CZ39099A3

CZ39099A3 - Modifikované oligosacharidy, způsob jejich přípravy a farmaceutický prostředek, který je obsahuje

Info

Publication number: CZ39099A3
Application number: CZ99390A
Authority: CZ
Inventors: Gebhard Thoma; Rolf Bänteli; Willy Kinzy
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 1996-08-08
Filing date: 1997-08-06
Publication date: 1999-05-12
Also published as: AU720381B2; AR008283A1; EP0920437A1; NO990497L; CA2260854A1; KR20000029862A; SK15699A3; NZ334048A; TR199900245T2; AU4378897A; NO990497D0; CO4900075A1; WO1998006730A1; IL127908A0; PE99298A1; BR9711117A; ID18010A; CN1227563A; JP2000516224A; PL331286A1

Description

Modifikované oligosacharidy, způsob jejich přípravy a farmaceutický prostředek, který je obsahuje

Oblctsl-techniky

Předložený vynález se týká mimetik sialyl-Lewis X a A, kde v přírodním tetrasacharidu je zbytek neuraminové kyseliny nahrazen methylovou skupinou substituovanou jedním karboxylovým zbytkem a jedním jiným substituentem v

S-konfiguraci a přírodní N-acetylová skupina v N-acetylglukosaminovém monomeru je nahrazena různými alifatickými a aromatickými substituenty nebo N-acetylglukosaminový zbytek je nahrazen derivátem tetrahydropyranu,. způsobů přípravy těchto sloučenin, jejich použití jako léčiv a farmaceutických prostředků, které tyto sloučeniny obsahují.

Dosavadní aLav_ techniky

Složitý zánětlivý proces, který probíhá v několika stadiích, je přírodní reakce těla na poranění, při kterém také dochází k pronikání infekčních látek. Vlivem cytokinů endotel, který vystýlá krevní cévy, vytlačuje adhesní proteiny na povrch. P a E selektiny vyvolávají interakci protein-sacharid s glykolipidy a glykoproteiny na leukocytových membránách, tak zvané rolování leukocytů. Ty jsou tímto procesem zpomalovány a na jejích povrchu se aktivují určité proteiny (integriny), což zajišťuje mírnou adhesi leukocytů na endotel. Toto je následováno migrací leukocytů do poškozené tkáně.

Existují situace, při kterých je doplňování leukocytů adhesi na endoteliální buňky abnormální a to vede k poškozování tkáně místo jejího hojení. To je případ u nemocí jako jsou kardiogenní šok, infarkt myokardu, thrombosa,

-2revmatismus, psoriasa, arthritida, dermatitida, syndrom akutních respiračních potíží, rakovinné metastáze a transplantace.

Jedním z nejmenších přírodních sacharidových epitopú jako ligandů pro E selektin je sialyl-Lewis X [neuraminová kyselína-a(2—»3) -D-galaktosa-β- (l->4) -L-fukosa-α- (1—>3) -N-acetyl-D-glukosamin (sLe*)]. I když se předpokládalo, že bude použitelná jako protizánětlivá látka, lze ji použít pouze v injekční formě, protože orálně je neúčinná a má v krvi krátký poločas. Takže jsou proto stále zapotřebí sloučeniny, které předcházejí interakci mezí P a E selektiny a jejich receptory na leukocytové membráně a které omezují původní buněčný adhesní proces.

P.odsta£á vynálezu

Nyní bylo s překvapením zjištěno, že současné nahrazení zbytku neuraminová kyseliny methylovou skupinou substituovanou jedním karboxylovým zbytkem a jedním jiným substituentem v S-konfiguraci a přírodní N-acetylskupiny v GlcNAc monomeru různými alifatickými a aromatickými substituenty nebo zbytku GlcNAc deriváty tetrahydrofuranu vede k SLe* mimetikům, které mají zajímavé vlastnosti vazebné afinity.

Podstatou vynálezu je sloučenina obecného vzorce I

OH

HO

RO

OH

O

OH

OH ve kterém

-3R¹ je methylová skupina substituovaná karboxyskupinou a jedním jiým substituentem v S-konfiguraci,

R² je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 12 atomy uhlíku nebo arylová skupina se 6 atomy uhlíku, kde alkylová skupina a arylová skupina jsou nesubstituvané nebo substituované jedním nebo více substituenty, a

Z je skupina obecných vzorců Ila, lib nebo líc

kde

X je -C(0)-, -C(S)-, -S(0),-, -C(O)Q- nebo -C(S)Q-, kde Q je NH, 0, S, S-alkylen s 1 až 6 atomy uhlíku, NH-alkylen s 1 až 6 atomy uhlíku nebo 0-alkylen s 1 až 6 atomy uhlíku,

R^T1 je alkylová skupina s 1 až 12 atomy uhlíku, alkenylová skupina se 2 až 12 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkenylová skupina se 3 až 12 atomy uhlíku, heterocykloalkylová skupina se 2 až 11 atomy uhlíku, heterocykloalkenylová skupina se 2 až 11 atomy uhlíku, arylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku, aryloxyskupina se 6 až 10 atomy uhlíku, heteroarylová skupina s 5 až 9 atomy uhlíku, heteroaryloxyskupina s 5 až 9 atomy uhlíku, aralkylová skupina se 7 až ll atomy uhlíku, aralkyloxyskupina se 7 až ll atomy uhlíku, heteroaralkylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku, aralkenylová skupina s 8 až 11 atomy uhlíku nebo heteroaralkenylová skupina se 7 až 10 atomy uhlíku, které jsou nesubstituované nebo substituované jedním nebo více substituenty, a

-4R^T2 je cykloalkylová skupina se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkenylová skupina se 3 až 12 atomy uhlíku, heterocykloalkylová skupina se 2 až 11 atomy uhlíku, heterocykloalkenylová skupina se 2 až 11 atomy uhlíku, arylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku, aryloxyskupina se 6 až 10 atomy uhlíku, heteroarylová skupina s 5 až 9 atomy uhlíku, heteroaryloxyskupina s 5 až 9 atomy uhlíku, aralkylové skupina se 7 až 11 atomy uhlíku, aralkyloxyskupina se 7 až li atomy uhlíku, heteroaralkylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku, aralkenylová skupina s 8 až 11 atomy uhlíku nebo heteroaralkenylová skupina se 7 až 10 atomy uhlíku, které jsou nesubstituované nebo substituované jedním nebo více substituenty,

R^as je NH₂, primární aminoskupina, sekundární aminoskupina nebo amidoskupina,

R^s je X'-R^T1C, C(O)NR^T2CR^T3C, C(O)R^T4C nebo C(O)OR^TSC , kde X' je alkylenová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku,

R^T1C je atom vodíku, atom halogenu, alkylová skupina s l až 12 atomy uhlíku, heteroalkylová skupina s 1 až 11 atomy uhlíku, alkenylová skupina se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkenylová skupina se 3 až 12 atomy uhlíku, heterocykloalkylová skupina se 2 až 11 atomy uhlíku, heterocykloalkenylová skupina se 2 až 11 atomy uhlíku, arylová skupina se 6, 10 nebo 14 atomy uhlíku, heteroarylová skupina se 2 až 9 atomy uhlíku, aralkylové skupina se 7 až 11 atomy uhlíku, heteroaralkylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku, aralkenylová skupina s 9 až 11 atomy uhlíku, heteroaralkenylová skupina s 8 až 10 atomy uhlíku, OR^T6C, OC{O)R^T4C, SR^T4C, SO2R^T9C nebo SO3R^tsc, každá ze skupin R^T1C a R^T4C je nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 12 atomy uhlíku, heteroalkylová skupina s 1 až 11 atomy uhlíku, alkenylová skupina se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkenylová skupina se 3 až 12 atomy uhlíku, heterocykloalkylová skupina se 2 až 11 atomy uhlíku,

-5heterocykloalkenylová skupina se 2 až 11 atomy uhlíku, arylová skupina se 6, 10 nebo 14 atomy uhlíku, heteroarylové skupina se 2 až 9 atomy uhlíku, aralkylová skupina se 7 až 11 atomy uhlíku, heteroaralkylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku, aralkenylová skupina s 9 až 11 atomy uhlíku nebo heteroaralkenylová skupina s S až 10 atomy uhlíku, každá ze skupin R^TSC, R^T7C a R^T3C je nezávisle na sobě atom vodíku, My, alkylová skupina s 1 až 12 atomy uhlíku, heteroalkylová skupina s 1 až 11 atomy uhlíku, alkenylová skupina se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkenylová skupina se 3 až 12 atomy uhlíku, heterocykloalkylová skupina se 2 až 11 atomy uhlíku, heterocykloalkenylová skupina se 2 až 11 atomy uhlíku, arylová skupina se 6, 10 nebo 14 atomy uhlíku, heteroarylové skupina se 2 až 9 atomy uhlíku, aralkylová skupina se 7 až 11 atomy uhlíku, heteroaralkylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku, aralkenylová skupina s 9 až 11 atomy uhlíku nebo heteroaralkenylová skupina s 8 až 10 atomy uhlíku,

R^Tec je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 12 atomy uhlíku, heteroalkylová skupina s 1 až 11 atomy uhlíku, alkenylová skupina se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkenylová skupina se 3 až 12 atomy uhlíku, heterocykloalkylová skupina se 2 až 11 atomy uhlíku, heterocykloalkenylová skupina se 2 až 11 atomy uhlíku, arylová skupina se 6, 10 nebo 14 atomy uhlíku, heteroarylové skupina se 2 až 9 atomy uhlíku, aralkylová skupina se 7 až 11 atomy uhlíku, heteroaralkylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku, aralkenylová skupina s 9 až 11 atomy uhlíku, heteroaralkenylová skupina s 8 až 10 atomy uhlíku, SO₃R^T5C, PO₃R^T7CR^T3C, C(O)OR”^c, C(S)NR^T2CR^T3C nebo C (0) NR^T2CR^T3C, a

R^T3C je alkylová skupina s 1 až 12 atomy uhlíku, heteroalkylová skupina s 1 až 11 atomy uhlíku, alkenylová skupina se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkenylová skupina se 3 až 12 atomy

-6uhlíku, heterocykloalkylová skupina se 2 až 11 atomy uhlíku, heterocykloalkenylová skupina se 2 až 11 atomy uhlíku, arylová skupina se 6, 10 nebo 14 atomy uhlíku, heteroarylová skupina se 2 až 9 atomy uhlíku, aralkylová skupina se 7 až 11 atomy uhlíku, heteroaralkylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku, aralkenylová skupina s 9 až 11 atomy uhlíku nebo heteroaralkenylová skupina s 8 až 10 atomy uhlíku, kde substituent je vybrán ze skupiny zahrnující OH, atom halogenu, NH₂, C(0)R³², C(0)0R³¹, 0C(0)R³⁴, nitroskupinu, kyanoskupinu, SO₃H, OSO₃H, SOjMy, OSO₃M_y, NR²⁰SO₃M_y, alkylovou skupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 12 atomy uhlíku, cykloalkýlovou aikoxyskupinu skupinu se cykloalkenylovou skupinu se heterocykloalkylovou skupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, až 12 atomy uhlíku, až 12 atomy uhlíku, se 2 až 11 atomy uhlíku, heterocykloalkenylovou skupinu se 2 až 11 atomy uhlíku, arylovou skupinu se € až 10 atomy uhlíku, aryloxyskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, heteroarylovou skupinu s 5 až 9 atomy uhlíku, heteroaryloxyskupinou s 5 až 9 atomy uhlíku, aralkylovou skupinu se 7 až 11 atomy uhlíku, aralkyloxyskupinu se 7 až 11 atomy uhlíku, heteroaralkylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, aralkenylovou skupinu s 8 až 11 atomy uhlíku, heteroaralkenylovou skupinu se 7 až 10 atomy uhlíku, primární aminoskupinu, sekundární aminoskupinu, sulfonylovou skupinu, sulfonamidoskupinu, karbamoylovou skupinu, karbamátovou skupinu, sulfonhydrazidoskupinu, karbohydrazidoskupinu, karbohydroxamovou kyselinu a amino- karbonylamidoskupinu, kde R^sl je atom vodíku, M_y, alkylová skupina s l až 12 atomy uhlíku, alkenylová skupina se cykloalkylová skupina se 3 heterocykloalkýlová skupina se 2 až 11 atomy uhlíku, arylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku, heteroarylová skupina s 5 až 9 atomy uhlíku, aralkylová skupina se 7 až ll atomy uhlíku nebo heteroaralkylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku, R³⁴ je az 12 atomy aŽ 12 atomy uhlíku, uhlíku,

-7atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 12 atomy uhlíku, alkenylová skupina se 2 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina se 3 až 12 atomy uhlíku, heterocykloalkylová skupina se 2 až 11 atomy uhlíku, arylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku, heteroarylová skupina s 5 až 9 atomy uhlíku, aralkylová skupina se 7 až 11 atomy uhlíku nebo heteroaralkylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku, a R^s: a R⁵⁰jsou atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 12 atomy uhlíku, alkenylová skupina se 2 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkenylová skupina se 3 až 12 atomy uhlíku, heterocykloalkylová skupina se 2 až ll atomy uhlíku, heterocykloalkenylová skupina se 2 až 11 atomy uhlíku, arylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku, heteroarylová skupina s 5 až 9 atomy uhlíku, aralkylová skupina se 7 až 11 atomy uhlíku, heteroaralkylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku, aralkenylová skupina s 8 až 11 atomy uhlíku nebo heteroaralkenylová skupina se 7 až 10 atomy uhlíku, a alkylová skupina, alkenylová skupina, alkoxyskupina, cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina, heterocykloalkylová skupina, heterocykloalkenylová skupina, arylová skupina, aryloxyskupina, heteroarylová skupina, heteroaryloxyskupina, aralkylová skupina, aralkyloxyskupina, heteroaralkylová skupina, aralkenylová skupina a heteroaralkenylová skupina jsou opět nesubstituovány nebo substituovány jedním nebo více výše zmíněnými substituenty, ayje laMje jednovazný kov nebo y je 1/2 a M je dvoj vazný kov, a její derivát, kde alespoň jedna OH skupina je substituována skupinou SO₃R^T5C, POjR^T7CR^Tac, C(O)R^T9C, C(O)OR^T9C, C (S)NR^T2CR^t3C, C (O) NR^T2CR^T3C, alkylovou skupinou s 1 až 12 atomy uhlíku, alkenylovou skupinou se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinou se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkenylovou skupinou se 3 až 12 atomy uhlíku, heteroalkylovou skupinou s l až 11 atomy uhlíku, heterocykloalkylovou skupinou se 2 až 11 atomy uhlíku, heterocykloalkenylovou skupinou se 2 až ll atomy uhlíku,

-8arylovou skupinou se 6, 10 nebo 14 atomy uhlíku, heteroarylovou skupinou se 2 až 9 atomy uhlíku, aralkylovou skupinou se 7 až 11 atomy uhlíku, heteroaralkylovou skupinou se 6 až 10 atomy uhlíku, aralkenylovou skupinou s 9 až ll atomy uhlíku nebo heteroaralkenylovou skupinou s 8 až 10 atomy uhlíku, ve volné formě nebo ve formě soli.

S výhodou je Z vazba na galaktosovou Část přes atom uhlíku 4 v případě obecného vzorce Ha a přes atom uhlíku 3 v případě obecných vzorců lib a líc.

M je s výhodou alkalický kov (například lithium, sodík, draslík, rubidium a cesium), kov alkalické zeminy (například hořčík, vápník a stroncium} nebo mangan, železo, zinek nebo stříbro.

Halogenem je fluor, chlor, brom nebo jod, s výhodou fluor, chlor nebo brom, zejména fluor a chlor.

Alkylová skupina múze být přímá nebo rozvětvená, s výhodou rozvětvená jednou nebo dvakrát v ct-poloze. Jako příklady alkylových skupin lze například uvést methyl, ethyl a isomery propylu, butylu, pentylu, hexylu, heptylu, oktylu, nonylu, decylu, undecylu a dodecylu, s výhodou methyl, ethyl, n-propyl a isopropyl, n-butyl, isobutyl a terc.butyl. Jako příklady alkenylových skupin lze uvést allyl, but-l-en-3-yl nebo but-l-en-4-yl, pent-3-en-l-yl, pent-4-en-l-yl, pent-3-en-2-yl nebo pent-4-en-2-yl, hex-3-en-l-yl, hex-4-en-l-yl, hex-5-en-l-yl, hex-3-en-2-yl, hex-4-en-2-yl nebo hex-5-en-2-yl a (alkyl)CH=CH-CHj-, kde alkylová část má 1 až 4 atomy uhlíku. Jako příklady alkylenových skupin lze uvést ethylen, 1,2-propylen, 1,2-butylen nebo 2,3-butylen,

1,2-pentylen nebo 2,3-pentylen, 1,2-hexylen, 2,3-hexylen nebo

3,4-hexylen.

Cykloalkylová skupina a cykloalkenylová skupina mohou obsahovat 5 až 8, s výhodou 5 nebo 6, atomů uhlíku. Jako příklady cykloalkylových skupin lze uvést cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl a cykloktyl,

-9cyklohexenyl, cyklohexenyl.

pyrrolidinu, piperidínu, s výhodou cyklohexyl. Jako příklady cykloalkenylových skupin lze uvést cyklopropenyl, cyklobutenyl, cyklopentenyl, cykloheptenyl a cyklooktenyl, s výhodou Příklady cykloalkylenových skupin jsou

1.2- cyklopropylen, 1,2-cyklobutylen, 1,2-cyklopentylen,

1.2- cyklohexylen, 1,2-cykloheptylen a 1,2-cyklooktylen. Jako příklady heterocykloalkylenových skupin lze uvést pyrrolidinylen, piperidinylen, tetrahydrofuranylen, dihydropyranylen a tetrahydropyranylen. Jako příklady heterocykloalkylových skupin jsou skupiny odvozené od imidazolidinu, oxazolidinu, pyrazolidinu, piperazinu a morfolinu. Jako příklady heterocykloalkenylových skupin jsou skupiny odvozené od 2-pyrrolinu a 3-pyrrolinu, oxazolinu, 2-imidazolinu a 4-imidazolinu a 2-pyrazolinu a 3-pyrazolinu.

Arylové nebo heteroarylové skupiny jsou pětičlenné nebo šestičlenné kruhy nebo bicyklické kruhy sestávající ze dvou kondensovaných šestičlenných nebo pětičlenných kruhů nebo z jednoho šestičlenného a jednoho pětičlenného kruhu a v případě heteroarylových skupin může být jeden nebo více atomů uhlíku nahrazen, nezávisle jeden na druhém, atomem vybraným ze skupiny zahrnující kyslík, dusík a síru. Jako příklady lze uvést skupiny odvozené od benzenu, naftalenu, indenu, furanu, pyrrolu, pyrazolu, imidazolu, isoxazolu, oxazolu, furazanu, thiadiazolu, thiofenu, thiazolu, oxadiazolu, triazolu, indolu, indazolu, purinu, benzimidazolu, benzoxazolu, benzothiazolu, pyranu, pyridinu, pyridazinu, triazinu, pyrimidinu, pyrazinu, isochinolinu, cinnolinu, ftalazinu, chinolinu, chinazolinu, pteridinu, benzotriazinu nebo chinoxalinu. Výhodnou arylovou skupinou je naftyl a fenyl, zejména fenyl. Výhodnou heteroarylovou skupinou je furanyl, pyridinyl a pyrimidinyl.

Aralkylová skupina obsahuje 7 až 12 atomů uhlíku a může to být fenyl-C_nH_Jtí- s n rovným číslu od 1 do 6. Jako příklady lze uvést benzyl, fenylethyl nebo fenylpropyl. Výhodné jsou

-10benzyl a 2-fenylethyl. Aralkenylovou skupinou je s výhodou nesubstituovaný cinnamyl nebo cinnamyl substituovaný v kruhu substituentem vybraným ze skupiny zahrnující OH, atom halogenu, COOH, C(O)OM_y, alkylovou skupinu až 12 atomy α-poloze. Jako methoxyskupinu, butoxyskupiny, uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, SO₃M_y, OSO₃M_y, NR²⁰SO₃M_y, kde R²⁰ má výše uvedený význam. Heteroaralkylovou skupinou a heteroaralkenylovou skupinou je s výhodou heteroarylmethyl se 4 až 5 atomy uhlíku v heteroarylové části a heteroarylethenyl se 4 až 5 atomy uhlíku v heteroarylové části s jedním nebo dvěma heteroatomy vybranými ze skupiny zahrnující O a N a heteroarylovou Částí mohou být výše uvedené heteroaylové zbytky.

Alkoxyskupina může být lineární nebo rozvětvená, s výhodou rozvětvená jednou nebo dvakrát v příklady alkoxyskupin lze uvést například ethoxyskupinu a isomery propoxyskupinv, pentyloxyskupiny, hexyloxyskupiny, heptyloxyskupiny, oktyloxyskupiny, nonyloxyskupiny, decyloxyskupiny, undecyloxyskupiny a dodecyloxyskupiny, s výhodou jsou to methoxyskupina a ethoxyskupina. Jako příklady aryloxyskupin a aralkyloxyskupin lze uvést fenoxyskupinu a benzyloxyskupinu. Heteroaryloxyskupinou je s výhodou furanyloxyskupina, pyridinyloxyskupina a pyrimidinyloxyskupina.

Primární aminoskupina s výhodou obsahuje 1 až 12 atomu uhlíku, zejména 1 až 6 atomů uhlíku a může to být například methylaminoskupina, ethylaminoskupina, hydroxyethylaminoskupina, n-propylaminoskupina nebo isopropylaminoskupina, n-butylaminnskupina, isobutylaminoskupina nebo terč.butylaminoskupina, pentylaminoskupina, hexylaminoskupina, cyklopentylaminoskupina, cyklohexylaminoskupina, fenylaminoskupina, methylfenylaminoskupína, benzylaminoskupina a methylbenzylaminoskupina. Sekundární aminoskupina s výhodou obsahuje 2 až 14 atomů uhlíku, zejména 2 až 8 atomů uhlíku a může to být

-11například dimethylaminoskupina, diethylaminoskupina, methylethylaminoskupina, di-n-propylaminoskupina, diisopropylaminoskupina, di-n-butylaminoskupina, difenylaminoskupina, dibenzylaminoskupina, morfolinoskupina, piperidinoskupina a pyrrolidinoskupina.

