CN1152910A - 二氟斯塔酮抗病毒剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了可用作抗病毒剂的新的通式(I)二氟斯塔酮衍生物，更具体地说，这些新化合物可用作复制所需的逆转录病毒蛋白酶，特别是HIV-1和HIV-2病毒蛋白酶抑制剂，而用于防止或治疗人类免疫缺乏病毒(HIV)感染，以及治疗哺乳动物感染了HIV病毒后的病理症状如获得性免疫缺乏综合症(AIDS)。

Description

二氟斯塔酮抗病毒剂
逆转录病毒是可将其遗传物质以核糖核酸而非脱氧核糖核酸形式转运的一组病毒。逆转录病毒是与人类许多疾病有关的，其中之一即AIDS。虽然已经公开了治疗AIDS的其它抗病毒剂，例如参见专利申请EP0218688，EP0352000和PCT/US91/09741，但本发明化合物以前没有被公开。PCT/US91/09741这里作为参考文献包括在内。
本发明涉及下述通式(I)化合物及其立体异构体、水合物、(电子)等排物和其可药用盐：
                        式I其中P1表示：
Figure A9519411400222
其中T是[(O)b-W-R]和T’是[(O)b’-W’-R’]或氢，其中各个W和W’独立地表示C1-6亚烷基或不存在，
条件是当W直接连接于R中氮原子时W是C2-6亚烷基，
条件是当W’直接连接于R’中氮原子时W’是C2-6亚烷基，
条件是当R或R’独立地表示芳基时，W或W’各自独立地表示C1-6亚烷基；P2表示C1-6烷基，环戊基，羟基C1-6烷基，苯基，苄基或3-四氢呋喃基；R和R’各自独立地表示-CH2CHO，羟基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-烷基，
Figure A9519411400231
C1-6亚链烯基，哌嗪基，取代的哌嗪基，哌啶基，吗啉基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基或苯基，这里取代的哌嗪基是在它的一个氮原子上由CHO，C(O)NHR’4，C1-4烷基或CO2R4取代的哌嗪基；R1表示：R3表示C1-6链烯基C1-6烷氧基，C1-6亚烷基，羟基C1-6烷基，C1-6烷基或OH；R4表示C1-6烷基，苯基或苄基；R’4表示羟基或C1-6烷基；R5表示氢，C1-15烷基，OH，羟基C1-15烷基，C1-6烷氧基，-CH([(CH2)d-O-CH2]x-R’8)2，-CH2Si(CH3)2(R3)，PDL，-(C1-6亚烷基)-OR4，-CH(Y)(Z)，
Figure A9519411400241
其中PDL是-(CH2)a-2-，3-或4-吡啶基，或对位取代的苄氧基，其中取代基是硝基，OH，氨基，C1-6烷氧基，羟基，羟基C1-6亚烷基或卤素；Y表示C1-15烷基，羟基C1-15烷基，C1-6烷基或-(CH2)e-C6H4-(V)e’；Z表示-(CH2)d-O-CHO，C1-6亚烷基-O-(CH2)d-(O-CH2-CH2)e-O-C1-6烷基，CHO，CO2R4，CO2NHR4，-(CH2)d-O-(CH2)d’-R’7，-(CH2)e-OR4或
Figure A9519411400251
其中V表示OR4或羟基C1-6亚烷基；
条件是当R’7是哌嗪基，取代哌嗪基，哌啶基或吗啉基时，d’＝2；
R6的定义同R5，条件是当R5是氢时R6不是氢，或者R5和R6与它们相连
的氮原子一起形成选自下述的基团：
Figure A9519411400252
R7表示CH2OR4，C(O)NHR4或CHO；R’7表示哌嗪基，取代的哌嗪基，哌啶基，吗啉基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基或苯基，其中取代的哌嗪基是在它的一个氮原子上由CHO，C(O)NHR4，C1-4烷基或CO2R4取代的哌嗪基；R8是(H，OH)或＝O；R’8表示嘧啶基，吡啶基，吡嗪基或苯基；a是0，1，2或3；b和b’各自独立地表示0或1；d和d’各自独立地表示1或2；e和e’各自独立地表示0，1或2x是0或1。
术语“卤”，“卤素”或“卤化物”是指氯，溴或碘原子。
式I化合物的等排物包括(a)以非天然构型(当存在天然构型时)存在的P1和P2取代基的α-氨基酸残基或(b)当正常肽酰胺键被改性生成，例如-CH2NH-(还原后)，
Figure A9519411400261
(N-甲酰胺)，-COCH2-(酮)，-CH(OH)CH2-(羟基)，-CH(NH2)CH2-(氨基)，-CH2-CH2-(烃)。优选的，本发明化合物不以等排物的形式存在。除非另外说明，L-构型的α-氨基酸是优选的。
本发明化合物可以游离形式存在，例如其两性形式或盐的形式存在，例如酸加成盐或阴离子盐形式。通过本领域已知的方法可将化合物的游离形式转化为其盐，反过来也是这样。
式I肽化合物的可药用盐(以溶于水或溶于油或分散的形式的产物)包括这些肽的常规无毒盐或季铵盐，这些盐是由例如无机酸或有机酸或碱生成的。酸加成盐的实例包括乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基磺酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、草酸盐、paemoate、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫代氰酸盐、甲苯磺酸盐以及十一烷酸盐。碱的实例包括铵盐、碱金属盐如钠盐和钾盐，碱土金属盐如钙盐和镁盐，与有机碱形成的盐如二环己基胺盐，N-甲基-D-葡糖胺盐，以及与氨基酸如精氨酸和赖氨酸等形成的盐。而且，碱性的含氮原子基团也可与下面的试剂季铵化，这些试剂如低级烷基卤化物如甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物，溴化物和碘化物；硫酸二烷基酯如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、硫酸二丁基酯；和硫酸二戊基酯，长链卤化物如癸烷、月桂基、肉豆蔻基和硬脂酰基的氯化物，溴化物和碘化物，芳烷基卤化物如苄基溴和苯乙基溴等。
式I化合物的水合物是具有下述部分结构的水合化合物：
Figure A9519411400271
并且它们最终的施用通常是以活性形式进行的。
总的来说，这里所用的术语“烷基”除非另外定义，包括直链，支链和环状的定义，具体的这样的基团是指甲基、乙基、异丙基、正丁基、叔丁基、-CH2-叔丁基、环丙基、正丙基、戊基、环戊基、正己基、环己基和环己基甲基。这里所用的术语“芳烷基”包括那些芳基部分与亚烷基桥部分(优选甲基或乙基)相连的基团。
“芳基”包括碳环和杂环部分，其中苯基、吡啶基、嘧啶基，吡嗪基、吲哚基、吲唑基、呋喃基和噻吩基是特别令人感兴趣的；上述基团中包括它们的位置异构体，例如2-，3-或4-吡啶基，2-或3-呋喃基和噻吩基，1-，2-或3-吲哚基或1-和3-吲唑基，以及呋喃基和噻吩基的二氢和四氢类似物。在术语“芳基”中也包括下述稠合的碳环部分，如戊搭烯，茚基，萘基，萸基，庚搭烯，苊烯基，芴基，非那烯基，菲基，蒽基，醋菲烯基，醋蒽基，三亚苯基，芘基，基，并四苯。在术语“芳基”中也包括杂环基如2-或3-苯并[b]噻吩基，2-或3-萘并[2，3-b]噻吩基，2-或3-噻蒽基，2H-吡喃-3-(或4-或5-基)基，1-异苯并-呋咱基，2H-色烯基-3-基，2-或3-phenoxathiinyl，2-或3-吡咯基，4-或3-吡唑基，2-吡嗪基，2-嘧啶基，3-哒嗪基，2-中氮茚基，1-异氮杂茚基，4H-喹嗪-2-基，3-异喹啉基，2-喹啉基，1-2，3-二氮杂萘基，1，8-1，5二氮杂萘，2-喹喔啉基，2-喹唑啉基，3-噌啉基，2-蝶啶基，4aH-咔唑-2-基，2-咔唑基，β-咔啉-3-基，3-菲啶基，2-吖啶基，2-啶基，1-吩嗪基，3-异噻唑基，2-吩噻嗪基，3-异噁唑基，2-吩噁嗪基，3-异苯并二氢吡喃基，7-苯并二氢吡喃基，2-吡咯啉-3-基，2-咪唑烷基，2-咪唑啉-4-基，2-吡唑烷基，3-吡唑啉-3-基，2-哌啶基，2-哌嗪基，1-二氢吲哚基，1-异二氮杂茚基，3-吗啉基，苯并[b]异喹啉基和苯并[b]呋咱基，包括它们的位置异构体。
类似的，术语“亚烷基”包括直链或支链基团。一些支链亚烷基的实例包括乙基亚乙基，2-甲基三亚甲基，2，2-二甲基三亚甲基等。例如C3亚烷基是指：-CH2-CH2-CH2-或
Figure A9519411400281
或
Figure A9519411400282
或
所有的(C1-6)基团如C1-6烷基、C1-6链烯基、C1-6烷氧基和羟基C1-6烷基中优选是C1-3的基团(含有1-3个碳原子而非1-6个碳原子的基团)。
所有的芴基甲氧基部分是常称其缩写为FMOC的部分，而且该芴基部分具有-CH2O连接于芴基的9-位。这里定义的其它的术语是哌嗪基或取代哌嗪基 ，仅在不与分子的其余部分连接的氮原子上取代(★)(通过氮原子连接)。取代基是CHO，C(O)NHR4，C1-4烷基或CO2R4。
术语“Bn”是指下式的苄基官能基：
Figure A9519411400291
哌啶基和吗啉基均通过其各自的氮原子连接于分子的其余部分而嘧啶基，吡啶基和吡嗪基可连接于除它们各自的氮原子外分子其余任意的位置
更具体的，其中P2是C1-6烷基或羟基C1-6烷基如-C(CH3)3，-CH(CH3)2，-CH(CH3)(C2H5)，-C(OH)(CH3)2和-CH(OH)CH3的情况是优选的。“羟基C1-6烷基”可通过一个实例-CH2-OH说明，“C1-6烷氧基C1-6烷基”可通过一个实例-CH2-OCH3说明(虽然在各种情况下，C1-6亚烷基可以是直链或支链以及羟基局限于烷基部分的末端碳原子)。
由于以氨基保护基(Pg)结束是十分优选的，因此这些式I化合物的范围包括那些化合物，即其R1部分与其相邻的羰基以及Rz一起形成下述基团：乙酰基(Ac)，琥珀酰基(Suc)，苯甲酰基(Bz)，叔丁氧羰基(Boe)，苄氧羰基(CBZ)，甲苯甲酰基(Ts)，丹酰基(DNS)，异戊酰基(Iva)，甲氧基琥珀酰基(MeOSuc)，1-金刚烷磺酰基(AdSO2)，1-金刚烷乙酰基(AdAc)，苯乙酰基，叔丁基乙酰基(Tba)，二[(1-萘基)甲基]乙酰基(BNMA)，其中Rz是被1-3个独立地选自下述基团的取代基适当取代的如上定义的芳基：氟，氯，溴，碘，三氟甲基，羟基，含有1-6个碳原子的烷基，含有1-6个碳原子的烷氧基，羧基，其中烷基部分含有1-6个碳原子的烷基羰基羰基，5-四唑基和含有1-15个碳原子的酰基磺酰氨基(即酰氨基磺酰基和磺酰基氨基羰基)，条件是当酰基磺酰氨基含有芳基时，芳基可被选自氟，氯，溴，碘和硝基的取代基进一步取代。
氨基保护基包括：(1)酰基型保护基如甲酰基、三氟乙酰基、邻苯二甲酰基、对甲苯磺酰基(tosyl)、苯磺酰基、硝基苯基亚磺酰基、三苯甲基、邻硝基苄氧基乙酰基和α-氯丁酰基；(2)芳香尿烷型保护基如苄氧羰基和取代的苄氧羰基如对-氯苄氧羰基、对-甲氧基苄氧羰基、对-硝基苄氧羰基、对-溴苄氧羰基、1-(对-联苯基)-1-甲基乙氧基羰基、α，α-二甲基-3，5-二甲氧基苄氧羰基和二苯甲基氧基羰基；(3)脂族尿烷型保护基如叔丁氧基羰基(Boc)、二异丙基甲氧基羰基、异丙氧基羰基、乙氧羰基和烯丙氧基羰基；(4)环烷基尿烷型保护基如环戊氧基羰基、金刚烷氧基羰基和环己氧基羰基；(5)硫代尿烷型保护基如苯基硫代羰基；(6)烷基型保护基如三苯基甲基(三苯甲基)和苄基(Bn)；(7)三烷基硅烷保护基如三甲基硅烷(如果相配伍的话)。优选的α-氨基保护基是叔丁氧基羰基(Boc)或苄氧羰基(CMZ)。Boc作为α-氨基保护基的应用如下文所述：The Practice of Peptide Synthesis”，Springer-Verlag，Berlin(1984)，p.20。
术语“立体异构体”是单一分子所有异构体的通用术语，这些异构体仅原子的空间取向不同。它包括镜象异构体(对映异构体)，几何(顺式/反式)异构体以及具有多于一个手性中心化合物的彼此非镜象的异构体(非对映异构体)。例如对氨基酸来说，可如IUPAC-IUB Joint Commission onBiochemicahal Nomenclature，Eur.J.Biochem.138：9-37(1984)所述采用L/D或R/S。
总的来说，本发明化合物可以采用与本领域已知方法类似的标准化学反应来制备。更具体的，结构(3)化合物的制备是本领域公知的，如下文所述：Schirlin，D.和Van Dorsselaer，V.PCT/US91/09741，公开于1992年7月23日，其国际公开号是WO92/12123。
式(I)化合物可根据反应路线A，A’，A”，B，C和D制备。除非另外说明，所有的取代基的定义如上所述。对本领域熟练技术人员来说反应试剂和原料是容易得到的。
反应路线A
反应路线A’
Figure A9519411400331
反应路线A”
Figure A9519411400341
在反应路线A步骤(a)中，在Reformatski条件下在锌存在下和在无水非质子溶剂如四氢呋喃，乙醚，二甲氧基乙烷等中，在氮气或氩气惰性气氛中，使式(3)醛与溴代二氟乙酸的酯进行缩合反应。反应在大约60℃温和加热1-12小时或进行超声得到化合物(4)。
或者，在反应路线A步骤(a)中，制备化合物(4)的缩合反应可采用下述一般方法在较低温度获得较高产率。在惰性气氛如氮气气氛中，将醛(3)溶于合适的无水有机溶剂中。合适的无水有机溶剂的实例包括四氢呋喃、二乙醚、叔丁基甲基醚等。将溶液冷却到大约0℃，向溶液中加入大约0.3当量的乙酸银，大约2.1当量的锌粉和大约2当量的溴代二氟乙酸乙酯。保持反应温度低于12℃条件下向反应中缓慢加入大约0.34当量的二乙基氯化铝(以甲苯溶液形式加入)。在约0℃搅拌反应1-3小时，然后在室温搅拌4-12小时，然后将反应冷却到大约10℃并用饱和氯化铵溶液使反应骤冷。分离化合物(4)并通过本领域熟知的技术纯化。例如加入酒石酸氢钠溶液并使反应从0℃温热到室温。过滤混合物，用合适的有机溶剂如乙酸乙酯洗涤固体并分离滤液层。用乙酸乙酯提取水层，合并有机层和提取液，用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过硅胶快速色谱法纯化残留物，采用合适的洗脱剂如环己烷/乙酸乙酯洗脱得到化合物(4)。
在反应路线A步骤(b)中，化合物(5)或(14)可以直接或间接生成。在一个方法中，采用合适的碱如LiOH，KOH，NaOH等，在水和与水部分溶混的溶剂(如四氢呋喃，二甲氧基乙烷和二噁烷)中和在大约室温下，使式(4)和(13)化合物脱酯化。在标准的有利于肽形成的偶合条件下，采用合适的R5R6-取代的胺将前面得到的酸酰胺化。合适的偶合反应方法的选择是在本领域的范围内的。偶合反应可采用标准的偶合方法进行，这些方法如叠氮化物法、混合碳酸酐(氯代甲酸异丁基酯)法、碳化二亚胺[二环己基碳化二亚胺，二异丙基碳化二亚胺，或水-溶的碳化二亚胺，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(EDC)]法、活性酯(对硝基苯基酯，N-羟基-琥珀酰亚氨基酯)法、Woodward reagent K法、羰基二咪唑法、磷试剂如BOP-Cl法、或氧化还原法。通过加入羟基苯并三唑可使上述的某些方法改进(特别是碳化二亚胺法)，例如在室温在溶剂如二氯甲烷，四氢呋喃或二甲基甲酰胺中，采用混合酸酐，采用DCC和羟基苯并三唑进行。
或者在有或没有溶剂(四氢呋喃)的情况下在0-80℃温度下，使酯(4)或(13)与合适的R5R6-取代的胺直接进行反应。
或者在惰性气氛如氮气气氛中，将按需要保护的合适的R5R6-取代的胺溶于合适的有机溶剂如二氯甲烷中。向所得的溶液中加入相当的2M三甲基铝的甲苯溶液，大约15分钟后将此溶液加到大约0.3当量溶于合适有机溶剂中的(4)或(13)的酯中，合适的有机溶剂如二氯甲烷。在大约室温至40℃搅拌反应大约15-24小时，然后采用本领域熟知的技术分离产物。例如加入冷的稀盐酸水溶液和乙酸乙酯。分离有机层并用水、盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩得到化合物(5)或(14)。
在步骤(c)中化合物(6)，(8)或(11)可以根据本领域公知的标准方法，通过除去P’1保护基制备[参见T.H.Green，”Protective Groupsin Organic Synthesis”，John wiley和Sons，1981]，例如氢化。然后在惰性溶剂(优选无水二恶烷、无水丙酮或无水二甲基甲酰胺)中在碱(碳酸钾或碳酸铯)存在下，在有或没有碘化钾的情况下在室温或回流温度下，使游离的苯酚官能基与合适烷基卤化物反应。
在步骤(c1)中化合物(13)是根据本领域公知的标准方法，通过除去P’1保护基制备的[参见T.H.Green，”Protective Groups in OrganicSynthesis”，John wiley和Sons，1981]，例如氢化，POH是得到的化合物。POH是游离的苯酚。
在步骤(c2)中化合物(6)，(8)或(11)是在惰性溶剂中在碱存在下，通过POH衍生物与合适的烷基卤化物的反应制备的。例如将POH衍生物溶于合适的有机溶剂如丙酮中，加入大约1.2当量合适的碱如碳酸钾，接着加入1.15当量的烷基卤化物。然后加入催化量的碘化钾并搅拌反应1-3天。通过本领域公知的技术如提取法和重结晶分离产物。例如将反应混合物倾入到合适的溶剂混合物如乙酸乙酯/稀的氯化钠水溶液中并分离有机层。然后用稀氢氧化钾水溶液、盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。用合适的溶剂混合物如环己烷/乙酸乙酯重结晶残留物使其纯化，得到化合物(6)，(8)或(11)。
在步骤(d)中为了制备化合物(7)，(9)和(15)，根据本领域公知的标准方法，可以很容易除去Pg保护基[参见T.H.Green，“Protective Groups in Organic Synthesis”，John wiley和Sons，1981]，优选酸/碱水解(例如在室温下用甲酸水解，用碳酸钠处理后接着用游离碱提取)。
在步骤(e)中，采用这里描述的方法(或通过本领域熟知的其它任何的方法，或EP专利申请号93 401 785.6中描述的方法)，使化合物(7)，(9)或(15)与合适的式R’1CONHCH(P2)CO2H或R’1CO2H的被保护的酸，进行肽偶合反应，得到化合物(8)和(11)(从化合物(7))；(10)和(12)(从化合物(9))；和(16)和(17)(从化合物(15))。除了本领域普通技术人员认为需要对R1采取保护的情况外，R’1的定义同R1。例如R1基团烷基部分的羟基官能基在进行步骤(f)的氧化前必须保护。
在步骤(f)中，化合物(8)和(11)的氧化可以通过本领域熟知的方法进行，例如Swern氧化方法或与1，1，1-三乙酰氧基-1，1-二氢-1，2-苯并吲哚醇(benziondolxol)-3(1H)-酮反应得到式IA和IB化合物。
总的来说，Swern氧化反应[参见Synthesis，(1981)，165]是通过约2-20当量的二甲亚砜(DMSO)与约1-10当量的三氟乙酸酐[(CF3CO)2O]或草酰氯[(COCl)2]进行反应的，将所说的反应物溶于惰性溶剂如二氯甲烷(CH2Cl2)中，所说的反应是在惰性气氛(例如氮气气氛或同样起作用的气体)中在无水条件下在约-70℃至-30℃温度下就地生成锍加成物，即向它加合约1当量合适的醇，即化合物(8)和(11)。优选的，将醇溶于惰性溶剂如二氯甲烷、四氢呋喃或少量DMSO中并使反应混合物温热到约-50℃或-20℃(在约2--60分钟内)，然后通过加入约3-30当量的叔胺如三乙胺，二异丙基乙胺，N-甲基吗啉等使反应完成。
或者可用Dess-Martin periodinane(即1，1，1-三乙酰氧基-1，1-二氢-1，2-苯并吲哚醇-3(1H)-酮[参见Dess-Martin，J.Org.Chem.，48，4155，(1983)]进行氧化反应。这一氧化反应是通过使约1当量醇与1-10当量periodinane(优选大于5当量)接触进行的，在0℃至50℃(优选室温)无水条件下惰性气氛(优选氮气气氛)中使所说的试剂悬浮于惰性溶剂(例如二氯甲烷)中，并使反应物反应约1-48小时。分离酮后按需要任选进行胺保护基的脱保护。
总之，改进的琼斯(Jones)氧化反应通过醇与重铬酸盐吡啶鎓的反应很方便进行，该反应是使反应物在捕捉水的分子筛粉例如研磨过的3Angstrom分子筛中共同接触，所说的接触是在冰乙酸存在下在约0℃-50℃，优选在室温下进行的，接着分离，然后任选除去胺保护基。
或者，然后在惰性溶剂(例如二氯甲烷)中在惰性气氛在无水条件下在0-50℃，用1当量的醇处理1-5当量铬酸酐-吡啶复合物(即就地生成的Sarett制剂[Fieser和Fieser“Reagents for Organic Synthesis”Vol-1，pp.145和Sarett，et al.，J.A.C.S.25，422，(1953)]。搅拌反应约1-15小时，分离产物并通过本领域熟知的技术纯化，接着任选除去胺保护基。
在步骤(g)中，在本领域熟知的条件下使其中R’1是按需要被保护的式IA化合物和IB化合物脱保护[参见T.H.Green，“Protective Groups inOrganic Synthesis”，John wiley和Sons，1981]，得到式IA’和IB’化合物，其中R”1是需要被保护的那些取代基。例如将被保护的化合物溶于合适的有机溶剂如二氯甲烷中并用TFA/H2O处理。在室温搅拌反应约4-10小时，然后真空浓缩。通过本领域熟知的技术如提取法纯化残留物，接着通过快速色谱法纯化(硅胶，己烷/乙酸乙酯洗脱)得到脱保护的化合物。
为了制备将与化合物(7)，(9)或(15)偶合的必要的式(3)醛或酸，根据P1和/或P2部分是否为天然氨基酸残基，采用另一烷基化步骤。对于其中P1或P2部分为天然氨基酸残基(或其微小变型，例如P1或P2是酪氨酸的苄基醚或甲基醚)的这些中间体的制备，化合物或者是已知的或者可以通过本领域熟知的技术制备。
为了制备下式中间体：
Figure A9519411400381
其中Pg是氨基保护基，P3或者是P’1或者是P’2部分，除了它们不是天然氨基酸的残基外，P’1和P’2的定义分别与P1和P2相同，以及R9部分表示烷基，当P3是P’1时，优选是甲基，和当P3是P’2时，优选是乙基，可以采用其它的方法。
为了制备下式中间体：
可以采用下面的反应路线反应路线B
Figure A9519411400392
其中P3的定义如上和X表示离去基团，优选表示卤素或三氟甲磺酸基，当P3是P’1时，R9表示甲基，和当P3是P’2时，R9表示乙基。
必要的话，化合物(19)的制备是采用Krapcho法[TetrahedronLetters，26，2205(1976)]进行烷基化，其中用碱如LDA(二异丙基氨基锂)处理化合物(18)，接着按照标准的Krapcho条件，在TMEDA(即四甲基乙二胺)存在下在溶剂(四氢呋喃)中在有或没有HMPA(即七甲基磷酰胺)的情况下，与所需的P3X反应。烷基化后，在-78℃采用溶于溶剂(如乙醚、甲苯、己烷、四氢呋喃)混合物中的二异丁基氢化铝(Dibal)将得到的化合物氢化约1小时。制备式(10B)醛后，可将其用于反应路线A，A’和/或A”的制备方法中。
或者可通过Malonate/Curtius型反应序列制备化合物(19)[参见Yamada，et al.，J.Amer.Chem.Soc.，(1972)94，6203]，该方法如下面的反应路线所示：反应路线C
Figure A9519411400401
其中t-Bu表示叔丁基，虽然也可以采用其它可选择性除去的保护基，和P3X的定义如上。该反应包括丙二酸酯(20)的烷基化，接着选择性除去叔丁基保护基得到化合物(22)。然后采用Curtius型重排将它们转化为化合物(19)，Curtius型重排可使得它们通过瞬间生成的酰基叠氮化物和异氰酸酯转化为被保护的胺。然后用标准的氨基保护基保护得到的胺，优选就地进行保护。
在其中P3表示P’1部分的情况下，特别是在这种情况下(其中P1不是天然氨基酸的残基)，采用标准的二异丁基氢化铝还原技术将酯转化为所需的醛(3)。或者，(当P1是天然氨基酸残基时是优选的)，将酯脱酯化得到其相应的酸，转化为其相应的异羟肟酸，并且通过用氢化铝锂处理该异羟肟酸将其转化为其醛。在其中P3表示P’2部分的情况下，除去化合物(19)的乙酯，所得的化合物可如反应路线A’所示进行偶合反应路线D提供了制备式IA化合物的另一方法。
               反应路线D
在反应路线D步骤(a)中，按反应路线A’步骤(e)所述的类似的方式，使式(7)化合物与合适的酸保护的式PgNHCH(P2)CO2H化合物的进行偶合反应，得到式(23)化合物。
在反应路线D步骤(b)中，按反应路线A步骤(d)所述的类似的方法，使式(23)化合物脱保护得到化合物(24)。
在反应路线D步骤(c)和(d)中，按反应路线A’步骤(e)所述的类似的方法，使式(24)化合物与式R’1CO2H酸首先进行偶合反应，然后按照反应路线A，步骤(f)所述的类似的方式，将偶合产物氧化得到化合物IA。
本领域普通技术人员应当理解，式(9)和(15)化合物可按与反应路线D式(7)化合物，以及反应路线A’和A”所述的类似的方法操作，得到式IA，IA’，IB和IB’。
综述了制备本发明化合物的方法，下面的具体实施例说明了进行合成所采用的化学和技术。
