CN110831583A - 用于制备(s,s)-开环异落叶松树脂酚二葡萄糖苷和(r,r)-开环异落叶松树脂酚二葡萄糖苷的方法 - Google Patents
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Abstract
提供了(S,S)‑开环异落叶松树脂酚二葡萄糖苷和(R,R)‑开环异落叶松树脂酚二葡萄糖苷的合成方法。
Description
发明领域
本领域涉及(S,S)-开环异落叶松树脂酚二葡萄糖苷和(R,R)-开环异落叶松树脂酚二葡萄糖苷的制备。
发明背景
开环异落叶松树脂酚二葡萄糖苷(SDG)是全麦亚麻籽中的主要木质素。SDG是有效的抗氧化剂和自由基清除剂。化学合成的SDG(S,S和R,R对映异构体)已被证明具有天然产物的辐射防护特性。参见Mishra等人,Radiation Research 182:102-110(2014)和US专利公开2016/0137682。
合成的(S,S)-和(R,R)-SDG已通过多步方法生产,该方法包括在三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯(TMSOTf)的影响下,二醇和作为糖基化供体的全苯甲酰基保护的三氯乙酰亚氨酸酯(trichloroacetimidate)之间的缩合反应,以产生不可分离的封闭的(blocked)非对映异构体的混合物:
参见US专利公开2016/0137682。但是,所述全苯甲酰基保护的三氯乙酰亚氨酸酯不稳定,并且在制备后会通过水解而迅速降解。它必须在制备后立即用于缩合反应中。由于在与二醇反应过程中三氯乙酰亚氨酸酯的持续降解,缩合步骤的收率以及伴随地所需最终产物(S,S)-和/或(R,R)-SDG的总收率显著变差。
所需要的是一种生产(S,S)-和(R,R)-SDG的方法,该方法避免了由于在与二醇的缩合反应中使用上述全苯甲酰基保护的三氯乙酰亚氨酸酯而引起的收率损失。
发明简述
提供了一种用于制备式((S,S)-SDG-1)、((RR,)-SDG-2)的化合物或式((S,S)-SDG-1)和((RR,)-SDG-2)的化合物的混合物的方法:
该方法包括:
(a)使式(1a)、(1b)的化合物或式(1a)和(1b)的化合物的混合物:
与式(2)的化合物反应:
其中X是卤素,且R1和各个R2独立地是保护基,
以制备式((S,S)-3)和((R,R)-4)的化合物的混合物:
(b)裂解式((S,S)-3)和((R,R)-4)的化合物的苄基醚,以提供式((S,S)-5)和((R,R)-6)的化合物的混合物:
(c)任选地分离式((S,S)-5)和((R,R)-6)的化合物的混合物,以提供式((S,S)-5)的化合物或式((R,R)-6)的化合物;和
(d)使式((S,S)-5)的化合物、式((R,R)-6)的化合物或式((S,S)-5)和((R,R)-6)的化合物的混合物脱保护,以提供式((S,S)-SDG-1)、((RR,)-SDG-2)的化合物或式((S,S)-SDG-1)和((RR,)-SDG-2)的化合物的混合物。
还提供了一种用于制备式((S,S)-3)和((R,R)-4)的化合物的混合物的方法:
其中R1和各个R2独立地是保护基。
该方法包括:
(a)使式(1a)、(1b)的化合物或式(1a)和(1b)的化合物的混合物:
与式(2)的化合物反应:
其中X是卤素,且R1和各个R2独立地是保护基,
以制备式((S,S)-3)和((R,R)-4)的化合物的混合物。
还提供了一种用于制备式((S,S)-5)、((R,R)-6)的化合物或式((S,S)-5)和((R,R)-6)的化合物的混合物的方法:
其中R1和各个R2独立地是保护基。
该方法包括:
(a)使式(1a)、(1b)的化合物或式(1a)和(1b)的化合物的混合物:
与式(2)的化合物反应:
其中X是卤素,且R1和各个R2独立地是保护基,
以制备式((S,S)-3)和((R,R)-4)的化合物的混合物:
