KR20000029862A - 개질올리고당 - Google Patents

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KR20000029862A
KR20000029862A KR1019997001025A KR19997001025A KR20000029862A KR 20000029862 A KR20000029862 A KR 20000029862A KR 1019997001025 A KR1019997001025 A KR 1019997001025A KR 19997001025 A KR19997001025 A KR 19997001025A KR 20000029862 A KR20000029862 A KR 20000029862A
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cycloalkyl
compound
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KR1019997001025A
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Inventor
게파르트 토마
롤프 벤텔리
빌리 킨찌
Original Assignee
한스 루돌프 하우스;헨리테 브룬너;베아트리체 귄터
노파르티스 아게
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Abstract

본 발명은 4당류의 뉴라민산 잔기 및 N-아세틸글루코스아민 단량체가 치환된 시알릴-루이스(sialyl-Lewis) X 및 A의 유도체에 관한 것이다.

Description

개질 올리고당{Modified Oligosaccharides}
본 발명은 뉴라민산 잔기가 1개의 카르복실 잔기 및 다른 치환체로 치환된 S-배열 메틸로 치환되고, N-아세틸글루코스아민 단량체의 천연 N-아세틸기가 여러 다른 지방족 치환체 및 방향족 치환체로 치환되거나, 또는 N-아세틸 글루코스 아민 잔기가 테트라히드로피란 유도체로 치환된 천연 4당류의 시알릴-루이스(sialyl-Lewis) X 및 A의 모사물, 이 화합물의 제조 방법, 제약으로서 그의 용도 및 그를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
여러 단계로 진행되는 염증의 복잡한 과정은 예를 들어 또한 전염성 병원체에의한 침입과 같은 상해에 대한 신체의 자연적 반응이다. 혈관을 따라 이어지는 내피는 사이토카인의 영향하에서 그 표면 위에 유착 단백질을 발현한다. P 및 E 셀렉틴(Selectins)은 백혈구 막 위의 당지질(glycolipids) 및 당단백질(glycoproteins)과의 단백질-탄수화물 상호작용에 의해 소위 백혈구의 롤링(rolling)을 초래한다. 후자는 이 과정에 의해 속도가 저하되고 내피에 대한 백혈구의 단단한 유착을 보장해 주는 그 표면 위의 특정 단백질(인테그린, integrins)이 활성화된다. 이어서 백혈구가 손상된 조직으로 이동한다.
내피 세포에 유착됨으로써 백혈구의 점증이 비정상적으로 되고 수복 대신 조직 손상을 과도하게 일으키는 많은 상황이 존재한다. 심장성 쇽, 심근 경색, 혈전증, 류마티즘, 건선, 관절염, 피부염, 급성 호흡 곤란 증후군, 전이성 암 및 이식과 같은 질병의 경우가 그러하다.
E 셀렉틴에 대한 리간드로서 가장 작은 천연 탄수화물 에피토프 중 하나는 시알릴-루이스 X[뉴라민산-α(2→3)-D-갈락토스-β(1→4)-L-(푸코스-α(1→3)-N-아세틸-D-글루코스아민(sLe×)]이다. 이것이 소염제로서 유용 가능성이 있는 것으로여겨질지라도 경구적으로 불활성이며 혈액에서의 반감기가 짧은 경우에만 주사 가능한 형태로 사용될 수 있다. 따라서, P 및 E 셀렉틴과 백혈구 막 위의 그의 수용체간의 상호작용을 방지하고 초기 세포의 유착 과정을 방지하는 화합물에 대한 필요성이 있게 된다.
놀랍게도, 본 발명자들은 뉴라민산을 1개의 카르복실 잔기 및 1개의 다른 치환체로 치환된 S-배열 메틸로, GlcNAc 단량체 중의 천연 N-아세틸기를 여러 상이한 지방족 치환체 및 방향족 치환체로, 또는 GlcNAc 잔기를 테트라히드로피란 유도체로 동시에 치환시키면 흥미있는 결합 친화성 특성을 갖는 SLe×모사물이 생성된다는 것을 밝혀내었다.
본 발명에 따라 유리 형태 또는 염 형태의 하기 화학식 Ⅰ의 화합물과, 1개 이상의 OH가 SO3RT5C, PO3RT7CRT8C, C(O)RT9C, C(O)ORT9C, C(S)NRT2CRT3C, C(O)NRT2CRT3C, C1-C12알킬, C3-C12알케닐, C3-C12시클로알킬, C3-C12시클로알케닐, C1-C11헤테로알킬, C2-C11헤테로시클로알킬, C2-C11헤테로시클로알케닐, C6-, C10- 또는 C14아릴, C2-C9헤테로아릴, C7-C11아랄킬, C6-C10헤테로아랄킬, C9-C11아랄케닐 또는 C8-C10헤테로아랄케닐로 치환된 그의 유도체가 제공된다.
상기 식 중,
R1은 카르복시 및 1개의 다른 치환체로 치환된 S-배열 메틸이고;
R2는 수소, C1-C12알킬 또는 C6아릴(여기서, 알킬 및 아릴은 1개 이상의 치환체로 치환되거나 또는 비치환됨)이고;
Z는 하기 화학식 Ⅱa, Ⅱb 또는 Ⅱc의 기이다.
상기 식 중,
X는 -C(O)-, -C(S)-, -S(O)2-, -C(O)Q- 또는 -C(S)Q-(여기서, Q는 NH, O, S, S-C1-C6알킬렌, NH-C1-C6알킬렌 또는 O-C1-C6알킬렌임)이고;
RT1은 비치환되거나 또는 1개 이상의 치환체로 치환된 C1-C12알킬, C2-C12알케닐, C1-C12알콕시, C3-C12시클로알킬, C3-C12시클로알케닐, C2-C11헤테로시클로알킬, C2-C11헤테로시클로알케닐, C6-C10아릴, C6-C10아릴옥시, C5-C9헤테로아릴, C5-C9헤테로아릴옥시, C7-C11아랄킬, C7-C11아랄킬옥시, C6-C10헤테로아랄킬, C8-C11아랄케닐 또는 C7-C10헤테로아랄케닐이고;
RT2는 비치환되거나 또는 1개 이상의 치환체로 치환된 C3-C12시클로알킬, C3-C12시클로알케닐, C2-C11헤테로시클로알킬, C2-C11헤테로시클로알케닐, C6-C10아릴, C6-C10아릴옥시, C5-C9헤테로아릴, C5-C9헤테로아릴옥시, C7-C11아랄킬, C7-C11아랄킬옥시, C6-C10헤테로아랄킬, C8-C11아랄케닐 또는 C7-C10헤테로아랄케닐이고,
RB5는 NH2, 1차 아미노, 2차 아미노 또는 아미도이고;
R5는 X'-RT1C, C(O)NRT2CRT3C, C(O)RT4C또는 C(O)ORT5C{여기서, X'는 C1-C4알킬렌이고, RT1C는 수소, 할로겐, C1-C12알킬, C1-C11헤테로알킬, C3-C12알케닐, C3-C12시클로알킬, C3-C12시클로알케닐, C2-C11헤테로시클로알킬, C2-C11헤테로시클로알케닐, C6-, C10- 또는 C14아릴, C2-C9헤테로아릴, C7-C11아랄킬, C6-C10헤테로아랄킬, C9-C11아랄케닐, C8-C10헤테로아랄케닐, ORT6C, OC(O)RT4C, SRT4C, SO2RT9C또는 SO3RT5C이고; RT2C, RT3C및 RT4C각각은 독립적으로 수소, C1-C12알킬, C1-C11헤테로알킬, C3-C12알케닐, C3-C12시클로알킬, C3-C12시클로알케닐, C2-C11헤테로시클로알킬, C2-C11헤테로시클로알케닐, C6-, C10- 또는 C14아릴, C2-C9헤테로아릴, C7-C11아랄킬, C6-C10헤테로아랄킬, C9-C11아랄케닐 또는 C8-C10헤테로아랄케닐이고;
RT5C, RT7C및 RT8C각각은 독립적으로 수소, My, C1-C12알킬, C1-C11헤테로알킬, C3-C12알케닐, C3-C12시클로알킬, C3-C12시클로알케닐, C2-C11헤테로시클로알킬, C2-C11헤테로시클로알케닐, C6-, C10- 또는 C14아릴, C2-C9헤테로아릴, C7-C11아랄킬, C6-C10헤테로아랄킬, C9-C11아랄케닐 또는 C8-C10헤테로아랄케닐이고;
RT6C는 수소, C1-C12알킬, C1-C11헤테로알킬, C3-C12알케닐, C3-C12시클로알킬, C3-C12시클로알케닐, C2-C11헤테로시클로알킬, C2-C11헤테로시클로알케닐, C6-, C10- 또는 C14아릴, C2-C9헤테로아릴, C7-C11아랄킬, C6-C10헤테로아랄킬, C9-C11아랄케닐, C8-C10헤테로아랄케닐, SO3RT5C, PO3RT7CRT8C, C(O)ORT9C, C(S)NRT2CRT3C또는 C(O)NRT2CRT3C이고; RT9C는 C1-C12알킬, C1-C11헤테로알킬, C3-C12알케닐, C3-C12시클로알킬, C3-C12시클로알케닐, C2-C11헤테로시클로알킬, C2-C11헤테로시클로알케닐, C6-, C10- 또는 C14아릴, C2-C9헤테로아릴, C7-C11아랄킬, C6-C10헤테로아랄킬, C9-C11아랄케닐 또는 C8-C10헤테로아랄케닐[여기서, 치환체는 OH, 할로겐, NH2, C(O)RS2, C(O)ORS1, OC(O)ORS4, 니트로, 시아노, SO3H, OSO3H, SO3My, OSO3My, NR20SO3My, C1-C12알킬, C2-C12알케닐, C1-C12알콕시, C3-C12시클로알킬, C3-C12시클로알케닐, C2-C11헤테로시클로알킬, C2-C11헤테로시클로알케닐, C6-C10아릴, C6-C10아릴옥시, C5-C9헤테로아릴, C5-C9헤테로아릴옥시, C7-C11아랄킬, C7-C11아랄킬옥시, C6-C10헤테로아랄킬, C8-C11아랄케닐, C7-C10헤테로아랄케닐, 1차 아미노, 2차 아미노, 술포닐, 술폰아미도, 카르바미도, 카르바메이트, 술폰히드라지도, 카르브히드라지도, 카르보히드록삼산 및 아미노카르보닐아미도(여기서, RS1은 수소, My, C1-C12알킬, C2-C12알케닐, C3-C12시클로알킬, C2-C11헤테로시클로알킬, C6-C10아릴, C5-C9헤테로아릴, C7-C11아랄킬 또는 C6-C10헤테로아랄킬이고, RS4는 수소, C1-C12알킬, C2-C12알케닐, C3-C12시클로알킬, C2-C11헤테로시클로알킬, C6-C10아릴, C5-C9헤테로아릴, C7-C11아랄킬 또는 C6-C10헤테로아랄킬이고, RS2및 R20은 수소, C1-C12알킬, C2-C12알케닐, C3-C12시클로알킬, C3-C12시클로알케닐, C2-C11헤테로시클로알킬, C2-C11헤테로시클로알케닐, C6-C10아릴, C5-C9헤테로아릴, C7-C11아랄킬, C6-C10헤테로아랄킬, C8-C11아랄케닐 또는 C7-C10헤테로아랄케닐임)로 이루어진 군으로부터 선택되고; 알킬, 알케닐, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알케닐, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 아랄킬, 아랄킬옥시, 헤테로아랄킬, 아랄케닐 및 헤테로아랄케닐은 또한 1개 이상의 상기 치환체로 치환되거나 또는 비치환되고; y는 1이고, M은 1가 금속이거나, 또는 y는 1/2이고, M은 2가 금속임]임}이다.
바람직하게, Z는 화학식 Ⅱa의 경우 4번 탄소 원자를 통해, 화학식 Ⅱb 및 Ⅱc의 경우 3번 탄소 원자를 통해 갈락토스 잔기에 결합된다.
M은 바람직하게는, 알칼리 금속(예를 들어, 리튬, 나트륨, 칼륨, 루비듐 및 세슘), 알칼리 토금속(예를 들어, 마그네슘, 칼슘 및 스트론튬) 또는 망간, 철, 아연 또는 은이다.
할로겐은 플루오르, 염소, 브롬 또는 요오드, 바람직하게는, 플루오르, 염소 또는 브롬, 특히 플루오르 또는 염소이다.
알킬은 직쇄, 또는 바람직하게는, α 위치에서 1회 또는 2회 분지된 분지쇄일 수 있다. 알킬의 예로는 메틸, 에틸과, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 운데실 및 도데실, 바람직하게는 메틸, 에틸, n-프로필 및 i-프로필, n-부틸, i-부틸 및 t-부틸의 이성질체가 있다. 알케닐의 예는 알릴, 부트-1-엔-3-일 또는 부트-1-엔-4-일, 펜트-3- 또는 4-엔-1-일 또는 -2-일, 헥스-3- 또는 -4- 또는 -5-엔-1-일 또는 -2-일 및 (C1-C4알킬)CH=CH-CH2-이다. 알킬렌의 예는 에틸렌, 1,2-프로필렌, 1,2-부틸렌 또는 2,3-부틸렌, 1,2-펜틸렌 또는 2,3-펜틸렌, 1,2-헥실렌, 2,3-헥실렌 또는 3,4-헥실렌이다.
시클로알킬 및 시클로알케닐은 탄소 원자수 5 내지 8, 바람직하게는 5 또는 6일 수 있다. 시클로알킬의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 및 시클로옥틸, 바람직하게는 시클로헥실이다. 시클로알케닐의 예는 시클로프로페닐, 시클로부테닐, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 시클로헵테닐 및 시클로옥테닐, 바람직하게는 시클로헥세닐이다. 시클로알킬렌의 예는 1,2-시클로프로필렌, 1,2-시클로부틸렌, 1,2-시클로펜틸렌, 1,2-시클로헥실렌, 1,2-시클로헵틸렌 및 1,2-시클로옥틸렌이다. 헤테로시클로알킬렌의 예는 피롤리디닐렌, 피페리디닐렌, 테트라히드로푸라닐렌, 디히드로피라닐렌 및 테트라히드로피라닐렌이다. 헤테로시클로알킬의 예는 피롤리딘, 이미다졸리딘, 옥사졸리딘, 피라졸리딘, 피페리딘, 피페라진 및 모르폴린으로부터 유래된다. 헤테로시클로알케닐의 예는 2-피롤린 및 3-피롤린, 옥사졸린, 2-이미다졸린 및 4-이미다졸린과, 2-피라졸린 및 3-피라졸린으로부터 유래된다.
아릴 또는 헤테로아릴은 5원 또는 6원 고리, 또는 2개의 축합된 6원 또는 5원 고리, 또는 1개의 6원 고리 및 1개의 5원 고리로 이루어진 비시클이고, 헤테로아릴의 경우, 1개 이상의 탄소 원자가 서로 독립적으로 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 원자로 치환될 수 있다. 이것의 예는 벤젠, 나프탈렌, 인덴, 푸란, 피롤, 피라졸, 이미다졸, 이속사졸, 옥사졸, 푸라잔, 티아디아졸, 티오펜, 티아졸, 옥사디아졸, 트리아졸, 인돌, 인다졸, 푸린, 벤즈이미다졸, 벤족사졸, 벤조티아졸, 피란, 피리딘, 피리다진, 트리아진, 피리미딘, 피라진, 이소퀴놀린, 신놀린, 프탈라진, 퀴놀린, 퀴나졸린, 프테르딘, 벤조트리아진 또는 퀴녹살린으로부터 유래된다. 아릴은 바람직하게는, 나프틸 및 페닐, 특히 페닐이다. 헤테로아릴은 바람직하게는, 푸라닐, 피리디닐 및 피리미디닐이다.
아랄킬은 바람직하게는, 탄소 원자수 7 내지 12이고 n이 수 1 내지 6인 페닐-CnH2n-일 수 있다. 이것의 예는 벤질, 페닐에틸 또는 페닐프로필이다. 벤질 및 2-페닐에틸이 바람직하다. 아랄케닐은 바람직하게는, OH, 할로겐, COOH, C(O)0My, C1-C12알킬, C1-C6알콕시, C6-C10아릴, SO3My, OSO3My, NR20SO3My(여기서, R20은 상기 정의된 바와 같음)로 이루어진 군으로부터 선택된 치환체로 치환된 신나밀 또는 비치환된 신나밀 고리이다. 헤테로아랄킬 및 헤테로아랄케닐은 바람직하게는, O 및 N군 중의 1 또는 2개의 헤테로 원자를 갖는 C4-C5헤테로아릴메틸 및 C4-C5헤테로아릴에틸이고, 헤테로아릴은 상기 헤테로아릴 잔기를 포함할 수 있다.
알콕시는 직쇄, 또는 바람직하게는, α 위치에서 1회 또는 2회 분지된 분지쇄일 수 있다. 알콕시의 예로는 메톡시, 에톡시와, 프로폭시, 부톡시, 펜톡시, 헥속시, 헵톡시, 옥톡시, 노녹시, 데콕시, 운데콕시 및 도데콕시의 이성질체, 바람직하게는 메톡시 및 에톡시가 있다. 아릴옥시 및 아랄콕시의 예는 페녹시 및 벤질옥시이다. 헤테로아릴옥시는 바람직하게는, 푸라닐옥시, 피리디닐옥시 및 피리미디닐옥시이다.
1차 아미노는 바람직하게는, 탄소 원자수 1 내지 12, 특히 바람직하게는 1 내지 6이고, 예로 들 수 있는 것은 메틸-, 에틸-, 히드록시에틸-, n- 또는 i-프로필-, n-, i- 또는 t-부틸-, 펜틸-, 헥실-, 시클로펜틸-, 시클로헥실-, 페닐-, 메틸페닐-, 벤질- 및 메틸벤질아미노이다. 2차 아미노는 바람직하게는, 탄소 원자수 2 내지 14, 특히 바람직하게는 2 내지 8이고, 예로 들 수 있는 것은 디메틸-, 디에틸-, 메틸에틸-, 디-n-프로필-, 디-i-프로필-, 디-n-부틸-, 디페닐-, 디벤질아미노, 모르폴리노, 피페리디노 및 피롤리디노이다.