下面的实施例提供了如反应路线A，A’，A”和D所述的典型的合成过程。应当理解这些实施例只是说明性的并不以任何方式限制本发明的范围。下面所用的术语具有指定的意义：“g”是指克；“mmol”是指毫摩尔；“ml”是指毫升；“bp”是指沸点；“mp”是指熔点；“℃”是指摄氏度；“mmHg”是指毫米汞柱；“μl”是指微升；“μg”是指微克；以及“μM”是指微摩尔；“Cbz”是指苄氧羰基；“DMF”是指二甲亚砜；“THF”是指四氢呋喃；“TBAF”是指四丁基氯化铵；“MMM”是指N-甲基吗啉；“DMSO”是指二甲亚砜；“HOBT”是指羟基苯并三唑和“EDC”是指1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐。
                           实施例1制备α，α-二氟-γ-[[(2-(R)-[[(羟基)苯基乙酰基]氨基]-3-甲基-1-氧代丁基]氨基]-β-氧代-4-(苯基甲氧基)-N-(苯基甲基)-苯-戊酰胺
Figure A9519411400431
步骤A制备O-苄基-N-(叔丁氧基羰基)-L酪氨酸醛；反应路线A的起始原料，[根据Schir]in，D.和Van Dorsselaer，V.在PCT/US09741中于1992年7月23日公开的的方法制备，其国际公开号是WO/12123]
在0℃搅拌N-叔丁氧基羰基-L-O-苄基酪氨酸(37.1g，100mmol)，二环己基碳化二亚胺(20.6g，100mmol)和N-羟基苯并三唑水合物(15.3g，100mmol)混合物的无水二氯甲烷(350ml)溶液10分钟，在0℃相其中加入N，O-二甲基羟基胺盐酸盐(9.75g，100mmol)和N-甲基吗啉(10.1g，100mmol)。使其温热到室温并继续搅拌15小时，然后滤除白色沉淀并用二氯甲烷漂洗。真空浓缩滤液并通过快速色谱法纯化(硅胶，乙酸乙酯/环己烷，2∶8)残留物得到N-叔丁氧基羰基-L-O-苄基酪氨酸-N，O-二甲基-异羟肟酸酯(34.3g)，为白色固体(RF＝0.36，乙酸乙酯/环己烷，1∶1)。
将N-叔丁氧基羰基-L-O-苄基酪氨酸-N，On-二甲基-异羟肟酸酯(18.2g，44mmol)溶于无水二乙醚/二甲氧基乙烷的混合物(300ml，4∶1)中并冷却到0℃，向其中分批添加氢化铝锂(1.82g，48mmol)。在0℃搅拌反应1.5小时，然后在搅拌下向反应中滴加入1M的硫酸氢钾(55ml)溶液，添加完后倾析掉水相并用乙酸乙酯(2×200ml)提取。用3N盐酸(250ml)，水(200ml)，饱和碳酸氢钠(150ml)溶液洗涤合并的有机层，然后用无水硫酸镁干燥有机层，过滤并真空浓缩。用乙酸乙酯/戊烷将残留物重结晶得到N-叔丁氧基羰基-L-O-苄基酪氨酸醛(13g)。步骤B
制备4-叔丁氧基羰基氨基-2，2-二氟-3-羟基-5-(4-苄氧基)苯基戊酸乙酯
反应路线A步骤(a)；在0℃20分钟内，向搅拌下的N-叔丁氧基羰基-L-O-苄基酪氨酸醛(13.0g，36.6mmol)，乙酸银(1.82g，10.9mmol)，活化锌粉(5.02g，76.8mg-原子，用3N盐酸，水，丙酮和乙醚洗涤)和溴代二氟乙酸乙酯(14.8g，72.9mmol(在无水四氢呋喃(120ml)中的混合物中，加入二乙基氯化铝(22.4ml的1.8M的甲苯溶液)。在加入过程中保持温度低于12℃，然后使反应在0℃搅拌90分钟和在室温搅拌4小时，然后将反应冷却到10℃并用饱和氯化铵水溶液(200ml)骤冷。加入1M的酒石酸氢钠溶液(200ml)并使反应温热到室温，过滤反应并用乙酸乙酯漂洗固体。分离滤液层并用乙酸乙酯提取水层。用无水硫酸镁干燥合并的有机层，过滤并真空浓缩。通过快速色谱法纯化(环己烷/乙酸乙酯4∶1)残留物，得到标题化合物(8.34g)，非对映体的比值大约是1∶1。步骤C制备4-叔丁氧基羰基氨基-2，2-二氟-3-羟基-5-(4-苄氧基)苯基-N-(苯基甲基)戊酰胺
反应路线A步骤(b)：在0℃向4-叔丁氧基羰基氨基-2，2-二氟-3-羟基-5-(4-苄氧基)苯基戊酸乙酯(5.5g，11.5mmol)的无水四氢呋喃(50ml)溶液中加入苄基胺(6.15g，57.5mmol)，在0℃搅拌反应3小时然后在室温搅拌反应15小时。然后用乙酸乙酯(100ml)稀释反应，用0.1N盐酸水溶液(2×50ml)，水(50ml)，盐水(50ml)洗涤并用无水硫酸镁干燥。然后过滤并真空浓缩，用乙酸乙酯/戊烷将残留物重结晶得到标题化合物(5.17g)，为白色固体。步骤D制备4-氨基-2，2-二氟-3-羟基-5-(4-苄氧基)苯基-N-(苯基甲基)戊酰胺
反应路线A步骤(d)：在0℃搅拌4-叔丁氧基羰基氨基-2，2-二氟-3-羟基-5-(4-苄氧基)苯基-N-(苯基甲基)戊酰胺(5.1g，9.4mmol)的三氟乙酸(100ml)溶液1小时，真空除去溶剂并将残留物溶于乙酸乙酯(100ml)中。用饱和碳酸氢钠溶液(3×50ml)，盐水洗涤有机溶液，用无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩得到标题化合物，为白色固体；Rf＝0.62(硅胶，丁醇/乙酸/水6∶2∶2)。步骤E制备N-(R)-[[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]苯基乙酰基]-L-缬氨酸
用冷水浴使反应混合物温度维持在接近25℃情况下，在15分钟内分批向搅拌中的(R)-(-)扁桃酸(5.6g，37mmol)和叔丁基氯二甲基甲硅烷(15.0g，99.5mmol)的DMF(100ml)溶液中加入咪唑(16.7g，245mmol)。17小时后，用水稀释混合物接着用两部分乙醚提取。将合并的提取物冷却到-10℃并用冷(-10℃)1N盐酸快速洗涤，用冷水洗涤两次，用无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩得到15.0g黄色油状物，将其溶于甲醇(250ml)和THF(80ml)中，在剧烈搅拌下加入碳酸钾(14g，100mmol)的水(140ml)溶液，1小时后，真空部分浓缩混合物并用盐水(300ml)稀释剩余的澄清黄色溶液。将所得的浑浊混合物冷却到-10℃并用1M硫酸氢钾酸化到PH5。用冷(-10℃)乙醚提取并用盐水洗涤两次提取物，在用无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩后得到6.6g(67％)(R)-O-叔丁基二甲基-甲硅烷基扁桃酸，为黄色油状物。将此甲硅烷基化的酸(25mmol)溶于CH3CN(80ml)并将所得的溶液冷却到-10℃。向搅拌下的此溶液中加入NMM(2.52g，24.9mmol)，然后加入二异丁基氯甲酸酯(3.72g，27.2mmol)，10分钟后加入L-缬氨酸甲酯盐酸盐(7.32g，43.7mmol)和NMM(4.08g，40.3mmol)的水(20ml)溶液并在-10℃继续搅拌20分钟，将反应混合物倾入到含有一些氯化钠的冰冷的稀盐酸中，并用乙酸乙酯提取两次。用水，饱和碳酸氢钠水溶液，盐水洗涤合并的提取物，用无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。通过两次快速色谱(纯化)(12乙酸乙酯/环己烷)得到4.4g偶合的甲硅烷基化的酯(Rf＝0.4，4/1环己烷/乙酸乙酯)，其中有N-异丁氧基羰基-L-缬氨酸甲酯杂质。在搅拌下将甲硅烷基化的酯(4.4g，12mmol)溶于THF(15ml)中并加入1M四丁基氟化胺(TBAF)的THF(11.6ml)溶液。1.25小时后，真空浓缩溶液并通过快速色谱纯化残留物(4/1环己烷/乙酸乙酯)得到2.4g(对O-叔丁基二甲基甲硅烷基扁桃酸而言共37％)的N-[(R)-扁桃酰基]-L-缬氨酸甲酯，为油状物。根据与上述的类似的方法，通过快速色谱纯化后(12％乙酸乙酯/环己烷)，该物质以其O-叔丁基二甲基甲硅烷基醚的形式以82％的产率回收。向搅拌下的该酯(13.5mmol)的甲醇(125ml)和水(5ml)溶液中加入LiOH·H2O(0.06g)并继续搅拌？小时。真空浓缩溶液并用水(100ml)稀释残留物和用乙醚洗涤。用冰冷的6N盐酸酸化水层并用乙醚提取两次，用水洗涤合并的提取物，用无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩得到标题化合物，产率48％，为白色固体：mp146-148℃；IR(CHCl3)νmax2957，2932，1718，1678，1516，1096，863，840cm-1；1H NMR(CDCl3)δ9.17(bs，1H)，7.51(d，1H，J＝9.0Hz)，7.43-7.40(m，2H)，7.32-7.25(m，3H)，5.15(s，1H)，4.51(dd，1H，J＝9.0，4.3Hz)，2.34-2.28(m，1H)，1.00(d，3H，J＝6.9Hz)，0.97(d，3H，J＝7.0Hz)，0.94(s，9H)，0.11(s，3H)，-0.08(s，3H)；13C NMR(CDCl3)δ175.49，172.65，139.36，128.32，128.21，126.68，75.66，56.60，31.04，25.66，19.01，18.02，17.44，-4.83，-5.31；质谱，m/z 394(M+＋29)，366(M+＋1，100)，350，308；质谱理论值 C19H32NO4Si366.2101，实测值：366.2099；[α]20 D-56.6°(c 1.00，CH3OH)。元素分析理论值：C19H31NO4Si：C，62.43；H，8.55；N，3.83。实测值：C，62.22；H，8.61；N，3.65。步骤F制备[3ε，4(S，R)]-2，4，5-三脱氧-4-[[2-[[[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]苯基乙酰基]氨基]-3-甲基-1-氧代丁基]氨基]-2，2-二氟-5-[4-(苯基甲氧基)苯基]-N-(苯基甲基)-L-甘油基-戊酰胺
反应路线A’步骤(e)：将上述制备的制备N-(R)-[[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]苯基乙酰基]-L-缬氨酸(25mmol)溶于CH3CN(80ml)中并将所得的溶液冷却到-10℃，向此搅拌的溶液中加入N-甲基吗啉(2.52g，24.9mmol，NMM)，接着加入异丁基氯甲酸酯(3.72g，27.2mmol)。10分钟后加入4-氨基-2，2-二氟-3-羟基-5-(4-苄氧基)苯基-N-(苯基甲基)戊酰胺(43.7mmol，如前步骤(d)制备)和NMM(4，08g，40.3mmol)的水(20ml)溶液并在-10℃继续搅拌20分钟。将反应混合物倾入到含有一些氯化钠的冰冷稀盐酸中并用两批乙酸乙酯提取。用水，饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤合并的提取物，用无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到标题化合物，产率76％，为澄清无色油状物，快速色谱纯化后(6％丙酮/二氯甲烷)静置重结晶：mp117-120℃IR(KBr)νmax 3418，1704，1677，1653，1540，1513，1246，1095，839cm-1；1H NMR(CDCl3)δ7.44-7.18(m，16H)，6.96(d，3H，J＝8.7Hz)，6.84(d，2H，J＝8.7Hz)，6.10(d，1H，J＝8.1Hz)，5.10(s，1H)，5.01(s，2H)，4.69(d，1H，J＝6.9Hz)，4.43(dd，1H，J＝14.7，6.0Hz)，4.34(dd，1H，J＝14.7，6.0Hz)，3.96(dd，1H，J＝8.5，6.9Hz)，3.91-3.82(m，2H)，2.76(dd，1H，J＝13.8，7.8Hz)，2.66(dd，1H，J＝13.8，7.8Hz)，2.22-2.11(m，1H)，0.94(s，9H)，0.88(d，3H，J＝6.6Hz)，0.86(d，3H，J＝6.9Hz)，0.09(s，3H)，-0.06(s，3H)；13C NMR(CDCl3)δ173.37，171.91，163.92(t，J＝35Hz)，159.01，139.62，137.40，137.31，130.47，129.60，129.16，128.94，128.80，128.70，128.37，128.31，128.22，127.83，126.63，115.50(t，J＝257Hz)，115.36，76.21，70.67(t，J＝25Hz)，70.37，58.79，51.93，43.76，36.52，29.97，26.08，19.80，18.47，17.96，-4.41，-4.89；19F NMR(CDCl3)δ-118.40(s)，-118.45(s)；
质谱，m/z 816(M+＋29)，788(M+＋1)，573，469，441，423(100)；质谱理论值C44H56F2N3O6Si788.3906，实测值：788.3932；[α]20 D-74.6°(c1.02，CH3OH)。元素分析理论值：C44H55F2N3O6Si：C，67.06；H，7.04；N，5.33。 实测值：C，67.07；H，7.14；N，5.18。步骤G制备最后的标题化合物
反应路线A’步骤(f)和(g)：在下述Swern条件下氧化前面制备的醇：在-60℃氮气气氛中，向搅拌下的2M草酰氯/二氯甲烷(2.0ml)中滴加入无水DMSO(0.42ml，5.9mmol)。10分钟后，加入[3 ε，4(S，R)]-2，4，5-三脱氧-4-[[2-[[[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]苯基乙酰基]氨基]-3-甲基-1-氧代丁基]氨基]-2，2-二氟-5-[4-(苯基甲氧基)苯基]-N-(苯基甲基)-L-甘油基-戊酰胺(0.50mmol)的二氯甲烷(3ml)溶液并加入无水DMSO(1.5ml)。使溶液在-65℃至-55℃搅拌5小时，然后温热到-20℃，接着在5分钟内加入三乙胺(1.39ml，10.0mmol)，然后过夜使反应混合物温热到室温。然后用乙酸乙酯(60ml)稀释并过滤，用乙酸乙酯洗涤固体。用0.1M盐酸(3×15ml)，盐水洗涤滤液，用无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩得到375mg酮粗产物。将其溶于4/1乙酸/水(50ml)中，在80℃加热搅拌溶液19小时，使其冷却到室温，之后用水稀释和用二氯甲烷提取两次。用水，盐水洗涤合并的提取物，用无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。通过快速色谱法纯化残留物(10％丙酮/二氯甲烷)得到180mg其中含有残余甲硅烷基化合物的标题化合物。将得到的物质再置于反应条件下和通过快速色谱纯化得到121mg最后的标题化合物。用乙酸乙酯/戊烷两次重结晶得到30mg(8.8％)的最后标题化合物，为浅黄色固体：mp144-145℃；IR(KBr)νmax3398，3300，1683，1656，1540，1513，1454，1244，698cm-1；1H NMR(DMSO-d6)δ 9.77-9.72(m，1H)，8.69(d，1H，J＝7.6Hz)，7.80和7.73(2d，1H总，J＝9.3Hz)，7.45-7.21(m，15H)，7.12和7.10(2d，2H总，J＝8.7Hz)，6.89和6.87(2d，2H总，J＝8.8，8.4Hz)，6.21和6.20(2d，1H总，J＝5.1Hz)，5.05(s，2H)，5.02和5.00(2s，1H总)，5.03-4.90(m，1H)，4.38(d，2H，J＝5.7Hz)，4.23-4.17(m，1H)，3.14-3.07和2.65-2.57(m，2H total)，1.97-1.88和1.78-1.73(m，1H total)，0.73和0.71(2d，3H总，J＝6.7Hz)，0.57和0.49(2d，3Ht总，J＝6.9，6.7Hz)；19FNMR(DMSO-d6)δ-110.31(d，J＝268Hz)，-110.54(d，J＝268Hz)，-112.21(d，J＝268Hz)，-112.25(d，J＝269Hz)；质谱，m/z 700(M+＋29)，672(M+＋1，100)，652，439，421，402；质谱理论值C38H40F2N3O6672.2885，实测值：67 2.2842。
                            实施例2制备[6S-(6R★，9R★，13S★)]-4，4-二氟-9-(1-甲基乙基)-3，5，8，11-四氧代-1，13-二苯基-6-[[4-(苯基甲氧基)苯基甲基]-12-氧杂-2，7，10-三氮杂十四碳-14-酸甲酯步骤A制备[3ε，4(S)]-2，4，5-三脱氧-4-[[2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3-甲基-1-氧代丁基]氨基-5-[4-(苯基甲氧基)苯基]-N-(苯基甲基)-L-甘油基-戊酰胺反应路线D步骤(a)
向冰冷的搅拌下的4-氨基-2，2-二氟-3-羟基-5-(4-苄氧基)苯基-N-(苯基甲基)戊酰胺(556mg，1.23mmol，在实施例1步骤D制备)的2∶1无水二氯甲烷/DMF(13.5ml)溶液中加入HOBT(0.19g，1.2mmol)，DCC(0.26g，1.3mmol)和N-叔丁基-L-缬氨酸(0.27g，1.2mmol)。过夜使反应混合物温热到25℃然后用乙酸乙酯/环己烷稀释，用稀碳酸氢钠水溶液，水和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩得到胶状固体。用二氯甲烷研制并过滤以除去一些二环己基脲。真空浓缩滤液并通过快速色谱法纯化残留物(3∶2环己烷/乙酸乙酯)得到694mg(88％)的标题化合物，为象牙色固体。分离主要的非对映体，通过乙醚/二氯甲烷重结晶，产率69％。步骤B制备下式氯甲酸酯：
在氮气气氛中向搅拌下的三苯膦(6.65g，22.4mmol)的二氯甲烷(25ml)溶液中加入(R)-(-)-扁桃酸甲酯(5.36g，32.3mmol)，接着快速加入吡啶(2.66ml，32.9mmol)的二氯甲烷(2.5ml)溶液，将反应混合物加热到回流并分离吡啶翁氯化物。室温17小时后，真空浓缩部分的反应混合物，用乙酸乙酯稀释并过滤。真空浓缩滤液并再将残留物溶于乙酸乙酯中和过滤。真空浓缩得到7.25g浅黄色油状物，其组成为约20∶1∶1的氯甲酸酯∶碳酸酯∶扁桃酸甲酯的混合物。对氯甲酸酯而言：
IR (净相)νmax1772，1750cm-1；1H NMR(CDCl3)δ7.5-7.37(m，5H)，5.98(s，1H)，3.78(s，3H)。步骤C[5ε，6S-(6R★，9R★，135★)]-4，4-二氟-5-羟基-9-(1-甲基乙基)-3，8，1 1-三氧代-1，13-二苯基-6-[[4-(苯基甲氧基)苯基甲基]-12-氧杂-2，7，10-三氮杂十四碳-14-酸甲酯
反应路线D步骤(b)和(c)，将含有[3ζ，4(S)]-2，4，5-三脱氧-4-[[2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3-甲基-1-氧代丁基]氨基-5-[4-(苯基甲氧基)苯基]-N-(苯基甲基)-L-甘油基-戊酰胺(403mg，0.630mmol)作为主要非对映体的烧瓶浸入冰浴中，并在搅拌下加入冰冷的三氟乙酸(TFA)(5ml)。30分钟后，在25℃真空浓缩溶液并小心地使残留物在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。分离有机层，用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩得到334mg(98％)脱保护的胺，于0℃立刻将其悬浮于二氯甲烷(5ml)中并用NMM(77μ1，0.70mmol)处理，并将上述制备的氯甲酸酯(160mg，0.70mmol)溶于二氯甲烷(1ml)中。搅拌1.5小时后，将反应混合物倾入到乙酸乙酯/稀氯化铵水溶液中。分离有机层，用稀碳酸氢钠水溶液，盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。通过快速色谱纯化残留物(4∶1二氯甲烷/乙酸乙酯)得到332mg(72％)标题化合物单一的非对映体，为白色泡沫状物：                  1H NMR(CDCl3)δ7.44-7.26(m，15H)，7.12(d，2H，J＝8.4Hz)，6.89(d，2H，J＝8.4Hz)，6.53(d，1H，J＝8.4Hz)，5.89(s，1H)，5.40(d，1H，J＝7.9Hz)，5.02(s，2H)，4.70(d，1H，J＝7.0Hz)，4.49(明显d，2H，J＝5.8Hz)，4.3-4.1(m，2H)，3.85(dd，1H，J＝7.8，5.5Hz)，3.63(s，3H)，3.05-2.87(m，2H)，2.2-2.04(m，1H)，1.90(s，1H)，0.83(d，3H，J＝6.7Hz)，0.71(d，3H，J＝6.8Hz)；19F NMR(CDCl3)δ-116.60(dd，1F，J＝259，9Hz)，-118.73(dd，1F，J＝259，15Hz)。步骤D制备标题化合物
反应路线A’步骤(f)：按与实施例1步骤G所述的类似的方式，将上述制备的醇置于Swern氧化条件下。通过快速色谱法纯化残留物(4∶1二氯甲烷/乙酸乙酯)得到52％最终产物。用戊烷从乙酸乙酯溶液中沉淀得到29％最终标题化合物，为白色粉末：
IR(KBr)νmax 3399，3316，1745，1699，1668，1534，1513，1241cm-1；1H NMR(CDCl3)δ5.89，5.87，和5.82(3sin 6.0∶1.8∶1.0比值：，1H)；5.05和5.03(2s in 1∶1.6ratio，2H)；3.69，3.67，和3.65(3s in 2.5∶1.0∶1.9ratio，3H)；19F NMR(CDCl3)δ-112.53(s)，-112.60(s)，-116.25(d，J＝256Hz)，-117.00(d，J＝256Hz)，-120.21(d，J＝256Hz)，-120.78(d，J＝256Hz)，(s：d ratio 4∶1)；质谱，m/z 770(M+＋41)，758(M+＋29)，731，730(M+＋1，100)；质谱理论值C40H42F2N3O8 730.2940，实测值：730.2925；[α]20 D-48.3°(c1.22，CH3OH)。元素分析理论值：C40H41F2N3O8：C，65.83；H，5.66；N，5.76。实测值：C，65.16；H，5.69；N，5.79。
实施例3制备α，α-二氟-γ-[[3-甲基-1-氧代-2-[[(1-氧代-反式-3-苯基-2-丙烯基)氨基]丁基]氨基]-β-氧代-4-(苯基甲氧基)-N-(苯基甲基)-苯-戊酰胺步骤A制备N-(反式-肉桂酰基)-L-缬氨酸
向搅拌下的L-缬氨酸甲酯盐酸盐(1.97g，11.8mmol)和NMM(1.10g，10.8mmol)的二氯甲烷(15ml)和DMF(20ml)溶液中加入1-反式肉桂酰基咪唑(2.15g，10.8mmol)的二氯甲烷(28ml)溶液。18小时后，加入另外的L-缬氨酸甲酯盐酸盐(0.36g，2.1mmol)并搅拌反应混合物5小时，之后用水(100ml)稀释和有氯仿提取。用水洗涤有机提取物三次，用硫酸镁干燥并真空浓缩，通过短的硅胶柱过滤(1/1乙酸乙酯/环己烷)得到2.0g(71％的N-(反式-肉桂酰基)-L-缬氨酸甲酯。向搅拌下的该酯(13.5mmol)的甲醇(125ml)和水(5ml)溶液中加入LiOH·H2O(0.06g)。17小时后加入另外的LiOH·H2O(0.06g)并继续搅拌2小时。真空浓缩溶液并用水(100ml)稀释残留物和用乙醚洗涤。用冰冷的6N盐酸酸化水层并用乙醚提取两次，用水洗涤合并的提取物，用无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩得到标题化合物，产率67％，为白色固体：mp63-68℃；IR(CHCl3)νmax 3008，2970，1718，1670，1629，1512，1196，667cM-1；1H NMR(CDCl3)δ9.94(bs，1H)，7.65(d，1H，J＝15.6Hz)，7.50-7.46(m，2H)，7.35-7.31(m，3H)，6.56(d，1H，J＝8.7Hz)，6.52(d，1H，J＝15.6Hz)，4.75(dd，1H，J＝8.7，4.8Hz)，2.34-2.28(m，1H)，1.02(d，3H，J＝6.9Hz)，0.99(d，3H，J＝6.6Hz)；13C NMR(CDCl3)δ175.31，166.66，142.42，134.50，129.93，128.79，127.94，119.75，57.47，31.19，19.00，17.78；质谱，m/z 276(M+＋29)，248(M+＋1)，203，131(100)；质谱理论值 C14H18NO3248.1287，实测值：248.1290；[α]20 D+24.1°(c1.02，CH3OH)。元素分析理论值：C14H17NO3·0.1H2O：C，67.51；H，6.96；N，5.62。实测值：C，67.30；H，7.10；N，5.57。步骤B制备[3ε，4(S)]-2，4，5-三脱氧-2，2-二氟-4-[[1-甲基-1-氧代-2-[(1-氧代-反式-3-苯基-2-丙烯基)氨基]丁基]氨基]-5-[4-(苯基甲氧基)苯基]-N-(苯基甲基)-L-甘油基-戊酰胺