(b)裂解式((S,S)-3)和((R,R)-4)的化合物的混合物的苄基醚,以提供式((S,S)-5)和((R,R)-6)的化合物的混合物。
在任何上述方法的某些实施方案中,式(1a)的化合物在步骤(a)中反应。
在任何上述方法的某些实施方案中,式(1b)的化合物在步骤(a)中反应。
在任何上述方法的某些实施方案中,式(1a)的化合物和式(1b)的化合物的混合物在步骤(a)中反应。
在任何上述方法的某些实施方案中,R1和各个R2独立地选自乙酰基和苯甲酰基。在某些实施方案中,R1和各个R2是苯甲酰基。
在任何上述方法的某些实施方案中,式(2)的化合物中的X为溴。在任何上述方法的某些实施方案中,式(2)的化合物中的X为溴,R1和各个R2是苯甲酰基。
在任何上述方法的某些实施方案中,步骤(a)在卤化物离子受体的存在下进行。在任何上述方法的某些实施方案中,卤化物离子受体可以例如包括重金属盐。在某些实施方案中,卤化物离子受体是银或汞的盐。在某些实施方案中,银或汞的盐选自CAgF3O3、Ag2O、Ag2CO3、AgO2CCH3、AgClO4、Hg(CN)2、HgBr2及其组合。
在任何上述方法的某些实施方案中,步骤(a)在活化的分子筛的存在下进行。
在某些实施方案中,分离在步骤(b)中获得的式((S,S)-5)和((R,R)-6)的化合物的混合物,以提供式((S,S)-5)的化合物或式((R,R)-6)的化合物,并且在步骤(d)中使它们的至少一种脱保护。
如本发明关于所公开的物质和方法的组成所设想的那样,一方面,本发明的实施方案包括本文所公开的组分和/或步骤。在另一方面,本发明的实施方案基本上由本文公开的组分和/或步骤组成。在另一方面,本发明的实施方案由本文公开的组分和/或步骤组成。
在本文结构中的碳、氧或氮原子上出现的任何开放价表示存在氢原子。
定义
除非另有定义,否则本文中使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常所理解的相同的含义。尽管在实践中可以使用与本文描述的那些类似或等同的任何方法和材料来测试本发明,但是本文描述了优选的材料和方法。在描述和要求保护本发明时,将使用以下术语。
还应理解,本文所使用的术语仅出于描述特定实施方案的目的,而无意于进行限制。
本文使用冠词“一个”和“一种”来指代该冠词的语法对象中的一个或多个(即,至少一个)。举例来说,“一种元素”是指一种元素或超过一种的元素。
当涉及诸如可测量值如用量、时间持续期间时,本文所使用的“约”意指涵盖相对于指定值+/-20%或+/-10%,更优选+/-5%,甚至更优选+/-1%,且仍然更优选+/-0.1%的变化,因为这样的变化适合于执行所公开的方法。
范围:在整个本公开中,可以以范围格式来呈现本发明的各个方面。应当理解,范围格式的描述仅是为了方便和简洁,而不应被解释为对本发明范围的不灵活的限制。因此,应该认为范围的描述已经具体公开了所有可能的子范围以及该范围内的各个数值。例如,对范围从1到6的描述应视为已明确公开了子范围,例如从1到3、从1到4、从1到5、从2到4、从2到6、从3到6等,以及该范围内的单个数字,例如1、2、3、4、5和6。无论范围的广度如何,这都适用。
“Bn”表示苄基,C6H5CH2-。
“Bz”表示苯甲酰基,C6H5C(O)-。
“Me”表示甲基,-CH3。
“Ac”表示乙酰基。
“基本上纯的”是指包含按重量计至少约80的所需非对映异构体的组合物。
附图简述
图1描绘了根据本发明的合成方案。
图2是通过本发明的方法获得的(S,S)-SDG-1和(R,R)-SDG-2的混合物的13C NMR谱。
图3A是通过本发明的方法获得的(S,S)-SDG-1和(R,R)-SDG-2的混合物的1H NMR谱。
图3B示出了产生图3A的1H NMR谱的仪器的操作条件。
图4描绘了根据本发明的可替代的合成方案。
发明详述
提供了一种制备式((S,S)-SDG-1)、((RR,)-SDG-2)的化合物或式((S,S)-SDG-1)和((RR,)-SDG-2)的化合物的混合物的方法:
