的SO3或PO3供体(例如SO3·吡啶)引入SO4或PO4官能团；
(δ)C(O)ORT9C时：与一种式Hal-C(O)-ORT9C化合物反应；
(ε)C(S)NRT2CRT3C或C(O)NRT2CRT3C时：例如与光气[C(O)Cl2]或硫光气[C(S)Cl2]反应，用HNRT2CRT3C取代所得碳酰氯/硫代碳酰氯；
(e)OC(O)RT4C时：生成相应的酯；
(f)SRT4C、SO2RT9C或SO3RT5C时：使醇基团转化为一种离去基团，与一种适当的S-亲核试剂反应，可选地氧化所得SR基团；
(B)当R5为X’RT1C，其中X’为C2-C4亚烷基时：进行(A(c))，然后进行程序上的变体A(a)至A(f)之一；
(C)当R5为C(O)NRT2CRT3C时：氧化该醇，使所得羧酸反应生成相应的酰胺；
(D)当R5为C(O)RT4C时：氧化该醇，可选地使所得醛与一种适当的C-亲核试剂反应，将所得仲醇官能度氧化为相应的酮；
(E)当R5为C(O)ORT5C时：氧化该醇，可选地使所得羧酸反应生成相应的酯；其中上述每个变体([A(d)(α)]除外)之后是除去保护基团。
式ⅡC化合物是新颖的，构成本发明的一部分。它们可通过使相应的半乳糖-1,2-二脱氧葡萄糖-二糖与相应的岩藻糖衍生物连接，或者使相应的岩藻糖-1,2-二脱氧葡萄糖-二糖与相应的半乳糖连接，其中可选地在生成二聚体或三聚体之前或之后引入-CH(COOR3’)R4基团而制得。通过如上式ⅠA化合物所公开的方法可以制得式ⅡC化合物，-CH(COOR3’)R4基团是通过与R13-CH(COOR3’)R4反应而引入的。
离去基团如R13可以是一种卤化物或未取代的或卤代的R-SO2-，其中R为C1-C12烷基-特别是C1-C6烷基-和一、二或三氟甲基、C5-C6环烷基、苯基、苄基、C1-C12烷基苯基-特别是C1-C4烷基苯基、硝基苯基或C1-C12烷基苄基-特别是C1-C4烷基苄基，例如甲烷、乙烷、丙烷、丁烷、苯、苄基和对甲苯磺酰基。优选的离去基团为Cl、Br、I、-SO2CF3(三氟甲磺酰基)和对硝基苯磺酰基，-SO2CF3是更优选的。
在R14的含义中，离去基团例如为卤化物，如优选的氯化物和溴化物，尤其当X为-C(O)-羧酸酯和例如下式基团时，
Figure A9719707700341
和
Figure A9719707700342
其中R100例如为异丙基或环己基。
尤其可用于糖基化反应中，也就是在R15的含义中的离去基团实例为-S-CH3、-S-CH2-CH3、-S-Ph、-O-C(=NH)-CCl3、O-C(-O)-CH3、OP(OR)2和卤素，例如Cl、Br和I。这些离去基团可以是轴向位置或平伏位置。
在醚化反应之前通过甲锡烷基化作用对半乳糖残基的3-OH基进行活化已被证明是有利的。特别适用于此目的的是二烷基锡氧化物、二烷基锡烷氧化物和双(三烷基)锡氧化物。一些实例为氧化二丁基锡、二丁基锡(O-甲基)2和(三丁基锡)2O。优选使用化学计算量的活化剂。在这种情况下，反应分两步进行，也就是a)活化反应和b)例如与RT1-OH偶合。
实施例中更详细描述了式IA、IB和IC化合物的制备方法。
如试验所示，式I化合物显示出重要的药理学性质，因此可用于治疗。特别是式I化合物抑制E-选择蛋白对SLea的结合和E-选择蛋白与其天然配体之间的相互作用，前者公开在实施例C1中，后者公开在实施例C2中。
因此该化合物可用于预防或治疗以选择蛋白在细胞粘附中的结合介导的症状或疾病，例如急性或慢性炎症或自体免疫疾病，如类风湿性关节炎、哮喘、过敏性症状、牛皮癣、接触性皮炎、成人呼吸窘迫综合征、炎症性肠疾病和眼科炎症，传染病，如脓毒性休克、外伤性休克、血栓形成和不适当的血小板聚集，心血管疾病，如心脏病发作、再灌注损伤、多发性硬化和瘤性疾病，包括转移病势、中风和急性或慢性器官或组织移植物排斥反应。
急性与慢性排斥反应在从供体到同种受体或不同种受体的器官或组织移植(同种移植或异种移植)中起一定作用。这类移植的器官或组织例如有心、肺、心肺联合、气管、肝、肾、脾、胰腺(完整或部分的，例如胰岛)、皮肤、肠或角膜，或任意上述的组合。
对上述用途来说，所需剂量当然要因给药方式、所治疗的特定疾病和所需效果而异。不过一般来说，获得满意结果的剂量率为0.1至约100mg/kg/天，分1、2、3或4次/天给药，或以缓释方式给药。对大型哺乳动物、例如人的口服每日剂量一般适宜为约50至1500mg，优选大约为200至800mg。单位剂型适宜含有约25mg至0.750g的本发明化合物，以及一种药学上可接受的稀释剂或载体。
式Ⅰ化合物可以通过任意常规的给药途径给药，例如肠内途径，优选为口服，例如以片剂或胶囊剂的方式，或者为胃肠外途径，例如以可注射溶液或悬浮液的方式。
药学上可接受的盐具体理解为碱金属盐和碱土金属盐，例如钠盐、钾盐、镁盐和钙盐。钠与钾离子及其盐是优选的。
按照上文，本发明进一步提供了：
(a)作为一种药物使用的式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐；
(b)在患者需要接受治疗时预防或治疗如上所示疾病的方法，该方法包括对所述患者给以有效量的式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐；
(c)药物组合物，含有药学上有效量的式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐，以及一种药学上可接受的稀释剂或载体；
(d)用于制备药物的式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐，该药物用于如上(b)的方法。
该化合物可以单独给药，或者结合一种或多种其他抗炎剂或免疫抑制剂给药，例如结合环孢菌素A及其类似物、FK-506及其类似物、雷帕霉素及其类似物、霉酚酸、mofetil霉酚酸盐、咪唑立宾、15-脱氧精胍菌素、来氟米物、类固醇、环磷酰胺、硫唑嘌呤(AZA)或抗淋巴细胞抗体或免疫毒素，例如白细胞受体的单克隆抗体，如MHC、CD2、CD3、CD4或CD25；尤其是与T细胞抑制剂结合，例如环孢菌素A或FK-506。该结合疗法进一步包含在本发明范围内，例如按照上述1的方法进一步包括同时或顺序给以治疗或协同有效量的该第二免疫抑制剂或抗炎剂。
提供下列实施例以举例说明本发明，但不限制本发明。
所用缩写为：
Ac：乙酰基；Bz：苯甲酰基；Bn：苄基；Ph：苯基；SEt：C2H5S；HRP：辣根过氧化物酶；BSA：牛血清白蛋白；DMTST：三氟甲磺酸二甲基(甲硫基)锍；OTf：三氟甲磺酸盐；THG：硫甘油；THF：四氢呋喃；NBA：间硝基苯甲醇；DMF：N,N-二甲基甲酰胺；DME：1,2-二甲氧基乙烷；MeOH：甲醇；PAA：聚丙烯酰胺；SA：抗生物素蛋白链菌素；TBDMS：叔丁基二甲基甲硅烷基；PTSA：对甲苯磺酸；RT：室温；MW：分子量；MS：质谱；FAB：快速原子轰击质谱。
结构式中没有连接的连字符意为甲基。
A：原料化合物的制备
实施例A1b：第A1b号化合物的制备
Figure A9719707700361
a)在氩气、0℃下，将按照Kinzy与Schmidt《(四面体通讯》28:1981-1984(1987)制得的2(3.74g,14mmol)
Figure A9719707700371
和亚胺酸酯3
Figure A9719707700372
(Rio等《碳水化合物研究》219:71-90(1991))(12.76g,17mmol)溶于无水CH2Cl2(100ml)。加入100μl(1.8mmol)三氟甲磺酸三乙基甲硅烷基酯溶液(117μl，在2ml CH2Cl2中)。4小时后，反应混合物用NEt3(0.5ml)处理，并蒸发。反复用硅胶闪式色谱法(乙酸乙酯/己烷=1/3)精制，得到4，为一白色固体。
