HUT76648A - Difluorostatone, pharmaceutical compositions containing them and process for producing them - Google Patents

Difluorostatone, pharmaceutical compositions containing them and process for producing them Download PDF

Info

Publication number
HUT76648A
HUT76648A HU9700116A HU9700116A HUT76648A HU T76648 A HUT76648 A HU T76648A HU 9700116 A HU9700116 A HU 9700116A HU 9700116 A HU9700116 A HU 9700116A HU T76648 A HUT76648 A HU T76648A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
group
methyl
formula
amino
alkyl
Prior art date
Application number
HU9700116A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9700116D0 (en
Inventor
Robert J Cregge
Viviane Dorsselaer
Robert A Farr
David A Janowick
Daniel T Kohlman
Daniel Guy Schirlin
Celine Tarnus
Original Assignee
Merrell Pharma Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merrell Pharma Inc filed Critical Merrell Pharma Inc
Publication of HU9700116D0 publication Critical patent/HU9700116D0/hu
Publication of HUT76648A publication Critical patent/HUT76648A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/22—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/15—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/26—Sulfur atoms

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

Difluor-sztaton-származékok, e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények és eljárás előállításukra
A találmány tárgya (szerintii új, (i) általános képletű vegyületek, ezek sztereoizomerjei, hidrátjai, izoszterei, valamint sói, ahol a képletben P1 jelentése helyettesített fenil-alkil-csoport;
P2 jelentése alkil-, ciklopentil-, hidroxi-alkil-, fenil-, benzil- vagy 3-tetrahidrofuril-csoport;
R1 jelentése 2-. 3- vagy 4-piridil-metoxi-, morfolino-karbonil-3-piridil-, morfolino-karbonil-fenil-, morfolino-szulfonil-fenil-, 1 -fenil-1 -karboxi-metoxi-,
-feniH -(alkoxi-karbonil)-metoxi-, 1 -fenetil-1 -hidroxi-metoxi-, morfolino-metil-, fenetil-, 1-fenil-l-hidroxi-metil-, morfolino-karbonil-metil- vagy imidazolil-metil-csoport;
R5 jelentése hidrogénatom, alkil-, hidroxi-, hidroxi-alkil-csoport, pirímidil-, piridil- pirazinil- vagy fenilcsoporttal szubsztituált (metoxi-metil)o.1-metilcsoport, szubsztituált szilil-metil-csoport, 2-, 3- vagy 4-piridil-(metil)o_3-csoport vagy pszubsztituált benzil-oxi-csoport, alkoxi-(alkil)0 2-,fenoxi-(alkil)0_2-, benzil-oxi-(alkil)o.2-csoport, formil-oxi-alkil-, alkoxi-(etoxi)0.2-(metil)1.2-oxi-3lkil-, formil-metil, szubsztituált karboxi-metil-, szubsztituált karbamoil-oxi-metil-, aril- vagy heteroaril-(metil)12-oxi-alkil-csoport, adott esetben szubsztituált aralkilcsoport, morfolino-, benzimidazol-2-il-metil-csoport vagy adott esetben szubsztituált fenil(alkil)o-2-csoport;
Re jelentése megegyezik R5 jelentésével azzal a feltétellel, hogy amennyiben R5 hidrogénatom, akkor R6 hidrogénatomtól eltérő;
R5 és R@ jelentése a kapcsolódó nitrogénatommal együtt egy nitrogénatomot tartalmazó 5- vagy 6-tagú telített gyűrűből képzett csoport, amely adott esetben
6-tagú telített vagy telítetlen gyűrűvel kondenzált vagy morfolino- vagy adott esetben szubsztituált piperidino-, N-formil-piperazino-csoport vagy nitrogén- és szubsztituált sziliciumatomot tartalmazó 5-tagú gyűrűből képzett csoport.
A találmány szerinti vegyületek vírusellenes hatásúak, valamint HÍV proteáz inhibitorok.
4.
• * ±
63.211/SM
S.B.G. & K
Nemzetközi Szabadalmi Iroda
H-1062 Budapest, Andriasy út 113. Telefon: 34-24-550, F«'· 34-Í4-3Í3 ··· · ··«· • · · · · « ··· ·· · ··· közzétételi példány
D riifluor-sztaton-származékok , e
V' CYA v.,· Cl' ΐ i\ «-L-'z.C S‘ 2 c‘-í i Léí-t v ·· v· < Lv._.,-fc C es e ('j \ -vtl 'j -ÉUitlíÚ / v'l a—e.e
Merrell Pharmaceuticals Inc., Cincinnati, Ohio, Amerikai Egyesült Államok
Feltalálók; Farr Róbert Allan,
Cregge Róbert Josept, Janowick Dávid Alán,
Kohlman Dániel T.,
Van Dorsselaer Viviane,
Schirlin Dániel Guy,
Tarnus Celine
Loveland, Ohio,
Loveland, Ohio,
Beach Park, Illinois,
Florence, Kentucky, Amerikai Egyesült Államok Strasbourg,
Lampertheim,
Strasbourg,
Franciaország
A fremzetközf bejelentés napja: 1995. június 6.
Elsőbbsége: 1994. július 15. (08/276,223)
A nemzetközi bejelentés száma: PCT/US95/07241
A nemzetközi közzététel száma: WO 96/02499 • · · · · · · ·· · · ···· • · · · · · ····· · ···
A technika állása
A retrovírusok a vírusok olyan csoportját alkotják, amelyek a genetikai anyagokat ribonuklein sav formában hordozzák és nem dezoxi-ribonukleinsavakat tartalmaznak. A retrovírusok számos betegség okozói, az egyik ezek közül az AIDS, a humán szerzett immunhiány betegség. Néhány AIDS kezelésében alkalmas vírusellenes szert már leírtak például a EP 0 218 688 számú, az EP 0 352 000 számú és a PCT/US91/09741 számú szabadalmi bejelentésekben azonban a találmány szerinti vegyületeket eddig még a szakirodalomban nem ismertették. A PCT/US91/09741 számú szabadalmi bejelentést a továbbiakban referenciaként adjuk meg.
A találmány összefoglalása
A találmány tárgya az (I) általános képletű vegyületek, ezek sztereoizomerjei, hidrát formái, izoszter formái, valamint gyógyszerészetileg elfogadható sói, ahol az általános képletben
P1 jelentése (aa) általános képletű csoport, ahol T jelentése [(O)b-W-R] általános képletű csoport és Γ jelentése [(O)b,-W’-R’] általános képletű csoport vagy hidrogénatom, ahol W és W’ jelentése egymástól függetlenül 1-6 szénatomos alkilén-csoport vagy nincs jelentése, azzal a feltétellel, hogy amennyiben W közvetlenül az R csoport nitrogénatomjához kapcsolódik, akkor W jelentése 2-6 szénatomos alkilén-csoport, azzal a feltétellel, hogy amennyiben W’ az R’ általános képletű csoport valamely nitrogénatomjához közvetlenül kapcsolódik, akkor W’ jelentése
2-6 szénatomos alkilén-csoport, azzal a feltétellel, hogy amennyiben R vagy R’ jelentése egymástól függetlenül arilcsoport, akkor W vagy W’ jelentése egymástól függetlenül
63.211/SM >
• · · · ·
1-6 szénatomos alkilén-csoport;
P2 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, ciklopentil-csoport, hidroxi-1-6 szénatomos alkil-csoport, fenilcsoport, benzilcsoport vagy 3-tetrahidro-furil-csoport;
R és R’ jelentése egymástól függetlenül -CH2CHO csoport, hidroxilcsoport, 1-6 szénatomos alkil-csoport, 1-6 szénatomos alkoxi -1-6 szénatomos alkil-csoport, 1-6 szénatomos alkilcsoport, (bb) általános képletű csoport,
1-6 szénatomos alkenilén-csoport, piperazinil-csoport, szubsztituált piperazinil-csoport, piperidil-csoport, morfolinil-csoport, piridil-csoport, pirazinil-csoport, pirimidinil-csoport vagy fenilcsoport, ahol a szubsztituált piperazinil-csoport egy olyan piperazinil-csoport, ahol az egyik nitrogénatom CHO csoport, C(O)NHR’4 általános képletű csoport, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy CO2R4 általános képletű csoport szubsztituenst tartalmaz;
R1 jelentése (cc), (dd), (ee), (ff), (gg), (hh), (ii), (jj), (kk), (II), (mm), (nn) vagy (oo) képletű csoport;
R3 jelentése 1-6 szénatomos allenil -1-6 szénatomos alkoxi-csoport, 1-6 szénatomos alkilén-csoport, hidroxi-1-6 szénatomos alkil-csoport, 1-6 szénatomos alkil-csoport vagy hidroxilcsoport;
R4 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport vagy benzilcsoport; R’4 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;
R5 jelentése hidrogénatom, 1-15 szénatomos alkilcsoport, hidroxilcsoport, hidroxi-1 -15 szénatomos alkilcsoport, -CH{[(CH2)d-O-CH2]x-R’8}2 általános képletű csoport, -CH2Si(CH3)2(R3) általános képletű csoport, PDL csoport, -(1-6 szénatomos alkilén)-OR4 általános képeltű csoport, -CH-(Y)(Z) általános képletű csoport, (a) általánsa képletű csoport, (b)
63.211/SM általános képeltű csoport, (c) általános képletű csoport vagy (d) általános képletű csoport, ahol
PDL jelentése -(CH2)a-2-, 3- vagy 4-pridil-csoport vagy p-szubsztituált benziloxi-csoport, ahol a szubsztituens lehet nitrocsoport, hidroxilcsoport, aminocsoport, 1-6 szénatomos alkoxi-csoport, hidroxi-1-6 szénatomos alkilén-csoport, alkilcsoport vagy -(CH2)e-C6H4-(V)e, általános képletű csoport;
Z jelentése -(CH2)d-O-CHO általános képletű csoport, 1-6 szénatomos alkilén-O-(CH2)d-(O-CH2-CH2)e-O-1-6 szénatomos alkil-csoport, formilcsoport, CO2R4 általános képletű csoport, CO2NHR4 általános képletű csoport, -(CH2)d-O-(CH2)d,-R’7 általános képletű csoport, -(CH2)e-OR4 általános képletű csoport vagy (e) általános képletű csoport; ahol V jelentése OR4 általános képletű csoport vagy hidroxi-1-6 szénatomos alkilén-csoport;
azzal a feltétellel, hogy amennyiben d’ jelentése 2, R’7 jelentése piperazinil-csoport, szubsztituált piperazinil-csoport, piperidil-csoport vagy morfolinil-csoport;
R6 jelentése az R5 jelentésére megadott, azzal a feltétellel, hogy amennyiben R5 jelentése hidrogénatom, akkor Re jelentése nem lehet hidrogénatom; vagy R5 és R6 jelentése együttesen a kapcsolódó nitrogénatommal együtt az (f) képletű csoport, a (g) képletű csoport, a (h) képletű csoport, az (i) általános képletű csoport, a (j) általános képletű csoport, a (k) általános képletű csoport, az (I) képletű csoport, az (m) általános képletű csoport vagy az (n) általános képletű csoport;
R7 jelentése CH2OR4 általános képletű csoport, C(O)NHR4 általános képletű csoport vagy formilcsoport;
63.211/SM
- 5 • ·
R’z jelentése piperazinil-csoport, szubsztituált piperazinil-csoport, piperidilcsoport, morfolinil-csoport, piridil-csoport, pirazinil-csoport, pirimidinil-csoport vagy fenilcsoport, ahol a szubsztituált piperazinil-csoport egy nitrogénatomon szubsztituenst tartalmazhat, ahol a szubsztituens lehet formilcsoport, C(O)NHR4 általános képletű csoport, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy CO2R4 általános képletű csoport;
Ra jelentése (H, OH) csoport vagy oxocsoport (=0);
R’g jelentése pirimidil-csoport, piridil-csoport, pirazinil-csoport vagy fenilcsoport;
a jelentése 0, 1, 2 vagy 3;
b és b’ jelentése egymástól függetlenül 0 vagy 1;
d és d’ jelentése egymástól függetlenül 1 vagy 2;
e és é jelentése egymástól függetlenül 0, 1 vagy 2; és x jelentése 0 vagy 1.
A találmány részletes leírása
A leírásban a „halogénatom”, a „halo-szubsztituens” vagy a „halogenid” elnevezések alatt klóratomot, brómatomot vagy jódatomot értünk.
Az (I) általános képletű vegyületek izoszter formái azok a vegyületek, ahol (a) az α-aminosav csoportok a Pi és P2 szubsztituensekben nem természetes konfigurációjúak (amennyiben van természetes konfiguráció) vagy (b) ahol a normális peptid-amidkötés módosított, mint például -CH2NH- (redukált) forma, -C(O)-N(CH3) (N-metil-amid) forma, -C0CH2- (keto) forma, -CH(OH)CH2- (hidroxi) forma, -CH(NH2)CH2- (amino) forma, -CH2CH2- (szénhidrogén) forma. Előnyösen a találmány szerinti vegyületek nem izoszter for63.211/SM mák, hacsak másképp nem jelöljük a vegyületekben az α-aminosavak L-konfigurációjúak.
A találmány szerinti vegyületek előfordulhatnak szabad formákban, például amfoter formában vagy só formában, például savaddíciós vagy anionos só formában. A találmány szerinti szabad vegyületeket a szakirodalomban ismert eljárásokkal só formává alakíthatjuk, illetve ezt az eljárást fordítva is elvé gezhetjük.
Az (I) általános képletű találmány szerinti peptidek gyógyszerészetileg elfogadható sói (víz vagy olajban oldható vagy diszpergálható készítmények esetében) az alábbiak lehetnek: szokásos nem toxikus sók vagy kvaterner-ammónium-sók, amelyeket a peptidekből alakíthatunk ki és lehetnek például szervetlen vagy szerves savakkal vagy bázisokká képzett sók. Ilyen savaddíciós sók lehetnek például az alábbiak: acetátok, adipátok, alginátok, aszpartátok, benzoátok, benzolszulfonátok, biszulfátok, butirátok, citrátok, kámforátok, kámforszulfonátok, ciklopentán-propionátok, diglükonátok, dodecil-szulfátok, etánszulfonátok, fumarátok, glükoheptanoátok, glicero-foszfátok, hemiszulfátok, heptanoátok, hexanoátok, hidrokloridok, hidrobromidok, hidro-jodidok,
2-hidroxi-etánszulfonátok, laktátok, maleátok, metánszulfonátok, 2-naftalin-szulfonátok, nikotinátok, oxalátok, paemoátok, pektinátok, perszulfátok, 3-fenil-propionátok, pikrátok, pivalátok, propionátok, szukcinátok, tartarátok, tiocianátok, tozilátok és undekanoátok. A bázikus sók lehetnek például ammóniumsók; alkáli-fémsók, mint például nátrium-só és kálium-só; alkáliföldfém sók, mint például kálcium-só és magnézium-só; szerves bázisokkal képzett sók, mint például diciklohexil-amin-sók, N-metil-D-glukamin-só, valamint aminosavakkal képzett sók mint például arginin só, lizin só és ehhez ha63.211/SM • · sonló sók. A bázikus nitrogénatomot tartalmazó csoportokat ezen túlmenően kvaterner formává alakíthatjuk például kis szénatomszámú alkilhalogenidek segítségével, amelyek lehetnek metil-klorid, etil-klorid, propil-klorid és butil-klorid, valamint metil-bromid, etil-bromid, propil-bromid és butil-bromid, továbbá metil-jodid, etil-jodid, propil-jodid és butil-jodid; ezen kívül a kvaterner formává történő átalakítást elvégezhetjük dialkil-szulfátok, mint például dimetil-szulfát, dietil-szulfát, dibutil-szulfát segítségével, valamint diamil-szulfátok alkalmazásával. Ezen túlmenően ezt a kvaternerezést elvégezhetjük hosszú szénláncú halogenidek segítségével, mint például decil-klorid, lauril-klorid, mirisztil-klorid és sztearil-klorid, valamint decil-bromid, lauril-bromid, mirisztil-bromid és sztearil-bromid, továbbá decil-jodid, lauril-jodid, mirisztil-jodid és sztearil-jodid alkalmazásával, továbbá elvégezhetjük aralkil-halogenidek, mint például benzil-bromid, valamint fenil-etil-bromid és hasonlók felhasználásával.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek hidrát formájúak is lehetnek és az ilyen hidrát típusú vegyületek a felhasználás során az (1/1) általános képletű szerkezettel rendelkeznek és ezek a formák általában aktív formák.
A leírásban az „alkilcsoport” elnevezés alatt egyenes vagy elágazó szén láncú, valamint ciklusos csoportokat értünk, hacsak ezeket másképp nem jelöl jük. Ezek a csoportok lehetnek például metilcsoport, etilcsoport, izopropilcsoport, n-butil-csoport, terc-butil-csoport, -CH2-terc-butil-csoport, ciklopropilcsoport, n-propil-csoport, pentil-csoport, ciklopentil-csoport, n-hexil-csoport, ciklohexil-csoport és ciklohexil-metil-csoport. Az „aralkil-csoport” elnevezés alatt olyan arilcsoportokat értünk, amelyek valamilyen alkilén-csoporthoz kötötten találhatók a molekulában. Előnyösen az ilyen alkilén-csoportok a metilvagy etil-csoportok.