Primární aminoskupina a sekundární aminoskupina s výhodou odpovídají obecnému vzorci R³’r’’n, kde R⁹' a R⁹’ jsou nezávisle na sobě atom vodíku, OH, SOjMy, OSO3My, alkylová skupina s 1 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina se 3 až 12 atomy uhlíku, heterocykloalkylová skupina se 2 až 11 atomy uhlíku, arylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku, heteroarylová skupina s 5 až 9 atomy uhlíku, aralkylová skupina se 7 až 11 atomy uhlíku, heteroaralkylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku, aralkenylová skupina s 8 až 16 atomy uhlíku se 2 až 6 atomy uhlíku v alkenylenová části a se 6 až 10 atomy uhlíky v arylové části nebo diarylalkylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku v arylových částech a s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, které jsou nesubstituovány nebo substituovány jedním nebo více výše uvedenými substituenty, nebo R³* a R⁹ spolu tvoří tetramethylenovou skupinu, pentamethylenovou skupinu, skupiny - (CHJ 20 (CH₂) ₂-, - (CH₂) ₂S (CH₂) ₂- nebo - (CH₂) ₂NR⁷ (CH₂) ₂- a

R⁷ je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, aralkylová skupina se 7 až 11 atomy uhlíku, skupina C(0)R³²nebo sulfonylová skupina.

Karbamoylová skupina, karbamátová skupina, karbohydrazidoskupina, sulfonamidoskupina, sulfonhydra2idoskupina a aminokarbonylamidoskupina s výhodou odpovídají skupinám vzorců R^aC(O) (NH)pN(R⁹)-, -C(0) (NH)pNR^aR⁹, R⁸OC (0) (NH) _pN (R⁹) - ,

R⁹R^4ÍNC(O) (NH)pN(R⁹) - , -OC (O) (NH) pNR^aR⁹, -N (R⁴⁰) C (O) (NH) pNR^aR⁹, R^aS (0) 2 (NH) _PN (R⁹) -, -S (O) 2 (NH) pNR³R⁹, R⁸R⁴⁰NS (0) 2N (R⁹) - ,

NR⁴⁰S (O)₂NR⁹R⁹ nebo -N (R⁴⁰) C (0) C (O) NR^aR⁹, kde každá ze skupin R⁸, R⁹ a R⁴⁰ je nezávisle na sobě atom vodíku, OH, alkylová skupina s 1 až 12 atomy uhlíku, alkenylová skupina se 2 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina se 3 až 12 atomy uhlíku.

-12cykloalkenylová skupina se 3 až 12 atomy uhlíku, heterocykloalkylová skupina se 2 až ll atomy uhlíku, heterocykloalkenylová skupina se 2 až ll atomy uhlíku, arylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku, heteroarylová skupina s 5 až 9 atomy uhlíku, aralkylová skupina se 7 až 16 atomy uhlíku, aralkenylová skupina s 8 až 16 atomy uhlíku se 2 až 6 atomy uhlíku v alkenylenové časti a se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, heteroaralkylová skupina se 6 až 15 atomy uhlíku, heteroaralkenylová skupina se 6 až 15 atomy uhlíku nebo diarylalkylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku v arylových částech a s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, nebo R³ a R⁹ nebo R⁸ a R⁹⁰ v případě skupin -NR^aR⁹ nebo R³R⁹⁰Nspolu jsou tetramethylenová skupina, pentamethylenová skupina, skupiny - (CH2) 2O (CH2) 2-, - (CH2) 2S (CHJ j- nebo - (CH2) 2NR⁷ (CH2) ₂- a

R⁷ je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, aralkylová skupina se 7 až ll atomy uhlíku, skupina C(O)R^s2nebo sulfonylová skupina.

Sulfonylový substituent odpovídá například vzorci R¹⁰-SO₂-, kde R¹⁰ je alkylová skupina s 1 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina se 3 až 12 atomy uhlíku, heterocykloalkylová skupina se 2 až 11 atomy uhlíku, arylová skupina se 6 az 10 atomy uhlíku, heteroarylová skupina s 5 až 9 atomy uhlíku, aralkylová skupina se 7 až 11 atomy uhlíku nebo heteroaralkylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku.

Další substituent ve skupině R¹ má s výhodou 1 až 20 atomů uhlíku, výhodněji 1 až 16 atomů uhlíku, zejména 1 až 12 atomu uhlíku a specielně výhodně 1 až 8 atomů uhlíku. Tento další substituent je s výhodou vybrán ze skupiny zahrnující nesubstituovanou a substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkenylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku, heterocykloalkylovou skupinu se 2 až 11 atomy uhlíku, heterocykloalkenylovou skupinu se 2 až ll atomy uhlíku, arylovou skupinu

-13se 6 až 10 atomy uhlíku, heteroarylovou skupinu s 5 až 9 atomy uhlíku, aralkylovou skupinu se 7 až 11 atomy uhlíku, heteroaralkylovou skupinu se € až 10 atomy uhlíku, aralkenylovou skupinu s 8 až 11 atomy uhlíku a heteroaralkenylovou skupinu se 7 až 10 atomy uhlíku. Tímto dalším substituentem je zejména substituovaná methylová skupina nebo 2-substituovaná ethylová skupina nebo nesubstituovaná cyklohexylová skupina. Jako příklady vhodných substituentů jsou substituenty výše uvedené pro skupinu R², 2ejména OH, atom halogenu (F, Cl nebo Br) , karboxyskupina, -SO3H, C(O)OMyr SO3My, OSO3My, NR²⁰SO3M_y, kde R²⁰má výše uvedený význam, nebo alkylová skupina s 1 až 12 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 12 atomy uhlíku, nitroskupina, -NH₂, primární aminoskupina s 1 až 20 atomy uhlíku, sekundární aminoskupina se 2 až 30 atomy uhlíku, kyanoskupina, cykloalkylová skupina se 3 až 8 atomy uhlíku, heterocykloalkylová skupina se 3 až 6 atomy uhlíku, arylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku, heteroarylové skupina se 3 až 9 atomy uhlíku, heteroaralkylová skupina se 7 až 16 atomy uhlíku, kde heteroatomy jsou vybrány ze skupiny zahrnující O, S a N atomy, a karbamoylová skupina, karbamátová skupina, karbohydrazidová skupina, sulfonamidová skupina, sulfonhydrazidová skupina nebo aminokarbonylamidová skupina, jejichž N atomy jsou nesubstituovány nebo substituovány uhlovodíkovou skupinou nebo hydroxyuhlovodíkovou skupinou s 1 až 20 atomy uhlíku. Uhlovodíkové skupiny a heterouhlovodíkové skupiny jsou opět nesubstituovány nebo substituovány, například alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou ε 1 až 6 atomy uhlíku, karboxyskupinou, atomem halogenu (F, Cl nebo Br), -OH, -CN nebo -NOj.

Ve výhodných sloučeninách obecného vzorce I odpovídá R¹skupině obecného vzorce II (II)

-14kde R³ je atom vodíku nebo M_y a R⁴ je alkylová skupina s 1 až 12 atomy uhlíku, alkenylová skupina se 2 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkenylová skupina se 3 až 12 atomy uhlíku, heterocykloalkylová skupina se 2 až 11 atomy uhlíku, heterocykloalkenylová skupina se 2 až 11 atomy uhlíku, arylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku, heteroarylová skupina s 5 až 9 atomy uhlíku, aralkylová skupina se 7 až 11 atomy uhlíku, heteroaralkylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku, aralkenylová skupina s 8 až 11 atomy uhlíku nebo heteroaralkenylová skupina se 7 až 10 atomy uhlíku, které jsou nesubstituovány nebo substituovány jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny výše uvedených skupin substituentů.

Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde R¹ odpovídá skupině obecného vzorce II, kde R³ je atom vodíku nebo M_y a R⁴je (a) nesubstituovaná alkylová skupina s 1 až 12 atomy uhlíku, alkylová skupina s 1 až 12 atomy uhlíku substituovaná jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující -NH₂, primární aminoskupinu, sekundární aminoskupinu, sulfonylovou skupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, karbamoylovou skupinu, karbaraátovou skupinu, karbohydrazidovou skupinu, sulfonamidovou skupinu, sulfonhydražidovou skupinu, aminokarbonylamidovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fenyloxyskupinu a benzyloxyskupinu, nesubstituovaná cykloalkylová skupina se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina se 3 až 12 atomy uhlíku substituovaná jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, sulfonylovou skupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, fenyloxyskupinu a benzyloxyskupinu, arylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku, heteroarylová skupina se 3 až 9 atomy uhlíku s 1 nebo 2 heteroatomy vybranými ze

-15skupiny zahrnující kyslík a dusík, aralkylová skupina se 7 až 16 atomy uhlíku s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, heteroaralkylová skupina se 4 až 16 atomy uhlíku s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a se 3 až 10 atomy uhlíku v heteroarylové části s 1 nebo 2 heteroatomy vybranými ze skupiny zahrnující kyslík a dusík a celkové se 3 až 5 atomy uhlíku nebo taková arylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku, heteroarylové skupina se 3 až 9 atomy uhlíku, aralkylová skupina se 7 až 16 atomy uhlíku a heteroaralkylová skupina se 3 až 16 atomy uhlíku, které jsou substituovány jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující OH, atom halogenu, sulfonylovou skupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, karboxylovou skupinu, C(O)OM_y, alkylovou skupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, SO₃M_y, OSO₃M_y, NR²⁰SO₃M_y, kde R²⁰, y a M mají výše uvedený význam, nebo (b) alkylové skupina s 1 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina se 3 až 12 atomy uhlíku nebo aralkylová skupina se 7 až 11 atomy uhlíku, zejména CH₂-C_SH₃ a (CH₂)₂-C_SH_S, které jsou nesubstituovaný nebo substituovány jedním nebo více substituenty vybranými z výše uvedených substituentů.

Ještě výhodnější jsou sloučeniny, kde substituent pro R⁴je vybrán ze skupiny zahrnující NH₂, cykloalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku, primární aminoskupinu, sekundární aminoskupinu, sulfonamidovou skupinu, karbamoylovou skupinu a aminokarbonylamidovou skupinu. Zejména výhodné substituenty pro alkylovou skupinu s 1 až 12 atomy uhlíku jsou NH₂, cyklohexyl, arylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku, R⁸R^rN-, R⁹C(O)N(R³) - , R⁸S(O)jN(R⁹)-, R^SNHC(O)NR⁹- a NR⁹C(O}NHR³, kde R³', R®\ R® a R⁵ mají výše uvedený význam.

Obzvláště výhodné z této skupiny sloučenin jsou sloučeniny, kde R⁴ je R*⁴, kde R⁴ je CH₂-C₆H₃, (CH₂)₂-C₆H₃, cyklohexyl, methyl, ethyl nebo isopropyl, které jsou nesubstituovaný nebo substituovány jedním nebo více

-16substituenty vybranými za skupiny zahrnující NH₂, cyklohexyl, arylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, R³C (0) N (R⁹) - ,

R^aS (0) ₂N(R³)

R^aNHC (O) NR⁹-, NR³C(O)NHR⁹ a R⁹'R³'N-, kde každá ze skupin R³, R⁹, R³ je nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina se 3 až 12 atomy uhlíku, arylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku nebo aralkylová skupina se 7 až 11 atomy uhlíku, které jsou nesubstituovány nebo substituovány jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující OH, atom halogenu, C(O)OM_y, nitroskupinu, kyanoskupinu, SO₃M_y, OSO₃M_y, NHSOjMy, alkylovou skupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 12 atomy uhlíku a arylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, kde y a M mají výše uvedený význam. Zejména výhodné jsou sloučeniny, kde každá ze skupin R³, R⁹, R³’ a R³’ je nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 12 atomy uhlíku, cyklohexyl, fenyl, naftyl nebo aralkylová skupina se 7 až 11 atomy uhlíku, které jsou nesubstituovány nebo substituovány jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující OH, F, Cl, C(0)0Na, nitroskupinu, kyanoskupinu, S0₃Na, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, methoxyskupinu a fenyl.

Ve výhodné skupině sloučenin obecného vzorce I odpovídá skupina R¹ obecnému vzorci II, kde R⁴ je R' ⁴, kde R ⁴ je C_SH_XI, CH(CHj)₂, CHj-fenyl, (CH₂) ₂-fenyl, CH₂NHC (O) - f enyl,

CHjNHCÍO) {CHjJa-fenyl, CH₂NHC (0) (CHJ ₃0H, CH₂NHC (0) CF₃,

CH₂NHC(0)C₆H_n, CH₂NHC(0) ChHjj, CH₂NHC(O)CH(C_sH₅)₂, CH₂HNC(O)NHC₅H_s, CH₂NHC (0) C₂H,CO₂Na, CH₂NHC (0) C_e Π1,3,4,5) OH] ,H₇,

CH₂NHC(0) C_sH₄-p-SO₃Na, CH₂NHC (O) C₆H₄C1, ΟΗ₂Ο₆Η₁₂, (CH^jCsH^, CH₂NH₂, CH₂NHC(O) C₆H₊NO₂, CH₂NHC(0) C_sH₄OCH₃, CH₂NHC(O)C₁₀H₇,

CH₂NHC (O) C_eH₄ (3,4) Cl₂, CH₂NHC (0) C₆H,CH₃, CH₂NHC (0) C₆H₄C_SH_S,

CH₂NHC(O) C_sH₄CN, CHjNHC (O) CeHiCOONa, CH₂NHC (O) (CHOH) ₂C00Na, CH₂N[CH₂CH(CH₃)₂] [C (0) -fenyl] , CH₂N (CH₂CH=CH-fenyl) [C (0) - fenyl] , CH₂N[C(O)C_SH₅]CH₂C_SH₅, CH₂NHCH₂-fenyl, CH₂N [C (O) C_SH_S] (CH₂)₃C_sH₅, CH₂NHCH₂CH=CH-fenyl, CH₂NHCH₂CH (CH₃) ₂, CH₂N (CH₂-fenyl) ₂,

-17CH₂N[CH₂CH (CHj) J 3, CH₂NHS0₂-p-nitrof enyl, CH₂NHSO₂-p-tolyl, CHzNHSOjCFj, CH₂NHC (O) NHC_eH_s nebo CKjN [SOj-p-nitrofenyl] [CH₂CH (CH₂) J ₂.

Výhodnými sloučeninami obecného vzorce I jsou sloučeniny, kde R¹ je atom vodíku, nesubstituovaná nebo substituovaná alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, výhodně s 1 až 4 atomy uhlíku, zejména methyl nebo ethyl, kde substituent je vybrán ze skupiny zahrnujcí C(O)OH, -C(O)ONa, -C(O)OK, -OH, -C{O)-NR⁸ R⁹ a -SOj-NR³ R⁹ , kde R⁸ je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkýlová skupina se 2 až 4 atomy uhlíku, fenyl nebo benzyl a R⁹ má nezávisle význam R^e nebo R⁸ a R⁹ spolu dohromady tvoří tetramethylenovou skupinu, pentamethylenovou skupinu nebo skupinu

-CH₂CH₂-O-CH₂CH₂- . Zejména jsou výhodné ty sloučeniny, ve kterých R⁵ je atom vodíku, methyl, ethyl, HO (0) CCH2CH2-, NaOC (0) CH2CH2- nebo R^sR⁹NC (0) CH2CH₂-, a R⁸“ a R⁹” jsou nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylová skupina se 2 až 4 atomy uhlíku, fenyl, benzyl nebo spolu dohromady morfolinoskupina.

První výhodnou skupinu sloučenin podle vynálezu tvoří sloučeniny obecného vzorce IA

kde x, R^l, R², R^T1 a R^T2 mají výše uvedený význam.

Q ve skupině X je s výhodou NH, O nebo S. X je s výhodou

-C(0)-, -C(S)-, -C(0)0- nebo -C(S)O-, výhodněji -C(0) - nebo

-C(0)0-.

-18Výhodnou skupinu sloučenin podle vynálezu tvoří sloučeniny obecného vzorce IA, kde R⁷¹ je alkylová skupina s 1 až 12 atomy uhlíku, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující OH, atom halogenu, C(O)OR^sl, OC(O)R^S\ C(O)R³², nitroskupinu, NH2, kyanoskupinu, SO3My, OSO3My, NR^2QSO3M_y, kde R^Si, R^s“, R^s2, R²⁰, y a M mají výše uvedený význam. Ještě výhodnější jsou sloučeniny obecného vzorce IA, kde R^T1 je alkylová skupina s l až 12 atomy uhlíku, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jednou nebo vícekrát, s výhodou jednou C(O)OR^sl, kde R^sl má výše uvedený význam. Nejvýhodnějším významem pro R^T1 je alkylová skupina s 1 až 12 atomy uhlíku, substituovaná skupinou C(O)Oalkyl, kde alkylová část má 1 až 12 atomu uhlíku nebo skupinou C(O)ONa. Specielně výhodným významem pro R je (CH₂) ₈C (0) 0CH₃ nebo (CH₂) ₃C (0) ONa.

Výhodnou skupinu sloučenin podle vynálezu tvoří sloučeniny obecného vzorce IA, kde R^T2 je cykloalkylová skupina se 3 až 12 atomy uhlíku, heterocykloalkylová skupina se 2 až 11 atomy uhlíku, arylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku nebo heteroarylová skupina s 5 až 9 atomy uhlíku, které jsou nesubstituovány nebo substituovány jedním nebo více substituenty vybranými se skupiny zahrnující OH, atom halogenu, nitroskupinu, NH₂, kyanoskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 12 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkenylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku, heterocykloalkylovou skupinu se 2 až 11 atomy uhlíku, heterocykloalkenylovou skupinu se 2 až 11 atomy uhlíku, arylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, aryloxyskupinu se 5 až 10 atomy uhlíku, heteroarylovou skupinu s 5 až 9 atomy uhlíku, heteroaryloxyskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku, aralkylovou skupinu se 7 až 11 atomy uhlíku, aralkyloxyskupinu se 7 až 11 atomy uhlíku, heteroaralkylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, aralkenylovou'skupinu s 8 až

-1911 atomy uhlíku a heteroaralkenylovou skupinu se 7 až 10 atomy uhlíku. Ještě výhodnější jsou sloučeniny obecného vzorce IA, kde Rⁿ je cykloalkylová skupina se 3 až 12 atomy uhlíku, heterocykloalkylová skupina se 2 až 11 atomy uhlíku, arylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku nebo heteroarylové skupina s 5 až 9 atomy uhlíku, které jsou nesubstituovány nebo substituovány jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující OH, alkylovou skupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, arylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku nebo heteroarylovou skupinu s 5 až 9 atomy uhlíku. NejvýhodnějŠími významy pro R^T2 jsou skupiny -3,5-(OH) ₂C_SH₃, -3,4 - (OH) ₂C_riH₃, -3,4-(0CH₃) jC_sH₃, -2-(OH)C_sH₄ a thyminyl, zejména výhodné jsou -3,4-(0H)₂C_sH₃ a -3,4- (OCHj) ₂C_eH₃.

Obzvláště výhodné sloučeniny podle vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce IaA

(IaA) kde X, R³, R⁴, R^T1 a R^T: mají výše uvedený význam.

Výhodnými sloučeninami obecného vzorce IaA jsou sloučeniny, ve kterých X je-C(O)-, -C(S)-, -S(0)₂-, -C(0)Qnebo -C(S)Q-, kde Q je NH, 0 nebo S, R³ je atom vodíku nebo M_y, R“ je aralkylová skupina se 7 až 11 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina se 3 až 12 atomy uhlíku nebo alkylová skupina s 1 až 12 atomy uhlíku, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující NHj, cykloalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku, primární aminoskupinu, sekundární aminoskupinu, sulfonamidovou skupinu,

-20karbamoylovou skupinu a aminokarbonylamidovou skupinu, R^:; je alkylová skupina s 1 až 12 atomy uhlíku, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující OH, atom halogenu, C(O)OR^sl, 0C(0)R³⁴, C(O)R^SÍ, nitroskupinu, NHíř kyanoskupinu, SO3My, OSO3My, NR²°SO3M_y, kde R³¹, R³⁴, R^s2, R^2C, y a M mají výše uvedený význam a R^T2 je cykloalkylová skupina se 3 až 12 atomy uhlíku, heterocykloalkylová skupina se 2 až 11 atomy uhlíku, arylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku nebo heteroarylová skupina s 5 až 9 atomy uhlíku, které jsou nesubstituovány nebo substituovány jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující OH, atom halogenu, nitroskupinu, NH₂, kyanoskupinu, alkylovou skupinu s

I až 12 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 12 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkenylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku, heterocykloalkylovou skupinu se 2 až 11 atomy uhlíku, heterocykloalkenylovou skupinu se 2 až li atomy uhlíku, arylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, aryloxyskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, heteroarylovou skupinu s 5 až 9 atomy uhlíku, heteroaryloxyskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku, aralkylovou skupinu se 7 až 11 atomy uhlíku, aralkyloxyskupinu se 7 až 11 atomy uhlíku, heteroaralkylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, aralkenylovou skupinu s 8 až

II atomy uhlíku a heteroaralkenylovou skupinu se 7 až 10 atomy uhlíku.

Ještě výhodnější sloučeniny obecného vzorce IaA jsou sloučeniny, ve kterých X je -C(O)-, -C(S)-C{0)0- nebo -C(S)O-, P? je atom vodíku nebo M_y, kde y a M mají výše uvedený význam, R⁴ je CH₂-C_SH₅, (CHJ₂-C_€H_S, cyklohexyl, methyl, ethyl nebo isopropyl, které jsou nesubstituovány nebo substituovány jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující NH₂, cykloalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku, primární aminoskupinu, sekundární aminoskupinu, sulfonamidovou skupinu,

I

-21karbamoylovou skupinu a aminokarbonylamidovou skupinu, R~^: je alkylová skupina s 1 až 12 atomy uhlíku, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jednou nebo více skupinami C(O)OR^sl, kde R^sl má výše uvedený význam a R^T2 je cykloalkylová skupina se 3 až 12 atomy uhlíku, heterocykloalkylová skupina se 2 až 11 atomy uhlíku, arylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku nebo heteroarylová skupina s 5 až 9 atomy uhlíku, které jsou nesubstituovaný nebo substituovány jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující OH, alkylovou skupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, arylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku nebo heteroarylovou skupinu s 5 až 9 atomy uhlíku.

Nej výhodnějšími sloučeninami obecného vzorce IaA jsou sloučeniny, ve kterých X je -C (O) - nebo -C(O)O-, R⁵ je atom vodíku nebo My, kde y a M mají výše uvedený význam, R⁴ je R'⁴, R je alkylová skupina s 1 až 12 atomy uhlíku, která je substituovaná skupinou C(O)OR^S1, kde R^sl má výše uvedený význam a R^T3 je -3,5-(OH)2C_SH₃, 3,4 - (OH) ₂C_sH₃ , 3,4-(OCH₃) ₂C₆H₃, 2-(OH)C_eH<

nebo thyminyl.

Obzvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce IaA, kde X je -C(0)- nebo -0(0)0-, R³ je atom vodíku nebo My, R⁴ je CH2-C_sH_s, (CHj) ₂-C₆H₅, cyklohexyl, methyl, ethyl nebo isopropyl, které jsou nesubstituovaný nebo substituovány jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující NH₂, cyklohexyl, arylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, R^aC (0) N(R⁹) -, R^aS (O) 2N(R⁹) -, R⁹NHC (0) NR⁹-, NR⁹C(O)NHR⁹ a R⁸'R⁹'N-, kde R⁸, R⁹, R⁸' a R⁹ jsou nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina s i až 12 atomy uhlíku, cyklohexyl, fenyl, naftyl nebo aralkylová skupina se 7 až 11 atomy uhlíku, které jsou nesubstituovaný nebo substituovány jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující OH, F, Cl, C(0)0Na, nitroskupinu, kyanoskupinu, S03Na, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, methoxyskupinu a fenyl, R^T1 je alkylová skupina s 1 až 12 atomy

-22uhlíku substituovaná skupinou C{O)Oalkyl, kde alkylová část má 1 až 12 atomů uhlíku, a R^T2 je -3,4-(OH) ₂C_eH₃ a -3,4- (OCHj) ₂C₆H₃.

Z těchto sloučenin obecného vzorce IaA jsou výhodné ty sloučeniny, kde X je -C(0)- nebo -0(0)0-, R³ je atom vodíku, K nebo Na, R⁴ je R*, R^Tl je CH3 a R^T3 je -3,4 - (OH) 2C_SH₃ nebo -3.4- (OCH₃)₂C$H₃.

Druhou výhodnou skupinou sloučenin podle vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce IB

kde R², R³, R⁴ a R^ss mají výše uvedené významy.

Ve výhodných sloučeninách obecného vzorce IB odpovídá skupina R³⁵ skupině obecného vzorce IlaB nebo IlbB

-ΝΑ^Α⁸⁷ (IlaB) (IlbB) kde R³⁴ je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 12 atomy uhlíku, alkenylová skupina se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkenylová skupina se 3 až 12 atomy uhlíku, heterocykloalkylová skupina se 2 až li atomy uhlíku, heterocykloalkenylová skupina se 2 až 11 atomy uhlíku, arylová skupina se 6 nebo 10 atomy uhlíku, heteroarylové skupina s 5 až 9 atomy uhlíku, aralkylová skupina se 7 až 11 atomy uhlíku, heteroaralkylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku, aralkenylová skupina s 9 až 11 atomy uhlíku nebo heteroaralkenylová skupina s 8 až 10 atomy uhlíku, R⁰⁷ je alkylová skupina s i až 12 atomy uhlíku, alkenylová

-231.2- heteroarylenová skupina

1.2- aralkylenová skupina s skupina se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkenylová skupina se 3 až 12 atomy uhlíku, heterocykloalkylová skupina se 2 až 11 atomy uhlíku, heterocykloalkenylová skupina se 2 až 11 atomy uhlíku, arylová skupina se 6 nebo 10 atomy uhlíku, heteroarylová skupina s 5 až 9 atomy uhlíku, aralkylové skupina se 7 až 11 atomy uhlíku, heteroaralkylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku, aralkenylová skupina s 9 až ll atomy uhlíku, heteroaralkenylová skupina s 8 až 10 atomy uhlíku, C(0)0R³¹, C(O)R^B8, SO2R¹⁰ nebo SO3M_y, kde R³³je atom vodíku, C(O)OR^sl, alkylová skupina s 1 až 12 atomy uhlíku, alkenylová skupina se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkenylová skupina se 3 až 12 atomy uhlíku, heterocykloalkylová skupina se 2 až 11 atomy uhlíku, heterocykloalkenylová skupina se 2 až 11 atomy uhlíku, arylová skupina se 6 nebo 10 atomy uhlíku, heteroarylová skupina s 5 až 9 atomy uhlíku, aralkylová skupina se 7 až 11 atomy uhlíku, heteroaralkylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku, aralkenylová skupina s 9 až 11 atomy uhlíku, heteroaralkenylová skupina s 8 až 10 atomy uhlíku, primární aminoskupina nebo sekundární aminoskupina, R^íL, R¹⁰, y a M mají výše uvedený význam a R³¹¹ je alkylenová skupina se 2 až 4 atomy uhlíku, alkenylenová skupina se 2 až 4 atomy uhlíku, 1,2-cykloalkylenová skupina se 3 až 12 atomy uhlíku,

1.2- cykloalkenylenová skupina se 3 až 12 atomy uhlíku,

1.2- heterocykloalkylenová skupina se 2 až ll atomy uhlíku,

1.2- heterocykloalkenylenová skupina se 2 až 11 atomy uhlíku,

1.2- arylenová skupina se 6 nebo s 5 až

1.2- heteroaralkylenová skupina se 6 alkylová skupina, alkenylová skupina, cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina, heterocykloalkylová skupina, heterocykloalkenylová skupina, arylová skupina, heteroarylová skupina, aralkylová skupina, heteroaralkylová skupina, uhlíku, uhlíku, až 9 atomy uhlíku nebo až 10 atomy uhlíku, a atomy atomy

-24aralkenylová skupina a heteroaralkenylová skupina jsou nesubstituovány nebo substituovány jedním nebo více substituenty vybranými z výše uvedených skupin substituentů.

Výhodnými sloučeninami obecného vzorce IB jsou sloučeniny, ve kterých R³ je atom vodíku, K nebo Na.

Výhodnými sloučeninami obecného vzorce IB jsou sloučeniny, ve kterých R⁴ je R⁴b, kde R⁴b je alkylová skupina s

I až 12 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina se 3 až 12 atomy uhlíku nebo heterocykloalkylová skupina se 2 až 11 atomy uhlíku, kde alkylová skupina, cykloalkylová skupina a heterocykloalkylová skupina jsou nesubstituovány nebo substituovány jedním nebo více z výše uvedených substituentů, s výhodou R⁴ je popřípadě substituovaná alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, ještě výhodněji methyl substituovaný cykloalkylovou skupinou se 3 až 12 atomy uhlíku. Zejména výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce IB, ve kterých R⁴ je cyklohexyl-methyl.

V zejména výhodných sloučeninách podle vynálezu R^ss je primární aminoskupina nebo amidoskupina, s výhodou amidoskupina.

R³⁵ s výhodou odpovídá skupině obecného vzorce IlaB nebo IlbB, kde R^as je atom vodíku, alkylová skupina s l až 12 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina se 3 až 12 atomy uhlíku, heterocykloalkylová skupina se 2 až 11 atomy uhlíku, arylová skupina se 6 nebo 10 atomy uhlíku, heteroarylová skupina s 5 až 9 atomy uhlíku, aralkylová skupina se 7 až 11 atomy uhlíku nebo heteroaralkylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku, R³⁷ je alkylová skupina s 1 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina se 3 až 12 atomy uhlíku, heterocykloalkylová skupina se 2 až

II atomy uhlíku, arylová skupina se 6 nebo 10 atomy uhlíku, heteroarylová skupina s 5 až 9 atomy uhlíku, aralkylová skupina se 7 až 11 atomy uhlíku, heteroaralkylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku, C(O)OR'^sl, C(O)R^0a, SO₂R^1Q nebo SOjMy, kde R¹⁰, y a M mají výše uvedený význam, R'^sl je My, alkylová skupina s

-251 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina se 3 až 12 atomy uhlíku, heterocykloalkylová skupina se 2 až 11 atomy uhlíku, arylová skupina se 6 nebo 10 atomy uhlíku, heteroarylová skupina s 5 až 9 atomy uhlíku, aralkylová skupina se 7 až 11 atomy uhlíku nebo heteroaralkylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku, R^a3 je atom vodíku, C(O)OR^sl, alkylová skupina s 1 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina se 3 až 12 atomy uhlíku, heterocykloalkylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku, arylová skupina se 6 nebo 10 atomy uhlíku, heteroarylová skupina s 5 až 9 atomy uhlíku, aralkylová skupina se 7 až 11 atomy uhlíku, heteroaralkylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku, primární aminoskupina nebo sekundární aminoskupina, a R^B11 je alkylenová skupina se 2 až 4 atomy uhlíku, 1,2-cykloalkylenová skupina se 3 až 12 atomy uhlíku nebo 1,2-arylenová skupina se 6 nebo 10 atomy uhlíku, a alkylová skupina, cykloalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina, arylová skupina, heteroarylová skupina, aralkylová skupina a heteroaralkylová skupina jsou nesubstituovány nebo substituovány jedním nebo více z výše uvedených substituentú. S výhodou R^BS odpovídá skupině obecného vzorce IlaB nebo IlbB, kde R^BS je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina se 3 až 12 atomy uhlíku nebo arylová skupina se 6 nebo 10 atomy uhlíku, R⁸⁷ je alkylová skupina s l až 12 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina se 3 až 12 atomy uhlíku, arylová skupina se 6 nebo 10 atomy uhlíku, C(O)OR^sl, C(O)R'^bs, SO2r'¹⁰ nebo SO3My, kde R³¹ je M_y, alkylová skupina s 1 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina se 3 až 12 atomy uhlíku nebo arylová skupina se 6 nebo 10 atomy uhlíku, R^BB je atom vodíku, C(O)OR ^sl, alkylová skupina s 1 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina se 3 až 12 atomy uhlíku nebo arylová skupina se 6 nebo 10 atomy uhlíku, primární aminoskupina nebo sekundární aminoskupina, R ¹⁰ je alkylová skupina s 1 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina se 3 až 12 atomy uhlíku nebo arylová skupina se 6 nebo 10 atomy uhlíku, a R⁸¹¹ je 1,2-arylenová skupina se 6 nebo 10

-26atomy uhlíku a alkylová skupina, cykloalkylová skupina a arylová skupina jsou nesubstituovány nebo substituovány jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, nitroskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku nebo arylovou skupinu se 6 nebo 10 atomy uhlíku, a My je K nebo Na. Výhodněji R³⁵ odpovídá skupině obecného vzorce IlaB, kde R³⁸ je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina se 3 až 12 atomy uhlíku nebo arylová skupina se 6 nebo 10 atomy uhlíku, R®⁷ je alkylová skupina s 1 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina se 3 až 12 atomy uhlíku, arylová skupina se 6 nebo 10 atomy uhlíku, C(O)OR ^sl, C(O)R^B8, SO2R ¹⁰ nebo SO3My, kde R^sl, R'^b8, R¹⁰, y a M mají výše uvedený význam, a alkylová skupina, cykloalkylová skupina a arylová skupina jsou nesubstituovány nebo substituovány jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, nitroskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku nebo arylovou skupinu se 6 nebo 10 atomy uhlíku. Nej výhodně ji R³⁵ odpovídá skupině obecného vzorce IlaB, kde R^ss je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 12 atomy uhlíku, R³⁷ je alkylová skupina s 1 až 12 atomy uhlíku, C(O)Oalkyl, kde alkylová část má 1 až 12 atomů uhlíku, C(O)R³⁸, S0₂-arylová skupina se 6 nebo 10 atomy uhlíku nebo SOjMy, R^ss je

C(0)0M_y, alkylová skupina s 1 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina se 3 až 12 atomy uhlíku, arylová skupina se 6 nebo 10 atomy uhlíku nebo primární aminoskupina, a alkylová skupina, cykloalkylová skupina a arylová skupina jsou nesubstituovány nebo substituovány jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, nitroskupinu, alkylovou skupinu s i až 12 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 12 atomy uhlíku nebo arylovou skupinu se 6 nebo 10 atomy uhlíku. Zejména výhodné jsou ty sloučeniny, ve kterých R³⁵ odpovídá

-27skupině obecného vzorce IlaB, kde R⁹⁶ je atom vodíku, methyl nebo benzyl, R⁹⁷ je methyl, benzyl, C(O)OR^sla, C(O)R^B3a, SO2R^10anebo SO3Na, kde R^3La je methyl nebo ethyl, substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující fenyl, fenyl substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující methoxyskupinu a nitroskupinu, a naftyl, R^B9a je C(O)ONa, methyl substituovaný jedním nebo více fenyly, ethyl substituovaný fenylem, cyklohexylem, fenylem, fenylem substituovaným jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující methoxyskupinu, atom chloru, nitroskupinu, fenyl a trifluormethyl, naftylem, NH (CH₂) ₂COONa, NHC_SH_S nebo NHCH₂CH₃, a R^10a je tolyl .

Nej výhodně ji je R^BS skupina r'^bs, kde R'^S5 je -NHC (O) CH₂C_SH₅, -NHC(O)CH(C_SH_S)₂, -NHSO₃Na, -NHC (O) (CHJ ₂C_SH₅, -NHC (O) C_SH₁₂,

-NHC (O) C_SH_S, -NHC (O) C_SH₄ (4-OCH₃) , -NHCH₂C_eH₅,

-NHC (O) C_eH₃ (3,4-OCH₃) ₂ , -NHC (0) C_SH« {4 - Cl) , -NHC (O) C_SH₄ (4-N0₂) , -NHC(O) C_SH₄ (4-C_sH_s) , -NHC (0) C_eH₄ (4-CF₃) , -NHC(O)COONa,

-NHC (O)-2-naftyl, -NHC (0) -1-naftyl, -NHC (0) NH (CH₂) ₂C00Na,

-NHC (O) NHC_SH_S, -NHC(O)NHCH₂CH₃, -NHC (O) OCH₂C_sH_s,

-NHC(O) OCH₂C_sH₂ (4,5-OCH₃) ₂ (2-NO₂) , -NHC (O) OCH₂C₆H₄ (4-N0₂) ,

-NHSO₂C₆H₄ (4-CHJ , -NHC (0) OCH₂-2-naf tyl, -NHCH₃, -N (CH₂C₆H₅) ₂, -N(CHj) C(0) C₆H_S, -N(CH₂C₆H₅)C(O) C_éH_s nebo -ftalimidoskupina.

Zejména výhodnými významy R³⁵ jsou -NHC (0) CH (C_SH₅) ₂,

-NHC(O) C_sH_llř -NHC (O) C_SH₄ (4-C₆H_S) , -NHC(O)C₅H₅,

-NHC(O)C_SH₄ (4-OCH₃) , -NHC (0) C_aH₃ (3,4-0CH₃) ₂, -NHC (0) C_SH₄ < 4-Cl) ,

-NHC (O) C₆H₄ (4-N0₂) , -NHC (O)-2-naf tyl, -NHC (0) NHC₆H₅,

-NHC (O) 0CH₂C_sH_s, -NHS0₃Na, -NHCH₂C_eH_s nebo -N (CH₂C_SH_S) ₂.

Zejména výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce laB

kde R³ je atom vodíku nebo My a R^BS je skupina obecného vzorce IlaB nebo IlbB, jak jsou definovány výše.

Výhodnými sloučeninami obecného vzorce IaB jsou sloučeniny, ve kterých R³ je atom vodíku, K nebo Na, R^3S je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina se 3 až 12 atomy uhlíku, heterocykloalkylová skupina se 2 až 11 atomy uhlíku, arylová skupina se 6 nebo 10 atomy uhlíku, heteroarylová skupina s 5 až 9 atomy uhlíku, aralkylová skupina se 7 až 11 atomy uhlíku nebo heteroaralkylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku, R^B7 je alkylová skupina s 1 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina se 3 až 12 atomy uhlíku, heterocykloalkylová skupina se 2 až 11 atomy uhlíku, arylová skupina se 6 nebo 10 atomy uhlíku, heteroarylová skupina s 5 až 9 atomy uhlíku, aralkylová skupina se 7 až 11 atomy uhlíku, heteroaralkylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku, C(0)0R'³¹, C(O)R^B8, SO2R¹⁰ nebo SO3M_y, kde R'^sl, R¹⁰, y a M mají výše uvedený význam, R^Be je atom vodíku, C{O)OR^S1, alkylová skupina s 1 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina se 3 až 12 atomy uhlíku, heterocykloalkylová skupina se 2 až 11 atomy uhlíku, arylová skupina se 6 nebo 10 atomy uhlíku, heteroarylová skupina s 5 až 9 atomy uhlíku, aralkylová skupina se 7 až 11 atomy uhlíku, heteroaralkylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku, primární aminoskupina nebo sekundární aminoskupina, a R®¹¹ je alkylenová

-29skupina se 2 až 4 atomy uhlíku, 1,2-cykloalkylenová skupina se 3 až 12 atomy uhlíku nebo 1,2-arylenová skupina se 6 nebo 10 atomy uhlíku, a alkylová skupina, cykloalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina, arylová skupina, heteroarylové skupina, aralkylová skupina a heteroaralkylová skupina jsou nesubstituovaný nebo substituovány jedním nebo více z výše uvedených substituentů.

Výhodnější jsou ty sloučeniny obecného vzorce IaB, ve kterých R? je atom vodíku, K nebo Na, R^BS je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina se 3 až 12 atomy uhlíku nebo arylová skupina se 6 nebo 10 atomy uhlíku, R^S7 je alkylová skupina s 1 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina se 3 až 12 atomy uhlíku, arylová skupina se 6 nebo 10 atomy uhlíku, C(O)OR ³¹, C{O)R^BS, SO2R^1Q nebo SO3M_y, kde R*'^sL, r'^B8, R*¹⁰, y a M mají výše uvedený význam a R³¹¹ je

1,2-arylenová skupina se 6 nebo 10 atomy uhlíku, a alkylová skupina, cykloalkylová skupina a arylová skupina jsou nesubstituovaný nebo substituovány jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, nitroskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku nebo arylovou skupinu se 6 nebo 10 atomy uhlíku.

Nejvýhodnější jsou sloučeniny obecného vzorce IaB, ve kterých R³ je atom vodíku, K nebo Na, R^ss je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina se 3 až 12 atomy uhlíku nebo arylová skupina se 6 nebo 10 atomy uhlíku, R³⁷ je alkylová skupina s 1 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina se 3 až 12 atomy uhlíku, arylová skupina se 6 nebo 10 atomy uhlíku, C(O)OR ^sl, C(O)R⁸⁸, SO2R ¹⁰ nebo SO3M_y, kde R ³¹, R ³⁰, R ¹⁰, y a M mají výše uvedený význam, a alkylová skupina, cykloalkylová skupina a arylová skupina jsou nesubstituovaný nebo substituovány jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu,

-30nitroskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku nebo arylovou skupinu se 6 nebo 10 atomy uhlíku.

Zejména výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce IaB, ve kterých R³ je atom vodíku, K nebo Na, R^se je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 12 atomy uhlíku, R^B7 je alkylová skupina s 1 až 12 atomy uhlíku, C(0)O-alkyl, kde alkylová část má 1 aŽ 12 atomů uhlíku, C(O)R^Ba, S02-arylová skupina se 6 nebo 10 atomy uhlíku nebo SO3My, kde R⁹⁸ je C(O)OMy, alkylová skupina s 1 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina se 3 až 12 atomy uhlíku, arylová skupina se 6 nebo 10 atomy uhlíku nebo primární aminoskupina, a alkylová skupina, cykloalkylová skupina a arylová skupina jsou nesubstituovaný nebo substituovány jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, nitroskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 12 atomy uhlíku nebo arylovou skupinu se 6 nebo 10 atomy uhlíku.

Obzvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce IaB, ve kterých R³ je atom vodíku, K nebo Na, R^BS je atom vodíku, methyl nebo benzyl, R®⁷ je methyl, benzyl, C(O)OR’¹*, C(O)R^B8a, SOsR¹⁰’ nebo S0₃Na, kde R^ala, R®⁸’ a R^10a mají výše uvedený význam.

Třetí výhodnou skupinu sloučenin podle předloženého vynálezu tvoří sloučeniny obecného vzorce IC

OH

(IC)

R'

HO kde R^:, R^J, R⁴ a R⁵ mají výše uvedené významy.

-31Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce IC, ve kterých R³je atom vodíku, K nebo Na.

Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce IC, ve kterých R* je R^4a, jako je definována výše.

V zejména výhodných sloučeninách podle vynálezu je R⁵X'-R^Tlc, C (0) NR^T2CR^T3C nebo CÍOJOR^-”', kde X' je alkylenová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku a R^T1C, R^T3C, R^T3C a R^TSC mají výše uvedený význam.

Výhodně je R^s X-R^T1C nebo C(0)0R^T5C, kde X', R^T1C a R^TSC mají výše uvedený význam.

Ještě výhodnější jsou sloučeniny obecného vzorce IC, ve kterých R⁵ je X'-R^T1C* nebo C(O)OR^TSC, kde X' a R^T5C mají výše uvedený význam a R^T1C* je atom vodíku nebo 0R^TSC, kde R^TSC má výše uvedený význam.

Nejvýhodnější jsou sloučeniny obecného vzorce IC, ve kterých R^s je X'-R^T1C nebo C(0)0R^TSC, kde X' je alkylenová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, R^TlC je atom vodíku nebo OH a R^TSCje atom vodíku nebo My. Výhodně je R⁵ CH₂0H, CH₃ nebo C(0)0Na.

Obzvláště výhodné sloučeniny obecného vzorce IC jsou sloučeniny obecného vzorce laC

kde R³ je atom vodíku, K nebo Na, a R⁵ je X'-R^T1C, C (0) NR^TÍCR^T3Cnebo C(O)OR^TSC, kde X', R^T1C, R™³, R^T3C a R^TSC mají výše uvedený význam.

Ještě výhodnější jsou sloučeniny obecného vzorce IaC, kde R³ je atom vodíku, K nebo Na, a R^s je X'-R^T1Ca nebo C(O)OR^TSCa, kde X, R^T1Ca a R^TSC mají výše uvedený význam.

-32Nej výhodnější jsou sloučeniny obecného vzorce IaC, kde R’ je atom vodíku, K nebo Na, a R⁵ je X'-R^Tlc nebo C(O)OR^TSC, kde X' je alkylenová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, R^T1C je atom vodíku nebo OH a R^TSC je atom vodíku nebo My. Nej výhodně ji je R^sCHiOH, CH3 nebo C(O)ONa.