Figure A9719707700373
b)在一塑料容器中，将4(740mg,0.88mmol)溶于120ml THF/吡啶1/1。在0℃下，加入HF-吡啶配合物70/30(20ml)。2小时后，加入饱和NaHCO3溶液，混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和NH4Cl洗涤，用MgSO4干燥，并蒸发。通过硅胶闪式色谱法(乙酸乙酯/己烷=1/1)精制，得到6，直接用在下一个步骤中。
c)将6(1.145mg,1.15mmol)、对甲苯磺酰氯(361mg,1.89mmol)和无水吡啶(10ml)的无水CH2Cl2(100ml)溶液在回流下加热7天。反应混合物蒸发，通过硅胶闪式色谱法(乙酸乙酯/己烷=2/3)精制，按洗脱顺序得到7和回收的原料。
d)将7(855mg,0.97mmol)和NaN3(253mg,3.89mmol)的无水DMF(10ml)溶液搅拌16小时。反应混合物用乙酸乙酯萃取，有机层用水洗涤，用MgSO4干燥，蒸发并通过硅胶闪式色谱法(乙酸乙酯/石油醚=1/2)精制，得到8。
Figure A9719707700382
e)在氩气下，将8(50mg,0.066mmol)和亚胺酸酯9
Figure A9719707700383
(Wegmann和Schmidt，《碳水化合物研究》184:254-261(1988))(58mg,0.100mmol)溶于乙醚(5ml)。加入50μl(0.05当量)三氟甲磺酸三乙基甲硅烷基酯溶液(60μl，在4ml乙醚中)。15分钟后，反应混合物用NEt3处理，蒸发并反复通过硅胶闪式色谱法(乙酸乙酯/己烷=1/2)精制，随后用交联葡聚糖凝胶LH20进行凝胶过滤，用MeOH洗脱，得到10。
Figure A9719707700384
f)将10(160mg,0.137mmol)的脱气MeOH(10ml)溶液用催化量的NaOMe溶液处理。3小时后，反应混合物用粉碎的大孔树脂15中和，经hyflo过滤，蒸发并通过硅胶闪式色谱法(氯仿/异丙醇=8/1)精制，得到11。
g)在氩气下，将11(1.17g,1.56mmol)和二丁基氧化锡(Bu2SnO)(388mg,1.56mmol)悬浮在MeOH中，回流2小时。蒸发所得澄清溶液。用氩气而不是空气冲洗旋转蒸发器，以解除其真空。残余物用苯蒸发一次，在高真空下干燥。在氩气下，向所得残余物中加入干燥CsF(1.18g,7.8mmol)，随后加入(R)-3-苯基-2-三氟甲磺酰氧基丙酸苄基酯12
Figure A9719707700392
(Degerbeck等《英国化学会志》Perkin Trans.1:11-14(1993))(3.0g,7.8mmol)的DME(50ml)溶液。在室温下搅拌18小时后，混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和KH2PO4和水洗涤，用MgSO4干燥，通过硅胶闪式色谱法(乙酸乙酯/己烷=2/1)精制，得到13。
Figure A9719707700393
h)在H2(气罐)下，将溶于MeOH/H2O/AcOH 50/50/1(30.3ml)的13(902mg,0.91mmol)和Pd/C 10％(1g)的混合物搅拌50小时。加入几ml CH2Cl2。混合物经hyflo过滤，蒸发，溶于水后冷冻干燥。所得残余物(527mg)通过P2凝胶过滤法精制，用水洗脱，得到14。
i)在H2(气罐)下，将溶于H2O/二噁烷3/2(45ml)的14(361mg,0.60mmol)和Rh5％/Al2O3(180mg)的混合物搅拌2天。混合物经hyflo过滤，蒸发，溶于水，通过P2凝胶过滤法精制，用水洗脱，冷冻干燥后得到纯的A1b和A1b的不纯样品，为白色泡沫。C27H47NO14(MW=609.67):MS(FAB正模式，THG)632(M+Na),610(M+H).1H NMR(500MHz,D2O)δ4.85(d,1H,Fuc1),4.62(q,1H,Fuc5),4.46(d,1H,Gal1),4.05-3.96(m,2H),3.94-3.89(m,1H),3.85(d,1H,Gal4),3.82(dd,1H,Fuc3),3.76-3.72(m,2H),3.70-3.64(m,2H),3.61-3.50(m,4H),3.50-3.39(m,2H),3.34(dd,1H,Gal3),3.14(dd,1H),2.21-2.16(m,1H),1.78-1.71(m,1H),1.68-1.44(m,8H),1.22-1.08(m,6H，包括1.15(d,Fuc6)),0.94-0.80(m,2H).
实施例A1c：第A1c号化合物的制备
Figure A9719707700402
a)在氩气气氛下，将1c(1.00g,3.18mmol)和二丁基氧化锡(1.38g,5.57mmol,1.75当量)在50ml无水甲醇中的混合物加热回流2小时。除去溶剂，残余物在高真空中干燥16小时。将该无色油状物溶于50ml无水二甲氧基乙烷。在氩气下，加入2c(2.82g,9.54mmol,3.0当量)
Figure A9719707700411
和无水氟化铯(1.21g,7.95mmol,2.5当量)，所得悬浮液在RT下搅拌6小时。然后，加入200ml含有2g氟化钾的1N KH2PO4溶液，然后用氯仿萃取(3×175ml)。合并的有机层用盐水洗涤(2×200ml)，除去溶剂。硅胶闪式色谱法(甲苯/乙酸乙酯5∶1)精制得到3c，为一无色油状物
Figure A9719707700412
b)在0℃下，向3c(2.00g,4.03mmol)的18ml无水吡啶溶液中加入苯甲酰氯(2.8ml,24.1mmol,3.0当量)和4-(二甲氨基)-吡啶(0.147g,1.2mmol,0.3当量)。混合物在RT下搅拌16小时。加入乙酸乙酯(300ml)，然后用0.1N HCl(5×100ml)、饱和NaHCO3溶液(5×100ml)和盐水(2×100ml)萃取。有机层用Na2SO4干燥，除去溶剂，使残余物进行硅胶闪式色谱法(己烷/乙酸乙酯4∶1→2∶1)。所分离的化合物4c为一无色固体。
Figure A9719707700413
c)将5c(4.00g,27.0mmol)、
Figure A9719707700414
6c(9.12ml,53.6mmol)和PTSA(0.60g)在150ml无水乙腈中的悬浮液在RT下搅拌2小时。加入1.5g固体NaHCO3后，除去溶剂，使残余物进行硅胶闪式色谱分离(甲苯/乙酸乙酯2∶1→1∶1)。所分离的化合物7c为一无色泡沫。
d)在氩气下，将4c(1.00g,1.42mmol)、7c(0.756g,2.84mmol,2.0当量)和分子筛(3,1.0g)在无水CH2Cl2(5ml)中的悬浮液搅拌2小时。在1小时内，在RT下，滴加8c(0.55g,2.13mmol,1.5当量)(Garegg,P.E.,《碳水化合物研究》149:69(1986))的无水CH2Cl2(4ml)溶液，混合物搅拌1小时。然后，加入50ml饱和NaHCO3溶液，发生分层，含水层用CH2Cl2(2×25ml)萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥，除去溶剂，将残余物溶于CH2Cl2(50ml)和甲醇(10ml)的混合物。加入樟脑磺酸(50mg)，混合物在RT下搅拌2小时。除去溶剂，使残余物进行硅胶闪式色谱分离(甲苯/乙酸乙酯2∶1)。所分离的化合物9c为一无色油状物。
Figure A9719707700423