反应路线A’步骤(e)：将上述制备的制备N-(反式-肉桂酰基)-L-缬氨酸(25mmol)溶于CH3CN(80ml)中并将所得的溶液冷却到-10℃，向此搅拌的溶液中加入N-甲基吗啉(2.52g，24.9mmol，NMM)，接着加入异丁基氯甲酸酯(3.72g，27.2mmol)。10分钟后加入4-氨基-2，2-二氟-3-羟基-5-(4-苄氧基)苯基-N-(苯基甲基)戊酰胺(43.7mmol，如前步骤D制备)和NMM(4，08g，40.3mmol)的水(20ml)溶液并在-10℃继续搅拌20分钟。将反应混合物倾入到含有一些氯化钠的冰冷稀盐酸中并用乙酸乙酯提取两次。用水，饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤合并的提取物，用无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。用乙酸乙酯/戊烷将残留物重结晶得到产率61％的标题化合物非对映体的2∶1混合物，为褐色固体：mp222-227℃；
                                          IR(KBr)νmax3410，3287，1682，1652，1620，1540，1512，1243，1217，697cm-1；1H NMR(DMSO-d6)δ9.17-9.11(m，1H)，8.05 and 8.01(2d，1H total，J＝9.1，9.1Hz)，7.85和7.71(2d，1Htotal，J＝9.1，9.0Hz)，7.59-7.22(m，16H)，7.12(d，2H，J＝8.5Hz)，6.94-6.85(m，3H)，6.26(d，1H，J＝7.6Hz)，5.04 and 4.96(2s，2H total)，4.42-3.99(m，5H)，2.79-2.63(m，2H)，2.09-1.98和1.92-1.85(2m，1H total)，0.86和0.74(2d，3H total，J＝6.9Hz)，0.83 and 0.64(2d，3H total，J＝6.9Hz)；19F NMR(DMSO-d6)δ-111.11(dd，J＝255，6Hz)，-112.12(dd，J＝254，8Hz)，-120.35(dd，J＝254，19Hz)，-122.04(dd，J＝255，20Hz)；质谱，m/z 698(M+＋29)，670(M+＋1，100)，650，441，423。计算值：C39H41F2N3O5：C，69.94；H，6.17；N，6.27。实测值：C，68.59；H，6.32；N，5.90。步骤C制备最后的标题化合物
反应路线A’步骤(f)：在下述Swern条件下氧化前面制备的醇：在-60℃氮气气氛中，向搅拌下的2M草酰氯/二氯甲烷(2.0ml)中滴加入无水DMSO(0.42ml，5.9mmol)。10分钟后，加入上述制备的醇(0.50mmol)的二氯甲烷(3ml)溶液并加入无水DMSO(1.5ml)。使溶液在-65℃至-55℃搅拌5小时，然后温热到-20℃，接着在5分钟内加入三乙胺(1.39ml，10.0mmol)，然后过夜使反应混合物温热到室温。然后用乙酸乙酯(60ml)稀释并过滤，用乙酸乙酯洗涤固体。用0.1M盐酸(3×15ml)，盐水洗涤滤液，用无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。通过快速色谱纯化(6％丙酮/二氯甲烷)，接着用乙酸乙酯/戊烷重结晶得到产率34％的标题化合物，为白色固体：mp187-194℃；
                            P42数据1IR(KBr)νmax 3403，3285，1691，1654，1623，1540，1513，1454，1243，1219，1178，697cm-1；1H NMR(DMSO-d6)δ9.77-9.68(m，1H)，8.67-8.62(m 1H)，8.05-8.00(m，1H)，7.56(d，2H，J＝7.0Hz)，7.50-7.21(m，14H)，7.14(d，2H，J＝8.5Hz)，6.91-6.83(m，3H)，5.04-4.95(m，3H)，4.42-4.33(m，3H)，3.14-3.05(m，1H)，2.74-2.61(m，1H)，2.02-1.76(m，1H)，0.84 and 0.81(2d，3H total，J＝7.0，6.9Hz)，0.64 and 0.59(2d，3H total，J＝7.1，6.9Hz)；19FNMR(DMSO-d6)δ-110.26 (d，J＝269Hz)，-110.53 (d，J＝268Hz)，-112.03(d，J＝269Hz)，-112.04(d，J＝268Hz)-major主要非对映体对：；-105.07(d，J＝265Hz)，-105.08(d，J＝266Hz)，-110.59(d，J＝265Hz)，-110.61(d，J＝266Hz)-次要非对映体对：；质谱，m/z 696(M+＋29)，668(M+＋1)，439，230，202，131，124，91(100)；质谱理论值
C39H40F2N3O5 668.2936，found 668.2953；[α]20 D+7.23°(c0.622，DMSO-d6)。元素分析理论值：C39H39F2N3O5：C，70.15；H，5.89；N，6.29。实测值：C，69.63；H，5.85；N，6.01。
实施例4制备α，α-二氟-γ-[[2-羟基-1-氧代-4-(苯基丁基)氨基]-3-甲基-1-氧代丁基]氨基]-β-氧代-4-(苯基甲氧基)-N-(苯基甲基)-苯-戊酰胺步骤A(R)-[[2-[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]-4-苯基丁基]-L-缬氨酸
在与前述(例如实施例2步骤A)类似的反应条件下，使(R)-(-)-2-羟基-4-苯基丁酸与L-缬氨酸甲酯盐酸盐偶合，得到(R)-(2-羟基-4-苯基丁酰基)-L-缬氨酸甲酯，为黄色固体，产率89％。按与实施例1制备N-(R)-[[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]苯基乙酰基]-L-缬氨酸所述的类似的方式，用叔丁基二甲基甲硅烷基氯处理，经过快速色谱法纯化(9/1环己烷/乙酸乙酯)后得到标题化合物的酯，为无色油状物，产率83％。按与实施例1制备N-(R)-[[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]苯基乙酰基]-L-缬氨酸所述的类似的方式，用LiOH·H2O水解酯得到标题化合物，产率58％，为白色固体：mp110-113℃；
IR(KBr)νmax 3387，2958，2932，2897，2860，1719，1626，1531，1251，1097，839cm-1；1H NMR(CDCl3)δ7.24-7.12(m，7H)，4.54(dd，1H，J＝8.7，4.5Hz)，4.32(t，1-H，J＝4.8Hz)，2.76-2.55(m，2H)，2.36-2.25(m，1H)，2.19-2.07(m，1H)，2.02-1.90(m，1H)，1.00(d，3H，J＝7.2Hz)，0.97(d，3H J＝6.9Hz)，0.97(s，9H)，0.13(s，3H)，0.10(s，3H)；13C NMR(CDCl3)δ175.64，174.08，141.69，128.42，128.30，125.77，72.73，59.64，36.98，30.75，30.02，25.67，19.05，17.93，17.54，-4.79，-5.15；质谱，m/z 394(M+＋1)，393(M+)，378，336(100)，289，117，91，73；[α]20 D+13.7°(c1.00，CH3OH)。元素分析理论值：C21H35NO4Si：C，64.08；H，8.96；N，3.56。实测值：C，63.87；H，9.07；N，3.45.步骤B制备[3ε，4(S，R)]-2，4，5-三脱氧-4-[[2-[[2-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]-1-氧代-4-苯基丁基]氨基]-3-甲基-1-氧代丁基]氨基]-5-[4-(苯基甲氧基)苯基]-N-(苯基甲基)-L-甘油基-戊酰胺
反应路线A’步骤(e)：在标准偶合条件下，按照与上述类似的方法，例如实施例2步骤A所述的方法，使(R)-[[2-[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]-4-苯基丁酰基]-L-缬氨酸与实施例1步骤D制备的4-氨基-2，2-二氟-3-羟基-5-(4-苄氧基)苯基-N-(苯基甲基)戊酰胺偶合，通过快速色谱纯化后得到标题化合物(6％丙酮/二氯甲烷)，为褐色泡沫状物，产率61％，mp62-67℃
                      1H NMR(CDCl3)δ7.4 4-7.11(m，17H)，7.04(d，2H，J＝8.7Hz)，6.86(d，2H，J＝8.7Hz)，6.11(d，1H，J＝8.1Hz)，5.01(s，2H)，4.71(d，1H，J＝6.9Hz)，4.52(dd，1H，J＝14.6，6.5Hz)，4.35(dd，1H，J＝14.4，5.4Hz)，4.28(t，1H，J＝4.8Hz)，4.15-3.93(m，3H)，2.91(d，2H，J＝7.8Hz)，2.72(ddd，1H，J＝13.2，12.0，4.8Hz)，2.57(ddd，1H，J＝13.5，12.3，5.4Hz)，2.15-1.90(m，3H)，0.98
(s，9H)，0.87(d，3H，J＝2.4Hz)，0.85(d，3H，J＝2.1Hz)，
0.14(s，3H)，0.10(s，3H)；19F NMR(CDCl3)δ-117.17(dd，
J＝259，15Hz)，-118.62(dd，J＝259，10Hz)；谱质谱，
m/z 844(M+＋29)，816(M+＋1)，758，469，441，423(100)，
91；[α]20 D-30.6°(c0.547，CH3OH)。元素分析理论值：
C46H59F2N3O6Si：C，67.70；H，7.29；N，5.15。实测值：C，67.32；
H，7.22；N，5.15。步骤C制备标题化合物
反应路线A’步骤(f)和(g)：按照与前面实施例1步骤G所述的类似的方式，在Swern条件下氧化前面制备的醇，通过快速色谱纯化后得到被保护的酮(6％丙酮/二氯甲烷)，为浅棕色油状物，产率72％。按照与前面实施例1步骤G所述的类似的方式将酮(217mg)脱保护，通过快速色谱纯化后得到标题化合物(6，10和最后15％丙酮/二氯甲烷)104mg(58％)，为浅黄色玻璃状物。用二氯甲烷/乙醚结晶和用乙酸乙酯/戊烷重结晶三次得到34mg(19％)标题化合物，为白色固体：IR
(KBr)νmax 3394，3300，1686，1651，1534，1513，1498，1243，
698cm-1；1H NMR(DMSO-d6)δ9.76-9.69(m，1H)8.70-8.66
(m，1H)，7.52-7.11(m，19H)，6.88和6.87(2d，2H
total，J＝8.7Hz)，5.73(t，1H，J＝5.8Hz)，5.03和5.00
(2s重叠：m，3H总，J＝8.3Hz)，4.35(明显d，2
H，J＝6.1Hz)，4.26-4.20(m，1H)，3.94-3.87(m，1H)，3.15-
3.06(m，1H)，2.73-2.58(m，2H)，1.96-1.66(m，3H)，0.77
和0.76(2d，3H total，J＝6.7Hz)，0.63和0.53(2d，3H
total，J＝6.8，6.6Hz)；19F NMR (DMSO-d6)δ-110.35(d，J＝268
Hz)，-110.47(d，J＝268Hz)，-112.14(d，J＝268Hz)，-112.20
(d，J＝268Hz)；质谱，m/z 700(M++1)，680，622，
439(100)，421，254，91。
               实施例5制备N-[1-[[[3，3-二氟-4-[[2-甲基-1-[(苯基甲氧基)甲基]-丙基]氨基]-2，4-二氧代-1-[[4-(苯基甲氧基)苯基]-甲基]丁基]氨基]羰基]-2-甲基丙基]-β-氧代-4-吗啉丙酰胺步骤A制备[1R，3ε，4(S)]-2，4，5-三脱氧-4-[[(1，1-二甲基乙氧基)-羰基]氨基]-2，2-二氟-N-[2-甲基-1-[(苯基甲氧基)甲基]丙基]-5-[4-(苯基甲氧基)苯基]-L-甘油基-戊酰胺
反应路线A步骤(b)：在20分钟内向O-苄基-D-缬氨醇(5.42g，28.0mmol)的二氯甲烷(15ml)溶液中加入2M(CH3)3Al/甲苯(14.0ml，28.0mmol)溶液，在添加过程中加入更多的二氯甲烷(10ml)以将所得的相转化为稀浆状物。在添加过程中，随着温热到回流伴随着大量气体产生又形成溶液。添加完后，随着气体减少在回流下搅拌溶液15分钟。使溶液冷却到室温并在15分钟内加入4-叔丁氧基羰基氨基-2，2-二氟-3-羟基-5-(4-苄氧基)苯基戊酸乙酯(5.38g，11.2mmol，在实施例1制备)的二氯甲烷(20ml)溶液，此时伴随着中等程度气体产生。加热回流所得的溶液过夜。将反应混合物冷却到0℃并用过量甲醇小心骤冷。用1N Hcl洗涤所得的溶液，用乙醚提取水层，用水洗涤合并的有机提取物，用无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，通过快速色谱纯化后得到标题化合物(4∶1环己烷/乙酸乙酯)5.5g(78％)，为灰色粉末。步骤B制备[1(R)，3ε，4(S)]-4-氨基-2，4，5-三脱氧-2，2-二氟-N-[2-甲基-1-[(苯基甲氧基)甲基]丙基]-5-[4-(苯基甲氧基)苯基]-L-甘油基-戊酰胺
反应路线A步骤(d)：在室温搅拌上述制备的醇(3.6g，5.7mmol)的甲酸(50ml)溶液3小时，然后在35℃真空浓缩溶液。将残留物溶于乙酸乙酯并在剧烈搅拌下加入碳酸氢钠水溶液。分离各层并用水洗涤有机层。然后用乙酸乙酯提取水层。用无水硫酸镁干燥合并的提取物，过滤并真空浓缩得到3.0g标题化合物(99％)，为橙色油状物。步骤C制备[1R，3ε，4(S)]-2，4，5-三脱氧-4-[[2-[[(1，1-二甲基乙氧基)-羰基]氨基]-3-甲基-1-氧代丁基]氨基]-2，2-二氟-N-[2-甲基-1-[(苯基甲氧基)甲基]丙基]-5-[4-(苯基甲氧基)苯基]-L-甘油基-戊酰胺
反应路线D步骤(a)：在标准条件下，按照与前面，如实施例2步骤A所述的类似的方式，使前面制备的胺与N-(叔丁氧基羰基)-L-缬氨酸(1.21g，5.61mmol)偶合，通过快速色谱法纯化后(9∶1二氯甲烷/乙酸乙酯)得到标题化合物2.3g(60％)，为黄色粉末。步骤D制备[1R，3ε，4(S)]-4-[[2-氨基-3-甲基-1-氧代丁基]氨基-2，4，5-三脱氧-2，2-二氟-N-[2-甲基-1-[(苯基甲氧基)甲基]-丙基]-5-[4-(苯基甲氧基)苯基]-L-甘油基-戊酰胺
反应路线D步骤(b)：在室温搅拌上述制备的酰胺(2.0g，2.8mmol)的甲酸(25ml)溶液6小时，在30℃真空浓缩溶液并将残留物溶于乙酸乙酯。剧烈搅拌下加入碳酸氢钠水溶液。滤出的白色固体沉淀发现是(S)-氨基醇的甲酸盐。分离滤液的有机层，用水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩得到含有一些白色固体的琥珀色油状物；(R)-和(S)-氨基醇和内酰胺副产物均存在。使残留物在氯仿中制浆1小时并收集固体，然后收集(S)-氨基醇的甲酸盐。真空浓缩滤液并将残留物溶于二氯甲烷中并收集其余的(S)-氨基醇的甲酸盐。通过快速色谱纯化残余的油状物(5∶1二氯甲烷/乙酸乙酯以除去内酰胺，然后9∶1二氯甲烷/甲醇)得到黄色半固体，它是被5％(S)-氨基醇的甲酸盐污染的(R)-氨基醇，产率800mg(43％)(S)-氨基醇的甲酸盐和640mg(37％)(R)-氨基醇。向搅拌下(S)-氨基醇(800mg，1.19mmol)的乙酸乙酯悬浮液中加入10％碳酸氢钠水溶液，室温2小时后固体溶解。分离有机层，用水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩得到712mg(95％)的标题化合物，为白色粉末：mp160-164℃
IR(KBr)umax 3383，33 27，1676，1632，1530，1514，1244，1109cm-1；1H NMR(CDCl3)δ7.73(d，1H，J＝6.9Hz)，7.43-7.29(m，10H)，7.10(d，2H，J＝8.4Hz)，6.90(d，2H，J＝8.7Hz)，6.78(d，1H，J＝9.0Hz)，5.56(bs，1H)，5.04(s，2H)，4.55(d，1H，J＝12.0Hz)，4.47(d，1H，J＝12.0Hz)，4.33-4.18(m，2H)，3.92-3.83(m，1H)，3.60(dd，1H，J＝9.6，3.6Hz)，3.45(dd，1H，J＝9.6，3.6Hz)，3.16(d，1H，J＝3.9Hz)，3.03-3.00(m，2H)，2.18-1.93(m，2H)，1.44(bs，2H)，0.94(d，6H，J＝6.9Hz)，0.85(d，3H，J＝6.9Hz)，0.53(d，3H，J＝6.9Hz)；19F NMR(CDCl3)δ-110.67(dd，J＝259，5Hz)，-121.74(dd，J＝258，18Hz)；质谱，m/z 654(M+＋29)，626(M+＋1)，325，92，91(100)，72。计算值：C35H45F2N3O5：C，67.18；H，7.25；N，6.72。实测值：C，67.34；H，7.21；N，6.66。步骤E制备[1R，3ζ，4(S)]-2，4，5-三脱氧-2，2-二氟-4-[[3-甲基-2-[[3-(4-吗啉基)-1，3二氧丙基]氨基]-1-氧代丁基]氨基]-N-[2-甲基-1-[(苯基甲氧基)甲基]丙基]-5[4-(苯基甲氧基)苯基]-L-甘油基-戊酰胺
反应路线D步骤(c)：在前述的标准偶合条件下，使前面(如实施例2步骤A)制备的(R)-氨基醇(169mg，0.270mmol)与2-(4-吗啉基羰基)乙醇酸(49mg，0.28mmol，实施例5a制备的化合物(B))偶合，通过快速色谱纯化后(3％甲醇/氯仿)得到185mg标题化合物，为褐色粉末：mp87-94℃；
IR(KBr)νmax 3428，3325，1651，1535，1512，1454，1238，
1115cm-1；19F NMR(CDCl3)δ-116.11(d，J＝259Hz)，-
119.49(dd，J＝259，15Hz)；质谱，m/z 809(M+＋
29)，781(M+＋1)509，255，243，227，88(100)。步骤F制备标题化合物
反应路线D步骤(d)：按照与前面实施例1步骤G所述的类似的方式，在Swern条件下氧化前面制备的醇(177mg，0.283mmol)，通过快速色谱纯化后(3％甲醇/氯仿)得到170mg(100％)最终标题化合物。用二氯甲烷/乙醚重结晶得到49mg(28％)的最终标题化合物，为浅褐色粉末：mp119-128℃；IR(KBr)νmax 3306，1661，1638，1539，1514，1454，1238，1117cm-1；1H NMR(CDCl3)δ 7.77和7.75和7.61和7.47(4d，1H总，J＝7.1，7.1，8.7，8.9Hz分别的：)，7.43-7.29(m，10H)，7.16-7.03(m，3H)，6.91-6.72和16.38-6.35(2m，3H总)，5.74和5.53-5.46和5.24-5.17(bs和2m，1H总)5.02(s，2H)，4.56和d4.48(2d，1H总，J＝12.1Hz)，4.55和4.47(2d，1H总，J＝12.0Hz)，4.27和4.23和4.12(3dd，1H total，J＝8.8，5.3和8.7，5.7和7.3，5.1Hz分别的：)，3.89-3.80(m，1H)，3.69-3.59(m，7H)，3.52-3.40(m，3H)，3.32-3.21(m，3H)，2.94-2.75(m，1H)，2.29-1.87(m，2H)，0.94和0.93和0.92和0.91和0.89和0.88和0.84和0.81和30.80和0.76和0.59和0.55(12d，12H总，J＝6.8和7.0和7.0和6.9和6.9和7.0和7.0和7.0和6.8和6.8和6.9和d6.8Hz分别的：)；19F NMR(CDCl3)δ-114.46(d，J＝274Hz)，-112.74(s)，-113.47(d，J＝274Hz)，水合物：-114.43(d，J＝253Hz)，-116.47(d，J＝254Hz)，-120.63(d，J＝253Hz)，-122.73(d，J＝253Hz)；质谱，m/z 807(M+＋29)，779(M+＋1)，401，361，243(100)，227；质谱理论值C42H53F2N4O8779.3831，实测值：779.3878。
              实施例5a制备4-吗啉乙酸，三氟乙酸盐(A)和2-(4-吗啉羰基)乙醇酸(B)制备4-吗啉乙酸，1，1-二甲基乙酯
向搅拌下的溴乙酸叔丁基酯(1.61ml，10.0mmol)的四氢呋喃(25ml)溶液中加入吗啉(1.74ml，20.0mmol)。搅拌悬浮液1.5小时然后真空浓缩。将残留物与饱和碳酸钠(50ml)一起溶于二氯甲烷(50ml)中。分离各层并用二氯甲烷(2×25ml)提取水层。用饱和碳酸钠(20ml)，盐水(30ml)洗涤合并的有机提取物，用无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。用乙酸乙酯(15ml)研制残留物，过滤并真空浓缩得到标题化合物(2.01g)，为无色油状物；TLC Rf＝0.45(乙酸乙酯，硅胶)。制备最后标题化合物(A)
将三氟乙酸(15ml)加到上述制备的酯(1.00g，4.97mmol)中，搅拌溶液5小时然后真空浓缩得到黄色油状物。用二乙醚(25ml)研制得到最终标题化合物(A)(1.06g，82％)，为灰白色固体；mp118-121℃。制备2-(4-吗啉基羰基)乙醇酸甲酯
在0℃向甲基丙二酰氯(10.0g，73.2mmol)的二氯甲烷(200ml)溶液中快速滴加入吗啉(16.0g，0.183mmol，16.0ml)的二氯甲烷(50ml)溶液，在室温搅拌反应混合物4小时。然后过滤反应并用另外的二氯甲烷(200ml)稀释滤液，然后用1N盐酸，饱和碳酸氢钠和盐水洗涤。然后真空浓缩有机层得到黄色油状物，通过快速色谱将其纯化(乙酸乙酯，硅胶)得到标题化合物(9.7g，71％)，为浅黄色油状物；Rf＝0.28(乙酸乙酯)。制备最终标题化合物(B)
向上述制备的酰胺(1.70g，9.08mmol)的甲醇(45ml)溶液中，加入1N氢氧化锂(10ml，9.89mmol)。在室温搅拌反应2.5小时，用？盐酸将PH调至3并真空浓缩反应。用丙腈将残留物重结晶得到标题化合物(B)(0.216g，14％)，为白色固体。
                  实施例6制备[1R-(1R★，2S★)]-α，α-二氟-γ-[[(2-(R)-[[(羟基)苯基乙酰基]-氨基]-3-甲基-1-氧代丁基]氨基]-N-[2-甲基-1-[(苯基甲氧基)甲基]丙基]-β-氧代-4-(苯基甲氧基)-N-(苯基甲基)-苯-戊酰胺
Figure A9519411400661
步骤A制备[1(R)，3ζ，4(S)]-2，4，5-三脱氧-4-[[2-[[4-[[2-[[[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]苯基乙酰基]氨基]-3-甲基-1-氧代丁基]氨基]-2，2-二氟-N-[2-甲基-1-[(苯基甲氧基)甲基]丙基]-5-[4-(苯基甲氧基)苯基]-L-甘油基-戊酰胺
反应路线A’步骤(e)：在标准偶合条件下，按照与前面(如实施例2步骤A)所述的类似的方式，使[1(R)，3ζ，4(S)]-4-氨基-2，4，5-三脱氧-2，2-二氟-N-[2-甲基-1-[(苯基甲氧基)甲基]丙基]-5-[4-(苯基甲氧基)苯基]-L-甘油基-戊酰胺与实施例1制备的(R)-O-叔丁基二甲基-甲硅烷基扁桃酸(0.44g，1.2mmol)偶合，通过快速色谱法纯化后(3∶2，然后1∶1己烷/乙酸乙酯)得到标题化合物0.36g(35％)，为黄色油状物：IR(film)νmax 3405，3325，2959，2932，2895，2876，2861，1684，1657，1512，1470，1454，1244，1221，1179，1098，864cm-1；19F NMR(CDCl3)δ-117.20(d，J＝258Hz)，-118.99(s)，-120.55(d，J＝262Hz)；质谱
(CI，70eV)，m/z 874(M+＋1)，509，221(100)；
质谱理论值 C49H66F2N3O7Si874.4638，实测值：874.4651。步骤B制备最后标题化合物
反应路线A’步骤(f)和(g)：按照与前面实施例1所述的类似的方式，在Swern条件下氧化前面制备的醇(345mg，0.39mmol)，通过快速色谱纯化后(3∶2己烷/乙酸乙酯)得到酮154mg(45％)，为浅黄色玻璃状物：
                          IR(薄膜)νmax3408，3298，2961，2932，2861，1655，1613，1514，1470，1454，1246，1179，1098，1072，839cm-1；19F NMR(CDCl3)δ-112.68(s)，-117.29(d，J＝253Hz)，-120.03(d，J＝253Hz)；质谱(CI，70eV)，m/z 872(M+＋1)，221(100)，197；质谱理论值
C49H64F2N3O7Si 872.4482，实测值：872.4500。
向搅拌下的酮的二氯甲烷(4ml)溶液中加入TFA/水(9∶1，1ml)。在室温搅拌反应混合物7小时，然后真空浓缩。将残留物溶于二氯甲烷中并用饱和碳酸氢钠水溶液，盐水洗涤溶液，用无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。通过快速色谱纯化残留物(1∶1己烷/乙酸乙酯)得到85mg(64％)最终标题化合物，为白色粉末：