63.211/SM
Az „arilcsoport” elnevezés alatt karbociklusos, valamint heterociklusos csoportokat értünk, amelyek lehetnek például fenilcsoport, piridil-csoport, pirimidinil-csoport, pirazinil-csoport, indolil-csoport, indazolil-csoport, furil-csoport és tienil-csoport. Ezek a csoportok lehetnek különféle helyzeti izomer csoportok, mint például 2-, 3- vagy 4-piridil-csoport, 2- vagy 3-furil-csoport és 2- vagy
3-tienil-csoport, 1-, 2- vagy 3-indolil-csoport vagy 1- és 3-indazolil-csoport, továbbá lehetnek ezen csoportok dihidro- illetve tetrahidro-analóg csoportjai, például a furil-csoport, illetve a tienil-csoport esetében. Az „arilcsoport” elnevezésbe beleértjük a fuzionált karbociklusos csoportokat is, például ilyen csoport lehet a pentalenil-csoport, az indenil-csoport, a naftalenil-csoport, az azulenil-csoport, a heptalenil-csoport, az acenaftalenil-csoport, a fluorenil-csoport, a fenalenil-csoport, a fenantrenil-csoport, az antracenil-csoport, az acefenantrilenil-csoport, az aceantrilenil-csoport, a trifenilenil-csoport, a pirenil-csoport, a krizenil-csoport és a naftacenil-csoport. Ezen túlmenően az „arilcsoport elnevezés alatt egyéb heterociklusos csoportokat is értünk, amelyek lehetnek például 2- vagy 3-benzo[b]tienil-csoport, 2- vagy 3-nafto[2,3-b]tienil-csoport, 2- vagy 3-tiantrenil-csoport, 2H-pirán-3-(vagy 4- vagy 5-)il-csoport,
1- izobenzo-furanil-csoport, 2H-kromenil-3-il-csoport, 2- vagy 3-fenoxa-tiinil-csoport, 2- vagy 3-pirrolil-csoport, 4- vagy 3-pirazolil-csoport 2-pirazinil-csoport, 2-pirimidinil-csoport, 3-piridazinil-csoport, 2-indolizinil-csoport, 1 -izoindolil -csoport, 4H-kinolizin-2-il-csoport, 3-izokinolil-csoport, 2-kinolil-csoport, 1-ftalazinil-csoport, 1,8-naftiridinil-csoport, 2-kinoxalinil-csoport, 2-kinazolinil-csoport,
3-cinnolinil-csoport, 2-teridinil-csoport, 4aH-karbazol-2-il-csoport, 2-karbazolil-csoport, B-karbolin-3-il-csoport, 3-fenantridinil-csoport, 2-ákridinil-csoport, 2-perimidinil-csoport, 1-fenazinil-csoport, 3-izotiazolil-csoport, 2-fenotiazinil-csoport, 3-izoxazolil-csoport, 2-fenoxazinil-csoport, 3-izokromanil-csoport, 763.211/SM • ·
-kromanil-csoport, 2-pirrilin-3-il-csoport, 2-imidazolidinil-csoport, 2-imidazolin-4-il-csoport, 2-pirazolidinil-csoport, 3-pirazolin-3-il-csoport, 2-piperidil-csoport, 2-piperazinil-csoport, 1 -indolinil-csoport, 1-izoindolinil-csoport, 3-morfolinil-csoport, benzo[b]izokinolinil-csoport és benzo[b]furanil-csoport, ahol ezen csoportok helyzeti izomerjeit is beleértjük a leírásba.
A leírásban az „alkilén-csoport” elnevezés alatt egyenes vagy elágazó szénláncú csoportokat értünk. Ilyen elágazó szénláncú csoportok lehetnek például az etil-etilén-csoport, a 2-metil-trimetilén-csoport, a 2,2-dimetil-trimetilén-csoport és hasonló csoportok. Például a C3 képletű alkilén-csoport lehet a
CH3
I
-CH2-CH2-CH2- vagy -C- vagy -CH2-CH- vagy -CH-CH2- csoport.
I I I ch3 ch3 ch3
Az 1-6 szénatomos csoportok mint például az 1-6 szénatomos alkilcsoport, az 1-6 szénatomos allenil-csoport, az 1-6 szénatomos alkoxi-csoport és a hidroxi-1-6 szénatomos alkil-csoport elnevezés alatt előnyösen 1-3 szénatomos csoportokat értünk, amelyek az 1-6 szénatom helyett 1-3 szénatomot tartalmaznak.
A fluorenil-metiloxi-csoport alatt általában azt a csoportot értjük, amelyet FMOC rövidítéssel jelölünk. A 9-helyzethez a fluorenil-csoporthoz kapcsolódó -CH2O-csoportot jelentő fluorenil-csoportról teszünk említést. Az egyéb elnevezések a piperazinil-csoport, amely a (o) képletű csoport vagy a szubsztituált piperazinil-csoport, amely a (p) képletű csoport, ahol a (*) jelzés az egyik nitrogénatomon található, amely nitrogénatom a molekula egyéb részeihez nem kapcsolódik (a nitrogénatomon keresztül történő kapcsolódás révén). Az alkalmazható szubsztituensek lehetnek formilcsoport, C(O)NHR4 általános képletű csoport, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy CO2R4 általános képletű csoport.
63.211/SM
- 10 •« *» • · • »
A „Bn” elnevezés alatt benzilcsoportot értünk, amely a (q) képletű csoport. A piperidinil-csoport és a morfolinil-csoport mindegyike a molekulához az adott nitrogénatomján keresztül kapcsolódik és ezek a (g) képletű csoport, illetve a (h) képletű csoport. A pirimidinil-csoport, a piridil-csoport és a pirazinil-csoportok, amelyek az (r) képletű csoport, az (s) képletű csoport és a (t) képletű csoport, a molekulához bármely atomjukon keresztül kapcsolódhatnak, kivéve a bennük található nitrogénatomokat.
Részletesebben, amennyiben P2 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy hidroxi-1-6 szénatomos alkilcsoport, akkor ezek a csoportok lehetnek -C(CH3)3 csoport, -CH(CH3)2 csoport, -CH(CH3)(C2H5) csoport, -C(OH)(CH3)2 csoport és -CH(OH)CH3 csoport. Ezek a csoportok az előnyös csoportok a molekulában. A „hidroxi-1-6 szénatomos alkil-csoport” elnevezés alatt, mint egyik példát, a -CH2-OH csoportot értjük. Az „1-6 szénatomos alkoxi-1-6 szénatomos alkil-csoport” elnevezés alatt például a -CH2-OCH3 csoportot értjük (ugyan bármelyik esetben az 1-6 szénatomos aikilén-csoport egyenes vagy elágazó szénláncú is lehet és a hidroxilcsoport az alkilcsoportban nem csupán a terminális helyzethez kapcsolhatódhat).
Számos esetben előnyösen alkalmazható Pg névvel jelzett aminocsoport védőcsoportok az (I) általános képletű találmány szerinti vegyületben lehetnek olyan R! általános képletű csoportok, amelyek a szomszédos karbonilcsoporttal együtt az alábbi csoportokat képezhetik: acetil-csoport, (Ac), szukcinil-csoport (Suc), benzoil-csoport (Bz), terc-butoxi-karbonil-csoport (Boc), benziloxi-karbonil-csoport (CBZ), tozil-csoport (Ts), danzilcsoport (DNS), izovaleril-csoport (Iva), metoxi-szukcinil-csoport (MeOSuc), 1-adamantán-szulfonil-csoport (AdSO2), 1-adamantán-acetil-csoport (AdAc), fenil-acetil-csoport, terc-butil-acetil-csoport (Tba), (bisz[(1-naftil)-metil]-acetil-csoport
63.211/SM ·*· (BNMA), továbbá Rz általános képletű csoport, ahol Rz jelentése a korábban leírt valamely arilcsoport, amely kívánt esetben 1-3 szubsztituenst tartalmazhat, ahol a szubsztituensek egymástól függetlenül lehetnek fluoratom, klóratom, brómatom, jódatom, trifluormetil-csoport, hidroxilcsoport, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxi-csoport, karboxilcsoport, alkil-karbonil-amino-csoport, ahol az alkil-csoport 1-6 szénatomot tartalmazhat, 5-tetrazolocsoport és acil-szulfonamido-csoport (például acil-amino-szulfonil-csoport és szulfonil-amino-karbonil-cso-port), amely csoportok 1-15 szénatomosak lehetnek, azzal a feltétellel, hogy amennyiben az acil-szulfonamido-csoport arilcsoportot tartalmaz, az arilcsoport további szubsztituenseket tartalmazhat és ezek a szubsztituensek lehetnek fluoratom, klóratom, brómatom, jódatom és nitrocsoport.
Az alkalmazható aminocsoport védőcsoportok az alábbiak lehetnek: (1) acil-csoport típusú védőcsoportok, mint például formilcsoport, trifluor-acetil-csoport, ftalil-csoport, p-toluolszulfonil-csoport, (tozilcsoport), benzolszulfonil-csoport, nitro-fenilszulfenil-csoport, tritil-szulfenil-csoport, O-nitro-fenoxi-acetil-csoport és a-klór-buturil-csoport; (2) aromás-karbamid típusú védőcsoportok, mint például benziloxi-karbonil-csoport és szubsztituált benziloxi-karbonil-csoportok, mint például p-klór-benziloxi-karbonil-csoport, p-metoxi-benziloxi-karbonil-csoport, p-nitro-benziloxi-karbonil-csoport, p-bróm-benziloxi-karbonil-csoport, 1-(p-bifenilil)-1-metil-etoxi-karbonil-csoport, a-, a-dimetil-3,5-dimetoxi-benziloxi-karbonil-csoport és benzhidriloxi-karbonil-csoport; (3) alifás karbamid csoportok, mint például terc-butiloxi-karbonil-csoport (Boc), diizopropil-metoxi-karbonil-csoport, izopropiloxi-karbonil-csoport, etoxi-karbonil-csoport és alliloxi-karbonil-csoport; (4) cikloalkil típusú karbamid-csoportok, mint például •33.211/3;.:
···· ···· ····
- 12 ciklopentiloxi-karbonil-csoport, adamantiloxi-karbonil-csoport és ciklohexiloxi-karbonil-csoport; (5) tiokarbamid típusú védőcsoportok, mint például feniltio-karbonil-csoport; (6) alkilcsoport típusú védőcsoportok, mint például trifenil-metil-csoport (tritilcsoport) és benzilcsoport (Bn); (7) tiralkii-szilil-csoportok, amelyek lehetnek például trimetil-szilil-csoport, amennyiben ez a vegyületben megfelelő. Előnyösen alkalmazható a-aminocsoport védőcsoportok a tercbutoxi-karbonil-csoport (Boc) vagy a benziloxi-karbonil-csoport (CBZ). A Boc aaminocsoport-védőcsoportként történő alkalmazását leírták a Bodansky és munkatársai „The Practice of Peptide Synthesis”, Springer-Verlag, Berlin (1984), 20. közleményben.
A „sztereoizomer” elnevezés alatt az egyes molekulák valamennyi izomerjét értjük, amelyek csak az atomok térbeli elrendeződésében különböznek egymástól. Az izomerek körébe beleértjük a tükörképi izomereket (enantiomerek), a geometriai izomereket (cisz/transz izomerek), valamint az egynél több királis atomot tartalmazó izomereket, amelyek nem tükörképi izomerek (diasztereomerek). Az aminosavak esetében az L/D vagy az R/S jelölést alkalmazhatjuk, amelyet leírtak a IUPAC-IUB Joint Commission on Biochemichal Nomenclature, Eur. J. Biochem. 138: 9-37 (1984) közleményben.
A találmány szerinti vegyületeket általában szokásos kémiai eljárásokkal a szakirodalomban leírt módszerekkel analóg módon állíthatjuk elő. Részletesebben a (3) általános képletű vegyületek előállítási eljárása a szakirodalomban jól ismert és például a Schirlin, D. és Van Dorsselaer, V. PCT/US91/09741 számú 1992. július 23-án közzétett nemzetközi közzétételi szám WO 92/12123 számú szabadalmi bejelentésben leírt eljárással állíthatjuk elő.
63.211/SM
- 13 Az (I) általános képletű vegyületeket általában az A, az A’, az A”, a B, a C és D reakcióvázlatoknak megfelelő eljárásokkal állíthatjuk elő. A reakcióvázlatokban, hacsak másképp nem jelezzük, valamennyi szubsztituens jelentése a korábban megadott. A reakciók során alkalmazott kiindulási anyagok és reagensek könnyen rendelkezésre állnak és a szakirodalomban ismertek.
Az A reakcióvázlat (a) reakciólépésében a (3) általános képletű aldehidet Reformatski típusú kondenzációs reakcióban bróm-difluor-ecetsav észterrel, előnyösen etilészterrel reagáltatjuk cink jelenlétében valamely vízmentes aprotikus oldószerben. Oldószerként például tetrahidrofuránt, étert, dimetoxietánt vagy hasonló oldószert alkalmazhatunk és a reakciót nitrogén vagy argon atmoszéfárban végezzük. A reakcióelegyet enyhén, kb. 60°C hőmérsékletre melegítjük kb. 1-12 órán át és ultrahangos keveréssel keverjük, így a (4) általános képletű vegyületet nyerjük.
Más eljárás szerint az A reakcióvázlat (a) reakciólépésében a kondenzációs reakcióban a (4) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő jobb termeléssel és kisebb reakcióhőmérsékleten, hogy az alábbi általános eljárást követjük. Inért atmoszférában, amely lehet például nitrogén atmoszféra, a (3) általános képletű aldehidet megfelelő vízmentes szerves oldószerben oldjuk. Alkalmazható vízmentes szerves oldószerek lehetnek a tetrahidrofurán, a dietil-éter, a terc-butil-metil-éter és hasonló oldószerek. A kapott oldatot kb.
0°C hőmérsékletre hűtjük, majd az oldathoz kb. 0,30 ekvivalens ezüst-acetátot, kb. 2,1 ekvivalens cinkport és kb. 2 ekvivalens etil-bróm-difluor-acetátot adagolunk. Ezután az elegyhez lassan kb. 0,34 ekvivalens dietil-aluminium-kloridot (toluolos oldat) adagolunk úgy, hogy a reakcióelegy hőmérsékletét 12°C érték alatt tartjuk. A reakcióelegyet 1-3 órán át kb. 0°C hőmérsékleten, majd ezt követően 4-12 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezt követően a reakcióele63.211/SM ···· ····
- 14 gyet kb. 10°C hőmérsékletre hűtjük, majd a reakciót telített vizes ammónium-klorid oldat adagolásával leállítjuk. A (4) általános képletű vegyületet ezt követően a szakirodalomban ismert eljárásokkal izoláljuk, majd tisztítjuk. Például a reakcióelegyhez nátrium-hidrogén-tartarát oldatot adagolunk, majd az elegyet 10°C hőmérséklet-szobahőmérséklet közötti értékre hagyjuk melegedni. A reakcióelegyet ezt követően leszűrjük, majd a szilárd anyagot alkalmas szerves oldószerrel, mint például etilacetáttal mossuk és a szerves oldatokat egyesítjük, majd a fázisokat elválasztjuk. A vizes fázist etilacetáttal extraháljuk, majd a szerves oldatot, illetve az extraktumot egyesítjük és vízmentes magnéziumszulfáton megszárítjuk. Ezután a szerves oldatot leszűrjük, majd bepároljuk. A maradékot gyorskromatográfia segítségével szilikagélen megfelelő eluens, mint például ciklohexán/etilacetát eluens alkalmazásával tisztítjuk, így a (4) általános képletű vegyületet nyerjük.
Az A reakcióvázlat szerinti eljárás során a (b) reakciólépésben az (5) általános képletű vegyületet vagy a (14) általános képletű vegyületet állíthatjuk elő közvetlen vagy közvetett úton. Az egyik eljárás szerint a (4) általános képletű észtert vagy a (13) általános képletű észtert hidrolizáljuk alkalmas bázis, mint például LiOH, KOH, NaOH vagy hasonló bázis alkalmazásával. A reakciót víz jelenlétében végezzük, valamint egy vízzel részben elegyedő oldószert alkalmazhatunk (amely lehet például tetrahidrofurán, dimetoxi-etán, valamint dioxán). A reakciót kb. szobahőmérsékleten végezzük. A kapott sav terméket ezután megfelelő R5R6-szubsztituált-amin segítségével amidáljuka szokásosan alkalmazott peptid-kapcsolási körülmények között. A megfelelő kapcsolási reakciókörülményeket a szakember könnyen megválaszthatja. A kapcsolási reakciót általában szokásos kapcsolási eljárásokkal végezhetjük, amely lehet például azid-eljárás, vegyes-karbonsav-anhidrid eljárás (izobutil-klór-formiát),
63.211/SM
- 15 karbodiimid-eljárás [diciklohexil-karbodiimid, diizopropil-karbodiimid vagy víz oldható karbodiimid, 1 -(3-dimetil-amino-propil)-3-etil-karbodiimid-hidroklorid (EDC)], továbbá lehet aktív-észtert alkalmazó eljárás (p-nitro-fenil-észter, N-hidroxi-szukinimido-észter), ezen túlmenően lehet Woodward reagens K alkalmazása, karbonil-diimidazolt alkalmazó eljárás, foszfor-reagens alkalmazásával végzett eljárás, amely reagens lehet BOP-CI reagens vagy oxidációsredukciós eljárás. Bizonyos eljárások során (különösen a karbodiimidet alkalmazó eljárás esetében) az eljárást segíthetjük hidroxi-benzotriazol (HOBT) adagolásával. Például a vegyes anhidrid-eljárást alkalmazhatjuk, és így DCC-t, továbbá hidroxi-benzotriazolt alkalmazhatunk szobahőmérsékleten megfelelő oldószerben, amely lehet például diklórmetán, tetrahidrofurán vagy dimetil-formamid.
Más eljárás szerint a (4) általános képletű észtereket vagy a (13) általános képletű észtereket közvetlenül reagáltathatjuk a megfelelő R5R6-szubsztituált általános képletű vegyülettel oldószer jelenlétében vagy oldószer jelenléte nélkül (ahol az oldószer lehet tetrahidrifurán) és a reakciót 0-80°C közötti hőmérsékleten végezhetjük.
Más eljárás szerint az R5R6-szubsztituált-amin vegyületet, amely megfelelő védőcsoportokkal ellátott, megfelelő oldószerben, amely szerves oldószer lehet, oldjuk. Az oldószer lehet például diklórmetán és a reakciót inért atmoszférában, mint például nitrogén atmoszférában hajtjuk végre. A reakcióelegyhez 2m trimetil-aluminium toluolos oldatot adagolunk ekvivalens mennyiségben, az adagolást cseppenként végezzük és kb. 15 perc után az oldatot kb. 0,3 ekvivalens (4) általános képletű vagy (13) általános képletű észter megfelelő szerves oldószerben, mint például diklórmetánban képzett oldatához adagoljuk. A reakcióelegyet kb. 15-24 órán át szobahőmérséklet - 40°C hőmérsékleten hagy63.211/SM ···· ····
- 16 juk keveredni. Ezt követően a terméket a szakirodalomban ismert módszerrel izoláljuk. Például hideg vizes sósavat adagolunk az elegyhez, majd a keveréket etilacetáttal elegyítjük. A szerves fázist elválasztjuk, majd a szerves oldatot vízzel, telített sóoldattal mossuk, ezután a szerves elegyet vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, majd leszűrjük és vákuumban bepároljuk. így az (5) általános képíetű vagy a (14) általános képletű vegyületeket nyerjük.