Předložený vynález se také týká způsobu přípravy sloučenin obecného vzorce I, při kterém se odpovídající disacharid galaktosa-GlcNAc nebo dimer galaktosa-tetrahydropyran váže na odpovídající derivát fukosy nebo se odpovídající disacharid fukosa-GlcNAc nebo dimer fukosa-tetrahydropyran váže na odpovídající galaktosu, a při kterém se skupiny R¹, R^T1, X-R”, R^as a/nebo R^s popřípadě zavedou před tvorbou nebo po tvorbě dimeru nebo trimeru. V případě potřeby se odstraní jedna nebo více chránících skupin a takto získané sloučeniny se převedou na soli.

Při výhodném provedení tohoto způsobu přípravy sloučenin obecného vzorce I se odpovídající disacharid galaktosa-GlcNAc váže na odpovídající derivát fukosy nebo se odpovídající disacharid fukosa-GlcNAc váže na odpovídající galaktosu, přičemž se skupiny R^x, R^TX a X-R^TÍ popřípadě zavedou před tvorbou nebo po tvorbě dimeru nebo trimeru.

Typický způsob přípravy sloučenin obecného vzorce IA spočívá v tom, že se (Al) nechá reagovat sloučenina obecného vzorce IIIA

kde každá ze skupin R¹² je nezávisle atom vodíku nebo chránící skupina, R⁶⁰ je R^x nebo chránící skupina a R¹⁵ je odstupující skupina, se sloučeninou obecného vzorce IVA

-33(IVA)

kde R¹² má výše uvedený význam, R^S1 je R^T1 nebo chránící skupina nebo OR^S1 je R¹⁵, R⁶² je atom vodíku, chránící skupina nebo X-R^T2, R^SJ je atom vodíku nebo chránící skupina a R^S4 je atom vodíku nebo chránící skupina nebo R¹² a R⁶⁴ spolu tvoří chránící skupinu, a (A2) vzniklý disacharid se nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce VA

(VA) kde R², R¹² a R¹⁵ mají výše uvedený význam, přičemž skupiny R¹, R^T1 a X-R^T2 se popřípadě zavedou před nebo po stupni (AL) nebo stupni (A2), a popřípadě se odstraní chránící skupiny, nebo (Bl) se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce VA se sloučeninou IVA, a (B2) se nechá reagovat vzniklý disacharid se sloučeninou obecného vzorce IIIA, přičemž skupiny R¹, R^T1 a X-R^T2 se popřípadě zavedou před nebo po stupni (Bl) nebo stupni (B2), a popřípadě se odstraní chránící skupiny.

Například sloučenina obecného vzorce Ia se může připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce IVA s R^T1-OH a potom reakcí se sloučeninou obecného vzorce VA. Vzniklá sloučenina se nechá reagovat s R^TÍ-X-R¹⁴, kde R¹⁴ je odstupující skupina, potom se sloučeninou obecného vzorce IIIA a nakonec s R^l-R¹³, kde R¹³ je odstupující skupina. V případě potřeby se odstraní chránící skupiny a sloučeniny obecného vzorce IA se převedou na soli.

-34Jak je zřejmé, toto reakční schéma je pouze příkladem a sloučeninu obecného vzorce IA lze připravovat prováděním v různém pořadí reakcí.

Sloučeniny obecných vzorců IIIA, IVA a VA jsou známé nebo je lze připravit podle postupů známých ze stavu techniky.

Chrániči skupiny pro hydroxyskupinu jsou obecně známé z chemie cukrů a nukleotidů, jak je popsáno například Greenem a Wutsem [Protéctive Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York (1991)]. Jako příklady těchto chránících skupin lze uvést: lineární a rozvětvené alkylové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, zejména alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, například methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl a terč.butyl, dále benzyl, methylbenzyl, dimethylbenzyl, methoxybenzyl, dimethoxybenzyl, brombenzyl, 2,4-dichlorbenzyl, difenylmethyl, di(methylfenyl)methyl, di(dimethylfenyl) methyl, di(methoxyfenyl)methyl, dí(dimethoxyfenyl)methyl, trifenylmethyl, tris-4,4',4''-terč.butylfenylmethyl, di-p-anisylfenylmethyl, tri(methylfenyl)methyl, tri (dimethylfenyl)methyl, methoxyfenyl(difenyl)methyl, di(methoxyfenyl)fenylmethyl, tri(methoxyfenyl)methyl, tri(dimethoxyfenyl)methyl, trifenylsilyl, alkyldifenylsilyl, dialkylfenylsilyl a trialkylsilyl s 1 až 20, s výhodou 1 až 12 a zejména výhodně s 1 až 8, atomy uhlíku v alkylových skupinách, například triethylsilyl, tri-n-propylsilyl, isopropyldimethylsilyl, terč.butyldimethylsilyl, terč.butyldifenylsilyl, m-oktyldimethylsilyl, (1,1,2,2 -tetrámethýlethyl)dimethylsilyl, acylovou skupinu se 2 až 12, zejména se 2 až 8, atomy uhlíku jako je acetyl, propanoyl, butanoyl, pentanoyl, hexanoyl, benzoyl, methylbenzoyl, methoxybenzoyl, chlorbenzoyl a brombenzoyl, substituované methylidenové skupiny, které se 2ískají tvorbou acetalu nebo. ketalu ze sousedních hydroxylových skupin cukrů nebo derivátů cukrů s aldehydy a ketony, které s výhodou obsahují 2 až 12 nebo 3 až 12 atomů uhlíku, například alkylidenová skupina s 1 až 12 atomy uhlíku,

-35s výhodou alkylidenová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku a zejména alkylidenová skupina s l až 4 atomy uhlíku, jako je ethyliden, 1,1-propyliden a 2,2-propyliden, 1,1-butyliden a 2,2-butyliden a dále benzyliden. Chránící skupiny mohou být stejné nebo rozdílné.

S výhodou R¹¹ a R⁴⁴ spolu dohromady tvoří alkylidenovou skupinu, výhodně s 1 až 12 a výhodněji s 1 až 8 atomy uhlíku. Tyto chránící skupiny lze odstranit za neutrálních nebo slabě kyselých podmínek. R¹² a R⁴⁴ jsou zejména spolu dohromady alkylidenová skupina, například alkylovou skupinou nebo alkoxyskupinou substituovaná benzylidenová skupina.

Sloučeniny obecného vzorce IB, kde R^ss je skupina obecného vzorce IlaB, l2e připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce IVB

kde R² a R⁴ mají výše uvedený významy, (a) v případě, že R^BS je atom vodíku a (al) R³⁷ je alkylová skupina s 1 až 12 atomy uhlíku, alkenylová skupina se 3 až 12 atomy uhlíku, aralkylová skupina se 7 až 11 atomy uhlíku, heteroaralkylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku, aralkenylová skupina s 9 až 11 atomy uhlíku, heteroaralkenylová skupina s 8 až 10 atomy uhlíku, které jsou nesubstituovány nebo substituovány jedním nebo více substituenty, s aldehydem obecného vzorce VB

R^B7'CHO (VB)

-36kde r⁸⁷' je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 11 atomy uhlíku, alkenylová skupina se 2 až 11 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkenylová skupina se 3 až 12 atomy uhlíku, heterocykloalkylová skupina se 2 až 11 atomy uhlíku, heterocykloalkenylová skupina se 2 až 11 atomy uhlíku, aralkylová skupina se 7 až 10 atomy uhlíku, arylová skupina se 6 nebo 10 atomy uhlíku, heteroaralkylová skupina se 6 až 9 atomy uhlíku, heteroarylové skupina s 5 až 9 atomy uhlíku, aralkenylová skupina s 8 až 10 atomy uhlíku nebo heteroaralkenylová skupina se 7 až 9 atomy uhlíku, které jsou

nesubstituovaný nebo	substituovány	jedním	nebo více
substituenty, nebo
(a2) RB7 je alkylová	skupina s 1	až 12	atomy uhlíku.
alkenylová skupina se	3 až 12 atomy	uhlíku,	cykloalkylová

skupina se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkenylová skupina se 3 až 12 atomy uhlíku, heterocykloalkylová skupina se 2 až 11 atomy uhlíku, heterocykloalkenylová skupina se 2 až 11 atomy uhlíku, aralkylová skupina se 7 až 11 atomy uhlíku, heteroaralkylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku, aralkenylová skupina s 9 až 11 atomy uhlíku, heteroaralkenylová skupina s 8 až 10 atomy uhlíku, které jsou nesubstituovaný nebo substituovány jedním nebo více substituenty, s ketonem obecného vzorce VlaB nebo VIbB r^stCOR^B7~ (VlaB) (VIbB) kde každá ze skupin R⁸⁷' a R⁰⁷ je nezávisle alkylová skupina s 1 až 11 atomy uhlíku, alkenylová skupina se 2 až 11 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkenylová skupina se 3 až 12 atomy uhlíku, heterocykloalkylová skupina se 2 až 11 atomy uhlíku, heterocykloalkenylová skupina se 2 až 11 atomy uhlíku, aralkylová skupina se 7 až 10 atomy uhlíku, arylová skupina se 6 nebo 10 atomy uhlíku, heteroaralkylová skupina se 6 až 9

-37atomy uhlíku, heteroarylová skupina s 5 až 9 atomy uhlíku, aralkenylová skupina s 8 až 10 atomy uhlíku, heteroaralkenylová skupina se 7 až 9 atomy uhlíku, které jsou nesubstituovány nebo substituovány jedním nebo více substituenty, a R⁰¹² je alkylenová skupina se 3 až 10 atomy uhlíku nebo alkenylenová skupina se 3 až 10 atomy uhlíku, například s cyklobutanonem, cyklodekanonem, cyklobutenonem a cyklodecenonem, které jsou nesubstituovány nebo substituovány jedním nebo více substituenty, nebo (a3) R³⁷ je C(O)OR^sl, C(O)R^B3 nebo SO₂R¹⁰, kde R^sl a R¹⁰ mají výše uvedený význam a R³³ je atom vodíku, C(O)OR^sl, alkylová skupina s 1 až 12 atomy uhlíku, alkenylová skupina se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkenylová skupina se 3 až 12 atomy uhlíku, heterocykloalkylová skupina se 2 až 11 atomy uhlíku, heterocykloalkenylová skupina se 2 až 11 atomy uhlíku, arylová skupina se 6 nebo 10 atomy uhlíku, heteroarylová skupina s 5 až 9 atomy uhlíku, aralkylová skupina se 7 až 11 atomy uhlíku, heteroaralkylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku, aralkenylová skupina s 9 až 11 atomy uhlíku nebo heteroaralkenylová skupina s 8 až 10 atomy uhlíku, a alkylová skupina, alkenylová skupina, cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina, heterocykloalkylová skupina, heterocykloalkenylová skupina, arylová skupina, heteroarylová skupina, aralkylová skupina, heteroaralkylová skupina, aralkenylová skupina a heteroaralkenylová skupina jsou nesubstituovány nebo substituovány jedním nebo více substituenty, se sloučeninou obecného vzorce VIIB

R¹³R^B7' (VIIB) kde R⁰⁷ je C(O)OR³¹, C(O)R^B8 nebo SO₂R¹⁰, kde R^sl, R⁰³ a R¹⁰ mají výše uvedený význam a R¹³ je odstupující skupina, nebo

-38(a4) R³⁷ je C(O)R^B8, kde R³⁸ je primární aminoskupina nebo sekundární aminoskupina, s isokyanátem obecného vzorce VIIIB

OCNR⁹ (VIIIB) kde R⁸ je atom vodíku, SO2R¹⁰, OSO2R¹⁰, alkylová skupina s 1 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina se 3 až 12 atomy uhlíku, heterocykloalkylová skupina se 2 až 11 atomy uhlíku, arylová skupina se 6 nebo 10 atomy uhlíku, heteroarylová skupina s 5 až 9 atomy uhlíku, aralkylová skupina se 7 až 11 atomy uhlíku, heteroaralkylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku, aralkenylová skupina s 8 až 16 atomy uhlíku, které jsou nesubstituovány nebo substituovány jedním nebo více substituenty, (a5) R⁰⁷ je SO₃M_y, kde M_y má výše uvedený význam, s komplexem obecného vzorce IXB

SO₃ . NC₅H₅ (IXB) (b) v případě, že R³⁵ je alkylová skupina s 1 až 12 atomy uhlíku, alkenylová skupina se 3 až 12 atomy uhlíku, aralkylová skupina se 7 až 11 atomy uhlíku, heteroaralkylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku, aralkenylová skupina s 9 až ll atomy uhlíku nebo heteroaralkenylová skupina s 8 až 10 atomy uhlíku, a

(bl) R³⁷ je alkylová skupina s 1 až 12 atomy uhlíku, alkenylová skupina se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkenylová skupina se 3 až 12 atomy uhlíku, heterocykloalkylová skupina se 2 až 11 atomy uhlíku, heterocykloalkenylová skupina se 2 až 11 atomy uhlíku, aralkylová skupina se 7 až 11 atomy uhlíku, heteroaralkylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku, aralkenylová skupina s 9 až ll atomy uhlíku nebo heteroaralkenylová skupina s 8 až 10

-39atomy uhlíku, které jsou nesubstituovaný nebo substituovány jedním nebo více substituenty, následně s aldehydem obecného vzorce VB nebo s ketonem obecného vzorce VlaB nebo VIbB, (b2) R³⁷ je C(O)OR^S1, C(O)R³⁸ nebo SO₂R¹⁰, kde R³¹ je atom vodíku,

My, alkylová skupina s 1 až 12 atomy uhlíku, alkenylová skupina se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina se 3 až 12 atomy uhlíku, heterocykloalkylová skupina se 2 až 11 atomy uhlíku, arylová skupina se 6 nebo 10 atomy uhlíku, heteroarylová skupina s 5 až 9 atomy uhlíku, aralkylová skupina se 7 až 11 atomy uhlíku nebo heteroaralkylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku, R^aa je atom vodíku, C(O)OR^sl, alkylová skupina s 1 až 12 atomy uhlíku, alkenylová skupina se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkenylová skupina se 3 až 12 atomy uhlíku, heterocykloalkylová skupina se 2 až 11 atomy uhlíku, heterocykloalkenylová skupina se 2 až 11 atomy uhlíku, arylová skupina se 6 nebo 10 atomy uhlíku, heteroarylová skupina s S až 9 atomy uhlíku, aralkylová skupina se 7 až 11 atomy uhlíku, heteroaralkylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku, aralkenylová skupina s 9 až 11 atomy uhlíku nebo heteroaralkenylová skupina s 8 až 10 atomy uhlíku, R¹⁰ je alkylová skupina s l až 12 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina se 3 až 12 atomy uhlíku, heterocykloalkylová skupina se 2 až 11 atomy uhlíku, arylová skupina se 6 nebo 10 atomy uhlíku, heteroarylová skupina s 5 až 9 atomy uhlíku, aralkylová skupina se 7 až 11 atomy uhlíku nebo heteroaralkylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku, které jsou nesubstituovaný nebo substituovány jedním nebo více substituenty, následně s aldehydem obecného vzorce VB a se sloučeninou obecného vzorce VIIB, nebo (b3) R³⁷ je C(O)R⁰⁸, kde R³⁸ je primární aminoskupina nebo sekundární aminoskupina,

-40následně s aldehydem obecného vzorce VB a se sloučeninou obecného vzorce VIIIB, (b4) R³⁷ je SOjMy, následně s aldehydem obecného vzorce VB a se sloučeninou obecného vzorce IXB,

Sloučeniny obecného vzorce IB, kde R^BS je skupina obecného vzorce IlaB, kde R^S7 je arylová skupina se 6 nebo 10 atomy uhlíku nebo heteroarylová skupina s 5 až 9 atomy uhlíku, lze připravit reduktivní aminaci sloučeniny obecného vzorce IVbB

(IVbB) kde R², R³ a R⁴ mají výše uvedený význam a R¹² je atom vodíku nebo chránící skupina, aromatickým aminem, popřípadě odstraněním chránících skupin, a dále reakcí vzniklé sloučeniny, jak je popsáno v odstavci (b) výše.

Sloučeniny obecného vzorce IB, kde R^as je skupina obecného vzorce IlbB, lze připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce IVB, kde R², R³ a R⁴ mají výše uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce VIIbB

(VIIbB) kde R⁸¹¹ má výše uvedené významy, a každá ze skupin R^1J je nezávisle odstupující skupina.

Odstupujícími skupinami mohou být halogenidy, jako je chlorid, bromid a jodid, a oáty, například obecného vzorce

-41R³⁷ -O' (přičemž v tomto případě sloučenina obecného vzorce VIIB je anhydrid R^B7 -O-R⁸⁷’ ) nebo alkoxidy (alkylO') .

Sloučeniny obecných vzorců VB až IXB jsou známé nebo je lze připravit známými způsoby.

Sloučeniny obecných vzorců IVB a IVbB jsou nové a tvoří součást předloženého vynálezu. Lze je připravit z výchozího komerčně dostupného 3,4,6-triacetoxyglukalu (a) odštěpením chránících skupin z uvedené sloučeniny, chráněním její polohy 6, kopulací s vhodně chráněnou a aktivovanou galaktosou, nahrazením chránící skupiny v poloze 6 odstupující skupinou, nahrazením N-nukleofilem, kopulací s vhodně chráněnou a aktivovanou L-fukosou, zavedením skupiny - CH (COOR⁹⁸) R⁴, kde R³⁸ je skupina chránící karboxylátovou skupinu a R⁴ má výše uvedené významy, do galaktosového zbytku s předem odstraněnými chránícími skupinami, redukcí glukalového zbytku, odstraněním skupin chránících fukosu a popřípadě redukcí zbytku R⁴, nebo (b) redukcí uvedené sloučeniny, odštěpením chránících skupin a převedením skupiny v poloze 6 na odstupující skupinu, kopulací s vhodně chráněnou a aktivovanou galaktosou, kopulací s vhodně chráněnou a aktivovanou L-fukosou, nahrazením skupiny v poloze 6 N-nukleof ilem, zavedením skupiny -CH (COOR³⁸) R⁴ do zbytku galaktosy s předem odstraněnými chránícími skupinami a odstraněním chránících skupin, nebo (c) redukcí uvedené sloučeniny, odštěpením chránících skupin a chráněním skupin v polohách 4 a 6, kopulací s vhodně chráněnou a aktivovanou galaktosou, odstraněním chránících skupin v polohách 4 a 6, převedením skupiny v poloze 6 na odstupující skupinu, nahrazením N-nukleofilem, kopulací s vhodně chráněnou a aktivovanou L-fukosou, zavedením skupiny -CH (COOR³⁸) R⁴ do zbytku galaktosy s předem odstraněnými chránícími skupinami, redukcí glukalového zbytku a odstraněním skupin chránících fukosu, nebo

-42(d) odštěpením chránících skupin z uvedené sloučeniny, převedením skupiny v poloze 6 na odstupující skupinu, nahrazením N-nukleofilem, kopulací s vhodně chráněnou a aktivovanou galaktosou, kopulaci s vhodně chráněnou a aktivovanou L-fukosou, zavedením skupiny -CH (COOR³³) R⁴ do zbytku galaktosy s předem odstraněnými chránícími skupinami, redukcí glukalového zbytku, odstraněním skupin chránících fukosu a popřípadě redukcí zbytku R⁴, nebo (e) odštěpením chránících skupin z uvedené sloučeniny, chráněním skupiny v poloze 6, kopulací s vhodně chráněnou a aktivovanou galaktosou, redukcí glukalové dvojné vazby, převedením skupiny v poloze 6 na odstupující skupinu, nahrazením N-nukleofilem, kopulací s vhodně chráněnou a aktivovanou L-fukosou, zavedením skupiny - CH (COOR³³) R⁴ do zbytku galaktosy s předem odstraněnými chránícími skupinami, redukcí glukalového zbytku a odstraněním skupin chránících fukosu, nebo (f) odštěpením chránících skupin z uvedené sloučeniny, chráněním skupiny v poloze 6, kopulací s vhodně chráněnou a aktivovanou galaktosou a následně s vhodně chráněnou a aktivovanou L-fukosou, zavedením skupiny - CH (COOR³³) R⁴ do zbytku galaktosy s předem odstraněnými chránícími skupinami, chráněním zbylých hydroxyskupin v galakotose, odstraněním chránící skupiny v poloze 6 glukalu a oxidaci této polohy.

Výše uvedené postupy (a) až (e) lze například provádět za použití vhodně chráněné a aktivované galaktosy, která již obsahuje skupinu - CH (COOR³³) R⁴. Tuto sloučeninu lze například získat z výchozí aktivované galaktosy zavedením chránící skupiny do anomerní polohy, odstraněním chránících skupin z uvedené sloučeniny, zavedením skupiny - CH (COOR³³) R⁴ chránící zbylé hydroxylové skupiny, odstraněním chránící skupiny a aktivací anomerní polohy.

Vhodné aktivační skupiny pro cukry a glykosilaci jsou pracovníkům v oboru známé a jsou popsány například v práci

-43Toshima a Tatsuta [Chem. Rev. 93:1503 (1993)], Paulsen [Angew.

Chem. Int. Ed. Engl. 21:155 (1982)] a Schmidt a Kinzy [Adv.

Carbohydr. Chem. Biochem. 50:21 (1994)].

Jako příklady N-nukleofilů lze uvést NaN₃, NH₃, primární aminy a sekundární aminy, výhodným N-nukleofilem je NaN₃.

Vhodnými redukčními podmínkami jsou například H_Jř Pd/C 10 %, MeOH, dále H₂, Pd(OH)₂/C 10 %, dioxan/voda 2:1, nebo H₂,

Rh/Al₂O₃ 5 %, dioxan/voda 2:1.

Sloučeniny obecných vzorců IVB, IVbB a VB, VIB, VIIB, VIIIB a IXB mohou být použity v ekvimolárních množstvích nebo s výhodou v nadbytku, například v množství, které je až pětinásobné, s výhodou dvojnásobné, vůči množství sloučeniny obecného vzorce IVB nebo IVbB.

Jako příklady skupin chránících karboxylátovou skupinu lze uvést estery, s výhodou methylestery a benzylestery. Methylestery se výhodně štěpí za výše uvedených basických podmínek a benzylestery se výhodně štěpí za výše uvedených redukčních podmínek.

Sloučeniny obecného vzorce IC lze připravit konversí sloučeniny obecného vzorce IIC

kde R³ a R⁴ mají výše uvedené významy, R³ má význam R² nebo je chránící skupina a R¹³ znamená chránící skupinu, a to provedením postupů známých ze stavu techniky.