                                IR(薄膜)νmax 3397，3314，2965，2934，2874，1750，1688，1663，1532，1514，1468，1454，1242，1179，1113，826cm-1；19F NMR(CDCl3)δ-112.30(d，J＝271Hz)，-113.50(d，J＝271Hz)，-117.54(d，J＝254Hz)，-119.32(d，J＝254Hz)；质谱(CI，70eV)，m/z 758(M+＋1)，107(100)，91.Anal.Calcd forC43H49F2N3O7·0.6H2O：C，67.19；H，6.58；N，5.47。 实测值：C，67.11；H，6.55；N，5.39。
                  实施例7制备N-[1-[[[3，3-二氟-4-[[2-甲基-1-[(苯基甲氧基)-甲基]-丙基]氨基]-2，4-二氧代-1-[[4-(苯基甲氧基)苯基]-甲基]-丁基]氨基]羰基]-2-甲基丙基]-6-(4-吗啉基-羰基)-3-吡啶甲酰胺步骤A制备6-(4-吗啉基羰基)-3-吡啶羧酸
在5℃氮气气氛中，2分钟内向搅拌下1M O-叔丁基-N，N’-二环己基异脲[制备参见Mathias，L.，Synthesis，570，1979]的二氯甲烷溶液中分批加入1.49g(8.24mmol)2-甲基异肉桂酸[制备参见Isagawa，K.，et al.，NipponKaqaku Zasshi，88，553，1967]。15分钟后，移去冷水浴。在二环己基脲开始沉淀时，又将反应混合物置于15-20℃冷水浴上，用二氯甲烷(5ml)稀释反应混合物并在室温搅拌过夜。然后用二氯甲烷(30ml)稀释混合物，过滤并用乙醚洗涤所得的蓝绿色固体。用乙醚稀释滤液和洗液并用稀碳酸氢钠水溶液，水，盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩得到1.36g浅蓝色固体。通过快速色谱法纯化(55∶45环己烷/乙酸乙酯)得到1.01g(52％)下述二酯，为白色晶体。用乙醚/戊烷重结晶后得到上述二酯，为无光泽白色针状晶体：mp111-112℃；IR(KBr)νmax 3420，2984，1711，1379，1310，1290，1246，1134，1126，746 cm-1；1H NMR(CDCl3)δ9.26(d，1 H，J＝2.1Hz)，8.39(dd，1H，J＝8.1，2.1Hz)，8.19(dd，1H，J＝8.1，0.7Hz)，4.04(s，3H)，1.63(s，9H)；
质谱(EI)，m/z 238(M+＋1)，237(M+)，182，179，164，
57，(100)；CI m/z 238(M+＋1)，210，182(100)。元素分析理论值：
C12H15NO4：C，60.75；H，6.37；N，5.90。实测值：C，60.80；H，6.31；N，5.75。在氮气气氛中搅拌上述二酯(935mg，3.94mmol)和吗啉(2.0ml，23mmol)的THF(6ml)溶液24小时，加入另外的吗啉(2.0ml，23mmol)并继续加热。再过3天后，真空浓缩溶液并将残留物溶于乙酸乙酯中合用水洗涤溶液两次。真空浓缩有机层得到1.01g浅黄色固体，用乙基/戊烷重结晶，通过漏斗过滤得到542mg(47％)下述的酰胺酯为细微奶油色晶体：mp91-93℃；IR(KBr)νmax2984，2965，1707，1634，1370，1317，1287，1169，1132，1117cm-1；1H NMR(CDCl3)δ9.13(dd，1H，J＝2.1，1.0Hz)，8.36(dd，1H，J＝8.1，2.1Hz)，7.75(dd，1H，J＝8.1，0.9Hz)，3.83(s，4H)，3.73-3.55(m，4H)，1.62(s，9H)；
质谱，m/z 293(M+＋1)，292，123，86(100)。元素分析理论值：C15H20N2O4：C，61.63；H，6.90；N，9.58。实测值：C，61.62；H，6.91；N，9.64.HCl气通过上述酰胺酯(103.5mg，0.354mmol)溶液鼓入到CH3NO2(4-5ml)中。在20-25分钟内将HCl气体通入到上述酰胺酯(103.5mg，0.354mmol)的CH3NO2溶液(4-5ml)中，再另外静置20分钟后，真空浓缩溶液并用丙酮研制残留物得到标题化合物(酸)，为浅黄色固体。将该物质与类似试验制得的酸粗产物(由504mg14)混合并用丙酮重结晶得到335mg(69％)标题化合物，为粗短针状晶体：mp181-183℃；
IR(KBr)νmax 2928，2872，1717，1601，1285，1262，1111cm-1；1H NMR(CD3OD)δ9.26(d，1H，J＝1.1Hz)，8.78(dd，1H，J＝8.1，2.0Hz)，8.0(d，1H，J＝8.1，Hz)，3.80(s，4H)，3.67(nm，2H)，3.51(nm，2H)；质谱，m/z277(M+＋41)，265(M+＋29)，238，237(M++1，100)。元素分析理论值：C11H12N2O4：C，55.93；H，5.13；N，11.86。实测值：C，56.15；H，5.32；N，11.46。步骤B制备[1R，3ζ，4(S)]-2，4，5-三脱氧-2，2-二氟-4-[[3-甲基-2-[[6-(4-吗啉基羰基)-3-吡啶基]羰基]氨基]-1-氧代丁基]氨基]-N-[2-甲基-1-[(苯基甲氧基)甲基]丙基]-5-[4-(苯基甲氧基)苯基]-L-甘油基-戊酰胺
反应路线D步骤(c)：在标准偶合条件下，根据与前述(例如实施例2步骤A)类似的方式，使实施例5步骤D制备的(S)-氨基醇(185mg，0.296mmol)与前面制备的酸(77mg，0.33mmol)偶合，通过快速色谱纯化后(5％甲醇/氯仿)得到标题化合物227mg(91％)，为白色粉末：mp218-220℃IR(KBr)νmax 3287，1674，1663，1636，1557，1539，1514，1244，1115cm-1；1H NMR(CDCl3+DMSO-d6)δ9.05(d，1H，J＝1.8Hz)，8.29(dd，1H，J＝8.1，2.1Hz)，8.03(d，1H，J＝9.3Hz)7.70(d，1H，J＝8.4Hz)，7.46(d，1H，J＝8.4Hz)，7.37-7.22(m，11H)，7.09(d，2H，J＝8.1Hz)，6.67(d，2H，J＝8.4Hz)，5.89-5.85(m，1H)，4.88(d，1H，J＝11.7Hz)，4.83(d，1H，J＝11.7Hz)，4.54(d，1H，J＝12.0Hz)，4.47(d，1H，J＝12.0Hz)，4.45-4.35(m，1H)，4.31(t，1H，J＝9.0Hz)，4.24-4.13(m，1H)，3.92-3.82(m，1H)，3.77(s，4H)，3.64-3.48(m，6H)，3.08-3.02(m，1H)，2.76(dd，1H，J＝14.4，10.5Hz)，2.15-1.92(m，2H)，0.94(d，6H，J＝6.9Hz)，0.88(d，6H，J＝6.6Hz)；19F NMR(CDCl3＋DMSO－d6)δ-109.78(d，J＝256Hz)，-122.05(dd，J＝256，19Hz)；质谱，m/z 872(M+＋29)，844(M+＋1)，509(100)，418，318，290，219。 元素分析理论值：C46H55F2N5O8：C，65.47；H，6.57；N，8.30。实测值：C，65.07；H，6.65；N，9.12。步骤C制备最后标题化合物
反应路线D步骤(d)：按照与前面实施例1所述的类似的方式，在Swern条件下氧化前面制备的醇(196mg，0.232mmol)，通过快速色谱纯化后(3％甲醇/氯仿)得到196mg(100％)最终标题化合物粗产物，为橙色油状物。用二氯甲烷/戊烷，然后用二氯甲烷/乙醚重结晶得到100mg(51％)纯的最终标题化合物，为奶油色颗粒：mp108-135℃：
IR(KBr)νmax 3422，3306，1638，1535，1514，1454，1115cm-1
；1H NMR(CDCl3)δ8.95-8.87(m，1H)，8.16和8.13和
8.12-8.08(2dd和m，1H总，J＝2.2，1.1Hz)，7.74和
7.71和7.68-7.67(2dd和m，1H总，J＝5.8，0.7Hz)，
7.43-7.27(m，10H)，7.14-7.04和d7.13和d7.09 and 7.06
(m和3d，2H总，J＝8.5，8.8，8.8Hz分别的)，
6.95-6.77和6.88和6.85(m和2d，4H总，J＝8.7
Hz)，6.49和6.39和6.23(3d，1H总，J＝7.2，6.7，
9.0Hz分别的)，5.60-5.56和5.46和5.33-5.21(m
和bs和m，1H总)，5.02和4.98和4.93(3s，2H
总)4.57-4.40(m，3H)，3.81(bs，5H)，3.67-3.59(m，5
H)，3.50-3.43(m，1H)，3.36-3.27(m，1H)，2.95-2.76(m，1
H)，2.17-1.91(m，2H)，0.96-0.88和d0.83和10.82和
0.71和0.59(m和4d，12H总，J＝6.8Hz)；19F和R
(CDCl3)d-111.54(d，J＝270Hz)，-112.47(d，J＝269
Hz)，-113.76(d，J＝270Hz)，-114.62(d，J＝270Hz)，
水合物：-114.80(d，J＝253Hz)，-118.53(s)，-118.68
(s)，-122.82(d，J＝254 Hz)；质谱，m/z 870(M+
＋29)，842(M+＋1)，197，194，91(100)；质谱理论值
    C46H54F2N5O8 842.3940，实测值：842.3994。计算值：
C46H53F2N5O8：C，65.62；H，6.35；N，8.32。实测值：C，64.80；
H，6.46；N，8.27。
                 实施例8制备7，7-二氟-4，12-二(1-甲基乙基)-6，8，11-三氧代-1-苯基-9-[[4-(苯基甲氧基)苯基]甲基]-2-氧杂-5，10，13-三氮杂十四碳-14-酸，3-吡啶基甲酯
Figure A9519411400741
步骤A制备N-[(3-吡啶基甲氧基)羰基]-L-缬氨酸
向搅拌下的L-缬氨酸甲酯盐酸盐(2.0g，12mmol)的甲苯(15ml)悬浮液中，加入三苯膦(1.78g，6mmol)和DMF(0.15ml，2mmol)，在室温搅拌非均相混合物30分钟，在2分钟内向此混合物中滴加入三丁基胺(0.1ml，0.4mmol)，加热回流反应混合物1小时。IR波谱分析在2250cm-1处表现一强的信号，标志着异氰酸酯的存在。将现已均相的溶液冷却到0℃并在10分钟内滴加入3-吡啶基甲醇(0.9ml，9mmol)，在此加入过程中形成白色沉淀。使反应混合物温热到室温并搅拌16小时，加入另外的3-吡啶基甲醇(1.8ml，18mmol)并搅拌所得的浑浊混合物3小时。真空浓缩溶液，用乙酸乙酯稀释并用水洗涤三次。用无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩得到油状物，通过快速色谱纯化油状物(8∶1二氯甲烷/乙醇)得到1.46g(60％)的N-[(3-吡啶基甲氧基)羰基]-L-缬氨酸甲酯
1H NMR(CDCl3)δ8.61(s，1H)，8.56(d，1H，J＝6.5Hz)，7.71(d，1H，J＝10.2Hz)，7.29(dd，1H，J＝8.1，6.6Hz)，5.38(bs，1H)，5.13(s，2H)，4.29(dd，1H，J＝8.2，5.9Hz)，2.12(m，1H)，0.92(d，3H，J＝6.3Hz)，0.88(d，3H，J＝6.3Hz)；[α]20 D＋9.25°(c 0.85，CHCl3)。
  计算值： C13H18N2O4：C，58.65；H，6.77；N，10.53。实测值：C，57.62；H，7.03；N，10.47。
或者N-[(3-吡啶基甲氧基)羰基]-L-缬氨酸甲酯可以如下制备：在15分钟内将L-缬氨酸甲酯(4.25g，34mmol，通过加入50％氢氧化钠水溶液中和由其盐酸盐新制)加到搅拌下的1，1’-羰基二甲基咪唑(4.86g，30mmol)的二氯甲烷(30ml)混合物中，再过15分钟后，向此均相溶液中加入3-吡啶甲醇溶液。在45℃加热所得的溶液3小时并在室温搅拌过夜。真空除去二氯甲烷，将残留物溶于甲苯(70ml)中，在70℃加热溶液6小时，然后真空浓缩。将残留物溶于二氯甲烷中并用水洗涤所得的溶液三次，用无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩得到油状物，通过快速色谱纯化得到4.6g(51％)的N-[(3-吡啶基甲氧基)羰基]-L-缬氨酸甲酯，为黄色油状物。
向搅拌下的N-[(3-吡啶基甲氧基)羰基]-L-缬氨酸甲酯(1.4g，5.3mmol)的甲醇(6ml)溶液中加入LiOH·H2O(0.24g，5.8mmol)，在室温搅拌非均相混合物16小时，用水稀释反应混合物直到变得基本上均相，用0.5N盐酸酸化(11.6ml，5.8mmol)并真空浓缩得到白色固体，将其用8∶1二氯甲烷/乙醇结晶得到标题化合物0.53g(40％)，为白色晶状固体：mp242-244℃；
                           1H NMR(DMSO-d6)δ8.9(m，2H)，8.5(d，1H，J＝8Hz)，8.05(m，1H)，7.7(d，1H，J＝9Hz)，5.22(s，2H)，3.9(m，1H)，2.05(m，1H)，0.85(m，6H)。步骤B制备[1(R)，3ε，4(S)]-2，4，5-三脱氧-2，2-二氟-4-[[3-甲基-1-氧代-2-[[3-吡啶基甲氧基)羰基]氨基]丁基]氨基]-N-[2-甲基-1-[(苯基甲氧基)甲基]丙基]-5-[4-(苯基甲氧基)苯基]-L-甘油基-戊酰胺
在前述标准偶合条件下(如实施例2步骤A)，使实施例5步骤D制备的氨基醇(0.28g，0.53mmol)与前面制备的酸(0.19g，0.74mmol)偶合，用乙酸乙酯结晶后得到标题化合物0.20g(50％)，为白色粉末：mp187-191℃；
                                        IR(KBr)νmax3426，3300，2960，1698，1674，1657，1541，1512，1246，1177，1151，1105，1028，698cm-1；1H NMR(DMSO-d6)δ8.58(d，1H，J＝1.6Hz)，8.49(dd，1H，J＝4.7，1.4Hz)，7.76(d，1H，J＝7.9Hz)，7.46-7.24(m，13H)，7.13-7.07(2d，2H total，J＝8.8Hz)，6.88和6.81(2d，2H total，J＝8.8，8.3Hz)，8.34，7.97，和6.18(3d，1H total)，5.08和5.03(dand s，2H total，J＝5.7Hz)，4.99(d，2H，J＝2.2Hz)，4.46(d，2H，J＝3.8Hz)，4.21(m，1H)，4.06-3.92(m，1H)，3.87-3.73(m，2H)，3.52(d，2H，J＝6.9Hz)，2.93(d，1H，J＝12.2Hz)，2.6(m，1H)，1.93-1.75(m，2H)，0.87(明显t，8H，J＝6.6Hz)，0.68(dd，4H，J＝6.8，6.6Hz)；19F NMR(DMSO-d6)δ主要非对映体对：-108.9(dd，J＝251，7Hz)，-119.8(dd，J＝245，19Hz)，次要非对映体对：-111.6(dd，J＝252，8Hz)，-117.1(dd，J＝250，18Hz)；质谱，m/z 761(M+＋1)，555，138，121，110，92。计算值：C42H50F2N4O7：C，66.32；H，6.58；N，7.37。实测值：C，62.43；H，6.36；N，6.79。步骤C制备最后标题化合物
反应路线D步骤(d)：按照与前面实施例1所述的类似的方式，在Swern条件下氧化前面制备的醇，通过快速色谱纯化后(8∶1二氯甲烷/乙醇)得到100mg(50％)最终标题化合物粗产物，为白色粉末：mp108-111℃；IR(KBr)νmax 3416，3308，2963，1696，1660，1537，1514，1246，1115，1028cm-1；1H NMR(DMSO-d6)δ8.91(d，1H，J＝8.8Hz)，8.58-8.51(m，2H)，7.75(d，1H，J＝7.7Hz)，7.45-7.23(m，12H)，7.16(d，1H，J＝8.6Hz)，6.90(d，2H，J＝8.6Hz)，5.06-4.99(m，5H)，4.45(d，2H，J＝3.1Hz)，3.92-3.8(m，2H)，3.52(m，2H)，3.10(dd，1H，J＝14.9，3.1Hz)，2.69(dd，1H，J＝14.1，9.9Hz)，1.87(m，2H)，0.84 and 0.78(2dd，10H总，J＝10.8，7.1Hz and J＝6.4，4.8Hz分别的)，0.60(dd，2H，J＝8.7，6.9Hz)；13C NMR(DMSO-d6)δ171.2 157.15，155.8，149.0，148.95，148.9，138.3，137.1，135.5，132.6，130.2，130.07，128.8，128.7，128.37，128.16，127.75，127.67，127.6，127.5，127.44，127.36，123.43，114.5，71.9，69.5，69.45，69.1，69.0，63.16，59.6，55.25，54.76，54.67，33.8，33.75，30.35，28.8，28.77，19.4，19.33，18.98，18.59，17.86；19F NMR(DMSO-d6)δ-111.36(d，J＝272Hz)，-114.36(d，J＝270Hz)，-112.96(s)，-117.06(d，J＝255Hz)，-120.00(d，J＝250Hz)；质谱，m/z 759(M+＋1)，460，110，91。
C42H48F2N4O7·H2O：C，64.9 4；H，6.44；N，7.22。实测值：C，64.70；H，6.36；N，7.24。
                 实施例9制备[1R-(1R★，2S★)]-α，α-二氟-γ-[[3-甲基-2-[[4-(4-吗啉基磺酰基)苯甲酰基]氨基]-1-氧代丁基]氨基]-N-[2-甲基-14(苯基甲氧基)甲基]丙基]-β-氧代-4-(苯基甲氧基)-N-(苯基甲基)-苯-戊酰胺
Figure A9519411400791
步骤A制备[1(R)，3ζ，4(S)]-2，4，5-三脱氧-2，2-二氟-4-[[3-甲基-2-[[4-(4-吗啉基磺酰基)苯甲酰基]氨基]-1-氧代丁基]-氨基]-N-[2-甲基-1-[(苯基甲氧基)甲基]丙基]-5-[4-(苯基甲氧基)苯基]-L-甘油基-戊酰胺
反应路线D步骤(c)：在标准偶合条件下，根据与前述(例如实施例2步骤A)类似的方式，使实施例5步骤D制备的(S)-氨基醇(161mg，0.26mmol)与下述结构的酸(77mg，0.28mmol)偶合
Figure A9519411400792
[根据Sycheva，t.p.et al.，Sbornik Statei obshchei Khim，Akad.NaukS.S.S.R.，1，568-571(1953)制备]，通过快速色谱纯化后(1∶1乙酸乙酯/二氯甲烷)得到标题化合物140mg(62％)，为白色固体。用乙酸乙酯/环己烷重结晶得到标题化合物，为白色粉末：mp172.5-190.5℃(172.5-174，然后189.5-190.5℃)；IR(KBr)νmax3420，3322，2965，1643，1534，1514，1171，1113cm-1；1H NMR(CDCl3)δ7.90(d，2H，J＝8.4Hz)，7.79(d，2H，J＝8.3Hz)，7.4-7.25(m，10H)，7.08(d，2H，J＝8.6Hz)，6.78(d overlapping m，4H，J＝8.5Hz)，6.65(d，1H，J＝8.6Hz)，4.93(s，2H)，4.53(d，1H，J＝12.0Hz)，4.47(d，1H，J＝12.0Hz)，4.45-4.24(m，4H)，3.82(m，1H)，3.73-3.65(nm，4H)，3.62(dd，1H，J＝9.7，4.1Hz)，3.46(dd，1H，J＝10.0，3.9Hz)，3.1-2.85(m，6H)，2.12(m，1H)，1.98(m，1H)，0.97-0.89(m，12H)；19F NMR(CDCl3)δ-110.18(dd，J＝261，4Hz)，-121.09(dd，J＝261，18Hz)；质谱，m/z 879(M+＋1，100)，527，325，254。计算值：C46H56F2N4O9S：C，62.85；H，6.42；N，6.37。实测值：C，62.65；H，6.43；N，6.26。步骤B制备最后标题化合物
反应路线D步骤(d)：按照与前面实施例1所述的类似的方式，在Swern条件下氧化前面制备的醇(133mg，0.151mmol)，通过快速色谱纯化后(3∶2乙酸乙酯/环己烷)得到最终标题化合物非对映体的混合物82mg，蒸除溶剂后用环己烷/乙酸乙酯将混合物部分结晶，用乙醚研制黏性浅黄色固体得到59mg(44％)最终产物的单一非对映体，为白色粉末：mp114-116℃；IR(KBr)νmax3426，2971，1686，1663，1512，1171，1115cm-1；1H NMR(CDCl3)δ7.92(d，2H，J＝8，3Hz)，7.81(d，2H，J＝8.3Hz)，7.41-7.29(m，10H)，7.06(d，2H，J＝8.6Hz)，6.85(d，2H，J＝8.6Hz)，6.78(d，2H，J＝8.6Hz)，6.29(d，1H，J＝6.7Hz)，5.26(m，1H)，4.99(s，2H，主峰)，4.55(d，1H，J＝12.0Hz)，4.48(d，1H，J＝12.0Hz)，4.43(dd，1H，J＝8.4，6.4Hz)，3.84(m，1H)，3.72(窄m，4H)，3.63(dd，1H，J＝9.8，3.8Hz)，3.47(dd，1H，J＝9.7，3.8Hz)，3.31(dd，1H，J＝14.4，5.0Hz)，3.00-2.87(m，5H)，2.14 (m，1H)，2.00(m，1H)，0.96(d，3H，J＝6.7Hz)，0.95(d，3H，J＝6.7Hz)，0.94(d，3H，J＝6.7Hz)，0.92(d，3H，J＝6.7Hz)；19F NMR(CDCl3)d-112.45(d，J＝270Hz)，-113.69(d，J＝270Hz)，-117.94(d，J＝255Hz)，-119.29(d，J＝255Hz)；质谱(CI)，m/z 905(M+＋29)，877(M+＋1)，525，507，401，353(100)，197，107. 元素分析理论值：C46H54F2N4O9S·0.5H2O：C，62.36；H，6.26；N，6.32。实测值：C，62.24；H，6.30；N，6.27。
                 实施例10制备[1R-(1R★，2S★)]-α，α-二氟-γ-[[3-甲基-2-[[4-(4-吗啉基羰基)苯甲酰基]氨基]-1-氧代丁基]氨基]-N-[2-甲基-1-[(苯基甲氧基)甲基]丙基]-β-氧代-4-(苯基甲氧基)-N-(苯基甲基)-苯-戊酰胺
Figure A9519411400821
步骤A制备[1(R)，3ε，4(S)]-2，4，5-三脱氧-2，2-二氟-4-[[3-甲基-2-[[4-(4-吗啉基羰基)苯甲酰基]氨基]-1-氧代丁基]-氨基]-N-[2-甲基-1-[(苯基甲氧基)甲基]丙基]-5-[4-(苯基甲氧基)苯基]-L-甘油基-戊酰胺
反应路线D步骤(c)：在标准偶合条件下，根据与前述(例如实施例2步骤A)类似的方式，使实施例5步骤D制备的(R)-氨基醇(161mg，0.26mmol)与4-(4-吗啉基羰基)苯甲酸(68mg，0.29mmol，实施例10a制备)，通过快速色谱纯化后(3％甲醇/氨仿)得到标题化合物217mg(94％)，为黄色粉末：
                                IR(KBr)νmax3428，3322，1636，1534，1512，1456，1279，1258，1244，1115cm-1；19F NMR (CDCl3)δ-110.19(d，J＝259Hz)，-117.26(d，J＝259Hz)，-120.14(d，J＝259Hz)，-121.40(dd，J＝259，20Hz)＋杂质；质谱，m/z 871(M+＋29)，843(M+＋1)，527，509，329，317(100)，289，250，218。步骤B制备最后标题化合物
反应路线D步骤(d)：在下述Swern条件下氧化前面制备的醇：在-45℃，5分钟内向搅拌下的上述制备的醇(215mg，0.255mmol)的无水二氯甲烷(3ml)和无水DMSO(0.36ml，5.1mmol)的溶液中，加入2M草酰氯/无水二氯甲烷(1.0ml)。使溶液在-40℃至-30℃搅拌2.5小时，然后将溶液冷却到-70℃并在5分钟内加入三乙胺(0.67ml，3.8mmolmmol)，然后溶液温热到室温，用二氯甲烷稀释，用水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。通过快速色谱纯化残留物(3％甲醇/氯仿)，得到210mg(98％)最终标题化合物，为琥珀色油状物。用二氯甲烷/戊烷重结晶得到80m(37％)最终标题化合物，为琥珀色粉末：mp87-92℃；IR