该方法包括:
(a)使式(1a)、(1b)的化合物或(1a)和(1b)的混合物:
与式(2)的化合物反应:
其中X是卤素,且R1和各个R2独立地是保护基,
以制备式((S,S)-3)和((R,R)-4)的化合物的混合物:
(b)裂解式((S,S)-3)和((R,R)-4)的化合物的混合物的苄基醚,以提供式((S,S)-5)和((R,R)-6)的化合物的混合物:
(c)任选地分离式((S,S)-5)和式((R,R)-6)的化合物的混合物,以提供式((S,S)-5)的化合物或式((R,R)-6)的化合物;和
(d)使式((S,S)-5)的化合物、式((R,R)-6)的化合物或式((S,S)-5)和((R,R)-6)的化合物的混合物脱保护,以提供式((S,S)-SDG-1)的化合物、式((RR,)-SDG-2)的化合物或式((S,S)-SDG-1)和((RR,)-SDG-2)的化合物的混合物。
图1说明了根据本发明的反应方案,其中式2的化合物是溴化α-D-吡喃葡萄糖基四苯甲酸酯(α-D-glucopyranosyl bromide tetrabenzoate)(式2,X=Br;R1=Bz;R2=Bz)。
图4说明了根据本发明的可替代的反应方案,其中使用不同的式2的化合物(X=Br;R1=Ac;R2=Ac)。所得的“LGM2605”是式((S,S)-SDG-1)和((R,R)-SDG-2)的化合物的混合物。在步骤(d)中,使用Dowex 50w8树脂柱进行纯化。
在一些实施方案中,式(1a)或(1b)的化合物或式(1a)和(1b)的化合物的混合物与式(2)的化合物之间的反应(以下称为“偶联反应”,“偶联步骤”或“糖基化反应”)在促进反应的卤化物离子受体的存在下进行。在一些实施方案中,卤化物离子受体是重金属盐。在一些实施方案中,重金属盐是银盐,例如三氟甲磺酸银(CAgF3O3或“AgOTf”)、Ag2O、Ag2CO3、乙酸银(AgO2CCH3)、AgClO4或其组合。在一些实施方案中,重金属盐是汞盐,例如Hg(CN)2、HgBr2或其组合。从功效和成本的角度来看,Ag2CO3是优选的卤化物离子受体。有关通过重金属卤化物离子受体催化的偶联反应制备O-糖苷的方法参见Brito-Arias,Synthesis andCharacterization of Glycosides,第2章,“O-Glycoside Formation”,p.68-136,Springer US,2007。
偶联反应可以在溶剂中进行。合适的溶剂包括甲苯,二氯甲烷,乙醚,四氢呋喃,四氯化碳等。
在添加卤化物离子受体之前,可任选地将活化的分子筛添加到反应混合物中,以吸收从偶联反应中释放的偶生的水和卤化氢。可以通过已知的干燥方法活化分子筛以供使用。干燥可以例如通过在真空中将干燥容器中的分子筛加热至120℃过夜来进行。活化的分子筛可以采取适当的形式,例如珠或粉末。特别有用的筛尺寸为约3埃或约4埃。
二醇是对映异构的,并且可以以(2S,3S)-2,3-双(4-(苄基氧基)-3-甲氧基苄基)丁烷-1,4-二醇(式(1a))或(2R,3R)-2,3-双(4-(苄基氧基)-3-甲氧基苄基)丁烷-1,4-二醇(式(1b))的形式存在。可以根据已知方法制备非对映异构体纯的式(1b)的化合物。参见,例如,US专利公开2016/0137682的实施例1-5中所述的从香兰素开始的合成,和Mishra等人,Bioorg Med Chem Lett 2013,23(19):5325-8。前述文件的全部公开内容通过引用并入本文。
式2的化合物包含保护基R1和R2。R1和每次出现的R2可以独立选择。保护基包括用于保护官能团-OH的任何合适的基团。合适的羟基和酚基保护基及其去除方法在本领域中是众所周知的,且包括例如在Greene’s Protective Groups In Organic Synthesis,第4版,John Wiley&Sons,Inc.,2007,Peter G.M.Wuts,Theodora W.Greene的第2章和第3章中所述的那些。