A (c) reakciólépésben a (6) általános képletű, (8) általános képletű vagy (11) általános képletű vegyületeket állítjuk elő úgy, hogy standard szakirodalomban jól ismert eljárások alkalmazásával a P^ védőcsoportot a molekulákból eltávolítjuk [lásd T.H. Green, „Protective Groups in Organic Synthesis”, John Wiley és Sons, 1981]. Az eltávolítás! reakció lehet például hidrogénezés. Ezt követően a szabad fenolcsoportot a megfelelő alkil-halogeniddel inért oldószerben (előnyösen száraz dioxánban, száraz acetonban vagy száraz dimetilformamidban) reagáltatjuk. A reakciót bázis jelenlétében végezzük (amely lehet kálium-karbonát vagy cézium-karbonát) és a reakcióban kívánt esetben kálium-jodidot is alkalmazunk. A reakciót szobahőmérséklet-visszafolyatás melletti forrás hőmérséklet közötti értéken hajtjuk végre.
A (cri reakciólépésben a (13) általános képletű vegyületet állítjuk elő úgy, hogy a szakirodalomban jól ismert szokásos eljárásokkal a P^ védőcsoportot a molekulából eltávolítjuk [lásd T.H. Green, „Protective Groups in Organic Synthesis”, John Wiley és Sons, 1981]. A védőcsoport eltávolítást például hidrogénezés segítségével hajthatjuk végre. így egy fenolt nyerünk (Poh vegyület).
A (c2) reakciólépésben a (6) általános képletű, (8) általános képletű vagy (11) általános képletű vegyületeket állítjuk elő a (14) általános képletű, (16) általános képletű vagy (17) általános képletű Poh vegyületekből úgy, hogy a
63.211/SM kiindulási anyagokat inért oldószerben bázis jelenlétében megfelelő alkil-halogeniddel reagáltatjuk. Például a Poh származékot alkalmas szerves oldószerben, mint például acetonban oldjuk. Ezt követően az elegyhez kb. 1,2 ekvivalens alkalmas bázist, mint például kálium-karbonátot adagolunk, majd a kapott keverékhez kb. 1,15 ekvivalens alkil-halogenidet adunk. A reakcióelegyhez ezt követően katalitikus mennyiségű kálium-jodidot adagolunk, majd az elegyet 1-3 napon át keverjük. A terméket a szakirodalomban jól ismert eljárások segítségével izoláljuk és tisztítjuk. Az izolálást például extrakció segítségével és átkristályosítás alkalmazásával végezhetjük. Például a reakcióelegyet alkalmas oldószerkeverékbe öntjük, amely lehet etilacetát/híg vizes nátrium-klorid oldat, majd a szerves fázist elválasztjuk. Ezt követően a szerves oldatot híg vizes kálium-hidroxid oldattal, telített sóoldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot átkristályosítás segítségével tisztítjuk, amelyet megfelelő oldószerelegyből, mint például ciklohexán/etilacetát elegyből végzünk. így a (6) általános képletű, (8) általános képletű vagy (11) általános képletű termékeket nyerjük.
A (d) reakciólépés során a (7) általános képletű, (9) általános képletű és a (15) általános képletű vegyületeket állítjuk elő úgy, hogy a szakirodalomban jól ismert eljárások segítségével a Pg védőcsoportokat eltávolítjuk [lásd T.H. Green, „Protective Groups in Organic Synthesis”, John Wiley és Sons, 1981]. A védőcsoport eltávolítását előnyösen sav/bázis hidrolízis segítségével hajthatjuk végre (például szobahőmérsékleten hangyasavat alkalmazunk, majd az elegyet nátrium-karbonáttal reagáltatjuk és a szabad bázisformát extrakcióval izoláljuk).
Az (e) reakciólépés során a (7) általános képletű, (9) általános képletű vagy (15) általános képletű vegyületeket pepiid kapcsolási reakcióban reagál’ 'í'o'/i
- 18 tatjuk megfelelő R’1CONHCH(P2)CO2H általános képletű védett savval vagy R’1CO2H általános képletű savval. A reakciót az alább leírt módon hajtjuk végre (bármely más szakirodalomban ismert kapcsolási eljárást is alkalmazhatunk vagy alkalmazhatjuk a 93 401 785.6 számú európai szabadalmi bejelentésben leírt eljárást). A reakció során a (8) általános képletű és a (11) általános képletű vegyületeket nyerjük [a (7) általános képletű vegyületből kiindulva]; továbbá a (10) általános képletű és (12) általános képletű vegyületeket állíthatjuk elő [a (9) általános képletű vegyületből kiindulva]; illetve a (16) általános képletű és a (17) általános képletű vegyületeket állíthatjuk elő [a (15) általános képletű vegyületből kiindulva]. Az általános képletekben R’t jelentése Rt jelentésével megegyező, azzal az eltéréssel, hogy egyes esetekben Rt általános képletű csoport védőcsoport alkalmazását igényli, amelyet a szakember könnyen felismer. Például az Rt általános képletű csoport alkilcsoportján található hidroxilcsoportját alkil-csoporton az (f) reakciólépésben végzett oxidáció előtt védőcsoporttal kell ellátni.
Az (f) reakciólépésben a (8) általános képletű és (11) általános képletű vegyületek oxidációját a szakirodalomban jól ismert eljárásokkal végezhetjük. Például alkalmazhatunk Swern oxidációs eljárást vagy az oxidációt végezhetjük 1,1,1-triacetoxi-1,1-dihidro-1,2-benzjodoxol-3(1H)-on segítségével, így az (IA) általános képletű és az (IB) általános képletű vegyületeket nyerjük.
A Swern oxidációs eljárást [lásd Synthesis, (1981) 165] általában úgy hajtjuk végre, hogy kb. 2-20 ekvivalens dimetil-szulfoxidot (DMSO) reagáltatunk kb. 1-10 ekvivalens trifluor-ecetsav-anhidriddel [(CF3CO2O] vagy oxalil-kloriddal [(COCI^. A fenti reaktánsokat inért oldószerben, például diktórmetánban oldjuk és a reakciót inért atmoszférában (például nitrogén atmoszférában vagy hasonló gáz atmoszférában) végezzük. A reakciót vízmentes körül63.211/SM • · ·
- 19 mények között kb. -70°C - -30°C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre, és így in situ szulfonil-adduktot képzünk. Az addukthoz ezt követően kbl 1 ekvivalens megfelelő alkoholt adagolunk, amely lehet például a (8) általános képletű vegyület és a (11) általános képletű vegyület. Előnyösen az alkoholokat előzetesen intert oldószerben, például diklórmetánban, tetrahidrofuránban vagy minimális mennyiségű DMSO (dimetil-szulfoxid) oldószerben oldjuk. A reakcióelegyet az adagolás után hagyjuk kb. -50°C - -20°C közötti hőmérsékletre melegedni és a reakciót kb. 20-60 percen át végezzük. A reakció befejeződése után az elegyhez kb. 3-30 ekvivalens tercier-amint, például trietilamint, diizopropil-etil-amint, N-metil-morfolint, stb. adagolunk.
Más eljárás szerint az oxidációt Dess Martin perjodinán reaktáns segítségével is végrehajthatjuk [amely 1,1,1-triacetoxi-1,1-dihidro-1,2-benzjodoxol-3(1H)-on] [lásd Dess Martin, J. Orq. Chem.. 48, 4155, (1983)]. Az oxidációs reakciót úgy hatjuk végre, hogy kb. 1 ekvivalens alkoholt 1-10 ekvivalens perjodinánnal reagáltatunk (előnyösen több mint 5 ekvivalens perjodinánt alkalmazunk). A reagenst inért oldószerben, például diklórmetánban szuszpenzió formában inért atmoszférában (előnyösen nitrogén atmoszféréban) alkalmazzuk. A reakciót vízmentes körülmények között 0°C-50°C közötti hőmérsékleten (előnyösen szobahőmérsékleten) hajtjuk végre. A reakció időtartama kb. 1-48 óra közötti, miután a ketonokat izoláltuk az amin védőcsoportokat kívánt esetben eltávolítjuk.
Általában alkalmazhatunk módosított Jones oxidációs eljárást. Az oxidációs eljárást úgy hajtjuk végre, hogy az alkoholokat piridinium-dikromáttal reagáltatjuk. A reakcióban szereplő reaktánsokat vízkötő molekulaszita por jelenlétében reagáltathatjuk. Ez a molekulaszita lehet például 3 Angström méretű molekulaszita. A reakciót jégecet oldószerben végezzük körülbelül 0-50°C
63.211/SM • · ·
- 20 közötti, előnyösen szobahőmérsékleten. A terméket megfelelő módon izoláljuk, ezt követően kívánt esetben az a minocsoport védőcsoportokat eltávolítjuk.
Más eljárás szerint 1-5 ekvivalens krómsav-anhidrid-piridin komplexet, (azaz in situ előállított Sarett reagenst) reagáltatunk inért oldószerben, mint például diklórmetánban [lásd Fieser and Fieser „Reagents fór Organic Synthesis” Vol. 1, 148 és Sarett, és munkatársai, J.A.C.S. 25, 422, (1953)]. A reakciót inért atmoszférában vízmentes körülmények között 0°C - 50°C közötti hőmérsékleten 1 ekvivalens alkohol alkalmazásával hajtuk végre. A reakcióelegyet körülbelül 1-15 órán át keverjük. Ezt követően a terméket szakirodalomban ismert eljárásokkal izoláljuk, majd tisztítjuk és kívánt esetben az aminocsoport védőcsoportokat a termékből eltávolítjuk.
A (g) reakciólépés során az (IA) általános képletű és az (IB) általános képletű vegyületekböl, ahol az általános képletben R\ általános képletű csoport kívánt védőcsoportot tartalmaz, a védőcsoportot a szakirodalomban ismert eljárások segítségével eltávolítjuk [lásd T.H. Green, „Protective Groups in Organic Synthesis”, John Wiley and Sons, 1981]. Az eljárás során az (IA’) általános képletű és az (IB’) általános képletű vegyületeket állítjuk elő, ahol a vegyületekben R’^ általános képletű csoport olyan védőcsoportokat tartalmaz, amely védőcsoportok az adott csoportban szükségesek. Például az eljárás során a védőcsoportot tartalmazó vegyületet alkalmas szerves oldószerben, mint például diklórmetánban oldjuk, majd az elegyet TFA/H2O, trifluor-ecetsav/víz reagenssel reagáltatjuk. A reakciót körülbelül 4-10 óra időtartamon át végezzük szobahőmérsékleten. Ezután a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, majd a maradékot szakirodalomban jól ismert eljárásokkal, mint például extrakció segítségével és ezt követően gyorskromatog rafia alkalmazásával (szilikagél, he63.211/SM
- 21 xán/etilacetát eluens) tisztítjuk. így a védőcsoport nélküli kívánt terméket nyerjük.
A (3) általános képletű aldehidek, illetve a (7) általános képletű, a (9) általános képletű vagy (15) általános képletű vegyületekkel kapcsolandó savak előállítását eltérő alkilezési eljárásokkal végezhetjük attól függően, hogy a Ρϊ és/vagy P2 csoportok természetes aminosav maradékok vagy nem ilyen csoportok. A közbenső termékeket, ahol Ρϊ vagy P2 csoportok természetes aminosav maradékok (vagy ezek kissé módosított változatai, például P-ι vagy P2 egy tirozin-benzil-éter vagy metil-éter) vagy jól ismert formában beszerezhetjük vagy a szakirodalomban ismert eljárások segítségével állíthatjuk elő.
Az (1) általános képletű közbenső termékek előállítását, ahol az általános képletben Pg jelentése aminocsoport védőcsoport, P3 jelentése P\ vagy P’2 általános képletű csoport, ahol P^, illetve P^ jelentése a Pv illetve a P2 jelentésére megadott, azzal a feltétellel, hogy ezek nem természetesen előforduló aminosav maradék csoportok és Rg jelentése alkilcsoport, előnyösen metilcsoport, amennyiben P3 jelentése P^ csoport és etilcsoport, amennyiben P3 jelentése P’2 csoport, más eljárókkal is előállíthatjuk.
A (10B) általános képletű és a (10A) általános képletű közbenső termékeket a B reakcióvázlat szerinti eljárással állíthatjuk elő, ahol az általános képletekben P3 jelentése a korábban megadott és X jelentése hasadócsoport, előnyösen halogénatom vagy triflát csoport, R9 jelentése metilcsoport, amennyiben P3 jelentése P’·) általános képletű csoport és etilcsoport, amennyiben P3 jelentése P’2 általános képletű csoport.
A (19) általános képletű vegyületek előállítását a Krapcho eljárás segítségével végezzük [Tetrahedron Letters, 26, 2205 (1976)]. A reakció során alkilezést hajtunk végre, amely alkalmával a (18) általános képletű vegyülete63.211/SM ···· ···· ···· két valamely bázissal, például LDA bázissal (lítium-diizopropil-amin) reagáltatjuk, majd a kapott terméket a kívánt P3X általános képletű vegyülettel reagáltatjuk TMEDA (azaz tetrametil-etilén-diamin) jelenlétében. A reakciót megfelelő oldószerben, például tetrahidrofuránban HMPA (azaz heptametil-foszfonamid) jelenlétében vagy enélkül hajtjuk végre a szokásos Krapcho reakciókörülmények között. Az alkilezés után a vegyületeket redukciós reakcióban reagáltatjuk, amelyet diizobutil-aluminium-hidriddel (Dibal) végzünk. A redukciót oldószerkeverékben, például éter, toluol, hexán, tetrahidrofurán elegyben hajthatjuk végre és kb. -78°C hőmérsékleten végezzük. A reakció időtartama kb. 1 óra. A (10B) általános képletű aldehidek előállítása után a vegyületeket az A, A’ és/vagy a A” reakcióvázlatokban leírt eljárásokban reagáltatjuk.
Más eljárás szerint a (19) általános képletű vegyületeket Malonát/
Curtius átrendeződési reakció segítségével állíthatjuk elő [lásd Yamada és munkatársai, J. Amer. Chem. Soc., (1972), 94. 6203]. Az előállítási eljárást a C reakcióvázlatban mutatjuk be, ahol az általános képletekben t-Bu jelentése terc-butil-csoport, azonban más szelektíven eltávolítható savcsoport védőcsoportok is alkalmazhatók és P3X jelentése a korábban megadott. A reakció során a (20) általános képletű malonát-észtert alkilezzük, majd a terc-butilvédőcsoportot eltávolítjuk, és így a (22) általános képletű vegyületet nyerjük. Ezt követően ezeket a vegyületeket a (19) általános képletű vegyületté alakítjuk Curtius átrendeződési reakció segítségével. Ennek során a vegyületeket védett aminná alakítjuk, mégpedig közbenső termékként keletkező acil-azid vegyületeken, illetve izocianátokon keresztül. A kapott aminokat ezt követően szokásos aminocsoport védőcsoport alkalmazási reakcióban védőcsoporttal látjuk el és előnyösen a védőcsoportot in situ vezetjük be a molekulába.
63.211/SM • ··
- 23 Amennyiben P3 jelentése P’·, általános képletű csoport, az észtert a kívánt (3) általános képletű aldehiddé alakítjuk szokásos dibal redukciós eljárással (amennyiben P! jelentése nem természetesen előforduló aminosav maradék). Más eljárás szerint (amely előnyös, amennyiben Pi jelentése természetes aminosav maradék csoport) az észtert hidrolizáljuk és megfelelő savvá alakítjuk, majd a savat a megfelelő hidroxamát-származékká alakítjuk és a hidroxamát-származékot lítium-aluminium-hidriddel redukáljuk, és így aldehiddé alakítjuk. Amennyiben P3 jelentése az általános képletben P’2 általános képletű csoport, a (19) általános képletű vegyületekből az etil-észter csoportot eltávolítjuk, majd a kapott terméket az A’ reakcióvázlatnak megfelelően kapcsolási reakcióban reagáltatjuk.
A D reakcióvázlatban egy másik eljárást mutatunk be, amely alkalmas az (IA) általános képletű vegyületek előállítására.
A D reakcióvázlat eljárásában az (a) reakciólépésben a (7) általános képletű vegyületet kapcsolási reakcióban reagáltatjuk azonos módon, mint amit korábban az A’ reakcióvázlat (e) reakciólépésében leírtunk. A kapcsolási reakciót a megfelelő védőcsoporttal ellátott PgNHCH(P2)CO2H savval végezzük és így a (23) általános képletű vegyületet nyerjük.
A D reakcióvázlat (b) reakciólépésében a (23) általános képletű vegyületből a védőcsoportot eltávolítjuk azonos eljárás szerint, mint amit korábban az A reakcióvázlat (d) reakciólépésében leírtunk. így a (24) általános képletű vegyületet nyerjük.
A D reakcióvázlat (c) és (d) reakciólépéseiben a (24) általános képletű vegyületeket először egy RŐCC^H általános képletű savval kapcsolási reakcióban reagáltatjuk ugyanolyan eljárás szerint, mint amit korábban az A’ reakcióvázlat (e) reakciólépésében leírtunk, majd ezt követően a kapcsolt terméket
63.211/SM ·· oxidációs reakcióban reagáltatjuk hasonló eljárás szerint, mint amelyet az A’ reakcióvázlat (f) reakciólépésében korábban leírtunk. így az (IA) általános képletű vegyületet nyerjük.
A szakember számára nyilvánvaló, hogy a (9) általános képletű és (15) általános képletű vegyületek ugyanúgy átalakíthatok, mint amely reakciókat a D reakcióvázlatban a (7) általános képletű vegyületre leírtunk. Ezen túlmenően ugyanígy átalakíthatok az A’ reakcióvázlat és az A” reakcióvázlat szerinti eljárásokban is, és így az (IA) általános képletű, (IA) általános képletű, (IB) általános képletű és (IB’) általános képletű vegyületek állíthatók elő.
A találmány szerinti vegyületek általános előállításait mutattuk be, a továbbiakban a találmány tárgyát a példákban részletesen bemutatjuk. A példák nem jelentik a találmány tárgykörének korlátozását.