Jako příklady těchto konversí lze uvést například:

(A) v případě, že R⁵ je X'-R^T1C, kde X' je methylenová skupina a R^Tlc je

-44(a) atom vodíku: odstraněním alkoholické funkce, (b) atom halogenu: převedením alkoholické funkce na halogenidovou funkci, (c) alkylová skupina s 1 až 12 atomy uhlíku, heteroalkylová skupina s 1 až 11 atomy uhlíku, alkenylová skupina se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkenylová skupina se 3 až 12 atomy uhlíku, heterocykloalkylová skupina se 2 až 11 atomy uhlíku, heterocykloalkenylová skupina se 2 až 11 atomy uhlíku, arylová skupina se 6, 10 nebo 14 atomy uhlíku, heteroarylová skupina se 2 až 9 atomy uhlíku, aralkylová skupina se 7 až 11 atomy uhlíku, heteroaralkylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku, aralkenylová skupina s 9 až 11 atomy uhlíku nebo heteroaralkenylová skupina s 8 až 10 atomy uhlíku: oxidací alkoholu, reakcí vzniklého aldehydu s vhodným C-nukleofilem a odstraněním vzniklé sekundárně alkoholické funkce, (d) OR^TSC, kde R^TSC je (a) atom vodíku: odstraněním chránících skupin, (β) alkylová skupina s 1 až 12 atomy uhlíku, heteroalkylová skupina s 1 až 11 atomy uhlíku, alkenylová skupina se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkenylová skupina se 3 až 12 atomy uhlíku, heterocykloalkylová skupina se 2 až 11 atomy uhlíku, heterocykloalkenylová skupina se 2 až 11 atomy uhlíku, arylová skupina se 6, 10 nebo 14 atomy uhlíku, heteroarylová skupina se 2 až 9 atomy uhlíku, aralkylová skupina se 7 až 11 atomy uhlíku, heteroaralkylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku, aralkenylová skupina s 9 až 11 atomy uhlíku nebo heteroaralkenylová skupina s 8 až 10 atomy uhlíku: tvorbou odpovídajícího etheru, (γ) SO₃R^T5C nebo PO3R^T8CR^T8C: zavedením funkcí SO/ nebo PO/ za použití vhodného dárce SO3' nebo PO/ (například S0₃.pyridinu), (δ) C(O)OR^T8c: reakci se sloučeninou obecného vzorce

Hal-C(O) -0R^T9C,

-45(ε) C (S) NR^T2CR^T3C nebo C (0) NR'^r2CR^T3c: reakcí například s fosgenem [C(O)Clj)] nebo thiofosgenem [C(S)C1₂] a nahrazením vzniklého chloridu kyseliny uhličité nebo thiouhličité HNR^T2CR^T3C, (e) 0C(0)R^T4C: tvorbou odpovídajícího esteru, (f) SR^T4C, SO2R^T9C nebo S03R^T5C: převedením alkoholové skupiny na odstupující skupinu, reakcí s vhodným S-nukleofilem a popřípadě oxidací vzniklé skupiny SR, (B) v případě, že R^s je X'-R^T1C, kde X' je alkylenová skupina se 2 až 4 atomy uhlíku: postupem podle (A(c)) a potom jednou z variant postupu A(a) až A(f), (C) v případě, že R⁵ je C (O) NR^T2CR^T3C: oxidací alkoholu a reakcí vzniklé karboxylové kyseliny za vzniku odpovídajícího amidu, (D) v případě, že R^s je C{0)R^T4C: oxidací alkoholu a popřípadě reakcí vzniklého aldehydu s vhodným C-nukleofilem a oxidací vzniklé sekundárně alkoholické funkce na odpovídající keton, (E) v případě, že R^s je C(0)0R^T5C: oxidací alkoholu a popřípadě reakcí vzniklé karboxylové kyseliny za vzniku odpovídajícího esteru, kde každá z výše uvedených variant (kromě [A(d)(a)]) je následována odstraněním chránících skupin.

Sloučeniny obecného vzorce IIC jsou nové a tvoří součást předloženého vynálezu. Lze je připravit vázáním odpovídajícího disacharidu galaktosa-1,2-dideoxyglukosa na odpovídající derivát fukosy nebo odpovídajícího disacharidu fukosa-1,2-dideoxyglukosa na odpovídající galaktosu, kde skupina -CH(COOR³'} R⁴ se popřípadě zavádí před nebo po tvorbě dimeru nebo trimeru. Sloučeniny obecného vzorce IIC lze připravit postupem, který je výše popsán pro sloučeniny obecného vzorce IA, přičemž skupina -CH (COOR³ ) R⁴ se popřípadě zavádí reakcí s R¹³-CH (COOR³') R⁴.

Odstupujícími skupinami jako R¹³ mohou být halogenidy nebo nesubstituované nebo halogenovaná R-SO₂-, kde R je alkylová

-46skupina s 1 až 12 atomy uhlíku, zejména alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, a mono-, di- nebo trifluormethyl, cykloalkylová skupina s 5 až 6 atomy uhlíku, fenyl, benzyl, alkylfenyl, kde alkylová část má 1 až 12 atomu uhlíku, zejména alkylfenyl, kde alkylová část má 1 až 4 atomy uhlíku, nitrofenyl nebo alkylbenzyl, kde alkylová část má 1 až 12 atomů uhlíku, zejména alkylbenzyl, kde alkylová část má 1 až 4 atomy uhlíku, například methansulfonyl, ethansulfonyl, propansulfonyl, butansulfonyl, benzensulfonyl, benzylsulfonyl a p-methylbenzensulfonyl. Výhodnými odstupujícími skupinami jsou Cl, Br, I, -SOjCF₃ (triflát) a p-nitrobenzensulf onyl, přičemž nejvýhodnější je -SO₂CF₃.

Odstupujícími skupinami ve významu R¹⁴ jsou například halgenidy, výhodně chlorid nebo bromid a zejména v případě, kdy X je -C(0)-, karboxyláty a skupiny například vzorců

kde R^l0° je například isopropyl nebo cyklohexyl.

Příklady odstupujících skupin, které jsou použitelné zejména při glykosilačních reakcích, například ve významu skupiny R¹⁵ jsou -S-CH₃, -S-CH₂-CH₃, -S-Ph, -0-C (=NH)-CC1₃, -O-C(O)-CHj, 0P(0R)₂ a atom halogenu, například Cl, Br a I. Tyto odstupující skupiny mohou být v axiální nebo ekvatoriální poloze.

Ukázalo se být výhodným aktivovat 3-OH skupinu galaktosového zbytku před etherifikací, a to stannylací. Zejména výhodné jsou pro tento účel dialkylcínoxidy, dialkylcínalkoxyláty a bis(trialkyl)cínoxidy. Jako příklady lze uvést dibutylcínoxid, dibutylcín(O-methyl)₂ a (tributylcín) ₂0. Aktivační činidla se s výhodou používají ve stechiometrických množstvích. V tomto případě se reakce

-47provádí ve dvou stupních, a to a) aktivace a b) kopulace s například R^Ti-OH.

Další detaily přípravy sloučenin obecných vzorců ΙΑ, IB a IC jsou popsány například v příkladech provedení vynálezu.

Sloučeniny obecného vzorce I vykazují cenné farmakologické vlastnosti, jak je prokázáno v testech, a lze je proto použít pro therapii. Zejména inhibují sloučeniny obecného vzorce I vazbu E-selektinu na SLe^a, jak je popsáno v příkladu Cl a interakci E-selektinu a jeho přírodního ligandu, jak je popsáno v příkladu C2.

Sloučeniny podle vynálezu jsou proto indikovány pro prevenci nebo léčení stavů a onemocnění, která jsou zprostředkována vazbou selektinu při buněčné adhesi, jako jsou například akutní nebo chronické zánětlivé nebo autoimunitní onemocnění, jako je revmatická arthritida, astma, alegické stavy, psoriasa, kontaktní dermatitida, syndrom respiračních potíží u dospělých, zánětlivé střevní onemocnění a oční zánětlivé onemocnění, infekční onemocnění, jako je septický šok, traumatický šok, thrombosa a nepatřičné stavy shlukování destiček, kardiovaskulární onemocnění, jako je srdeční záchvat, reperfusní poranění, sklerosa mutliplex a novotvarové onemocnění, včetně metastas, mrtvice a akutní nebo chronické odmítání transplantovaných orgánů nebo tkání.

Akutní a chronické odmítání hraje roli u transplantací orgánů nebo tkání z dárce na příjemce stejného druhu (aloimplantát) nebo různých druhů (xenoimplantát) . K těmto transplantovaným orgánům a tkáním, které jsou popsány, patří srdce, plíce, kombinace plic a srdce, trachea, játra, ledviny, slezina, pankreas (úplný nebo částečný, například Langerhansovy ostrůvky), kůže, střeva nebo rohovka nebo jakákoliv jejich kombinace.

Pro výše uvedená použití se požadoavné dávky budou samozřejmě měnit v závislosti na způsobu podávání, na vážnosti stavu, který má být ošetřen, a na požadovaném účinku. Obecně

-48však se dosáhne dostačujících výsledků při dávkových množstvích od 0,1 do asi 100 mg/kg/den, podávaných v 1, 2, 3 nebo 4 dávkách za den nebo ve zpomalené formě uvolňování. Vhodné denní dávky pro orální podávání větším savcům, například lidem, jsou obvykle asi 50 až 1500 mg, s výhodou v rozmezí od 200 do 800 mg. Jednotkové dávkové formy vhodně obsahují od asi 25 mg do 0,750 g sloučeniny podle vynálezu, spolu s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem.

Sloučeniny obecného vzorce I lze podávat jakýmkoliv běžným způsobem podávání, například enterálně, s výhodou orálně, například ve formě tablet nebo kapslí, nebo parenterálně, například ve formě injikovatelných roztoků nebo suspensí.

Farmaceuticky přijatelnými solemi se rozumí zejména soli s alkalickými kovy nebo soli s kovy alkalických zemin, například sodné, draselné, hořečnaté a vápenaté soli. Sodné a draselné ionty a jejich soli jsou výhodné.

V souhlasu s tím se předložený vynález dále týká:

(a) sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli pro použití jako léčiva, (b) způsobu prevence nebo ošetřování onemocnění, jak jsou uvedena výše, u subjektů, které potřebují toto ošetření, přičemž tento způsob spočívá v podávání účinného množství sloučeniny obecného vzorce I přijatelné soli tomuto subjektu, (c) farmaceutického prostředku účinné množství sloučeniny obecného vzorce farmaceuticky přijatelné soli spolu s přijatelným ředidlem nebo nosičem, (d) sloučeniny obecného vzorce I nebo přijatelné soli pro použití při přípravě léčiva pro použití při způsobu uvedeném výše v odstavci (b) .

Sloučenina může být podávána samotná nebo v kombinaci s jednou nebo více dalšími protizánětlivými nebo imunonebo její farmaceuticky obsahuj ícího farmaceuticky I nebo její farmaceuticky její farmaceuticky

-49supresivními látkami, například v kombinaci s cyklosporinem A a jeho analogy, FK-506 a jeho analogy, rapamycinem a jeho analogy, mykofenolovou kyselinou, mykofenolát-mofefcilem, mizoribinem, 15-deoxyspergualinem, leflunomidem, steroidy, cyklofosforamidem, azathioprenem (AZA) nebo antilymfocytickými protilátkami nebo imunotoxiny, jako jsou monoklonální protilátky na leukocytové receptory, například MHC, CD2, CD3, CD4 nebo CD25, zejména v kombinaci se supresivy T-buněk, například cyklosporinem A nebo FK-506. Tato kombinační therapie také spadá do rozsahu vynálezu, například způsob podle 1 výše dále spočívá v současném nebo následném podávání therapeuticky nebo synergicky účinného množství druhé imunosupresivní nebo protizánětlivé látky.

Následující příklady slouží k objasnění tohoto vynálezu a v žádném případě jeho rozsah neomezují.

Použité zkratky znamenají:

Ac = acetyl, Bz = benzoyl, Bn = benzyl, Ph = fenyl, SEt = CjHjS, HRP = křenová peroxidasa, BSA = albumin hovězího séra, DMTST = dimethyl(methylthio)sulfoniumtriflát, OTf - triflát, THG = thioglycerol, THF = tetrahydrofuran, NBA = m-nitrobenzylalkohol, DMF = N,N-dimethylformamid, DME = 1,2-dimethoxyethan, MeOH = methanol, PAA = polyakrylamid, SA = streptavidin, TBDMS = terč.butyldimethylsilyl, PTSA p-toluensulfonová kyselina, MS = hmotnostní spektroskopie, FAB = hmotnostní spektroskopie za bombardování rychlými atomy,

Nenapojená pomlčka ve vzorcích znamená methylovou skupinu.

-50Příklady provedení vynálezu

A. Příprava výchozích sloučenin

Příklad Alb: Příprava sloučeniny č. Alb

(Alb)

a) Sloučenina 2 (3,74 g, 14 mmol)

(2) 'OTBDMS připravená podle práce Kinzy a Schmidt, Tetrahedron Lett. 28:1981 až 1984 (1987) a imidát 3

(3) (Rio a j., Carbohyd. Res. 219:71 až 90 (1991)] (12,76 g, 17 mmol) se rozpustí v bezvodém CH₂C1₂ (100 ml) v atmosféře argonu a při teplotě 0 °C. Přidá se 100 μΐ (1,8 mmol) roztoku triethylsilyltriflátu (117 μΐ ve 2 ml CH₂C1₂) . Po 4 hodinách se reakční směs nechá reagovat s NEt₃ (0,5 ml) a odpaří se. Čištěním opakovanou rychlou chromatografií na oxidu křemičitém

-51(ethylacetát/hexan = 1:3) se získá sloučenina 4 ve formě bílé pevné látky.

b) Sloučenina 4 (740 mg, 0,88 mmol) se rozpustí ve 120 ml směsi THF/pyridin 1:1 v plastické nádobce. Při teplotě 0 ’C se přidá komplex HF-pyridin 70:30 (20 ml). Po 2 hodinách se přidá nasycený roztok NaHCOj a směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje nasyceným NH,C1, vysuší se MgSO, a odpaří se. Čištěním rychlou chromatografií na oxidu křemičitém (ethylacetát/hexan = 1:1) se získá sloučenina 6, která se použije přímo v dalším stupni.

c) Roztok sloučeniny 6 (1,145 mg, 1,15 mmol), para-toluensulfonylchlorid (361 mg, 1,89 mmol) a bezvodý pyridin (10 ml) v bezvodém CH₂C1₂ (100 ml) se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 7 dní. Reakční směs se odpaří a čistí se rychlou chromatografií na oxidu křemičitém (ethylacetát/hexan = 2:3), čímž se získá v elučním pořadí sloučenina 7 a regenerovaný výchozí materiál.

d} Roztok sloučeniny 7 {855 mg, 0,97 mmol) a NaN₃ (253 mg,

3,8 9 mmol) v bezvodém DMF (10 ml) se míchá po dobu 16 hodin. Reakční směs se extrahuje ethylacetátem, organická vrstva se promyje vodou, vysuší se MgSO4, odpaří se a čistí se rychlou chromatografií na oxidu křemičitém {ethylacetát/petrolether = 1:2), čímž se získá sloučenina 8

OBz

N* .Ν' (8)

e) Sloučenina 8 (50 mg, 0,066 mmol) a imidát 9

[Wegmann a Schmidt, Carbohyd. Res. 184:254 až 261 (1988)] (58 mg, 0,100 mmol) se rozpustí v etheru (5 ml) v atmosféře argonu. Přidá se 50 μΐ (0,05 ekv.) roztoku triethylsilyltriflátu (60 μΐ v 4 ml etheru) . Po 15 minutách se reakční směs nechá reagovat s NEt₃, odpaří se a čistí se 'opakovanou

-53rychlou chromatografii na oxidu křemičitém (ethylacetát/hexan = 1:2) a následně gelovou filtrací na Sephadex LH20 elucí

MeOH, čímž se získá sloučenina 10.

f) Roztok sloučeniny 10 (160 mg, 0,137 mmol) v odplyněném

MeOH (10 ml) se nechá reagovat s katalytickým množstvím roztoku NaOMe. Po 3 hodinách se reakční směs neutralisuje drceným Amberlystem 15, přefiltruje se před hyflo, odpaří se a čistí se rychlou chromatografii na oxidu křemičitém (chlorofrom/isopropanol = 8:1), čímž se získá sloučenina 11.

g) Sloučenina 11 (1,17 g, 1,56 mmol) a dibutylcínoxid (Bu₂SnO) (388 mg, 1,56 mmol) se suspenduje v MeOH v atmosféře argonu a zahřívá se k varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin. Vzniklý čirý roztok se odpaří. Vakuová rotační odparka se uvolní propláchnutím argonem, ne vzduchem. Zbytek se najednou odpaří s benzenem a suší se za vysokého vakua. Ke vzniklému zbytku se v atmosféře argonu přidá vysušený CsF (1,18 g, 7,8 mmol) a potom roztok (R)-benzyl-3-fenyl-2-trifluormethansulfonyloxypropionátu 12

-54BnOOC. .O. *°

[Degerbeck a j., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1:11 až 14 (1993}] (3,0 g, 7,8 mmol) v DME (50 ml) . Po míchání při teplotě místnosti po dobu 18 hodin se zředí ethylacetátem a promyje se nasyceným KH₂PO₄ a vodou, vysuší se MgSO₄ a čistí se rychlou chromatografií na oxidu křemičitém (ethylacetát/hexan = 2:1), čímž se získá sloučenina 13.

h) Směs sloučeniny 13 (902 mg, 0,91 mmol) rozpuštěné v MeOH/HjO/AcOH 50:50:1 (30,3 ml) a Pd/C 10 % (1 g) se míchá v atmosféře vodíku (velká kulatá baňka) po dobu 50 hodin. Přidá se několik ml CH₂C1₂. Směs se přefiltruje přes hyflo, odpaří se, rozpustí se ve vodě a lyofilisuje se. Vzniklý zbytek (527 mg) se čistí P2 gelovou filtrací vodou, čímž se získá sloučenina 14.

HO

-55i) Směs sloučeniny 14 (361 mg, 0,60 mmol) rozpuštěné ve směsi H_:O a dioxanu 3:2 (45 ml) a Rh 5 %/Al₃O₃ (180 mg) se míchá v atmosféře vodíku (velká kulatá baňka) po dobu 2 dnů. Směs se přefiltruje přes hyflo, odpaří se, rozpustí se ve vodě a čistí se P2 gelovou filtrací s elucí vodou, čímž se po lyofilisaci získá čistá sloučenina Alb a nečistý vzorek sloučeniny Alb ve formě bílé pěny. C₃₇H₄₇NO₁₄ (molekulová hmotnost = 609,97). MS (FAB positivní mód, THG) 632 (M+Na),

610 (M+H). ^lH NMR (500Hz, D₂0) δ 4,85 (d, 1H, Fukl), 4,62 (q,

1H, Fuk5), 4,46 (d, 1H, Gall) , 4,05-3,96 (m, 2H) , 3,94-3,89 (m, 1H) , 3,85 (d, 1H, Gal4), 3,82 (dd, 1H, Fuk3), 3,76-3,72 (m, 2H) , 3,70-3,64 (m, 2H) , 3,61-3,50 (m, 4H) , 3,50-3,39 (m, 2H) , 3,34 (dd, 1H, Gal3) , 3,14 (dd, 1H) , 2,21-2,16 (m, 1H) ,

1,78-1,71 (m, 1H), 1,68-1,44 (m, 8H), 1,22-1,08 (m, 6H, včetně při 1,15 (d, Fuk6), 0,94-0,80 (m, 2H).

Příklad Ale: Příprava sloučeniny č. Ale

(Ale) (ic) a dibutylcínoxidu (1,38 g, S,57 mmol, 1,75 ekv.) v 50 ml bezvodého methanolu se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin v atmosféře argonu. Rozpouštědlo se odstraní a zbytek se suší za vysokého vakua po dobu 16 hodin. Bezbarvý olej se rozpustí v 50 ml absolutního dimethoxyethanu. V

-56atmosféře argonu se přidá sloučenina 2c {2,82 g, 9,54 mmol,

3,0 ekv.)

a bezvodý fluorid česný (1,21 g, 7,95 mmol, 2,5 ekv.) a vzniklá suspense se míchá při teplotě místnosti po dobu 6 hodin. Potom se přidá 200 ml 1 N roztoku KH₂PO₄ obsahujícího 2 g fluoridu draselného, načeš se extrahuje chloroformem {3 x 175 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí roztokem chloridu sodného (2 x 200 ml) a rozpouštědlo se odstraní. Rychlou chromatografií na silikagelu (toluen/ethylacetát 5:1) se získá sloučenina 3c ve formě bezbarvého oleje.

b) K roztoku sloučeniny 3c (2,00 g, 4,03 mmol) v 18 ml absolutního pyridinbenzoylchloridu (2,8 ml, 24,1 mmol, 3,0 ekv.) se přidá 4-(dimethylamino)-pyridin (0,147 g, 1,2 mmol, 0,3 ekv.) při teplotě 0 °C. Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 16 hodin. Přidá se ethylacetát (300 ml) a potom se extrahuje 0,1 N HC1 (5 x 100 ml), nasyceným roztokem NaHCO₃ (5 x 100 ml)) a roztokem chloridu sodného (2 x 100 ml) . Organická vrstva se vysuší Na₂SO<, rozpouštědlo se odstraní a zbytek se podrobí rychlé chromatografií na silikagelu (hexan/ethylacetát 4:1-» 2:1). Isoluje se sloučenina 4c ve formě bezbarvé pevné látky.

c) Suspense sloučeniny 5c {4,00 g, 27,0 mmol)

sloučeniny 6c (9,12 ml, 53,6 mmol)

OMe _(6c)

OMě a PTSA (0,60 g) v 150 ml absolutního acetonitrilu se míchá při teplotě místnosti po dobu 2 hodin. Po přidání 1,5 g pevného NaHCO₃ se rozpouštědlo odstraní a zbytek se podrobí rychlé chromatografií na silikagelu (toluen/ethylacetát 2:1—>1:1). Isoluje se sloučenina 7c ve formě bezbarvé pěny.