e)在氩气、70℃下，将9c(847mg,0.821mmol)和三苯甲基氯(343mg,1.23mmol,1.5当量)的无水吡啶(18ml)溶液搅拌24小时。然后，另加入三苯甲基氯(171mg,0.615mmol,0.75当量)，继续搅拌24小时。在真空中除去溶剂，残余物通过硅胶闪式色谱法(甲苯/乙酸乙酯8∶1→5∶1)精制，得到10c，为一无色泡沫。
Figure A9719707700424
f)在氩气、RT下，将10c(1000mg,0.969mmol)、四乙基溴化铵(405mg,1.94mmol,2.0当量)和分子筛(3,1.2g)的无水CH2Cl2(4.5ml)和无水DMF(4.5ml)悬浮液搅拌2小时(悬浮液A)。
在一个单独的反应烧瓶中，在0℃下，在15分钟内，向11c(926mg,1.94mmol,2.0当量)的无水CH2Cl2(1.5ml)溶液中加入溴(357mg,2.23mmol,2.3当量)的无水CH2Cl2溶液。搅拌30分钟后，加入环己烯(0.2ml)，使混合物温热至RT(溶液B)。
在1小时内，向悬浮液A滴加该澄清溶液B。在RT下搅拌2小时后，混合物用乙酸乙酯(200ml)稀释，并通过Hyflo Super Cel过滤。该溶液用Na2S2O3溶液(100ml)、水(2×100ml)和盐水(100ml)萃取。有机层浓缩，将残余物溶于二乙醚(25ml)和甲酸(5ml)。搅拌3小时后，除去溶剂，残余物通过硅胶色谱法(乙酸乙酯/己烷2∶1)精制，得到A1c，为一无色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.50-1.42(14H,m,-CH2-cC6H11,H-2ax),1.17(3H,t,7.0Hz,CO2-CH2-CH3),1.34(3H,d,6.5Hz,H-6Fuc),1.94(1H,dd,13.0/5.0Hz,H-2eq),2.24(1H,t,6.5Hz,C6-OH),3.16(1H,dt,9.5/3.5Hz,H-5),3.29(1H,t(br),12.0Hz,H-1ax),3.52(1H,d(br),2.5Hz,H-4Fuc),3.56(1H,dd,10.0/6.5Hz,H-6Gal),3.57(1H,t,9.5Hz,H-4),3.66(1H,dd,10.0/5.5Hz,H-6′Gal),3.74(2H,m,H-6,H-6′), 3.79(1H,dd,12.0/5.0Hz,H-1eq),3.84-3.89(3H,m,H-3,H-3Gal,H-5Gal),3.92(1H,dd,10.0/2.5Hz,H-3Fuc),4.05(1H,dd,10.0/3.5Hz,H-2Fuc),4.07-4.15(3H,m,-CO2-CH2-CH3,-CH-CH2-cC6H11),4.38(1H,d,11.5Hz,-OCH2-Ph),4.43(1H,d,11.5Hz,-OCH2-Ph),4.47(1H,d,11.5Hz,-OCH2-Ph),4.48(1H,d,11.5Hz,-OCH2-Ph),4.57(1H,d,11.5Hz,-OCH2-Ph),4.61(1H,q(br),6.5Hz,H-5Fuc),4.65(1H,d,8.0Hz,H-1Gal),4.68(1H,d,11.5Hz,-OCH2-Ph),4.79(1H,d,11.5Hz,-OCH2-Ph),4.81(1H,d,11.5Hz,-OCH2-Ph),5.07(1H,d,3.5Hz,H-1Fuc),5.38(1H,dd,10.0/8.0Hz,H-2Gal),5.89(1H,d,3.5Hz,H-4Gal),7.16-8.12(30H,m,Ar-H)；MS(FAB/El)1229(M+Na)+.B：模拟物的制备实施例B(a)：式ⅠEX(a)化合物的制备
Figure A9719707700432
(1)第B1a号化合物[R4:CH2C6H11；RT1:(CH2)8CO2CH3；RT2:3,4-(OCH3)2C6H3]的制备
a)在氩气、-35℃下，在1小时内，向四乙酸酯1a(12.00g,27.81mmol)
Figure A9719707700441
和2a[HO(CH2)8CO2CH3](7.84g,41.70mmol)的无水二氯甲烷(150ml)溶液中滴加三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯(15.40g,69.50mmol)。使混合物温度在2小时内升至RT，加入三乙胺(15ml)。混合物连续用0.1nHCl、0.1n NaOH、水和饱和NaOH溶液(每种250ml)萃取。过滤有机相后，通过硅胶色谱法(乙醚/己烷3∶1)得到糖苷3a。
b)将三乙酸酯3a(10.40g,18.60mmol)溶于无水甲醇(150ml)，与Amberlite IRA 910的甲醇(15ml)溶液混合，在RT下搅拌16小时。混合物通过Hyflo Super Cel过滤，除去溶剂，残余物在真空中干燥，得到氨基葡萄糖衍生物4a。
Figure A9719707700443
c)将氨基葡萄糖衍生物4a(3.20g,7.39mmol)悬浮在无水乙腈(70ml)中。加入苯甲醛缩二甲醇(2.21ml,14.71mmol)。然后加入对甲苯磺酸一水合物(160mg)，混合物在Rt下搅拌16小时，用NaHCO3(400mg)中和。在真空中除去溶剂。硅胶色谱分离(氯仿/丙酮10∶1)得到部分保护的碳水化合物5a。
Figure A9719707700444
d)将氨基葡萄糖衍生物5a(452mg,0.870mmol)、四乙基溴化铵(400mg,1.90mmol)和1.0g活化的分子筛(4)悬浮在无水二氯甲烷(6.0ml)和无水N,N-二甲基甲酰胺(4.3ml)的混合物中，在氩气、RT下搅拌1小时(悬浮液A)。
在一个单独的反应容器中，在15分钟内，向岩藻糖衍生物11c(830mg,1.74mmol)的无水二氯甲烷(2.5ml)溶液中加入溴(0.10ml)的无水二氯甲烷(0.5ml)溶液。搅拌30分钟后，加入环己烯(0.25ml)，使混合物温热至RT(溶液B)。
在1小时内，向悬浮液A中滴加该澄清溶液B。搅拌16小时后，混合物用乙酸乙酯(50ml)稀释，并通过Hyflo Super Cel过滤。该溶液连续用硫代硫酸钠溶液(50ml)、水(2×50ml)和饱和NaCl溶液(2×50ml)萃取。有机层经硫酸钠干燥，在真空中浓缩。硅胶色谱分离(己烷/乙酸乙酯2∶1)得到二糖7a。
Figure A9719707700451
e)将二糖7a(1.00g,1.07mmol)、氰基硼氢化钠(670mg,10.70mmol)和2.0g活化的分子筛(3)悬浮在无水THF(20ml)中。在0℃下滴加HCl气在无水乙醚中的饱和溶液。在7a被完全消耗之前，加入乙酸乙酯(50ml)，将溶液通过Hyflo Super Cel过滤。溶液连续用NaHCO3溶液(2×50ml)、水(2×50ml)和饱和NaCl溶液(2×50ml)萃取。有机相经Na2SO4干燥，在真空中浓缩。硅胶色谱分离(己烷/乙酸乙酯2∶1)得到二糖8a。
Figure A9719707700452
f)将二糖8a(460mg,490mmol)和吗啉(1400mg,16.0mmol)溶于无水THF(10ml)(RT；氩气)。加入Pd[P(Ph)3]4(58mg,0.050mmol)，溶液在RT下搅拌15分钟。在真空中除去挥发性成分。硅胶色谱分离(乙酸乙酯/己烷1∶1→2∶1)得到氨基糖9a。