保护基包括例如脂族酰基和芳族酰基,它们可以任选地被取代。酰基的例子包括可以任选地被取代的(C1-C7)酰基(例如,烷酰基(alkanolyl)或苯甲酰基)。取代基可包括例如(C1-C3)烷氧基,卤素,(C1-C3)烷酰氧基,硝基或羟基。在酰基上多取代是可能的。
酰基的具体实例包括甲酰基,乙酰基,乙氧基乙酰基,氟乙酰基,二氟乙酰基,三氟乙酰基,氯乙酰基,二氯乙酰基,三氯乙酰基,溴乙酰基,二溴乙酰基,三溴乙酰基,丙酰基,2-氯丙酰基,3-氯丙酰基,丁酰基,2-氯丁酰基,3-氯丁酰基,4-氯丁酰基,2-甲基丁酰基,2-乙基丁酰基,戊酰基,2-甲基戊酰基,4-甲基戊酰基,己酰基,异丁酰基,异戊酰基,新戊酰基,苯甲酰基,邻氯苯甲酰基,间氯苯甲酰基,对氯苯甲酰基,邻羟基苯甲酰基,间羟基苯甲酰基,对羟基苯甲酰基,邻乙酰氧基苯甲酰基,邻甲氧基苯甲酰基,间甲氧基苯甲酰基,对甲氧基苯甲酰基,对硝基苯甲酰基等。
保护基可包括三取代的甲硅烷基。三取代的甲硅烷基包括被3个选自例如苯基和(C1-C4)烷基的取代基取代的甲硅烷基。这种甲硅烷基的具体实例包括三甲基甲硅烷基,三苯基甲硅烷基,三乙基甲硅烷基,三异丙基甲硅烷基,叔丁基二甲基甲硅烷基,叔丁基二苯基甲硅烷基等。
保护基进一步包括烷氧基烷基,例如四氢吡喃基,甲氧基甲基,甲氧基乙氧基甲基和1-乙氧基乙基。烷氧基和烷基残基的碳链长度优选为C1-C6。
保护基进一步包括可任选地被取代的饱和或不饱和烃氧基羰基。实例包括(C1-C4)烷氧基羰基(其可被一个或多个卤素原子取代)和烯丙氧基羰基。任选地被取代的(C1-C4)烷氧基羰基的实例包括甲氧基羰基,乙氧基羰基和2,2,2-三氯乙氧基羰基。
保护基进一步包括任选地被取代的苄基,特别是(C1-C6)烷氧基取代的苄基。实例包括苄基和对甲氧基苄基。
保护基进一步包括具有被芳基或烷基取代的叔碳的基团。实例包括具有被三个选自芳基(例如苯基)和(C1-C3)烷基的取代基取代的叔碳的基团。具体实例包括三苯甲基和叔丁基。
前述保护基团的清单旨在作为示例而非限制。优选的是酰基,最特别地为乙酰基和苯甲酰基。
其中R1和R2是苯甲酰基的式2的化合物是可商购的,或者可以根据已知方法制备。参见,例如Ravindranathan等人,J.Carbohydr.Chem.1990,9,777-781;Dowlut等人,J.Org.Chem.2005,70,9809,描述了溴化α-D-吡喃葡萄糖基四苯甲酸酯(式2,X=Br)的制备。后一化合物也可商购获得(Sigma-Aldrich,St.Louis,MO),并由CAS号14218-11-2确定。优选的式2的化合物为其中X为溴、氯或碘的化合物,优选为溴。进一步优选的是其中X是溴,氯或碘,且R1和R2选自乙酰基和苯甲酰基的化合物。
与US专利公开2016/0137682的全苯甲酰基保护的三氯乙酰亚氨酸酯不同,式2的化合物长期稳定。特别地,已观察到溴化α-D-吡喃葡萄糖基四苯甲酸酯在室温下保存高达至少约1年后仍是稳定的。式2的化合物的进一步的优点在于能够停止和重新开始其与二醇(1a/1b)的偶联反应的能力,该偶联反应可以始终在约室温下进行。该反应本质上是非均相的,这允许通过从反应溶液中除去非均相金属盐而容易地停止反应。与作为糖基化供体的全苯甲酰基保护的三氯乙酰亚氨酸酯的相应偶联反应在-40℃引发,并升温至25℃过夜。一旦引发,全苯甲酰基保护的三氯乙酰亚氨酸酯的偶联反应就不容易停止,因为它是均相反应。该反应只能通过淬灭来停止。
与作为糖基化供体的式2的化合物的偶联反应易于放大。与全苯甲酰基保护的三氯乙酰亚氨酸酯的偶联反应本质上是低温的。降低的温度需要专用设备,这些设备操作昂贵,从而限制了可放大性。最显著的是,式2的化合物的增强的稳定性导致偶联步骤的收率,以及随之而来的总(S,S)-/(R,R)-SDG收率,是用全苯甲酰基保护的三氯乙酰亚氨酸酯获得的收率的至少约两倍。