^<7C’

d) Suspense sloučeniny 4c (1,00 g, 1,42 mmol), sloučeniny 7c (0,756 g, 2,84 mmol, 2,0 ekv.) a molekulárních sít (3xi0^l° m, 1,0 g) v absolutním CHjC1₂ (5 ml) se míchá po dobu 2 hodin v atmosféře argonu. Během l hodiny se po kapkách při teplotě místnosti přidává roztok sloučeniny 8c (0,55 g, 2,13 mmol, 1,5 ekv.}

-58HA .S-S-CH,

HsC

F₃c-so;

(8c) (Ρ. E. Garegg, Carbohydrate Research 149:69 (1986)] v absolutním CH₂C1₂ (4 ml) a směs se míchá po dobu 1 hodiny. Potom se přidá 50 ml nasyceného roztoku NaHC0₃, vrstvy se rozdělí a vodná vrstva se extrahuje CH₂Cl₂ (2 x 25 ml) . Spojené organické vrstvy se vysuší Na₂S0₄, rozpouštědlo se odstraní a zbytek se rozpustí ve směsi CH₂C1₂ (50 ml) a methanolu (10 ml) . Přidá se kaf rsulfonová kyselina (50 mg) a směs se míchá po dobu 2 hodin při teplotě místnosti. Rozpouštědla se odstraní a zbytek se podrobí rychlé chromatografií na silikagelu (toluen/ethylacetát 2:1). Isoluje se sloučenina 9c ve formě bezbarvého oleje.

e) Roztok sloučeniny 9c trifenylmethylchloridu (343 absolutním pyridinu (18 ml) dobu 24 hodin při teplotě trifenylmethylchlorid míchání se pokračuje (847 mg, 0,821 mmol) a 1,23 mmol, 1,5 ekv.) v v atmosféře argonu po Potom se přidá další mmol, 0,75 ekv.) a v hodin. Rozpouštědlo se mg, se míchá °C.

(171 mg, 0,615 po dobu 24 odstraní za sníženého tlaku a zbytek se čistí rychlou chromatografií na silikagelu (toluen/ethylacetát 8:1—>5:1), čímž se získá sloučenina 10c ve formě bezbarvé pěny.

-59(íoc;

f) Suspense sloučeniny 10c (1000 mg, 0,969 mmol), tetraethylamoniumbromidu (405 mg, 1,94 mmol, 2,0 ekv.) a molekulárních sít (3 x IO¹⁰ m, 1,2 g) v absolutním CH₂C1₂ (4,5 ml) a absolutním DMF (4,5 ml) se míchá v atmosféře argonu při teplotě místnosti po dobu 2 hodin (suspense A).

V oddělené reakční baňce se při teplotě 0 °C během 15 minut přidá k roztoku sloučeniny 11 c (92 6 mg, 1,94 mmol, 2,0 ekv.)

SEt lOBn BnO (11c)

OBn v absolutním CH₂C1₂ (1,5 ml) roztok bromu (357 mg, 2,23 mmol, 2,3 ekv,) v absolutním CH₂Cl₂. Po míchání po dobu 3 0 minut se přidá cyklohexan (0,2 ml) a směs se ohřeje na teplotu místnosti (roztok B).

Čirý roztok B se přidává po kapkách k suspensi A během 1 hodiny. Směs se míchá po dobu 2 hodin, zředí se ethylacetátem (200 ml) a přefiltruje se přes Hyflo Super Cel. Roztok se extrahuje roztokem Na₂S₂O₃ (100 ml) , vodou (2 x 100 ml a

se a

roztokem chloridu sodného (100 ml) . Organická vrstva zahustí a zbytek se rozpustí v diethyletheru (25 ml) kyselině mravenčí (5 ml) . Po míchání po dobu 3 hodin se rozpouštědla odstraní a zbytek se čistí chromatografií na silikagelu (ethylacetát/hexan 2:1), čímž se získá sloučenina Ale ve formě bezbarvého oleje. ^lH NMR (400 MHz, CDClj) δ 0,50-1,42 14H, m, -CH₂-cC_sHn, H-2„) , 1,17 (3H, t, 7,0 Hz,

-60COj-CHj-CHJ , 1,34 (3H, d, 6,5 Hz, H-6 Fuk), 1,94 (1H, dd, 13,0/5,0 Hz, H-2_ek„) , 2,24 (1H, t, 6,5 Hz, C_t-OH) , 3,16 (1H, dt, 9,5/3,5 Hz, H-5) , 3,29 (1H, t (široký), 12,0 Hz, H-l_ax), 3,52 (1H, d (široký), 2,5 Hz, H-4 Fuk), 3,56 (1H, dd, 10,0/6,5 Hz,

H-6 Gal), 3,57 (1H, t, 9,5 Hz, H-4), 3,66 <1H, dd, 10,0/5,5 Hz, H-6' Gal), 3,74 (2H, m, H-6, H-6'), 3,79 (1H, dd, 12,0/5,0 Hz, H-l_ekv) , 3,84-3,89 (3H, m, H-3, H-3 Gal, H-5 Gal), 3,92 (1H, dd, 10,0/2,5 Hz, H-3 Fuk), 4,05 (1H, dd, 10,0/3,5 Hz, H-2 Fuk), 4,07-4,15 (3H, m, - CO₂ - CH₂ - CH,, -CE-CH₂-cC₆H,,) , 4,38 (1H, d, 11,5 Hz, -OCHj-Ph), 4,43 (1H, d, 11,5 Hz, -OCH₂-Ph) , 4,47 (1H, d, 11,5 Hz, -OCH₂-Ph) , 4,48 (1H, d, 11,5 Hz, -OCH₂-Ph) , 4,57 (1H, d, 11,5 Hz, -OCH₂-Ph), 4,61 (1H, q (široký), 6,5 Hz,

H-5 Fuk), 4,65 (1H, d, 8,0 Hz, H-l Gal), 4,68 (1H, d, 11,5 Hz, -OCH₂-Ph) , 4,79 (1H, d, 11,5 Hz, -OCH₂-Ph) , 4,81 (1H, d, 11,5

Hz, -OCH₂-Ph) , 5,07 (1H, d, 3,5 Hz, H-l Fuk), 5,38 (1H, dd, 10,0/8,0 Hz, H-2 Gal), 5,89 (1H, d, 3,5 Hz, H-4 Gal), 7,16-8,12 (30 H, m, Ar-H), MS (FAB/EI) 1229 (M+Na)*.

B. Příprava mimetik

Příklad 3(a): Příprava sloučenin obecného vzorce I_Ex(al

OH (1) Příprava sloučeniny č. Bia [R*: CH_aC_eH_xl, R^T1: (CH2) 8CO2CH3, R^T1: 3,4 - (OCHj) 2C_sHj]

a) Během 1 hodiny se při teplotě -35 °C v atmosféře argonu přidává po kapkách trimethylsilyltriflát (15,40 g, 69,50 mmol) k roztoku tetraacetátu la (12,00 g, 27,81 mmol)

a sloučeniny 2a [HO (CH₂) _aCO₃CH₃] (7,84 g, 41,70 mmol) v absolutním methylenchloridu (150 ml) . Směs se během 2 hodin ohřeje na teplotu místnosti a přidá se triethylamin (15 ml) . Směs se extrahuje postupně 0,1 n HC1, 0,1 n NaOH, vodou a nasyceným roztokem NaOH (vždy po 250 ml) . Po filtrací organické fáze se získá glykosid 3a chromatografií na silikagelu (ether/hexan 3:1).

b) Triacetát 3a (10,40 g, 18,60 mmol) se rozpustí v absolutním methanolu (150 ml) , smísí se s Amberlitem IRA 910 v methanolu (15 ml) a míchá se při teplotě místnosti po dobu 16 hodin. Směs se přefiltruje přes Hyflo Super Cel*, rozpouštědlo se odstraní a zbytek se vysuší za sníženého tlaku, čímž se získá glukosaminový derivát 4a.

OH ηο^^,ιχοη,ι.οο,οη, ^(4a)

HN

c) Glukosaminový derivát 4a (3,20 g, 7,39 mmol) se suspenduje v absolutním acetonitrilu (70 ml) . Přidá se benzaldehyddimethylacetát (2,21 ml, 14,71 mmol). Potom se přidá

I

-62p-toluensulfonová kyselina monohydrát (160 mg) a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 16 hodin a neutralisuje se NaHCO₃(400 mg) . Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Chromatografií na silikagelu (chloroform/aceton 10:1) se získá částečně chráněný sacharid 5a.

Ph\*0

HO

0(0-^),00, HN ^o='o^>^ch3 ,CH₃ (5a)

d) Glukosaminový derivát 5a (452 mg, ethylamoniumbromid (400 mg, 1,90 mmol) molekulárních sít (4 χ 10¹⁰ m) se absolutního methylenchloridu (6,0 N,N-dimethylformamidu (4,3 ml) a míchají

0,870 mmol), tetraa 1,0 g aktivovaných suspendují ve směsi ml) a absolutního se v atmosféře argonu při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny (suspense A).

V oddělené reakční nádobě se přidá během 15 minut (atmosféra argonu, 0 °C) k roztoku fukosového derivátu 11 c (830 mg, 1,74 mmol) v absolutním methylenchloridu (2,5 ml) roztok bromu v absolutním methylenchloridu (0,10 ml v 0,5 ml). Po míchání po dobu 30 minut se přidá cyklohexan (0,25 ml) a směs se ohřeje na teplotu místnosti (roztok B).

Čirý roztok B se během 1 hodiny přidává po kapkách k suspensi A. Směs se míchá po dobu 16 hodin, zředí se ethylacetátem (50 ml) a přefiltruje se přes Hyflo Super Cel*. Roztok se postupně extrahuje roztokem thiosíranu sodného (50 ml}, dvakrát vodou (vždy 50 ml) a nasyceným roztokem NaCl (vždy 50 ml) . Organická fáze se vysuší nad síranem sodným a zahustí se za sníženého tlaku. Chromatografií na silikagelu (hexan/ethylacetát 2:1) se získá disacharid 7a.

e) Disacharid 7a (1,00 g, 1,07 mmol) , kyanoborohydrid sodný (670 mg, 10,70 mmol) a 2,0 g aktivovaných molekulárních sít (3 x IQ'¹⁰ m) se suspendují v absolutním THF (20 ml). Při teplotě 0 °C se po kapkách přidává nasycený roztok plynného HCl v absolutním etheru. Než se úplně spotřebuje sloučenina 7a, přidá se ethylacetát (50 ml) a roztok se přefiltruje přes Hyflo Super Cel . Roztok se postupně extrahuje dvakrát roztokem NaHCO₃ (vždy 5 0 ml) , vodou (vždy 5 0 ml) a nasyceným roztokem NaCl (vždy 50 ml) . Organická fáze se vysuší nad Na₂SO₄ a zahustí se za sníženého tlaku. Chromatografií na silikagelu (hexan/ethylacetát 2:1) se získá disacharid 8a.

f) Disacharid 8a (460 mg, 490 mmol) a morfolin (1400 mg, 16,0 mmol) se rozpustí v absolutním THF (10 ml) (teplota místnosti, atmosféra argonu). Přidá se Pd[P(Ph)₃]₄ (58 mg,

0,050 mmol) a roztok se míchá po dobu 15 minut při teplotě místnosti. Těkavé složky se odstraní 2a sníženého tlaku,

Chromatografií na silikagelu (ethylacetát/hexan 1:1-»2:1) se získá aminocukr 9a.

g) Aminocukr 9a (370 mg, 0,433 mmol) a aktivní ester 10a (206 mg, 0,591 mmol)

(10a) se rozpustí v absolutním N,N-dimethylformamidu (3,5 ml) (atmosféra argonu). Přidá se 2,6-lutidin (0,7 ml) a roztok se zahřívá na teplotu 70 °C po dobu 4 hodin. Přidá se dalších 50 mg (0,143 mmol) sloučeniny 10a a roztok se míchá při teplotě 70 °C po dobu 16 hodin. Potom se přidá dalších 30 mg (0,086 mmol) sloučeniny 10a a roztok se zahřívá na teplotu 70 °C po dobu 3 hodin. Přidá se ethylacetát (50 ml) a roztok se postupně extrahuje dvakrát roztokem síranu amonného (vždy 50 ml) , roztokem NaHCO₃ (vždy 50 ml) a nasyceným roztokem NaCl (vždy 50 ml) . Po filtraci přes vatu se rozpouštědlo odstraní za sníženého tlaku. Chromatografií zbytku na silikagelu (chloroform/ethylacetát 3:1) se získá amid lla.

OBn

(lla)

-65h) Disacharid 11a (190 mg, 0,186 mmol), thioglykosid 12a (175 mg, 0,279 mmol)

BzO

OBn

OBz

SEt

12a) a aktivovaná molekulární síta (4 χ 1O'¹⁰ m) (500 mg) se suspendují v 1,5 ml absolutního methylenchloridu a míchají se v atmosféře argonu po dobu 1 hodiny a při teplotě místnosti (roztok A).

V oddělené reakční nádobě se přidají aktivovaná molekulární síta (3 χ 10'¹⁰ m) (500 mg) k roztoku dimethyl(methylthio)sulfoniumtriflátu 8c (144 mg, 0,558 mmol) v absolutním methylenchloridu (1,5 ml) a směs se míchá po dobu i hodiny v atmosféře argonu a při teplotě místnosti (roztok B).

Roztok B se přidává po kapkách k roztoku A během 4 hodin. Potom se směs zředí ethylacetátem (50 ml), přefiltruje se přes Hyflo Super Cel’ a postupně se extrahuje roztokem NaHCO₃ (50 ml) a dvakrát nasyceným roztokem NaCl (vždy 2 5 ml) , Organická fáze se vysuší nad síranem sodným a zahustí se. Chromatografií na silikagelu (chloroform/ethylacetát 6:1} se získá trisacharid 14a.

i) Trisacharid 14a (205 mg, 0,129 mmol) se rozpustí v absolutním methanolu (5 ml) v atmosféře argonu. Potom se přidá 0,065 ml 2,0 M roztoku methanolátu sodného (0,13 mmol) v absolutním methanolu a roztok se míchá při teplotě místnosti

-66po dobu 3 hodin. Roztok se neutralisuje přidáním kyseliny octové (0,01 ml) a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Chromatografií na silikagelu (chloroform/aceton 2:1) se získá trisacharid 15a, z něhož jsou částečně odstraněny

j) Trisacharid 15a (80 mg, 0,063 mmol) se rozpustí v atmosféře argonu v absolutním benzenu (2 ml), přidá se dibutylcínoxid (29 mg, 0,110 mmol) a směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 16 hodin. Rozpouštědlo se odstraní, zbytek se suší při teplotě 40 °C po dobu 1 hodiny za vysokého vakua a rozpustí se v absolutním dimethoxyethanu (1,6 ml). Přidá se roztok triflátu 16a (125 mg, 0,315 mmol)

(16a) v absolutním dimethoxyethanu (1 ml) a směs se míchá při teplotě 40 °C po dobu 6 hodin. Potom se přidá 25 ml roztoku KH₂PO₄/fluorid draselný a roztok se extrahuje dvakrát chloroformem (vždy 25 ml) . Roztok se vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odstraní. Chromatografií na silikagelu (chloroform/aceton 15:1) se získá trisacharid 17a.

-67k) Trisacharid 17a (44 mg, 29 gmol) se rozpustí ve směsi dioxanu (4 ml), vody (1,S ml) a kyseliny octové (0,25 ml). Po dokonalém odplynění se přidá palladiumhydroxid (20 %) na uhlí (100 mg) . Suspense se míchá v atmosféře argonu po dobu 15 minut. Potom se směs hydrogenuje při teplotě místnosti po dobu 16 hodin. Katalysátor se odfiltruje přes HPLC filtr, rozpouštědlo se odstraní, zbytek se rozpustí ve směsi vody a methanolu (2:1) a proleje se kolonou vyměňující sodné ionty (voda). Frakce obsahující produkt se spojí a zahustí. Zbytek se rozpustí ve vodě a lyofilisuje se, čímž se získá sloučenina Bia. ^lH NMR (400 MHz, D₂0) 5 0,50-1,70 (25H, m,

-O-CHjíCHJsCHjCOCHj, -CH₂-c-C_sH_u) , 1,07 (3H, d, 6,5 Hz, 3 x H-6

Fuk) , 2,06 (2H, t, 7,5 Hz, -CH₂CH₅CO₂Me) , 3,30 (1H, dd, 9,5/3,0

HZ), 3,42-4,15 (17H, m) , 3,54 (3H, s, -CO_aCff₃) , 3,77 (3H, s,

Ar-0CH₃) , 3,78 (3H, s, Ar-OCffj) , 4,37 (1H, d, 8,0 Hz, H-l Gal), 4,55 (1H, s (Široký), H-l Glc), 4,71 (1H, q, 6,5 Hz, H-5 Fuk), 5,02 (1H, d, 3,5 Hz, H-l Fuk), 7,01 (1H, d, 2,0 Hz, ArH), 7,38 (1H, dd, 8,5/2,0 Hz, ArH), MS (FAB/EI) 974 (M-Na).

(2) Příprava sloučeniny č. B2a [R^{2 * 4}: CH2C6H·., R^T1: (CH2) _aCO₂CH₃, R^TI: 3,4 - (OH)₂C_SH₃]

Z výchozího aminocukru 9a (150 mg, 0,175 mmol) a aktivního esteru 28a (175 mg, 0,351 mmol)

0^Q^^OBn

OBn (28a) se připraví sloučenina č. B2a podle postupu podle příkladu

B(a)(l). *H NMR (400 MHz, D₂O) δ 0,60-1,73 (25H, m,

-O-CH₂ (CH₂) _ěCH₂CO₂CH₃, -CH^-c-CeHu) , 1,07 (3H, d, 6,5 Hz, 3 x H-6 Fuk), 2,13 (2H, t, 7,5 Hz, -CH₂CHjCO₂Me) , 3,32 (1H, dd, 9,5/3,0 Hz), 3,44-3,95 (17H, m) , 3,57 (3H, S, -COjCHJ , 4,39 (1H, d, 8,0 Hz, H-l Gal), 4,56 (1H, S (Široký), H-l Glc), 4,71 (1H, q,

-686,5 Hz, H-5 Fuk), 5,02 (1H, d, 3,5 Hz, H-l Fuk), 6,87 (1H, d,

0,5 Hz, ArH), 7,21 (1H, dd, 8,5/2,0 Hz, ArH), 7,24 (1H, d,

2,0, ArH), MS(FAB/EI) 946 (M-H) *.

(3) Příprava sloučeniny č. B3a [R^C^Hn, R^T1: (CH₂) ₃CO₂CH₃,

R^TS;3,4- (OCH₃)₂C_sHj]

a) Z výchozího trisacharidu 15a (77 mg, 0,061 mmol) a triflátu 23a (120 mg, 0,303 mmol) k_xK_.OSO₂CF₃

BnO^O (23a) se postupem podle příkladu B(a)(1) připraví sloučenina č. B3a. ^XH NMR (400 MHz, D₂0) δ 0,50-1,63 (23H, m, -O-CH₂ (CH,) _sCH₂CO₂CHj, c-C_sH_n) , 1,06 (3H, d, 6,5 Hz, 3 x H-6 Fuk), 2,04 (2H, t, 7,5

Hz, -CH₂CH₂CO₂Me) , 3,26 (1H, dd, 9,5/3,0 Hz), 3,39-3,92 (17H,

m) , 3,54 (3H, s, -CO₂CH₃) , 3,77 (3H, s, Ar-OCHJ , 3,78 (3H, s,

Ar-OCH,) , 4,36 (1H, d, 8,0 Hz, H-l Gal), 4,55 (1H, s (široký),

H-l Glc), 4,71 (1H, q, 6,5 Hz, H-5 Fuk), 5,00 (1H, d, 3,5 Hz,

H-l Fuk), 6,98 (1H, d, 8,5 Hz, ArH), 7,31 (1H, d, 2,0 Hz,

ArH), 7,37 (1H, dd, 8,5/2,0 Hz, ArH), MS(FAB/EI) 960 (M-Na)'.

(4) Příprava sloučeniny č. B4a [R⁴: CHjCgHxx, R^T1: (CH2) 8CO2Na, R^T2:3,4- (OCH3) ₂C_sH₃1

Methylester Bia (10 mg, 0,010 mmol) se rozpustí ve vodě (1 ml) , smísí se s 2 N NaOH (20 μΐ) a míchá se při teplotě místnosti po dobu 16 hodin. Chromatografii s obrácenými fázemi na RP 18 (voda-»voda/methanol 3:1) se získá karboxylát B4a. ^lH NMR (400 MHz, D₂O) δ 0,49-1,70 (25H, m, -O-CH₂ (CH₂) _SCH₂CO₂CH₃,

CHj-C-CsHn) , 1,06 (3H, d, 6,5 Hz, 3 x H-6 Fuk), 1,92 (2H, t (široký), 7,5 Hz, -CH₂CH₂CO₂Me) , 3,28 (1H, dd, 9,5/3,0 Hz),

-693,42-4,15 (17H, m) , 3,77 (3H, s, Ar-OCHJ, 3,78 (3H, s,

Ar-OCHj) , 4,36 (1H, d, 8,0 Hz, H-l Gal), 4,53 (1H, s (široký),

H-l Glc), 4,71 (1H, q, 6,5 Hz, H-5 Fuk), 5,02 (1H, d, 3,5 Hz,

H-l Fuk), 7,00 (1H, d, 8,5 Hz, ArH), 7,31 <1H, d, 2,0 Hz,

ArH), 7,37 (1H, dd, 8,5/2,0 Hz, ArH), MS(FAB/EI) 1004 (M-H)‘.

Příklad B(b) : Příprava sloučenin obecného vzorce I_EX(bl

(1) Příprava sloučeniny č. Blb [R^BS:H, R^B7:C (O) CH (C₆H₅) ₂]

Roztok komerčně dostupného difenylacetylchloridu (11,3 mg, 0,049 mmol, 1,5 ekv.) v THF (0,5 ml) se při teplotě 0 °C přidá k roztoku sloučeniny Alb (20 mg, 0,033 mmol) v THF/H₂O 1:1 (2 ml) . Hodnota pH reakční směsi se upraví na 8 až 10 přidáváním 1 N roztoku NaOH a toto pH se udržuje v průběhu celé reakce. Po 18 hodinách se přidá další difenylacetylchlorid (3,7 mg, 0,016 mmol, 0,5 ekv.) a celkově po 42 hodinách reakce se směs částečně odpaří, čímž se odstraní THF. Nyní vodný roztok se čistí pomocí RP C18 (velikost kolony 1 x 10 cm) postupnou elucí směsí acetonitrilu a vody 30:70 a potom směsí acetonitrilu a vody 40:60. Získaný produkt se dále čistí rychlou chromatografií na oxidu křemičitém (ethylacetát/isopropanol/voda = 4:2:1), čímž se po lyofilisaci získá sloučenina Blb ve formě bílé pěny. C₄₁H_síNO_lsNa (molekulová hmotnost = 825,88) : MS (FAB positvní mód, THG) 826 (M+H), 804 (M-Na+H) . ^XH NMR (500 MHz, D_aO) δ 7,42-7,22 (m, 20H) , 5,16 (s, 1H, CHPh₂) , 4,78 (d, 1H, Fukl) , 4,64 (q, 1H, Fuk5) , 4,46 (d,

-701H, Gall) , 4,02-3,88 (m, 3H) , 3,87 (d, 1H, Gal4) , 3,82 (dd,

1H, Fuk3), 3,78-3,65 (m, 5H) , 3,62-3,49 (m, 3H) , 3,45-3,32 (m, 4H) , 2,19-2,11 (m, 1H) , 1,79-1,72 (m, 1H) , 1,68-1,46 (m, 8H) ,

1,22-1,08 (m, 6H, včetně při 1,15 (d, Fuk6), 0,96-0,82 (m, 2H) .