Az alábbi példákon az A reakcióvázlatban, A’ reakcióvázlatban, az A” reakcióvázlatban és a D reakcióvázlatban leírt jellemző szintéziseket mutatjuk be. A bemutatott eljárások illusztratív jellegűek és a találmány tárgyát nem korlátozzák. A példákban az alábbi rövidítéseket alkalmazzuk: „g” gramm; „mmol” millimol; „ml” milliliter; „fp” forráspont; „op” olvadáspont; „°C” Celsius fok; „Hgmm” higanymilliméter; „μΙ„ mikroliter; „pg” mikrogramm; „pm” mikromol; „Cbz” karbobenziloxi-csoport; „DMF” dimetil-formamid; „THF” tetrahidrofurán; „TBAF” tetrabutil-ammónium-fluorid”; „NMM” N-metil-morfolin; „DMSO” dimetil-szulfoxid; „HOBT” hidroxi-benzotriazol; és „EDO” 1-(3-dimetil-amino-propil)-3-etil-karbodiimid-hidroklorid.
63.211/SM
1. példa
a.a-difluor-7-ff(2-(R)-([(hidroxi)-fenil-acetil]-amino)-3-metil-1-oxo-butil1-amino)-ft-oxo-4-(fenil-metoxi)-N-(fenil-metil)-benzol-pentánamid előállítása (II)
A reakcióvázlat
O-benzil-N-(terc-butoxi-karbonil)-L-tirozinal; az A reakcióvázlat kiindulási anyagának előállítása [Schirlin, D. és Van Dorsselaer, V. PCT/US91/09741 számú 1992. július 23-án közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben leírt eljárása szerint, amelynek nemzetközi közzétételi száma WO 92/12123.]
37.1 g (100 mmol) N-terc-butoxi-karbonil-L-O-benzil-tirozin, 20,6 g (100 mmol) diciklohexil-karbodiimid és 15,3 g (100 mmol) N-hidroxi-benzotriazol-hidrát 350 ml vízmentes diklórmetánban készült elegyét 10 percen át 0°C hőmérsékleten keverjük. Az elegyhez ezután 9,75 g (100 mmol) N,O-dimetilhidroxilamin hidrokloridot adagolunk 0°C hőmérsékleten. Ezt követően az elegyhez ugyanezen a hőmérsékleten hozzáadunk 10,1 g (100 mmol) N-metil-moroflint. A reakcióelegy hőmérsékletét hagyjuk szobahőmérsékletre emelkedni és az elegyet 15 órán át keverjük. Ezt követően a kivált fehér csapadékot leszűrjük, majd diklórmetánnal mossuk. A szűrletet vákuumban bepároljuk és a maradékot gyorskromatográfia segítségével szilikagélen etilacetát/ciklohexán 2/8 eluens alkalmazásával tisztítjuk. 34,3 g fehér szilárd N-terc-butoxi-karbonil-L-O-benzil-tirozin-N,O-dimetil-hidroxamát terméket nyerünk (RF = 0,36 etilacetát/ciklohexán 1/1 eluensben).
18.2 g (44 mmol) N-terc-butoxi-karbonil-L-O-benzil-tirozin-N,O-dimetil-hidroxamátot oldunk 300 ml 4:1 arányú vízmentes dietil-éter/dimetoxi-etán
- 26 • · elegyben. Az oldatot 0°C hőmérsékletre hűtjük, majd részletekben hozzáadagolunk 1,82 g (48 mmol) lítium-aluminium-hidridet. A reakcióelegyet 1,5 órán át 0°C hőmérsékleten keverjük. Ezt követően az elegyhez hozzácsepegtetünk 55 ml 1 m kálium-hidrogén-szulfát oldatot. A becsepegtetés közben a reakcióelegyet keverjük. Amikor a becsepegtetés befejeződött, a vizes fázist dekantáljuk, majd 2 x 200 ml etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves oldatokat 250 ml 3n sósavval, 200 ml vízzel, 150 ml telített nátrium-hidrogénkarbonát oldattal és végül 200 ml telített sóoldattal mossuk. A szerves fázist ezt követően vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot etilacetát/pentán oldószerelegyből átkristályosítjuk, és így 13 g N-terc-butoxi-karbonil-L-O-benzil-tirozinal terméket nyerünk.
B reakciólépés:
4-terc-butoxi-karbonil-amino-2,2-difluor-3-hidroxi-5-(4-benziloxi)-fenilpentánsav etil-észter előállítása
A reakcióvázlat, (a) reakciólépés:
13,0 g (36,6 mmol) N-terc-butoxi-karbonil-L-O-benzil-tirozinal, 1,82 g (10,9 mmol) ezüst-acetát, 5,02 g (76,8 mg-atom mennyiség, 3n sósavval, vízzel, acetonnal és éterrel mosott) és 14,8 g (72,9 mmol) etil-bróm-difluor-acetát
120 ml vízmentes tetrahidrofuránban készült oldatához 0°C hőmérsékleten
22,4 ml (1,8m toluolos oldat) dietil-aluminium-kloridot adagolunk. A beadagolást 20 perc időtartamon át végezzük, miközben a reakcióelegy hőmérsékletét 12°C érték alatt tartjuk. Ezt követően a reakcióelegyet 90 percen át 0°C hőmérsékleten, majd 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet ezután 10°C értékre hűtjük, majd az elegyhez 200 ml telített vizes ammóniumklorid oldatot adagolunk, és így a reakciót leállítjuk. Az elegyhez ezt követően 200 ml 1m nátrium-hidrogén-tartarát oldatot adunk, majd az elegyet hagyjuk
63.211/SM
* ·«· ·«· szobahőmérsékletre melegedni. A reakcióelegyet ezután leszűrjük, majd a szilárd anyagot etilacetáttal mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékot egyesítjük, majd a vizes fázist elválasztjuk és etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves oldatokat vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot gyorskromatográfia segítségével ciklohexán/etilacetát 4:1 eluens alkalmazásával tisztítjuk, és így 8,34 g címbeli vegyületet nyerünk. A vegyületben a diasztereomerek aránya 1:1 érték.
C reakciólépés:
4-(terc-butoxi-karbonil-amino)-2,2-difluor-3-hidroxi-5-(4-benziloxi)-fenil-N-(fenil-metil)-pentánamid előállítása
A reakcióvázlat, (b) reakciólépés:
5,5 g (11,5 mmol) 4-(terc-butoxi-karbonil-amino)-2,2-difIuor-3-hidroxi-5-(4-benziloxi)-fenil-pentánsav etil-észter 50 ml vízmentes tetrahidrofuránban készült oldatához 0°C hőmérsékleten hozzáadagolunk 6,15 g (57,5 mmol) benzilamint. A reakcióelegyet 3 órán át 0°C hőmérsékleten, majd 15 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezt követően az elegyet 100 ml etilacetáttal hígítjuk, majd a keveréket 2 x 50 ml 0,1n vizes sósavval, 50 ml vízzel és végül 50 ml telített sóoldattal mossuk. Ezután a szerves oldatot vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, majd leszűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot etilacetát/pentán oldószerelegyből átkristályosítjuk, és így fehér szilárd 5,17 g címbeli vegyületet nyerünk.
53.Z
-?3
D reakciólépés:
4-amino-2,2-difluor-3-hidroxi-5-(5-benziloxi)-fenil-N-(fenil-metil)-pentánamid előállítása
A reakcióvázlat (d) reakciólépés:
5,1 g (9,4 mmol) 4-(terc-butoxi-karbonil-amino)-2,2-difluor-3-hidroxi-5-(4-benziloxi)-fenil-N-(fenil-metil)-pentánamid 100 ml trifluor-ecetsavban készült oldatát 1 órán át 0°C hőmérsékleten keverjük. Ezt követően az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, majd a maradékot 100 ml etilacetátban oldjuk. A szerves oldatot 3 x 50 ml telített nátrium-hidrogénkarbonát oldattal, majd telített sóoldattal mossuk és végül vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk. Az oldatot leszűrjük, majd vákuumban bepároljuk, és így fehér szilárd címbeli vegyületet nyerünk; Rf = 0,62 (szilikagél, butanol/ecetsav/víz, 6:2:2).
E reakciólépés:
N-(R)-(fí( 1,1-dimetil-etil)-dimetil-szilin-oxi1-fenil-acetil)-L-valin előállítása
5,6 g (37 mmol) (R)-(-)-mandulasav és 15,0 g (99,5 mmol) terc-butil-klórdimetil-szilán 100 ml dimetil-formamidban készült kevert oldatához 15 perc időtartam alatt 16,7 g (245 mmol) imidazolt adagolunk kis részletekben úgy, hogy a reakcióelegy hőmérsékletét hideg vizes fürdő segítségével körülbelül 25°C értéken tartjuk. Az elegyet 17 órán át keverjük, majd vízzel hígítjuk és a kapott keveréket kétszer éterrel extraháljuk. Az egyesített extraktumokat -10°C hőmérsékletre hűtjük, majd gyrosan -10°C hőmérsékletű hideg 1n sósavval, ezt követően kétszer hideg vízzel mossuk. A szerves oldatot ezután vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük, majd vákuumban bepároljuk. 15,0 g sárga olajos terméket kapunk, amelyet 250 ml metanol és 80 ml tetrahidrofurán elegyében oldunk. Az oldathoz erős keverés közben 14 g (100 mmol) káliumkarbonát 140 ml vízben készült oldatát adagoljuk. A keveréket 1 órán át ele- 29 • · • ··· ··· gyítjük, majd vákuumban részben bepároljuk. A világos sárga áttetsző oldatot ezután 300 ml telített sóoldattal hígítjuk. Az opálos elegyet -10°C hőmérsékletre hűtjük, majd 1 m KHSO4 oldattal 5 pH értékre savanyítjuk. A kapott keveréket -10°C hőmérsékletű hideg éterrel extraháljuk, majd az extraktumot kétszer telített sóoldattal mossuk. Ezt követően a szerves oldatot vízmentes nátrium-szulfát alkalmazásával megszárítjuk, majd leszűrjük és vákuumban bepároljuk. 6,6 g (67% termelés) (R)-O-terc-butil-dimetil-szilil-mandulasavat nyerünk, amely sárga olajos anyag. A 25 mmol szililezett-savat 80 ml acetonitrilben (CH3CN) oldjuk. A kapott oldatot -10°C hőmérsékletre hűtjük, majd keverés közben hozzáadagolunk 2,52 g (24,9 mmol) NMM reagenst, majd 3,72 (27,2 mmoil) izobutil-klór-formiátot. Az elegyet 10 percen át keverjük, majd ezt követően 7,32 g (43,7 mmol) L-valin-metilészter-hidrokloridot és 4,08 g (40,3 mmol) NMM reagenst adagolunk hozzá 20 ml vízben készült oldat formában. A keverést 20 percen át -10°C hőmérsékleten folytatjuk. Ezt követően az elegyet jegesen hűtött híg sósavba öntjük, amely bizonyos mennyiségű nátrium-kloridot tartalmaz. A kapott keveréket kétszer etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumot vízzel, majd vizes telített nátrium-hidrogénkarbonát oldattal és végül telített sóoldattal mossuk. Ezután a szerves oldatot vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük, majd vákuumban bepároljuk. A kapott maradékot kétszer gyorskromatográfia segítségével (12% etilacetát/ciklohexán eluens) tisztítjuk. 4,4 g kapcsolt szililezett-észtert nyerünk (Rf = 0,4, 4/1 ciklohexán/etilacetát). A termék N-izobutiloxi-karbonil-L-valin-metilészterrel szennyezett. 4,4 g (12 mmol) szililezett-észtert 15 ml tetrahidrofuránban oldunk, majd keverés közben az oldathoz 11,6 ml 1 m tetrahidrofurános tetrabutil-ammónium-fluorid (TBAF) oldatot adagolunk. A reakcióelegyet 1,25 órán át keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot gyorskromatográfia segít63.211/SM ·«·· ···· ···· • · · • ·. ·*· ségével 4/1 ciklohexán/etilacetát eluens alkalmazásával tisztítjuk, és így 2,4 g (37% teljes hozam az O-terc-butil-dimetil-szilil-mandulasavra számítva) N-[(R)-mandeloil]-L-valin-metilésztert nyerünk, amely olajos anyag. A fent leirt eljárást követve az anyagot 82% termeléssel O-terc-butil-dimetil-szilil-éterré alakítjuk és gyorskromatográfia segítségével 12% etilacetát/ciklohexán eluens alkalmazásával tisztítjuk. A fenti 13,5 mmol észter, 125 ml metanol és 5 ml víz elegyében készült kevert oldatához 0,59 g (14 mmol) LiOH.H2O reagenst adagolunk. Az elegyet 17 órán át keverjük, majd további 0,06 g LiOH.H2O reagenst adagolunk hozzá, majd a kapott keveréket 2 órán át elegyítjük. Ezután az oldatot vákuumban bepároljuk, majd a maradékot 100 ml vízzel hígítjuk és a kapott elegyet éterrel mossuk. A vizes fázist ezt követően jegesen hűtött 6n sósavval megsavanyítjuk, majd kétszer éterrel extraháljuk. Az egyesített extraktumot vízzel mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük és vákuumban bepároljuk. 48% termeléssel fehér szilárd címbeli vegyületet nyerünk.
Op: 146-148°C.
IR spektrum (CHCI3) vmax 2957, 2932, 1718, 1678, 1516, 1096, 863, 840 cm'1; 1H NMR spektrum (CDCI3) 5 9.17 (bs, 1H), 7.51 (d, 1H, J = 9.0Hz), 7.43-7.40 (m, 2H), 7.32-7.25 (m, 3H), 5.15 (s, 1H), 4.51 (dd, 1H, J = 9.0, 4.3Hz), 2.342.28 (m, 1H), 1.00 (d, 3H, J = 6.9 Hz), 0.97 (d, 3H, J = 7.0Hz), 0.94 (s, 9H),
0.11 (s, 3H), -0.08 (s, 3H);
13C NMR spektrum (CDCI3) 5 175.49, 172.65, 139.36, 128.32, 128.21, 126.68, 75.66, 56.60, 31.04, 25.66, 19.01, 18.02, 17.44, -4.83, -5.31;
MS spektrum: m/z 394 (M+ + 29), 366 (M+ + 1, 100), 350, 308;
Pontos tömeg a C19H32NO4Si képletre számítva: 366.2101, mért: 366.2099;
• · [α]2°ο -56.6° (c 1.00, CH3OH).
Elemanalízis a C19H31NO4Si képlet alapján számított: C, 62.43; H, 8.55; N, 3.83.
mért: C, 62.22; H, 8.61; N, 3.65.
F reakciólépés:
f3e,4(S.R)l-2,4.5-trideoxi-4-f(2-([ff(1,1-dimetil-etil)-dimetil-szilil1-oxn-fenil-acetin-amino}-3-metil-1-oxo-butil)-amino}-2,2-difluor-5-f4-(fenil-metoxi)-fenin-N-(fenil-metil)-L-qlicero-pentánamid előállítása
A’ reakcióvázlat (e) reakciólépés:
mmol fent előállított N-(R)-{[[(1,1-dimetil-etil)-dimetil-szilil]-oxi]-fenil-acetil}-L-valint oldunk 80 ml acetonitrilben (CH3CN), majd a kapott oldatot -10°C hőmérsékletre hűtjük. A kevert oldathoz 2,52 g (24,9 mmol) N-metil-morfolint (NMM), majd 3,72 g (27,2 mmol) izobutil-klór-formiátot adagolunk. Az elegyet 10 percen át keverjük, majd 43,7 mmol a fenti (d) reakciólépésben előállított 4-amino-2,2-difluor-3-hidroxi-5-(4-benziloxi)-fenil-N-(fenil-metil)-pentánamid és 4,08 g (40,3 mmol) NMM reagens 20 ml vízben készült elegyét adagoljuk hozzá. Az adagolást keverés közben végezzük, majd a kapott elegyet 20 percen át -10°C hőmérsékleten keverjük. Ezután a reakcióelegyet jegesen hűtött híg sósavba öntjük, amely sósav kis mennyiségű nátrium-kloridot tartalmaz. A kapott keveréket kétszer etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat vízzel, majd telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldattal és végül telített sóoldattal mossuk. Ezután a szerves oldatot vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük, majd vákuumban bepároljuk. 76% termeléssel világos színtelen olajos címbeli vegyületet nyerünk, amely gyorskromaO · /<
Q Ο tográfiás tisztítás után (6% aceton/diklórmetán eluens) állás közben kristályosodik.
Op: 117-120°C. IR spektrum vmax 3418, 1704, 1677, 1653, 1540, 1513, 1246, 1095, 839 cm'1; 1H NMR spektrum (CDCI3) δ 7.44-7.18 (m, 16H), 6.96 (d, 3H, J = 8.7Hz), 6.84 (d, 2H, J = 8.7Hz), 6.10 (d, 1H, J = 8.1Hz), 5.10 (s, 1H), 5.01 (s, 2H), 4.69 (d, 1H, J= 6.9Hz), 4.43 (dd, 1H, J = 14.7, 6.0Hz), 4.34 (dd, 1H, J = 14.7, 6.0Hz). 3.96 (dd, 1H, J = 8.5, 6.9Hz), 3.91-38.2 (m, 2H), 2.76 (dd, 1H, J = 13.8, 7.8Hz), 2.66 (dd, 1Hm J = 13.8, 7.8Hz), 2.22-2.11 (m, 1H), 0.94 (s, 9H), 0.88 (d, 3H, J = 6.6Hz), 0.86 (d, 3H, J = 6.9Hz), 0.09 (s, 3H), -0.06 (s, 3H);
13C NMR spektrum (CDCI3) δ 173.37, 171.91, 163.92 (t, J = 37Hz), 159.01, 139.62, 137.40, 137.31, 130.47, 129.60, 129.16, 128.94, 128.80, 128.70, 128.37, 128.31, 128.22, 127.83, 126.63, 115.50 (t, J = 257Hz), 115.36, 76.21, 70.67, (t, J = 25Hz), 70.37, 58.79, 51.93, 43.76, 36.52, 29.97, 26.08, 19.80, 18.47, 17.96, -4.41, -4.89;
19F NMR spektrum (CDCI3) δ -118.40 (s), -118.45 (s);
MS spektrum, m/z 816 (M+ + 29), 788 (M++ 1), 573, 469, 441, 423 (100); Pontos tömeg a C44H56F2N3O6Si képletre számítva: 788.3906, mért 788.3932; [cc]20D -74.6° (c, 1.02, CH3OH).
Elemanalízis a C44H55F2N3O6Si képletre számított: C, 67.06; H, 7.04; N, 5.33;
mért; C, 67.07; H, 7.14; N, 5.18.