g)将氨基糖9a(370mg,0.433mmol)和活性酯10a(206mg,0.591mmol)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(3.5ml)(氩气)。加入2,6-二甲基吡啶(0.7ml)，将溶液温热至70℃并保温4小时。另加入50mg(0.143mmol)10a，溶液在70℃下搅拌16小时。然后另加入30mg(0.086mmol)10a，溶液温热至70℃并保温3小时。加入乙酸乙酯(50ml)，溶液连续用硫酸铵溶液(2×50ml)、NaHCO3溶液(2×50ml)和饱和NaCl溶液(2×50ml)萃取。经过棉绒过滤后，在真空中蒸发溶剂。残余物的硅胶色谱分离(氯仿/乙酸乙酯3∶1)得到酰胺11a。
Figure A9719707700463
h)将二糖11a(190mg,0.186mmol)、硫代糖苷(thioglycoside)12a(175mg,0.279mmol)
Figure A9719707700464
和活化的分子筛(4)(500mg)悬浮在1.5ml无水二氯甲烷，在氩气、RT下搅拌1小时(溶液A)。
在一个单独的反应容器中，向三氟甲磺酸二甲基(甲硫基)锍8c(144mg,0.558mmol)的无水二氯甲烷(1.5ml)溶液中加入活化的分子筛(3)(500mg)，混合物在RT、氩气下搅拌1小时(溶液B)。
在4小时内，向溶液A中滴加溶液B。然后混合物用乙酸乙酯(50ml)稀释，通过Hyflo Super Cel过滤，并连续用NaHCO3溶液(1×50ml)和饱和NaCl溶液(2×25ml)萃取。有机层经硫酸钠干燥，浓缩。硅胶色谱分离(氯仿/乙酸乙酯6∶1)得到三糖14a。
Figure A9719707700471
i)在氩气下，将三糖14a(205mg,0.129mmol)溶于无水甲醇(5ml)。然后加入0.065ml甲醇钠(0.13mmol)的2.0M无水甲醇溶液，将溶液在RT下搅拌3小时。溶液通过加入乙酸(0.01ml)进行中和，在真空中除去溶剂。硅胶色谱分离(氯仿/丙酮2∶1)得到部分去保护的三糖15a。
Figure A9719707700472
j)在氩气下，将三糖15a(80mg,0.063mmol)溶于无水苯(2ml)，加入二丁基氧化锡(28mg,0.110mmol)，混合物加热回流16小时。除去溶剂，残余物在40℃、高真空中干燥1小时，再溶于无水二甲氧基乙烷(1.6ml)。加入三氟甲磺酸酯16a(125mg,0.315mmol)
Figure A9719707700473
的无水二甲氧基乙烷(1ml)溶液，混合物在40℃下搅拌6小时。然后加入25ml KH2PO4/氟化钾溶液，溶液用氯仿萃取两次(每次25ml)。溶液用硫酸钠干燥，除去溶剂。硅胶色谱法分离(氯仿/丙酮15∶1)得到三糖17a。
Figure A9719707700481
k)将三糖17a(44mg,29μmol)溶于二噁烷(4ml)、水(1.5ml)和乙酸(0.25ml)的混合物。加入彻底脱气的炭(100mg)上的氢氧化钯(20％)。悬浮液在氩气中搅拌15分钟。然后将混合物在RT下氢化16小时。通过HPLC滤器滤出催化剂，除去溶剂，将残余物溶于水/甲醇(2∶1)，使其通过钠离子交换柱(水)。合并含有产物的级分，浓缩。将残余物溶于水，冷冻干燥，得到化合物B1a。1H-NMR(400MHz,D2O)δ0.50-1.70(25H,m,-O-CH2(CHz)6CH2CO2CH3,-CH2-c-C6H11),1.07(3H,d,6.5Hz,3×H-6Fuc),2.06(2H,t,7.5Hz,-CH2CH2CO2Me),3.30(1H,dd,9.5/3.0Hz),3.42-4.15(17H,m),3.54(3H,s,-CO2CH3),3.77(3H,s,Ar-OCH3),3.78(3H,s,Ar-OCH3),4.37(1H,d,8.0Hz,H-1Gal),4.55(1H,s(br),H-1Glc),4.71(1H,q,6.5Hz,H-5Fuc),5.02(1H,d,3.5Hz,H-1Fuc),7.01(1H,d,8.5Hz,ArH),7.32(1H,d,2.0Hz,ArH),7.38(1H,dd,8.5/2.0Hz,ArH)；MS(FAB/El)974(M-Na).
(2)第B2a号化合物[R4:CH2C6H11；RT1:(CH2)8CO2CH3；RT2:3,4-(OH)2C6H3]的制备
按照实施例B(a)(1)，从氨基糖9a(150mg,0.175mmol)和活性酯28a(175mg,0.351mmol)制备第B2a号化合物。1H-NMR(400MHz,D2O)δ0.60-1.73(25H,m,-O-CH2(CH2)6CH2CO2CH3,-CH2-c-C6H11),1.07(3H,d,6.5Hz,3×H-6Fuc),2.13(2H,t,7.5Hz,-CH2CH2CO2Me),3.32(1H,dd,9.5/3.0Hz),3.44-3.95(17H,m),3.57(3H,s,-CO2CH3),4.39(1H,d,8.0Hz,H-1Gal),4.56(1H,s(br),H-1Glc),4.71(1H,q,6.5Hz,H-5Fuc),5.02(1H,d,3.5Hz,H-1Fuc),6.87(1H,d,8.5Hz,ArH),7.21(1H,dd8.5/2.0Hz,ArH),7.24(1H,d,2.0Hz,ArH)；MS(FAB/El)946(M-H)-.
(3)第B3a号化合物[R4:C6H11；RT1:(CH2)8CO2CH3；RT2:3,4-(OCH3)2C6H3]的制备
a)按照实施例B(a)(1)，从三糖15a(77mg,0.061mmol)和三氟甲磺酸酯23a(120mg,0.303mmol)
Figure A9719707700491
制备第B3a号化合物。1H-NMR(400MHz,D2O)δ0.50-1.63(23H,m,-O-CH2(CH2)6CH2CO2CH3,c-C6H11),1.06(3H,d,6.5Hz,3×H-6Fuc),2.04(2H,t,7.5Hz,-CH2CH2CO2Me),3.26(1H,dd,9.5/3.0Hz),3.39-3.92(17H,m),3.54(3H,s,-CO2CH3),3.77(3H,s,Ar-OCH3),3.78(3H,s,Ar-OCH3),4.36(1H,d,8.0Hz,H-1Gal),4.55(1H,s(br),H-1Glc),4.71(1H,q,6.5Hz,H-5Fuc),5.00(1H,d,3.5Hz,H-1Fuc),6.98(1H,d,8.5Hz,ArH),7.31(1H,d,2.0Hz,ArH),7.37(1H,dd,8.5/2.0Hz,ArH)；MS(FAB/El)960(M-Na)-.
(4)第B4a号化合物[R4:CH2C6H11；RT1:(CH2)8CO2Na；RT2:3,4-(OCH3)2C6H3]的制备
将甲基酯B1a(10mg,0.010mmol)溶于水(1ml),与2N NaOH(20μl)混合，在RT下搅拌16小时。在RP18上的反相色谱分离(水→水/甲醇3∶1)得到羧酸酯B4a。1H-NMR(400MHz,D2O)δ0.49-1.70(25H,m,-O-CH2(CH2)6CH2CO2CH3,-CH2-c-C6H11),1.06(3H,d,6.5Hz,3×H-6Fuc),1.92(2H,t(br),7.5Hz,-CH2CH2CO2Me),3.28(1H,dd,9.5/3.0Hz),3.42-4.15(17H,m),3.77(3H,s,Ar-OCH3),3.78(3H,s,Ar-OCH3),4.36(1H,d,8.0Hz,H-1Gal),4.53(1H,s(br),H-1Glc),4.71(1H,q,6.5Hz,H-5Fuc),5.02(1H,d,3.5Hz,H-1Fuc),7.00(1H,d,8.5Hz,ArH),7.31(1H,d,2.0Hz,ArH),7.37(1H,dd,8.5/2.0Hz,ArH)；MS(FAB/El)1004(M-H)-.