Analogicky podle výše uvedených příkladů se připraví následující sloučeniny, přičemž pro čištění se použijí jeden až tři následující čistící stupně, které se provádějí v libovolném pořadí, čímž se získají analyticky čisté sloučeniny:

a) Chromatografie s obrácenými fázemi na C18 koloně (velikost kolony 1 x 10 cm) za použití stupňovité eluce směsí acetonitrilu a vody s nízkým počátečním obsahem acetonitrilu a nakonec s vysokým obsahem acetonitrilu.

b) Rychlá chromatografie na oxidu křemičitém (ethylacetát/isopropanol/voda = 4:2:1).

c) P2 gelová filtrace s vodou jako elučním činidlem.

(2) Příprava sloučeniny Č. B2b [R^ae:H, R³⁷C (O) C_SH_X1]

C₃₄H_S6NO_xsNa (molekulová hmotnost = 741,80): MS (FAB positivní

mód, THG)	742	(M+H), 720 (M-Na+H). *H NMR (500	MHz,	D₂O) Ó 4,86
(d, 1H,	Fukl)	, 4,67 (q, 1H, Fuk5),	4,48	(d,	1H,	Gall),
4,05-3,91	(m,	3H) , 3,87 (d, 1H, Ga!4) ,	3,83	(dd,	1H,	Fuk3),
3,77 (d,	Fuk4), 3,74 (dd, 1H, Fuk2)	, 3,72	-3,68	(m,	, 2H) ,
3,63-3,55	(m,	3H) , 3,53-3,40 (m, 4H) ,	3,36	(dd,	1H,	Gal3),
2,27-2,16	(m,	2H), 1,79-1,68 (m, 5H)	, 1,68	-1,47	(m,	, 9H) ,
1,37-1,08	(m,	11H, včetně při 1,17 (d,	Fuk6))	, 0,97-0,	83 (m,

2H) .

(3) Příprava sloučeniny Č. B3b [R^as:H, R³⁷:C (O) C_eH_s]

C₃₄H₅₀NO_xsNa (molekulová hmotnost = 735,76): MS (FAB negativní mód, THG) 712 (Μ-Na). H NMR (400 MHz, D₂O) 5 7,66 (d, 2H) , 7,52 (m, 1H), 7,42 (t, 2H), 4,93 (d, 1H, Fukl), 4,64 {q, 1H, Fuk5),

4,42 (d, 1H, Gall), 4,04-3,90 (m, 3H), 3,88-3,75 (m, 3H,

-71vČetně:3,85 (d, IH, Gal4) , 3,80 (dd, IH, Fuk3) , 3,75-3,68 (m,

2H, Fuk4, Fuk2), 3,69-3,36 (m, 8H), 3,32 (dd, IH, Gal3),

2.18- 2,10 (m, IH), 1,73-1,65 (m, IH), 1,65-1,39 (m, 8H),

1,21-1,00 (m, 6H, včetně při 1,13 (d, Fuk6)), 0,92-0,73 (m,

2H) .

(4) Příprava sloučeniny Č. B4b [R^8S:H, R³⁷ : C (O) CSH4 (4-OCH3) ] C3sH3jNOieNa (molekulová hmotnost = 765,78) ; MS (FAB negativní mód, THG) 742 (Μ-Na). ¹H NMR (400 MHz, D2O) δ 7,66 (m, 2H) , 6,98 (m, 2H) , 4,92 (d, IH, Fukl), 4,63 (q, IH, Fuk5), 4,42 (d, IH, Gall) , 4,04-3,85 (m, 3H) , 3,83 -3,75 (m, 6H, včetně:3,81 (d, IH, Gal4) , 3,79 (s, 3H, OCH₃) , 3,78 (dd, IH, Fuk3) , 3,73-3,68 (m, 2H, Fuk4, Fuk2), 3,68-3,35 (m, 8H) , 3,30 (dd, IH, Gal3),

2.18- 2,11 (m, IH) , 1,73-1,65 (m, IH) , 1,65-1,39 (m, 8H) ,

1,21-1,00 (m, 6H, včetně: 1,10 (d, FukS)), 0,92-0,75 (m, 2H).

(5) Příprava sloučeniny Č. B5b [R^3S:H, R^a7 C (O) C_SH₃ (3,4-OCH₃) J

C₃₆H_S4NO₁₇Na (molekulová hmotnost » 795,81): MS (FAB negativní mód, THG) 794 (M-H], 772 (Μ-Na). ^XH NMR (500 MHz, D₂0) δ 7,40 (dd, IH), 7,35 (d, IH), 7,06 (d, IH), 4,98 (d, IH, Fukl), 4,69 (q, IH, FukS), 4,49 (d, IH, Gall), 4,05 (m, IH), 3,99 (m, IH), 3,93 (m, IH) , 3,90-3,81 (m, 9H, včetně :3,87 (s, 3H, OCK₃) , 3,86 (s, 3H, OCH₃) , 3,75 (dd, IH, Fuk3) ) , 3,80-3,75 (m, 2H,

Fuk4, Fuk2), 3,74-3,54 (m, 6H) , 3,54-3,44 (m, 2H) , 3,36 (dd,

IH, Gal3), 2,24-2,19 (m, IH) , 1,78-1,72 (m, IH) , 1,69-1,45 (m, 8H) , 1,24-1,08 (m, 6H, včetně:!,17 (d, Fuk6) ) , 0,96-0,82 (m, 2H).

(6) Příprava sloučeniny č. B6b (R⁹⁶:H, R³⁷: C (O) C_ĚH₄ (4-Cl) ]

C₃₄H₄₉NO_lsNaCl (molekulová hmotnost = 770,20) : MS (FAB negativní mód, THG) 768 (M-H), 746 (Μ-Na). ^LK NMR (400 MHz, D₂O) δ 7,62 (m, 2H), 7,42 (m, 2H), 4,92 (d, IH, Fukl), 4,63 (q, IH, FukS),

4,42 (d, IH, Gall), 4,04-3,84 (rtl, 3H) , 3,83-3,75 (m, 3H,

-včetně:3,81 (d, IH, Gal4), 3,78 (dd, IH, Fuk3)), 3,73-3,68 (m,

-722H, Fuk4, Fuk2), 3,68-3,35 (m, 8H) , 3,30 (dd, 1H, Gal3),

2,18-2,10 (m, 1H) , 1,73-1,65 (m, 1H) , 1,65-1,37 (m, 8H) ,

1,21-1,00 (m, 6H, včetně:l,10 (d, Fuk6)), 0,92-0,72 (m, 2H) .

(7) příprava sloučeniny č. B7b [R^BÍ:H, R^S7: C (0) C₆H₄ (4-NOJ 3

C₃₄H₄₉N₂O₁₇Na (molekulová hmotnost = 780,75) : MS (FAB negativní mód, THG) 779 (M-H), 757 (M-Na) . ^lH NMR (400 MHz, D₂O) δ 8,25 (m, 2H), 7,83 (m, 2H), 4,92 (d, 1H, Fukl), 4,63 (q, 1H, FukS),

4,42 (d, 1H, Gall), 4,04-3,84 (m, 4H) , 3,83-3,76 (m, 2H, Gal4,

Fuk3), 3,74-3,58 (m, 5H) , 3,68-3,35 (m, 5H) , 3,29 (dd, 1H,

Gal3), 2,18-2,08 (m, 1H) , 1,72-1,64 (m, 1H) , 1,64-1,36 (m,

8H) , 1,21-0,96 (π, 6H, včetně:l,10 (d, Fuk6)), 0,90-0,75 (m,

2H) .

(8) Příprava sloučeniny č. B8b [R^SS:H, R^B7:C(O) C_SH₄ (4-C_SH₅) ]

C₄₀H₅₅NOi_SNa (molekulová hmotnost = 812,86): MS (FAB positivní mód, THG) 790 (M-Nai-H) . ⁷H NMR (400 MHz, D₂O) 5 7,78 (d, 2H) ,

7.75- 7,65 (m, 4H) , 7,48 (t, 2H) , 7,42 (m, 1H) , 4,97 (d, 1H, Fukl), 4,66 (q, 1H, Fuk5) , 4,45 (d, 1H, Gall), 4,08-3,80 (m, 6H) , 3,80-3,72 (m, 2H, Fuk4, Fuk2) , 3,72-3,62 (m, 3H) , 3,62-3,38 (m, 5H) , 3,32 (dd, 1H, Gal3), 2,21-2,13 (m, 1H) ,

1.76- 1,68 (m, 1H), 1,68-1,40 (m, 8H), 1,22-1,00 (m, 6H, včetně:l,13 (d, Fuk6)) , 0,95-0,78 (m, 2H) .

(9) Příprava sloučeniny č. B9b [R³⁴:H, R³⁷:C (O) -2-naf tyl]

C₃₃H₅₂NO₁₅Na (molekulová hmotnost = 785,82): MS (FAB negativní mód, THG) 762 (Μ-Na). ⁷H NMR (500 MHz, D₂O) δ 8,28 (s, 1H) , 8,02-7,93 (m, 3H), 7,78-7,74 (m, 1H), 7,65-7,58 (m, 2H), 5,01 (d, 1H, Fukl), 4,70 (q, 1H, Fuk5), 4,49 (d, 1H, Gall), 4,01-3,97 (rn, 2H), 3,96-3,85 (m, 4H, včetně Gal4, Fuk3),

3,81-3,76 (m, 2H, Fuk4, Fuk2), 3,76-3,68 (m, 3H), 3,65-3,45 (m, 5H) , 3,36 (dd, 1H, Gal3), 2,24-2,18 (m, 1H) , 1,79-1,72 (m,

1H) , 1,72-1,46 (m, 8H) , 1,24-1,06 (m, 6H, včetně:l,10 (d,

Fuk6)), 1,00-0,81 (m, 2H).

-73(10) Příprava sloučeniny č. BlOb [R^B6:H, R⁰⁷: C (O) OCH₂C_eH_s]

C_3SH_S2NO₁₆Na (molekulová hmotnost = 765,82): MS (FAB negativní

mód,	THG)	742 (M-Na)	. ^XH NMR (500 MHz, D₂O)	δ 7,42-7,33 (m,	5H) ,
5,06	(d,	2H, CH₂Ph) ,	, 4,86 (d, IH, Fukl),	4,66 (q, IH, Fuk5) ,
4,45	(d,	IH, Gall),	4,01-3,95 (m, IH), 3,95-3,89 (m, 2H),	3,85
(d,	IH,	Gal4), 3,	81 (dd, IH, Fuk3),	3,76-3,66 (m,	4H) ,
3,62	-3,54	(m, 3H),	3,44-3,31 (m, SH) ,	2,18-2,12 (m,	IH) ,
1,76	-1,71	(m, IH) ,	1,65-1,44 (m, 8H),	1,21-1,03 (m,	6H,

včetně:l,13 (d, Fuk6)), 0,94-0,80 (m, 2K) .

(11) Příprava sloučeniny č. Bllb [R^BS:H, R⁶⁷: C (0) NHC_SH_S]

Roztok fenylisokyanátu (4 mg, 0,033 mmol, 1,2 ekv.) v 0,5

N NaOH se při teplotě 0 °C přidá k roztoku sloučeniny Alb (17 mg, 0,027 mmol) v 0,5 N NaOH (1 ml) . V přidávání fenylisokyanátu se pokračuje, až se po 11 dnech přidá celkové množství 6 ekvivalentů. Produkt se čistí rychlou chromatografií na oxidu křemičitém (ethylacetát/isopropanol/voda = 4:2:1), přefiltruje se na iontoměničové pryskyřici Dowex v Na* formě, elucí vodou, dále se čistí P2 gelovou filtrací za použití vody jako elučního činidla a znovu se filtruje na Dowex v Na* formě, načež se po lyofilisaci získá sloučenina Bllb ve formě bílé pěny. C₃₄H₃₁N₂O_lSNa (molekulová hmotnost = 750,77): ^XH NMR (400 MHz, D₂O) 6 7,27 (m, 2H) , 7,18 (d, 2H) , 7,03 (t, IH) , 4,86 (d, IH, Fukl), 4,64 (q, IH, Fuk5), 4,39 (d,

IH, Gall)	, 4,08-3,85	(m, 3H) ,	3,84	(s, IH,	Gal4) , 3,76	(dd,
IH, Fuk3}	, 3,	72-3 ,	64	(m, 2H,	Fuk4 ,	Fuk2), 3	,63-3,46 (m,	6H) ,
3,46-3,28	(m,	4H)	t	2,16-2,06	(m,	IH), 1,	73-1,63 (m,	IH) ,
1,72-1,38	(m,	8H) ,	1	,20-0,97	(m, 6H, včetně	:1,09 (d, Fuk6)),
0,92-0,72	(m,	2H) .

(12) Příprava sloučeniny č. B12b [R^se:H, R^S7:SO₃Na]

Komerčně dostupný komplex oxidu sírového a pyridinu (7,8 mg, 0,049 mmol, 1,5 ekv.) se přidá k roztoku sloučeniny Alb (20 mg, 0,033 mmol) v H_z0 (2 ml) s dostatečným množstvím 2 N NaOH, aby se pH udržovalo nad 11. Po 16 hodinách se přidá

-Ί4další dávka komplexu oxidu sírového a pyridinu (7,8 mg, 0,049 mmol, 1,5 ekv.). Po 40 hodinách se reakční směs odpaří a čistí se P2 gelovou filtrací, elucí vodou a produkt se potom čistí chromatografií s obrácenými fázemi C18 (za použití SepPac injekčního adaptéru) postupnou elucí směsí acetonitrilu a vody 10: 9Q-»90:10, čímž se po odpaření a lyofilisaci získá sloučenina B12b ve formě bílé pěny. C₂₇H₄₅NO₁₇SNa₂ (molekulová hmotnost = 733,70) : MS (FAB negativní mód, THG) 710 (M-Na) , 688 (M-2Na+H). ’^XH NMR (400 MHz, D₂O) δ 4,98 (d, 1H, Fukl), 4,68 (q, 1H, Fuk5), 4,42 (d, 1H, Gall), 3,99-3,86 (m, 3H), 3,82 (d,

1H, Gal4), 3,78 (dd, 1H, Fuk3), 3,73-3,67 (m, 2H, Fuk4, Fuk2),

3,67-3,59 (m, 2H), 3,58-3,48 (m, 2H), 3,48-3,32 (m, 4H), 3,30 (dd, 1H, Gal3), 3,12 (dd, 1H) , 2,17-2,08 (m, 1H) , 1,74-1,66 (m, 1H), 1,63-1,39 (m, 8H), 1,21-1,00 (m, 6H, včetně při 1,12 (d, Fuk6)j, 0,92-0,75 (m, 2H).

(13) Příprava sloučeniny č. B13b [R^3S:H, R^B7:CH2C5H5] a sloučeniny č. B14b [R^3S: CH2C_SH₅, R^B7:CH₂C₆H₅]

Komplex boranu a pyridinu (BH₃.C_SH_SN, 0,013 ml, 0,131 mmol) se přidá ke směsi sloučeniny Alb (40 mg, 0,066 mmol), benzaldehydu (0,033 ml, 0,328 mmol) a čerstvě sušených molekulárních sít (4 x 10'^1Q m, asi 500 mg) v bezvodém MeOH (0,5 ml) . Po 20 hodinách se vytvoří dva nové produkty a reakční směs se přefiltruje, odpaří se a dva produkty se rozdělí rychlou chromatografií na oxidu křemičitém (ethylacetát /isopropanol /voda = 4:2:1), čímž se v elučním pořadí získají frakce 1 a frakce 2. Frakce 1 se dále Čistí P2 gelovou filtrací elucí vodou a potom se filtruje na iontoměničové pryskyřici Dowex v Na* formě s elucí vodou, načež se po lyofilisaci získá sloučenina B14b ve formě bílé pěny. Frakce 2 se také dále čistí P2 gelovou filtrací elucí vodou a potom se filtruje na iontoměničové pryskyřici Dowex v Na* formě s elucí vodou, načež se po lyofilisaci získá sloučenina Bi3b ve formě bílé pěny.

-75Gal<

(molekulová hmotnost =	811,91): MS	(FAB
) 788 (M-Na) . ³Η NMR	(400	MHz, D₂O) δ 7,41 (m,
, Fukl), 4,43 (q.	1H,	FukS) , 4,37 (d,	1H,
(m, 3H) , 3,93-3,83	(m,	2H) , 3,81 (s,	1H,
(m, 7H) , 3,58-3,37	(m,	3H), 3 ,37-3,19	(m,
1H), 1,74-1,65 (m,	1H) ,	, 1,73-1,38 (m,	8H) ,

1,22-0,97 (m, 6H, včetně:l,08 (d, Fuk6)), 0,92-0,75 (m, 2H) . B13b; C₃₄H₅₂NO₁₄Na (molekulová hmotnost = 721,77): MS (FAB negativní mód, THG) 698 (M-Na) . ^XH NMR (400 MHz, D₂O) δ 7,38 (m, 5H) , 4,72 (d, 1H, Fukl) , 4,52 (q, 1H, Fuk5) , 4,41 (d, 1H, Gall), 4,19 (d, 1H, CH₂Ph) , 4,14 (d, 1H, CH₂Ph) , 4,00-3,84 (m, 3H) , 3,81 (s, 1H, Gal4) , 3,73 (dd, 1H, Fuk3), 3,69 (d, 1H) ,

3,68-3,59 (m, 3H), 3,59-3,45 (m, 4H), 3,44-3,32 (m, 2H), 3,29 (dd, 1H, Gal3), 3,18 (dd, 1H) , 2,18-2,08 (m, 1H) , 1,73-1,65 (m, 1H) , 1,72-1,38 (m, 8H) , 1,21-0,95 (m, 6H, VČetně:l,09 (d,

Fuk6)), 0,92-0,72 (m, 2H).

Analogicky podle výše uvedených příkladů se připraví následující sloučeniny:

sloučenina č.	_RB6	R^b?
B15b	H	C(0) CH₂C_eH_s
B16b	H	C(O) (CH₂)₂C_sH_s
B17b	H	C (0) C_sH₄ (4-CFj)
B18b	H	C(O)COONa
B19b	H	C(0)-1-naftyl
B20b	H	C(O)NHCH₂CH₃
B21b	H	C (0) NH (CHj) ₂COONa
B22b	H	C(0) OCH₂C_SH₄ (4-NOj)
B23b	H	C (0) OCH₂C_sH₂ (2-NOj) (4,5-OCH₃)₂
B24b	H	C (O) OCH₂-2-naftyl
B25b	H	CH₃
B26b	H	SO₂C_sH₄ (4-CH₃)
B27b	ch₃	C(O)C_fiH_s
B28b	CH_aC_eH_s	C(O)C₆H₅

-Ί&Příklad B(c) : Příprava sloučenin obecného vzorce I_EXtc,

HO (1) Příprava sloučeniny č. Blc [R^S:CH₂OH]

K roztoku sloučeniny Ale (75 mg, 0,062 mmol) v dioxanu (1 ml) se přidá 0,5 ml 0,5 N NaOH a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny. Potom se přidá 0,05 ml kyseliny octové a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v absolutním methanolu (1 ml) a hydrogenuje se v přítomnosti Pd (10 %) na uhlíku (75 mg) při teplotě místnosti po dobu 16 hodin. Katalysátor se odfiltruje a zbytek se čistí chromatografií s obrácenými fázemi (RP18, voda/methanol 3:1—>2:1). Prolitím kolonou s iontoměničem vyměňujícím ionty sodíku a následnou lyofilisací se získá sloučenina Blc ve formě bezbarvého prášku. ³H NMR (400 MHz, D₂O) δ 0,75-1,72 (13H, m, -CHz-cCeHu, H-2_ax) , 1,09 (3H, d, 6,5 Hz, H-6 Fuk) , 2,12 1H, dd, 13,0/5,0 Hz, H-2_ekv.) , 3,28 (2H, m, H-5, H-3 Gal), 3,38 (1H, t (široký), 12,5 Hz, H-l«) , 3,47 (1H, t, 9,5 Hz, H-4) , 3,50 (1H, m, H-5 Gal), 3,52 (1H, t, 8,5 Hz, H-2 Gal), 3,62 (2H, m,

H-6 Gal, H-6' Gal), 3,67 (1H, dd, 10,5/4,0 Hz, H-2 Fuk), 3,69 (1H, d (široký), 3,0 Hz, H-4 Fuk), 3,74 (1H, dd, 7,0/4,0 Hz,

H-6), 3,78 (1H, dd, 10,0/3,0 Hz, H-3 Fuk), 3,80 (1H, d (široký), 3,0 Hz, H-4 Gal), 3,84 (1H, dd, 7,0/2,0 Hz, H-6'),

3,88 (2H, m, H-l_ekv. -CH-CHj-cC^) , 3,94 <1H, td, 9,5/5,0 Hz,

H-3), 4,41 <1H, d, 8,5 Hz, H-l Gal), 4,71 (1H, q (šiorký), 6,5

Hz, H-5 Fuk), 4,86 (1H, d, 3,5 Hz, H-l Fuk): MS (FAB/EI) 632 (M+H)*.

-ΊΊ(2) Příprava sloučeniny č. B2c [R⁵:CH₃]

a) Roztok sloučeniny Ale (120 mg, 0,10 mmol), sloučeniny 13c (53 mg, 0,20 mmol, 2

(13c)

N-hydroxyskucinimidu (2,3 mg, 0,02 mmol, 0,2 ekv.) a absolutního pyridinu (31,6 mg, 0,40 mmol, 4 ekv.) v absolutním benzenu (1 ml) se zahřívá k varu pod zpětným chadičem po dobu 2 hodin. Čirý roztok se zředí ethylacetátem (20 ml) a extrahuje se HC1 (0,5 n, 2 x 20 ml), NaHOCO₃ (20 ml) a roztokem chloridu sodného (20 ml) . Rozpouštědlo se odstraní a zbytek se chromatografuje (silikagel, toluen/ethylacetát 5:1). Isoluje se sloučenina 14c ve formě bezbarvé pěny.

b) Roztok sloučeniny 14c (105 mg, 0,073 mmol), Bu₃SnH (32 mg, 0,110 mmol, 1,5 ekv.), N,N'-azobisisobutyronitrilu (2 mg) ve 3 ml absolutního benzenu se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu l hodiny. Potom se přidá další Bu₃SnH (32 mg) a N,N'-azobisisobutyronitril (2 mg) a v zahřívání se pokračuje po dobu i hodiny. Rozpouštědlo se odstraní a zbytek se chromatografuje (toluen/ethylacetát 4:1). Isoluje se sloučenina 15c ve formě bezbarvého oleje.

