CN108299525B - 路易斯寡糖-x的合成方法 - Google Patents

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    • C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives

Abstract

本发明涉及本发明涉及路易斯寡糖‑X的合成方法。本发明以化合物1为起始原料合成了路易斯寡糖‑X。本发明的合成方法克服了现有技术费时费力且合成成本高的缺点，为路易斯寡糖‑X及其衍生物的合成提供了新的合成思路。

Description

路易斯寡糖-X的合成方法
技术领域
本发明涉及路易斯寡糖-X的合成方法。
背景技术
已经证明碳水化合物识别参与许多生物学过程。E-选择素在细胞因子刺激的内皮细胞中表达，并且在嗜中性粒细胞向炎症部位的转运中具有重要的作用。四糖唾液酸化路易斯寡糖-X分布在嗜中性粒细胞的表面，已被证实是E-选择蛋白识别的配体。由于唾液酸化路易斯寡糖-X和E-选择蛋白之间的相互作用对炎性位点嗜中性粒细胞浸润的初始阶段至关重要，因此路易斯寡糖-X及其衍生物可以阻断这种相互作用，能够作为新的抗炎剂和抗肿瘤剂。
为了找到更多的活性化合物，有许多关于合成路易斯-X相关寡糖和模拟物的研究的报道，但是，报道的所有方法都耗时耗力且成本高。因此，目前缺乏有效的方法来合成路易斯寡糖-X及其衍生物。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的是提供路易斯寡糖-X的合成方法。
本发明是通过以下技术方案实现的：
路易斯寡糖-X的合成方法，包括以下步骤：
Figure BDA0001539827220000011
(1)由化合物1合成化合物2
将化合物1溶解于无水四氢呋喃中，然后加入四丁基氟化铵(TBAF)，充氮气条件下在室温反应；在碳酸钾存在下，将反应后的产物在无水二氯甲烷中与三氯乙腈反应2小时；在
Figure BDA0001539827220000021
分子筛和三氟化硼乙醚存在下，将提纯后的产物与HO(CH2)8pC6H4OMe在无水二氯甲烷中偶联反应，提纯后得到化合物2；
(2)由化合物2合成化合物3
将化合物2在甲醇钠/甲醇体系中反应；在
Figure BDA0001539827220000022
分子筛和对甲苯磺酸存在下，将反应后的产物与2,2-二甲氧基丙烷在乙腈中反应2小时；在NaH存在下，将反应后的产物在无水N,N-二甲基甲酰胺中与苄基溴(BnBr)反应4小时；将提纯后的产物与乙酸溶解在水中，50℃反应3小时，提纯后得到化合物3；
(3)由化合物3合成化合物5
将化合物3、化合物4以及
Figure BDA0001539827220000023
分子筛在无水二氯甲烷中搅拌反应3小时后；加入N-碘代丁二酰亚胺(NIS)和三氟甲磺酸(TfOH)，将混合物在-35℃反应4小时，加三乙胺停止反应；过滤提纯后，将产物溶解在吡啶中，通硫化氢气体反应3天；将反应后的产物溶解在甲醇中，室温条件下加入醋酸酐并搅拌反应2小时；然后将产物溶解在甲醇中，在Pd/C存在下通氢气还原，提纯后得化合物5；
(4)由化合物5合成化合物7
将化合物5与化合物6溶解在无水N,N-二甲基甲酰胺中，再加入硫酸钙，充氮气搅拌反应30分钟；加入三氟化硼乙醚，在室温下继续反应14小时；再加三乙胺停止反应，提纯后得到化合物7；
(5)由化合物7合成路易斯寡糖-X
将化合物7溶解在无水吡啶中，通硫化氢气体反应2天后，将反应后的产物在乙酸酐和甲醇的混合物中乙酰化；将乙酰化的产物溶解在甲醇中，在Pd/C存在下，室温条件通氢气还原48小时；将还原后的产物在甲醇钠/甲醇体系中搅拌处理2小时，加水后继续搅拌反应16小时，提纯后即得路易斯寡糖-X。
优选地，步骤(1)中化合物1与TBAF反应的摩尔比为1:1.5-2，反应时间为4小时。
优选地，由化合物1合成化合物2的总产率为40％。
优选地，化合物2在甲醇钠/甲醇体系中反应的时间为2小时。
优选地，由化合物2合成化合物3的总产率为40％。
优选地，由化合物3合成化合物5的总产率为28％。
优选地，化合物5与化合物6的摩尔比为1:2。
本发明的有益效果：本发明的合成方法克服了现有技术费时费力且合成成本高的缺点，为路易斯寡糖-X及其衍生物的合成提供了新的合成思路。