1차 아미노 및 2차 아미노는 바람직하게는, R8'R9'N(여기서, R8'및 R9'각각은 독립적으로 1개 이상의 상기 치환체로 치환되거나 또는 비치환된 수소, OH, SO3My, OSO3My, C1-C12알킬, C3-C12시클로알킬, C2-C11헤테로시클로알킬, C6-C10아릴, C5-C9헤테로아릴, C7-C11아랄킬, C6-C10헤테로아랄킬, C2-C6알케닐렌 및 C6-C10아릴을 합한 C8-C16아랄케닐이거나, 또는 디-C6-C10아릴-C1-C6알킬이거나, 또는 R8'및 R9'는 함께 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, -C(H2)2O(CH2)2-, -(CH2)2S(CH2)2- 또는 -(CH2)2NR7(CH2)2-이고, R7은 H, C1-C6알킬, C7-C11아랄킬, C(O)RS2또는 술포닐임)에 상응한다.
카르바미도, 카르바메이트, 카르브히드라지도, 술폰아미도, 술폰히드라지도 및 아미노카르보닐 아미도는 바람직하게는, 기 R8C(O)(NH)PN(R9)-, -C(O)(NH)PNR8R9, R8OC(O)(NH)PN(R9)-, R8R40NC(O)(NH)PN(R9)-, -OC(O)(NH)PNR8R9-, -(R40)C(O)(NH)PNR8R9, R8S(O)2(NH)PN(R9)-; -S(O)2(NH)PNR8R9; R8R40NS(O)2N(R9)-, -NR40S(O)2NR8R9또는 -N(R40)C(O)C(O)NR8R9(여기서, R8, R9및 R40각각은 독립적으로 수소, OH, C1-C12알킬, C1-C12알케닐, C3-C12시클로알킬, C3-C12시클로알케닐, C2-C11헤테로시클로알킬, C2-C11헤테로시클로알케닐, C6-C10아릴, C5-C9헤테로아릴, C7-C16아랄킬, C2-C6알케닐렌 및 C6-C10아릴을 합한 C8-C16아랄케닐, C6-C15헤테로아랄킬, C6-C15헤테로아랄케닐, 또는 디-C6-C10아릴-C1-C6알킬이거나, 또는 -NR8R9또는 R8R40N-의 경우, R8및 R9, 또는 R8및 R40은 함께 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, -(CH2)2-O-(CH2)2-, -(CH2)2-S-(CH2)2- 또는
-(CH2)2-NR7-(CH2)2-이고, R7은 H, C1-C6알킬, C7-C11아랄킬, C(O)RS2또는 술포닐임)에 상응한다.
술포닐 치환체는 예를 들어, R10이 C1-C12알킬, C3-C12시클로알킬, C2-C11헤테로시클로알킬, C6-C10아릴, C5-C9헤테로아릴, C7-C11아랄킬 또는 C6-C10헤테로아랄킬인 식 R10-SO2-에 상응한다.
R1중의 다른 치환체는 바람직하게는, 탄소 원자수 1 내지 20, 더욱 바람직하게는 1 내지 16, 특히 바람직하게는 1 내지 12, 특히 바람직하게는 1 내지 8이다. 다른 치환체는 바람직하게는, 비치환되고 치환된 C1-C12알킬, C2-C12알케닐, C3-C12시클로알킬, C3-C12시클로알케닐, C2-C11헤테로시클로알킬, C2-C11헤테로시클로알케닐, C6-C10아릴, C5-C9헤테로아릴, C7-C11아랄킬, C6-C10헤테로아랄킬, C8-C11아랄케닐 및 C7-C10헤테로아랄케닐로 이루어진 군으로부터 선택된다. 다른 치환체는 구체적으로, 치환된 메틸 또는 2-치환된 에틸 또는 비치환된 시클로헥실이다. 적절한 치환체의 예는 R2의 정의에서 상기된 치환체, 특히 OH, 할로겐(F, Cl 또는 Br), 카르복실, -SO3H, C(O)OMy, SO3My, OSO3My, R20이 상기 정의된 바와 같은 NR20SO3My, 또는 C1-C12알킬, C1-C12알콕시, 니트로, -NH2, 탄소 원자수 1 내지 20인 1차 아미노, 탄소 원자수 2 내지 30인 2차 아미노, 시아노, C3-C8시클로알킬, C3-C6헤테로시클로알킬, C6-C10아릴, C3-C9헤테로아릴, C7-C16헤테로아랄킬(여기서, 헤테로 원자는 0, S 및 N 원자로 이루어진 군으로부터 선택됨)과, 그의 N 원자가 탄소 원자수 1 내지 20인 탄화수소기 또는 히드록시-탄화수소기로 치환되거나 또는 비치환된 카르바미드, 카르바메이트, 카르브히드라지드, 술폰아미드, 술폰히드라지드 또는 아미노카르보닐아미드이다. 탄화수소기 및 헤테로탄화수소기는 또한 예를 들어, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 카르복실, 할로겐(F, Cl 또는 Br), -OH, -CN 또는 -NO2로 치환되거나 또는 비치환된다.
화학식 Ⅰ의 화합물의 특정 실시태양에 있어서, R1은 하기 화학식 Ⅱ의 기에 상응한다.
상기 식 중,
R3는 수소 또는 My이고; R4는 상기 군의 치환체로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 치환되거나 또는 비치환된 C1-C12알킬, C2-C12알케닐, C3-C12시클로알킬, C3-C12시클로알케닐, C2-C11헤테로시클로알킬, C2-C11헤테로시클로알케닐, C6-C10아릴, C5-C9헤테로아릴, C7-C11아랄킬, C6-C10헤테로아랄킬, C8-C11아랄케닐 또는 C7-C10헤테로아랄케닐이다.
화학식 Ⅰ의 바람직한 화합물은 R3가 수소 또는 My이고 R4가 (a) 비치환된 C1-C12알킬; -NH2, 1차 아미노, 2차 아미노, C1-C12술포닐, 카르바미드, 카르바메이트, 카르브히드라지드, 술폰아미드, 술폰히드라지드, 아미노카르보닐아미도, C3-C12시클로알킬, C1-C6알콕시, 페닐옥시 및 벤질옥시로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 치환체로 치환된 C1-C12알킬; 비치환된 C3-C12시클로알킬; C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C12술포닐, 페닐옥시 및 벤질옥시로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 치환된 C3-C12시클로알킬; C6-C10아릴; 산소 및 질소로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로 원자수 1 또는 2인 C3-C9헤테로아릴; C1-C6알킬 및 C6-C10아릴을 합한 C7-C16아랄킬; 산소 및 질소로 이루어진 군으부터 선택된 헤테로 원자수 1 또는 2이고 전체 탄소 원자수 3 내지 5인 C1-C6알킬 및 C3-C9헤테로아릴을 합한 C4-C16헤테로아랄킬; 또는 OH, 할로겐, C1-C12술포닐, 카르복실, C(O)OMy, C1-C12알킬, C1-C6알콕시, C6-C10아릴, SO3My, OSO3My, NR20SO3My(여기서, R20, y 및 M은 상기 정의된 바와 같음), 또는
(b) 상기 군의 치환체로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 치환되거나 또는 비치환된 C1-C12알킬, C3-C12시클로알킬 또는 C7-C11아랄킬, 구체적으로 CH2-C6H5및 (CH2)2-C6H5인 것이다.
가장 바람직한 것은 R4에 대한 치환체가 NH2, C3-C12시클로알킬, 1차 아미노, 2차 아미노, 술폰아미도, 카르바미도 및 아미노카르보닐아미도로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물이다. C1-C12알킬에 대한 특히 바람직한 치환체는 NH2, 시클로헥실, C6-C10아릴, R8'R9'N-, R8C(O)N(R9)-, R8S(O)2N(R9)-, R8NHC(O)NR9- 및 NR9C(O)NHR8(여기서, R8', R9', R8및 R9는 상기 정의된 바와 같음)이다.
이 군 내에 속하는 특히 바람직한 화합물은 R4가 R'4{여기서, R'4는 NH2, 시클로헥실, C6-C10아릴, R8C(O)N(R9)-, R8S(O)2N(R9)-, R8NHC(O)N(R9)-, NR9C(O)NHR8및 R8'R9'N-[여기서, R8, R9, R8'및 R9'각각은 독립적으로 OH, 할로겐, C(O)OMy, 니트로, 시아노, SO3My, OSO3My, NHSO3My, C1-C12알킬, C1-C12알콕시 및 C6-C10아릴(여기서, y 및 M은 상기 정의된 바와 같음)로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 치환되거나 또는 비치환된 수소, C1-C12알킬, C3-C12시클로알킬, C6-C10아릴 또는 C7-C11아랄킬임] 으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 비치환되거나 또는 치환됨}인 것이다. 특히 바람직한 화합물은 R8, R9, R8'및 R9'각각이 독립적으로 OH, F, Cl, C(O)ONa, 니트로, 시아노, SO3Na, C1-C6알킬, 메톡시 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 치환되거나 또는 비치환된 수소, C1-C12알킬, 시클로헥실, 페닐, 나프틸 또는 C7-C11아랄킬인 것이다.
화학식 Ⅰ의 화합물의 바람직한 군에 있어서, R1은 R4가 R"4(여기서, R"4는 C6H11, CH(CH3)2, CH2-페닐, (CH2)2-페닐, CH2NCH(O)-페닐, CH2NHC(O)(CH2)3-페닐, CH2NHC(O)(CH2)3OH, CH2NHC(O)CF3, CH2NHC(O)C6H11, CH2NHC(O)C11H23, CH2NHC(O)CH(C6H5)2, CH2HNC(O)NHNC6H5, CH2NHC(O)C2H4CO2Na, CH2NHC(O)C6[(1,3,4,5)OH]4H7, CH2NHC(O)C6H4-p-SO3Na, CH2NHC(O)C6H4Cl, CH2C6H11, (CH2)2C6H11, CH2NH2, CH2NHC(O)C6H4NO, CH2NHC(O)C6H4OCH3, CH2NHC(O)C10H7, CH2NHC(O)C6H4(3,4)Cl2, CH2NHC(O)C6H4CH3, CH2NHC(O)C6H4C6H5, CH2NHC(O)C6H4CN, CH2NHC(O)C6H4COONa, CH2NHC(O)(CHOH)2COONa, CH2N[CH2CH(CH3)2][C(O)-페닐], CH2N(CH2CH=CH-페닐)[C(O)-페닐], CH2N[C(O)C6H5]CH2C6H5, CH2NHCH2-페닐, CH2N[C(O)C6H5](CH2)3C6H5, CH2NHCH2CH=CH-페닐, CH2NHCH2CH(CH3)2, CH2N(CH2-페닐)2, CH2N[CH2CH(CH3)2]2, CH2NHSO2-p-니트로페닐, CH2NHSO2-p-톨릴, CH2NHSO2CF3, CH2NHC(O)NHC6H5또는 CH2N[SO2-p-니트로페닐][CH2CH(CH3)2]2임)인 화학식 Ⅱ에 상응한다.
화학식 Ⅰ의 화합물의 바람직한 군은 수소, 비치환되거나 또는 치환된 C1-C6알킬, 바람직하게는, C1-C4알킬, 구체적으로 메틸 또는 에틸[여기서, 치환체는 C(O)OH, -C(O)ONa, -C(O)OK, -OH, -C(O)-NR8"R9"및 -SO2-NR8"R9"(여기서, R8"은 H, C1-C4알킬, C2-C4히드록시알킬, 페닐 또는 벤질이고, R9"는 독립적으로 R8"을 의미하거나, 또는 R8"및 R9"는 함께 테트라메틸렌, 펜타메틸렌 또는 -CH2CH2-O-CH2CH2-임)로 이루어진 군으로부터 선택됨]인 것이다. 특히 바람직한 화합물은 R2가 수소, 메틸, 에틸, HO(O)CCH2CH2- , NaOC(O)CH2CH2- 또는 R8"R9"NC(O)CH2CH2-이고, R8"및 R8"가 서로 독립적으로 H, C1-C6알킬, C2-C4히드록시알킬, 페닐, 벤질이거나, 또는 함께 모르폴리노인 것이다.
본 발명의 첫 번째 바람직한 실시태양은 화학식 ⅠA의 화합물을 포함한다.
상기 식 중,
X, R1, R2, RT1및 RT2는 상기와 의미가 같다.
X 중의 Q는 바람직하게는, NH, O 또는 S이다. X는 바람직하게는, -C(O)-, -C(S)-, -C(O)O- 또는 -C(S)O-, 더욱 바람직하게는 -C(O)- 또는 -C(O)O-이다.
본 발명의 바람직한 실시태양은 RT1이 OH, 할로겐, C(O)ORS1, OC(O)RS4, C(O)RS2, 니트로, NH2, 시아노, SO3My, OSO3My, NR20SO3My(여기서, RS1, RS4, RS2, R20, y 및 M은 상기 정의된 바와 같음)로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 치환되거나 또는 비치환된 C1-C12알킬인 화학식 ⅠA의 화합물이다. 본 발명의 더욱 바람직한 실시태양은 RT1이 RS1이 상기 정의된 바와 같은 1개 이상, 바람직하게는 1개의 C(O)ORS1으로 치환되거나 또는 비치환된 C1-C12알킬인 화학식 ⅠA의 화합물이다. 가장 바람직하게는, RT1은 C(O)OC1-C12알킬 또는 C(O)ONa로 치환된 C1-C12이다. RT1의 특히 바람직한 의미는 (CH2)8C(O)OCH3또는 (CH2)8C(O)ONa이다.
본 발명의 바람직한 실시태양은 RT2가 OH, 할로겐, 니트로, NH2, 시아노, C1-C12알킬, C2-C12알케닐, C1-C12알콕시, C3-C12시클로알킬, C3-C12시클로알케닐, C2-C11헤테로시클로알킬, C2-C11헤테로시클로알케닐, C6-C10아릴, C6-C10아릴옥시, C5-C9헤테로아릴, C5-C9헤테로아릴옥시, C7-C11아랄킬, C7-C11아랄킬옥시, C6-C10헤테로아랄킬, C8-C11아랄케닐, C7-C10헤테로아랄케닐로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 치환되거나 또는 비치환된 C3-C12시클로알킬, C2-C11헤테로시클로알킬, C6-C10아릴 또는 C5-C9헤테로아릴인 화학식 ⅠA의 화합물이다. 더욱 바람직한 것은 RT2가 OH, C1-C12알킬, C6-C10아릴 또는 C5-C9헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 치환되거나 또는 비치환된 C3-C12시클로알킬, C2-C11헤테로시클로알킬, C6-C10아릴 또는 C5-C9헤테로아릴인 화학식 ⅠA의 화합물이다. RT2의 가장 바람직한 의미는 -3,5-(OH)2C6H3, -3,4-(OH)2C6H3, -3,4-(OCH3)2C6H3, -2-(OH)C6H4및 티미닐이고, 특히 바람직한 것은 -3,4-(OH)2C6H3및 -3,4-(OCH3)2C6H3이다.
본 발명의 특히 바람직한 실시태양은 하기 화학식 ⅠaA의 화합물을 포함한다.
상기 식 중,
X, R3, R4, RT1및 RT2는 상기 정의된 바와 같다.
화학식 ⅠaA의 바람직한 화합물은 X가 -C(O)-, -C(S)-, -S(O)2-, Q가 NH, O 또는 S인 -C(O)Q-, -C(S)Q-이고; R3가 수소 또는 My이고; R4가 NH2, C3-C12시클로알킬, 1차 아미노, 2차 아미노, 술폰아미도, 카르바미도 및 아미노카로보닐아미도로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 치환되거나 또는 비치환된 C7-C11아랄킬, C3-C12시클로알킬 또는 C1-C12알킬이고; RT1이 OH, 할로겐, C(O)ORS1, OC(O)ORS4, C(O)RS2, 니트로, NH2, 시아노, SO3My, OSO3My, NR20SO3My(여기서, RS1, RS4, RS2, R20, y 및 M은 상기 정의된 바와 같음)로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 치환되거나 또는 비치환된 C1-C12알킬이고; RT2가 OH, 할로겐, 니트로, NH2, 시아노, C1-C12알킬, C2-C12알케닐, C1-C12알콕시, C3-C12시클로알킬, C3-C12시클로알케닐, C2-C11헤테로시클로알킬, C2-C11헤테로시클로알케닐, C6-C10아릴, C6-C10아릴옥시, C5-C9헤테로아릴, C5-C9헤테로아릴옥시, C7-C11아랄킬, C7-C11아랄킬옥시, C6-C10헤테로아랄킬, C8-C11아랄케닐 및 C7-C10헤테로아랄케닐로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 치환되거나 또는 비치환된 C3-C12시클로알킬, C2-C11헤테로시클로알킬, C6-C10아릴 또는 C5-C9헤테로아릴인 것이다.
화학식 ⅠaA의 더욱 바람직한 화합물은 X가 -C(O)-, -C(S)-, -C(O)O- 또는 -C(S)O-이고; R3가 수소, 또는 y 및 M이 상기 정의된 바와 같은 My이고; R4가 NH2, C3-C12시클로알킬, 1차 아미노, 2차 아미노, 술폰아미도, 카르바미도 및 아미노카르보닐아미도로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 치환되거나 또는 비치환된 CH2-C6H5, (CH2)2-C6H5, 시클로헥실, 메틸, 에틸 또는 이소프로필이고; RT1이 1개 이상의 C(O)ORS1(여기서, RS1은 상기 정의된 바와 같음)로 치환되거나 또는 비치환된 C1-C12알킬이고; RT2가 OH, C1-C12알킬, C6-C10아릴 또는 C5-C9헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 치환되거나 또는 비치환된 C3-C12시클로알킬, C2-C11헤테로시클로알킬, C6-C10아릴 또는 C5-C9헤테로아릴인 것이다.