(KBr)νmax 3306，1636，1534，1514，1454，1279，1258，1244，1115cm-1；1H NMR(CDCl3)δ7.82-7.75(m，2H)，7.48-7.30(m，12H)，7.11-7.04(m，2H)，6.91-6.82(m，2H)，6.78(d，1H，J＝8.7Hz)，6.68(d，1H，J＝8.7Hz)，6.44和6.33(2d，1H，J＝6.9Hz)，5.31-5.22(m，1H)，5.05-4.94(m，2H)，4.57-4.38(m，3H)，3.88-3.28(m，12H)，2.94-2.81(m，1H)，2.16-1.93(m，2H)，0.96-0.58(m，12H)；19F NMR(CDCl3)δ-111.56(d，J＝270Hz)，-112.56(d，J＝270Hz)，  -113.63(d，J＝270Hz)，-114.54(d，J＝270Hz)，水合物：-113.53(d，J＝292Hz)，-114.85(d，J＝252Hz)，-118.71(d，J＝292Hz)，-122.88(d，J＝252Hz)；质谱，m/z 869(M+＋29)，841(M+＋1)，525，317，279，218，197，157(100)；质谱理论值C47H55F2N4O8 841.3988，实测值：841.4043。 元素分析理论值：C47H54F2N4O8：C，67.13；H，6.47；N，6.66。实测值：C，65.80；H，6.60；N，6.69。
                 实施例10a制备4-(4-吗啉基羰基)苯甲酸
Figure A9519411400841
制备4-(4-吗啉基羰基)苯甲酸甲酯
向搅拌中的对苯二酸一甲酯(25.0g，0.14mmol)的二氯甲烷(500ml)和二甲基甲酰胺(4ml)溶液中滴加入草酰氨(12.1ml，0.14mmol)，此时伴随着气体的剧烈产生。气体产生停止后，搅拌反应15分钟，然后在冰-水浴中冷却，然后加入导致放热的吗啉(48.4ml，0.56mmol)。添加完后使反应温热到室温并搅拌1小时，然后用0.5N盐酸(2×500ml)，半饱和的硫酸氢钠(2×500ml)，水(2×500ml)和盐水洗涤反应混合物，用无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩得到标题化合物(33.8g，98％)，为白色固体；mp74-76℃制备最后标题化合物
向搅拌下的上述酯(50.1g，0.20mmol)的甲醇(800ml)溶液中加入1N氢氧化锂(24ml，0.24mmol)，接着加入水(160ml)。在室温搅拌7小时后，加入另外的水(100ml)，然后再搅拌反应另外的24小时并浓缩除去甲醇。用二氯甲烷(2×100ml)和二乙醚(200ml)提取水层，然后在冰-水浴中冷却水层并用12N盐酸(ca.20ml)酸化至PH1。过滤得到白色固体粗产物，将固体物质悬浮于二氯甲烷(2L)中并加热回流，然后冷却到室温，用无水硫酸镁处理并干燥。真空浓缩滤液得到最后标题化合物(42.2g，89％)，为白色固体；mp194-196℃。
                     实施例11制备N-[1-[[[3，3-二氟-4-[[2-甲基-1-[(苯基甲氧基)-甲基]-丙基]氨基]-2，4-二氧代-1-[[4-(苯基甲氧基)苯基]-甲基]-丁基]氨基]羰基]-2-甲基丙基]-4-吗啉乙酰胺
Figure A9519411400851
步骤A制备[1(R)，3ζ，4(S)]-2，4，5-三脱氧-2，2-二氟-4-[[3-甲基-2-[[(4-吗啉基)乙酰基]氨基-1-氧代丁基]-氨基]-N-[2-甲基-1-[(苯基甲氧基)甲基]丙基]-5-[4-(苯基甲氧基)苯基]-L-甘油基-戊酰胺
反应路线D步骤(c)：在标准偶合条件下，根据与前述[加入1.1当量的NMM]类似的方式，使实施例5a步骤D制备的(R，S)-氨基醇(201mg，0.321mmol)与4-吗啉乙酸三氟乙酸盐偶合(92mg，0.35mmol，实施例5a制备的化合物(A))，通过快速色谱纯化后(4％甲醇/氯仿)得到标题化合物224mg(94％)，为褐色粉末：mp110-117℃
IR(KBr)νmax 3298，2963，1674，1649，1545，1512，1238，1115，698cm-1；19F NMR(CDCl3)δ主要非对映体对：110.56(dd，J＝260，5Hz)，-120.79(dd，J＝260，18Hz)；质谱，m/z781(M+＋29)，753(M+＋1，100)，752(M+)，291，100，91。步骤B制备最后标题化合物
反应路线D步骤(d)：根据与上述实施例1所述的类似的方式，在Swern条件下氧化前面制备的醇(206mg，0.274mmol)，通过快速色谱纯化后(3％甲醇/氯仿)得到170mg(83％)橙色玻璃状物。用二氯甲烷/乙醚重结晶得到70mg(34％)最后标题化合物，为黏性琥珀色晶体：mp48-53℃；
                                  IR(CHCl3)νmax 2969，1686，1512，1242，1117，760，750，731cm-1；1H NMR(CDCl3)δ7.55-7.50(m，1H)，7.43-7.29(m，10H)，7.14-7.07(m，2H)，6.92-6.78(m，3H)，6.52-6.49和6.40-6.37(2m，1H总)，5.33-5.19(m，1H)，5.03(明显d，J＝3.6Hz)，4.55(d，1H，J＝11.9Hz)，4.48和4.47(2d，1H total，J＝11.9Hz)，3.88-3.80(m，1H)，3.74-3.61(m，5H)，3.50-3.44(m，1H)，3.32-3.25(m，1H)，2.99-2.81(m，3H)，2.49-2.46(m，4H)，2.14-1.95(m，2H)，1.28-1.24和0.95-0.70和0.50(2m和d，12H total，J＝6.7Hz)；19F NMR(CDCl3)δ-111.32(d，J＝273Hz)，-112.96(s)，-114.64(d，J＝272Hz)；质谱，m/z 779(M+＋29)，751(M+＋1)，226，100(100)，86；质谱理论值C41H53F2N4O7751.3882，实测值：751.3892。计算值：C41H52F2N4O7·1.3H2O：C，63.60；H，6.77；N，7.24。实测值：C，63.64；H，6.80；N，6.84。
               实施例12制备N-[1-[[[3，3-二氟-4-[[2-甲基-1-[(苯基甲氧基)-甲基]-丙基]氨基]-2，4-二氧代-1-[[4-(苯基甲氧基)苯基]-甲基]-丁基]氨基]羰基]-2-甲基丙基]-1H-咪唑-1-乙酰胺步骤A制备1H-咪唑-1-乙酸·HCl
在0℃氮气气氛中，向搅拌下的咪唑(1.50g，22.0mmol)的二氯甲烷(25ml)溶液中滴加入溴乙酸叔丁基酯(1.62ml，10.0mmol)，移去冰浴并在室温搅拌溶液22小时。真空浓缩溶液并使残留物在乙酸乙酯/水之间分配，用水洗涤有机层并真空浓缩得到1.22g(67％)1H-咪唑-1-乙酸叔丁基酯，为白色固体结晶：mp110-113℃；1H NMR(CDCl3)δ7.49(s，1H)，6.95(s，1H)，4.59(s，2H)，1.47(s，9H)。在20-25分钟内将HCl气体通入到上述1H-咪唑-1-乙酸叔丁基酯的CH3NO2溶液(4-5ml)中，再另外静置20分钟后，真空浓缩溶液并用CH3CN/CH3OH重结晶得到标题化合物，产率70％：mp206-209℃；
                            1H NMR(DMSO-d6)δ9.12(d，1H，J＝1.4Hz)，7.73(窄rrow m，1H)，7.68(d，1H，J＝1.4Hz)，5.15(s，2H)。计算值：C5H6N2O2·HCl：C，36.94；H，4.34；N，17.23。实测值：C，37.21；H，4.36；N，17.39。步骤B制备[1(R)，3ζ，4(S)]-2，4，5-三脱氧-2，2-二氟-4-[[2-[(1H-咪唑-1-基乙酰基)氨基]-3-甲基-1-氧代丁基]-氨基]-N-[2-甲基-1-[(苯基甲氧基)甲基]丙基]-5-[4-(苯基甲氧基)苯基]-L-甘油基-戊酰胺
反应路线D步骤(c)：向实施例5步骤D制备的(R)-氨基醇(205mg，0.328mmol)的无水二氯甲烷(4ml)和无水DMF(7ml)溶液中，加入上述制备的1H-咪唑-1-乙酸·HCl(56mg，0.34mmol)和NMM(35μl，0.32mmol)。并非所有的1H-咪唑-1-乙酸均溶解。然后加入HOBT(53mg，0.34mmol)和EDC(66mg，0.34mmol)并在室温搅拌所得的混合物过夜。真空浓缩混合物并将残留物溶于乙酸乙酯中，用水，10％碳酸氢钠水溶液，盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩得到黄色固体，TLC表明其含有两个主要的点(10％甲醇/氯仿).通过色谱分离两个化合物(用4％甲醇/氯仿洗脱第一化合物，用1∶1甲醇/氯仿洗脱第二化合物)。极性较低的物质是起始原料的甲酰胺和极性较高的物质是标题化合物(110mg，45％)，它分离后为白色粉末：mp190-193℃；
                 IR(KBr)νmax 3430，3297，1678，
1647，1549，1512，1240，1082cm-1；19F NMR(CDCl3＋DMSO－d6)
δ主要非对映体对：-115.66(dd，J＝259，7Hz)，-120.48
(dd，J＝259，18Hz)；质谱，m/z762(M+＋29)，734
(M+＋1)，91(100)。步骤C制备最后标题化合物
反应路线D步骤(d)：根据实施例1所述的类似的方式，在Swern条件下氧化前面制备的醇(101mg，0.138mmol)，通过快速色谱纯化后(2∶1氯仿/甲醇)得到101mg(100％)橙色油状物。用二氯甲烷/戊烷重结晶得到50mg(50％)最后标题化合物，为灰色固体：mp112-116℃；
                            IR(KBr)νmax  3428，3295，2963，1647，1551，1512，1240，1113，698 cm-1；1H NMR(DMSO-d6)δ9.00和8.93和8.66和8.64(4d，1H total，J＝9.0，9.0，7.2，7.2Hz分别的)，8.16(明显ttriplet，1H，J＝8.4Hz)，7.59(bs，1H)，7.46-7.26(m，11H)，7.15和7.14(2d，1H total，J＝8.6Hz)，7.06(bs，1H)，6.90和6.89(明显t 2d，3H，J＝8.7Hz)，5.05(s，2H)，5.01(dd，1H，J＝7.5，3.4Hz)，4.79-4.61(m，2H)，4.50-4.39(m，2H)，4.30-4.20(m，1H)，3.85-3.76(m，1H)，3.54-3.50(m，2H)，3.20-3.08(m，1H)，2.72-2.57(m，1H)，2.00-1.72(m，2H)，1.27-1.21和0.87-0.69和0.61-0.52(m，12H总)；19F NMR(DMSO-d6)δ-108.87(d，J＝267Hz)，-109.82(d，J＝268Hz)，-111.37(d，J＝268Hz)，-112.32(d，J＝254Hz)，112.58(d，J＝268Hz)，-117.61(d，J＝254Hz)；质谱，m/z760 (M+＋29)，732 (M+＋1)，712，180，91(100)，69；质谱理论值C40H48F2N5O6732.3573，实测值：732.3541. 计算值：C40H47F2N5O6·2H2O：C，62.57；H，6.69；N，9.12。实测值：C，62.07；H，6.49；N，9.05。
              实施例13制备[1-[[[3，3-二氟-4-[[2-甲基-1-[(苯基甲氧基)-甲基]-4-[(2-吡啶基甲基)氨基]丁基]氨基]羰基]-2-甲基丙基]-氨基甲酸，3-吡啶基甲酯步骤A制备[1(R)，3ε，4(S)]-2，4，5-三脱氧-4-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-氨基]-2，2-二氟-5-[4-(苯基甲氧基)-苯基]-N-(2-吡啶基甲基)-L-甘油基-戊酰胺
反应路线A步骤(b)：向搅拌下实施例1步骤B制备的4-叔丁氧基羰基氨基-2，2-二氟-3-羟基-5-(4-苄氧基)苯基戊酸乙酯(1.5g，3.1mmol)的无水四氢呋喃(16ml)溶液中加入2-(氨基乙基)吡啶(0.38ml，3.8mmol)，加热回流所得的均相溶液4小时，然后使其冷到室温，在冷却时形成厚的白色沉淀，将其过滤并用乙醚洗涤得到0.80g(48％)的标题化合物，为白色粉末：mp166-170℃；
                    1H NMR(DMSO-d6)δ 9.23(bs，1H)，8.51(m，1H)，7.78(t，1H，J＝7.5Hz)，7.5-7.25(m，8H)，7.12(d，2H，J＝8.4Hz)，6.91(d，2H，J＝8.4Hz)，6.69(d，1H，J＝10.4Hz)，6.19(d，1H，J＝8.9Hz)，5.08(s，2H)，4.58-4.32(m，2H)，4.15-3.91(m，1H)，3.82(m，1H)，2.95(d，1H，J＝10.9Hz)，1.15(s，9H)；19F NMR(DMSO-d6)δ主要非对映体对：：-103.30(dd，J＝253，9Hz)，-117.67(dd，J＝252，17Hz)，minor
次要非对映体对：-111.37(dd，J＝254，8Hz)，-121.27(dd，J＝256，18Hz)。步骤B制备[3ε，4(S)]-2，4，5-三脱氧-2，2-二氟-4-[[3-甲基-1-氧代-2-[[(3-吡啶基甲氧基)羰基]氨基]丁基]氨基]-5-[4-(苯基甲氧基)苯基]-N-(2-吡啶基甲基)-L-甘油基-戊酰胺
反应路线A和A’步骤(d)和(e)：根据与实施例5步骤B所述的类似的方法，用甲酸处理使上述制备的酰胺(0.2g，0.4mmol)脱保护，然后按与前述类似的方式在标准偶合条件下，使游离胺与实施例8制备的N-[(3-吡啶基甲基)羰基]-L-缬氨酸(0.38g，1.5mmol)进行偶合，用乙酸乙酯重结晶后得到0.09g标题化合物(40％)，为白色粉末：mp201-210℃；
        1H NMR(DMSO-d6)δ9.48(bs，1H)，8.79(m，1H)，8.65(m，2H)，8.02-7.85(m，3H)，7.39-7.65(m，9H)，7.24(d，2H，J＝8.5Hz)，6.96(d，2H，J＝8.5Hz)，6.48(d，1H，J＝10.4Hz)，5.25(d，2H，J＝3.8Hz)，5.14(s，2H)，4.63-4.55(m，2H)，4.36(m，1H)，4.17(m，1H)，3.91(dd，1H，J＝7.8，6.0Hz)3.14-3.03(m，1H)，2.81-2.55(m，1H)，1.95(m，1H)，0.81(dd，6H，J＝9.1，7.0Hz)；19F NMR(DMSO-d6)δ-110.17(dd，J＝254，11Hz)，-119.79(dd，J＝247，16Hz)。步骤C制备最后标题化合物
反应路线A’步骤(f)：根据前面(例如实施例1步骤G)所述的类似的方式，在Swern条件下，以2M草酰氯/二氯甲烷(0.6ml，1mmol)，DMSO(0.19ml，2.6mmol)和二异丙基胺(0.41ml，2.4mmol)氧化前面制备的醇(0.08g，0.1mmol)，得到最后标题化合物0.04g(50％)，为褐色粉末：mp90-95℃；IR(KBr)νmax 3401，3306，1699，1599，1437，1298，1242，1178，1113，1026cm-1；1H NMR (CDCl3)δ8.63-8.52(m，2H)，8.42和8.19，和8.05(3m，2H total)，7.77-7.62(m，2H)，7.46-7.22(m，9H)，7.18(t，1H，J＝5.5Hz)，7.05(d，2H，J＝8.2Hz)，6.89(d，2H，J＝8.2Hz)，5.35和5.22(2d，1H total，J＝8.5Hz)，5.10(s，2H)，5.05(s，2H)，4.87-4.66(m，1H)，4.60-4.48(m，1H)，3.81(dd，1H，J＝9.2，6.7Hz)，3.32和3.27(2d，1H总，J＝5.2和4.8Hz)，3.18和3.13(2d，1H总，J＝9.2和8.4Hz)1.91(m，1H)，1.31(d，1H，J＝6.8Hz)，0.73和0.78和0.82(3d，5H total，J＝6.8Hz)；19F NMR(CDCl3)δ-110.48(d，J＝276Hz)，-113.38(s)，-113.51(d，J＝276Hz)，水合物：-118.75(d，J＝254Hz)，-120.75(d，J＝255Hz)；质谱，m/z 674(M+＋1)，460，348，280，272，252，207，138，110(100)，92。
              实施例14制备[1-[[[3，3-二氟-4-[[2-甲基-1-[(苯基甲氧基)-甲基]-4-[(3-吡啶基甲基)氨基]丁基]氨基]羰基]-2-甲基丙基]-氨基甲酸，3-吡啶基甲酯
Figure A9519411400941
步骤A制备[1(R)，3ε，4(S)]-2，4，5-三脱氧-4-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-氨基]-2，2-二氟-5-[4-(苯基甲氧基)-苯基]-N-(3-吡啶基甲基)-L-甘油基-戊酰胺
反应路线A步骤(b)：根据实施例1步骤A所述的类似的方式，通过实施例1步骤B制备的4-叔丁氧基羰基氨基-2，2-二氟-3-羟基-5-(4-苄氧基)苯基戊酸乙酯(1.5g，3.1mmol)和2-(氨基乙基)吡啶(0.38ml，3.8mmol)制备标题化合物，用乙醚洗涤所得的白色沉淀并用乙酸乙酯重结晶得到0.80g(45％)标题化合物，为白色粉末：mp158-160℃；
                                       1H NMR(CDCl3)δ8.55(bs，2H)，7.7(d，1H，J＝7.2Hz)，7.5-7.2(m，8H)，7.1(d，2H，J＝8.4Hz)，6.9(d，2H，J＝8.3Hz)，5.0(s，2H)，4.9(d，1H，J＝9.8Hz)，4.5(d，2H，J＝2.6Hz)，4.1-3.9(m，2H)，3.0-2.8(m，2H)，1.4(s，9H)；19F NMR(DMSO-d6)δ-110.84(d，J＝272Hz)，-122.56(dd，J＝273，21Hz)；质谱，m/z 542(M+＋1)，486，442，424，344，244，224，197，109，91。步骤B制备[3ε，4(S)]-2，4，5-三脱氧-2，2-二氟-4-[[3-甲基-1-氧代-2-[[(3-吡啶基甲氧基)羰基]氨基]丁基]氨基]-5-[4-(苯基甲氧基)苯基]-N-(3-吡啶基甲基)-L-甘油基-戊酰胺
反应路线A和A’步骤(d)和(e)：用97％甲酸处理使上述制备的酰胺(0.27g，0.49mmol)，在室温搅拌所得的溶液3小时，然后真空浓缩。然后将黄色油状物溶于乙酸乙酯中，用1N碳酸氢钠水溶液洗涤两次，用无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩得到相应的游离胺，为黄色固体(0.18g，0.41mmol)。将其溶于1∶1二氯甲烷/二甲基甲酰胺混合物(6ml)中，在室温下按下述顺序向此搅拌的溶液中加入HOBT(0.07g，0.5mmol)，NMM(0.05ml，0.5mmol)，实施例8制备的N-[(3-吡啶基甲氧基)羰基]-L-缬氨酸(0.13g，0.52mmol)和EDC(0.1g，0.5mmol)。6小时后，用二氯甲烷稀释混合物并用水洗涤，分离白色沉淀，用乙醚洗涤数次并用乙酸乙酯重结晶得到0.12g(45％)标题化合物，为白色粉末：mp195-196℃；
                                      1H NMR(DMSO-d6)δ8.7-8.4(m，4H)，7.75(d，1H，J＝10.4Hz)，7.65(d，1H，J＝11.2Hz)，7.5-7.3(m 7H)，7.15(d，2H，J＝8.4Hz)，6.9(d，2H，J＝8.4Hz)，5.12(s，2H)，5.08(s，2H)，4.5-4.2(m，3H)，4.1-3.9(m，2H)，2.8-2.6(m，2H)，2.0(m，1H)，0.8(m，6H)；19F NMR(DMSO-d6)δ-111.2(d，J＝257Hz)，-122.05(dd，J＝250，20Hz)；
质谱，m/z 676(M+＋1)，567，424，150，138，110(100)，92.计算值：C36H39F2N5O6：C，63.31；H，5.87；N，10.25。实测值：：C，63.07；H，5.90；N，10.23。步骤C制备最后标题化合物
反应路线A’步骤(f)：根据与实施例1所述的类似的方式如下所述在Swern条件下氧化上述制备的醇：在5分钟内-45℃向微微浑浊的上述制备的醇(0.08g，0.12mmol)的二氯甲烷(2ml)和DMSO(0.21ml)溶液中，加入2M草酰氯/二氯甲烷(0.6ml，1mmol)，在-35℃至-45℃搅拌所得的溶液2.5小时，然后冷却到-78℃。在5分钟内加入二异丙基胺(0.42ml，2.4mmol)，在1.5小时内使溶液温热到室温，用二氯甲烷稀释并用乙醚洗涤。通过形成的黄色沉淀并用乙醚洗涤三次得到0.04g(50％)最后标题化合物，为褐色粉末：mp103-105℃；
                          IR(KBr)νmax 3422，3295，2965，1697，1649，1537，1512，1244cm-1；1H NMR(DMSO-d6)δ9.19(bs，1H)，8.61-8.43(m，4H)，7.75-7.59(m，2H)，7.45-7.28(m，7H)，7.09(d，2H，J＝8.5Hz)，6.81(d，2H，J＝8.5Hz)，5.09-4.98(m，4H)，4.50-4.26(m，3H)，3.90-3.61(m，2H)，3.12(m，2H)，2.55(m，1H)，1.79(m，1H)，1.27(t，5H，J＝8.6Hz)，0.77(t，1H，J＝6.2Hz)；19F NMR(DMSO-d6)δ次要非对映体对：-111.34(明显双峰，J＝184Hz)，major主要非对映体对：-113.24(d，J＝254Hz)，-117.56(d，J＝254Hz)；质谱，m/z 674(M+＋1)，565，460，252，207，143，138，110(100)，92。
计算值：C36H37F2N5O6·2H2O：C，60.93；H，5.78；N，9.87。实测值：C，60.00；H，6.15；N，9.56。
              实施例15制备[1-[[[3，3-二氟-2，4-二氧代-1-[[4-[(苯基甲氧基)-苯基]-甲基]-4-[(2-吡啶基甲基)氨基]丁基]氨基]羰基]-2-甲基丙基]-氨基甲酸，2-吡啶基甲酯
Figure A9519411400971
步骤A制备N-[(2-吡啶基甲氧基)羰基]-L-缬氨酸甲酯
按实施例8制备N-[(3-吡啶基甲氧基)羰基]-L-缬氨酸的类似的方式，从L-缬氨酸甲酯盐酸盐(5.0g，30mmol)，三苯膦(4.66g，15.？mmol)和(n-Bu)3N(0.05ml，0.4mmol)制备标题化合物；但是将2-吡啶基甲醇(10.0ml，100mmol，3.3当量)滴加入中间体异氰酸酯中，如实施例8通过快速色谱纯化得到2.63g标题化合物，为黄色油状物：
                             IR(净相：)νmax 3345，2965，1726，1533，1439，1314，1271，1236，1213，1105cm-1；1H NMR(CDCl3)δ8.61(d，1H，J＝4.6Hz)，7.7(td，1H，J＝7.6，1.8Hz)，7.38(d，1H，J＝7.7Hz)，7.27(dd，1H，J＝7.3，4.6Hz)，5.45(d，1H，J＝8.9Hz)，5.25(s，2H)，4.35(dd，1H，J＝9.2，4.7Hz)，3.75(s，3H)，2.24(m，1H)，1.0(d，3H，J＝6.8Hz)，0.9d，3H，J＝6.8Hz)；13C NMR(CDCl3)δ172.4，156.2，155.9，149.4，136.7，122.7，121.6，67.4，59.1，52.1，31.2，18.9，17.5；质谱，m/z 267(M+＋1，100)，136，110。
计算值：C13H18N2O4：C，58.65；H，6.77；N，10.53。
实测值：C，58.25；H，6.86；N，10.46。步骤B制备N-[(2-吡啶基甲氧基)羰基]-L-缬氨酸
按与实施例8所述的类似的方式，用LiOH·H2O(0.79g，18.8mmol)的甲醇溶液水解上述得到的酯(2.5g，9.4mmol)得到2.0g(85％)标题化合物，为白色固体：