在US专利公开2016/0137682的方法中使用的全苯甲酰基保护的三氯乙酰亚氨酸酯通常通过将式2的溴化物选择性水解为相应的醇(OH替代Br),然后将羟基化合物转化为三氯乙酰亚氨酸酯来制备。在本发明方法的偶联反应中直接使用式2的溴化物作为糖基化供体,这是US专利公开2016/0137682中描述的方法中未考虑的对策,导致了进一步提高的产品收率,节省了试剂成本并通过消除将溴化物转化为三氯乙酰亚氨酸酯所需的两个步骤而节省了时间。
根据本发明的偶联反应的产物是包含式((S,S)-3)和((R,R)-4)的化合物的非对映异构体混合物。裂解偶联反应产物的苄基醚基团(-OBn)产生式((S,S)-5)和((R,R)-6)的化合物的非对映异构体混合物。在一些实施方案中,苄基醚基团的裂解在H2和包含钯/活性炭(Pd/C)的催化剂的存在下进行。Pd的重量百分比负载量可以包括例如10wt.%。其他负载水平也是可能的。氢化反应可以在例如75psi的高压下或在大气压下进行。氢化反应在室温下进行。将浆料反应产物过滤,并将固体用适当的溶剂(例如乙酸乙酯)洗涤,并浓缩。
根据步骤(c),可以任选地分离((S,S)-5)/((R,R)-6)非对映异构体混合物,以提供基本上纯化的((S,S)-5)和/或((R,R)-6)。在优选的实施方案中,基本上纯化的非对映异构体可包含按重量计至少约85%,至少约90%,至少约95%,至少约97%,至少约98%,至少约99%,至少约99.5%或至少约99.9%的所需非对映异构体。非对映异构体分离可以通过例如薄层色谱法来实现。代表性的薄层色谱条件可以包括例如:二氧化硅,2mm,多块板,7:20EtOAc:己烷,>10次洗脱运行。参见,US专利公开2016/0137682,实施例7。
该方法的步骤(d)包括使任选地基本上纯化的式((S,S)-5)和/或((R,R)-6)的化合物或式((S,S)-5)和((R,R)-6)的化合物的混合物脱保护,以提供基本上纯化的式((S,S)-SDG-1)和/或((RR,)-SDG-2)的化合物或式((S,S)-SDG-1)和/或((RR,)-SDG-2)的化合物的混合物。通过用合适的水解试剂处理,将((S,S)-5)/((R,R)-6)上的O-R1和O-R2部分水解为相应的醇,来进行脱保护。基于保护基的性质选择合适的水解试剂,公开在例如Greene’s Protective Groups In Organic Synthesis,4th Ed.,John Wiley&Sons,Inc.,2007,Peter G.M.Wuts,Theodora W.Greene中,通过引用将其全部公开内容并入本文。在某些实施方案中,例如当保护基是酰基时,水解试剂是NaOMe在MeOH中的溶液。完成时的水解反应可用例如HCl的异丙醇溶液淬灭,并将产物溶液浓缩至干。所得的粗固体产物可以通过例如柱色谱法纯化。
可以通过分离非对映异构的二葡萄糖苷中间体((S,S)-5)和((R,R)-6)、随后通过使分离的中间体脱保护以提供相应的单独的((S,S)-SDG-1)和((RR,)-SDG-2化合物,来提供基本上纯的最终SDG产物。
由本发明的方法得到的产物可以是无定形的或结晶的。
因此,根据需要,本发明的方法能够产生基本上纯的((S,S)-SDG-1)或((RR,)-SDG-2)。“基本上纯的”是指组合物包含按重量计至少约80%,至少约至少约80%,至少约85%,至少约90%,至少约95%,至少约97%,至少约98%,至少约99%,至少约99.5%或至少约99.9%的所需非对映异构体。在一些实施方案中,“基本上纯的”非对映异构体可以包含按重量计至少约85%,至少约90%,至少约95%,至少约97%,至少约98%,至少约99%,至少约99.5%或至少约99.9%的所需非对映异构体。