- 33 G reakciólépés:
A végső címbeli vegyület előállítása
A’ reakcióvázlat, (f) és (q) reakciólépések:
A fent előállított alkoholt Swem oxidációs eljárásban az alábbiak szerint oxidáljuk: 2,0 ml (2 mól) oxalil-klorid diklórmetános oldatához nitrogén atmoszférában -60°C hőmérsékleten keverés közben hozzácsepegtetünk 0,42 ml (5,9 mmol) vízmentes dimetil-szulfoxidot (DMSO). Az elegyet 10 percen át keverjük, majd 0,50 mmol [3e,4(S,R)]-2,4,5-trideoxi-4-{{2-{[[[(1,1-dimetil-etil)-dimetil-szilil]-oxi]-fenil-acetil]-amino}-3-metil-1-oxo-butil}-amino}-2,2-difluor-5-[4-(fenil-metoxi)-fenil]-N-(fenil-metil)-L-glicero-pentánamid 3 ml diklórmetánban készült oldatát, valamint 1,5 ml vízmentes dimetil-szulfoxidot (DMSO) adagolunk hozzá. Az elegyet 5 órán át -65°C - -55°C közötti hőmérsékleten keverjük. Ezt követően az elegyet -20°C hőmérsékletre melegítjük, majd 5 perc időtartam alatt 1,39 ml (10,0 mmol) trietilamint adagolunk hozzá. Ezután a reakcióelegyet éjszakán át hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. Az elegyet ezt követően 60 ml etil-acetáttal hígítjuk, majd leszűrjük és a szilárd anyagot etilacetáttal mossuk. A szűrletet, illetve a szerves oldatot egyesítjük, majd háromszor 15 ml 0,1m sósavval és telített sóoldattal mossuk. Ezután a szerves oldatot vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük, majd vákuumban bepároljuk. 375 mg nyerstermék ketont nyerünk. A nyersterméket 4/1 ecetsav/víz (50 ml) elegyben oldjuk. A kevert oldatot ezután 19 órán át 80°C hőmérsékletre melegítjük. Az elegyet ezt követően hagyjuk szobahőmérsékletre hülni, majd vízzel hígítjuk és a kapott keveréket kétszer diklórmetánnal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat vízzel, majd telített sóoldattal mossuk, ezután vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük és vákuumban bepárol63.211/SM
- 34 juk. A maradékot gyorskromatográfia segítségével 10% aceton/diklórmetán alkalmazásával tisztítjuk, és így 180 mg címbeli vegyületet nyerünk, amely maradék szililezett vegyülettel szennyezett. A kapott anyagot azonos fenti reakciókörülmények között reagáltatjuk, majd a kapott terméket gyorskromatográfia segítségével tisztítjuk. 121 mg végső címbeli vegyületet nyerünk. A terméket etilacetát/pentán oldószerelegyből kétszer átkristályosítjuk, és így 30 mg (8,8% termelés) halványsárga szilárd címbeli vegyületet nyerünk.
Op: 144-150°C
IR spektrum (KBr) vmax 3398, 3300, 1683, 1656, 1540, 1513, 1454, 1244, 698 cm'1;
1H NMR spektrum (DMSO-d6) δ 9.77-9.72 (m, 1H), 8.69 (d, 1H, J = 7.6Hz),
7.80 és 7.73 (2d, 1H, összes, J = 9.3Hz), 7.45-7.21 (m, 15H), 7.12 és 7.10 (2d, 2H összes, J = 8.7Hz), 6.89 és 6.87 (2d, 2H összes, J = 8.8, 8.4Hz), 6.21 és 6.20 (2d, 1H összes, J = 5.1Hz), 5.05 (s, 2H), 5.02 és 5.00 (2s, 1H összes), 5.03-4.90 (m, 1H), 4.38 (d, 2H, J = 5.7Hz), 4.23-4.17 (m, 1H), 3.14-3.07 és 2.65-2.57 (m, 2H összes), 1.97-1.88 és 1.78-1.73 (m, 1H összes), 0.73 és 0.71 (2d, 3H összes, J = 6.7Hz), 0.57 és 0.49 (2d, 3H összes, J = 6.9, 6.7Hz);
19F NMR spektrum (DMSO-d6) δ -110.31 (d, J = 268Hz), -110.54 (d, J =
268Hz), -112.21 (d, J = 268Hz), -112.25 (d, J = 269Hz);
MS spektrum, m/z 700 (M+ + 29), 672 (M+ + 1, 100), 652, 439, 421, 402;
Pontos tömeg a C38H40F2N3O6 képletre számítva: 672.2885, mért: 672.2842.
63.211/SM χ *
- 7C • ·
2. példa
Í6S-(6R*,9R*, 13S*)1-4,4-difluor-9-(1 -metil-etil)-3,5,8,11 -tetraoxo-1,13-difenil-6-(f4-(fenil-metoxi)-fenin-metilM2-oxa-2.7,10-triaza-tetradekán-14-sav metilészter (III) előállítása
A reakciólépés:
f3e,4(S)1-2.4,5-trideoxi-4-((2-íf(1.1-dimetil-etoxi)-karbonil1-aminol-3-metil-1-oxo-butil}-amino-5-f4-(fenil-metoxi)-fenil1-N-(fenil-metil)-L-qlicero-pentánamid
D reakcióvázlat, (a) reakciólépés:
556 mg (1,23 mmol, az 1. példa D reakciólépésében előállított) 4-amino-2,2-difluor-3-hidroxi-5-(4-benziloxi)-fenil-N-(fenil-metil)-pentánamid 13,5 ml 2:1 arányú száraz diklórmetán/dimetil-formamid elegyében készült jegesen hűtött kevert oldatához 0,19 g (1,2 mmol) HOBT reagenst, 0,26 g (1,3 mmol) DCC reagenst és 0,27 g (1,2 mmol) N-terc-Boc-L-valint adagolunk. A reakcióelegyet éjszakán át 25°C hőmérsékletre hagyjuk melegedni. Ezt követően az elegyet etilacetát/ciklohexán keverékkel hígítjuk, majd a kapott keveréket híg vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldattal, vízzel és végül telített sóoldattal mossuk. A szerves oldatot vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük, majd vákuumban bepároljuk. Gumiszerű szilárd maradékot kapunk, amelyet diklórmetánnal eldolgozunk és leszűrünk. így kis mennyiségű diciklohexilkarbamidot eltávolítunk. A szűrletet ezután vákuumban bepároljuk, majd a maradékot gyorskromatográfia segítségével 3:2 ciklohexán:etilacetát eluens alkalmazásával tisztítjuk. 694 mg (88% termelés) megtört fehér színű szilárd címbeli terméket nyerünk. A fő diasztereomert 69% termeléssel elválasztjuk úgy, hogy a terméket éter/diklórmetán oldószerelegyből átkristályosítjuk.
□j. 2 i i / o. vl
-36 • *
B reakciólépés:
A (IV) képletű klór-formiát előállítása:
6,65 g (22,4 mmol) trifoszgén 25 ml diklórmetánban készült kevert oldatához nitrogén atmoszférában hozzáadagolunk 5,36 g (32,3 mmol) (R)-{-)-metil-mandelátot, majd az elegyhez gyorsan hozzáadagoljuk 2,66 ml (32,9 mmol) piridin 2,5 ml diklórmetánban készült oldatát. A kapott reakcióelegyet visszafolyatás melletti forrás hőmérsékletre melegítjük, majd a piridiniumkloridot elválasztjuk. Az elegyet ezután 17 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vákuumban részben bepároljuk. A maradékot etilacetáttal hígítjuk, majd leszűrjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk, majd a maradékot ismét etilacetátban oldjuk és leszűrjük. A kapott oldatot vákuumban bepároljuk, és így 7,25 g halványsárga olajos terméket nyerünk, amely 20:1:1 arányú elegye a klór-formiát:karbonát:metil-mandelát anyagoknak. A klór-formiát spektroszkópiai adatai az alábbiak:
IR spektrum (film) vmax 1772, 1750 cm'1:
1H NMR spektrum (CDCI3) 67.5-7.37 (m, 5H), 5.98 (s, 1H), 3.78 (s, 3H).
C reakciólépés f5e,6S-(6R*,9R*, 13S*)l-4,4-difluor-5-hidroxi-9-( 1 -metil-etil)-3,8,11 -trioxo-1,13-difenil-6-{f4-(fenil-metoxi)-fenil1-metil)-12-oxa-2,7,10-triaza-tetradekán-14-sav metil-észter előállítása
D reakcióvázlat, (b) és (c) reakciólépések:
4,0 mg (0,630 mmol) [3e,4(S)]-2,4,5-trideoxi-4-{{2-[[(1,1-dimetil-etoxi)-karbonil]-amino]-3-metil-1-oxo-butíl}-amino-5-[4-(fenil-metoxi)-fenil]-N-(fenil-metil)-L-glicero-pentánamid fő diasztereomert tartalmazó lombikot jeges fürdőbe helyezünk, majd keverés közben az anyaghoz 5 ml jegesen hűtött trifluor •j.j.Z I Ι/οιΛ
-ecetsavat (TFA) adagolunk. Az elegyet 30 percen át keverjük, majd vákuumban 25°C hőmérsékleten bepároljuk. A maradékot óvatosan etilacetát és vizes telített nátrium-hidrogénkarbonát oldat között megosztjuk. A szerves fázist elválasztjuk, majd telített sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük és vákuumban bepároljuk. 334 mg (98% termelés) védőcsoport nélküli amint nyerünk. A kapott terméket 0°C hőmérsékleten azonnal 5 ml diklórmetánban szuszpendáljuk, majd az elegyhez 77 μΙ (0,70 mmol) NMM reagenst adagolunk. Ezután az elegyhez 160 mg (0,70 mmol) fent előállított klór-formiát 1 ml diklórmetánban készült oldatát adagoljuk. A kapott reakcióelegyet 1,5 órán át keverjük, majd etilacetát/híg vizes ammónium-klorid oldat elegyébe öntjük. A szerves fázist elválasztjuk, majd híg vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldattal, ezután telített sóoldattal mossuk. A szerves oldatot vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot gyorskromatográfia segítségével 4:1 diklórmetán:etilacetát eluens alkalmazásával tisztítjuk, és így 72% termeléssel 332 mg egyetlen diasztereomer címbeli vegyületet nyerünk, amely fehér habos anyag.
1H NMR spektrum (CDC3) δ 7.44-7.26 (m, 15H), 7.12 (d, 2H, J = 8.4Hz), 6.89 (d, 2H, J = 8.4Hz), 6.53 (d, 1H, J = 8.4Hz), 5.89 (s, 1H), 5.40 (d, 1H, J =
7.9Hz), 5.02 (s, 2H), 4.70 (d, 1H, J = 7.0Hz), 4.49 (látszólagos, d, 2H, J = 5.8Hz), 4.3-4.1 (m, 3H), 3.85 (dd, 1H, J = 7.8, 5.5Hz), 3.63 (s, 3H), 3.05-2.87 (m, 2H), 2.2-2.04 (m, 1H), 1.90 (s, 1H), 0.83 (d, 3H, J = 6.7Hz), (d, 3H, J = 6.8Hz);
19F NMR spektrum (CDCI3) δ -116.60 (dd, 1F, J = 259, 9H), -118.73 (dd, 1F, J = 259, 15Hz).
Ö0.2 i I /-Οι 7i
39,
D reakciólépés:
A végső címbeli vegyület előállítása
A’ reakcióvázlat, (f) reakciólépés:
A fent előállított alkoholt Swem oxidációs reakcióban reagáltatjuk hasonló módon, mint amit az 1. példa G reakciólépésében leírtunk. A kapott maradékot gyorskromatográfia segítségével 4:1 diklórmetán/etilacetát eluens alkalmazásával tisztítjuk, és így 52% termeléssel a végső címbeli vegyületet nyerjük. A terméket pentán alkalmazásával etilacetátos oldatból csapadékként leválasztjuk, így 29% termeléssel fehér porszerű végső címbeli vegyületet nyerünk.
IR spektrum (KBr) vmax 3399, 3316, 1745, 1699, 1668, 1534, 1513, 1241 cm'1; 1H NMR spektrum (CDCI3) δ 5.89, 5.87 és 5.82 (3s, 6.0:1.8:1.0 arányban, 1H); 5.05 és 5.03 (2s 1:1.6 arányban, 2H); 3.69, 3.67 és 3.65 (3s, 2.5:1.0:1.9 arányban 3H);
19F NMR spektrum (CDCI3) δ -112.53 (s), -112.60 (s), -116.25 (d, J = 256Hz),
-117.00 (d, J = 256Hz), -120.21 (d/’j = 256Hz), -120.78 (d, J = 256Hz), (s: d arány 4:1);
MS spektrum m/z 770 (M+ + 29), 731,730 (M+ + 1, 100);
Pontos tömeg a C40H42F2N3O8 képletre számított: 730.2940, mért: 730.2925; [a]20D -48.3° (c 1.22, CH3OH).
Elemanalízis a C40H41F2N3O8 képlet alapján számított: C, 65.83; H, 5.66; N, 5.76; mért: C, 65.16; H, 5.69; N, 5.79.
őJ.2 11 /371
3. példa aa-difluor-y-(í3-metil-1 -oxo-2-{[( 1 -oxo-transz-3-fenil-2-propenil)-amino1-butin-amino)-B-oxo-4-(fenil-metoxi)-N-(fenil-metil)-benzol-pentánamid (V) előállítása
A reakciólépés:
N-(transz-cinnamoil)-L-valin előállítása:
1,97 g (11,8 mmol) L-valin-metil-észter hidroklorid és 1,10 g (10,8 mmol) NMM reagenst 15 ml diklórmetán és 20 ml dimetil-formamid elegyében készült kevert oldatához hozzáadagoljuk 2,15 g (10,8 mmol) 1-transz-cinnamoilimidazol 28 ml diklórmetánban készült oldatát. Az elegyet 18 órán át keverjük, majd további 0,36 g (2,1 mmol) L-valin-metil-észter hidrokloridot adagolunk hozzá. Az elegyet ezután 5 órán át keverjük, majd 100 ml vizet adunk hozzá és a keveréket kloroformmal extraháljuk. A szerves extraktumot háromszor vízzel mossuk, majd magnézium-szulfáton megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott maradékot rövid szilikagél oszlopon 1/1 etilacetát/ciklohexán eluens alkalmazásával szűrjük és így 2,0 g (71% termelés) N-(transz-cinnamoil)-L-valin-metil-észtert nyerünk. A 13,5 mmol fenti észter 125 ml metanol és 5 ml víz elegyében készült kevert oldatához 0,59 g (14 mmol) LiOH.H2O reagenst adagolunk. Az elegyet 17 órán át keverjük, majd további 0,06 g LiOH.H2O reagenst adagolunk hozzá. Ezután a reakcióelegyet 2 órán át keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot 100 ml vízzel hígítjuk, majd az oldatot éterrel mossuk. A vizes fázist ezt követően jegesen hűtött 6n sósav oldattal megsavanyítjuk, majd a kapott keveréket kétszer éterrel extraháljuk. Az egyesített extraktumokat vízzel mossuk, majd magnézium-szulfáton megszárítjuk. A kapott ;-j.ι ι i sj, szerves oldatot vákuumban bepároljuk, és így 67% termeléssel fehér szilárd címbeli vegyületet nyerünk.
Op: 63-68°C;
IR spektrum (CHCI3) vmax 3008, 2970, 1718, 1670, 1629, 1512, 1196, 667 cm'1 1H NMR spektrum (CDCI3) δ 9.94 (bs, 1H), 7.65 (d, 1H, J = 15.6Hz), 7.50-7.46 (m, 2H), 7.35-7.31 (m, 3H), 6.56 (d, 1H, J = 8.7Hz), 6.52 (d, 1H, J = 15.6Hz), 4.75 (dd, 1H, J = 8.7, 4.8HZ), 2.34-2.28 (m, 1H), 1.02 (d, 3H, J = 6.9Hz), 0.99 (d, 3H, J = 6.6Hz);
13C NMR spektrum (CDCI3) δ 175.31, 166.66, 142.42, 134.50, 129.93, 128.79, 127.94, 119.75, 57.47, 31.19, 19.00, 17.78;
MS spektrum, m/z 276 (M+ + 29), 248 (M++ 1), 203, 131 (100);
Pontos tömeg a C14H18NO3 képletre számított: 248.1287, mért: 248.1290; [a]20D +24.1° (c 1Ό2, CH3OH);
Elemanalízis a C14H17NO3.0.1H2O képlet alapján számított: C, 67.51; H, 6.96; N, 5.62;
mért: C, 67.30; H, 7.10; N, 5.57.
B reakciólépés:
f3e.4(S)1-2,4,5-trideoxi-2,2-difluor-4-(fí(metil-1-oxo-2-f(1-oxo-transz-3-fenil-2-propenil)-aminoj-butil1-amino)-5-f4-(fenil-metoxi)-fenin-N-(fenil-metil)-L-glicero-pentánamid előállítása
A’ reakcióvázlat, (e) reakciólépés;
mmol fent előállított N-(transz-cinnamoil)-L-valint oldunk 80 ml acetonitrilben (CH3CN), majd az oldatot -10°C hőmérsékletre hűtjük. A kevert oldathoz ezután 2,52 g (24,9 mmol) N-metil-morfolint (NMM) adagolunk. Ezután az elegyhez 3,72 g (27,2 mmol) izobutil-klór-formiátot adunk. A reakcióelegyet 10
O J . *_ i i z O i·- 41 -
• · · «
··· percen át keverjük, majd 43,7 mmol az 1. példa D reakciólépése szerint előállított 4-amino-2,2-difluor-3-hidroxi-5-[(4-benziloxi)-fenil]-N-(fenil-metil)-pentánamid oldatát, illetve 4,08 g (40,3 mmol) NMM reagens 20 ml vízben készült oldatát adagoljuk hozzá. Az adagolást keverés közben végezzük, majd a reakcióelegyet 20 percen át -10°C hőmérsékleten keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet jegesen hűtött híg sósavba öntjük, amely sósav oldat kis mennyiségű NaCI tartalmú. A kapott keveréket kétszer etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumot vízzel, majd vizes telített nátrium-hidrogénkarbonát oldattal és végül telített sóoldattal mossuk. Ezután a szerves oldatot vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, majd leszűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot etilacetát/pentán oldószerelegyből átkristályosítjuk, és így 61% termeléssel 2:1 diasztereomer elegy címbeli vegyületet nyerünk, amely világosbarna szilárd anyag.