화학식 ⅠaA의 가장 바람직한 화합물은 X가 -C(O)- 또는 -C(O)O-이고; R3가 수소, 또는 y 및 M이 상기 정의된 바와 같은 My이고; R4가 R'4이고; RT1이 C(O)ORS1(여기서, RS1은 상기 정의된 바와 같음)로 치환된 C1-C12알킬이고; RT2가 -3,5-(OH)2C6H3, -3,4-(OH)2C6H3, -3,4-(OCH3)2C6H3, -2-(OH)C6H4또는 티미닐인 것이다.
화학식 ⅠaA의 특히 바람직한 화합물은 X가 -C(O)- 또는 -C(O)O-이고; R3가 수소 또는 My이고; R4가 NH2, 시클로헥실, C6-C10아릴, R8C(O)N(R9)-, R8S(O)2N(R9)-, R8NHC(O)N(R9)-, NR9C(O)NHR8및 R8'R9'N-(여기서, R8, R9, R8'및 R9'각각은 서로 독립적으로 OH, F, Cl, C(O)0Na, 니트로, 시아노, SO3Na, C1-C6알킬, 메톡시 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 치환되거나 또는 비치환된 수소, C1-C12알킬, 시클로헥실, 페닐, 나프틸 또는 C7-C11아랄킬임)으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 비치환되거나 또는 치환된 CH2-C6H5, (CH2)2-C6H5, 시클로헥실, 메틸, 에틸 또는 이소프로필이고; RT1이 C(O)OC1-C12알킬로 치환된 C1-C12알킬이고; RT2가 -3,4-(OH)2C6H3및 -3,4-(OCH3)2C6H3인 것이다.
화학식 ⅠaA의 화합물 중에서, X가 -C(O)- 또는 -C(O)O-이고; R3가 수소, K 또는 Na이고; R4가 R''4이고; RT1이 CH3이고; RT2가 -3,4-(OH)2C6H3또는 -3,4-(OCH3)2C6H3인 것이 바람직하다.
본 발명의 두 번째 바람직한 실시태양은 화학식 ⅠB의 화합물에 관한 것이다.
상기 식 중,
R2, R3, R4및 RB5는 상기 의미와 같다.
화학식 ⅠB의 화합물의 특정 실시태양에 있어서, RB5는 화학식 ⅡaB 또는 ⅡbB의 기에 상응한다.
-NRB6RTB7
상기 식 중,
RB6는 수소, C1-C12알킬, C3-C12알케닐, C3-C12시클로알킬, C3-C12시클로알케닐, C2-C11헤테로시클로알킬, C2-C11헤테로시클로알케닐, C6- 또는 C10아릴, C5-C9헤테로아릴, C7-C11아랄킬, C6-C10헤테로아랄킬, C9-C11아랄케닐 또는 C8-C10헤테로아랄케닐이고; RB7은 C1-C12알킬, C3-C12알케닐, C3-C12시클로알킬, C3-C12시클로알케닐, C2-C11헤테로시클로알킬, C2-C11헤테로시클로알케닐, C6- 또는 C10아릴, C5-C9헤테로아릴, C7-C11아랄킬, C6-C10헤테로아랄킬, C9-C11아랄케닐, C8-C10헤테로아랄케닐, CO(O)RS1, C(O)RB8, SO2R10또는 SO3My(여기서, RB8은 수소, CO(O)RS1, C1-C12알킬, C3-C12알케닐, C3-C12시클로알킬, C3-C12시클로알케닐, C2-C11헤테로시클로알킬, C2-C11헤테로시클로알케닐, C6- 또는 C10아릴, C5-C9헤테로아릴, C7-C11아랄킬, C6-C10헤테로아랄킬, C9-C11아랄케닐, C8-C10헤테로아랄케닐, 1차 아미노 또는 2차 아미노임)이고; RS1, R10, y 및 M은 상기 정의된 바와 같고; RB11은 C2-C4알킬렌, C2-C4알케닐렌, 1,2-C3-C12시클로알킬렌, 1,2-C3-C12시클로알케닐렌, 1,2-C2-C11헤테로시클로알킬렌, 1,2-C2-C11헤테로시클로알케닐렌, 1,2-C6- 또는 C10아릴렌, 1,2-C5-C9헤테로아릴렌, 1,2-C8-C11아랄킬렌 또는 1,2-C6-C10헤테로아랄킬렌이고; 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 헤테로아랄킬, 아랄케닐 및 헤테로아랄케닐은 상기 군의 치환체로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 치환되거나 또는 비치환된다.
화학식 ⅠB의 바람직한 화합물은 R3가 H, K 또는 Na인 것이다.
화학식 ⅠB의 바람직한 화합물은 R4가 R4b(여기서, R4b는 알킬, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬이 상기 정의된 1개 이상의 치환체로 비치환되거나 또는 치환된 C1-C12알킬, C3-C12시클로알킬 또는 C2-C11헤테로시클로알킬임)이고, 바람직하게는, R4는 임의로 치환된 C1-C6알킬, 더욱 바람직하게는 C3-C12시클로알킬로 치환된 메틸인 화합물이다. 화학식 ⅠB의 특히 바람직한 화합물은 R4가 시클로헥실-메틸인 화합물이다.
본 발명의 특정 실시태양에 있어서, RB5는 1차 아미노 또는 아미도, 바람직하게는 아미도이다.
바람직하게는, RB5는 RB6가 수소, C1-C12알킬, C3-C12시클로알킬, C2-C11헤테로시클로알킬, C6- 또는 C10아릴, C5-C9헤테로아릴, C7-C11아랄킬 또는 C6-C10헤테로아랄킬이고; RB7이 C1-C12알킬, C3-C12시클로알킬, C2-C11헤테로시클로알킬, C6- 또는 C10아릴, C5-C9헤테로아릴, C7-C11아랄킬 또는 C6-C10헤테로아랄킬, R'S1, C(O)RB8, SO2R10또는 SO3My(여기서, R10, y 및 M은 상기 정의된 바와 같고, R'S1은 My, C1-C12알킬, C3-C12시클로알킬, C2-C11헤테로시클로알킬, C6- 또는 C10아릴, C5-C9헤테로아릴, C7-C11아랄킬 또는 C6-C10헤테로아랄킬이고; RB8은 수소, CO(O)RS1, C1-C12알킬, C3-C12시클로알킬, C2-C11헤테로시클로알킬, C6- 또는 C10아릴, C5-C9헤테로아릴, C7-C11아랄킬, C6-C10헤테로아랄킬, 1차 아미노 또는 2차 아미노임)이고; RB11이 C2-C4알킬렌, 1,2-C3-C12시클로알킬렌 또는 1,2-C6- 또는 C10아릴렌이고; 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬 및 헤테로아랄킬이 상기 정의된 1개 이상의 치환체로 치환되거나 또는 비치환된 화학식 ⅡaB 또는 ⅡbB 기에 상응한다. 바람직하게는, RB5는 RB6가 수소, C1-C12알킬, C3-C12시클로알킬, 또는 C6- 또는 C10아릴이고; RB7이 C1-C12알킬, C3-C12시클로알킬, C6- 또는 C10아릴, CO(O)R"S1, C(O)R'B8, SO2R'10또는 SO3My(여기서, R"S1은 My, C1-C12알킬, C3-C12시클로알킬, 또는 C6- 또는 C10아릴이고; R'B8은 수소, C(O)OR"S1, C1-C12알킬, C3-C12시클로알킬, 또는 C6- 또는 C10아릴, 1차 아미노 또는 2차 아미노이고; R'10은 C1-C12알킬, C3-C12시클로알킬, 또는 C6- 또는 C10아릴임)이고; RB11이 1,2-C6- 또는 C10아릴렌이고; 알킬, 시클로알킬 및 아릴이 할로겐, 니트로, C1-C12알킬, C1-C12알콕시, C3-C12시클로알킬, 또는 C6- 또는 C10아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 치환되거나 또는 비치환되고; My가 K 또는 Na인 화학식 ⅡaB 또는 ⅡbB 기에 상응한다. 더욱 바람직하게는, RB5는 RB6가 수소, C1-C12알킬, C3-C12시클로알킬, 또는 C6- 또는 C10아릴이고; RB7이 C1-C12알킬, C3-C12시클로알킬, C6- 또는 C10아릴, CO(O)R"S1, C(O)R'B8, SO2R'10또는 SO3My(여기서, R"S1, R'B8, R'10, y 및 M은 상기 정의된 바와 같음)이고; 알킬, 시클로알킬 및 아릴이 할로겐, 니트로, C1-C12알킬, C1-C12알콕시, C3-C12시클로알킬, 또는 C6- 또는 C10아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 치환되거나 또는 비치환된 화학식 ⅡaB 기에 상응한다. 가장 바람직하게는, RB5는 RB6가 수소 또는 C1-C12알킬이고; RB7이 C1-C12알킬, C(O)OC1-C12알킬, C(O)RB8, SO2C6- 또는 C10아릴, 또는 SO3My이고; RB8이 C(O)OMy, C1-C12알킬, C3-C12시클로알킬, C6- 또는 C10아릴 또는 1차 아미노이고; 알킬, 시클로알킬 및 아릴이 할로겐, 니트로, C1-C12알킬, C1-C12알콕시,또는 C6- 또는 C10아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 치환되거나 또는 비치환된 화학식 Ⅱa 기에 상응한다. 특히 바람직한 화합물은 RB5가, RB6가 수소, 메틸 또는 벤질이고; RB7이 메틸, 벤질, C(O)ORS1a, C(O)ORB8a, SO2R10a또는 SO3Nay(여기서, RS1a은 메틸이거나, 또는 페닐, 메톡시 및 니트로로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 치환된 페닐 및 나프틸 중에서 선택된 1개 이상의 치환체로 치환된 메틸이고; RB8a는 C(O)ONa, 1개 이상의 페닐로 치환된 메틸, 페닐로 치환된 에틸, 시클로헥실, 페닐, 메톡시, 염소, 니트로, 니트로, 페닐 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 치환된 페닐, 나프틸, NH(CH2)2COONa, NHC6H5또는 NHCH2CH3이고; R10a는 톨릴임)인 화학식 ⅡaB 기에 상응하는 것이다.
가장 바람직하게는, RB5는 -NHC(O)CH2C6H5,-NHC(O)CH(C6H5)2, -NHSO3Na, -NHC(O)(CH2)2C6H5, -NHC(O)C6H11, -NHC(O)C6H5, -NHC(O)C6H4(4-OCH3), -NHCH2C6H5, -NHC(O)C6H3(3,4-OCH3)2, -NHC(O)C6H4(4-Cl), -NHC(O)C6H4(4-NO2), -NHC(O)C6H4(4-C6H5), -NHC(O)C6H4(4-CF3), -NHC(O)COONa, -NHC(O)-2-나프틸, -NHC(O)-1-나프틸, -NHC(O)NH(CH2)2COONa, -NHC(O)NHC6H5, -NHC(O)NHCH2CH3; -NHC(O)OCH2C6H5, -NHC(O)OCH2C6H2(4,5-OCH3)2(2-NO2), -NHC(O)OCH2C6H4(4-NO2), -NHSO2C6H4(4-CH3), -NHC(O)OCH2-2-나프틸, -NHCH3, -N(CH2C6H5)2, -N(CH3)C(O)C6H5, -N(CH2C6H5)C(O)C6H5또는 -프탈이미도인 R'B5이다.
RB5로서 특히 바람직한 것은 -NHC(O)CH(C6H5)2, -NHC(O)C6H11, -NHC(O)C6H4(4-C6H5), -NHC(O)C6H5, -NHC(O)C6H4(4-OCH3), -NHC(O)C6H3(3,4-OCH3)2, -NHC(O)C6H4(4-Cl), -NHC(O)C6H4(4-NO2), -NHC(O)-2-나프틸, -NHC(O)NHC6H5, -NHC(O)OCH2C6H5, -NHSO3Na, -NHCH2C6H5또는 -N(CH2C6H5)2이다.
본 발명의 특히 바람직한 실시태양은 하기 화학식 ⅠaB의 화합물을 포함한다.
상기 식 중,
R3는 수소 또는 My이고, RB5는 상기 정의된 화학식 ⅡaB 또는 ⅡbB의 기이다.
화학식 ⅠaB의 바람직한 화합물은 R3가 H, K 또는 Na이고; RB6가 수소, C1-C12알킬, C3-C12시클로알킬, C2-C11헤테로시클로알킬, C6- 또는 C10아릴, C5-C9헤테로아릴, C7-C11아랄킬, C6-C10헤테로아랄킬이고; RB7이 C1-C12알킬, C3-C12시클로알킬, C2-C11헤테로시클로알킬, C6- 또는 C10아릴, C5-C9헤테로아릴, C7-C11아랄킬, C6-C10헤테로아랄킬, C(O)ORS1, C(O)RB8, SO2R10또는 SO3My(여기서, R'S1, R10, y 및 M은 상기 정의된 바와 같음)이고; RB8이 수소, C(O)OR'S1, C1-C12알킬, C3-C12시클로알킬, C2-C11헤테로시클로알킬, C6- 또는 C10아릴, C5-C9헤테로아릴, C7-C11아랄킬, C6-C10헤테로아랄킬, 1차 아미노 또는 2차 아미노이고; RB11이 C2-C4알킬렌, 1,2-C3-C12시클로알킬렌, 1,2-C6- 또는 C10아릴렌이고; 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬 및 헤테로아랄킬은 상기 정의된 1개 이상의 치환체로 치환되거나 또는 비치환된 것이다.
화학식 ⅠaB의 더욱 바람직한 화합물은 R3가 H, K 또는 Na이고; RB6가 수소, C1-C12알킬, C3-C12시클로알킬, 또는 C6- 또는 C10아릴이고; RB7이 C1-C12알킬, C3-C12시클로알킬, C6- 또는 C10아릴, C(O)OR"S1, C(O)R'B8, SO2R'10또는 SO3My(여기서, R"S1, R'B8, R'10, y 및 M은 상기 정의된 바와 같음)이고; RB11이 1,2-C6- 또는 C10아릴렌이고; 알킬, 시클로알킬 및 아릴이 할로겐, 니트로, C1-C12알킬, C1-C12알콕시, C3-C12시클로알킬 또는 C6- 또는 C10아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 치환되거나 또는 비치환된 것이다.
화학식 ⅠaB의 가장 바람직한 화합물은 R3가 H, K 또는 Na이고; RB6가 수소, C1-C12알킬, C3-C12시클로알킬, 또는 C6- 또는 C10아릴이고; RB7이 C1-C12알킬, C3-C12시클로알킬, C6- 또는 C10아릴, C(O)OR"S1, C(O)R'B8, SO2R'10또는 SO3My(여기서, R"S1, R'B8, R'10, y 및 M은 상기 정의된 바와 같음)이고; 알킬, 시클로알킬 및 아릴이 할로겐, 니트로, C1-C12알킬, C1-C12알콕시, C3-C12시클로알킬, 또는 C6- 또는 C10아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 치환되거나 또는 비치환된 것이다.
화학식 ⅠaB의 특히 바람직한 화합물은 R3가 H, K 또는 Na이고; RB6가 수소, C1-C12알킬이고; RB7이 C1-C12알킬, C(O)OC1-C12알킬, C(O)RB8, SO2C6-또는 C10아릴 또는 SO3My(여기서, RB8은 C(O)OMy, C1-C12알킬, C3-C12시클로알킬, C6- 또는 C10아릴 또는 1차 아미노임)이고; 알킬, 시클로알킬 및 아릴이 할로겐, 니트로, C1-C12알킬, C1-C12알콕시, 또는 C6- 또는 C10아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 치환되거나 또는 비치환된 것이다.
화학식 ⅠaB의 특히 바람직한 화합물은 R3가 H, K 또는 Na이고; RB6가 수소, 메틸 또는 벤질이고; RB7이 메틸, 벤질, C(O)ORS1a, C(O)RB8a, SO2R10a또는 SO3Na(여기서, RS1a, RB8a및 R10a는 상기 정의된 바와 같음)인 것이다.
본 발명의 세 번째 바람직한 실시태양은 하기 화학식 ⅠC의 화합물에 관한 것이다.
상기 식 중,
R2, R3, R4및 R5는 상기 의미와 같다.
화학식 ⅠC의 바람직한 화합물은 R3가 H, K 또는 Na인 것이다.
화학식 ⅠC의 바람직한 화합물은 R4가 상기 정의된 R4a인 화합물이다.
본 발명의 특정 실시태양에 있어서, R5는 X'-RT1C, C(O)NRT2CRT3C또는 C(O)ORT5C(여기서, X'는 C1-C4알킬렌이고 RT1C, RT2C,및 RT3C및 RT5C는 상기 정의된 바와 같음)이다.
바람직하게는, R5는 X'-RT1C또는 C(O)ORT5C(여기서, X', RT1C및 RT3C는 상기 정의된 바와 같음)이다.
더욱 바람직한 것은 R5가 X'-RT1Ca또는 C(O)ORT5C(여기서, X' 및 RT5C는 상기 정의된 바와 같고 RT1Ca는 수소, 또는 RT6C가 상기 정의된 바와 같은 ORT6C임)인 화학식 ⅠC의 화합물이다.
가장 바람직한 화합물은 R5가 X'-RT1C또는 C(O)ORT5C(여기서, X'은 C1-C4알킬렌이고 RT1C는 수소 또는 OH이고; RT5C는 수소 또는 My임)인 화학식 ⅠC의 화합물이다. 바람직하게는, R5는 CH2OH, CH3또는 C(O)ONa이다.
화학식 ⅠC의 특히 바람직한 화합물은 하기 화학식 ⅠaC의 화합물이다.