实施例B(b)：式ⅠEX(b)化合物的制备
Figure A9719707700501
(1)第B1b号化合物[RB6:H,RB7:C(O)CH(C6H5)2]的制备
在0℃下，向A1b(20mg,0.033mmol)的THF/H2O 1/1(2ml)溶液中加入商业上可得到的二苯乙酰氯(11.3mg,0.049mmol,1.5当量)的THF(0.5ml)溶液。加入1N NaOH溶液调反应混合物的pH为8-10，并在整个反应中保持8-10。18小时后，另加入二苯乙酰氯(3.7mg,0.016mmol,0.5当量)，总计42小时后部分蒸发反应混合物，以除去THF。当前的水溶液通过RP C18(柱尺寸1×10cm)精制，用乙腈/水30/70、再用乙腈/水40/60分段洗脱。所得产物进一步通过硅胶闪式色谱法(乙酸乙酯/异丙醇/水=4/2/1)精制，冷冻干燥后得到B1b，为一白色泡沫。C41H56NO15Na(MW=825.88):MS(FAB正模式,THG)826(M+H),804(M-Na+H).1H NMR(500MHz,D2O)δ7.42-7.22(m,20H),5.16(s,1H,CHPh2),4.78(d,1H,Fuc1),4.64(q,1H,Fuc5),4.46(d,1H,Gal1),4.02-3.88(m,3H),3.87(d,1H,Gal4),3.82(dd,1H,Fuc3),3.78-3.65(m,5H),3.62-3.49(m,3H),3.45-3.32(m,4H),2.19-2.11(m,1H),1.79-1.72(m,1H),1.68-1.46(m,8H),1.22-1.08(m,6H,包括1.15(d,Fuc6)),0.96-0.82(m,2H)
以类似于上一实施例的方式制备下列化合物，不过对精制法来说，以任意所需顺序利用了一至三个下列精制步骤，以得到分析纯的化合物：
a)反相C18柱色谱法(柱尺寸1×10cm)，用乙腈/水分段洗脱，以低乙腈含量开始，以高乙腈含量结束。
b)硅胶闪式色谱法(乙酸乙酯/异丙醇/水=4/2/1)。
c)P2凝胶过滤法，用水作为洗脱液。
(2)第B2b号化合物[RB6:H,RB7:C(O)C6H11]的制备C34H56NO15Na(MW=741.80):MS(FAB正模式,THG)742(M+H),720(M-Na+H).1HNMR(500MHz,D2O)δ4.86(d,1H,Fuc1),4.67(q,1H,Fuc5),4.48(d,1H,Gal1),4.05-3.91(m,3H),3.87(d,1H,Gal4),3.83(dd,1H,Fuc3),3.77(d,1H,Fuc4),3.74(dd,1H,Fuc2),3.72-3.68(m,2H),3.63-3.55(m,3H),3.53-3.40(m,4H),3.36(dd,1H,Gal3),2.27-2.16(m,2H),1.79-1.68(m,5H),1.68-1.47(m,9H),1.37-1.08(m,11H,包括1.17(d,Fuc6)),0.97-0.83(m,2H).
(3)第B3b号化合物[RB6:H,RB7:C(O)C6H5]的制备C34H50NO15Na(MW=735.76):MS(FAB负模式,THG)712(M-Na).1H NMR(400MHz,D2O)δ7.66(d,2H),7.52(m,1H),7.42(t,2H),4.93(d,1H,Fuc1),4.64(q,1H,Fuc5),4.42(d,1H,Gal1),4.04-3.90(m,3H),3.88-3.75(m,3H,包括:3.85(d,1H,Gal4),3.80(dd,1H,Fuc3)),3.75-3.68(m,2H,Fuc4,Fuc2),3.69-3.36(m,8H),3.32(dd,1H,Gal3),2.18-2.10(m,1H),1.73-1.65(m,1H),1.65-1.39(m,8H),1.21-1.00(m,6H,包括1.13(d,Fuc6)),0.92-0.73(m,2H).
(4)第B4b号化合物[RB7:H,RB7:C(O)C6H4(4-OCH3)]的制备C35H52NO16Na(MW=765.78):MS(FAB负模式，THG)742(M-Na).1H NMR(400MHz,D2O)δ7.66(m,2H),6.98(m,2H),4.92(d,1H,Fuc1),4.63(q,1H,Fuc5),4.42(d,1H,,Gal1),4.04-3.85(m,3H),3.83-3.75(m.6H，包括：3.81(d,1H,Gal4),3.79(s,3H,OCH3,),3.78(dd,1H,Fuc3)),3.73-3.68(m,2H,Fuc4,Fuc2),3.68-3.35(m,8H),3.30(dd1H,Gal3),2.18-2.11(m,1H),1.73-1.65(m,1H),1.65-1.39(m,8H),1.21-1.00(m,6H,包括：1.10(d,Fuc6)),0.92-0.75(m,2H).
(5)第B5b号化合物[RB6:H,RB7:C(O)C6H3(3,4-OCH3)2]的制备C36H54NO17Na(MW=795.81):MS(FAB负模式，THG)794(M-H),772(M-Na).1HNMR(500MHz,D2O)δ7.40(dd,1H),7.35(d,1H),7.06(d,1H),4.98(d,1H,Fuc1),4.69(q,1H,Fuc5),4.49(d,1H,Gal1),4.05(m,1H),3.99(m,1H),3.93(m,1H),3.90-3.81(m,9H,包未：3.87(s,3H,OCH3),3.86(s,3H,OCH3),3.75(dd,1H,Fuc3)),3.80-3.75(m,2H,Fuc4,Fuc2),3.74-3.54(m,6H),3.54-3.44(m,2H),3.36(dd,1H,Gal3),2.24-2.19(m,1H),1.78-1.72(m,1H),1.69-1.45(m,8H),1.24-1.08(m,6H,包括：1.17(d,Fuc6)),0.96-0.82(m,2H).
(6)第B6b号化合物[RB6:H,RB7:C(O)C6H4(4-Cl)]的制备C34H49NO15NaCl(MW=770.20):MS(FAB负模式,THG)768(M-H),746(M-Na).1HNMR(400MHz,D2O)δ7.62(m,2H),7.42(m,2H),4.92(d,1H,Fuc1),4.63(q,1H,Fuc5),4.42(d,1H,Gal1),4.04-3.84(m,3H),3.83-3.75(m,3H，包括:3.81(d,1H,Gal4),3.78(dd,1H,Fuc3)),3.73-3.68(m,2H,Fuc4,Fuc2),3.68-3.35(m,8H),3.30(dd,1H,Gal3),2.18-2.10(m,1H),1.73-1.65(m,1H),1.65-1.37(m,8H),1.21-1.00(m,6H,包括:1.10(d,Fuc6)),0.92-0.72(m,2H).
(7)第B7b号化合物[RB6:H,RB7:C(O)C6H4(4-NO2)]的制备C34H49N2O17Na(MW=780.75):MS(FAB负模式，THG)779(M-H),757(M-Na).1HNMR(400MHz,D2O)δ8.25(m,2H),7.83(m,2H),4.92(d,1H,Fuc1),4.63(q,1H,Fuc5),4.42(d,1H,Gal1),4.04-3.84(m,4H),3.83-3.76(m,2H,Gal4,Fuc3),3.74-3.58(m,5H),3.68-3.35(m,5H),3.29(dd,1H,Gal3),2.18-2.08(m,1H),1.72-1.64(m,1H),1.64-1.36(m,8H),1.21-0.96(m,6H,包括：1.10(d,Fuc6)),0.90-0.75(m,2H).
(8)第B8b号化合物[RB6:H,RB7:C(O)C6H4(4-C6H5)]的制备C40H55NO15Na(MW=812.86):MS(FAB正模式,THG)790(M-Na+H).1H NMR(400MHz,D2O)δ7.78(d,2H),7.75-7.65(m,4H),7.48(t,2H),7.42(m,1H),4.97(d,1H,Fuc1),4.66(q,1H,Fuc5),4.45(d,1H,Gal1),4.06-3.80(m,6H),3.80-3.72(m,2H,Fuc4,Fuc2),3.72-3.62(m,3H),3.62-3.38(m,5H),3.32(dd,1H,Gal3),2.21-2.13(m,1H),1.76-1.68(m,1H),1.68-1.40(m,8H),1.22-1.00(m,6H,包括：1.13(d,Fuc6)),0.95-0.78(m,2H).
(9)第B9b号化合物[RB6:H,RB7:C(O)-2-萘基]的制备C38H52NO15Na(MW=785.82):MS(FAB负模式,THG)762(M-Na).1H NMR(500MHz,D2O)δ8.28(s,1H),8.02-7.93(m,3H),7.78-7.74(m,1H),7.65-7.58(m,2H),5.01(d,1H,Fuc1),4.70(q,1H,Fuc5),4.49(d,1H,Gal1),4.01-3.97(m,2H),3.96-3.85(m,4H，包括Gal4,Fuc3),3.81-3.76(m,2H,Fuc4,Fuc2),3.76-3.68(m,3H),3.65-3.45(m,5H),3.36(dd,1H,Gal3),2.24-2.18(m,1H),1.79-1.72(m,1H),1.72-1.46(m,8H),1.24-1.06(m,6H，包括：1.10(d,Fuc6)),1.00-0.81(m,2H).