                                        IR(KBr)νmax3366，3065，2963，2936，1722，1616，1602，1577，1526，1433，1279，1250，1219，1109，764，627cm-1；1H NMR(DMSO-d6)δ8.58(d，1H，J＝4.7Hz)，7.96(t，1H，J＝8.0Hz)，7.6(d，1H，J＝8.0Hz)，7.43(d，1H，J＝7.5Hz)，7.4(dd，1H，J＝7.5，5.2Hz)，5.15(s，2H)，3.9(dd，1H，J＝8.5，5.9Hz)，2.1(m，1H)，0.92(dd，6H，J＝6.6，3.7Hz)；13CNMR(DMSO-d6)δ173.1，156.3，156.2，148.6，137.4，123.0，121.4，65.9，59.6，29.5，19.1，18.0；质谱，m/z253(M+＋1)，237，209，136(100)，109，92，65。步骤C制备[3ζ，4(S)]-2，4，5-三脱氧-2，2-二氟-4-[[3-甲基-1-氧代-2-[[(2-吡啶基甲氧基)羰基]氨基]丁基]氨基]-5-[4-(苯基甲氧基)苯基]-N-(2-吡啶基甲基)-L-甘油基-戊酰胺
反应路线A和A’步骤(d)和(e)：根据与实施例13步骤(d)所述的类似的方法，使[1(R)，3ζ]-2，4，5-三脱氧-4-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-氨基]-2，2-二氟-5-[4-(苯基甲氧基)-苯基]-N-(2-吡啶基甲基)-L-甘油基-戊酰胺(0.34g，0.63mmol)脱保护，然后按与前述类似的方式在标准偶合条件下，使其与前面制备的酸(0.21g，0.82mmol)偶合，得到0.14g(30％)标题化合物，为白色粉末：mp224-225.5℃；IR(KBr)νmax3291，1697，1680，1657，1618，1599，1572，1537，1512，1454，1439，1398，1341，1300，1244，700cm-1；1H NMR(DMSO-d6)δ9.31(bs，1H)，7.82-7.71(m，3H)，7.48-7.23(m，10H)，7.10(d，2H，J＝8.6Hz)，6.82(d，2H，J＝8.6Hz)，5.05-4.95(m，4H)，4.47(d，2H，J＝5.8Hz)，4.23(m，1H)，4.04(m，1H)，3.79(t，1H，J＝6.0Hz)，4.40和3.69and 3.14(3m，1H总)，2.94(d，1H，J＝13.0Hz)，2.63(dd，1H，J＝14.6，10.8Hz)，1.83(m，1H)，0.70(dd，5H，J＝9.2，7.1Hz)，0.57和0.47(2d，1H总，J＝6.9Hz)；13C NMR(DMSO-d6)δ170.1，157.4，156.7，156.6，155.7，148.97，148.8，137.2，136.8，130.76，130.21，128.4，127.7，127.5，122.75，122.25，121.0，120.8，114.2，69.0，66.2，60.38，49.9，44.1，44.0，34.0，30.3，19.2，17.95；19F NMR(DMSO-d6)δ主要非对映体对：-110.07(d，J＝248Hz)，-119.9((d，J＝252Hz)，次要非对映体对：-110.03(dm，J＝250Hz)，-118.34(dm，J＝250Hz)，-111.72(dm，J＝250Hz)，-123.5(dm，J＝250Hz)；质谱，m/z 676(M+＋1)，595，567，110，92(100)。步骤D制备最后标题化合物
反应路线A’步骤(f)：根据前面实施例1所述的类似的方式，在Swern条件下，氧化前面制备的醇(0.13g，0.19mmol)，通过快速色谱纯化后(8∶1二氯甲烷/乙醇)得到最后标题化合物的1∶1混合物0.04g(30％)，为褐色粉末：mp140-142℃；
                          IR(KBr)νmax 3304，1695，1668，1537，1514，1439，1296，1244，1109，1042cm-1；1H NMR(DMSO-d6)δ9.09和8.85和8.09(d，m，d，1H total)，8.56(m，1H)，8.17(m，1H)，7.78-7.65(m，2H)，7.45-7.15(m，10H)，7.05(d，2H，J＝8.6Hz)，6.89(d，2H，J＝8.6Hz)，5.56和5.43(2d，1H总，J＝9.2，9.2Hz)，5.30-4.95(m，5H)，4.84-4.45(m，2H)，3.85-3.7(m，1H)，3.32-3.27(2d，1H，J＝4.9，4.0Hz)，3.16-2.80(2m，1H)，1.90-1.70(m，1H)，0.83-0.75(m，5H)，0.56(d，1H，J＝6.8Hz)；19FNMR(DMSO-d6)δ-110.07(d，J＝275Hz)，-113.25 (明显d，J＝9Hz)，-113.45(d，J＝276Hz)，水合物：-118.5(d，J＝257Hz)，-121.00(d，J＝253Hz)；质谱，m/z674(M+1)，460，143，110，92。
实施例16制备[1-[[[3，3-二氟-2，4-二氧代-1-[[4-[(苯基甲氧基)-苯基]-甲基]-4-[(3-吡啶基甲基)氨基]丁基]-氨基]羰基]-2-甲基丙基]-氨基甲酸，2-吡啶基甲酯
Figure A9519411401021
步骤A制备[3ε，4(S)]-2，4，5-三脱氧-2，2-二氟-4-[[3-甲基-1-氧代-2-[[(2-吡啶基甲氧基)羰基]氨基]丁基]氨基]-5-[4-(苯基甲氧基)苯基]-N-(3-吡啶基甲基)-L-甘油基-戊酰胺
反应路线A和A’步骤(d)和(e)：根据与实施例14步骤(d)所述的类似的方法，使[1(R)，3ε]-2，4，5-三脱氧-4-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-氨基]-2，2-二氟-5-[4-(苯基甲氧基)-苯基]-N-(3-吡啶基甲基)-L-甘油基-戊酰胺(0.357g，0.709mmol)脱保护，然后按与前述类似的方式在标准偶合条件下，使其与实施例15制备的N-[(2-吡啶基甲氧基)羰基]-L-缬氨酸(0.157g，0.620mmol)偶合，用热甲醇处理所得的粗产物，过滤并真空浓缩后得到180mg(54％)的标题化合物，为白色粉末：
                IR(KBr)νmax 3298，1697，1680，1659，1537，1512，1298，1244，1103cm-1；1H NMR(DMSO-d6)δ9.36-9.32(m，1H)，8.52-8.46(m，3H)，7.82-7.68(m，3H)，7.41-7.26(m，7H)，7.19(d，1H，J＝9.6Hz)，7.07(d，2H，J＝8.4Hz)，6.81(d，2H，J＝8.4Hz)，6.27(d，1H，J＝7.2Hz)，5.12(d，1H，J＝13.5Hz)，5.06(d，1H，J＝13.5Hz)，5.02(d，1H，J＝12.0Hz)，4.97(d，1H，J＝12.0Hz)，4.44(dd，1H，J＝15.3，6.0Hz)，4.35(dd，1H，J＝15.3，5.7Hz)，4.24-4.15(m，1H)，4.11(dd，1H，J＝10.5，5.1Hz)，4.06-3.95(m，1H)，3.79(dd，1H，J＝9.3，6.9Hz)，2.93-2.88(m，1H)，2.60(dd，1H，J＝13.8，11.1Hz)，1.82-1.77(m，1H)，0.71(d，3H，J＝6.9Hz)，0.68(d，3H，J＝6.9Hz)；19F NMR(DMSO-d6)δ-109.87(dd，J＝252，8Hz)，-120.07(dd，J＝253，17Hz)；质谱，m/z 704(M+＋29)，676(M+＋1)，424，241，138，110，92(100)。元素分析理论值：C36H39F2N5O6：C，63.99；H，5.82；N，10.36。实测值：C，60.62；H，5.97；N，9.83。步骤B制备最后标题化合物
反应路线A’步骤(f)：根据前面实施例1所述的类似的方式，在Swern条件下，氧化前面制备的醇(152mg，0.225mmol)，通过快速色谱纯化后(19∶1氯仿/甲醇)，用二氯甲烷/戊烷重结晶两次，得到最后标题化合物34mg(22％)，为奶油色固体：mp97-102℃；
  IR(KBr)νmax3405，3324，1699，1534，1512，1437，1242，1178，1113cm-1；1H NMR(CDCl3)δ8.56-8.51(m，3H)，7.71-7.62(m，2H)，7.43-7.19(m，10H)，7.10-7.05(m，2H)，6.91-6.83(m，2H)，6.48-6.37(m，1H)，5.48-5.10(m，3H)，5.02和5.00(2s，2H total)，4.61-4.46(m，2H)，3.90和3.87-3.81(dd and m，1H total，J＝8.7，6.1Hz)，3.36-3.23(m，1H)，2.91-2.73(m，1H total)，2.07-1.88(m，1H)，0.86和0.79和0.76 and 0.75和0.61和0.59(6d，6H total，J＝6.6Hz)；19F NMR(CDCl3)δ-111.65(d，J＝277Hz)，-111.73(d，J＝276Hz)，-113.15(d，J＝276Hz)，-113.20(d，J＝277Hz)，Hydrate：-115.64(d，J＝257Hz)，-116.55(d，J＝256Hz)，-120.42(d，J＝256Hz)，-121.55(d，J＝256Hz)；质谱，m/z702(M+＋29)，674(M+＋1)，138，110，92(100)。元素分析理论值：C36H37F2N5O6：C，64.18；H，5.54；N，11.87。 实测值：C，61.96；H，5.80；N，10.38。
                  实施例17制备N-[4-(N-{2-吡啶基甲基}氧基羰基-L-缬氨酰基)氨基-2，2-二氟-1，3-二氧代-5-(4-苄氧基)苯基-戊基]-O-(3-吡啶基甲基)-D-缬氨醇
Figure A9519411401041
步骤A制备N-三苯甲基-D-缬氨醇
在室温搅拌D-缬氨醇(4.95g，48.06mmol)，三苯膦(7.4ml，52.87mmol)和三苯甲基氯(14.74g，52.87mmol)的无水二氯甲烷(75ml)溶液17小时，用水(2×75ml)洗涤有机溶液，用无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，通过快速色谱纯化所得的油状物(硅胶，乙酸乙酯/石油醚，15/85)得到标题化合物(13.5g，81％)；Rf＝0.45(乙酸乙酯石油醚，15/85)。步骤B制备N-三苯甲基-O-3-吡啶基甲基-D-缬氨醇
在氮气气氛中搅拌下，向氢化钠(1.3g，30mmol，55％油悬浮液，预先用戊烷洗涤两次)的无水DMF(3ml)悬浮液中加入N-三苯甲基-D-缬氨醇(3.45g，10mmol)的DMF溶液，在室温搅拌反应30分钟，然后冷却到0℃并加入四丁基碘化铵(0.37g，1mmol)，然后在5分钟内向反应中分批加入3-甲基吡啶HCl(1.81g，11mmol)，添加完后，移去冷却浴并在室温搅拌混合物17小时，然后用冰浴冷却反应混合物和用水(100ml)水解，然后用乙酸乙酯(2×100ml)提取混合物，用水(2×50ml)洗涤有机提取物，合并用无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，通过快速色谱纯化所得的黄色油状物(硅胶，二氯甲烷/乙酸乙酯，9/1，Rf＝0.42)，得到标题化合物(3.4g，78％)，为油状物。步骤C制备O-3-吡啶基甲基-D-缬氨醇
在室温保持N-三苯甲基-O-3-吡啶基甲基-D-缬氨醇(3.63g，8.3mmol)的甲酸(30ml)溶液5.5小时，真空除去甲酸并将残留物溶于水(100ml)中，用乙酸乙酯(100ml，50ml)提取混合物以除去三苯甲基醇。用饱和碳酸钠(50ml)和4N氢氧化钠(3ml)将水相调至碱性，然后用乙酸乙酯(4×50ml)提取含水混合物，用盐水(2×50ml)漂洗有机提取物，合并用无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩得到标题化合物(1.32g，82％)，Rf＝0.12(硅胶，二氯甲烷/甲醇，8/2)。步骤D制备N-[4-叔丁氧基羰基氨基-2，2-二氟-3-羟基-1-氧代-5-(4-苄氧基)苯基-戊基]-O-(3-吡啶基甲基)-D-缬氨醇
反应路线A步骤(b)；加热回流酯(1.14g，2.38mmol，实施例1步骤B制备)和O-3-吡啶基甲基-D-缬氨醇(1.32g，6.8mmol，上述步骤C制备)的无水四氢呋喃(1.5ml)溶液2天，冷却后用乙酸乙酯(5ml)，戊烷(10ml)稀释反应混合物并通过过滤收集沉淀，用戊烷漂洗滤液并用二氯甲烷/甲醇/戊烷重结晶得到标题化合物(0.8g，54％)，为白色固体，Rf＝0.5(硅胶，乙酸乙酯)；质谱，m/z628(MH+)。步骤E制备N-[4-氨基-2，2-二氟-3-羟基-1-氧代-5-(N-(苄氧基)苯基-戊基]-O-(3-吡啶基甲基)-D-缬氨醇
反应路线A步骤(d)：根据类似于实施例17步骤C所述的脱保护步骤可以得到标题化合物，产率91％，质谱m/z 528(MH+)。步骤FN-[4-(N-{2-吡啶基甲基}氧基羰基-L-缬氨酰基)氨基-2，2-二氟-3-羟基-1-氧代-5-(4-苄氧基)苯基-戊基]-O-(3-吡啶基甲基)-D-缬氨醇
反应路线A’步骤(e)；在氮气气氛中，向N-(2-吡啶基甲氧基羰基)-L-缬氨酸(0.101g，0.4mmol，在实施例15步骤B制备)的无水DMF(2ml)溶液中，加入N-苯并三唑水合物(0.115g，0.4mmol)，1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺(0.085g，0.44mmol)和DMF(1ml)。在室温搅拌反应混合物30分钟并加入上述制备的N-[4-氨基-2，2-二氟-3-羟基-1-氧代-5-(N-(苄氧基)苯基-戊基]-O-(3-吡啶基甲基)-D-缬氨醇(0.211g，0.4mmol，上述制备)的DMF(1ml)溶液。搅拌反应15小时，然后用乙酸乙酯(80ml)稀释和用水(2×80ml)洗涤，用乙酸乙酯(80ml)提取水漂洗物，用无水硫酸镁干燥合并的有机提取物，过滤并真空浓缩，通过快速色谱纯化残留物(2×，硅胶，二氯甲烷/乙醇，95/5，Rf＝0.15)得到标题化合物(0.170g，56％)；质谱m/z 762(MH+)。步骤G制备最后标题化合物
反应路线A’步骤(f)；在氮气气氛中-60℃向草酰氯(0.195ml，2.23mmol)的无水二氯甲烷(0.5ml)溶液中，缓慢加入新蒸二甲亚砜(0.316ml，4.46mmol)的二氯甲烷(1.5ml)溶液，在-60℃搅拌10分钟后，使之升温到-15℃。将上述制备的醇(0.170g，0.223mmol)溶液在二氯甲烷(7ml)和二甲亚砜(0.5ml)中的混合物，滴加到反应中，然后在-15℃搅拌反应1.5小时，然后冷却到-78℃。加入二异丙基胺(0.93ml，6.69mmol)并另外搅拌反应10分钟，然后使反应温热到室温并用二氯甲烷(25ml)稀释，用水(2×25ml)洗涤反应混合物，用二氯甲烷(25ml)提取含水洗液，用无水硫酸镁干燥合并的有机提取物，过滤并真空浓缩，通过快速色谱纯化残留物(硅胶，乙酸乙酯，Rf＝0.17)，接着用二氯甲烷/戊烷重结晶得到标题化合物(0.120g，71％)；质谱
spectrum，m/z 760(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)δ9.12-8.96(m，
1H)，8.66-8.55(m，2H)，7.96-7.85(m，1H)，7.85-7.75(m，
1H)，7.60-7.35(m，7H)，7.30-7.19(m，2H)，7.08-6.83(m，
2H)，5.20(s，2H)，5.17-5.05(m，3H)，4.65-4.53(m，2H)，
4.07-3.87(2m，2H)，3.72-3.60(m，2H)，3.28-3.14 and 2.86-
2.78(m，2H)，2.09-1.83(m，2H)，1.27-0.67(m，12H)；19F NMR(DMSO-d6，T＝60℃)δ(C6F6)52.94(d，J＝269Hz)，52.30(d，J＝270Hz)，51.25(d，J＝270Hz)，50.35(d，J＝269Hz)。元素分析理论值：C41H47N5O7F2，0.25H2O：C，64.43；H，6.26；N，9.16；计算值：C，64.24；H，6.25；N，9.01。
                  实施例18制备N-[4-(N-{3-吡啶基甲基}氧基羰基-L-缬氨酰基)氨基-2，2-二氟-1，3-二氧代-5-(4-苄氧基)苯基-戊基]-O-(3-吡啶基甲基)-D-缬氨醇
Figure A9519411401081
步骤AN-[4-(N-{3-吡啶基甲基}氧基羰基-L-缬氨酰基)氨基-2，2-二氟-3-羟基-1-氧代-5-(4-苄氧基)苯基-戊基]-O-(3-吡啶基甲基)-D-缬氨醇
反应路线A’步骤(e)；根据实施例17步骤F所述的偶合步骤，采用实施例17步骤E制备的胺和实施例8步骤A制备的酸，可以制备标题化合物，得到的标题化合物的产率是84％，Rf＝0.43(硅胶，二氯甲烷/乙醇，95/5)；质谱m/z 762(MH+)元素分析：理论值。C41H49N5O7F2O·0.5H2O：C63.88；H6.54；N9.08；实测值C63.87；H6.47；N9.06。步骤B制备最后标题化合物
反应路线A’步骤(f)；根据与实施例17反应路线A’步骤(f)所述Swern氧化反应类似的方法，采用上述的醇制备得到标题化合物。标题化合物的产率是50％，Rf＝0.1(硅胶，乙酸乙酯)；
1H NMR(DMSO-d6)δ9.04-8.90(m，1H)，8.71-8.50(m，3H)，
7.90-7.70(m，2H)，7.60-6.85(m，12H)，5.27-5.02(m，5H)，
4.50-4.66(m，2H)，3.85-4.07(m，2H)，3.72-3.57(m，2H)，
3.30-3.12 and 2.85-2.65(m，2H)，2.05-1.8(m，2H)，1.20-
0.59(m，12H)；19F NMR(DMSO-d6)δ(C6F6)52.93(d，J＝268
Hz)，52.15(d，J＝269Hz)，50.92(d，J＝269Hz)，49.68(d，
J＝268Hz)；水合物，49.31(d，J＝254Hz)，48.31(d，J＝254
Hz)，46.22(d，J＝254Hz)，44.68(d，J＝254Hz)。
计算值：C41H47N5O7F2，H2O：C，63.31；H，6.35；N，
9.00；
计算值：C，62.56；H，6.26；N，8.66。实施例19制备N-[4-(N-{3-吡啶基甲基}氧基羰基-L-缬氨酰基)氨基-2，2-二氟-1，3-二氧代-5-(4-苄氧基)苯基-戊基]-O-甲基-D-缬氨醇步骤A制备N-叔丁氧基羰基-D-缬氨醇
在室温搅拌D-缬氨醇(5.1g，49.4mmol)和二碳酸二叔丁基酯(10.9g，50mmol)的甲醇(60ml)溶液17小时，真空浓缩反应并通过快速色谱法纯化残留物(硅胶，乙酸乙酯/石油醚，3？7，Rf＝0.37)定量得到标题化合物(10.07g)，为无色油状物；质谱m/z 204(MH+)。步骤B制备N-叔丁氧基羰基-O-甲基-D-缬氨醇
在氮气气氛中0℃搅拌下下，分三批向N-叔丁氧基羰基-D-缬氨醇(5.075g，25mmol)和碘化钾(27.5ml 1M的四氢呋喃溶液，27.5mmol)的无水四氢呋喃(45ml)溶液中，加入叔丁醇钾(3.086g，27.5mmol)。在室温保持反应混合物5.5小时，然后用饱和氯化钠溶液水解并用乙酸乙酯(2×300ml)提取。用盐水(2×300ml)洗涤有机提取物，合并，用无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，通过快速色谱纯化残留物(硅胶，乙酸乙酯/石油醚，1/9，Rf＝0.25)得到标题化合物(2.93g，54％)，为油状物。步骤C制备O-甲基-D-缬氨醇
在室温搅拌N-叔丁氧基羰基-O-甲基-D-缬氨醇(2.93g，13.5mmol)的无水乙醚溶液[用氯化氢(11ml)饱和]3.5小时，然后真空浓缩反应，向残留物(50ml)中加入戊烷，接着加入二乙胺(7ml)。然后搅拌反应混合物10分钟并通过改正除去固体，在室温真空浓缩滤液(150巴)得到标题化合物(1.30g，82％)，为无色油状物。步骤D制备N-[4-叔丁氧基羰基氨基-2，2-二氟-3-羟基-1-氧代-5-(4-苄氧基)苯基-戊基]-O-甲基-D-缬氨醇
反应路线A步骤(b)：根据类似于实施例17步骤D所述的方法，从实施例1步骤B制备的酯和上述制备的O-甲基-D-缬氨醇，接着通过快速色谱法纯化(产率78％)；Rf＝0.19(少量)和0.09(大量)(硅胶，乙酸乙酯/石油醚，35/65)；质谱m/z 551(MH+)，568(MNH4 +)。步骤E制备N-[4-氨基-2，2-二氟-3-羟基-1-氧代-5-(4-苄氧基)苯基-戊基]-O-甲基-D-缬氨醇
反应路线A步骤(d)：根据类似于实施例17步骤C所述的脱保护步骤，由前面制备的N-[4-叔丁氧基羰基氨基-2，2-二氟-3-羟基-1-氧代-5-(4-苄氧基)苯基-戊基]-O-甲基-D-缬氨醇(定量得到)得到标题化合物；质谱m/z451(MH+)。步骤F制备N-[4-(N-{3-吡啶基甲基}氧基羰基-L-缬氨酰基)氨基-2，2-二氟-3-羟基-1-氧代-5-(4-苄氧基)苯基-戊基]-O-甲基-D-缬氨醇
反应路线A’步骤(e)；根据类似于实施例17步骤F所述的偶合方法，由前面制备的N-[4-氨基-2，2-二氟-3-羟基-1-氧代-5-(4-苄氧基)苯基-戊基]-O-甲基-D-缬氨醇和实施例8步骤A制备的酸制备标题化合物，通过重结晶纯化(乙酸乙酯加上10％乙醇/戊烷)得到标题化合物，产率58％，质谱m/z685(MH+)。步骤G制备最后标题化合物
反应路线A’步骤(f)；根据类似于实施例17步骤G所述的Swern氧化方法，由前面制备的N-[4-(N-{3-吡啶基甲基}氧基羰基-L-缬氨酰基)氨基-2，2-二氟-3-羟基-1-氧代-5-(4-苄氧基)苯基-戊基]-O-甲基-D-缬氨醇(产率15％，Rf＝0.1，硅胶，二氯甲烷/乙酸乙酯，4/6)；1H NMR(DMSO-d6)δ9.07-8.93(m，1H)，8.87-8.50(m，2H)，8.40-8.31(m，1H)，7.94-7.81(m，1H)，7.60-6.59(几个m，11H)，5.29-5.01(m，5H)，4.10-3.78(m，2H)，3.58-3.43(m，2H)，3.35-3.25(几个s，3H)，3.30-3.08和2.85-2.63(m，2H)，2.11-1.72(m，2H)，1.04-0.48(m，12H)；19F NMR(DMSO-d6)δ(C6F6)53.27(d，J＝267Hz)，52.60(d，J＝269Hz)，51.32(d，J＝269Hz)，49.76(d，J＝267Hz)，49.89(d，J＝254Hz)，48.61(d，J＝254Hz)，46.49(d，J＝254Hz)，44.73(J＝254Hz)；质谱，m/z 683(MH+)。
计算值：C36H44N4O7F2，H2O：C，61.70；H，6.62；N，7.99；实测值：C，62.07；H，6.46；N，7.84。
               实施例20制备N-[4-(N-{3-吡啶基甲基}氧基羰基-L-缬氨酰基)氨基-2，2-二氟-1，3-二氧代-5-(4-苄氧基)苯基-戊基]-O-(2-吡啶基甲基)-D-缬氨醇
Figure A9519411401131
步骤A制备N-三苯甲基-O-2-吡啶基甲基-D-缬氨醇
根据类似于实施例17步骤B所述的方法，由实施例17步骤A的醇和2-甲基吡啶氯化物HCl制备标题化合物，产率81％，Rf＝0.52(硅胶，二氯甲烷/乙酸乙酯，9/1)。步骤BO-2-吡啶基甲基-D-缬氨醇
根据类似于实施例17步骤C所述的方法，由前面制备的N-三苯甲基-O-2-吡啶基甲基-D-缬氨醇制备标题化合物，产率80％。步骤C制备N-[4-叔丁氧基羰基氨基-2，2-二氟-3-羟基-1-氧代-5-(4-苄氧基)苯基-戊基]-O-(2-吡啶基甲基)-D-缬氨醇
反应路线A步骤(b)；根据类似于实施例17步骤D所述的方法，由实施例1步骤B的酯和前面制备的O-2-吡啶基甲基-D-缬氨醇制备标题化合物，产率63％，Rf＝0.65(硅胶，乙酸乙酯)。步骤D制备N-[4-氨基-2，2-二氟-3-羟基-1-氧代-5-(4-苄氧基)苯基-戊基]-O-(2-吡啶基甲基)-D-缬氨醇
反应路线A步骤(d)；根据类似于实施例17步骤C所述的脱保护步骤，由前面制备的N-[4-叔丁氧基羰基氨基-2，2-二氟-3-羟基-1-氧代-5-(4-苄氧基)苯基-戊基]-O-(2-吡啶基甲基)-D-缬氨醇得到标题化合物，产率91％，它可直接用于下一步骤；质谱m/z 628(MH+)。步骤E制备N-[4-(N-{3-吡啶基甲基}氧基羰基-L-缬氨酰基)氨基-2，2-二氟-3-羟基-1-氧代-5-(4-苄氧基)苯基-戊基]-O-(2-吡啶基甲基)-D-缬氨醇
反应路线A’步骤(e)；根据类似于实施例17步骤F所述的偶合方法，由前面制备的胺和实施例8步骤A制备的酸制备标题化合物，产率53％，Rf＝0.14(主要)和0.08(次要)(硅胶，二氯甲烷/乙醇，95/5)；质谱m/z762(MH+)。步骤F制备最后标题化合物
反应路线A’步骤(f)；根据类似于实施例17步骤G所述的Swern氧化方法，由前面制备的醇(产率72％，Rf＝0.09，硅胶，乙酸乙酯)制备标题化合物；