상기 식 중,
R3는 수소, K 또는 Na이고; R5는 X'-RT1C, C(O)NRT2CRT3C또는 C(O)ORT5C(여기서, X', RT1C, RT2C및 RT3C는 상기 정의된 바와 같음)이다.
더욱 바람직한 것은 R3가 수소, K 또는 Na이고; R5가 X'-RT1Ca또는 C(O)ORT5Ca(여기서, X', RT1Ca및 RT5C는 상이 정의된 바와 같음)인 화학식 ⅠaC의 화합물이다.
가장 바람직한 것은 R3가 수소, K 또는 Na이고; R5가 X'-RT1C또는 C(O)ORT5C(여기서, X'은 C1-C4알킬렌이고 RT1C는 수소 또는 OH이고; RT5C는 수소 또는 My임)인 화학식 1aC의 화합물이다. 더욱 바람직하게는, R5는 CH2OH, CH3또는 C(O)ONa이다.
본 발명은 또한 상응하는 갈락토스-GlcNAc-2당류 또는 갈락토스-테트라히드로피란 2량체를 상응하는 푸코스-유도체와 결합시키거나, 또는 상응하는 푸코스-GlcNAc-2당류 또는 푸코스-테트라히드로피란 2량체를 상응하는 갈락토스와 결합시키되, R1, RT1, X-RT2, RB5및(또는) R5기를 2량체 또는 3량체의 형성 전 또는 그 후에 임의로 도입시키는 화학식 Ⅰ의 화합물의 제조 방법을 포함한다. 필요한 경우, 1개 이상의 보호기를 제거함으로써 수득된 화합물을 염으로 전환시킨다.
화학식 ⅠA의 화합물의 바람직한 제조 방법에 있어서, 상응하는 갈락토스-GlcNAc-2당류를 상응하는 푸코스-유도체와 결합시키거나, 또는 상응하는 푸코스-GlcNAc-2당류를 상응하는 갈락토스와 결합시키되, R1, RT1및 X-RT2기를 2량체 또는 3량체의 형성 전 또는 그 후에 임의로 도입시킨다.
통상적으로, 화학식 ⅠA의 화합물의 제조 방법은
(A1) 하기 화학식 ⅢA의 화합물을 화학식 ⅣA의 화합물과 반응시키고 (A2) 생성된 2당류를 하기 화학식 ⅤA의 화합물과 반응시키키되, R1, RT1및 X-RT2기를 (A1) 단계 또는 (A2) 단계 전 또는 그 후에 임의로 도입시키고 필요한경우 보호기를 제거시키거나, 또는
(B1) 하기 화학식 ⅤA의 화합물을 하기 화학식 ⅣA의 화합물과 반응시키고 (B2) 생성된 2당류를 하기 화학식 ⅢA의 화합물과 반응시키되, R1, RT1및 X-RT2기를 (B1) 단계 또는 (B2) 단계 전 또는 그 후에 임의로 도입시키고 필요한 경우 보호기를 제거시키는 것을 포함한다.
상기 식 중,
R2는 상기 정의된 바와 같고, 각각의 R12는 독립적으로 수소 또는 보호기이고, R15는 이탈기이고, R60은 R1또는 보호기이고, R61은 RT1또는 보호기이거나, 또는 OR61은 R15이고, R62는 수소, 보호기 또는 X-RT2이고, R63은 수소 또는 보호기이고, R64는 수소 또는 보호기이거나, 또는 R12및 R64는 함께 보호기를 형성한다.
예를 들어, 화학식 Ⅰa의 화합물은 화학식 ⅣA의 화합물을 RT1-OH와 반응시킨 후 화학식 ⅤA의 화합물과 반응시킴으로 제조될 수 있다. 생성된 화합물을 R14가 이탈기인 RT2-X-R14에 이어서 화학식 ⅢA의 화합물, 마지막으로 R13이 이탈기인 R1-R13과 반응시킨다. 필요한 경우 보호기를 제거시키고 화학식 ⅠA의 화합물을 염으로 전환시킨다.
인식하게 될 것이지만, 이 반응 과정은 일례이며 화학식 ⅠA의 화합물을 생성시키기 위해 상이한 순서로 수행될 수 있다.
화학식 ⅢA, ⅣA 및 ⅤA의 화합물은 공지되어 있거나, 또는 공지되고 당업계에서 실행되는 방법에 따라 수득될 수 있다.
히드록시 보호기는 일반적으로 당 및 뉴클레오티드 화학 분야에 공지되어 있고 예를 들어 그린 및 웃츠(Greene and Wuts)의 문헌[Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York(1991)]에 기재되어 있다. 이러한 보호기의 예는 직쇄 및 분지쇄 C1-C8알킬, 특히 C1-C4알킬, 예를 들어 메틸, 에틸, n- 및 i-프로필, n-, i- 및 t-부틸; 벤질, 메틸벤질, 디메틸벤질, 메톡시벤질, 디메톡시벤질, 브로모벤질, 2,4-디클로로벤질; 디페닐메틸, 디(메틸페닐)메틸, 디(디메틸페닐)메틸, 디(메톡시페닐)메틸, 디(디메톡시페닐)메틸, 트리페닐메틸, 트리스-4,4'4"-t-부틸페닐메틸, 디-p-아니실페닐메틸, 트리(메틸페닐)메틸, 트리(디메티페닐)메틸, 메톡시페닐(디페닐)메틸, 디(메톡시페닐)페닐메틸, 트리(메톡시페닐)메틸, 트리(디메톡시페닐)메틸; 트리페닐실릴, 알킬기의 탄소 원자수가 1 내지 20, 바람직하게는 1 내지 12, 특히 바람직하게는 1 내지 8인 알킬디페닐실릴, 디알킬페닐실릴과, 트리알킬실릴, 예컨대 트리에틸실릴, 트리-n-프로필실릴, i-프로필-디메틸실릴, t-부틸-디메틸실릴, t-부틸-디페닐실릴, n-옥틸-디메틸실릴, (1,1,2,2-테트라메틸에틸)디메틸실릴; C2-C12-, 특히 C2-C8아실, 예컨대 아세틸, 프로파노일, 부타노일, 펜타노일, 헥사노일, 벤조일, 메틸벤조일, 메톡시벤조일, 클로로벤조일 및 브로모벤조일; 당 또는 당 유도체의 인접한 히드록실기와 알데히드 및 케톤과의 아세탈 또는 케탈 형성에 의해 수득될 수 있는, 바람직하게는 탄소 원자수 2 내지 12 또는 3 내지 12인 치환된 메틸리덴기, 예컨대 C1-C12알킬리덴, 바람직하게는 C1-C6알킬리덴, 특히 에틸리덴, 1,1- 및 2,2-프로필리덴, 1,1- 및 2,2-부틸리덴, 벤질리덴과 같은 C1-C4알킬리덴이다. 보호기는 동일하거나 또는 상이할 수 있다.
바람직하게는, R12및 R64는 함께 탄소 원자수 1 내지 12, 더욱 바람직하게는 1 내지 8인 알킬리덴기를 형성한다. 이들 보호기는 중성 또는 약산성 조건하에서 제거될 수 있다. 특히, R12및 R64는 비치환되거나, 또는 알킬 치환되거나 또는 알콕시 치환된 벤질리덴과 같은 알킬리덴을 함께 형성시킨다.
RB5가 화학식 ⅡaB의 기인 화학식 ⅠB의 화합물은
(a) RB6가 수소이고,
(a1) RB7이 1개 이상의 치환체로 비치환되거나 또는 치환된 C1-C12알킬, C3-C12알케닐, C7-C11아랄킬, C6-C10헤테로아랄킬, C9-C11아랄케닐, C8-C10헤테로아랄케닐인 경우, 하기 화학식 ⅣB의 화합물을 하기 화학식 ⅤB의 알데히드와 반응시키거나; 또는
(a2) RB7이 1개 이상의 치환체로 치환되거나 또는 비치환된 C1-C12알킬, C3-C12알케닐, C3-C12시클로알킬, C3-C12시클로알케닐, C2-C11헤테로시클로알킬, C2-C11헤테로시클로알케닐, C7-C11아랄킬, C6-C10헤테로아랄킬, C9-C11아랄케닐, C8-C10헤테로아랄케닐인 경우, 화학식 ⅣB의 화합물을 하기 화학식 ⅥaB 또는 ⅥbB의 케톤과 반응시키거나; 또는
(a3) RB7이 C(O)ORS1, C(O)RB8또는 SO2R10(여기서, RS1및 R10은 상기 정의된 바와 같고, RB8은 수소, C(O)ORS1, C1-C12알킬, C3-C12알케닐, C3-C12시클로알킬, C3-C12시클로알케닐, C2-C11헤테로시클로알킬, C2-C11헤테로시클로알케닐, C6- 또는 C10아릴, C5-C9헤테로아릴, C7-C11아랄킬, C6-C10헤테로아랄킬, C9-C11아랄케닐 또는 C8-C10헤테로아랄케닐이고; 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 헤테로아랄킬, 아랄케닐 및 헤테로아랄케닐은 상기 군의 치환체로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 치환되거나 또는 비치환됨)인 경우, 화학식 ⅣB의 화합물을 하기 화학식 ⅦB의 화합물과 반응시키거나; 또는
(a4) RB7이 C(O)RB8(여기서, RB8은 1차 아미노 또는 2차 아미노임)인 경우, 화학식 ⅣB의 화합물을 하기 화학식 ⅧB의 이소시아네이트와 반응시키거나; 또는
(a5) RB7이 SO3My(여기서, My는 상기와 의미가 같음)인 경우, 화학식 ⅣB의 화합물을 화학식 Ⅸ의 착물과 반응시킨 다음 이어서,
(b) RB6가 C1-C12알킬, C3-C12알케닐, C7-C11아랄킬, C6-C10헤테로아랄킬, C9-C11아랄케닐 또는 C8-C10헤테로아랄케닐이고;
(b1) RB7이 1개 이상의 치환체로 치환되거나 또는 비치환된 C1-C12알킬, C3-C12알케닐, C3-C12시클로알킬, C3-C12시클로알케닐, C2-C11헤테로시클로알킬, C2-C11헤테로시클로알케닐, C7-C11아랄킬, C6-C10헤테로아랄킬, C9-C11아랄케닐 또는 C8-C10헤테로아랄케닐인 경우, 화학식 ⅤB의 알데히드, 또는 화학식 ⅥaB 또는 ⅥbB의 케톤과 반응시키거나; 또는
(b2) RB7이 C(O)ORS1, C(O)RB8또는 SO2R10(여기서, RS1은 수소, My, C1-C12알킬, C3-C12알케닐, C3-C12시클로알킬, C2-C11헤테로시클로알킬, C6- 또는 C10아릴, C5-C9헤테로아릴, C7-C11아랄킬 또는 C6-C10헤테로아랄킬이고; RB8은 1개 이상의 치환체로 치환되거나 또는 비치환된 수소, C(O)ORS1, C1-C12알킬, C3-C12알케닐, C3-C12시클로알킬, C3-C12시클로알케닐, C2-C11헤테로시클로알킬, C2-C11헤테로시클로알케닐, C6- 또는 C10아릴, C5-C9헤테로아릴, C7-C11아랄킬, C6-C10헤테로아랄킬, C9-C11아랄케닐 또는 C8-C10헤테로아랄케닐이고; R10은 C1-C12알킬, C3-C12시클로알킬, C2-C11헤테로시클로알킬, C6- 또는 C10아릴, C5-C9헤테로아릴, C7-C11아랄킬 또는 C6-C10헤테로아랄킬임)인 경우, 화학식 ⅤB의 알데히드 및 화학식 ⅦB의 화합물과 반응시키거나; 또는
(b3) RB7이 C(O)RB8(여기서, RB8은 1차 아미노 또는 2차 아미노임)인 경우, 화학식 ⅤB의 알데히드 및 화학식 Ⅷ의 화합물과 반응시키거나; 또는
(b4) RB7이 SO3My인 경우, 화학식 ⅤB의 알데히드 및 화학식 ⅨBㅡ이 화합물과 반응시킴으로써 생성될 수 있다.
RB7'CHO
RB7'CORB7'''
R13RB7"
OCNR8'
SO3·NC5H5
상기 식 중,
R2및 R4는 상기와 의미가 같고,
화학식 ⅤB에서, RB7'은 1개 이상의 치환체로 치환되거나 또는 비치환된 수소, C1-C11알킬, C2-C11알케닐, C3-C12시클로알킬, C3-C12시클로알케닐, C2-C11헤테로시클로알킬, C2-C11헤테로시클로알케닐, C7-C10아랄킬, C6- 또는 C10아릴, C6-C9헤테로아랄킬, C5-C9헤테로아릴, C8-C10아랄케닐 또는 C7-C9헤테로아랄케닐이고;
화학식 ⅥaB에서, RB7'및 RB7'''각각은 독립적으로 1개 이상의 치환체로 치환되거나 또는 비치환된 C1-C11알킬, C2-C11알케닐, C3-C12시클로알킬, C3-C12시클로알케닐, C2-C11헤테로시클로알킬, C2-C11헤테로시클로알케닐, C7-C10아랄킬, C6- 또는 C10아릴, C6-C9헤테로아랄킬, C5-C9헤테로아릴, C8-C10아랄케닐, C7-C9헤테로아랄케닐이고;
RB12는 1개 이상의 치환체로 치환되거나 또는 비치환된 C3-C10알킬렌 또는 C3-C10알케닐렌, 예를 들어 시클로부타논, 시클로데카논, 시클로부테논 및 시클로데케논이고;
RB7"은 C(O)ORS1, C(O)RB8또는 SO2R10(여기서, RS1, RB8및 R10은 상기 정의된 바와 같음)이고;
R13은 이탈기이고;
RB8'은 1개 이상의 치환체로 치환되거나 또는 비치환된 수소, SO2R10, OSO2R10, C1-C12알킬, C3-C12시클로알킬, C2-C11헤테로시클로알킬, C6- 또는 C10아릴, C5-C9헤테로아릴, C7-C11아랄킬, C5-C10헤테로아랄킬, C8-C16아랄케닐이다.
RB5가 화학식 ⅡaB의 기(여기서, RB7는 C6- 또는 C10아릴 또는 C5-C9헤테로아릴임)인 화학식 ⅠB의 화합물은 하기 화학식 ⅣbB의 화합물을 방향족 아민을 사용하여 환원적으로 아미노화시키고, 임의로는 보호기를 제거하고, 이렇게 함으로써 생성된 화합물을 상기 (b)에 기재된 바와 같이 더 반응시킴으로 생성될 수 있다.
상기 식 중,
R2, R3및 R4는 상기 정의된 바와 같고, R12는 수소 또는 보호기이다.
RB5가 화학식 ⅡaB의 기인 화합물은 R2, R3및 R4가 상기된 바와 같은 화학식 ⅣB의 화합물을 하기 화학식 ⅦbB의 화합물과 반응시킴으로써 생성될 수 있다.
상기 식 중,
RB11은 상기와 의미가 같고; 각각의 R13은 독립적으로 이탈기이다.
이탈기는 할로겐화물, 예를 들어 염화물, 브롬화물 및 요오드화물과, 오에이트, 예컨대 식 RB7"-O-(이 경우 화학식 ⅦB는 무수물 RB7"-O-RB7") 또는 알콕시드(알킬O-)이다.
화학식 ⅤB에서 ⅨB의 화합물은 공지되어 있고 공지된 방법으로 수득될 수 있다.
화학식 ⅣB 및 ⅣbB의 화합물은 신규하며 본 발명의 일부를 형성한다. 이들은 시판되는 3,4,6-트리아세톡시글루칼로부터 출발하여 (a) 상기 화합물을 탈보호시키고 그의 6-위치를 보호시키고 적절하게 보호되고 활성화된 갈락토스로 커플링시키고 6-보호기를 이탈기로 치환시키고 N-친핵체로 치환시키고 적절하게 보호되고 활성화된 L-푸코스로 커플링시키고, RB8이 카르복실레이트 보호기이고 R4가 상기와 의미가 같은 -CH(COORB8)R4기를 상기 탈보호된 갈락토스 잔기에 도입시키고 글루칼 잔기를 환원시키고 푸코스 보호기를 제거하고, 임의로는 R4잔기를 환원시키거나, 또는
(b) 상기 화합물을 환원시키고 탈보호시키고 6-위치를 이탈기로 전환시키고 적절하게 보호되고 활성화된 갈락토스로 커플링시키고 적절하게 보호되고 활성화된 L-푸코스를 커플링시키고 6-위치를 N-친핵체로 치환시키고 -CH(COORB8)R4기를 상기 탈보호된 갈락토스 잔기에 도입시키고 보호기를 제거하거나, 또는
(c) 상기 화합물을 환원시키고 탈보호시키고 그의 4- 및 6-위치를 보호시키고 적절하게 보호되고 활성화된 갈락토스로 커플링시키고 4- 및 6-보호기를 제거하고 6- 위치를 이탈기로 전환시키고 N-친핵체로 치환시키고 적절하게 보호되고 활성화된 L-푸코스로 커플링시키고 -CH(COORB8)R4기를 상기 탈보호된 갈락토스 잔기에 도입시키고 글루칼 잔기를 환원시키고 푸코스 보호기를 제거하거나, 또는
(d) 상기 화합물을 탈보호시키고 6-위치를 이탈기로 전환시키고 N-친핵체로 치환시키고 적절하게 보호되고 활성화된 갈락토스로 커플링시키고 적절하게 보호되고 활성화된 L-푸코스로 커플링시키고 -CH(COORB8)R4기를 상기 탈보호된 갈락토스 잔기에 도입시키고 글루칼 잔기를 환원시키고 푸코스 보호기를 제거하고, 임의로는 R4잔기를 환원시키거나, 또는
(e) 상기 화합물을 탈보호시키고 그의 6-위치를 보호시키고 적절하게 보호되고 활성화된 갈락토스로 커플링시키고 글루칼 이중 결합을 환원시키고 6-위치를 이탈기로 전환시키고 N-친핵체로 치환시키고 적절하게 보호되고 활성화된 N-푸코스로 커플링시키고 -CH(COORB8)R4기를 상기 탈보호된 갈락토스 잔기에 도입시키고 글루칼 잔기를 환원시키고 푸코스 보호기를 제거하거나, 또는
(f) 상기 화합물을 탈보호시키고 그의 6-위치를 보호시키고 적절하게 보호되고 활성화된 갈락토스에 이어서 적절하게 보호되고 활성화된 N-푸코스로 커플링시키고 -CH(COORB8)R4기를 상기 탈보호된 갈락토스 잔기에 도입시키고 나머지 갈락토스 히드록시기를 보호시키고 글루칼의 6-보호기를 탈보호시키고 상기 위치를 산화시킴으로써 수득될 수 있다.