(10)第B10b号化合物[RB6:H,RB7:C(O)OCH2C6H5]的制备C35H52NO16Na(MW=765.82):MS(FAB负模式，THG)742(oM-Na).1H NMR(500MHz,D2O)δ7.42-7.33(m,5H),5.06(d,2H,CH2Ph),4.86(d,1H,Fuc1),4.66(q,1H,Fuc5),4.45(d,1H,Gal1),4.01-3.95(m,1H),3.95-3.89(m,2H),3.85(d,1H,Gal4),3.81(dd,1H,Fuc3),3.76-3.66(m,4H),3.62-3.54(m,3H),3.44-3.31(m,5H),2.18-2.12(m,1H),1.76-1.71(m,1H),1.65-1.44(m,8H),1.21-1.03(m,6H,包括：1.13(d,Fuc6)),0.94-0.80(m,2H).
(11)第B11b号化合物[RB6:H,RB7:C(O)NHC6H5]的制备
在0℃下，向A1b(17mg,0.027mmol)的0.5N NaOH(1ml)溶液中加入异氰酸苯基酯(4mg,0.033mmol,1.2当量)的0.5N NaOH溶液。继续加入异氰酸苯基酯，直至11天后加入总量为6当量时为止。产物通过硅胶闪式色谱法(乙酸乙酯/异丙醇/水=4/2/1)精制，在Na+型Dowex离子交换树脂上过滤，用水洗脱，进一步通过P2凝胶过滤法精制，用水作为洗脱液，再次在Na+型Dowex柱上过滤，冷冻干燥后得到B11b，为一白色泡沫。C34H51N2O15Na(MW=750.77):1H NMR(400MHz,D2O)δ7.27(m,2H),7.18(d,2H),7.03(t,1H),4.86(d,1H,Fuc1),4.64(q,1H,Fuc5),4.39(d,1H,Gal1),4.08-3.85(m,3H),3.84(s,1H,Gal4),3.76(dd,1H,Fuc3),3.72-3.64(m,2H,Fuc4,Fuc2),3.63-3.46(m,6H),3.46-3.28(m,4H),2.16-2.06(m,1H),1.73-1.63(m,1H),1.72-1.38(m,8H),1.20-0.97(m,6H,包括：1.09(d,Fuc6)),0.92-0.72(m,2H).
(12)第B12b号化合物[RB6:H,RB7:SO3Na]的制备
向A1b(20mg,0.033mmol)的H2O(2ml)溶液中加入商业上可得到的三氧化硫吡啶配合物(7.8mg,0.049mmol,1.5当量)，并加入足量2NNaOH，使所得pH大于11。16小时后，加入另一部分三氧化硫吡啶配合物(7.8mg,0.049mmol,1.5当量)。40小时后蒸发反应混合物，通过P2凝胶过滤法精制，用水洗脱，产物随后通过C18反相色谱法(用SepPac注射器接头)精制，用乙腈/水10/90→90/10分段洗脱，蒸发和冷冻干燥后得到B12b，为一白色泡沫。C27H45NO17SNa2(MW=733.70):MS(FAB负模式,THG)710(M-Na),688(M-2Na+H).1H NMR(400MHz,D2O)δ4.98(d,1H,Fuc1),4.68(q,1H,Fuc5),4.42(d,1H,Gal1),3.99-3.86(m,3H),3.82(d,1H,Gal4),3.78(dd,1H,Fuc3),3.73-3.67(m,2H,Fuc4,Fuc2),3.67-3.59(m,2H),3.58-3.48(m,2H),3.48-3.32(m,4H),3.30(dd,1H,Gal3),3.12(dd,1H),2.17-2.08(m,1H),1.74-1.66(m,1H),1.63-1.39(m,8H),1.21-1.00(m,6H,包括1.12(d,Fuc6)),0.92-0.75(m,2H).
(13)第B13b号化合物[RB6:H,RB7,CH2C6H5]和第B14b号化合物[RB6:CH2C6H5,RB7:CH2C6H5]的制备
向A1b(40mg,0.066mmol)、苯甲醛(0.033ml,0.328mmol)和新近干燥的4A分子筛(约500mg)在无水MeOH(0.5ml)中的混合物中加入甲硼烷吡啶配合物(BH3·C5H5N,0.013ml,0.131mmol)。20小时后，生成两种新产物，反应混合物过滤，蒸发，通过硅胶闪式色谱法(乙酸乙酯/异丙醇/水=4/2/1)分离这两种产物，按洗脱顺序得到级分1和2。级分1进一步通过P2凝胶过滤法精制，用水洗脱，然后在Na+型Dowex离子交换树脂上过滤，用水洗脱，冷冻干燥后得到B14b，为一白色泡沫。级分2也进一步通过P2凝胶过滤法精制，用水洗脱，然后在Na+型Dowex离子交换树脂上过滤，用水洗脱，冷冻干燥后得到B13b，为一白色泡沫。B14b:C41H58NO14Na(MW=811.91):MS(FAB负模式，THG)788(M-Na).1H NMR(400MHz,D2O)δ7.41(m,10H),4.64(d,1H,Fuc1),4.43(q,1H,Fuc5),4.37(d,1H,Gal1),4.46-4.12(m,3H),3.93-3.83(m,2H),3.81(s,1H Gal4),3.78-3.58(m,7H),3.58-3.37(m,3H),3.37-3.19(m,3H),2.12-2.02(m,1H),1.74-1.65(m,1H),1.73-1.38(m,8H),1.22-0.97(m,6H,包括：1.08(d,Fuc6)),0.92-0.75(m,2H).B13b:C34H52NO14Na(MW=721.77):MS(FAB负模式，THG)698(M-Na).1H NMR(400MHz,D2O)δ7.38(m,5H),4.72(d,1H,Fuc1),4.52(q,1H,Fuc5),4.41(d,1H,Gal1),4.19(d,1H,CH2Ph),4.14(d,1H,CH2Ph),4.00-3.84(m,3H),3.81(s,1H,Gal4),3.73(dd,1H,Fuc3),3.69(d,1H),3.68-3.59(m,3H),3.59-3.45(m,4H),3.44-3.32(m,2H),3.29(dd,1H,Gal3),3.18(dd,1H),2.18-2.08(m,1H),1.73-1.65(m,1H),1.72-1.38(m,8H),1.21-0.95(m,6H,包括：1.09(d,Fuc6)),0.92-0.72(m,2H).