1H NMR(CDCl3)δ8.65-8.53(m，1H)，7.79-7.64(m，2H)，7.53-6.80(几个m，14H)，6.60-6.10(几个m，2H)，5.57-5.33(m，1H)，5.30-5.10(m，3H)，4.99(s，2H)，4.68-4.56(m，2H)，4.03-3.85(m，2H)，3.85-3.34(m，2H)，3.42-3.24 and 2.97-2.75(m，2H)，2.13-1.88(m，2H)，1.05-0.57(m，12H)；19F NMR(CDCl3)δ(C6F6)50.26(d，J＝271Hz)，49.97(d，J＝263Hz)，49.18(d，J＝261Hz)，48.60(d，J＝271Hz)，45.17(d，J＝252Hz)，45.10(d，J＝251Hz)，41.77(d，J＝252Hz)，40.91(d，J＝251Hz)；质谱，m/z 760(MH+)。元素分析理论值：C41H47N5O7F2：C，64.81；H，6.23；N，9.22；实测值：C，62.91；H，6.16；N，8.66。
         实施例21制备N-[4-(N-{2-吡啶基甲基}氧基羰基-L-缬氨酰基)氨基-2，2-二氟-1，3-二氧代-5-(4-{3-吡啶基甲基}氧基)苯基-戊基]-O-(3-吡啶基甲基)-D-缬氨醇
Figure A9519411401161
步骤A制备4-叔丁氧基羰基氨基-2，2-二氟-3-羟基-5-(4-羟基)苯基戊酸乙酯
反应路线A步骤(c1)；在氢气气氛中在10％钯/炭(0.074g)存在下保持4-叔丁氧基羰基氨基-2，2-二氟-3-羟基-5-[(4-苄氧基)苯基戊酸乙酯(0.719g，1.5mmol)的乙醇(50ml)溶液7.5小时，然后将氢气气氛转变为氮气气氛，过滤悬浮液并真空浓缩滤液得到标题化合物(0.500g，83％)，Rf＝0.51(硅胶，石油醚/乙酸乙酯，1/1)步骤B制备N-[4-叔丁氧基羰基氨基-2，2-二氟-3-羟基-5-(4-羟基)苯基-戊基]-O-(3-吡啶基甲基)-D-缬氨醇
反应路线A步骤(b)；根据类似于实施例19步骤D所述的方法，从上述制备的酯和实施例17步骤C制备的胺制备标题化合物，产率82％，Rf＝0.46(硅胶，乙酸乙酯)。步骤CN-[4-叔丁氧基羰基氨基-2，2-二氟-3-羟基-1-氧代-5-(4-羟基)苯基-戊基]-O-(3-吡啶基甲基)-D-缬氨醇
反应路线A步骤(c2)；在氮气气氛中搅拌N-[4-叔丁氧基羰基氨基-2，2-二氟-3-羟基-5-(4-羟基)苯基-戊基]-O-(3-吡啶基甲基)-D-缬氨醇(0.376g，0.7mmol，上步制备)，3-甲基吡啶氯化物Hcl(0.161g，0.9mmol)，碳酸铯(0.775g，2.38mmol)和碘化钾(0.016g，0.098mmol)的无水DMF(7ml)溶液66小时，用乙酸乙酯(50ml)稀释反应混合物并用水(2×50ml)洗涤。含水漂洗物用乙酸乙酯(50ml)提取，用无水硫酸镁干燥合并的有机提取物，过滤并真空浓缩，通过快速色谱纯化残留物(硅胶，乙酸乙酯/甲醇，95/5，Rf＝0.25)得到标题化合物(0.245g，56％)；质谱m/z629(MH+)。步骤DN-[4-氨基-2，2-二氟-3-羟基-1-氧代-5-(4-{3-吡啶基甲基}氧基)苯基-戊基]-O-(3-吡啶基甲基)-D-缬氨醇
反应路线A步骤(d)；根据类似于实施例17步骤C所述的脱保护步骤，由前面制备的N-[4-叔丁氧基羰基氨基-2，2-二氟-3-羟基-1-氧代-5-(4-羟基)苯基-戊基]-O-(3-吡啶基甲基)-D-缬氨醇得到标题化合物，产率84％，；质谱m/z 529(MH+)。步骤E制备N-[4-{2-吡啶基甲基}氧基羰基-L-缬氨酰基)氨基-2，2-二氟-3-羟基-1-氧代-5-(4-{3-吡啶基甲基}氧基)苯基-戊基]-O-(3-吡啶基甲基)-D-缬氨醇
反应路线A’步骤(e)；根据类似于实施例17步骤F所述的偶合方法，由前面制备的胺和实施例15步骤B制备的酸制备标题化合物，产率56％，Rf＝0.20(硅胶，二氯甲烷/乙醇，95/5)；质谱m/z763(MH+)。步骤F制备最后标题化合物
反应路线A’步骤(f)；根据类似于实施例17步骤G所述的Swern氧化方法，由前面制备的醇(产率72％，Rf＝0.19，硅胶，乙酸乙酯/丙酮，1/1)制备标题化合物；质谱m/z762 1MH+)；1H NMR；(DMSO-d6)δ9.11-8.97(m，1H)，8.80-8.50(m，5H)，8.50-8.30(m，1H)，8.13-7.70(m，4H)，7.69-6.60(m，8H)，5.40-5.00(m，5H)，4.71-4.49(m，2H)，4.10-3.80(m，2H)，3.80-3.51(m，2H)，3.51-3.30和2.86-2.60(m，2H)，2.12-1.72(m，2H)，1.17-0.47(m，12H)；19F NMR(DMSO-d6)δ(C6F6)52.91(d，J＝268Hz)，52.11(d，J＝269Hz)，50.86(d，J＝269Hz)，50.42(d，J＝268Hz)，49.34(d，J＝254Hz)，48.39(d，J＝254Hz)，46.17(d，J＝254Hz)，44.63(d，J＝254Hz)。
计算值：for C40H46N6O7F2：C，63.15；H，6.09；N，11.05；
实测值：C，62.26；H，6.24；N，10.76。
实施例22制备N-[4-(N-{2-吡啶基甲基}氧基羰基-L-缬氨酰基)氨基-2，2-二氟-1，3-二氧代-5-(4-苄氧基)苯基-戊基]-O-(2-吡啶基甲基)-D-缬氨醇步骤AN-[4-(N-{2-吡啶基甲基}氧基羰基-L-缬氨酰基)氨基-2，2-二氟-3-羟基-1-氧代-5-(4-苄氧基)苯基-戊基]-O-(2-吡啶基甲基)-D-缬氨醇
反应路线A’步骤(e)；根据类似于实施例17步骤F所述的偶合步骤，采用实施例20反应路线A步骤(d)制备的胺和实施例15步骤B制备的酸，可以制备标题化合物，产率是57％，Rf＝0.17(主要)和0.12(次要)(硅胶，二氯甲烷/乙醇，95/5)；质谱m/z 762(MH+)。步骤B制备最后标题化合物
反应路线A’步骤(f)；根据类似于实施例17反应路线G所述的Swern氧化的方法，采用上述的醇制备得到标题化合物。产率是50％，Rf＝0.22(硅胶，乙酸乙酯)；质谱m/z 760(MH+)。      1H NMR(CDCl3)δ8.63-8.48(m，2H)，7.77-7.60(m，2H)，7.55-6.80(几个m，13H)，6.49-6.02(几个：m，2H)，5.55-5.30(m，1H)，5.30-4.95(几个m，5H)，4.72-4.52(m，2H)，4.05-3.82(m，2H)，3.82-3.35(m，2H)，3.42-3.23 and 2.97-2.77(m，2H)，2.13-1.83(m，2H)，1.05-0.54(m，12H)；19F NMR(CDCl3)δ(C6F6)50.18(d，J＝271Hz)，49.87(d，J＝277Hz)，49.02(d，J＝271Hz)，48.41(d，J＝271Hz)，44.97(d，J＝252Hz)，44.78(d，J＝252Hz)，41.85(d，J＝252Hz)，41.12(d，J＝252Hz)。
计算值：cd for C41H47N5O7F2，H2O；C，63.31；H，6.35；N，9.00；实测值：C，63.37；H，6.19；N，8.85。
实施例23制备N-[4-(N-{2-吡啶基甲基}氧基羰基-L-缬氨酰基)氨基-2，2-二氟-1，3-二氧代-5-(4-苄氧基)苯基-戊基]-O-甲基-D-缬氨醇
Figure A9519411401201
步骤AN-[4-(N-{2-吡啶基甲基}氧基羰基-L-缬氨酰基)氨基-2，2-二氟-3-羟基-1-氧代-5-(4-苄氧基)苯基-戊基]-O-甲基-D-缬氨醇
反应路线A’步骤(e)；根据类似于实施例17步骤F所述的偶合步骤，采用实施例19反应路线A步骤(d)制备的胺和实施例15步骤B制备的酸，可以制备标题化合物，产率是55％，Rf＝0.23(硅胶，二氯甲烷/乙醇)；质谱m/z685(MH+)。元素分析：C36H46N4O7F2O·0.5H2O的理论值：C，62.32；H，6.83；N，0.08；实测值C，62.36；H，6.64；N，7.91。步骤B制备最后标题化合物
反应路线A’步骤(f)；根据类似于实施例17反应路线G所述的Swern氧化的方法，采用上述的醇制备得到标题化合物。产率是44％，Rf＝0.3(硅胶，二氯甲烷/乙酸乙酯，3/7)；质谱m/z683。(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)δ9.10-8.92(m，1H)，8.67-8.51(m，2H)，7.95-7.87(m，1H)，7.64-6.82(几个m，11H)，5.30-5.03(m，5H)，4.10-3.93(m，1H)，3.93-3.78(m，1H)，3.60-3.37(m，2H)，3.35-3.25(几个s，3H)，3.32-3.10和2.87-2.68(m，2H)，2.14-1.80(m，2H)，1.10-0.60(m，12H)；19FNMR(DMSO-d6)δ(C6F6)52.80(d，J＝267 Hz)，52.21(d，J＝269Hz)，50.93(d，J＝269Hz)，52.21(d，J＝269Hz)，50.93(d，J＝269Hz)，49.36(d，J＝267Hz)。元素分析理论值：C36H44N4O7F2，0.5H2O；C，62.51；H，6.56；N，8.10；实测值：C，62.65；H，6.50；N，7.93。实施例24制备N-14-(N-{2-吡啶基甲基}氧基羰基-L-缬氨酰基)氨基-2，2-二氟-1，3-二氧代-5-(4-苄氧基)苯基-戊基]-O-苄基-D-缬氨醇步骤AN-[4-(N-{2-吡啶基甲基}氧基羰基-L-缬氨酰基)氨基-2，2-二氟-3-羟基-1-氧代-5-(4-苄氧基)苯基-戊基]-O-苄基-D-缬氨醇
反应路线A’步骤(e)；根据类似于实施例17步骤F所述的偶合步骤，采用实施例5步骤B制备的胺和实施例15步骤B制备的酸，可以制备标题化合物，产率是52％，Rf＝0.28(硅胶，石油醚/乙酸乙酯，3/7)。步骤B制备最后标题化合物
反应路线A’步骤(f)；根据类似于实施例17反应路线G所述的Swern氧化方法，采用上述的醇制备得到标题化合物。产率是62％，Rf＝0.07(中性铝Act III，四氢呋喃/二氯甲烷/水，20/10/0.2)，Rf＝0.27(硅胶，乙酸乙酯/石油醚，7/3)；质谱
          m/z 759(MH+)；1H NMR(CDCl3)δ8.73-8.51(m，1H)，7.79-7.65(m，1H)，7.42-6.45(几个m，18H)，5.70-5.10(m，4H)，5.06-4.93(m，2H)，4.58-4.40(m，2H)，4.05-3.80(m，2H)，3.74-3.58 and 3.55-3.40(m，2H)，3.35-3.20 and 3.00-2.80(m，2H)，2.13-1.90(m，2H)，1.10-0.50(m，12H)；19F NMR(CDCl3)δ(C6F6)50.67(d，J＝273Hz)，49.50(宽s)，48.35(d，J＝273Hz)，47.24(d，J＝255Hz)，45.70(d，J＝255Hz)，42.01(d，J＝255Hz)40.00(d，J＝255Hz)。
计算值：C42H48N4O7F2，0.5H2O：C，65.70；H，6.43；N，7.30；实测值：C，65.69；H，6.25；N，7.19。
实施例25制备N-[4-(N-{3-吡啶基甲基}氧基羰基-L-缬氨酰基)氨基-2，2-二氟-1，3-二氧代-5-(4-苄氧基)苯基-戊基]-O-[2-(2-甲氧基乙氧基)-1-乙基]-D-缬氨醇
Figure A9519411401231
步骤A制备N-三苯甲基-O-[2-(2-甲氧基乙氧基)-1-乙基]-D-缬氨醇
根据类似于实施例17步骤B所述的烷基化方法，由实施例17步骤A制备的化合物和2-(2-甲氧基乙氧基)乙基-1-溴化物制备标题化合物，产率86％，Rf＝0.74(硅胶，丙酮/石油醚，2/8)。步骤BO-[2-(2-甲氧基乙氧基)-1-乙基]-D-缬氨醇
在室温保持N-三苯甲基-O-[2-(2-甲氧基乙氧基)-1-乙基]-D-缬氨醇(1.0g，2.28mmol，上步制备)的氯化氢饱和的无水乙醚溶液(20ml)2.5小时。真空浓缩反应并通过快速色谱纯化残留物(硅胶，二氯甲烷，首先洗脱的是三苯甲基醇和随后用二氯甲烷/二乙胺洗脱，95/5，Rf＝0.20)得到标题化合物(0.46g，100％)。步骤C制备N-[4-叔丁氧基羰基氨基-2，2-二氟-3-羟基-1-氧代-5-(4-苄氧基)苯基-戊基]-O-[2-(2-甲氧基乙氧基)-1-乙基]-D-缬氨醇
反应路线A步骤(b)：根据类似于实施例19步骤D所述的方法，由实施例1步骤B制备的酯和上步制备的O-[2-(2-甲氧基乙氧基)-1-乙基]-D-缬氨醇制备得到标题化合物，产率51％，Rf＝0.37(硅胶，石油醚/乙酸乙酯，3/7)。步骤D制备N-[4-氨基-2，2-二氟-3-羟基-1-氧代-5-(4-苄氧基)苯基-戊基]-O-[2-(2-甲氧基乙氧基)-1-乙基]-D-缬氨醇
反应路线A步骤(d)：根据类似于实施例17步骤C所述的脱保护方法，由上步制备的制备N-[4-叔丁氧基羰基氨基-2，2-二氟-3-羟基-1-氧代-5-(4-苄氧基)苯基-戊基]-O-[2-(2-甲氧基乙氧基)-1-乙基]-D-缬氨醇制备标题化合物，产率97％，它可直接用于下一步骤；质谱m/z 539(MH+)。步骤EN-[4-(N-{2-吡啶基甲基}氧基羰基-L-缬氨酰基)氨基-2，2-二氟-3-羟基-1-氧代-5-(4-苄氧基)苯基-戊基]-O-[2-(2-甲氧基乙氧基)-1-乙基]-D-缬氨醇
反应路线A’步骤(e)；根据类似于实施例17步骤F所述的偶合步骤，采用上步制备的胺和实施例8步骤A制备的酸，可以制备标题化合物，产率是52％，Rf＝0.18(硅胶，乙酸乙酯)；质谱m/z 773(MH+)。步骤F制备最后标题化合物
反应路线A’步骤(f)；根据类似于实施例17反应路线G所述的Swern氧化方法，采用上述的醇制备得到标题化合物。产率是76％，Rf＝0.09(硅胶，乙酸乙酯)；质谱                m/z 771(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)δ9.05-8.88(m，1H)，8.77-8.55(m，2H)，8.40-8.27(m，1H)，7.94-7.81(m，1H)，7.76-6.55(几个m，11H)，5.31-4.97(m，5H)，4.10-3.79(m，2H)，3.76-3.37(m，10H)，3.32(s，3H)，3.29-3.11和2.89-2.60(m，2H)，2.09-1.79(m，2H)，1.11-0.44(m，12H)；19F NMR(DMSO-d6)δ(C6F6)52.97(d，J＝267Hz)，52.12(d，J＝269Hz)，50.88(d，J＝269Hz)，49.45(d，J＝254Hz)，45.35(d，J＝267Hz)，48.17(d，J＝254Hz)，46.17(d，J＝254Hz)，44.31(d，J＝254Hz).
计算值：C40H52N4O9F2：C，62.32；H，6.80；N，7.27；理论值：C，61.78；H，6.77；N，7.12。
                   实施例26N-[4-(N-{3-吡啶基甲基}氧基羰基-L-缬氨酰基)氨基-2，2-二氟-1，3-二氧代-5-(4-{2-N-吗啉基}乙氧基)苯基-戊基]-O-甲基-D-缬氨醇
Figure A9519411401261
步骤AN-[4-(N-{2-吡啶基甲基}氧基羰基-L-缬氨酰基)氨基-2，2-二氟-3-羟基-1-氧代-5-(4-羟基)苯基-戊基]-O-甲基-D-缬氨醇
反应路线A步骤(b)，根据类似于实施例17步骤D所述的方法，由实施例21步骤A制备的酯和实施例19步骤C制备的胺可以制备标题化合物，产率83％，Rf＝0.15(硅胶，石油醚/乙酸乙酯，6/4)；质谱m/z 461(MH+)。步骤B制备N-[4-叔丁氧基羰基氨基-2，2-二氟-1，3-二氧代-5-(4-{2-N-吗啉基}乙氧基}苯基-戊基]-O-甲基-D-缬氨醇
反应路线A步骤(c2)；在氮气气氛中搅拌N-[4-叔丁氧基羰基氨基-2，2-二氟-3-羟基-5-(4-羟基)苯基-戊基]-O-甲基-D-缬氨醇(1.117g，2.43mmol，上步制备)，N-(2-氯乙基)吗啉HCl(0.633g，3.40mmol)，碳酸铯(2.69g，8.26mmol)和碘化钾(0.056g，0.34mmol)的无水DMF(20ml)溶液140小时，用乙酸乙酯(100ml)稀释反应混合物并用水(2×100ml)洗涤。含水漂洗物用乙酸乙酯(100ml)提取，用无水硫酸镁干燥合并的有机提取物，过滤并真空浓缩，通过快速色谱纯化残留物(硅胶，乙酸乙酯，Rf＝0.18)得到标题化合物(0.993g，71％)。步骤CN-[4-氨基-2，2-二氟-3-羟基-1-氧代-5-(4-{2-N-吗啉}乙氧基)苯基-戊基]-O-甲基-D-缬氨醇
反应路线A步骤(d)；根据类似于实施例17步骤C所述的脱保护步骤，由前面制备的N-[4-叔丁氧基羰基氨基-2，2-二氟-1，3-二氧代-5-(4-{2-N-吗啉基}乙氧基}苯基-戊基]-O-甲基-D-缬氨醇可以得到标题化合物，产率85％，它可直接用于下一步骤。步骤D制备N-[4-{2-吡啶基甲基}氧基羰基-L-缬氨酰基)氨基-2，2-二氟-3-羟基-1-氧代-5-(4-{2-N-吗啉基}乙氧基)苯基-戊基]-O-甲基-D-缬氨醇反应路线A’步骤(e)；根据类似于实施例17步骤F所述的偶合方法，由前面制备的胺和实施例8步骤A制备的酸制备标题化合物，产率80％，Rf＝0.19(硅胶，乙酸乙酯/甲醇，9/1)；质谱m/z708(MH+)。步骤E制备最后标题化合物
反应路线A’步骤(f；在室温搅拌上步制备的醇(0.280g，0.396mmol)，1，1，1-三乙酰氧基-1，1-二氢-1，2-benziodoxol-3(1H)-酮(0.672g，1.583mmol，Dess-Martin periodinane)和叔丁醇(0.075ml，0.792mmol)在新蒸二氯甲烷(10ml，加入P2O5蒸馏)中的混合物15分钟，然后用异丙醇(1.2ml)水解反应混合物并真空浓缩。将残留物悬浮于二氯甲烷(3ml)中，通过Fluropore漏斗过滤，用二氯甲烷(2×1ml)漂洗，真空浓缩滤液并通过快速色谱纯化(2×X，硅胶，二氯甲烷/甲醇，99/1以除去Dess-Martin试剂，然后98/2和96/4以洗脱得到标题化合物)，Rf＝0.11(二氯甲烷/甲基，95/5)；质谱m/z706。(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)δ 8.99-8.70(m，1H)，8.64-8.43(m，3H)，7.82-7.73(m，1H)，7.47-6.70(几个m，6H)，5.16-4.92(m，3H)，4.08-3.95(宽s，2H)，3.95-3.71(m，1H)，3.71-3.65(m，1H)，3.60-3.48(宽s，4H)，3.43-3.34(m，2H)，3.22-3.18(2s，3H)，3.24-3.03 and 2.77-2.56(m，2H)，2.54-2.34(m，4H)，2.02-1.70(m，2H)，1.10-0.50(m，12H)；19F NMR(DMSO-d6)δ(C6F6)52.87(d，J＝267 Hz)，52.22(d，J＝269Hz)，50.91(d，J＝269Hz)，49.38(d，J＝267Hz)。
计算值：C35H49N5O8F2·0.5H2O；C，58.81；H，7.05；N，9.80；
实测值：C，58.61；H，6.88；N，9.93。
本发明进一步提供了治疗感染病毒的病人的方法，该方法包括给病人施用抗病毒有效量的式(I)化合物。
这里的术语“病毒感染”是指以细胞的病毒转化，病毒复制和繁殖为特征的不正常状态或情况。可特别采用式(I)化合物治疗的病毒感染包括：如，但不限于，HTLV-I，HTLV-II，HTLV-III(HIV病毒)，鼠白血病病毒，猫白血病病毒，巨细胞病毒(CMV)，鸡肉瘤病毒等。此外采用化合物(I)的治疗还可用于广泛的HIV感染的症状：表现和不表现出症状的AIDS、ARC(AIDS相关综合症)，以及真正发作的HIV和潜在HIV(携带者)。例如本发明化合物可用于怀疑接触了HIV后(通过例如输血、偶然针头感染或在手术过程中接触病人血液)感染的防止。
式(I)化合物的“抗病毒有效量”是指不论以单一或联合剂量施用时，化合物可有效控制病毒的生长或延长病人的存活期(与没有这种治疗时预期的存活期相比较)的化合物的量。这里所用的“控制病毒感染”是指减缓、中断、终止或停止细胞的病毒转化或病毒的复制或繁殖，并不一定要完全消灭病毒。
本发明进一步提供了抑制病人HIV蛋白酶的方法，该方法包括给所述的病人施用抑制有效量的式(I)化合物。
应当理解感染了逆转录病毒(如HTLV-III)的病人是需要HIV蛋白酶抑制剂如式(I)化合物的。
这里所用的术语“病人”是指感染了特定病毒的温血动物如哺乳动物。应当理解人类、小鼠和大鼠包括在术语“病人”的范围之内。
给病人施用式(I)化合物使得病人(体内)的HIV蛋白酶得到抑制，因此通过用式(I)化合物治疗，可抑制或压制逆转录病毒如HTLV-III。
对于患有特定病毒感染的病人，其中HIV蛋白酶是与疾病的发展有关的因素，这样的病人是需要可抑制HIV蛋白酶的药剂进行治疗的。
基于标准的临床和实验室试验和方法，作为本领域熟练技术人员的主治医生，可以很容易地确定需要HIV蛋白酶抑制剂如式(I)进行治疗的病人。
“抑制有效量”是指不论以单一或联合剂量施用时，可有效抑制HIV蛋白酶的式(I)化合物的量。
这里所用的术语“有效量”是指式(I)化合物的抗病毒有效量或抑制有效量。通过已知技术的使用可通过观察类似情况下的治疗结果，作为本领域熟练技术人员的主治医生，可以很容易地确定有效量。在确定有效量或剂量时，主治医生要考虑一系列因素，这些因素包括但不限于：哺乳动物的类型；其体型，年龄和一般健康状况；感染的具体的病毒；病毒感染的有关或严重程度；病人个体的反应；施用的具体化合物；施用的模式；施用制剂的生物利用特性；所选择的剂量方案；伴行治疗的采用和其它有关的因素。
式(I)化合物的有效量是在约0.1毫克每千克体重每天(mg/kg体重/天)至约100mg/kg/天。优选的剂量是在约0.5-约10mg/kg/天。
治疗患有病毒感染的病人时，可以使得化合物生物利用有效量的任何形式或模式施用式(I)化合物，包括口服或非肠道施用。例如式(I)化合物可以口服、皮下、肌内、静脉、皮下、鼻内、直肠等形式施用。口服是优选的。制剂领域的熟练技术人员根据下述因素可以很容易地选择正确的施用形式或模式：所选择化合物的具体特征、欲治疗的病毒感染，感染的程度和其它有关的因素。
式(I)化合物可以单独施用或以与可药用载体或赋形剂混合的药物组合物的形式施用，(药物组合物)的比例和性质可由所选择化合物的溶解度和化学性质、所选择的施用途径和标准药学实践确定。为了稳定性、重结晶便利、增加溶解度等目的，本发明化合物(其本身是有效的)可以制剂成其可药用盐并以这种形式施用。
另一方面，本发明提供了含有与一种或多种惰性载体混合或结合的式(I)化合物的组合物。例如这些组合物可用作试验标准物，制成适于整装运输的常规剂型或作为药物组合物。式(I)化合物到可测试量是通过本领域熟练技术人员公知的技术很容易测定的量。式(I)化合物的可测试量通常是在约0.001％-约75％组合物重量。惰性载体是不使组合物效力降低或者说不与式(I)化合物共价反应的任何物质。合适的惰性载体的实例是水；含水缓冲液如在高压液相色谱(HPLC)分析中常用的那些；有机溶剂如乙腈、乙酸乙酯、己烷等；以及可药用载体或赋形剂。
更具体的，本发明提供了含有治疗有效量式(I)化合物，混合或者结合有一种或多种可药用载体或赋形剂的药物组合物。
药物组合物可根据药学领域公知的方法制备。载体或赋形剂是可以充当活性成分载体或介质的固体、半-固体或液体物质。合适的载体或赋形剂是本领域公知的。可调整药物组合物使之适合口服或非肠道施用并可以片剂、胶囊、栓剂、溶液或悬浮液的形式给病人施用。
例如，本发明化合物可以与惰性稀释剂或可食用载体一起口服施用，它们可被包含在明胶胶囊中或压制为片剂。口服治疗时，可将化合物与赋形剂混合并以片剂、锭剂、胶囊、驰剂、悬浮液、糖浆、糯米纸囊剂、可嚼树胶等。这些制剂至少含有4％本发明化合物作为活性成分，但根据具体形式，这一含量可在约4％-约70％重量单位之间变化。组合物中本发明化合物的用量是使得可以获得合适的剂量。优选的本发明组合物和制剂是含有5.0-300mg本发明化合物的口服剂量单位。
片剂、丸剂、胶囊等也可含有一种或多种下述的辅剂：结合剂如微晶纤维素，西黄蓍胶或明胶；赋形剂如淀粉或乳糖，崩解剂如藻酸、Primogel、玉米淀粉等；润滑剂如硬脂酸镁或Sterotex；glidants如胶体二氧化硅；和甜味剂如蔗糖或可加入糖精或调味剂如薄荷、水样酸甲酯或橙调味剂。当剂量单位形式是胶囊时，除了上述类型的物质外，它还可含有液体载体如聚乙二醇或脂肪游。其它单位剂量形式可以含有可调整单位剂量物理形态如涂层的其它多种物质。因此，片剂或丸剂可用糖、紫胶片或其它外涂剂涂布。除了本发明化合物外，糖浆可含有蔗糖作为甜味剂和含有某些防腐剂，染料和着色剂和调味剂。在制备这些多种组合物时采用的物质应当是药学纯的和无毒使用量的。