Op: 222-227°C;
IR spektrum (KBr) vmax3410, 3287, 1683, 1652, 1620, 1540, 1512, 1243, 1217, 697 cm'1;
1H NMR spektrum (DMSO-d6) δ 9.17-9.11 (m, 1H), 8.05 és 8.01 (2d, 1H öszszes, J = 9.1, 9.1Hz), 7.85 és 7.71 (2d, 1H összes, J = 9.1, 9.0Hz), 7.59-7.22 (m, 16H), 7.12 (d, 2H, J = 8.5Hz), 6.94-6.85 (m, 3H), 6.26 (d, 1H, J = 7.6Hz), 5.04 és 4.96 (2s, 2H, összes), 4.42-3.99 (m, 5H), 2.79-2.63 (m, 2H), 2.09-1.98 és 1.92-1.95 (2m, 1H, összes), 0.86 és 0.74 (2d, 3H összes, J = 6.9Hz), 0.83 és 0.64 (2d, 3H összes, J = 6.9Hz);
19F NMR spektrum (DMSO-d6) δ -111.11 (dd, J = 255, 6Hz), -112.12 (dd, J = 254, 8Hz), -120.35 (dd, J = 254, 19Hz), -122.04 (dd, J = 255, 20Hz),
MS spektrum, m/z 698 (M+ + 29), 670 (M+ + 1, 100), 650, 441,423;
63.211/SM
- 42 • ··
Elemanalízis a C39H41F2N3O5 képlet alapján számított: C, 69.94; H, 6.17; N, 6.27;
mért: C, 68.59; H. 6.32; N. 5.90.
C reakciólépés:
A végső címbeli vegyület előállítása
A' reakcióvázlat, (f) reakciólépés:
A fent előállított alkohol vegyületet Swem reakciólépés során oxidáljuk. Az oxidációt az alábbiak szerint végezzük. 2m oxalil-klorid/diklórmetán 2,0 ml kevert oldatához -60°C hőmérsékleten nitrogén atmoszférában 0,47 ml (5,9 mmol) vízmentes dimetil-szulfoxidot csepegtetünk. A reakcióelegyet 10 percen át keverjük, majd a korábbiakban előállított 0,50 mmol alkohol 3 ml diklórmetánban, illetve 1,5 ml vízmentes dimetil-szulfoxidban készült oldatát adagoljuk az elegyhez. A reakcióelegyet -65°C - -55°C hőmérsékleten 5 órán át keverjük. Ezt követően az elegyet -20°C hőmérsékletre melegítjük, majd az elegyhez 5 perc időtartam alatt 1,39 ml (10,0 mmol) trietilamint adagolunk. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre melegítjük, majd ezen a hőmérsékleten éjszakán át keverjük. Ezt követően az elegyet 60 ml etilacetáttal hígítjuk, majd leszűrjük és a szilárd anyagot etilacetáttal mossuk. A szűrletet és a szerves oldatot egyesítjük, majd az elegyet 3 x 15 ml 0,1 m sósavval, ezt követően telített sóoldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk. Ezután az elegyet leszűrjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot 6% aceton/diklórmetán eluens alkalmazásával gyorskromatográfia segítségével tisztítjuk, majd a terméket etilacetát/pentán oldószerelegyből átkristályosítjuk. 34% termeléssel fehér szilárd címbeli vegyületet nyerünk.
Op: 187-194°C.
63.211/SM
IR spektrum (KBr) vmax 3403, 3285, 1691, 1654, 1623, 1540, 1513, 1454, 1243, 1219, 1178, 697 cm'1;
1H NMR spektrum (DMSO-d6) δ 9.77-9.68 (m, 1H), 8.67-8.62 (m, 1H), 8.058.00 (m, 1H), 7.56 (d, 2H, J = 7.0Hz), 7.50-7.21 (m, 14H), 7.14 (d, 2H, J = 8.5Hz), 6.91-6.83 (m, 3H), 5.04-4.95 (m, 3H), 4.42-4.33 (m, 3H), 3.14-3.05 (m, 1H), 2.74-2.61 (m, 1H), 2.02-1.76 (m, 1H), 0.84 és 0.81 (2d, 3H összes, J =
7.0, 6.9Hz), 0.64 és 0.59 (2d, 3H összes, J = 7.1,6.9Hz);
19F NMR (DMSO-d6) δ -110.53 (d, J = 268Hz), -112.03 (d, J = 269Hz), -112.04 (d, J = 268Hz) többség diasztereomer pár; -105.07 (J = 269Hz), -105.08 (d, J = 266Hz), -110.59 (d, J = 269Hz), -110.61 (d, J = 266Hz) kisebb diasztereomer pár;
MS spektrum, m/z 696 (M+ + 29), 668 (M+ + 1), 439, 230, 202, 131, 124, 91 (100);
Pontos tömeg a C39H40F2N3O5 képletre számított: 668.2953;
[a]20D +7.23° (c 0.622, DMSO-d6).
Elemanalízis a C3gH39F2N3O5 képletre számított: C, 70.15; H, 5.89; N, 6.29 mért: C, 69.63; H, 5.85; N, 6.01.
O O . Z t ’i i o ··«
- 44 4. példa a,a-difluor-Y-(f2-í2-hidroxi-1-oxo-4-(fenil-butil)-amino1-3-metil-1-oxo-butin-amino)-B-oxo-4-(fenil-metoxi)-N-(fenil-metil)-benzol-pentánamid (VI)
A reakciólépés:
(R)-{[2-f(1,1-dimetil-etil)-dimetil-szilin-oxi1-4-fenil-butiril}-L-valin előállítása (R)-(-)-2-hidroxi-4-fenil-butánsavat kapcsolunk L-valin-metil-észter hidrokloriddal a szokásos kapcsolási reakciókörülmények között. Ezt az eljárást a 2. példa A reakciólépésében korábban leírtuk. Az eljárással 89% termeléssel (R)-(2-hidroxi-4-fenil-butiril)-L-valin-metil-észter sárga szilárd anyagot nyerünk. A terméket a korábban 1. példa szerinti eljárásban a N-(R)-{{[(1,1-dimetil-etil)-dimetil-szilil]-oxi}-fenil-acetil}-L-valin előállításában leírt módszer szerint terc-butil-dimetil-szilil-kloriddal reagáltatjuk, és így színtelen olajos címbeli vegyületet nyerünk, amely 83% termeléssel kapható. A terméket gyorskromatográfia segítségével 9/1 ciklohexán/etilacetát eluens alkalmazásával tisztítjuk. Ezután az észtert LiOH.H2O eluens alkalmazásával az 1. példa szerinti eljárásnak megfelelően hidrolizáljuk, és így a megfelelő N-(R)-{{[(1,1-dimetil-etil)-dimetil-szilil]-oxi}-fenil-acetil}-L-valin címbeli vegyületet nyerjük. A címbeli vegyület 58% termeléssel nyerjük és a vegyület fehér szilárd anyag.
Op: 110-113°C;
IR spektrum (KBr) vmax 3387, 2958, 2932, 2897, 2860, 1719, 1626, 1531, 1251, 1097, 839 cm'1;
1H NMR spektrum (CDCI3) 6 7.24-7.12 (m, 7H), 4.54 (dd, 1H, J = 8.7, 4.5Hz), 4.32 (t, 1H, J = 4.8Hz), 2.76-2.55 (m, 2H), 2.36-2.25 (m, 1H), 2.19-2.07 (m,
63.211/SM
1H), 2.02-1.90 (m, 1H), 1.00 (d, 3H, J = 7.2Hz), 0.97 (d, 3H, J = 6.9Hz), 0.97 (s, 9H), 0.13 (s, 3H), 0.10 (s, 3H);
13C NMR spektrum (CDCI3) δ 175.64, 174.08, 141.69, 128.42, 128.30, 125.77, 72.73, 59.64, 36.98, 30.75, 30.02, 25.67, 19.05, 17.93, 17.54, -4.79, -5.15;
MS spektrum, m/z394 (M+ + 1), 393 (M+), 378, 336, (100), 289, 117, 91,73; [a]20D+13.7° (c 1.00, CH3OH);
Elemanalízis a C21H35NO4Si képletre számított: C, 64.08; H, 8.96; N, 3.56;
mért: C, 63.87; H, 9.07; N, 3.45.
B reakcióvázlat:
f3e.4(S,R)1-2,4,5-trideoxi-4-((2-f[2-//(1,1-dimetil-etil)-dimetil-szilil/-oxi/-1-oxo-4-fenil-butin-amino1-3-metil-1-oxo-butil)-amino)-5-(4-(fenil-metoxi)-fenil1-N-(fenil-metil)-L-qlicero-pentánamid előállítása
A’ reakcióvázlat, (e) reakciólépés:
Az (R)-{[2-/(1,1-dimetil-etil)-dimetil-szilil/-oxi]-4-fenil-butiril}-L-valint kapcsolunk 4-amino-2,2-difluor-3-hidroxi-5-(4-benziloxi)-fenil-N-(fenil-metil)pentánamiddal az 1. példa D reakciólépésének megfelelő eljárás szerint. Az eljárást a 2. példa A reakciólépésének megfelelően hajtjuk végre, és így gyorskromatográfia segítségével (6% aceton/diklórmetán eluens alkalmazásával) barna színű terméket nyerünk, amely 61% termeléssel nyerhető.
Op: 62-67°;
1H NMR spektrum (CDCI3) δ 7.44-7.11 (m, 17H), 7.04 (d, 2H, J = 8.7Hz), 6.86 (d, 2H, J = 8.7Hz), 6.11 (d, 1H, J = 8.1Hz), 5.01 (s, 2H), 4.71 (d, 1H, J = 6.9Hz), 4.52 (dd, 1H, J = 14.6, 6.5Hz), 4.35 (dd, 1H, J = 14.4, 5.4Hz), 4.28 (t, 1H, J = 4.8Hz), 4.15-3.93 (m, 3H), 2.91 (d, 2H, J = 7.8Hz), 2.72 (ddd, 1H, J =
- 46 • 9 e ···
13.2, 12.0, 4.8Hz), 2.57 (ddd, 1H, J = 13.5, 12.3, 5.4Hz), 2.15-1.90 (m, 3H), 0.98 (s, 9H), 0.87 (d, 3H, J = 2.4Hz), 0.85 (d, 3H, J = 2.1Hz), 0.14 (s, 3H), 0.10 (s, 3H);
19F NMR spektrum (CDCI3) δ -117.17 (dd, J = 259, 15Hz), -118.62 (dd, J = 259, 10Hz);
MS spektrum m/z 844 (M+ + 29), 8.16 (M+ + 1), 758, 469, 441, 423 (100), 91; [a]20D -30.6° (c 0.547, CH3OH);
Elemanalízis a C46H59F2N3O6Si képletre számított: C, 67.70; H, 7.29; N, 5.15;
mért: C, 67.32; H, 7.22; N, 5.15.
C reakciólépés:
A végső címbeli vegyület előállítása
A’ reakcióvázlat, (f) és (q) reakciólépések:
A fent előállított alkohol vegyületet Swem reakciókörülmények között oxidáljuk az 1. példa szerinti G reakciólépésben leírt eljárásnak megfelelően, így 72% termeléssel halványbarna olajos védett-keton vegyületet nyerünk. A terméket gyorskromatográfia (6% aceton/diklórmetán eluens alkalmazása) segítségével tisztítjuk. 217 mg keton esetében a védőcsoportot eltávolítjuk az 1. példa G reakciólépése szerinti eljárásnak megfelelően és így gyorskromatográfiás tisztítás után, amelyet 6, 10 és végül 15% aceton/diklórmetán gradiens eluens alkalmazásával végzünk, 104 mg (58% termelés) világossárga üveges terméket nyerünk. A terméket diklórmetán/éter oldószerelegyből átkristályosítjuk, és ezt követően háromszor etilacetát/pentán oldószerelegyből átkristályosítást végzünk. 34 mg (19% termelés) címbeli fehér szilárd terméket nyerünk.
63.211/SM
IR spektrum (KBr) vmax 3394, 3300, 1686, 1651, 1534, 1498, 1243, 698 cm'1; 1H NMR spektrum (DMSO-d6) δ 9.76-9.69 (m, 1H), 8.70-8.66 (m, 1H), 7.527.11 (m, 19H), 6.88 és 6.87 (2d, 2H összes, J = 8.7Hz), 5.73 (t, 1H, J = 5.8Hz), 5.03 és 5.00 (2s átfedő m, 3H összes, J = 8.3Hz), 4.35 (látszólagos de, 2H, J = 6.1Hz), 4.26-4.20 (m, 1H), 3.94-3.87 (m, 1H), 3.15-3.06 (m, 1H), 2.73-2.58 (m, 2H), 1.96-1.66 (m, 3H), 0.77 és 0.76 (2d, 3H összes, J = 6.7Hz), 0.63 és 0.53 (2d, 3H összes, J = 6.8, 6.6Hz);
19F NMR spektrum (DMSO-d6) δ -110.35 (d, J = 268Hz), -110.47 (d, J = 268Hz),-112.14 (d, J = 268Hz),-112.20 (d, J = 268Hz);
MS spektrum, m/z 700 (M+ + 1), 680, 622, 439 (100), 421, 254, 91.
5. példa
N-( 1 -{íí3,3-difluor-4-ff2-metil-1 -((fenil-metoxi)-metil)-propill-amino-2,4-dioxo-1-ff4-(fenil-metoxi)-fenill-metil1-butill-amino1-karbonin-2-metil-propil)-B-oxo-4-morfolin-propánarnid (VII) előállítása
A reakciólépés:
f1(R),3e,4(S)1-2.4,5-trideoxi-4-(r(1.1-dimetil-etoxi)-karbonill-amino)-2.2-difluor-N-f2-metil-1-f(fenil-metoxi)-metiH-propill-5-f4-(fenil-metoxi)-fenill-L-qlicero-pentánamid előállítása
A reakcióvázlat, (b) reakciólépés:
5,42 g (28,0 mmol) O-benzil-D-valinol 15 ml diklórmetánban készült kevert oldatához 20 perc ídó'tartam alatt hozzáadagolunk 14,0 ml (28,0 mmol) 2m toluolos (CH3)3AI-oldatot. Az adagolás során további 10 ml diklórmetánt adunk az elegyhez abból a célból, hogy a kapott elegyet megfelelő szuszpenzióvá alakítsuk. Az adagolás előrehaladása során az oldatot keverjük, és így erős gázfejlődést tapasztalunk, amely egyben visszafolyatás melletti forrás hőmér63.211/SM
- 48 ,··. ···· ·.·· ·*. . ϊ · · · sékletre történő melegedést eredményez. A beadagolás befejezése után az oldatot hagyjuk 15 percen át visszafolyatás melletti forrás hőmérsékleten keve redni amikor a gázfejlődés megszűnik. Ezt követően az oldatot hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni, majd 5,38 g (11,2 mmol, 1. példa szerint előállított) 4-terc -butoxi-karbonil-amino-2,2-difluor-3-hidroxi-5-(4-benzil-oxi)-fenil-pentánsav-etilészter 20 ml diklórmetánban készült oldatát adagoljuk az elegyhez. Enyhe gázfejlődést tapasztalunk, majd a kapott oldatot éjszakán át visszafolyatás melletti forrás hőmérsékletre melegítjük. Ezután a reakcióelegyet 0°C hőmérsékletre hűtjük, majd a reakciót felesleg mennyiségű metanol óvatos adagolásával leállítjuk. A kapott oldatot 1n sósav oldat segítségével mossuk. Ezután a vizes fázist éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves oldatokat vízzel mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot gyorskromatográfia segítségével 4/1 ciklohexán/eti1acetát eluens alkalmazásával tisztítjuk. 5,5 g (78% termelés) címbeli bézs színű por alakú terméket nyerünk.
B reakciólépés:
f1(R)-3e,4(SYl-4-amino-2.4,5-trideoxi-2,2-difluor-N-f2-metil-1-í(fenil-metoxi)-metin-propiH-5-f4-(fenil-metoxi)-fenil]-L-qlicero-pentánamid előállítása
A reakcióvázlat, (d) reakciólépés:
3,6 g (5,7 mmol) fent előállított alkohol 50 ml HCO2H-savban készült oldatát szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük. Ezt követően az elegyet vákuumban 35°C hőmérsékleten bepároljuk. A maradékot etilacetátban oldjuk, majd az oldathoz erős keverés közben vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldatot adagolunk. A rétegeket ezt követően elválasztjuk, majd a szerves fázist etil63.211/SM acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves oldatokat vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, majd leszűrjük és vákuumban bepároljuk. 3.0 g (99% termelés) címbeli vegyületet nyerünk, amely narancssárga olajos anyag.
C reakciólépés:
[1(R)-3e.4(S)1-2,4,5-trideoxi-4-fí2-f[(1,1-dimetil-etoxi)-karbonil1-amino1-3-metil-1-oxo-butil)-amino)-2.2-difluor-N-f2-metil-1-í(fenil-metoxi)-metill-propil)-5-|4-(fenil-metoxi)-fenin-L-qlicero-pentánamid előállítása
D reakcióvázlat, (a) reakciólépés:
A fent előállított amint standard körülmények között a 2. példa A reakciólépésének megfelelően reagáltatjuk 1,21 g (5,61 mmol) N-(terc-butoxi-karbonil)-L-valin reagenssel. Ezután a terméket gyorskromatográfia segítségével 9/1 diklórmetán/etilacetát eluens alkalmazásával tisztítjuk, majd így 2,3 g (60% termelés) sárga porszem címbeli vegyületet nyerünk.