以类似于上述实施例的方式制备下列化合物：
  化合物号     RB6     RB7
    B15b     H     C(O)CH2C6H5
    B16b     H     C(O)(CH2)2C6H5
    B17b     H     C(O)C6H4(4-CF3)
    B18b     H     C(O)COONa
    B19b     H     C(O)-1-萘基
    B20b     H     C(O)NHCH2CH3
  化合物号     RB6     RB7
    B21b     H     C(O)NH(CH2)2COONa
    B22     H     C(O)OCH2C6H4(4-NO2)
    B23b     H     C(O)OCH2C6H2(2-NO2)(4,5-OCH3)2
    B24b     H     C(O)OCH2-2-萘基
    B25b     H     CH3
    B26b     H     SO2C6H4(4-CH3)
    B27b    CH3     C(O)C6H5
    B28b   CH2C6H5     C(O)C6H5
实施例B(c)：式ⅠEX(c)化合物的制备
Figure A9719707700551
(1)第B1c号化合物[R5:CH2OH]的制备
向A1c(75mg,0.062mmol)的二噁烷(1ml)溶液中加入0.5ml的0.5NNaOH，混合物在RT下搅拌1小时。然后加入0.05ml乙酸，在真空中除去溶剂。将残余物溶于无水甲醇(1ml)，在RT下，在炭(75mg)上的Pd(10％)的存在下氢化16小时。滤出催化剂，除去溶剂，残余物通过反相色谱法(RP18，水/甲醇3∶1→1∶2)精制。通过钠离子交换柱后冷冻干燥，得到B1c，为一无色粉末。1H NMR(400MHz,D2O)δ0.75-1.72(13H,m,-CH2-cC6H11,H-2ax),1.09(3H,d,6.5Hz,H-6Fuc),2.12(1H,dd,13.0/5.0Hz,H-2eq),3.28(2H,m,H-5,H-3Gal),3.38(1H,t(br),12.5Hz,H-1ax),3.47(1H,t,9.5Hz,H-4),3.50(1H,m,H-5Gal),3.52(1H,t,8.5Hz,H-2Gal),3.62(2H,m,H-6Gal,H-6′Gal),3.67(1H,dd,10.5/4.0Hz,H-2Fuc),3.69(1H,d(br),3.0Hz,H-4Fuc),3.74(1H,dd,7.0/4.0Hz,H-6),3.78(1H,dd,10.0/3.0Hz,H-3Fuc),3.80(1H,d(br),3.0Hz,H-4Gal),3.84(1H,dd,7.0/2.0Hz,H-6′),3.88(2H,m,H-1eq,-CH-CH2-cC6H11),3.94(1H,td,9.5/5.0Hz,H-3),4.41(1H,d,8,5Hz,H-1Gal),4.71(1H,q(br),6.5Hz,H-5Fuc),4.86(1H,d,3.5Hz,H-1Fuc)；MS(FAB/El)632(M+H)+.(2)第B2c号化合物[R5:CH3]的制备a)将A1c(120mg,0.10mmol)、13c(53mg,0.20mmol,2当量)、
Figure A9719707700561
N-羟基琥珀酰亚胺(2.3mg,0.02mmol,0.2当量)和无水吡啶(31.6mg,0.40mmol,4当量)的无水苯(1ml)溶液加热回流2小时。该澄清溶液用乙酸乙酯(20ml)稀释，用HCl(0.5n,2×20ml)、NaHCO3(20ml)和盐水(20ml)萃取。除去溶剂，对残余物进行色谱分析(硅胶，甲苯/乙酸乙酯5∶1)。所分离的化合物14c为一无色泡沫。
b)将14c(105mg,0.073mmol)、Bu3SnH(32mg,0.110mmol,1.5当量)、N,N’-偶氮二异丁腈(2mg)的3ml无水苯溶液加热回流1小时。然后另加入Bu3SnH(32mg)和N,N’-偶氮二异丁腈(2mg)，继续加热1小时。除去溶剂，对残余物进行色谱分析(甲苯/乙酸乙酯4∶1)。所分离的化合物15c为一无色油状物。
Figure A9719707700563
c)将15c(15.0mg,0.013mmol)在二噁烷(1ml)、甲醇(0.3ml)和2NNaOH(0.2ml)中的溶液在RT下搅拌24小时。然后，加入0.1ml乙酸，除去溶剂，使残余物通过短柱(硅胶，异丙醇/乙酸乙酯/水10∶10∶1)。蒸发溶剂后，将粗物料溶于甲醇(1.5ml)与乙酸(0.1ml)的混合物中。加入碳(20mg)上的氢氧化钯(20％)，混合物在环境压力、RT下氢化16小时。除去溶剂，残余物通过反相色谱法(RP18，水/甲醇5∶1→2∶1)精制。合并含有产物的各级分，除去溶剂，将残余物溶于水，使其通过钠离子交换柱。冷冻干燥后，所分离的化合物B2c为一无色粉末。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.77-1.72(14H,m,-CH2-cC6H11,H-2ax),1.10(3H,d,6.5Hz,H-6Fuc),1.22(3H,d,6.5Hz,H-6),2.13(1H,dd(br),13.0/5.0Hz,H-2eq),3.19(1H,t,9.0Hz,H-4),3.30(1H,dd,9.5/3.0Hz,H-3Gal),3.36(1H,dq,9.0/6.5Hz,H-5),3.41(1H,t(br),12.0Hz,H-1ax),3.51(1H,t,6.0Hz,H-5Gal),3.53(1H,dd,9.5/8.0Hz,H-2Gal),3.63(2H,d,6.0Hz,H-6Gal,H-6′Gal),3.68(1H,dd,10.5/4.0Hz,H-2Fuc),3.72(1H,d(br),3.5Hz,H-4Fuc),3.78(1H,dd,10.5/3.5Hz,H-3Fuc),3.82(1H,d(br),3.0Hz,H-4Gal),3.83-3.97(3H,m,-CH-CH2-cC6H11,H-1eq,H-3),4.41(1H,d,8.0Hz,H-1Gal),4.69(1H,q,6.5Hz,H-5Fuc),4.95(1H,d,4.0Hz,H-1Fuc)；MS(FAB/El)617(M+H)+.
(3)第B3c号化合物[R5:CO2Na]的制备
a)向A1c(150mg,0.124mmol)的无水CH2Cl2(5ml)溶液中加入16c(158mg,0.373mmol)
Figure A9719707700571
并在RT下搅拌1小时。然后加入Na2S2O3(400mg)和NaHCO3(200mg)的水溶液(20ml)。混合物用CH2Cl2(2×15ml)萃取，合并的有机层经Na2SO4干燥，除去溶剂。将残余物溶于2-甲基-2-丁烯(3ml)和叔丁醇(4ml)的混合物中。加入NaClO2(250mg)和NaH2PO4(200mg)的水溶液(3ml)，将该多相混合物剧烈搅拌1小时。然后加入水(20ml)和CH2Cl2(20ml)，发生分层，含水层用CH2Cl2(2×20ml)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，除去溶剂，对残余物进行闪式色谱法分析(硅胶，异丙醇/乙酸乙酯/水25∶25∶5)。所分离的化合物17c为一无色泡沫。
b)将17c(30.0mg,0.025mmol)在二噁烷(1.5ml)、甲醇(0.5ml)和2NNaOH(0.3ml)中的溶液在RT下搅拌24小时。然后，加入0.1ml乙酸，除去溶剂，使残余物通过短柱(硅胶，异丙醇/乙酸乙酯/水10∶10∶1)。蒸发溶剂后，将粗物料溶于甲醇(1.5ml)与乙酸(0.3ml)的混合物中。加入碳(60mg)上的氢氧化钯(20％)，混合物在环境压力、RT下氢化16小时。除去溶剂，残余物通过反相色谱法(RP18，水/甲醇5∶1→2∶1)精制。合并含有产物的各级分，除去溶剂，将残余物溶于水，使其通过钠离子交换柱。冷冻干燥后，所分离的化合物B3c为一无色粉末。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.75-1.72(14H,m,-CH2-cC6H11,H-1ax),1.09(3H,d,6.5Hz,H-6Fuc),2.07(1H,m,H-2eq),3.27(1H,dd,9.5/3.0Hz,H-3Gal),3.42(1H,ddd,12.0/10.0/3.0Hz,3.50(1H,dd,9.5/8.0Hz,H-2Gal),3.52(1H,dt,0.5/7.5Hz,H-5Gal),3.59-3.71(6H,m,H-4,H-5,H-2Fuc,H-4Fuc,H-6Gal,H-6′Gal),3.77(1H,dd,10.5/3.5Hz,H-3Fuc),3.82(1H,dd,3.0/0.5Hz,H-4Gal),3.87(1H,dd,10.0/3.5Hz,-CH-CH2-cC6H11),3.93-4.02(2H,m,H-1eq,H-3),4.37(1H,d,8.0Hz,H-1Gal),4.47(1H,q,6.5Hz,H-5Fuc),4.89(1H,d,4.0Hz,H-1Fuc)；MS(FAB/El)617(M+H)+.