BnO

c) Roztok sloučeniny 15c (15,0 mg, 0,013 mmol) v dioxanu (1 ml), methanolu (0,3 ml) a 2 N NaOH (0,2 ml) se míchá při teplotě místnosti po dobu 24 hodin. Potom se přidá 0,1 ml kyseliny octové, rozpouštědla se odstraní a zbytek se proleje krátkou kolonou (silikagel, isopropanol/ethylacetát/voda 10:10:1). Po odpaření rozpouštědel se surová látka rozpustí ve směsi methanolu (1,5 ml) a kyseliny octové (0,1 ml). Přidá se palladíumhydroxid (20 %) na uhlí (20 mg) a směs se hydrogenuje při normálním tlaku pří teplotě místnosti po dobu 16 hodin. Rozpouštědla se odstraní a zbytek se čistí chromatografií s obrácenými fázemi (RP18, voda/methanol 5: l->2:1) . Frakce obsahující produkt se spojí, rozpouštědlo se odstraní a zbytek se rozpustí ve vodě a proleje se kolonou s iontoměničem vyměňujícím ionty sodíku. Následnou lyofilisací se isoluje sloučenina B2c ve formě bezbarvého prášku. ³H NMR (400 MHz, DjO) 6 0,77-1,72 (14H, m, -CHz-cCgHn, H-2,_x) , 1,10 (3H, d, 6,5

Hz, H-6 Fuk), 1,22 (3H, d, 6,5 Hz, H-6), 2,13 (IH, dd (široký), 13,0/5,0 Hz, H-2_íkv), 3,19 (IH, t, 9,0 Hz, H-4), 3,30 (IH, dd, 9,5/3,0 Hz, H-3 Gal), 3,36 (IH, dq, 9,0/6,5 Hz, H-5),

3,41 (IH, t (široký), 12,0 Hz, H-l_ax) , 3,51 (IH, t, 6,0 Hz, H-5

Gal), 3,53 (IH, dd, 9,5/8,0 Hz, H-2 Gal), 3,63 (2H, d, 6,0 Hz,

H-6 Gal, H-6' Gal), 3,68 (IH, dd, 10,5/4,0 Hz, H-2 Fuk), 3,72 (IH, d (široký), 3,5 Hz, H-4 Fuk), 3,78 (IH, dd, 10,5/3,5 Hz, H-3 Fuk), 3,82 (IH, d (široký), 3,0 Hz, H-4 Gal), 3,83-3,97 (3H, m, -CH-CHj-cCgHu, H-l,_kv, H-3), 4,41 (IH, d, 8,0 Hz, H-l

Gal), 4,69 (IH, q, 6,5 Hz, H-5 Fuk), 4,95 (IH, d, 4,0 Hz, H-l Fuk), MS(FAB/EI) 617 (M+H)’.

-79(3) Příprava sloučeniny Č. B3c [R^s:CO₂Na]

a) K roztoku sloučeniny Ale (150 mg, 0,124 mmol) v absolutním CH₂Cl₂ (5 ml) se přidá sloučenina 16c (158 mg, 0,373

a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny. Potom se přidá vodný roztok (20 ml) Na₃S₂O₃ (400 mg) a NaPZCO₃ (200 mg) . Směs se extrahuje CH₂Cl_a (2 x 15 ml) , spojené organické vrstvy se vysuší nad Na₂SO₄ a rozpouštědlo se odstraní. Zbytek se rozpustí ve směsi 2-methyl-2-butenu (3 ml) a terč.butanolu (4 ml) . Přidá se vodný roztok (3 ml) NaClO₂ (250 mg) a NaK₂PO, (200 mg) a heterogenní směs se intensivně míchá po dobu 1 hodiny. Potom se přidá voda (20 ml) a CH₂C1₂ (20 ml), vrstvy se rozdělí a vodná vrstva se extrahuje CH₂Cl₂ (2 x 20 ml) . Spojené organické vrstvy se vysuší Na₂SO,, rozpouštědlo se odstraní a zbytek se podrobí rychlé chromatografií (silikagel, isopropanol/ethylacetát/voda 25:25:5). Isoluje se sloučenina 17c ve formě bazbarvé pěny.

BnO

b) Roztok sloučeniny 17c (30,0 mg, 0,025 mmol) v dioxanu (1,5 ml), methanolu (0,5 ml) a 2 N NaOH (0,3 ml) se míchá při teplotě místnosti po dobu 24 hodin. Potom se přidá 0,1 ml kyseliny octové, rozpouštědla se odstraní a zbytek se proleje krátkou kolonou (silikagel, isopropanol/ethylacetát/voda 10:10:1). Po odpaření rozpouštědel se surová látka rozpustí ve směsi methanolu (1,5 ml) a kyseliny octové (0,3 ml). Přidá se

-80palladiumhydroxid (20 %) na uhlí (60 mg) a směs se hydrogenuje při normálním tlaku a při teplotě místnosti po dobu 16 hodin. Rozpouštědla se odstraní a zbytek se čistí chromatografií s obrácenými fázemi (RP18, voda/methanol 5:1—>2:1). Frakce obsahující produkt se spojí, rozpouštědlo se odstraní a zbytek se rozpustí ve vodě a proleje se kolonou s iontoměničem vyměňujícím ionty sodíku. Následnou lyofilisací se isoluje sloučenina B3c ve formě bezbarvého prášku. ^XH NMR (400 MHz, D₂O) δ 0,75-1,72 (14H, m, -CH₂-cC_sH_llř H-l_ex) , 1,09 (3H, d, 6,5 Hz, H-6 Fuk) , 2,07 (1H, m, H-2_ekv) , 3,27 (1H, dd, 9,5/3,0 Hz,

H-3 Gal), 3,42 (1H, ddd, 12,0/10,0/3,0 Hz), 3,50 (1H, dd, 9,5/8,0 Hz, H-2 Gal), 3,52 (1H, dt, 0,5/7,5 Hz, H-5 Gal), 3,59-3,71 (6H, m, H-4, H-5, H-2 Fuk, H-4 Fuk, H-6 Gal, H-6' Gal), 3,77(1H, dd, 10,5/3,5 Hz, H-3 Fuk), 3,82 (1H, dd,

3,0/0,5 Hz, H-4 Gal), 3,87 (1H, dd,	10,/3,5	Hz,	-Ch-CHj-cCsHxJ ,
3,93-4,02 (2H, m, H-l_ekv, H-3), 4,37	(1H, d,	8,0	Hz, H-l Gal) ,
4,47 (1H, q, 6,5 Hz, H-5 Fuk), 4,89	(1H, d,	4,0	Hz, H-l Fuk) ,

MS (FAB/EI) 617 (M+H)’.

C. Biologické účinnosti těchto mimetik

Příklad Cl: Test vázání ligandu pro stanovení použití udržovaných IC_sa hodnot positivních kontrol

Tento test se provádí podle příkladu Dl, jak je popsán ve WO 97/19 105, jehož obsah týkající se tohoto testu je zde začleněn, a při kterém se klonuje E-seiektin/lidská IgG chiméra a vyjádří se podle práce F. Kolbinger, J. T. Patton, G. Geisenhoff, A. Aenis, X. Li a A. Katopodis, Biochemistry 35:6385 až 6392 (1996) .

V tomto testu mají sloučeniny obecného vzorce I hodnoty RIC_S0 od 0,01 do 1,0.

sloučenina č.	RIC_S0*	sloučenina č.	RIC_S0*
Bia	0,013	Bllb	0,019
Blb	0,017	Blc	0,024

*RIC_S0 znamená IC_S0 {testované sloučeniny)/IC_S0 {kontrolní sloučeniny A)

Příklad C2: Adhese buněk za průtokových podmínek

Tento test se provádí podle příkladu D3, jak je popsán ve WO 97/19 105, jehož obsah týkající se tohoto testu je zde začleněn.

Sloučeniny obecného vzorce I vykazují snížení počtu interakcí buněk při 50 μΜ v rozmezí od 40 % do 90 %.

sloučenina č.	snížení počtu interakcí buněk při 50 μΜ	sloučenina č.	snížení počtu interakcí buněk při 50 μΜ
Bia	61 %	Blc	67 %
Blb	70 %	Bllb	68 %

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Sloučenina obecného vzorce I ve kterém r- je methylová skupina substituovaná karboxyskupinou a jedním jiým substituentem v S-konfiguraci,

R² je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 12 atomy uhlíku nebo arylová skupina se 6 atomy uhlíku, kde alkylová skupina a arylová skupina jsou nesubstituvané nebo substituované jedním nebo více substituenty, a

Z je skupina obecných vzorců Ha, lib nebo líc kde

X je -C(0)-, -C(S}-, -S(0)₃-, -C{O)Q- nebo -C(S)Q-, kde Q je NH, O, S, S-alkylen s 1 až 6 atomy uhlíku, NH-alkylen s 1 až 6 atomy uhlíku nebo O-alkylen s 1 až 6 atomy uhlíku,

R^T1 je alkylová skupina s 1 až 12 atomy uhlíku, alkenylová skupina se 2 až 12 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina se 3 až 12 atomy uhlíku,

-83cykloalkenylová skupina se 3 až 12 atomy uhlíku, heterocykloalkylová skupina se 2 až 11 atomy uhlíku, heterocykloalkenylová skupina se 2 až 11 atomy uhlíku, arylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku, aryloxyskupina se 6 až 10 atomy uhlíku, heteroarylová skupina s 5 až 9 atomy uhlíku, heteroaryloxyskupina s 5 až 9 atomy uhlíku, aralkylová skupina se 7 až 11 atomy uhlíku, aralkyloxyskupina se 7 až 11 atomy uhlíku, heteroaralkylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku, aralkenylová skupina s 8 až 11 atomy uhlíku nebo heteroaralkenylová skupina se 7 až 10 atomy uhlíku, které jsou nesubstituovaná nebo substituované jedním nebo více substituenty, a

R^T2 je cykloalkylová skupina se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkenylová skupina se 3 až 12 atomy uhlíku, heterocykloalkylová skupina se 2 až 11 atomy uhlíku, heterocykloalkenylová skupina se 2 až 11 atomy uhlíku, arylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku, aryloxyskupina se 6 až 10 atomy uhlíku, heteroarylová skupina s 5 až 9 atomy uhlíku, heteroaryloxyskupina s 5 až 9 atomy uhlíku, aralkylová skupina se 7 až 11 atomy uhlíku, aralkyloxyskupina se 7 až li atomy uhlíku, heteroaralkylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku, aralkenylová skupina s 8 až 11 atomy uhlíku nebo heteroaralkenylová skupina se 7 až 10 atomy uhlíku, které jsou nesubstituované nebo substituované jedním nebo více substituenty,

R^as je NH₂, primární aminoskupina, sekundární aminoskupina nebo amidoskupina,

R^s je X'-R^T'’^C, C (0) NR^T3CR^T3C, C(O)R^T4C nebo C(O)OR^TSC , kde X' je alkylenová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku,

R^T1C je atom vodíku, atom halogenu, alkylová skupina s 1 až 12 atomy uhlíku, heteroalkýlová skupina s 1 až 11 atomy uhlíku, alkenylová skupina se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkenylová skupina se 3 až 12 atomy uhlíku, heterocykloalkylová skupina se 2 až 11 atomy uhlíku, heterocykloalkenylová skupina se 2 až li atomy uhlíku, arylová skupina se 6, 10 nebo 14 atomy uhlíku,

-84heteroarylová skupina se 2 až 9 atomy uhlíku, aralkylová skupina se 7 až 11 atomy uhlíku, heteroaralkylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku, aralkenylová skupina s 9 až 11 atomy uhlíku, heteroaralkenylová skupina s 8 až 10 atomy uhlíku, OR^TSC, OC(O)R^T“^c, SR^T4C, SO2R^T9C nebo SO3R^T5C, každá ze skupin R^T3C, R^T3C a R^T4C je nezávisle na sobě atom vodíku,. alkylová skupina az

12 atomy uhlíku, heteroalkylová skupina s 1 až 11 atomy uhlíku, alkenylová skupina se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkenylová skupina se 3 až 12 atomy uhlíku, heterocykloalkylová skupina se 2 až 11 atomy uhlíku, heterocykloalkenylová skupina se 2 až 11 atomy uhlíku, arylová skupina se 6, 10 nebo 14 atomy uhlíku, heteroarylové skupina se 2 až 9 atomy uhlíku, aralkylová skupina se 7 až 11 atomy uhlíku, heteroaralkylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku, aralkenylová skupina s 9 až 11 atomy uhlíku nebo heteroaralkenylová skupina s 8 až 10 atomy uhlíku, každá ze skupin R^TSC, R^T7C a Pu^3; je nezávisle na sobě atom vodíku, M_y, alkylová skupina s 1 až 12 atomy uhlíku, heteroalkylová skupina s 1 až 11 atomy uhlíku, alkenylová skupina se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkenylová skupina se 3 až 12 atomy uhlíku, heterocykloalkylová skupina se 2 až 11 atomy uhlíku, heterocykloalkenylová skupina se 2 až 11 atomy uhlíku, arylová skupina se 6, 10 nebo 14 atomy uhlíku, heteroarylové skupina se 2 až 9 atomy uhlíku, aralkylová skupina se 7 až ll atomy uhlíku, heteroaralkylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku, aralkenylová skupina s 9 až 11 atomy uhlíku nebo heteroaralkenylová skupina s 8 až 10 atomy uhlíku, ,T«C je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 12 atomy uhlíku, heteroalkylová skupina s 1 až 11 atomy uhlíku, alkenylová skupina se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkenylová skupina se 3 až 12 atomy uhlíku, heterocykloalkylová skupina se 2 až ll atomy uhlíku,

-85heterocykloalkenylová skupina se 2 až ll atomy uhlíku, arylová skupina se 6, 10 nebo 14 atomy uhlíku, heteroarylová skupina se 2 až 9 atomy uhlíku, aralkylová skupina se 7 až 11 atomy

uhlíku, heteroaralkylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku, aralkenylová skupina s 9 až 11 atomy uhlíku, heteroaralkenylová skupina s 8 až 10 atomy uhlíku. SO₃R^t5c, PO₃R^T7CR^T3C, C{O)OR^t’^c, C{S)NR^T2cR^t3c nebo C (0) nr^T3Cr^T3C , a R^T5C je alkylová skupina s 1 až 12 atomy uhlíku, heteroalkylová skupina s 1 až 11 atomy uhlíku, alkenylová

skupina se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkenylová skupina se 3 až 12 atomy uhlíku, heterocykloalkylová skupina se 2 až 11 atomy uhlíku, heterocykloalkenylová skupina se 2 až 11 atomy uhlíku, arylová skupina se 6, 10 nebo 14 atomy uhlíku, heteroarylová skupina se 2 až 9 atomy uhlíku, aralkylová skupina se 7 až 11 atomy uhlíku, heteroaralkylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku, aralkenylová skupina s 9 až 11 atomy uhlíku nebo heceroaralkenylová skupina s 8 až 10 atomy uhlíku, kde substituent je vybrán ze skupiny zahrnující OH, atom halogenu, NH₂, C(O}R^s2, C(O)OR^S1, 0C(0)R³⁴, nitroskupinu, kyanoskupinu, 3O3H, OSO3H, SO3My, OSO3My, NR²⁰SO3M_y, alkylovou skupinu s l až 12 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 12 atomy uhlíku, alkoxyskupinu cykloalkylovou skupinu se cykloalkenylovou skupinu se s 1 až 12 3 až 12 3 až 12 uhlíku, uhlíku, uhlíku, uhlíku, atomy atomy atomy heterocykloalkylovou skupinu se 2 až 11 atomy heterocykloalkenylovou skupinu se 2 až 11 atomy uhlíku, arylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, aryloxyskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, heteroarylovou skupinu s 5 až 9 atomy uhlíku, heteroaryloxyskupinou s 5 až 9 atomy uhlíku, aralkylovou skupinu se 7 až 11 atomy uhlíku, aralkyloxyskupinu se 7 až 11 atomy uhlíku, heteroaralkylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, aralkenylovou skupinu s 8 až ll atomy uhlíku, heteroaralkenylovou skupinu se 7 až 10 atomy uhlíku, primární

-86aminoskupínu, sekundární aminoskupinu, sulfonylovou skupinu, sulfonamidoskupinu, karbamoylovou skupinu, karbamátovou skupinu, sulfonhydrazidoskupinu, karbohydrazidoskupinu, karbohydroxamovou kyselinu a aminokarbonylamidoskupinu, kde R^S1je atom vodíku, My, alkylová skupina s 1 až 12 atomy uhlíku, alkenylová skupina se 2 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina se 3 až 12 atomy uhlíku, heterocykloalkylová skupina se 2 až ll atomy uhlíku, arylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku, heteroarylové skupina s 5 až 9 atomy uhlíku, aralkylová skupina se 7 až 11 atomy uhlíku nebo heteroaralkylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku, R^s4 je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 12 atomy uhlíku, alkenylová skupina se 2 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina se 3 až 12 atomy uhlíku, heterocykloalkylová skupina se 2 až ll atomy uhlíku, arylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku, heteroarylové skupina s 5 až 9 atomy uhlíku, aralkylová skupina se 7 až 11 atomy uhlíku nebo heteroaralkylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku, a R^s2 a R²⁰ jsou atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 12 atomy uhlíku, alkenylová skupina se 2 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkenylová skupina se 3 až 12 atomy uhlíku, heterocykloalkylová skupina se 2 až ll atomy uhlíku, heterocykloalkenylová skupina se 2 až 11 atomy uhlíku, arylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku, heteroarylové skupina s 5 až 9 atomy uhlíku, aralkylová skupina se 7 až 11 atomy uhlíku, heteroaralkylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku, aralkenylová skupina s 8 až 11 atomy uhlíku nebo heteroaralkenylová skupina se 7 až 10 atomy uhlíku, a alkylová skupina, alkenylová skupina, alkoxyskupina, cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina, heterocykloalkylová skupina, heterocykloalkenylová skupina, arylová skupina, aryloxyskupina, heteroarylové skupina, heteroaryloxyskupina, aralkylová skupina, aralkyloxyskupina, heteroaralkylová skupina, aralkenylová skupina a heteroaralkenylová skupina jsou opět nesubstituovány nebo

-87substituovány jedním nebo více -výše zmíněnými substituenty, a y je 1 a M je jednovazný kov nebo y je 1/2 a M je dvojvazný kov, a její derivát, kde alespoň jedna OH skupina je substituována skupinou SO₃R^T5C, PO₃R^T7CR^T8C, C(O)R^T9c, C(O)OR^TSřC, C (S) NR^T2CR^T3C, C (0) NR^T2'R’^r3c, alkylovou skupinou s 1 až 12 atomy

uhlíku, alkenylovou skupinou se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkýlovou skupinou se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkenylovou skupinou se 3 až 12 atomy uhlíku, heteroalkylovou skupinou s 1 až 11 atomy uhlíku, heterocykloalkylovou skupinou se 2 až 11 atomy uhlíku, heterocykloalkenylovou skupinou se 2 až 11 atomy uhlíku, arylovou skupinou se 6, 10 nebo 14 atomy uhlíku,

heteroarylovou skupinou se 2 až 9 atomy uhlíku, aralkylovou skupinou se 7 až 11 atomy uhlíku, heteroaralkylovou skupinou se 6 až 10 atomy uhlíku, aralkenylovou skupinou s 9 až ll atomy uhlíku nebo heteroaralkenylovou skupinou s 8 až 10 atomy uhlíku, ve volné formě nebo ve formě soli.
2. Sloučenina podle nároku 1, kde R^z je atom vodíku, nesubstituovaná nebo substituovaná alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, kde substituent je vybrán ze skupiny zahrnující C(O)OH, -C(O)ONa, -C(O)OK, -OH, -C (O)-NR⁸R⁹ a SO2-NR⁸R⁹, kde R³” je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylová skupina se 2 až 4 atomy uhlíku, fenyl nebo benzyl a R⁹ má nezávisle význam R⁸ nebo R⁸ a R⁹’ spolu dohromady tvoří tetramethylenovou skupinu, pentamethylenovou skupinu nebo skupinu -CH2CH₂-O-CH₂CH₂- .
3. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce IA, IB nebo IC kde X, R¹, R³, R^T1, R^T3, R®⁵ a R^s mají význam uvedený v nároku 1 a R³ je atom vodíku nebo M_y, a R⁴ je alkylová skupina s 1 až 12

-89atomy uhlíku, alkenylová skupina se 2 aš 12 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkenylová skupina se 3 aš 12 atomy uhlíku, heterocykloalkylová skupina se 2 až 11 atomy uhlíku, heterocykloalkenylová skupina se 2 až 11 atomy uhlíku, arylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku, heteroarylová skupina s 5 aš 9 atomy uhlíku, aralkylová skupina se 7 až 11 atomy uhlíku, heteroaralkylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku, aralkenylová skupina s 8 až 11 atomy uhlíku nebo heteroaralkenylová skupina se 7 až 10 atomy uhlíku, které jsou nesubstituovány nebo substituovány jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující substituenty uvedené v nároku 1.
4. Způsob přípravy sloučeniny podle nároku 1, vyznačující se tím, že se odpovídající disacharid galaktosa-GlcNAc nebo dimer galaktosa-tetrahydropyran váže na odpovídající derivát fukosy nebo se odpovídající disacharid fukosa-GlcNAc nebo dimer fukosa-cetrahydropyran váže na odpovídající galaktosu, a při kterém se skupiny R¹, R^T1, X-R^T2, R^BS a/nebo R^s popřípadě zavedou před tvorbou nebo po tvorbě dimeru nebe trimeru.
5. Sloučenina podle nároku 1 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl pro použití jako léčiva.
6. Způsob prevence nebo ošetřování onemo£n®4rr''usubjektu, který potřebuje toto ošetření ačující se tím, že tomut£t~e*ri3je$ítu podává účinné množství sloučeniny podlg.._nérbKu1 nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
7. Farmaceutický prostředek, vyznačuj ící se tím, že obsahuje farmaceuticky účinné množství sloučeniny podle nároku 1 nebo její farmaceuticky přijatelné 'soli spolu s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem.

-908. Sloučenina podle nároku 1 nebo její farmaceuticky přijatelná sul pro použití při přípravě léčiva použitelného při způsobu podle nároku 6.