상기 (a) 내지 (e)의 방법은 예를 들어, 이미 -CH(COORB8)R4기를 포함하는 적절하게 보호되고 활성화된 갈락토스를 사용함으로 수행될 수 있다. 이 화합물은 예를 들어 활성화된 갈락토스로부터 출발하여 아노머 위치에 보호기를 도입시키고 상기 화합물을 탈보호시키고 -CH(COORB8)R4기를 도입시켜 나머지 히드록실기를 보호시키고 탈보호시키고 아노머 위치를 활성화시킴으로써 수득될 수 있다.
당에 대한 적절한 활성화기 및 글리코실화는 당업자들에게 공지되어 있고, 예를 들어 도시마(Toshima) 및 다쯔다(Tatsuta)의 문헌[Chem. Rev. 93:1503(1993)]; 파울센(Paulsen)의 문헌[Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 21:155(1982)]와, 쉬미트(Schmidt) 및 킨찌(Kinzy)의 문헌[Adv. Carbohydr. Chem. Biochem. 50:21(1994)]에 기재되어 있다.
N-친핵체의 예는 NaN3, NH3, 1차 아민 및 2차 아민, 바람직하게는 NaN3이다.
적절한 환원 조건은 예를 들어 H2, Pd/C 10%, MeOH; H2, Pd(OH)2/C 10%, 디옥산/물 2/1; 또는 H2, Rh/Al2O35%, 디옥산/물 2/1이다.
화학식 ⅣB, ⅣbB 및 ⅤB, ⅥB, ⅦB, ⅧB 및 ⅨB의 화합물 각각은 등몰량으로 사용될 수 있거나, 또는 과량으로 예를 들어, 화학식 ⅣB 또는 ⅣbB의 화합물 5배 이하의 양, 바람직하게는 2배 이하의 양이 유리하다.
카르복실레이트 보호기의 예는 에스테르, 바람직하게는, 메틸 에스테르 및 벤질 에스테르이다. 메틸 에스테르를 바람직하게는, 상기 염기성 조건하에서 절단시키고, 벤질 에스테르를 바람직하게는, 상기 환원 조건하에서 절단시킨다.
화학식 ⅠC의 화합물은 당업계에 공지된 방법을 적용시켜 하기 화학식 ⅡC의 화합물을 전환시킴으로써 제조될 수 있다.
상기 식 중,
R2및 R4는 상기와 의미가 같고, R3'은 R3와 의미가 같거나 또는 보호기이고 R12는 보호기를 의미한다.
이러한 전환의 예는
(A) R5가 X'-RT1C인 경우, 여기서 X'가 메틸렌이고 RT1C이
(a) 수소이면: 알콜 관능기를 제거시키고;
(b) 할로겐이면: 알콜 관능기를 할로겐화물 관능기로 전환시키고;
(c) C1-C12알킬, C1-C11헤테로알킬, C3-C12알케닐, C3-C12시클로알킬, C3-C12시클로알케닐, C2-C11헤테로시클로알킬, C2-C11헤테로시클로알케닐, C6-, C10- 또는 C14아릴, C2-C9헤테로아릴, C7-C11아랄킬, C6-C10헤테로아랄킬, C9-C11아랄케닐 또는 C8-C10헤테로아랄케닐이면: 알콜을 산화시키고 생성된 알데히드를 적절한 C-친핵체와 반응시키고 생성된 2차 알콜 관능기를 제거시키고;
(d) ORT6C이고, 여기서 RT6C가
(α) 수소이면: 보호기를 제거시키고;
(β) C1-C12알킬, C1-C11헤테로알킬, C3-C12알케닐, C3-C12시클로알킬, C3-C12시클로알케닐, C2-C11헤테로시클로알킬, C2-C11헤테로시클로알케닐, C6-, C10- 또는 C14아릴, C2-C9헤테로아릴, C7-C11아랄킬, C6-C10헤테로아랄킬, C9-C11아랄케닐 또는 C8-C10헤테로아랄케닐이면: 상응하는 에테르를 형성시키고;
(γ) SO3RT5C또는 PO3RT7CRT8C이면: SO4- 또는 PO4- 관능기를 적절한 SO3- 또는 PO3-공여체(예를 들어, SO3·피리딘)를 도입시키고;
(δ) C(O)ORT9C이면: 식 Hal-C(O)-RT9C의 화합물과 반응시키고;
(ε) C(S)NRT2CRT3C또는 C(O)NRT2CRT3C이면: 예를 들어 포스겐[C(O)Cl2] 또는 티오포스겐[C(S)Cl2]과 반응시키고 생성된 카르본산/티오카르본산 염화물을 HNRT2CRT3C로 치환시키고;
(e) OC(O)RT4C이면: 상응하는 에스테르를 형성시키고;
(f) SRT4C, SO2RT9C또는 SO3RT5C이면: 알콜기를 이탈기로 전환시키고 적절한 S-친핵체와 반응시키고 임의로는 생성된 SR기를 산화시키고;
(B) R5가 X'-RT1C인 경우, 여기서 X'가 C2-C4알킬렌이면; (A(c))에 이어 변형 방법 A(a) 내지 A(f) 중 하나와 같이 진행시키고;
(C) R5가 C(O)NRT2CRT3C인 경우: 알콜을 산화시키고 생성된 카르복실산을 반응시켜 상응하는 아미드를 형성시키고;
(D) R5가 C(O)RT4C인 경우: 알콜을 산화시키고 임의로는 생성된 알데히드를 적절한 C-친핵체와 반응시키고 생성된 2차 알콜 관능기를 상응하는 케톤으로 생성시키고;
(E) R5가 C(O)ORT4C인 경우: 알콜을 산화시키고 임의로는 생성된 카르복실산을 반응시켜 상응하는 에스테르를 형성시키되, 각각의 상기 변형 방법([A(d)(α)] 제외) 후에 보호기를 제거한다.
화학식 ⅡC의 화합물은 신규하며 본 발명의 일부를 형성한다. 이들은 상응하는 갈락토스-1,2-디데옥시글루코스-2당류를 상응하는 푸코스-유도체와 연결시키거나 또는 상응하는 푸코스-1,2-디데옥시글루코스-2당류를 상응하는 갈락토스와 연결시키되, 임의로는 -CH(COOR3')R4기를 2량체 또는 3량체의 형성 전 또는 그 후에 도입시킴으로써 생성될 수 있다. 화학식 ⅡC의 화합물은 R13-CH(COOR3')R4와 반응시켜 -CH(COOR3')R4기를 도입시키는, 상기 화학식 ⅠA의 화합물에 대해 개시된 절차를 행하으로써 수득될 수 있다.
R13으로서 이탈기는 할로겐화물, 또는 비치환되거나 또는 할로겐화된 R-SO2-(여기서, R은 C1-C12알킬, 특히 C1-C6알킬, 및 모노-, 디- 또는 트리플루오로메틸, C5-C6시클로알킬, 페닐, 벤질, C1-C12알킬페닐, 특히 C1-C4알킬페닐, 니트로페닐, 또는 C1-C12알킬벤질, 특히 C1-C4알킬벤질, 예를 들어 메탄, 에탄, 프로판, 부탄, 벤젠, 벤질- 및 p-메틸벤젠술포닐임)일 수 있다. 바람직한 이탈기는 Cl, Br, I, -SO2CF3(트리플레이트) 및 p-니트로벤젠술포닐이고, 더욱 바람직한 것은 -SO2CF3이다.
R14의 정의에 있어서, 이탈기는 예를 들어, 할로겐화물, 예컨대 바람직하게는 염화물 및 브롬화물이고, 특히 X가 -C(O)-인 경우 카르복실레이트와, 예를 들어 다음 식(식 중, R100은 예를 들어, 이소프로필 또는 시클로헥실임)이다.
글리코실화 반응에 특히 유용한 이탈기의 예, 즉 R15의 정의에 있어서는 -S-CH3, -S-CH2-CH3, S-Ph, -O-C(=NH)-CCl3, -O-C(-O)-CH3, OP(OR)2이고 예를 들어, 할로겐은 Cl, Br 및 I의 할로겐이다. 이들 이탈기는 축 또는 적도 위치일 수 있다.
주석화(stannylation)에 의한 에테르화 전에 갈락토스 잔기의 3-OH기를 활성화시키는 것이 유리함이 입증되었다. 이 목적에 특히 적절한 것은 디알킬 옥시드, 디알킬틴 알콕실레이트 및 비스(트리알킬)틴 옥시드이다. 몇 몇 예는 디부틸틴 옥시드, 디부틸틴(O-메틸)2및 (트리부틸틴)2O이다. 활성화제는 바람직하게는 화학량론적 양으로 사용된다. 이 경우, 반응을 2단계, 즉 a) 활성화 및 b) 예를 들어 RT1-OH에 의한 커플링으로 수행한다.
화학식 ⅠA, ⅠB 및 ⅠC의 화합물의 보다 상세한 제법은 예를 들어 실시예에서 설명될 것이다.
화학식 Ⅰ의 화합물은 시험에서 나타난 바와 같은 유용한 약리학적 특성을 보이므로 치료에 처방될 수 있다. 특히 화학식 Ⅰ의 화합물은 실시예 1C에 개시된 바와 같이, SLea에 대한 E-셀렉틴의 결합을 억제하고, 실시예 C2에 개시된 바와 같이 E-셀렉틴 및 그의 천연 리간드의 상호작용을 억제한다.
따라서 화합물은 세포 유착 시 셀렉틴의 결합에 의해 매개되는 질환 또는 질병, 예를 들어 급성 또는 만성 염증성 또는 자가면역 질병(예컨대, 류마티스성 관절염, 천식, 알레르기 질환, 건선, 접촉성 피부염, 성인 호흡 곤란 증후군, 염증성 장 질병 및 안 염증성 질병), 전염성 질병(예컨대, 패혈성 쇽, 외상성 쇽, 혈전증 및 부적절한 혈소판 응집 질환), 심장 혈관 질병(예컨대, 심장 발작, 재관류 손상, 다발성 경화증과, 전이 질환을 비롯한 종양성 질병, 발작, 및 장기 또는 조직 이식의 급성 또는 만성 거부를 예방 또는 치료하는데 필요하다.
급성 및 만성 거부는 기증자로부터 동종의 피이식자(동종이식) 또는 다른 종의 피이식자(이종이식)에게로 장기 또는 조직을 이식하는데 있어서 중요한 역할을 한다. 이러한 이식된 장기 또는 조직 중에서 예시적으로 주어지는 것은 심장, 폐, 조합된 심장-폐, 기관, 간, 신장, 비장, 췌장(완전하거나 또는 부분적임, 예를 들어 랑게르한스 세포), 피부, 창자, 또는 상기 어느 것이든지의 조합물이다.
상기 용도를 위해 요구되는 투여량은 물론 투여 방식, 치료할 특정 질병과 요구되는 효과에 따라 다를 것이나, 일반적으로 만족스러운 결과는 1, 2, 3 또는 4회 용량/일 또는 서방형으로 투여되는 0.1 내지 약 100 mg/kg/일의 투여율에서 달성된다. 보다 큰 포유동물, 예를 들어 사람에 대한 경구 투여에 적절한 1일 투여량은 일반적으로 약 50 내지 1500 mg, 바람직하게는 200 내지 800 mg의 정도이다. 적절한 단위 제형은 제약상 허용 가능한 희석제 또는 그에 대한 담체와 함께 본 발명의 화합물 약 25 mg 내지 0.750 g을 포함한다.
화학식 Ⅰ의 화합물은 어떠한 통상적인 투여 경로이든지, 예를 들어 장내, 바람직하게는 정제 또는 캡슐형으로 경구적으로, 또는 주사 가능한 용액 또는 현탁액 형태로 비경구적으로 투여될 수 있다.
제약상 허용 가능한 염은 의미하는 바와 같이, 특히 알칼리 금속 및 알칼리 토금속염, 예를 들어 나트륨, 칼륨, 마그네슘 및 칼슘염인 것으로 이해된다. 나트륨 및 칼륨 이온 및 그의 염이 바람직하다.
상기에 따라 본 발명은
(a) 제약으로 사용하기 위한 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 그의 제약상 허용 가능한 염;
(b) 유효량의 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 그의 제약상 허용 가능한 염을 그를 필요로하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 그 치료를 필요로 하는 환자의 상기와 같은 질환을 예방 또는 치료하기 위한 방법;
(c) 제약상 유효량의 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 그의 제약상 허용 가능한 염과 함께 제약상 허용 가능한 희석제 또는 담체를 포함하는 제약 조성물;
(d) 상기 (b)와 같은 방법에 사용하기 위한 의약 제조용의 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 그의 제약상 허용 가능한 염을 더 제공한다.
화합물을 단독으로, 또는 1종 이상의 다른 소염제 또는 면역억제제와 합하여, 예를 들어 시클로스포린 A 및 그의 유사체, FK-506 및 그의 유사체, 라파마이신 및 그의 유사체, 미코페놀산, 미코페놀레이트 모페틸, 미조리빈, 15-데옥시스페르구알린, 레플루노미드, 스테로이드, 시클로포스파미드, 아자티오프렌(AZA), 또는 항임파구 항체, 또는 백혈구 수용체(예컨대, MHC, CD2, CD3, CD4 또는 CD25)에 대한 모노클로날 항체와 같은 면역독; 특히 T-세포 억제제(예컨대, 시클로스포린 A 또는 FK-506)와 합하여 투여할 수 있다. 이러한 배합 요법, 예를 들어 치료상 또는 상승적으로 유효한 양의 이러한 2차 면역억제제 또는 소염제를 동시에 또는 차례로 투여하는 것을 더 포함하는 상기 1에 따른 방법도 또한 본 발명의 범위 내에 포함된다.
하기 실시예는 본 발명을 예시하는 방식으로 제공된 것이며 제한하는 것은 아니다.
사용된 약어는 다음과 같다.
Ac: 아세틸; Bz: 벤조일; Bn: 벤질; Ph: 페닐; SEt: C2H5S; HRP: 양고초냉이(Horse radish) 퍼록시다제; BSA: 소 혈청 알부민; DMTST: 디메틸(메틸티오)술포늄 트리플레이트; OTf: 트리플레이트; THG: 티오글리세롤; THF: 테트라히드로푸란; NBA: m-니트로벤질알콜; DMF: N,N-디-메틸포름아미드; DME: 1,2-디메톡시에탄; MeOH: 메탄올; PAA: 폴리아크릴 아미드; SA: 스트렙타비딘; TBDMS: t-부틸디메틸실릴; PTSA: p-톨루엔 술폰산; RT: 실온; MW: 분자량; MS: 질량분석법; FAB: 고속원자충격 질량분석법.
화학식 중 하이픈으로 연결되지 않은 것은 메틸을 의미한다.
A: 출발 화합물의 제조
실시예 A1b: A1b번 화합물의 제조
a) 킨찌 및 쉬미트의 문헌[Tetrahedron Lett. 28: 1981-1984 (1987)]에 따라 제조된 하기의 2(3.74 g, 14 mmol) 및 이미데이트 3[Rio et al., Carbohyd. Res. 219:71-90 (1991)](12.76 g, 17 mmol)을 아르곤 하, 0 ℃에서 무수 CH2Cl2(100 ㎖)에 용해시켰다. 트리에틸실릴트리플레이트 용액(2 ㎖ CH2Cl2중 117 ㎕) 100 ㎕(1.8 mmol)을 첨가하였다. 4 시간 후 반응 혼합물을 NEt3(0.5 ㎖)로 처리하고 증발시켰다. 실리카 상 섬광 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산 = 1/3)로 반복 정제하여 하기의 4를 백색 고체로 생성시켰다.
＜화합물 2＞
＜화합물 3＞
＜화합물 4＞
b) 4(740 ㎎, 0.88 mmol)를 플라스틱 용기 중 120 ㎖의 THF/피리딘에 용해시켰다. 0 ℃에서, HF-피리딘 착물 70/30(20 ㎖)을 첨가하였다. 2 시간 후, 포화 NaHCO3용액을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 NH4Cl로 세척하고, MgSO4로 건조시키고 증발시켰다. 실리카 상 섬광 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산 = 1/3)로 정제하여 다음 단게에서 직접 사용할 하기의 6을 생성시켰다.
＜화합물 6＞
c) 무수 CH2Cl2(100 ㎖) 중 6(1.145 ㎎, 1.15 mmol?), p-톨루엔술포닐 클로라이드(361 ㎎, 1.89 mmol) 및 무수 피리딘(10 ㎖)의 용액을 환류하에서 7일 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 증발시키고 실리카 상 섬광 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산 = 2/3)로 정제하여 용출 순서대로 하기의 7을 생성시키고 출발 물질을 회수하였다.
＜화합물 7＞
d) 무수 DMF(10 ㎖) 중 7(855 ㎎, 0.97 mmol) 및 NaN3(253 ㎎, 3.89 mmol)의 용액을 16 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 유기층을 물로 세척하고 MgSO4로 건조시키고 증발시키고 실리카 상 섬광 크로마토그래피(에틸 아세테이트/석유 에테르 = 1/2)로 정제하여 하기의 8을 생성시켰다.