D reakciólépés:
f 1 (R)-3g,4(S)1-4-(f2-amino-3-metil-1 -oxo-butill-amino)-2.4.5-trideoxi-2,2-difluor-N-f2-metil-1-f(fenil-metoxi)-metil1-propil)-5-f4-(fenil-metoxi)-fenill-L-qlicero-pentánamid előállítása
D reakcióvázlat, (b) reakciólépés:
2,0 g (2,8 mmol) fent előállított amid 25 ml HCO2H elegyben készült oldatát 6 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezt követően az elegyet vákuumban 30°C hőmérsékleten bepároljuk, majd a maradékot etilacetátban oldjuk. A maradékhoz ezt követően vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldatot adagolunk erős keverés közben. A kivált fehér szilárd anyagot leszűrjük, amely az (S)-amino-alkohol formiát só formája. A szűrlet szerves fázisát elválasztjuk, majd vízzel mossuk és vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk. Ezután a szerves oldatot leszűrjük, majd vákuumban bepároljuk. így narancssárga olajos anyagot kapunk, amely kis mennyiségű fehér szilárd anyagot tartalmaz. A keverékben az (R)- és (S)-amino-alkohol, valamint a laktám-melléktermék található. A maradékot ezután kloroformban 1 órán át elegyítjük, majd a kivált csapadékot leszűrjük, amely csapadék az (S)-amino-alkohoi formiát só formája. A szűrletet ezután vákuumban bepároljuk, majd a maradékot diklórmetánban oldjuk, és így további (S)-amino-alkohol formiát sót nyerünk. A kapott olajos anyag gyorskromatográfiás tisztításával, amelyet 5/1 diklórmetán/etilacetát eluens alkalmazásával végzünk, a laktámot eltávolítjuk, majd 9/1 diklórmetán/ metanol eluens alkalmazásával sárga félszilárd anyagot nyerünk, amely az (R)-amino-alkohol. Az alkohol 5% (S)-amino-alkohol formiát szennyezést tartalmaz. Termelés 800 mg (43%) (S)-amino-alkohol formáit só, illetve 640 mg (37% termelés) (R)-amino-alkohol termék. Az (S)-amino-alkohol (800 mg, 1,19 mmol) formiát-só kevert szuszpenziójához, amelyet etilacetátban képzünk, 10%-os vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldatot adagolunk. Az elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, miközben a szilárd anyag oldódik. Ezt követően a szerves fázist elválasztjuk, majd vízzel mossuk és vízmentes magnézium-szulfáton megszáritjuk, leszűrjük, majd vákuumban bepároljuk. 712 mg (95% termelés) fehér porszerű címbeli vegyületet nyerünk.
Op: 160-164°C;
IR spektrum (KBr) vmax 3381, 3327, 1676, 1632, 1530, 1514, 1244, 1109 cm'1; 1H NMR spektrum (CDCI3) δ 7.73 (d, 1H, J = 6.9Hz), 7.43-7.29 (m, 10H), 7.10 (d, 2H, J = 8.4Hz), 6.90 (d, 2H, J = 8.7Hz), 6.78 (d, 1H, J = 9.0Hz), 5.56 (bs, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.55 (d, 1H, J = 12.0Hz), 4.47 (d, 1H, J = 12.0Hz), 4.33-4.18 (m, 2H), 3.92-3.83 (m, 1H), 3.60 (dd, 1H, J = 9.6, 3.6Hz), 3.45 (dd, 1H, J = 9.6,
J J.
ι ! Ο i - 51 3.6Hz), 3.16 (d, 1H, J = 3.9Hz), 3.03-3.00 (m, 2H), 2.18-1.93 (m, 2H), 1.44 (bs, 2H), 0.94 (d, 6H, J = 6.9Hz), 0.85 (d, 3H, J = 6.9Hz), 0.53 (d, 3H, J = 6.9Hz); 19F NMR (CDCI3) δ -110.67 (dd, J = 259, 5Hz), -121.74 (dd, J = 258, 18Hz),
MS spektrum, m/z 654 (M+ + 29), 626 (M+ + 1), 325, 92, 91 (100), 72. Elemanalízis a C35H45F2N3O5 képletre számított: C, 67.18; H, 7.25; N, 6.72;
mért: C, 67.34; H, 7.21; N, 6.66.
E reakciólépés:
f1(R).3e,4(S)1-2,4,5-trideoxi-2.2-difluor-4-f(3-metil-2-ff3-(4-morfolinil)-1,3-dioxo-propin-amino1-1-oxo-butil}-amino)-N-(2-metil-1-f(fenil-metoxi)-metill-propiri-5-f4-(fenil-metoxi)-fenin-L-qlicero-pentánamid előállítása
D reakcióvázlat, (c) reakciólépés:
169 mg (0,270 mmol) (R)-amino-alkoholt, amelyet a fentiek szerint állítottunk elő, kapcsolunk szokásos eljárás szerint a 2. példa A reakciólépésében leírtaknak megfelelően. A kapcsolást 49 mg [0,28 mmol, (B) általános képletű vegyület, amelyet az 5a) példa szerint állítottunk elő], 2-(4-morfolinil-karbonil)-etánsav segítségével végezzük. Ezután a terméket gyorskromatográfia segítségével 3% metanol/diklórmetán eluens alkalmazásával tisztítjuk, és így 88% termeléssel 185 mg barna porszerű címbeli vegyületet nyerünk.
Op: 87-94°C;
IR spektrum (KBr)vmax 3428, 3325, 1651, 1535, 1512, 1454, 1238, 1115 cm'1; 19F NMR spektrum (CDCI3) δ -116.11 (d, J = 259Hz), -119.49 (dd, J = 259, 15Hz);
MS spektrum, m/z 809 (M+ + 29), 781 (M+ + 1) 509, 255, 243, 227, 88 (100).
63.211/SM
- 52 F reakciólépés:
A végső címbeli vegyület előállítása
D reakcióvázlat, (d) reakciólépés:
177 mg (0,283 mmol) fent előállított alkoholt Swem körülmények között oxidálunk az 1. példa G reakciólépésének megfelelően. így 170 mg (100% termelés) végső címbeli vegyületet nyerünk. A címbeli vegyületet gyorskromatográfia segítségével 3% metanol/diklórmetán eluens alkalmazásával tisztítjuk. A terméket diklórmetán/éter oldószerelegyből átkristályosítjuk, és így 49 mg (28% termelés) végső címbeli világosbarna porszerű terméket nyerünk.
Op: 119-128°C;
IR spektrum (KBr) vmax 3306, 1661, 1638, 1539, 1514, 1454, 1238, 1117 cm'1; 1H NMR spektrum (CDCI3) δ 7.77 és 7.75 és 7.61 és 7.47 (4d, 1H összes, J = 7.1, 7.1, 8.7, 8.9Hz), 7.43-7.29 (m, 10H), 7.16-7.03 (m, 3H), 6.91-6.72 és 6.386.35 (2m, 3H összes), 5.74 és 5.53-5.46 és 5.24-5.17 (szs és 2m, 1H összes) 5.05 (s, 2H), 4.56 és 4.48 (2d, 1H összes, J = 12.1 Hz), 4.55 és 4.47 (2d, 1H összes, J = 12.0Hz), 4.27 és 4.23 és 4.12 (3dd, 1H összes, J = 8.8, 5.3 és 8.7,
5.7 és 7.3, 5.1Hz), 3.89-3.80 (m, 1H), 3.69-3.59 (m, 7H), 3.52-3.40 (m, 3H), 3.32-3.21 (m, 3H), 2.94-2.75 (m, 1H), 2.29-1.87 (m, 2H), 0.94 és 0.93 és 0.92 és 0.91 és 0.89 és 0.88 és 0.84 és 0.81 és 0.80 és 0.76 és 0.59 és 0.55 (12d, 12H összes, J = 6.8 és 7.0 és 7.0 és 6.9 és 6.9 és 7.0 és 7.0 és 6.8 és 6.8 és 6.9 és 6.8Hz);
19F NMR spektrum (CDCI3) δ -114.46 (d, J = 274Hz), -112.74 (s), -113.47 (d, J = 274Hz), hidrát: -114.43 (d, J = 253Hz), -116.47 (d, J = 254Hz), -120.63 (d, J = 253Hz), -122.73 (d, J = 253Hz);
63.211/SM
- 53 MS spektrum, m/z 807 (M+ + 29), 779 (M+ + 1), 401, 361,243 (100), 227; Pontos tömeg a C42H53F2N4O8 képletre számított: 779.3831;
mért: 779.3878.
5a példa
5-morfolin-ecetsav, trifluor-ecetsavas só (VII) (A) és 2-(4-morfolinil-karboniD-etánsav (Vili) (B) előállítása
4-morfolin-ecetsav, 1,1-dimetil-etil-észter előállítása
1,61 ml (10,0 mmol) terc-butil-bróm-acetát 25 ml tetrahidrofuránban készült kevert oldatához 1,74 ml (20,0 mmol) morfolint adagolunk. A szuszpenziót 1,5 órán át keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot 50 ml diklór-metánban oldjuk, majd 50 ml telített nátrium-karbonát oldatot adagolunk az elegyhez. Ezután a rétegeket elválasztjuk, majd a vizes fázist 2 x 25 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves oldatokat 20 ml telített nátrium-karbonátoldattal, majd, 30 ml telített sóoldattal mossuk. Ezután a szerves oldatot vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot 15 ml etilacetáttal eldolgozzuk, majd leszűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. így 2,01 g színtelen olajos címbeli vegyületet nyerünk. VRK analalízis Rf = 0.45 (etilacetát eluens, szilikagél).
(A) végső címbeli vegyület előállítása
1,00 g (4.97 mmol) fent előállított észterhez 15 ml trifluor-ecetsavat adagolunk. Az oldatot 5 órán át keverjük, majd vákuumban bepároljuk, és így sárga olajos maradékot nyerünk. A maradékot 25 ml dietil-éterrel eldolgozzuk, és így az (A) címbeli vegyületet nyerjük (1,06 g, 82% termelés). A termék megtört fehér szilárd anyag, op: 118-121°C.
63.211/SM ··· ···· ···· • ·· • · ·
2-(4-morfolinil-karbonil)-etánsav metil-észter előállítása
10,0 g (73,2 mmol) metil-malonil-klorid 200 ml diklórmetánban készült oldatához 0°C hőmérsékleten gyorsan hozzácsepegtetjük 16,0 g (0,183 mmol, 16,0 ml) morfolin 50 ml diklórmetánban készült oldatát. A reakcióelegyet ezután 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezt követően az elegyet leszűrjük, majd a szűrletet 200 ml további diklórmetánnal hígítjuk. Ezt követően a keveréket 1n sósav oldattal, majd telített nátrium-hidrogénkarbonát oldattal, és végül telített sóoldattal mossuk. A szerves fázist ezután vákuumban bepároljuk, és így sárga olajos maradékot nyerünk, amelyet gyorskromatográfia segítségével etilacetát eluens alkalmazásával szilikagélen tisztítunk. 9.7 g (71% termelés) halványsárga olajos címbeli vegyületet nyerünk. Rf = 0.28 (etilacetát).
(B) végső címbeli vegyület előállítása
1,70 g (9,08 mmol) fent előállított amid 45 ml metanolban készült oldatához 10 ml (9,99 mmol) 1n lítium-hidroxid oldatot adagolunk. A reakcióelegyet 2,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezt követően az elegy pH értékét 1n sósav segítségével 3 értékre állítjuk be, majd az elegyet vákuumban bepároljuk. A maradékot acetonitril oldószerből átkristályosítjuk, és így a (B) címbeli vegyületet nyerjük, amely fehér szilárd anyag (0,216 g, 14% termelés).
-’5
6. példa f 1 R-(1 R*,2S*)*)1-a.a-difluor-Y-{(2-(R)-ff(hidroxi)-fenil-acetil1-amino1-3-metil-1-oxo-butil)-amino}-N-(2-metil-1-í(fenil-metoxi)-metin-propil)-B-oxo-4-(fenil-metoxi)-benzol-pentánamid (IX) előállítása
A reakciólépés:
f1(R).3£.4(S)1-2,4,5-trideoxi-4-íí4-((2-fr(1,1-dimetil-etil)-dimetil-szilill-oxo1-fenil-acetil)-amino)-3-metil-1-oxo-butil1-amino1-2,2-difluor-N-f2-metil-1-f(fenil-metoxi)-metil1-propiH-5-f4-(fenil-metoxi)-fenil1-L-qlicero-pentánamid előállítása
A’ reakcióvázlat, (e) reakciólépés:
0,98 g (1,6 mmol) 5. példa B reakciólépésében előállított [1 (R),3e,4(S)j-4-amino-2,4,5-trideoxi-2,2-difluor-N-{2-metil-1-[(fenil-metoxi)-metil]-propil}-5-[4-(fenil-metoxi)-fenil]-L-glicero-pentonamid vegyületet standard körülmények között a 2. pédla A reakciólépésében leírt eljárásnak megfelelően kapcsolunk 0,44 g (1,2 mmol) (R)-O-terc-butil-dimetil-szilil-mandulasavval, amely savat az 1. példa szerinti eljárásban állítottunk elő. így a címbeli vegyületet nyerjük, miután a nyersterméket 3/2, majd 1/1 hexán/etilacetát eluens alkalmazásával gyorskromatográfia segítségével tisztítottuk. A termék 0,36 g sárga olajos anyag (35% termelés).
IR spektrum (film) vmax 3405, 3325, 2959, 2932, 2895, 2876, 2861, 1684, 1657, 1512, 1470, 1454, 1244, 1221, 1179, 1098, 864 cm'1;
19F NMR spektrum (CDCI3) δ -117.20 (d, J = 258Hz), -118.99 (s), -120.55 (d, J = 262Hz);
MS spektrum (Cl, 70 eV), m/z 874 (M+ + 1), 509, 221, (100);
- 56 Pontos tömeg a C49H66F2N3O7Si képletre számított: 874.4638;
mért: 874.4651.
B reakciólépés
A végső címbeli vegyület előállítása
A’ reakcióvázlat, (f) és (g) reakciólépések:
345 mg (0,39 mmol) fent előállított alkoholt Swem oxidációs reakcióban oxidálunk az 1. példa szerinti eljárásnak megfelelően. A terméket gyorskromatográfia segítségével 3/2 hexán/etilacetát eluens alkalmazásával tisztítjuk, és így 154 mg (45% termelés) sárga üveges keton címbeli vegyületet nyerünk.
IR spektrum (film) vmax 3408, 3298, 2961, 2932, 2861, 1655, 1613, 1514, 1470, 1454, 1246, 1179, 1098, 1072, 839 cm'1;
19F NMR spektrum (CDCI3) δ -112.68 (s), -117.29 (d, J = 253Hz), -120.03 (d, J = 253Hz),
MS spektrum (Cl, 70 eV), m/z 872 (M+ + 1), 221, (100), 197;
Pontos tömeg a C49H64F2N3O7Si képletre számított: 872.4482, mért: 872.4500.
ml diklórmetánban készült keton oldathoz keverés közben hozzáadagolunk 9/1 TFA, trifluor-ecetsav/H2O elegyet (1 ml). A reakcióelegyet 7 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot diklórmetánban oldjuk, majd az oldatot telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldattal, ezután telített sóoldattal mossuk. A szerves oldatot ezt követően vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot gyorskromatográfia segítségével 1/1 hexán/etilacetát eluens alkalmazásával tisztítjuk, így 85 mg (64% termelés) fehér porszerű címbeli vegyületet nyerünk.
63.211/SM
IR spektrum (film) vmax 3397, 3314, 2965, 2934, 2874, 1750, 1688, 1663, 1532, 1514, 1468, 1454, 1242, 1179, 1113, 826 cm'1;
19F NMR spektrum (CDCI3) δ -112.30 (d, J = 271 Hz), -113.50 (d, J = 271 Hz), 117.54 (d, J = 254Hz), -119.32 (d, J = 254Hz);
MS spektrum (Cl, 70 eV), m/z 758 (M+ + 1), 107, (100), 91;
Elemanalízis a C43H49F2N3O7.0.6H2O képletre számított: C, 67.19; H, 6.58; N, 5.47;
mért: C, 67.11; H, 6.55; N, 5.39.
7. példa
N-( 1 -({3,3-difluor-4-IT2-metil-1 -f(fenil-metoxi)-metil1-propil1-amino1-2,4-dioxo-1-íí4-(fenil-metoxi)-fenill-metil1-amino)-karbonil)-2-metil-propil)-6-(4-morfolinil-karbonil)-3-piridin-karboxamid (X) előállítása
A reakciólépés
6-(4-morfolinil-karbonil)-3-piridin-karbonsav előállítása mól töménységű O-terc-butil-N,N’-diciklohexil-izokarbamid [lásd Mathias, L, Synthesis, 570, 1979] 20 ml diklórmetánban készült oldatába 5°C hőmérsékleten nitrogén atmoszférában 1,49 g (8,24 mmol) 2-metil-izocinkomeronátot [lásd Isagawa, K., és munkatársai, Nippon Kaqaku Zasshi, 88, 553, 1967] adagolunk. Az adagolást 2 percen át részletekben végezzük. Az elegyet 15 percen át keverjük, majd a hidegvizes fürdőt eltávolítjuk. Amint a diciklohexil-karbamid csapadékként kiválik, a reakcióelegyet ismét hidegvíz fürdőbe helyezzük és 15-20°C hőmérsékletre hűtjük. Ezt követően az elegyet 5 ml diklórmetánnal hígítjuk, majd a keveréket éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet ezután diklórmetánnal hígítjuk, leszűrjük, majd a kék-zöld szilárd anyagot diklórmetánnal mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékot
'··· ···· »··· • * * .* *·· • ..Υ egyesítjük, majd éterrel hígítjuk és híg vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldattal, majd vízzel, végül telített sóoldattal mossuk. Ezután a szerves oldatot vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük, majd vákuumban bepároljuk. 1,36 g világoskék szilárd anyagot nyerünk, amelyet gyorskromatog-ráfia segítségével 55:45 ciklohexán:etilacetát eluens alkalmazásával tisztítunk, így 1,01 g (52% termelés) kívánt (XXXIII) képletű észtert nyerünk, amely fehér kristályos anyag. A terméket éter/pentán oldószerelegyből átkristályosítjuk és így megtört fehér tűszerű kristályos fenti diészter-terméket nyerünk.
Op: 111-112°C;
IR spektrum (KBr) vmax 3420, 2984, 1711, 1379, 1310, 1290, 1246, 1134, 1126, 746 cm1;
1H NMR spektrum (CDCI3) δ 9.26 (d, 1H, J = 2.1Hz), 8.39 (dd, 1H, J = 8.1, 2.1Hz), 8.19 (dd, 1H, J = 8.1, 0.7Hz), 4.04 (s, 3H), 1.63 (s, 9H);
MS spektrum (El), m/z 238 (M+ + 1), 237 (M+), 182, 179, 164, 57, (100);
Cl m/z 238 (M+ + 1), 210, 182, (100);
Elemanalízis a C12H15NO4 képletre számított: C, 60.75; H, 6.37; N, 5.90;
mért: C, 60.80; H, 6.31; N, 5.75.