具体实施方式
以下结合具体实施方式，对本发明作进一步说明。
由化合物1合成化合物2
将化合物1(2.9g，2mmol)溶解在无水四氢呋喃(50mL)中，然后加入TBAF(780mg，3mmol)，充氮气保护下，在室温搅拌反应4小时；除去溶剂后，将残留物用硅胶柱色谱进行提纯，洗脱液为正己烷/乙酸乙酯体积比1:1的混合物；将提纯后的产物溶解在二氯甲烷中(30ml)，加入无水碳酸钾(100mg)和三氯乙腈(1eq)，充氮气保护下，在室温搅拌反应2小时；过滤除去固体后，将滤液减压蒸馏；在三氟化硼乙醚(30mg)存在下，将残留物与HO(CH2)8pC6H4OMe(1eq)在无水二氯甲烷(20ml)中进行偶联反应，提纯后得到化合物2，为白色固体，总产率为40％
由化合物2合成化合物3
将化合物2(0.9g，1.5mmol)溶解于无水甲醇(50ml)，然后加入甲醇钠(200mg)，在室温下搅拌2小时；加入乙酸乙酯(20mL)后，减压蒸馏除去溶剂；在
Figure BDA0001539827220000031
分子筛(200mg)和对甲苯磺酸(1eq)存在下，将残留物与2,2-二甲氧基丙烷(1eq)在乙腈中反应2小时；在NaH存在下，将提纯后的产物与苄基溴(1eq)在无水N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中室温反应4小时后，加入甲醇(20mL)停止反应，减压蒸馏除去溶剂；残留物通过硅胶柱色谱提纯，洗脱液为正己烷：乙酸乙酯体积比为1:1的混合物；将提纯后的产物与80％的乙酸(1eq)在水(40ml)中混合，在50℃反应3小时后，减压蒸馏除去溶剂后得到化合物3，总产率为40％。
由化合物3合成化合物5
将化合物3、化合物4(1eq)与
Figure BDA0001539827220000032
分子筛(100mg)在无水二氯甲烷(40mL)中混合，搅拌反应3小时；加入N-碘代丁二酰亚胺(NIS)(1eq)和三氟甲磺酸(TfOH)(1eq)，然后在-35℃搅拌反应4小时，加三乙胺(0.1mL)停止反应；将反应混合物减压蒸馏后，用硅胶柱色谱提纯残留物，洗脱液为二氯甲烷：甲醇2:1的混合物；将提纯后的产物在室温条件溶解于吡啶中，通入硫化氢气体反应3天，待反应完成后，减压蒸馏除去溶剂，将残留物溶解在甲醇(5mL)中，室温下加入乙酸酐，在室温条件搅拌反应2小时；除去溶剂后，残留物用硅胶柱色谱提纯，二氯甲烷：甲醇2:1的混合物；将提纯后的产物溶解于甲醇(5mL)中，加入Pd/C，通氢气还原；用硅藻土过滤混合物后，用硅胶柱色谱提纯，二氯甲烷：甲醇2:1的混合物,得到化合物5，总产率为28％。
由化合物5合成化合物7
将化合物5(420mg，0.5mmol)和化合物6(570mg，1.0mmol)溶解在无水N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，然后加入硫酸钙(500mg)，在充氮气保护条件下，室温搅拌30分钟；再加入三氟化硼乙醚(30mg)，在室温条件搅拌14小时；加入三乙胺(0.1mL)停止反应，反应混合物用硅藻土过滤，收集滤液并用硅胶柱色谱提纯，洗脱液为二氯甲烷：甲醇体积比为10:1的混合物，得到化合物7。由于化合物5上存在5种位置的羟基，因此化合物7具有5中不同的结构。
由化合物7合成化合物8
将化合物7溶解于无水吡啶中，通入硫化氢气体反应2天后；将反应后的产物溶解在甲醇(20mL)中，加入乙酸酐(1eq)进行乙酰化反应；再将乙酰化的产物溶解在甲醇(10mL)，加入Pd/C后，通氢气在室温条件还原48小时；反应混合物经硅藻土过滤后，收集滤液，蒸发后溶解在甲醇中(10mL)，加入甲醇钠(200mg)，搅拌2小时；再加入水(20mL)，在室温条件继续搅拌16小时；除去溶解后，残留物经C-18柱提纯，洗脱液为水：甲醇体积比为19:1的混合物，得到路易斯寡糖-X。
路易斯寡糖-X的氢谱数据如下：
[500MHz,D2O]:δ6.70(s,4H),4.42(d,1H,J＝7.80Hz),4.38(d,1H,J＝7.86Hz),3.65(s,3H),3.12(t,1H,J＝7.81Hz)
路易斯寡糖-X的ESI-质谱数据如下：m/z 826[M+H]+。
以上核磁和质谱数据表面，合成了目标产物路易斯寡糖-X。