＜화합물 8＞
e) 8(50 ㎎, 0.066 ?) 및 이미데이트 9[Wegmann and Schmidt, Carbohyd. Res. 184:254-261 (1988)](58 ㎎, 0.100 mmol)을 아르곤 하에서 에테르(5 ㎖)에 용해시켰다. 트리에틸실릴트리플레이트 용액(4 ㎖ 에테르 중 60 ㎕) 50 ㎕(0.05 당량)를 첨가하였다. 15 분 후 반응 혼합물을 NEt3로 처리하고 증발시키고, 실리카 상 섬광 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산 = 1/2)를 반복한 후 MeOH로 용출시키는 세파덱스(sephadex) LH20 상 겔 여과로 정제하여 하기의 10을 생성시켰다.
＜화합물 9＞
＜화합물 10＞
f) 탈기된 MeOH(10 ㎖) 중 화합물 10(160 ㎎, 0.137 mmol)의 용액을 촉매량의 NaOMe 용액으로 처리하였다, 3 시간 후, 반응 혼합물을 분쇄된 암버리스트(Amberlyst) 15로 중화시키고 히플로(hyflo) 상에서 여과시키고 증발시키고 실리카 상 섬광 크로마토그래피(클로로포름/이소프로판올 = 8/1)로 여과시켜 하기의 11을 생성시켰다.
＜화합물 11＞
g) 화합물 11(1.17 g, 1.56 mmol) 및 디부틸틴옥시드(Bu2SnO)(388 ㎎, 1.56 mmol)을 아르곤하에서 MeOH에서 현탁시키고 2 시간 동안 환류시켰다. 생성된 맑은 용액을 증발시켰다. 회전 증발기의 진공을 공기가 들어가지 않게 하면서 아르곤을 흘려보내 배출시켰다. 잔류물을 벤젠으로 1회 증발시키고 고압에서 건조시켰다. 무수 CsF(1.18 g, 7.8 mmol)을 생성된 잔류물에 이어서 무수 DME(50 ㎖) 중 (R)-벤질-3-페닐-2-트리플루오로메탄술포닐옥시프로피오네이트 12[Degerbeck et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1:11-14 (1993)](3.0 g, 7.8 mmol)의 용액을 아르곤 하에서 첨가하였다. 18 시간 동안 실온에서 교반시킨 후 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고 포화 KH2PO4및 물로 세척하고 MgSO4로 건조시키고 실리카 상 섬광 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산 = 2/1)로 정제하여 하기의 13을 생성시켰다.
＜화합물 12＞
＜화합물 13＞
h) MeOH/H2O/AcOH 50/50/1(30.3 ㎖)에 용해된 화합물 13(902 ㎎, 0.91 ?) 및 Pd/C 10%(1 g)의 혼합물을 H2하에서(둥근 바닥 플라스크) 50 시간 동안 교반시켰다. CH2Cl2몇 ㎖을 첨가하였다. 혼합물을 히플로 상에서 여과시키고 증발시키고 물에 용해시키고 동결 건조시켰다. 생성된 잔류물(527 ㎎)을 물로 용출시키는 P2 겔 여과로 정제하여 하기 화합물 14를 생성시켰다.
＜화합물 14＞
i) H2O/디옥산 3/2(45 ㎖)에 용해된 화합물 14(361 ㎎, 0.60 ?) 및 Rh 5%/Al2O3(180 ㎎)의 혼합물을 H2하에서(둥근 바닥 플라스크) 2 시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 히플로 상에서 여과시키고 증발시키고 물에 용해시키고 물로 용출시키는 P2 겔 여과로 정제하여 동결건조시킨 후 순수한 Alb와, 백색 발포체로서 불순한 시료 Alb를 생성시켰다. C27H47NO14(MW=609.67): MS (FAB 포지티브 방식, THG) 632 (M+Na), 610 (M+H).1H NMR (500 MHz, D2O) δ 4.85 (d, 1H, Fuc1), 4.62 (q, 1H, Fuc5), 4.46 (d, 1H, Gal1), 4.05-3.96 (m, 2H), 3.94-3.89 (m, 1H), 3.85 (d, 1H, Gal4), 3.82 (dd, 1H, Fuc3), 3.76-3.72 (m, 2H), 3.70-3.64 (m, 2H), 3.61-3.50 (m, 4H), 3.50-3.39 (m, 2H), 3.34 (dd, 1H, Gal3), 3.14 (dd, 1h), 2.21-2.16 (m, 1H), 1.78-1.71 (m, 1H), 1.68-1.44 (m, 8H), 1.22-1.08 (m, 6H, 1.15 (d, Fuc6)을 포함, 0.94-0.80(m, 2H).
실시예 Alc: 화합물 Alc의 제조
a) 무수 메탄올 50 ㎖ 중 하기 화합물 1c(1.00 g, 3.18 ?) 및 디부틸틴옥시드(1.38 g; 5.57 ?)의 혼합물을 아르곤 분위기 하에서 2 시간 동안 환류 가열시켰다. 용매를 제거하고 잔류물을 고 진공에서 16 시간 동안 건조시켰다. 무색 오일을 무수 디메톡시에탄 50 ㎖에 용해시켰다. 아르곤 하에서, 하기 화합물 2c(2.82 g, 9.54 mmol, 3.0 당량) 및 무수 플루오르화세슘(1.21 g, 7.95 mmol, 2.5 당량)을 첨가하고, 생성된 현탁액을 실온에서 6 시간 동안 교반시켰다. 이어서 플루오르화칼륨 2 g을 포함하는 1 N KH2PO4200 ㎖을 첨가한 후 클로로포름(3 × 175 ㎖)으로 추출하였다. 합해진 유기층을 염수(2 × 200 ㎖)로 세척하고 용매를 제거하였다. 실리카 겔 상 섬광 크로마토그래피(톨루엔/에틸 아세테이트 5:1)시켜 하기의 3c를 무색 오일로 생성시켰다.
＜화합물 1c＞
＜화합물 2c＞
＜화합물 3c＞
b) 무수 피리딘 벤조일 클로라이드(2.8 ㎖, 24.1 mmol, 3.0 당량) 중 3c(2.00 ㅎ, 4.03 mmol) 및 4-(디메틸아미노)-피리딘(0.147 g, 1.2 ?, 0.3 당량)의 용액에 0 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반시켰다. 에틸아세테이트(300 ㎖)를 첨가한 후 0.1 N HCl(5 × 100 ㎖), 포화 NaHCO3용액(5 × 100 ㎖) 및 염수(2 × 100 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 용매를 제거하고 잔류물을 실리카 겔 상 섬광 크로마토그래피(헥산/에틸아세테이트 4:1→2:1)시켰다. 하기의 4c를 무색 오일로 단리하였다.
＜화합물 4c＞
c) 무수 아세토니트릴 150 ㎖ 중 하기의 5c(4.00 g, 27.0 mmol), 6c(9.12 ㎖, 53.6 mmol) 및 PTSA(0.60 g)의 현탁액을 실온에서 2 시간 동안 교반시켰다. 고체 NaHCO31.5 g을 첨가한 후, 용매를 제거하고 잔류물을 실리카 겔 상 섬광 크로마토그래피(톨루엔/에틸아세테이트 2:1→1:1)시켰다. 하기의 7C를 무색 발포체로 단리하였다.
＜화합물 5c＞
＜화합물 6c＞
＜화합물 7c＞
d) 무수 CH2Cl2(5 ㎖) 중 화합물 4c(1.00 g, 1.42 mmol), 7c(0.756 g, 2.84 mmol, 2.0 당량) 및 분자체(3 Å, 1.0 g)의 현탁액을 아르곤 하에서 2 시간 동안 교반시켰다. 1 시간 내에, 무수 CH2Cl2(4 ㎖) 중 화합물 8c(0.55 g, 2.13 mmol, 1.5 당량)[Garegg, P.E., Carbohydrate Research 149:69 (1986)]를 실온에서 적가하고 그 혼합물을 1 시간 동안 교반시켰다. 이어서 포화 NaHCO3용액 50 ㎖을 첨가하고 층을 분리하고 수성층을 CH2Cl2(2 × 25 ㎖)로 추출하였다. 합해진 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 용매를 제거하고 잔류물을 CH2Cl2(50 ㎖) 및 메탄올(10 ㎖)의 혼합물에 용해시켰다. 캄퍼술폰산(50 ㎎)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반시켰다. 용매를 제거하고 잔류물을 실리카 겔 상 섬광 크로마토그래피(톨루엔/에틸 아세테이트 2:1)시켰다. 하기의 9C를 무색 오일로 단리하였다.
＜화합물 8c＞
＜화합물 9c＞
e) 무수 피리딘(18 ㎖) 중 화합물 9c(847 mmg, 0.821 mmol) 및 트리페닐메틸 클로라이드(343 ㎎, 1.23 mmol, 1.5 당량)의 용액을 아르곤 하에서 70 ℃에서 24 시간 동안 교반시켰다. 이어서 추가의 트리페닐메틸 클로라이드(171 ㎎, 0.615 mmol, 0.75 당량)를 첨가하고 24 시간 동안 계속 교반시켰다. 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 실리카 겔(톨루엔/에틸 아세테이트 8:1→5:1) 상 섬광 크로마토그래피시켜 무색 발포체로서 하기의 10c를 생성시켰다.
＜화합물 10c＞
f) 무수 CH2Cl2(4.5 ㎖) 및 무수 DMF(4.5 ㎖) 중 화합물 10c(1000 ㎎, 0.969 mmol), 테트라에틸암모늄 브로마이드(405 ㎎, 1.94 mmol, 2.0 당량) 및 분자체(3 Å, 1.2 g)의 현탁액을 아르곤 하에서 2 시간 동안 실온에서 교반시켰다(현탁액 A). 개별 반응 플라스크에서, 무수 CH2Cl2중 브롬(357 ㎎, 2.23 mmol, 2.3 당량)의 용액을 0 ℃에서 15 분 이내에서 무수 CH2Cl2(1.5 ㎖) 중 하기 화합물 11c(926 ㎎, 1.94 mmol, 2.0 당량)의 용액에 첨가하였다. 30 분 동안 교반시킨 후, 시클로헥센(0.2 ㎖)을 첨가하고 혼합물을 실온까지 가온시켰다(용액 B). 맑은 용액 B를 1 시간 이내에서 A에 적가하였다, 실온에서 2 시간 동안 교반시키고 혼합물을 에틸아세테이트(200 ㎖)로 희석하고 히플로 수퍼 셀(Hyflo Super Cel)로 여과시켰다. 용액을 Na2S2O3용액(100 ㎖), 물(2 × 100 ㎖) 및 염수(100 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 농축시키고 잔류물을 디에틸에테르(25 ㎖) 및 포름산(5 ㎖)에 용해시켰다. 3 시간 동안 교반시키고 용매를 제거하고 잔류물을 실리카 겔 상 크로마토그래피(에틸아세테이트 /헥산 2:1)시켜 하기의 Alc를 무색 오일로 생성시켰다.
＜화합물 11c＞
B. 모사물의 제조
실시예 B(a): 화학식 ⅠEX(a)의 화합물의 제조
＜화학식 ⅠEX(a)＞
(1) 화합물 B1a[R4:CH2C6H11; RT1:(CH2)8CO2CH3; RT2:3,4-(OCH3)2C6H3]의 제조
a) 1 시간 내에 -35 ℃, 아르곤 분위기 하에서 무수 메틸렌 클로라이드(150 ㎖) 중 트리메틸실릴 트리플레이트(15.40 g; 69.50 mmol)를 하기의 테트라아세테이트 1a(12.00 g; 27.81 mmol) 및 2a[HO(CH2)8CO2CH3](7.84 g; 41.70 mmol)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 내에 가온시키고 트리에틸아민(15 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 0.1 N HCl, 0.1 N NaOH, 물 및 포화 NaOH 용액(각각 250 ㎖)으로 연속적으로 추출하였다. 유기상을 추출한 후, 하기의 글리코시드 3a를 실리카 겔 상 크로마토그래피(에테르/헥산 3:1)시켜 수득하였다,
＜화합물 1a＞
＜화합물 3a＞
b) 트리아세테이트 3a(10.40 g, 18.60 ?)를 무수 메탄올(150 ㎖)에 용해시키고, 메탄올(15 ㎖) 중 엠버라이트(Amberlite) IRA 910과 혼합하고 실온에서 16 시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 히플로 수퍼 셀(등록상표)로 여과시키고 용매를 제거하고 잔류물을 진공에서 건조시켜 하기 화학식의 글루코스아민 유도체 4a를 생성시켰다.
＜화합물 4a＞
c) 글루코스아민 유도체 4a(3.20 g; 7.39 mmol)를 무수 아세토니트릴(70 ㎖)에 현탁시켰다. 벤즈알데히드 디메틸아세테이트(2.21 ㎖; 14.71 mmol)를 첨가하였다. p-톨루엔술폰산 일수화물(160 ㎎)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반시키고 NaHCO3(400 ㎎)로 중화시켰다. 용매를 진공에서 제거하였다. 실리카 겔 상 크로마토그래피(클로로포름/아세톤 10:1)시켜 부분적으로 보호된 하기의탄수화물 5a를 생성시켰다.
＜화합물 5a＞
d) 글루코스아민 유도체 5a(452 ㎎; 0.870 g), 테트라에틸암모늄 브로마이드(400 ㎎; 1.90 mmol) 및 1.0 g의 활성화된 분자체(4 Å) 1.0 g을 무수 메틸렌 클로라이드(6.0 ㎖) 및 무수 N,N-디메틸포름아미드(4.3 ㎖)의 혼합물에 현탁시키고 아르곤 분위기 하에서 실온에서 1 시간 동안 교반시켰다(현탁액 A).
개별 반응 용기에서, 무수 메틸렌 클로라이드 중 브롬(0.5 ㎖ 중 0.10 ㎖) 용액을 15 분 내에 무수 메틸렌 클로라이드(2.5 ㎖) 중 푸코스 유도체 11c(830 mg; 1.74 mmol)의 용액에 아르곤 분위기하, 0 ℃에서 첨가하였다. 30 분 동안 교반시키고 시클로헥센(0.25 ㎖)을 첨가하고 혼합물을 실온까지 가온시켰다(용액 B). 맑은 용액 B를 1 시간 내에 현탁액 A에 적가하였다. 16 시간 동안 교반시키고 혼합물을 에틸 아세테이트(50 ㎖)로 희석하고 히플로 수퍼 셀(등록상표)로 여과시켰다. 용액을 티오황산나트륨 용액(50 ㎖), 물(각각 50 ㎖) 및 포화 NaCl 용액(각각 50 ㎖)로 2회 연속 추출하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 실리카 겔 상 크로마토그래피(헥산/에틸아세테이트 2:1)시켜 하기의 이당류 7a를 생성시켰다.
＜화합물 7a＞
e) 이당류 7a(1.00 g; 1.07 mmol), 시아노 수소화붕소나트륨(670 ㎎; 10.70 mmol) 및 활성화된 분자체(3 Å) 2.0 g을 무수 THF (20 ㎖)에 현탁시켰다. 0 ℃에서, 무수 에테르 중 HCl 가스의 포화 용액을 적가하였다. 7a가 완전히 소비되기 전에, 에틸 아세테이트(50 ㎖)를 첨가하고 용액을 히플로 수퍼 셀(등록상표)로 여과시켰다. 용액을 NaHCO3(각각 50 ㎖), 물(각각 50 ㎖) 및 포화 NaCl 용액(각각 50 ㎖)으로 연속적으로 2회 추출하였다. 유기상을 Na2SO4상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 실리카 겔 상 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트 2:1)시켜 하기 의 이당류 8a를 생성시켰다.
＜화합물 8a＞
f) 이당류 8a(460 ㎎, 490 mmol) 및 모르폴린(1400 ㎎, 16.0 mmol)을 실온에서 아르곤 분위기 하에서 무수 THF(10 ㎖)에 용해시켰다. Pd[P(Ph)3]4(58 ㎎, 0.050 mmol)을 첨가하고 용액을 실온에서 15 분 동안 교반시켰다. 휘발 성분을 진공에서 제거하였다. 실리카 겔 상 크로마토그래피(에틸 아세테이트 1:1→2:1)시켜 하기의 아미노 당 9a를 생성시켰다.
＜화합물 9a＞
g) 아미노 당 9a(370 ㎎, 0.433 mmol) 및 활성 에스테르 10 a(206 ㎎, 0.591 mmol)를 아르곤 분위기 하에서 무수 N,N-디메틸포름아미드(3.5 ㎖)에 용해시켰다. 2,6-루티딘(0.7 ㎖)을 첨가하고 용액을 70 ℃까지 4 시간 동안 가온시켰다. 10a 50 ㎎(0.143 ㎎)을 더 첨가하고 용액을 70 ℃에서 16 시간 동안 교반시켰다. 이어서 10a 30 ㎎(0.086 mmol)을 더 첨가하고 용액을 70 ℃까지 3 시간 동안 가온시켰다. 에틸 아세테이트(50 ㎖)를 첨가하고 용액을 황산나트륨 용액(각각 50 ㎖), NaHCO3용액(각각 50 ㎖) 및 포화 NaCl 용액(각각 50 ㎖)으로 2회 연속 추출하였다. 탈지면으로 여과시킨 후 용매를 진공에서 증발시켰다. 실리카 겔 상에서 잔류물을 크로마토그래피(클로로포름/에틸 아세테이트 3:1)시켜 아미드 11 화합물을 생성시켰다.