C：模拟物的生物学活性
实施例C1：用于测定IC50值的配体结合试验-保存使用(conserveduse)阳性对照物
本试验如WO 97/19105的实施例D1所公开的方法进行，其有关该试验的内容结合在此，其中将E-选择蛋白/人IgG嵌合体进行克隆，并根据下述文献进行表达：Kolbinger,F.,Patton,J.T.,Geisenhoff,G.,Aenis,A.,Li,X.,Katopodis,A.,《生物化学》35:6385-6392(1996)。
本试验中，式Ⅰ化合物具有0.01至1.0的RIC50值。
  化合物号     RIC50 * 化合物号     RIC50 *
    B1a     0.013   B11b     0.019
    B1b     0.017   B1c     0.024
*RIC50指IC50(供试化合物)/IC50(对照化合物A)
实施例C2：流动条件下的细胞粘附
本试验如WO 97/19105的实施例D3所公开的方法进行，其有关该试验的内容结合在此。
式Ⅰ化合物在50μM下，使相互作用的细胞数减少了40％至90％。
  化合物号 50μM下相互作用细胞数的减少  化合物号 50μM下相互作用细胞数的减少
    B1a     61％     B1c     67％
    B1b     70％     B11b     68％

Claims (8)

 1．一种游离形式或盐形式的式Ⅰ化合物其中
R1为一个S构型的甲基，被一个羧基和另外一个取代基取代；
R2为氢、C1-C12烷基或C6芳基；其中该烷基和芳基是未取代的或者被一个或多个取代基取代；以及
Z为一个式Ⅱa、Ⅱb或Ⅱc的基团
Figure A9719707700022
其中
X为-C(O)-、-C(S)-、-S(O)2-、-C(O)Q-或-C(S)Q-，其中Q为NH、O、S、S-C1-C6亚烷基、NH-C1-C6亚烷基或O-C1-C6亚烷基；
RT1为C1-C12烷基、C2-C12链烯基、C1-C12烷氧基、C3-C12环烷基、C3-C12环烯基、C2-C11杂环烷基、C2-C11杂环烯基、C6-C10芳基、C6-C10芳氧基、C5-C9杂芳基、C5-C9杂芳氧基、C7-C11芳烷基、C7-C11芳烷氧基、C6-C10杂芳烷基、C8-C11芳烯基或C7-C10杂芳烯基，它们是未取代的或者被一个或多个取代基取代；以及
RT2为C3-C12环烷基、C3-C12环烯基、C2-C11杂环烷基、C2-C11杂环烯基、C6-C10芳基、C6-C10芳氧基、C5-C9杂芳基、C5-C9杂芳氧基、C7-C11芳烷基、C7-C11芳烷氧基、C6-C10杂芳烷基、C8-C11芳烯基或C7-C10杂芳烯基，它们是未取代的或者被一个或多个取代基取代；
RB5为NH2、伯氨基、仲氨基或酰氨基；
R5为X’-RT1C、C(O)NRT2CRT3C、C(O)RT4C或C(O)ORT5C，其中X’为C1-C4亚烷基，RT1C为氢、卤素、C1-C12烷基、C1-C11杂烷基、C3-C12链烯基、C3-C12环烷基、C3-C12环烯基、C2-C11杂环烷基、C2-C11杂环烯基、C6、C10或C14芳基、C2-C9杂芳基、C7-C11芳烷基、C6-C10杂芳烷基、C9-C11芳烯基、C8-C10杂芳烯基、ORT6C、OC(O)RT4C、SRT4C、SO2RT9C或SO3RT5C；
每个RT2C、RT3C和RT4C独立地为氢、C1-C12烷基、C1-C11杂烷基、C3-C12链烯基、C3-C12环烷基、C3-C12环烯基、C2-C11杂环烷基、C2-C11杂环烯基、C6、C10或C14芳基、C2-C9杂芳基、C7-C11芳烷基、C6-C10杂芳烷基、C9-C11芳烯基或C8-C10杂芳烯基；
每个RT5C、RT7C和RT8C独立地为氢、My、C1-C12烷基、C1-C11杂烷基、C3-C12链烯基、C3-C12环烷基、C3-C12环烯基、C2-C11杂环烷基、C2-C11杂环烯基、C6、C10或C14芳基、C2-C9杂芳基、C7-C11芳烷基、C6-C10杂芳烷基、C9-C11芳烯基或C8-C10杂芳烯基；
RT6C为氢、C1-C12烷基、C1-C11杂烷基、C3-C12链烯基、C3-C12环烷基、C3-C12环烯基、C2-C11杂环烷基、C2-C11杂环烯基、C6、C10或C14芳基、C2-C9杂芳基、C7-C11芳烷基、C6-C10杂芳烷基、C9-C11芳烯基、C8-C10杂芳烯基、SO3RT5C、PO3RT7CRT8C、C(O)ORT9C、C(S)NRT2CRT3C或C(O)NRT2CRT3C；和
RT9C为C1-C12烷基、C1-C11杂烷基、C3-C12链烯基、C3-C12环烷基、C3-C12环烯基、C2-C11杂环烷基、C2-C11杂环烯基、C6、C10或C14芳基、C2-C9杂芳基、C7-C11芳烷基、C6-C10杂芳烷基、C9-C11芳烯基或C8-C10杂芳烯基；
其中该取代基选自OH、卤素、NH2、C(O)Rs2、C(O)ORs1、OC(O)Rs4、硝基、氰基、SO3H、OSO3H、SO3My、OSO3My、NR20SO3My、C1-C12烷基、C2-C12链烯基、C1-C12X烷氧基、C3-C12环烷基、C3-C12环烯基、C2-C11杂环烷基、C2-C11杂环烯基、C6-C10芳基、C6-C10芳氧基、C5-C9杂芳基、C5-C9杂芳氧基、C7-C11芳烷基、C7-C11芳烷氧基、C6-C10杂芳烷基、C8-C11芳烯基、C7-C10杂芳烯基、伯氨基、仲氨基、磺酰基、磺酰氨基、脲基、氨基甲酸酯、磺酰肼基、碳酰肼基、羰基异羟肟酸和氨基碳酰氨基，其中Rs1为氢、My、C1-C12烷基、C2-C12链烯基、C3-C12环烷基、C2-C11杂环烷基、C6-C10芳基、C5-C9杂芳基、C7-C11芳烷基或C6-C10杂芳烷基，Rs4为氢、C1-C12烷基、C2-C12链烯基、C3-C12环烷基、C2-C11杂环烷基、C6-C10芳基、C5-C9杂芳基、C7-C11芳烷基或C6-C10杂芳烷基，Rs2和R20为氢、C1-C12烷基、C2-C12链烯基、C3-C12环烷基、C3-C12环烯基、C2-C11杂环烷基、C2-C11杂环烯基、C6-C10芳基、C5-C9杂芳基、C7-C11芳烷基、C6-C10杂芳烷基、C8-C11芳烯基或C7-C10杂芳烯基，且烷基、链烯基、烷氧基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基、芳氧基、杂芳基、杂芳氧基、芳烷基、芳烷氧基、杂芳烷基、芳烯基和杂芳烯基依次是未取代的或者被上述取代基之一取代；y为1且M为一个一价金属，或者y为1/2且M为一个二价金属；及其衍生物，其中至少一个OH被SO3RT5C、PO3RT7CRT8C、C(O)RT9C、C(O)ORT9C、C(S)NRT2CRT3C、C(O)NRT2CRT3C、C1-C12烷基、C3-C12链烯基、C3-C12环烷基、C3-C12环烯基、C1-C11杂烷基、C2-C11杂环烷基、C2-C11杂环烯基、C6、C10或C14芳基、C2-C9杂芳基、C7-C11芳烷基、C6-C10杂芳烷基、C9-C11芳烯基或C8-C10杂芳烯基取代。
2．根据权利要求1的化合物，其中R2为氢、未取代或取代的C1-C6烷基，其中的取代基选自C(O)OH、-C(O)ONa、-C(O)OK、-OH、-C(O)-NR8”R9”和-SO2-NR8”R9”，其中R8”为H、C1-C4烷基、C2-C4羟基烷基、苯基或苄基，R9”独立地具有R8”的含义，或者R8”和R9”共同为四亚甲基、五亚甲基或-CH2CH2-O-CH2CH2-。
3．根据权利要求1的化合物，该化合物具有式ⅠA、ⅠB或ⅠC
Figure A9719707700051
其中X、R1、R2、RT1、RT2、RB5和R5如权利要求1所定义，R3为氢或My；R4为C1-C12烷基、C2-C12链烯基、C3-C12环烷基、C3-C12环烯基、C2-C11杂环烷基、C2-C11杂环烯基、C6-C10芳基、C5-C9杂芳基、C7-C11芳烷基、C6-C10杂芳烷基、C9-C11芳烯基或C8-C10杂芳烯基，它们是未取代的或者被一个或多个取代基取代，取代基选自根据权利要求1的取代基组。
4．一种制备根据权利要求1的化合物的方法，其中使相应的半乳糖-GlcNAc-二糖或半乳糖-四氢吡喃二聚物与相应的岩藻糖衍生物连接，或者使相应的岩藻糖-GlcNAc-二糖或岩藻糖-四氢吡喃二聚物与相应的半乳糖连接，其中在生成二聚物或三聚物之前或之后可选地引入基团R1、RT1、X-RT2、RB5和/或R5。
5．作为一种药物使用的根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐。
6．一种在患者需要接受治疗时预防或治疗疾病的方法，该方法包括对所述患者给以有效量的根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐。
7．一种药物组合物，该组合物含有药学上有效量的根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，以及一种药学上可接受的稀释剂或载体。
8．用于药物制备的根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，该药物用于根据权利要求6的方法。
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