非肠道治疗施用时，本发明化合物可加到溶液或悬浮液中。这些制剂含有至少0.1％的本发明化合物，但含量可在0.1-约50％重量之间变化。存在于组合物中的本发明化合物的量是使得得到合适的剂量。本发明优选的组合物和制剂是使得非肠道剂量单位含有5.0-100mg的本发明化合物。
溶液或悬浮液也可含有一种或多种下述辅剂：无菌稀释剂如注射用水、盐水溶液、固定油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其它合成溶剂；抗病毒剂如苄基醇或羟苯甲酸甲酯；抗氧化剂如抗坏血酸或亚硫酸氢钠；螯合剂如乙二胺四乙酸；缓冲液如乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐，以及调节等渗的制剂如氯化钠或葡萄糖。非肠道制剂可装入玻璃或塑料制的安瓿，可移动注射器或混合剂量管瓶中。
本发明也涉及HIV-蛋白酶抑制化合物与一种或多种治疗AIDS的制剂(如与适合治疗HIV1和HIV2病毒感染的已知的抗病毒剂例如AZT)，在有或没有PNP酶抑制剂存在下的联合应用，或与DDI和PNP酶抑制剂的联合疗法。
采用下述公开的技术测定本发明化合物的HIV-蛋白酶抑制作用
             制备逆转录病毒酶和蛋白酶抑制试验A)制备逆转录病毒酶
为了制备重组蛋白酶，通过E.Coli表达HIV蛋白酶，在下述著作中公开：C.Guenet，et al.，in European Journal of Pharmacology，MolecularPharmacology Section，172(1989)443，451。B)对重组病毒蛋白酶的抑制试验
对蛋白酶与肽底物反应的抑制作用是在37℃在50mM乙酸钠，10％甘油，5％乙二醇(上述化合物的PH5.5)中进行1小时，将10μl DMSO中的多种浓度抑制剂加到试验溶液中并通过加入10μl(1.6μg)重组蛋白酶使反应开始。用16μl 4M高氯酸使反应停止，通过HPLC分离产物(VYDAC大孔5厘米-18反相，乙腈梯度，0.1％三氟乙酸)。从产物的峰高判断对反应的抑制程度。使产物通过HPLC，单独合成，得到定量标准物和确定了产物的组分。
根据上述的技术以及利用其它已知的技术，和通过与可治疗上述疾病的已知化合物比较，我们认为已提供了足够材料使本领域普通技术人员可以实施本发明。
正如可用于药物领域的大多数组化合物一样，(本发明)一些下位组和具体化合物是比较优选的，例如实施例所述的和在下表中所列的那些化合物。
Figure A9519411401331
Figure A9519411401341
Figure A9519411401351
1.α，α-二氟-γ-[[(2-(R)-[[(羟基)苯基乙酰基]氨基]-3-甲基-1-氧代丁基]氨基]-β-氧代-4-(苯基甲氧基)-N-(苯基甲基)-苯-戊酰胺；2.[6S-(6R★，9R★，13S★)]-4，4-二氟-9-(1-甲基乙基)-3，5，8，11-四氧代-1，13-二苯基-6-[[4-(苯基甲氧基)苯基甲基]-12-氧杂-2，7，10-三氮杂十四碳-14-酸甲酯；3.α，α-二氟-γ-[[3-甲基-1-氧代-2-[[(1-氧代-反式-3-苯基-2-丙烯基)氨基]丁基]氨基]-β-氧代-4-(苯基甲氧基)-N-(苯基甲基)-苯-戊酰胺；4.α，α-二氟-γ-[[2-羟基-1-氧代-4-(苯基丁基)氨基]-3-甲基-1-氧代丁基]氨基]-β-氧代-4-(苯基甲氧基)-N-(苯基甲基)-苯-戊酰胺5.N-[1-[[[3，3-二氟-4-[[2-甲基-1-[(苯基甲氧基)甲基]-丙基]氨基]-2，4-二氧代-1-[[4-(苯基甲氧基)苯基]-甲基]丁基]氨基]羰基]-2-甲基丙基]-β-氧代-4-吗啉丙酰胺；6.[1R-(1R★，2S★)]-α，α-二氟-γ-[[(2-(R)-[[(羟基)苯基乙酰基]-氨基]-3-甲基-1-氧代丁基]氨基]-N-[2-甲基-1-[(苯基甲氧基)甲基]丙基]-β-氧代-4-(苯基甲氧基)-N-(苯基甲基)-苯-戊酰胺；7.N-[1-[[[3，3-二氟-4-[[2-甲基-1-[(苯基甲氧基)-甲基]-丙基]氨基]-2，4-二氧代-1-[[4-(苯基甲氧基)苯基]-甲基]-丁基]氨基]羰基]-2-甲基丙基]-6-(4-吗啉基-羰基)-3-吡啶甲酰胺；8.7，7-二氟-4，12-二(1-甲基乙基)-6，8，11-三氧代-1-苯基-9-[[4-(苯基甲氧基)苯基]甲基]-2-氧杂-5，10，13-三氮杂十四碳-14-酸，3-吡啶基甲酯；9.[1R-(1R★，2S★)]-α，α-二氟-γ-[[3-甲基-2-[[4-(4-吗啉基磺酰基)苯甲酰基]氨基]-1-氧代丁基]氨基]-N-[2-甲基-1-[(苯基甲氧基)甲基]丙基]-β-氧代-4-(苯基甲氧基)-N-(苯基甲基)-苯-戊酰胺；10.[1R-(1R★，2S★)]-α，α-二氟-γ-[[3-甲基-2-[[4-(4-吗啉基羰基)苯甲酰基]氨基]-1-氧代丁基]氨基]-N-[2-甲基-1-[(苯基甲氧基)甲基]丙基]-β-氧代-4-(苯基甲氧基)-N-(苯基甲基)-苯-戊酰胺；11.N-[1-[[[3，3-二氟-4-[[2-甲基-1-[(苯基甲氧基)-甲基]-丙基]氨基]-2，4-二氧代-1-[[4-(苯基甲氧基)苯基]-甲基]-丁基]氨基]羰基]-2-甲基丙基]-4-吗啉乙酰胺；12.N-[1-[[[3，3-二氟-4-[[2-甲基-1-[(苯基甲氧基)-甲基]-丙基]氨基]-2，4-二氧代-1-[[4-(苯基甲氧基)苯基]-甲基]-丁基]氨基]羰基]-2-甲基丙基]-1H-咪唑-1-乙酰胺；13.[1-[[[3，3-二氟-4-[[2-甲基-1-[(苯基甲氧基)-甲基]-4-[(2-吡啶基甲基)氨基]丁基]氨基]羰基]-2-甲基丙基]-氨基甲酸，3-吡啶基甲酯；14.[1-[[[3，3-二氟-4-[[2-甲基-1-[(苯基甲氧基)-甲基]-4-[(3-吡啶基甲基)氨基]丁基]氨基]羰基]-2-甲基丙基]-氨基甲酸，3-吡啶基甲酯15.[1-[[[3，3-二氟-2，4-二氧代-1-[[4-[(苯基甲氧基)-苯基]-甲基]-4-[(2-吡啶基甲基)氨基]丁基]氨基]羰基]-2-甲基丙基]-氨基甲酸，2-吡啶基甲酯；16.[1-[[[3，3-二氟-2，4-二氧代-1-[[4-[(苯基甲氧基)-苯基]-甲基]-4-[(3-吡啶基甲基)氨基]丁基]-氨基]羰基]-2-甲基丙基]-氨基甲酸，2-吡啶基甲酯17.N-[4-(N-{2-吡啶基甲基}氧基羰基-L-缬氨酰基)氨基-2，2-二氟-1，3-二氧代-5-(4-苄氧基)苯基-戊基]-O-(3-吡啶基甲基)-D-缬氨醇；18.N-[4-(N-{3-吡啶基甲基}氧基羰基-L-缬氨酰基)氨基-2，2-二氟-1，3-二氧代-5-(4-苄氧基)苯基-戊基]-O-(3-吡啶基甲基)-D-缬氨醇；19.N-[4-(N-{3-吡啶基甲基}氧基羰基-L-缬氨酰基)氨基-2，2-二氟-1，3-二氧代-5-(4-苄氧基)苯基-戊基]-O-甲基-D-缬氨醇；20.N-[4-(N-{3-吡啶基甲基}氧基羰基-L-缬氨酰基)氨基-2，2-二氟-1，3-二氧代-5-(4-苄氧基)苯基-戊基]-O-(2-吡啶基甲基)-D-缬氨醇；21.N-[4-(N-{2-吡啶基甲基}氧基羰基-L-缬氨酰基)氨基-2，2-二氟-1，3-二氧代-5-(4-{3-吡啶基甲基}氧基)苯基-戊基]-O-(3-吡啶基甲基)-D-缬氨醇；22.N-[4-(N-{2-吡啶基甲基}氧基羰基-L-缬氨酰基)氨基-2，2-二氟-1，3-二氧代-5-(4-苄氧基)苯基-戊基]-O-(2-吡啶基甲基)-D-缬氨醇23.N-[4-(N-{2-吡啶基甲基}氧基羰基-L-缬氨酰基)氨基-2，2-二氟-1，3-二氧代-5-(4-苄氧基)苯基-戊基]-O-甲基-D-缬氨醇；24.N-[4-(N-{2-吡啶基甲基}氧基羰基-L-缬氨酰基)氨基-2，2-二氟-1，3-二氧代-5-(4-苄氧基)苯基-戊基]-O-苄基-D-缬氨醇；25.N-[4-(N-{3-吡啶基甲基}氧基羰基-L-缬氨酰基)氨基-2，2-二氟-1，3-二氧代-5-(4-苄氧基)苯基-戊基]-O-[2-(2-甲氧基乙氧基)-1-乙基]-D-缬氨醇26.N-[4-(N-{3-吡啶基甲基}氧基羰基-L-缬氨酰基)氨基-2，2-二氟-1，3-二氧代-5-(4-{2-N-吗啉基}乙氧基)苯基-戊基]-O-甲基-D-缬氨醇。

Claims (46)

1.下述化合物及其立体异构体、水合物、电子等排物和其可药用盐：
Figure A9519411400021
其中P1表示：
Figure A9519411400022
其中T是[(O)b-W-R]和T’是[(O)b’-W’-R’]或氢，其中各个W和W’独立地表示C1-6亚烷基或不存在，
条件是当W直接连接于R中氮原子时W是C2-6亚烷基，
条件是当W’直接连接于R’中氮原子时W’是C2-6亚烷基，
条件是当R或R’独立地表示芳基时，W或W’各自独立地表示C1-6亚烷基；P2表示C1-6烷基，环戊基，羟基C1-6烷基，苯基，苄基或3-四氢呋喃基；R和R’各自独立地表示-CH2CHO，羟基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷基，C1-6链烯基，哌嗪基，取代的哌嗪基，哌啶基，吗啉基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基或苯基，这里取代的哌嗪基是在它的一个氮原子上由CHO，C(O)NHR’4，C1-4烷基或CO2R4取代的哌嗪基；R1表示：R3表示C1-6链烯基C1-6烷氧基，C1-6亚烷基，羟基C1-6烷基，C1-6烷基或OH；R4表示C1-6烷基，苯基或苄基；R’4表示羟基或C1-6烷基；R5表示氢，C1-15烷基，OH，羟基C1-15烷基，C1-6烷氧基，-CH([(CH2)d-O-CH2]x-R’8)2，-CH2Si(CH3)2(R3)，PDL，-(C1-6亚烷基)-OR4，-CH(Y)(Z)，
Figure A9519411400041
其中PDL是-(CH2)a-2-，3-或4-吡啶基，或对位取代的苄氧基，其中取代基是硝基，OH，氨基，C1-6烷氧基，羟基，羟基C1-6亚烷基或卤素；Y表示C1-15烷基，羟基C1-15烷基，C1-6烷基或-(CH2)e-C6H4-(V)e’；Z表示-(CH2)d-O-CHO，C1-6亚烷基-O-(CH2)d-(O-CH2-CH2)e-O-C1-6烷基，CHO，CO2R4，CO2NHR4，-(CH2)d-O-(CH2)d’-R’7，-(CH2)e-OR4或其中V表示OR4或羟基C1-6亚烷基；
条件是当R’7是哌嗪基，取代哌嗪基，哌啶基或吗啉基时，d’＝2；R6的定义同R5，条件是当R5是氢时R6不是氢，或者R5和R6与它们相连的氮原子一起形成选自下述的基团：R7表示CH2OR4，C(O)NHR4或CHO；R’7表示哌嗪基，取代的哌嗪基，哌啶基，吗啉基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基或苯基，其中取代的哌嗪基是在它的一个氮原子上由CHO，C(O)NHR4，C1-4烷基或CO2R4取代的哌嗪基；R8是(H，OH)或＝O；R’8表示嘧啶基，吡啶基，吡嗪基或苯基；a是0，1，2或3；b和b’各自独立地表示0或1；d和d’各自独立地表示1或2；e和e’各自独立地表示0，1或2x是0或1。
2.权利要求1的化合物，其中P1是：
3.权利要求2的化合物，其中x是1和P2是异丙基。
4.权利要求3的化合物，其中R1是：
Figure A9519411400062
5.权利要求3的化合物，其中R1是：
Figure A9519411400063
6.权利要求3的化合物，其中R5是：
Figure A9519411400071
7.权利要求3的化合物，其中R5是氢和R6是：
8.权利要求3的化合物，其中R5是氢和R6是：
Figure A9519411400073
9.权利要求3的化合物，其中R5是氢和R6是：
10.根据权利要求1的化合物，其中化合物是α，α-二氟-γ-[[(2-(R)-[[(羟基)苯基乙酰基]氨基]-3-甲基-1-氧代丁基]氨基]-β-氧代-4-(苯基甲氧基)-N-(苯基甲基)-苯-戊酰胺。
11.根据权利要求1的化合物，其中的化合物是[6S-(6R★，9R★，13S★)]-4，4-二氟-9-(1-甲基乙基)-3，5，8，11-四氧代-1，13-二苯基-6-[[4-(苯基甲氧基)苯基甲基]-12-氧杂-2，7，10-三氮杂十四碳-14-酸甲酯。
12.根据权利要求1的化合物，其中化合物是α，α-二氟-γ-[[3-甲基-1-氧代-2-[[(1-氧代-反式-3-苯基-2-丙烯基)氨基]丁基]氨基]-β-氧代-4-(苯基甲氧基)-N-(苯基甲基)-苯-戊酰胺。
13.根据权利要求1的化合物，其中化合物是α，α-二氟-γ-[[2-[2-羟基-1-氧代-4-(苯基丁基)氨基]-3-甲基-1-氧代丁基]氨基]-β-氧代-4-(苯基甲氧基)-N-(苯基甲基)-苯-戊酰胺。
14.根据权利要求1的化合物，其中化合物是N-[1-[[[3，3-二氟-4-[[2-甲基-1-[(苯基甲氧基)甲基]-丙基]氨基]-2，4-二氧代-1-[[4-(苯基甲氧基)苯基]-甲基]丁基]氨基]羰基]-2-甲基丙基]-β-氧代-4-吗啉丙酰胺。
15.根据权利要求1的化合物，其中化合物是[1R-(1R★，2S★)]-α，α-二氟-γ-[[(2-(R)-[[(羟基)苯基乙酰基]-氨基]-3-甲基-1-氧代丁基]氨基]-N-[2-甲基-1-[(苯基甲氧基)甲基]丙基]-β-氧代-4-(苯基甲氧基)-N-(苯基甲基)-苯-戊酰胺。
16.根据权利要求1的化合物，其中化合物是N-[1-[[[3，3-二氟-4-[[2-甲基-1-[(苯基甲氧基)-甲基]-丙基]氨基]-2，4-二氧代-1-[[4-(苯基甲氧基)苯基]-甲基]-丁基]氨基]羰基]-2-甲基丙基]-6-(4-吗啉基-羰基)-3-吡啶甲酰胺。
17.根据权利要求1的化合物，其中化合物是7，7-二氟-4，12-二(1-甲基乙基)-6，8，11-三氧代-1-苯基-9-[[4-(苯基甲氧基)苯基]甲基]-2-氧杂-5，10，13-三氮杂十四碳-14-酸，3-吡啶基甲酯。
18.根据权利要求1的化合物，其中化合物是[1R-(1R★，2S★)]-α，α-二氟-γ-[[3-甲基-2-[[4-(4-吗啉基磺酰基)苯甲酰基]氨基]-1-氧代丁基]氨基]-N-[2-甲基-1-[(苯基甲氧基)甲基]丙基]-β-氧代-4-(苯基甲氧基)-N-(苯基甲基)-苯-戊酰胺。
19.根据权利要求1的化合物，其中化合物是[1R-(1R★，2S★)]-α，α-二氟-γ-[[3-甲基-2-[[4-(4-吗啉基羰基)苯甲酰基]氨基]-1-氧代丁基]氨基]-N-[2-甲基-1-[(苯基甲氧基)甲基]丙基]-β-氧代-4-(苯基甲氧基)-苯-戊酰胺。
20.根据权利要求1的化合物，其中化合物是N-[1-[[[3，3-二氟-4-[[2-甲基-1-[(苯基甲氧基)-甲基]-丙基]氨基]-2，4-二氧代-1-[[4-(苯基甲氧基)苯基]-甲基]-丁基]氨基]羰基]-2-甲基丙基]-4-吗啉乙酰胺。
21.根据权利要求1的化合物，其中化合物是N-[1-[[[3，3-二氟-4-[[2-甲基-1-[(苯基甲氧基)-甲基]-丙基]氨基]-2，4-二氧代-1-[[4-(苯基甲氧基)苯基]-甲基]-丁基]氨基]羰基]-2-甲基丙基]-1H-咪唑-1-乙酰胺。
22.根据权利要求1的化合物，其中化合物是[1-[[[3，3-二氟-2，4-二氧-1-[(4-苯基甲氧基)苯基]-甲基]-4-[(2-吡啶基甲基)氨基]丁基]氨基]羰基]-2-甲基丙基]-氨基甲酸，3-吡啶基甲酯。
23.根据权利要求1的化合物，其中化合物是[1-[[[3，3-二氟-2，4-二氧-1-[(4-苯基甲氧基)苯基]-甲基]-4-[(3-吡啶基甲基)氨基]丁基]氨基]羰基]-2-甲基丙基]-氨基甲酸，3-吡啶基甲酯。
24.根据权利要求1的化合物，其中化合物是[1-[[[3，3-二氟-2，4-二氧代-1-[[4-[(苯基甲氧基)-苯基]-甲基]-4-[(2-吡啶基甲基)氨基]丁基]氨基]羰基]-2-甲基丙基]-氨基甲酸，2-吡啶基甲酯。
25.根据权利要求1的化合物，其中化合物是[1-[[[3，3-二氟-2，4-二氧代-1-[[4-[(苯基甲氧基)-苯基]-甲基]-4-[(3-吡啶基甲基)氨基]丁基]-氨基]羰基]-2-甲基丙基]-氨基甲酸，2-吡啶基甲酯
26.根据权利要求1的化合物，其中化合物是N-[4-(N-{2-吡啶基甲基}氧基羰基-L-缬氨酰基)氨基-2，2-二氟-1，3-二氧代-5-(4-苄氧基)苯基-戊基]-O-(3-吡啶基甲基)-D-缬氨醇；
27.根据权利要求1的化合物，其中化合物是N-[4-(N-{3-吡啶基甲基}氧基羰基-L-缬氨酰基)氨基-2，2-二氟-1，3-二氧代-5-(4-苄氧基)苯基-戊基]-O-(3-吡啶基甲基)-D-缬氨醇；
28.根据权利要求1的化合物，其中化合物是N-[4-(N-{3-吡啶基甲基}氧基羰基-L-缬氨酰基)氨基-2，2-二氟-1，3-二氧代-5-(4-苄氧基)苯基-戊基]-O-甲基-D-缬氨醇；
29.根据权利要求1的化合物，其中化合物是N-[4-(N-{3-吡啶基甲基}氧基羰基-L-缬氨酰基)氨基-2，2-二氟-1，3-二氧代-5-(4-苄氧基)苯基-戊基]-O-(2-吡啶基甲基)-D-缬氨醇；
30.根据权利要求1的化合物，其中化合物是N-[4-(N-{2-吡啶基甲基}氧基羰基-L-缬氨酰基)氨基-2，2-二氟-1，3-二氧代-5-(4-{3-吡啶基甲基}氧基)苯基-戊基]-O-(3-吡啶基甲基)-D-缬氨醇；
31.根据权利要求1的化合物，其中化合物是N-[4-(N-{2-吡啶基甲基}氧基羰基-L-缬氨酰基)氨基-2，2-二氟-1，3-二氧代-5-(4-苄氧基)苯基-戊基]-O-(2-吡啶基甲基)-D-缬氨醇
32.根据权利要求1的化合物，其中化合物是N-[4-(N-{2-吡啶基甲基}氧基羰基-L-缬氨酰基)氨基-2，2-二氟-1，3-二氧代-5-(4-苄氧基)苯基-戊基]-O-甲基-D-缬氨醇；
33.根据权利要求1的化合物，其中化合物是N-[4-(N-{2-吡啶基甲基}氧基羰基-L-缬氨酰基)氨基-2，2-二氟-1，3-二氧代-5-(4-苄氧基)苯基-戊基]-O-苄基-D-缬氨醇；
34.根据权利要求1的化合物，其中化合物是N-[4-(N-{3-吡啶基甲基}氧基羰基-L-缬氨酰基)氨基-2，2-二氟-1，3-二氧代-5-(4-苄氧基)苯基-戊基]-O-[2-(2-甲氧基乙氧基)-1-乙基]-D-缬氨醇
35.根据权利要求1的化合物，其中化合物是N-[4-(N-{3-吡啶基甲基}氧基羰基-L-缬氨酰基)氨基-2，2-二氟-1，3-二氧代-5-(4-{2-N-吗啉基}乙氧基)苯基-戊基]-O-甲基-D-缬氨醇。
36.治疗患有病毒感染的病人的方法，该方法包括给病人施用抗病毒有效量的权利要求1的化合物。
37.控制病毒感染的病人的方法，该方法包括给病人施用抗病毒有效量的权利要求1的化合物。
38.抑制需要的病人体内HIV蛋白酶的方法，该方法包括给病人施用抗病毒有效量的权利要求1的化合物。
39.药物组合物，它含有测量有效量的的权利要求1化合物以及与之混合或结合的惰性载体。
40.用于治疗病毒感染的权利要求39组合物。
41.用于治疗病毒感染的权利要求1化合物。
42.用于抑制HIV蛋白酶的权利要求1化合物。
43.权利要求1化合物在制备治疗病毒感染的药物组合物方面的应用，所述化合物可任选地与可药用载体结合。
44.权利要求1化合物在制备HIV蛋白酶抑制剂方面的应用，所述化合物可任选地与可药用载体结合。
45.下述化合物及其立体异构体、水合物、电子等排物和其可药用盐的制备方法：
Figure A9519411400121
其中P1表示：
Figure A9519411400122
其中T是[(O)b-W-R]和T’是[(O)b’-W’-R’]或氢，其中各个W和W’独立地表示C1-6烷基或空白，
条件是当W直接连接于R中氮原子时W是C2-6亚烷基，
条件是当W’直接连接于R’中氮原子时W’是C2-6亚烷基，
条件是当R或R’独立地表示芳基时，W或W’各自独立地表示C1-6亚烷基；P2表示C1-6烷基，环戊基，羟基C1-6烷基，苯基，苄基或3-四氢呋喃基；R和R’各自独立地表示-CH2CHO，羟基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷基，C1-6链烯基，哌嗪基，取代的哌嗪基，哌啶基，吗啉基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基或苯基，这里取代的哌嗪基是在它的一个氮原子上由CHO，C(O)NHR’4，C1-4烷基或CO2R4取代的哌嗪基；R1表示：R3表示C1-6链烯基C1-6烷氧基，C1-6亚烷基，羟基C1-6烷基，C1-6烷基或OH；R4表示C1-6烷基，苯基或苄基；R’4表示羟基或C1-6烷基；R5表示氢，C1-15烷基，OH，羟基C1-15烷基，C1-6烷氧基-CH([(CH2)d-O-CH2]x-R’8)2，-CH2Si(CH3)2(R3)，PDL，-(C1-6亚烷基)-OR4，-CH(Y)(Z)，
Figure A9519411400141
其中PDL是-(CH2)a-2-，3-或4-吡啶基，或对位取代的苄氧基，其中取代基是硝基，OH，氨基，C1-6烷氧基，羟基，羟基C1-6亚烷基或卤素；Y表示C1-15烷基，羟基C1-15烷基，C1-6烷基或-(CH2)e-C6H4-(V)e’；Z表示-(CH2)d-O-CHO，C1-6亚烷基-O-(CH2)d-(O-CH2-CH2)e-O-C1-6烷基，CHO，CO2R4，CO2NHR4，-(CH2)d-O-(CH2)d’-R’7，-(CH2)e-OR4或
Figure A9519411400142
其中V表示OR4或羟基C1-6亚烷基；
条件是当R’7是哌嗪基，取代哌嗪基，哌啶基或吗啉基时，d’＝2；R6的定义同R5，条件是当R5是氢时R6不是氢，或者R5和R6与它们相连的氮原子-起形成选自下述的基团：R7表示CH2OR4，C(O)NHR4或CHO；R’7表示哌嗪基，取代的哌嗪基，哌啶基，吗啉基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基或苯基，其中取代的哌嗪基是在它的一个氮原子上由CHO，C(O)NHR4，C1-4烷基或CO2R4取代的哌嗪基；R8是(H，OH)或＝O；R’8表示嘧啶基，吡啶基，吡嗪基或苯基；a是0，1，2或3；b和b’各自独立地表示0或1；d和d’各自独立地表示1或2；e和e’各自独立地表示0，1或2x是0或1，该方法包括将下式化合物氧化：其中所有的取代基的定义如上。
46.下述化合物及其立体异构体、水合物、电子等排物和其可药用盐的制备方法：其中P1表示：其中T是[(O)b-W-R]和T’是[(O)b’-W’-R’]或氢，其中各个W和W’独立地表示C1-6亚烷基或空白，
条件是当W直接连接于R中氮原子时W是C2-6亚烷基，
条件是当W’直接连接于R’中氮原子时W’是C2-6亚烷基，
条件是当R或R’独立地表示芳基时，W或W’各自独立地表示C1-6亚烷基；P2 *表示C1-6烷基，环戊基，羟基C1-6烷基，苯基，苄基或3-四氢呋喃基；R和R’各自独立地表示-CH2CHO，羟基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷基，
Figure A9519411400173
C1-6链烯基，哌嗪基，取代的哌嗪基，哌啶基，吗啉基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基或苯基，这里取代的哌嗪基是在它的一个氮原子上由CHO，C(O)NHR’4，C1-4烷基或CO2R4取代的哌嗪基；R1表示：
Figure A9519411400181
R3表示C1-6链烯基C1-6烷氧基，C1-6亚烷基，羟基C1-6烷基，C1-6烷基或OH；R4表示C1-6烷基，苯基或苄基；R’4表示羟基或C1-6烷基；R5表示氢，C1-15烷基，OH，羟基C1-15烷基，C1-6烷氧基，-CH([(CH2)d-O-CH2]x-R’8)2，-CH2Si(CH3)2(R3)，PDL，-(C1-6亚烷基)-OR4，-CH(Y)(Z)，其中PDL是-(CH2)a-2-，3-或4-吡啶基，或对位取代的苄氧基，其中取代基是硝基，OH，氨基，C1-6烷氧基，羟基，羟基C1-6亚烷基或卤素；Y表示C1-15烷基，羟基C1-15烷基，C1-6烷基或-(CH2)e-C6H4-(V)e’；Z表示-(CH2)d-O-CHO，C1-6亚烷基-O-(CH2)d-(O-CH2-CH2)e-O-C1-6烷基，CHO，CO2R4，CO2NHR4，-(CH2)d-O-(CH2)d’-R’7，-(CH2)e-OR4或其中V表示OR4或羟基C1-6亚烷基；
条件是当R’7是哌嗪基，取代哌嗪基，哌啶基或吗啉基时，d’＝2；R6的定义同R5，条件是当R5是氢时R6不是氢，或者R5和R6与它们相连的氮原子一起形成选自下述的基团：
Figure A9519411400201
R7表示CH2OR4，C(O)NHR4或CHO；R’7表示哌嗪基，取代的哌嗪基，哌啶基，吗啉基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基或苯基，其中取代的哌嗪基是在它的一个氮原子上由CHO，C(O)NHR4，C1-4烷基或CO2R4取代的哌嗪基；R8是(H，OH)或＝O；R’8表示嘧啶基，吡啶基，吡嗪基或苯基；a是0，1，2或3；b和b’各自独立地表示0或1；d和d’各自独立地表示1或2；e和e’各自独立地表示0，1或2x是0或1，该方法包括a)将下式化合物氧化：
Figure A9519411400211
其中R’1是被保护的R1基团和其余取代基的定义如上；b)然后使步骤a氧化产物脱保护。
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