通过以下非限制性实施例说明本发明的实施。本领域技术人员将理解,可能有必要针对本发明的任何给定实施例改变程序。例如,反应监测,例如通过使用薄层色谱法或HPLC,可用于确定最佳反应时间。产物可以通过常规技术纯化,所述常规技术例如根据所产生的副产物的量和化合物的物理性质而变化。在实验室规模上,从合适的溶剂中重结晶,柱色谱法,正相或反相HPLC或蒸馏都是有用的技术。本领域技术人员将理解如何在不过度实验的情况下如何改变反应条件以合成本发明范围内的任何给定化合物。参见例如,Vogel’sTextbook of Practical Organic Chemistry,A.I.Vogel等人,Experimental OrganicChemistry:Standard and Microscale,L.M.Harwood等人(2nd Ed.,BlackwellScientific Publications,1998)和Advanced Practical Organic Chemistry,J.Leonard等人(2nd Edition,CRC Press 1994)。
实施例
实施例1
((S,S)-3)和((R,R)-4)的合成
将二醇(1a)和(1b)的混合物(217g,0.4mol)与甲苯(700mL)共沸干燥,然后在具有另外6000mL甲苯的圆底烧瓶中与溴化α-D-吡喃葡萄糖基四苯甲酸酯(791.4g,1.2mol)合并。将分子筛(200g)添加到浆料中,然后在室温下在黑暗中将作为助催化剂的碳酸银(220.6g,0.8mol)添加到混合物中。将反应保持在氮气下,直到HPLC分析表明反应完成为止。然后将浆料通过硅藻土垫过滤以除去所有固体。固体用乙酸乙酯彻底洗涤。将合并的反应产物溶液浓缩,溶解在二氯甲烷(dichromomethane)中,并通过柱色谱法纯化。通过TLC和HPLC检查每个级分的纯度。合并纯度>95%的级分并浓缩,得到~500g(S,S)-3和(R,R)-4的1:1混合物,为白色泡沫状产物。
实施例2
((S,S)-5)和((R,R)-6)的合成
通过短暂暴露于真空并用氮气多次回填,在氮气气氛下使(S,S)-3和(R,R)-4的1:1混合物(530.0g,0.31mol)在EtOAc(2000mL)中的搅拌溶液饱和。添加钯/碳(10重量%Pd,30.0g),并将溶液通过真空/回填H2用H2饱和。将全部反应混合物在H2气氛下在环境压力下在圆底烧瓶中搅拌18-36小时。通过TLC监测反应混合物。反应完成后,将溶液置于氮气气氛下,通过硅藻土垫过滤,并用EtOAc(500mL)和CH2Cl2(500mL)洗涤,浓缩滤液,得到400g(S,S)-5和(R,R)-6的1:1混合物,为白色固体。该固体未经进一步纯化即用于下一实施例。
实施例3
((S,S)-SDG-1和((R,R)-SDG-2)的合成
在5℃和N2气氛下,通过滴液漏斗向得自实施例2的(S,S)-5和(R,R)-6的1:1混合物(400.0g,0.26mol)在MeOH(2500mL)中的搅拌溶液中添加30%NaOMe在MeOH(140mL)中的溶液30分钟。添加完成后,将溶液在室温搅拌40小时。将反应冷却并用在异丙醇(IPA)中的HCl淬灭以达到pH~5(在IPA中~4摩尔/升的HCl)。10分钟后,减压除去挥发物。将残余物溶于MeOH(1000mL)中,并在冰箱中冷却过夜。通过过滤除去固体。然后将溶液吸收到硅胶上并在真空下干燥。将获得的二氧化硅混合物装载到填充柱上。产物通过柱色谱法(二氧化硅,60-120目)使用10-20%的MeOH/二氯甲烷纯化。产物通过TLC和HPLC检查。合并>97%纯度的那些级分并浓缩,得到~100g(S,S)-SDG-1和(R,R)-SDG-2的1:1混合物,为白色固体。
分析:合并两批上述SDG产物,并在旋转蒸发仪上的甲醇溶液中均化,然后除去溶剂,再次得到白色固体。将该最终产物在40℃的真空烘箱中干燥以达到恒重。通过1H和13CNMR以及LC-MS分析产物,确认产物为(S,S)-SDG-1和(R,R)-SDG-2的混合物。最终产物的13CNMR光谱(100MHz;MeOD)示于图2。最终产物的1H NMR光谱(400MHz;MeOD)示于图3A。图3B示出了产生图3A的1H NMR谱的仪器的操作条件。