＜화합물 10a＞
＜화합물 11a＞
h) 이당류 11a(190 ㎎, 0.186 mmol), 티오글리코시드 12a(175 ㎎, 0.279 mmol) 및 활성화된 분자체(4 Å)(500 ㎎)를 무수 메틸렌 클로라이드 1.5 ㎖에 현탁시키고 아르곤 분위기 하에서 실온에서 1 시간 동안 교반시켰다(용액 A). 개별 반응 용기에서, 활성화된 분자체(3 Å)(500 ㎎)를 무수 메틸렌 클로라이드(1.5 ㎖) 중 디메틸(메틸티오)술포늄 트리플레이트 8c(144 ㎎, 0.558 mmol)의 용액에 첨가하고 혼합물을 아르곤 분위기 하, 실온에서 1 시간 동안 교반시켰다(용액 B). 용액 B를 4 시간 내에서 용액 A에 적가하였다. 이어서 혼합물을 에틸 아세테이트(50 ㎖)로 희석하고 히플로 수퍼 셀(등록상표)로 여과시키고, NaHCO3용액(50 ㎖)과, 포화 NaCl 용액(각각 25 ㎖)로 2회 연속 추출하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축시켰다. 실리카 겔 상 크로마토그래피(클로로포름/에틸 아세테이트 6:1)시켜 하기의 3당류 14a를 생성시켰다.
＜화합물 12a＞
＜화합물 14a＞
i) 3당류 14a(205 ㎎, 0.129 mmol)를 아르곤 분위기 하에서 무수 메탄올(5 ㎖) 에 용해시켰다. 이어서 무수 메탄올 중 나트륨 메탄올레이트의 2.0 M 용액 0.065 ㎖을 첨가하고 용액을 실온에서 3 시간 동안 교반시켰다. 용액을 아세트산(0.01 ㎖)을 첨가하여 중화시키고 용매를 진공에서 제거하였다. 실리카 겔 상 크로마토그래피(클로로포름/아세톤 2:1)시켜 하기의 3당류 15a를 부분적으로 탈보호시켰다.
＜화합물 15a＞
j) 3당류 15a(80 ㎎, 0.063 mmol)를 아르곤 분위기 하에서 무수 벤젠(2 ㎖)에 용해시키고, 디부틸틴옥시드(28 ㎎, 0.110 mmol)를 첨가하고 혼합물을 환류 하에서 16 시간 동안 가열시켰다. 용매를 제거하고 잔류물을 40 ℃에서 1 시간 동안 진공 중에서 건조시키고 무수 디메톡시에탄(1.6 ㎖)에 용해시켰다. 무수 디메톡시에탄(1 ㎖) 중 하기의 트리플레이트 16a(125 ㎎, 0.315 mmol)의 용액을 첨가하고 혼합물을 40 ℃에서 6 시간 동안 교반시켰다. 이어서 KH2PO4/플루오르화칼륨 용액 25 ㎖을 첨가하고 용액을 클로로포름(각각 25 ㎖)으로 2회 추출하였다. 용액을 황산나트륨으로 건조시키고 용매를 제거하였다. 실리카 겔 상 크로마토그래피(클로로포름/아세톤 15:1)시켜 하기의 3당류 17a를 생성시켰다.
＜화합물 16a＞
＜화합물 17a＞
k) 3당류 17a(44 ㎎, 20 μmol)를 디옥산(4 ㎖), 물(1.5㎖) 및 아세트산(0.25 ㎖) 의 혼합물에 용해시켰다. 완전히 탈기시키고 석탄(100 mg) 상 수산화팔라듐(20 %)을 첨가하였다. 현탁액을 아르곤 분위기에서 15 분 동안 교반시켰다. 이어서 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 수소화시켰다. 촉매를 HPLC 필터로 여과제거시키고 용매를 제거하고 잔류물을 물/메탄올 (2:1)에 용해시키고 나트륨 이온 교환 컬럼(물)으로 통과시켰다. 생성물 함유 분획을 합하고 농축시켰다. 잔류물을 물에 용해시키고 동결건조시켜 화합물 B1a를 수득하였다.
(2) B2a번 화합물[R4: CH2C6H11; RT1:(CH2)8CO2CH3; RT2:3,4-(OH)2C6H3]의 제조
아미노 당 9a(150 ㎎, 0.175 mmol) 및 활성 에스테르 28a(175 ㎎, 0.351 mmol)로부터 출발하여 실시예 B(a)(1)에 따라 B2a번 화합물을 제조하였다.1H-NMR (400 MHz, D2O)δ 0.60-1.73 (25 H, m, -O-CH2(CH2)6CH2CO2CH3, -CH2-c-C6H11), 1.07 (3H, d, 6.5 Hz, 3 x H-6 Fuc), 2.13 (2H, t, 7.5 Hz, -CH2CH2CO2Me), 3.32 (1H, dd, 9.5/3.0 Hz), 3.44-3.95 (17H, m), 3.57 (3H, s, -CO2CH3), 4.39 (1H, d, 8.0Hz, H-1 Gal), 4.56 (1H, s (br), H-1 Glc), 4.71 (1H, q, 6.5 Hz, H-5 Fuc), 5.02 (1H, d, 3.5 Hz, H-1 Fuc), 6.87 (1H, d, 8.5 Hz, ArH), 7.21 (1H, dd, 8.5/2.0 Hz, ArH), 7.24 (1H, d, 2.0 Hz, ArH); MS (FAB/EI) 946 (M-H)-.
＜화합물 28a＞
(3) B3a번 화합물[R4: C6H11; RT1:(CH2)8CO2CH3; RT2:3,4-(OCH3)2C6H3]의 제조
3당류 15a(77 ㎎, 0.061 mmol) 및 트리플레이트 23a(120 ㎎, 0.303 mmol)로부터 출발하여 실시예 B(a)(1)에 따라 B3a번 화합물을 제조하였다.1H-NMR (400 MHz, D2O)δ 0.50-1.63 (23 H, m, -O-CH2(CH2)6CH2CO2CH3,c-C6H11), 1.06 (3H, d, 6.5 Hz, 3xH-6 Fuc), 2.04 (2H, t, 7.5 Hz, -CH2CH2CO2Me), 3.26 (1H, dd, 9.5/3.0Hz), 3.39-3.92 (17H, m), 3.54 (3H, s, -CO2CH3), 3.77 (3H, s, Ar-OCH3), 3.78(3H, s, Ar-OCH3), 4.36 (1H, d, 8.0Hz, H-1 Gal), 4.55 (1H, s (br), H-1 Glc), 4.71 (1H, q, 6.5 Hz, H-5 Fuc), 5.00 (1H, d, 3.5 Hz, H-1 Fuc), 6.98 (1H, d, 8.5 Hz, ArH), 7.31 (1H, d, 2.0 Hz, ArH), 7.37 (1H, dd, 8.5/2.0 Hz, Arh); MS (FAB/EI) 960 (M-Na)-.
＜화합물 23a＞
(4) B4a번 화합물[R4: CH2C6H11; RT1:(CH2)8CO2Na; RT2:3,4-(OCH3)2C6H3]의 제조
메틸 에스테르 B1a(10 ㎎, 0.010 mmol)를 물(1 ㎖)에 용해시키고, 2N NaOH(20 ㎕)와 혼합하고 실온에서 16 시간 동안 교반시켰다. RP 18 상 역상 크로마토그래피(물→물/메탄올 3:1)시켜 카르복실레이트 B4a를 생성시켰다.1H-NMR (400 MHz, D2O)δ 0.49-1.70 (25H, m, -O-CH2(CH2)6CH2CO2, CH3-CH2-c-C6H11), 1.06 (3H, d, 6.5 Hz, 3xH-6 Fuc), 1.92 (2H, t (br), 7.5 Hz, -CH2CH2CO2Me), 3.28 (1H, dd, 9.5/3.0 Hz), 3.42-4.15 (17H, m), 3.77 (3H, s, Ar-OCH3), 3.78 (3H, s, Ar-OCH3), 4.36 (1H, d, 8.0 Hz, H-1 Gal), 4.53(1H, s(br), H-1 Glc), 4.71(1H, q, 6.5 Hz, H-5 Fuc), 5.02(1H, d, 3.5 Hz, H-1 Fuc), 7.00(1H, d, 8.5 Hz, ArH), 7.31 (1H, d, 2.0 Hz, ArH), 7.37 (1H, dd, 8.5/2.0 Hz, ArH); MS (FAB/EI) 1004 (M-H)-.
실시예 B(b): 화학식 ⅠEX(b)의 화합물의 제조
＜화학식 ⅠEX(b)＞
(1) B1b번 화합물RB6:H, RB7:C(O)CH(C6H5)2]의 제조
THF(0.5 ㎖) 중 시판되는 디페닐아세틸 클로라이드(11.3 ㎎, 0.049 mmol, 1.5 당량)의 용액을 0 ℃에서 THF/H2O 1/1 (2 ㎖) 중 A1b(20 mg, 0.033 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물의 pH를 1 N NaOH 용액을 첨가하여 8-10으로 조절하고 반응시키는 동안 내내 8-10으로 유지시켰다. 18 시간 후 추가의 디페닐아세틸 클로라이드(3.7 ㎎, 0.016 mmol, 0.5 당량)를 첨가하고 총 42 시간 후 반응 혼합물을 부분 증발시켜 THF를 제거하였다. 이렇게 얻은 수용액을 아세토니트릴/물 30/70에 이어서 아세토니트릴/물 40/60으로 단계적으로 용출시키면서 RP C18(컬럼 크기 1 × 10 cm)로 정제하였다. 수득된 생성물을 실리카 겔 상 크로마토그래피(에틸 아세테이트/이소프로판올/물 = 4/2/1)시키고 동결건조시킨 후 B1b를 백색 발포체로 생성시켰다.
하기 화합물을 상기 실시예와 유사하게 하되 정제에 있어서는 분석상 순수 화합물을 수득하기 위해 1 내지 3 개의 하기 정제 단계를 임의의 목적하는 순서로 가하여 제조하였다.
a) 낮은 아세토니트릴 함량으로 시작해서 높은 아세토니트릴 함량으로 끝내면서 아세토니트릴/물의 단계적 용출을 이용하는 역상 C18 컬럼 크로마토그래피(컬럼 크기 1 × 10 cm).
b) 실리카 상 섬광 크로마토그래피(에틸 아세테이트/이소프로판올/물 = 4/2/1)
c) 물을 용리제로 사용하는 P2 겔 여과.
(2) B2b번 화합물[RB6:H, RB7:C(O)C6H11]의 제조
(3) B3b번 화합물[RB6:H, RB7:C(O)C6H5]의 제조
(4) B4b번 화합물[RB6:H, RB7:C(O)C6H4(4-OCH3)]의 제조
(5) B5b번 화합물[RB6:H, RB7:C(O)C6H3(3,4-OCH3)2]의 제조
(6) B6b번 화합물[RB6:H, RB7:C(O)C6H4(4-Cl)]의 제조
(7) B7b번 화합물[RB6:H, RB7:C(O)C6H4(4-NO2)]의 제조
(8) B8b번 화합물[RB6:H, RB7:C(O)C6H4(4-C6H5)]의 제조
(9) B9b번 화합물[RB6:H, RB7:C(O)-2 나프틸]의 제조
(10) B10b번 화합물[RB6:H, RB7:C(O)CH2C6H5]의 제조
(11) B11b번 화합물[RB6:H, RB7:C(O)NHC6H5]의 제조
0.5 N NaOH 중 페닐이소시아네이트(4 ㎎, 0.033 mmol, 1.2 당량)의 용액을 0 ℃에서 0.5 N NaOH(1 ㎖) 중 Alb(17 ㎎, 0.027 mmol)의 용액에 첨가하였다. 11d 후 전체 6 당량의 양이 첨가될 때 까지 페닐이소시아네이트를 계속 첨가하였다. 생성물을 실리카 겔 상 섬광 크로마토그래피(에틸 아세테이트/이소프로판올/물 = 4/2/1)시키고 물로 용출시키는 도웩스(Dowex) 이온 교환 수지 Na+형에서 여과시키고 용리제로 물을 사용하는 P2 겔 여과로 정제하고 도웩스 Na+형에서 다시 여과시키고 동결건조시킨 후 B11b를 백색 발포체로 생성시켰다.
(12) B12b번 화합물[RB6:H, RB7:SO3Na]의 제조
시판되는 삼산화황 피리딘 착물(7.8 ㎎, 0.049 mmol, 1.5 당량)을 충분한 양의 2 N NaOH로 11 이상의 pH로 만들면서 H2O(2 ㎖) 중 Alb(20 ㎎, 0.033 mmol)의 용액에 첨가하였다. 16 시간 후, 추가의 삼산화황 피리딘 착물(7.8 ㎎, 0.049 mmol, 1.5 당량)을 첨가하였다. 40 시간 후, 반응 혼합물을 증발시키고 물로 용출시키는 P2 겔 여과로 정제한 후 생성물을 아세토니트릴/물 10/90→90/10으로 단계적으로 용출시키면서 C18 역상 크로마토그래피(셉펙(SepPac 주사기 연결관 이용)로 정제하고 증발시킨 후 동결건조시켜 B12b를 백섹 발포체로 생성시켰다.
(13) B13b번 화합물[RB6:H, RB7:CH2C6H5] 및 B14b번 화합물[RB6: CH2C6H5; RB7:CH2C6H]의 제조
보란 피리딘 착물(BH3·C5H5N, 0.013 ㎖, 0.131 mmol)을 무수 MeOH(0.5 ㎖) 중 A1b(40 ㎎, 0.066 mmol), 벤즈알데히드(0.033 ㎖, 0.328 mmol) 및 새로이 건조된 4Å 분자체(약 500 ㎎)의 혼합물에 첨가하였다. 20 시간 후, 2개의 신규 생성물을 형성시키고, 반응 혼합물을 여과시키고 증발시키고, 2개의 생성물을 실리칼 겔 상 크로마토그래피(에틸 아세테이트/이소프로판올/물 = 4/2/1)시켜 용출 분획 1 및 분획 2의 순서로 생성시켰다. 분획 1을 물로 용출시키는 P2 겔 여과로 더 정제한 후 이어서 물로 용출시키는 도웩스 이온 교환 수지 Na+형에서 여과시키고 동결건조시킨 후 B14b를 백색 발포체로 생성시켰다. 분획 2를 또한 물로 용출시키는 P2 겔 여과로 더 정제한 후 이어서 물로 용출시키는 도웩스 이온 교환 수지 Na+형에서 여과시키고 동결건조시킨 후 B13b를 백색 발포체로 생성시켰다.
하기 화합물을 상기 실시예와 유사하게 제조하였다.
화합물 번호 RB6 RB7
B15b H C(O)CH2C6H5
B16b H C(O)(CH2)2C6H5
B17b H C(O)C6H4(4-CF3)
B18b H C(O)COONa
B19b H C(O)-1-나프틸
B20b H C(O)NHCH2CH3
B21b H C(O)NH(CH2)2COONa
B22 H C(O)OCH2C6H4(4-NO2)
B23b H C(O)OCH2C6H2(2-NO2)(4,5-OCH3)2
B24b H C(O)OCH2-2-나프틸
B25b H CH3
B26b H SO2C6H4(4-CH3)
B27b CH3 C(O)C6H5
B28b CH2C6H5 C(O)C6H5
실시예 B(c): 화학식 ⅠEX(bc의 화합물의 제조
＜화학식 ⅠEX(c)＞
(1) B1c번 화합물[R5:CH2OH]
디옥산(1 ㎖) 중 A1c(75 ㎎, 0.062 mmol)의 용액에 0.5 N NaOH 0.5 ㎖을 첨가하고 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반시켰다. 이어서 아세트산 0.05 ㎖을 첨가하고 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 무수 메탄올(1 ㎖)에 용해시키고 목탄(75 ㎎) 상 Pd(10 %)의 존재하에서 실온에서 16 시간 동안 수소화시켰다. 촉매를 여과 제거시키고 용매를 제거하고 잔류물을 역상 크로마토그래피(RP18, 물/메탄올 3:1→1:2)로 정제하였다. 나트륨 이온 교환 컬럼으로 통과시킨 후 동결건조시켜 B1c를 무색 분말로 생성시켰다.1H-NMR (400 MHz, D2O)δ 0.75-1.72 (13H, m, -CH2-cC6H11, H-2ax), 1.09 (3H, d, 6.5 Hz, H-6 Fuc), 2.12 (1H, dd, 13.0/5.0 Hz, H-2eq), 3.28 (2H, m, H-5, H-3 Gal), 3.38 (1H, t (br), 12.5 Hz, H-1ax), 3.47 (1H, t, 9.5 Hz, H-4), 3.50 (1H, m, H-5 Gal), 3.52 (1H, t, 8.5 Hz, H-2 Gal), 3.62 (2H, m, H-6 Gal, H-6' Gal), 3.67 (1H, dd, 10.5/4.0 Hz, H-2 Fuc), 3.69 (1H, d(br), 3.0 Hz, H-4 Fuc), 3.74 (1H, dd, 7.0/4.0 Hz, H-6), 3.78 (1H, dd, 10.0/3.0 Hz, H-3 Fuc), 3.80 (1H, d (br), 3.0 Hz, H-4 Gal), 3.84 (1H, dd, 7.0/2.0 Hz, H-6'), 3.88 (2H, m, H-1eq, -CH-CH2-cC6H11), 3.94 (1H, td, 9.5/5.0 Hz, H-3), 4.41 (1H, d, 8.5 Hz, H-1 Gal), 4.71 (1H, q(br), 6.5 Hz, H-5 Fuc), 4.86 (1H, d, 3.5 Hz, H-1 Fuc); MS (FAB/EI) 632 (M+H)+.
(2) B2c번 화합물[R5:CH3]의 제조
무수 벤젠(1 ㎖ 중) Alc(120 ㎎, 0.10 mmol), 13c(53 ㎎, 0.20 mmol, 2 당량), N-히드록시숙신이미드(2.3 ㎎, 0.02 mmol, 0.2 당량) 및 무수 피리딘(31.6 ㎎, 0.40 mmol, 4 당량)의 용액을 환류하에서 2 시간 동안 가열시켰다. 맑은 용액을 에틸아세테이트(20 ㎖)로 희석하고 HCl(0.5 N, 2 × 20 ㎖), NaHCO3(20 ㎖) 및 염수(20 ㎖)로 추출하였다. 용매를 제거하고 잔류물을 크로마토그래피(실리카 겔, 톨루엔/에틸아세테이트 5:1)시켰다. 하기의 14c를 무색 발포체로 단리하였다.