Claims (6)

1.路易斯寡糖-X及其衍生物的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
Figure FDA0002803403990000011
(1)由化合物1合成化合物2
将化合物1溶解于无水四氢呋喃中，然后加入四丁基氟化铵(TBAF)，充氮气条件下在室温反应；在碳酸钾存在下，将反应后的产物在无水二氯甲烷中与三氯乙腈反应2小时；在
Figure FDA0002803403990000012
分子筛和三氟化硼乙醚存在下，将提纯后的产物与HO(CH2)8pC6H4OMe在无水二氯甲烷中偶联反应，提纯后得到化合物2；
(2)由化合物2合成化合物3
将化合物2在甲醇钠/甲醇体系中反应；在
Figure FDA0002803403990000013
分子筛和对甲苯磺酸存在下，将反应后的产物与2,2-二甲氧基丙烷在乙腈中反应2小时；在NaH存在下，将反应后的产物在无水N,N-二甲基甲酰胺中与苄基溴(BnBr)反应4小时；将提纯后的产物与乙酸溶解在水中，50℃反应3小时，提纯后得到化合物3；
(3)由化合物3合成化合物5
将化合物3、化合物4以及
Figure FDA0002803403990000014
分子筛在无水二氯甲烷中搅拌反应3小时后；加入N-碘代丁二酰亚胺(NIS)和三氟甲磺酸(TfOH)，将混合物在-35℃反应4小时，加三乙胺停止反应；过滤提纯后，将产物溶解在吡啶中，通硫化氢气体反应3天；将反应后的产物溶解在甲醇中，室温条件下加入醋酸酐并搅拌反应2小时；然后将产物溶解在甲醇中，在Pd/C存在下通氢气还原，提纯后得化合物5；
(4)由化合物5合成化合物7
将化合物5与化合物6溶解在无水N,N-二甲基甲酰胺中，再加入硫酸钙，充氮气搅拌反应30分钟；加入三氟化硼乙醚，在室温下继续反应14小时；再加三乙胺停止反应，提纯后得到化合物7；其中化合物5与化合物6的摩尔比为1:2；
(5)由化合物7合成路易斯寡糖-X
将化合物7溶解在无水吡啶中，通硫化氢气体反应2天后，将反应后的产物在乙酸酐和甲醇的混合物中乙酰化；将乙酰化的产物溶解在甲醇中，在Pd/C存在下，室温条件通氢气还原48小时；将还原后的产物在甲醇钠/甲醇体系中搅拌处理2小时，加水后继续搅拌反应16小时，提纯后即得路易斯寡糖-X。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(1)中化合物1与TBAF反应的摩尔比为1:1.5-2，反应时间为4小时。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，由化合物1合成化合物2的总产率为40％。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，化合物2在甲醇钠/甲醇体系中反应的时间为2小时。
5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，由化合物2合成化合物3的总产率为40％。
6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，由化合物3合成化合物5的总产率为28％。
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