实施例1-3的总收率:得到的(S,S)-SDG-1和(R,R)-SDG-2产物混合物的总收率为43%,基于起始二醇混合物(1a)/(1b)的量。
本文公开的所有参考文献均通过引用并入本文。本领域技术人员将容易理解,本发明非常适合于实现目的并获得所提及的目的和优点以及其中固有的目的和优点。在不脱离本发明的精神或实质属性的情况下,本发明可以以其他特定形式来体现,并且因此,应指出所附权利要求,而不是前述说明书,以指示本发明的范围。
Claims (15)
1.用于制备式((S,S)-SDG-1)、((RR,)-SDG-2)的化合物或式((S,S)-SDG-1)和((RR,)-SDG-2)的化合物的混合物的方法:
该方法包括:
(a)使式(1a)、(1b)的化合物或式(1a)和(1b)的化合物的混合物
与式(2)的化合物反应:
其中X是卤素,且R1和各个R2独立地是保护基,
以制备式((S,S)-3)和((R,R)-4)的化合物的混合物:
(b)裂解式((S,S)-3)和((R,R)-4)的化合物的苄基醚,以提供式((S,S)-5)和((R,R)-6)的化合物的混合物:
(c)任选地分离式((S,S)-5)和式((R,R)-6)的化合物的混合物,以提供式((S,S)-5)的化合物或式((R,R)-6)的化合物;和
(d)使式((S,S)-5)的化合物、式((R,R)-6)的化合物或式((S,S)-5)和((R,R)-6)的化合物的混合物脱保护,以提供式((S,S)-SDG-1)的化合物、式((R,R)-SDG-2)的化合物或式((S,S)-SDG-1)和((R,R)-SDG-2)的化合物的混合物。
4.权利要求1、2或3的方法,其中式(1a)的化合物在(a)中反应。
5.权利要求1、2或3的方法,其中式(1b)的化合物在(a)中反应。
6.权利要求1、2或3的方法,其中式(1a)的化合物和式(1b)的化合物的混合物在步骤(a)中反应。
7.权利要求1的方法,其中分离式((S,S)-5)和式((R,R)-6)的化合物的混合物,并且在步骤(d)中使式((S,S)-5)的化合物和式((R,R)-6)的化合物的至少一种脱保护。
8.前述权利要求中任一项的方法,其中R1和各个R2独立地选自乙酰基和苯甲酰基。
9.权利要求8的方法,其中R1和各个R2是苯甲酰基。
10.前述权利要求中任一项的方法,其中式(2)的化合物中的X为溴。
11.前述权利要求中任一项的方法,其中步骤(a)在卤化物离子受体的存在下进行。
12.前述权利要求中任一项的方法,其中卤化物离子受体是重金属盐。
13.权利要求12的方法,其中重金属盐是银盐或汞盐。
14.权利要求13的方法,其中重金属盐选自CAgF3O,Ag2O,Ag2CO3,AgO2CCH3,AgClO4,Hg(CN)2,HgBr2及其组合。
15.前述权利要求中任一项的方法,其中步骤(a)在活化的分子筛的存在下进行。
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Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
OM P. MISHRA等: "Synthesis and antioxidant evaluation of (S,S)- and (R,R)-secoisolariciresinol diglucosides (SDGs)", 《BIOORG MED CHEM LETT.》 * |
SADIQ S. MOREE等: "Investigation of in vitro and in vivo antioxidant potential of secoisolariciresinol diglucoside", 《MOL CELL BIOCHEM》 * |
张力田等: "《碳水化合物化学》", 31 July 2013, 中国轻工业出版社 * |
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