＜화합물 13c＞
＜화합물 14c＞
b) 무수 벤젠 3 ㎖ 중 14c(105 ㎎, 0.073 mmol), Bu3SnH(32 ㎎, 0.110 mmol, 1.5 당량), N,N'-아조비스이소부티로니트릴(2 ㎎)의 용액을 환류하에서 1 시간 동안 가열시켰다. 이어서 추가의 Bu3SnH(32 ㎎) 및 N,N'-아조비스이소부티로니트릴(2 ㎎)을 첨가하고 1 시간 동안 게속 가열시켰다. 용매를 제거하고 잔류물을 크로마토그래피(실리카 겔, 톨루엔/에틸아세테이트 4:1)시켰다. 하기의 15c를 무색 오일로 단리하였다.
＜화합물 15c＞
c) 디옥산(1 ㎖) 중 15c(15.0 ㎎, 0.013 mmol), 메탄올(0.3 ㎖) 및 2 N NaOH(0.2 ㎖)의 용액을 실온에서 24 시간 동안 교반시켰다. 이어서 아세트산 0.1 ㎖을 첨가하고 용매를 제거하고 잔류물을 짧은 컬럼(실리카 겔, 이소프로판올/에틸아세테이트/물 10:10:1)으로 통과시켰다. 용메를 증발시킨 후, 조물질을 메탄올(1.5 ㎖) 및 아세트산(0.1 ㎖)의 혼합물에 용해시켰다. 목탄(20 ㎎) 상 수산화팔라듐(20 %)을 첨가하고 혼합물을 주위 압력, 실온에서 16 시간 동안 수소화시켰다. 용매를 제거하고 잔류물을 역상 크로마토그래피(RP18, 물/메탄올 5:1→2:1)로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 합하고 용매를 제거하고 잔류물을 물에 용해시키고 나트륨 이온 교환 컬럼으로 통과시켰다. 동결건조시킨 후, 하기의 B2c를 무색 분말로 단리하였다.1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ 0.77-1.72 (14H, m, -CH2-cC6H11, H-2ax), 1.10 (3H, d, 6.5 Hz, H-6 Fuc), 1.22 (3H, d, 6.5 Hz, H-6), 2.13 (1H, dd(br), 13.0/5.0 Hz, H-2eq), 3.19 (1H, t, 9.0 Hz, H-4), 3.30(1H, dd, 9.5/3.0 Hz, H-3 Gal), 3.36 (1H, dq, 9.0/6.5 Hz, H-5), 3.41 (1H, t(br), 12.0 Hz, H-1ax), 3.51 (1H, t, 6.0 Hz, H-5 Gal), 3.53 (1H, dd, 9.5/8.0 Hz, H-2 Gal), 3.63 (2H, d, 6.0 Hz, H-6 Gal, H-6' Gal), 3.68 (1H, dd, 10.5/4.0 Hz, H-2 Fuc), 3.72 (1H, d(br), 3.5 Hz, H-4 Fuc), 3.78 (1H, dd, 10.5/3.5 Hz, H-3 Fuc), 3.82 (1H, d(br), 3.0 Hz, H-4 Gal), 3.83-3.97 (3H, m, -CH-CH2-cC6H11, H-1eq, H-3), 4.41 (1H, d, 8.0 Hz, H-1 Gal), 4.69 (1H, q, 6.5 Hz, H-5 Fuc), 4.95 (1H, d, 4.0 Hz, H-1 Fuc); MS (FAB/EI)617 (M+H)+.
＜화합물 16c＞
(3) B3c번 화합물[R5:CO2Na]의 제조
a) 무수 CH2Cl2(5 ㎖) 중 A1c(150 ㎎, 0.124 mmol)의 용액에 16c(158 ㎎, 0.373 mmol)을 첨가하고 실온에서 1 시간 동안 교반시켰다. 이어서 Na2S4O3(400 ㎎) 및 NaHCO3(200 ㎎)의 수용액을 첨가하였다. 혼합물을 CH2Cl2(2 × 15 ㎖)로 추출하고 합해진 유기층을 Na2SO4상에서 건조시키고 용매를 제거하였다. 잔류물을 2-메틸-2-부텐(3 ㎖) 및 t-부탄올(4 ㎖)의 수용액에 용해시켰다. NaClO2(250 mg) 및 NaH2PO4(200 ㎎)의 수용액을 첨가하고 비균일한 혼합물을 1 시간 동안 세게 교반시켰다. 이어서 물(20 ㎖) 및 CH2Cl2(20 ㎖)을 첨가하고 층을 분리하고 수성층을 CH2Cl2(2 × 20 ㎖)로 추출하였다. 합해진 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 용매를 제거하고 잔류물을 크로마토그래피(실리카 겔, 이소프로로판올/에틸아세테이트/물 25:25:5)시켰다. 하기의 17c를 무색 발포체로 단리하였다.
＜화합물 17C＞
디옥산(1.5 ㎖) 중 17c(30.0 ㎎, 0.025 mmol), 메탄올(0.5 ㎖) 및 2 N NaOH(0.3 ㎖)의 용액을 실온에서 24 시간 동안 교반시켰다. 이어서 아세트산 0.1 ㎖을 첨가하고 용매를 제거하고 잔류물을 짧은 컬럼(실리카 겔, 이소프로판올/에틸아세테이트/물 10:10:1)으로 통과시켰다. 용메를 증발시킨 후, 조물질을 메탄올(1.5 ㎖) 및 아세트산(0.3 ㎖)의 혼합물에 용해시켰다. 목탄(60 ㎎) 상 수산화팔라듐(20 %)을 첨가하고 혼합물을 주위 압력, 실온에서 16 시간 동안 수소화시켰다. 용매를 제거하고 잔류물을 역상 크로마토그래피(RP18, 물/메탄올 5:1→2:1)로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 합하고 용매를 제거하고 잔류물을 물에 용해시키고 나트륨 이온 교환 컬럼으로 통과시켰다. 동결건조시킨 후, 하기의 B3c를 무색 분말로 단리하였다.
C. 모사물의 생물학적 활성
실시예 C1: IC50값의 측정을 위한 리간드 결합 분석-양성 대조구의 대비 사용
이 분석을 그 내용이 본원에 채택되고 문헌[Kolbinger, F., Patton, J.T., Geisenhoff, G., Aenis, A., Li, X., Katopodis, A., Biochemistry 35:6385-6392(1996)]에 따라 E-셀렉틴/사람 IgG 키메라를 클로닝시키고 발현시키는 분석에 관계된 국제 공개 제97/19,105의 실시예 D1에 기술된 바와 같이 수행하였다.
이 분석에서 화학식 Ⅰ의 화합물은 RIC50값이 0.01 내지 1.0이었다.
화합물 번호 RIC50 * 화합물 번호 RIC50 *
B.1a 0.013 B11b 0.019
B1b 0.017 B1c 0.024
*RIC50은 IC50(시험 화합물)/IC50(대조구 화합물 A)
실시예 C2: 유동 조건하에서의 세포 유착
이 분석을 그 내용이 본원에 채택되고 국제 공개 제97/19,105의 실시에 D3에 기술된 바와 같이 수행하였다.
화학식 Ⅰ의 화합물은 50 μM에서 상호작용하는 세포의 수가 40 % 내지 90 %의 범위로 감소되었음을 나타낸다.
화합물 번호 50 μM에서 상호작용하는 세포 수의 감소 화합물 번호 50 μM에서 상호작용 하는 세포 수의 감소
B.1a 61 % B1c 67 %
B1b 70 % B11b 68 %

Claims (8)

  1. 유리 형태 또는 염 형태의 하기 화학식 Ⅰ의 화합물과, 1개 이상의 OH가 SO3RT5C, PO3RT7CRT8C, C(O)RT9C, C(O)ORT9C, C(S)NRT2CRT3C, C(O)NRT2CRT3C, C1-C12알킬, C3-C12알케닐, C3-C12시클로알킬, C3-C12시클로알케닐, C1-C11헤테로알킬, C2-C11헤테로시클로알킬, C2-C11헤테로시클로알케닐, C6-, C10- 또는 C14아릴, C2-C9헤테로아릴, C7-C11아랄킬, C6-C10헤테로아랄킬, C9-C11아랄케닐 또는 C8-C10헤테로아랄케닐로 치환된 그의 유도체.
    ＜화학식 Ⅰ＞
    상기 식 중,
    R1은 카르복시 및 1개의 다른 치환체로 치환된 S-배열 메틸이고,
    R2는 수소, C1-C12알킬 또는 C6아릴(여기서, 알킬 및 아릴은 1개 이상의 치환체로 치환되거나 또는 비치환됨)이고,
    Z는 하기 화학식 Ⅱa, Ⅱb 또는 Ⅱc의 기이다.
    ＜화학식 Ⅱa＞
    ＜화학식 Ⅱb ＞
    ＜화학식 Ⅱc＞
    상기 식 중,
    X는 -C(O)-, -C(S)-, -S(O)2-, -C(O)Q- 또는 -C(S)Q-(여기서, Q는 NH, O, S, S-C1-C6알킬렌, NH-C1-C6알킬렌 또는 O-C1-C6알킬렌임)이고;
    RT1은 비치환되거나 또는 1개 이상의 치환체로 치환된 C1-C12알킬, C2-C12알케닐, C1-C12알콕시, C3-C12시클로알킬, C3-C12시클로알케닐, C2-C11헤테로시클로알킬, C2-C11헤테로시클로알케닐, C6-C10아릴, C6-C10아릴옥시, C5-C9헤테로아릴, C5-C9헤테로아릴옥시, C7-C11아랄킬, C7-C11아랄킬옥시, C6-C10헤테로아랄킬, C8-C11아랄케닐 또는 C7-C10헤테로아랄케닐이고;
    RT2는 비치환되거나 또는 1개 이상의 치환체로 치환된 C3-C12시클로알킬, C3-C12시클로알케닐, C2-C11헤테로시클로알킬, C2-C11헤테로시클로알케닐, C6-C10아릴, C6-C10아릴옥시, C5-C9헤테로아릴, C5-C9헤테로아릴옥시, C7-C11아랄킬, C7-C11아랄킬옥시, C6-C10헤테로아랄킬, C8-C11아랄케닐 또는 C7-C10헤테로아랄케닐이고,
    RB5는 NH2, 1차 아미노, 2차 아미노 또는 아미도이고;
    R5는 X'-RT1C, C(O)NRT2CRT3C, C(O)RT4C또는 C(O)ORT5C{여기서, X'는 C1-C4알킬렌이고, RT1C는 수소, 할로겐, C1-C12알킬, C1-C11헤테로알킬, C3-C12알케닐, C3-C12시클로알킬, C3-C12시클로알케닐, C2-C11헤테로시클로알킬, C2-C11헤테로시클로알케닐, C6-, C10- 또는 C14아릴, C2-C9헤테로아릴, C7-C11아랄킬, C6-C10헤테로아랄킬, C9-C11아랄케닐, C8-C10헤테로아랄케닐, ORT6C, OC(O)RT4C, SRT4C, SO2RT9C또는 SO3RT5C이고; RT2C, RT3C및 RT4C각각은 독립적으로 수소, C1-C12알킬, C1-C11헤테로알킬, C3-C12알케닐, C3-C12시클로알킬, C3-C12시클로알케닐, C2-C11헤테로시클로알킬, C2-C11헤테로시클로알케닐, C6-, C10- 또는 C14아릴, C2-C9헤테로아릴, C7-C11아랄킬, C6-C10헤테로아랄킬, C9-C11아랄케닐 또는 C8-C10헤테로아랄케닐이고;
    RT5C, RT7C및 RT8C각각은 독립적으로 수소, My, C1-C12알킬, C1-C11헤테로알킬, C3-C12알케닐, C3-C12시클로알킬, C3-C12시클로알케닐, C2-C11헤테로시클로알킬, C2-C11헤테로시클로알케닐, C6-, C10- 또는 C14아릴, C2-C9헤테로아릴, C7-C11아랄킬, C6-C10헤테로아랄킬, C9-C11아랄케닐 또는 C8-C10헤테로아랄케닐이고;
    RT6C는 수소, C1-C12알킬, C1-C11헤테로알킬, C3-C12알케닐, C3-C12시클로알킬, C3-C12시클로알케닐, C2-C11헤테로시클로알킬, C2-C11헤테로시클로알케닐, C6-, C10- 또는 C14아릴, C2-C9헤테로아릴, C7-C11아랄킬, C6-C10헤테로아랄킬, C9-C11아랄케닐, C8-C10헤테로아랄케닐, SO3RT5C, PO3RT7CRT8C, C(O)ORT9C, C(S)NRT2CRT3C또는 C(O)NRT2CRT3C이고; RT9C는 C1-C12알킬, C1-C11헤테로알킬, C3-C12알케닐, C3-C12시클로알킬, C3-C12시클로알케닐, C2-C11헤테로시클로알킬, C2-C11헤테로시클로알케닐, C6-, C10- 또는 C14아릴, C2-C9헤테로아릴, C7-C11아랄킬, C6-C10헤테로아랄킬, C9-C11아랄케닐 또는 C8-C10헤테로아랄케닐[여기서, 치환체는 OH, 할로겐, NH2, C(O)RS2, C(O)ORS1, OC(O)ORS4, 니트로, 시아노, SO3H, OSO3H, SO3My, OSO3My, NR20SO3My, C1-C12알킬, C2-C12알케닐, C1-C12알콕시, C3-C12시클로알킬, C3-C12시클로알케닐, C2-C11헤테로시클로알킬, C2-C11헤테로시클로알케닐, C6-C10아릴, C6-C10아릴옥시, C5-C9헤테로아릴, C5-C9헤테로아릴옥시, C7-C11아랄킬, C7-C11아랄킬옥시, C6-C10헤테로아랄킬, C8-C11아랄케닐, C7-C10헤테로아랄케닐, 1차 아미노, 2차 아미노, 술포닐, 술폰아미도, 카르바미도, 카르바메이트, 술폰히드라지도, 카르브히드라지도, 카르보히드록삼산 및 아미노카르보닐아미도(여기서, RS1은 수소, My, C1-C12알킬, C2-C12알케닐, C3-C12시클로알킬, C2-C11헤테로시클로알킬, C6-C10아릴, C5-C9헤테로아릴, C7-C11아랄킬 또는 C6-C10헤테로아랄킬이고, RS4는 수소, C1-C12알킬, C2-C12알케닐, C3-C12시클로알킬, C2-C11헤테로시클로알킬, C6-C10아릴, C5-C9헤테로아릴, C7-C11아랄킬 또는 C6-C10헤테로아랄킬이고, RS2및 R20은 수소, C1-C12알킬, C2-C12알케닐, C3-C12시클로알킬, C3-C12시클로알케닐, C2-C11헤테로시클로알킬, C2-C11헤테로시클로알케닐, C6-C10아릴, C5-C9헤테로아릴, C7-C11아랄킬, C6-C10헤테로아랄킬, C8-C11아랄케닐 또는 C7-C10헤테로아랄케닐임)로 이루어진 군으로부터 선택되고; 알킬, 알케닐, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알케닐, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 아랄킬, 아랄킬옥시, 헤테로아랄킬, 아랄케닐 및 헤테로아랄케닐은 또한 1개 이상의 상기 치환체로 치환되거나 또는 비치환되고; y는 1이고, M은 1가 금속이거나, 또는 y는 1/2이고, M은 2가 금속임]임}이다.
  2. 제1항에 있어서, R2가 수소, 치환체가 C(O)OH, -C(O)ONa, -C(O)OK, -OH, -C(O)-NR8"R9"및 -SO2-NR8"R9"(여기서, R8"은 H, C1-C4알킬, C2-C4히드록시알킬, 페닐 또는 벤질이고, R9"는 독립적으로 R8"을 의미하거나 , 또는 R8"및 R9"는 함께 테트라메틸렌, 펜타메틸렌 또는 -CH2CH2-O-CH2CH2-임)로 이루어진 군으로부터 선택된 치환되거나 또는 비치환된 C1-C6알킬인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, 화학식 ⅠA, ⅠB 또는 ⅠC의 화합물.
    ＜화학식 ⅠA＞
    ＜화학식 ⅠB＞
    ＜화학식 ⅠC＞
    상기 식 중,
    X, R1, R2, RT1, RB5및 R5는 제1항에 정의된 바와 같고, R3는 수소 또는 My이고; R4는 제1항에 따른 치환체 군 중에서 선택된 1개 이상의 치환체로 치환되거나 또는 비치환된 C1-C12알킬, C2-C12알케닐, C3-C12시클로알킬, C3-C12시클로알케닐, C2-C11헤테로시클로알킬, C2-C11헤테로시클로알케닐, C6-C10아릴, C5-C9헤테로아릴, C7-C11아랄킬, C6-C10헤테로아랄킬, C8-C11아랄케닐 또는 C7-C10헤테로아랄케닐이다.
  4. 상응하는 갈락토스-GlcNAc-2당류 또는 갈락토스-테트라히드로피란 2량체를 상응하는 푸코스-유도체와 연결시키거나 또는 상응하는 푸코스-GlcNAc-2당류 또는 상응하는 푸코스-테트라히드로피란 2량체를 상응하는 갈락토스와 연결시키되, 임의로는 R1, RT1, X-RT2, RB5및(또는) R5기를 2량체 또는 3량체의 형성 전 또는 그 후에 도입시키는, 제1항에 따른 화합물의 제조 방법.
  5. 제약으로 사용하기 위한 제1항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용 가능한 염.
  6. 유효량의 제1항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용 가능한 염을 그를 필요로하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 치료를 필요로 하는 환자의 질환의 예방 또는 치료 방법.
  7. 제약상 유효량의 제1항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용 가능한 염과 함께 제약상 허용 가능한 희석제 또는 담체를 포함하는 제약 조성물.
  8. 제6항에 따른 방법에 사용하기 위한 의약 제조용의 제1항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용 가능한 염.
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