935 mg (3,94 mmol) fenti diészter és 2,0 ml (23 mmol) morfolin 6 ml tetrahidrofuránban készült elegyét visszafolyatás melletti forrás hőmérsékleten nitrogén atmoszférában 24 órán át keverjük. Ezután az elegyhez további 2,0 ml (23 mmol) morfolint adagolunk, majd a melegítést folytatjuk. Az elegyet további 3 napon át melegítjük, majd a keveréket vákuumban bepároljuk. A maradékot etilacetátban oldjuk, majd az oldatot kétszer vízzel mossuk. A szerves fázist ezután vákuumban bepároljuk, és így 1,01 g világossárga szilárd terméket nye63.211/SM
- 59 rünk. A terméket kétszer éter/pentán oldószerelegyből átkristályosítjuk, majd az oldatot szűrési segédanyagon leszűrjük. így 542 mg (47% termelés) (XI) képletű amid-észtert nyerünk. A termék krémszerű kristályos anyag.
Op: 91-93°C;
IR spektrum (KBr) vmax 2984, 2965, 1707, 1634, 1370, 1317, 1287, 1169, 1132, 1117 cm'1;
1H NMR spektrum (CDCI3) δ 9.13 (dd, 1H, J = 2.1, 1.01Hz), 8.36 (dd, 1H, J = 8.1, 2.1Hz), 7.75 (dd, 1H, J = 8.1, 0.9Hz), 3.83 (s, 4H), 3.73-3.55 (m, 4H), 1.62 (s, 9H);
MS spektrum, m/z 293 (M+ + 1), 292, 123, 86 (100).
Elemanalízis a C15H20N2O4 képletre számított: C, 61.63; H, 6.90; N, 9.58;
mért: C, 61.62; H, 6.91; N, 9.64.
A fent nyert 103,5 mg (0,354 mmol) amid-észter 4-5 ml CH3NO2 nitrometánban készült oldatán 20-25 percen át sósavgázt buborékoltatunk át. Ezt követően az elegyet 20 percen át állni hagyjuk, majd az oldatot vákuumban bepároljuk és a maradékot acetonnal eldolgozzuk. így a címbeli sav vegyületet nyerjük, amely halványsárga szilárd anyag. A terméket a hasonló eljárásban nyert nyerstermék savval elegyítjük (502 mg 14), majd a kapott anyagot aceton oldószerből átkristályosítjuk, és így 335 mg (69% termelés) címbeli vegyületet nyerünk, amely sűrű fehér tűszerű kristályos anyag.
Op: 181-183°C;
IR spektrum (KBr) vmax 2928, 2872, 1717, 1601, 1285, 1262, 1111 cm'1;
1H NMR spektrum (CD3OD) δ 9.26 (d, 1H, J = 1.1 Hz), 8.78 (dd, 1H, J = 8.1, 2.0Hz), 8.0 (d, 1H, J = 8.1Hz), 3.80 (s, 4H), 3.67 (nm, 2H), 3.51 (nm, 2H);
63.211/SM
- 60 • i ···; »*·· >,»» • · · Λ .· * ·<· Ρ· » · ·
MS spektrum, m/z 277 (M+ + 29), 238, 237 (M+ + 1, 100).
Elemanalízis a C11H12N2O4 képletre számított: C, 55.93; H, 5.13; N, 11.86;
mért: C, 56.15; H, 5.32; N, 11.46.
B reakciólépés riíR),3e,4(S)l-2,4,5-trideoxi-2,2-difluor-4-((3-metil-2-f[r6-í4-morfolinil-karbonil)-3-piridinil1-karbonin-amino1-1-oxo-butil)-amino)-N-f2-metil-1-f(fenil-metoxi)-metill-L-glicero-pentánamid előállítása
D reakcióvázlat, (c) reakciólépés:
185 mg (0,296 mmol) 5. példa D reakciólépésében előállított (S)-amino-alkoholt kapcsolási reakcióban reagáltatunk 77 mg (0,33 mmol) fent előállított savval. A kapcsolási reakciót szokásos módon, például a 2. példa A reakciólépésében leírt eljárásnak megfelelően végezzük. A terméket gyorskromatográfia segítségével 5% metanol/kloroform eluens alkalmazásával tisztítjuk, és így 227 mg (91% termelés) fehér porszerű címbeli vegyületet nyerünk.
Op; 218-220°C;
IR spektrum (KBr) vmax 3287, 1674, 1663, 1636, 1557, 1539, 1514, 1244, 1115 „ -1.
cm , 1H NMR spektrum (CDCI3 + DMSO-d6) δ 9.05 (d, 1H, J = 1.8Hz), 8.29 (dd, 1H,
J = 8.1, 21.1Hz), 8.03 (d, 1H,J=9.3Hz), 7.70 (d, 1H, J = 8.4Hz), 7.46 (d, 1H, J = 8.4Hz), 7.37-7.22 (m, 11H9, 7.09 (d, 2H, J = 8.1Hz), 6.67 (d, 2H, J = 8.4Hz), 5.89-5.85 (m, 1H), 4.88 (d, 1H, J = 11,7Hz), 4.83 (d, 1H, J = 11,7Hz), 4.54 (d, 1H, J = 12.0Hz), 4.47 (d, 1H, J = 12.0Hz), 4.45-4.35 (m, 1H), 4.31 (t, 1H, J = 9.0Hz), 4.24-4.13 (m, 1H), 3.92-3.82 (m, 1H), 3.77 (s, 4H), 3.64-3.48 (m, 6H),
63.211/SM
3.08-3.02 (m, 1H), 2.76 (dd, 1H, J = 14.4, 10.5Hz), 2.15-1.92 (m, 2H), 0.94 (d, 6H, J = 6.9Hz), 0.88 (d, 6H, J = 6.6Hz);
19F NMR spektrum (CDCI3 + DMSO-d6) δ -109.78 (d, J = 256Hz), -122.05 (dd,
J = 256, 19Hz);
MS spektrum, m/z 872 (M+ + 29), 844 (M+ + 1), 509 (100), 418, 318, 290, 219. Elemanalízis a C46H55F2N5O8 képletre számított: C, 65.47; H, 6.57; N, 8.30; mért: C, 65.07; H, 6.65; N, 9.12.
C reakciólépés
A végső címbeli vegyület előállítása
D reakcióvázlat, (d) reakciólépés:
196 mg (0,232 mmol) fent előállított alkoholt Swern oxidációs reakcióban oxidálunk az 1. példa szerinti eljárásnak megfelelően. 196 mg (100% termelés) nyerstermék címbeli vegyületet nyerünk, amely terméket gyorskromatográfia segítségével 3% metanol/kloroform eluens alkalmazásával tisztítunk, és így narancssárga olajos anyagot nyerünk. A terméket diklórmetán/pentán, majd diklórmetán/éter oldószerelegyből átkristályosítjuk, és így 100 mg (51% termelés) krémszerű granulátum formájú tiszta címbeli vegyületet nyerünk.
Op: 108-135°C;
IR spektrum (KBr) vmax 3422, 3306, 1638, 1535, 1514, 1454, 1115 cm·1;
1H NMR spektrum (CDCI3) δ 8.95-8.87 (m, 1H), 8.16 és 8.13 és 8.12-8.08 (2dd és m, 1H összes, J = 2.2, 1.1 Hz), 7.74 és 7.71 és 7.68-7.67 (2dd és m, 1H összes, J = 5.8, 0.7Hz), 7.43-7.27 (m, 10H), 7.14-7.04 és 7.13 és 7.09 és 7.06 (m és 3d, 2H összes, J = 8.5, 8.8, 8.8Hz), 6.95-6.77 és 6.88 és 6.85 (m és 2d, 4H összes, J = 8.7Hz), 6.49 és 6.39 és 6.23 (3d, 1H, összes, J = 7.2, 6.7,
- 62 • ·
9.0Hz), 5.60-5.56 és 5.46 és 5.33-5.21 (m és sz és m, 1H összes), 5.02 és
4.98 és 4.93 (3s, 2H, összes), 4.57-4.40 (m, 3H), 3.81 (sz, 5H), 3.67-3.59 (m, 5H), 3.50-3.43 (m, 1H), 3.36-3.27 (m, 1H), 2.95-2.76 (m, 1H), 2.17-1.91 (m,
2H), 0.96-0.88 és 0.83 és 0.82 és 0.71 és 0.59 (m és 4d, 12H összes, J = 6.8Hz), 19H NMR spektrum (CDCI3) d -111.54 (d, J = 270Hz), -112.47 (d, J = 269 Hz),
-113.76 (d, J = 270Hz), -114.62 (d, J = 270Hz), hidrát: -114.80 (d, J = 253Hz), -118.53 (s), -118.68 (s), -122.82 (d, J = 254Hz);
MS spektrum, m/z 870 (M+ + 29), 842 (M+ + 1), 197, 194, 91 (100);
Pontos tömeg a C46H54F2N5O8 képletre számított: 842.3940;
mért: 842.3994.
Elemanalízis a C46H53F2N5O8 képletre számított: C, 65.62; H, 6.35; N, 8.32;
mért: C, 64.80; H, 6.46; N, 8.27.
8. példa
7,7-difluor-4.12-bisz-(1-metil-etil)-6,8,11-trioxo-1-fenil-9-(f4-(fenil-metoxi)-fenil1-meti0-2-oxa-5,10.13-triaza-tetradekán-14-sav, 3-piridil-metil-észter előállítása (XII)
A reakciólépés:
N-f(3-piridil-metoxi)-karbonil1-L-valin előállítása
2,0 g (12 mmol) L-valin-metilészter-hidroklorid 15 ml toluolban készült kevert oldatához 1,78 g (6 mmol) tiofoszgént és 0,15 ml (2 mmol) dimetil-formamidot adagolunk. A heterogén keveréket 30 percen át szobahőmérsékleten keverjük, majd az elegyhez 2 perc időtartam alatt hozzácsepegtetünk 0,1 ml (0,4 mmol) tributil-amint. A reakcióelegyet 1 órát át visszafolyatás melletti for63.211/SM • · ·
rás hőmérsékletre melegítjük. Az IR spektrum azt jelzi, hogy izocianát keletkezett, mivel 2250 cm'1 értéknél erős jel jelent meg. A homogén oldatot ezután 0°C hőmérsékletre hűtjük, majd 10 perc időtartam alatt hozzácsepegtetünk 0,9 ml (9 mmol) 3-piridil-karbinolt. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegítjük, majd 16 órán át ezen a hőmérsékleten keverjük. Ezt követően az elegyhez további 1,8 ml (18 mmol) 3-piridil-karbinolt adagolunk. Az opálos elegyet 3 órán át visszafolyatás melletti forrás hőmérsékletre melegítjük. Ezután az oldatot vákuumban bepároljuk, majd a maradékot etilacetáttal hígítjuk és az oldatot háromszor vízzel mossuk. A szerves oldatot ezt követően vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük, majd vákuumban bepároljuk. Olajos maradékot nyerünk, amelyet gyorskromatográfia segítségével 8/1 diklórmetán/etanol eluens alkalmazásával tisztítunk. 1,46 g (60% termelés N-[(3-piridinil-metoxi)-karbonil]-L-valin metilésztert nyerünk, amely sárga olajos anyag.
1H NMR spektrum (CDCI3) δ 8.61 (s, 1H), 8.56 (d, 1H, J = 6.5Hz), 7.71 (d, 1H,
J = 10.2Hz), 7.29 (dd, 1H, J = 8.1, 6.6Hz), 5.38 (szs, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.29 (dd, 1H, J = 8.2, 5.9Hz), 2.12 (m, 1H), 0.92 (d, 3H, J = 6.3Hz), 0.88 (d, 3H, J = 6.3Hz), [α]2θο = +9.25° (c 0.85, CHCI3).
Elemanalízis a C13H18N2O4 képletre számított: C, 58.65; H, 6.77; N, 10.53.
mért: C, 57.62; H, 7.03; N, 10.47.
Más eljárás szerint az N-[(3-piridinil-metoxi)-karbonil]-L-valin metilésztert az alábbiaknak megfelelően állíthatjuk elő: 4,25 g (34 mmol, a sósavas sóból frissen előállított, 50%-os vizes NaOH segítségével végzett semlegesítéssel képzett) L-valin metilésztert adagolunk 4,86 g (30 mmol) 1,1 ’-karbonil-diimidazol 30 ml diklórmetánban készült kevert oldatához. Az adagolást 15 percen át végezzük. Ezután az elegyet 15 percen át keverjük, majd a homogén oldathoz további 5,0 ml (51 mmol) 3-piridil-karbinolt csepegtetünk. A kapott reakcióelegyet 3 órán át 45°C hőmérsékletre melegítjük, majd éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezt követően a diklórmetán oldószert vákuumban eljárologtatjuk, majd a maradékot 70 ml toluolban oldjuk. Az oldatot 6 órán át 70°C hőmérsékletre melegítjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot diklórmetánban oldjuk, majd a kapott oldatot háromszor vízzel mossuk. Ezután a szerves oldatot vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük, majd bepároljuk. Az olajos maradékot gyorskromatográfia segítségével tisztítjuk, és így 4,6 g (51% termelés) sárga olajos N-[(3-piridil-metoxi)-karbonil]-Lvalin metilésztert nyerünk.
1,4 g (5,3 mmol) N-[(3-piridil-metoxi)-karbonil]-L-valin, metilésztert 6 ml metanolban készült kevert oldatához 0,24 g (5,8 mmol) LiOH.H2O reagenst adagolunk. A heterogén elegyet 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet vízzel hígítjuk, amíg homogénné válik. Az oldatot 11,6 ml (5,8 mmol) 0.5n sósav segítségével megsavanyítjuk. Ezután az elegyet vákuumban bepároljuk és a kapott fehér szilárd maradékot 8/1 diklórmetán/ /etanol oldószerelegyből átkristályosítjuk. 0,53 g (40% termelés) fehér kristályos címbeli vegyületet nyerünk.
Op: 242-244°C;
1H NMR spektrum (DMSO-d6) δ 8.9 (m, 2H), 8.5 (d, 1H, J = 8Hz), 8.05 (m, 1H),
7.7 (d, 1H, J = 9Hz), 5.22 (s, 2H), 3.9 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 0.85 (m, 6H).
- 65 B reakciólépés [1(R),3e,4(S)1-2,4,5-trideoxi-2.2-difluor-4-((3-metil-1-oxo-2-ff(3-piridinil-metoxi)-karbonin-amino1-butil)-amino)-N-f2-metil-1-f(fenil-metoxi)-metin-propin-5-f4-(fenil-metoxi)-fenin-L-qlicero-pentánamid előállítása
0,28 g (0,53 mmol) 5. példa D reakciólépésében előállított amino-alkoholt kapcsolunk 0,19 g (0,74 mmol) fent előállított savval. A kapcsolási reakciót szokásos módon a 2. példa A reakciólépésében leírtaknak megfelelően végezzük. A terméket etilacetátból átkristályosítjuk, és így 0,20 g (50% termelés) fehér porszem címbeli vegyületet nyerünk.
Op: 187-191 °C;
IR spektrum (KBr) vmax 3426, 3300, 2960, 1698, 1674, 1657, 1541, 1512, 1246, 1177, 1151, 1105, 1028, 698 cm'1;
1H NMR spektrum (DMSO-d6) δ 8.58 (d, 1H, J = 1.6Hz), 8.49 (dd, 1H, J = 4.7, 1.4Hz), 7.76 (d, 1H, J = 7.9Hz), 7.46-7.24 (m, 13H), 7.13-7.07 (2d, 2H összes,
J = 8.8Hz), 6.88 és 6.81 (2d, 2H összes, J = 8.8, 8.3Hz), 8.34, 7.97 és 6.18 (3d, 1H összes, 5.08 és 5.03 (d és s, 2H összes, J = 5.7Hz), 4.99 (d, 2H, J = 2.2Hz), 4.46 (d, 2H, J = 3.8Hz), 4.21 (m, 1H), 4.06-3.92 (m, 1H), 3.87-3.73 (m, 2H), 3.52 (d, 2H, J = 6.9Hz), 2.93 (d, 1H, J = 12.2Hz), 2.6 (m, 1H), 1.93-1.75 (m, 2H), 0.87 (látszólagos t, 8H, J = 6.6Hz), 0.68 (dd, 4H, J = 6.8, 6.6Hz);
19F NMR spektrum (DMSO-d6) δ többségi diasztereomer: -108.9 (dd, J = 251, 7Hz), -119.8 (dd, J = 245, 19Hz), kisebb diasztereomer: -111.6 (dd, J = 252, 8Hz),-117.1 (dd, J = 250, 18Hz);
MS spektrum, m/z 761 (M++ 1), 555, 138, 121, 110, 92.
63.211/SM *
Elemanalízis a C42H50F2N4O7 képletre számított: C, 66.32; H, 6.58; N, 7.37;
mért; C, 62.43; H, 6.36; N, 6.79.
C reakciólépés
A címbeli vegyület előállítása
D reakcióvázlat, (d) reakciólépés:
Az 1. példában leírt eljárásnak megfelelően a fent előállított alkoholt Swern reakcióban oxidáljuk, a kapott terméket gyorskromatográfia segítségével 8/1 diklórmetán/etanol eluens alkalmazásával tisztítjuk. így 100 mg (50% termelés) fehér porszerű címbeli vegyületet nyerünk.
Op: 108-111°C;
IR spektrum (KBr) vmax 3416, 3308, 2963, 1696, 1660, 1537, 1514, 1246, 1115, 1028 cm'1;
1H NMR spektrum (DMSO-d6) δ 8.91 (d, 1H, J = 8.8Hz), 8.58-8.51 (m, 2H),
7.75 (d, 1H, J = 7.7Hz), 7.45-7.23 (m, 12H9; 7.16 (d, 1H, J = 8.6Hz), 6.90 (d, 2H, J = 8.6Hz), 5.06-4.99 (m, 5H), 4.45 (d, 2H, J = 3.1Hz), 3.92-3.8 (m, 2H), 3.52 (m, 2H), 3.10 (dd, 1H, J = 14.9, 3.1Hz), 2.69 (dd, 1H, J = 14.1, 9.9Hz), 1.87 (m, 2H), 0.84 és 0.78 (2dd, 10H összes, J = 10.8, 7.1Hz és J = 6.4, 4.8Hz), 0.60 (dd, 2H, J = 8.7, 6.9Hz);
13C NMR spektrum (DMSO-d6) δ 171.2, 157.15, 155.8, 149.0, 148.95, 148.9, 138.3, 137.1, 135.5, 132.6, 130.2, 130.07, 128.8, 128.7, 128.37, 128.16,
127.75, 127.67, 127.6, 127.5, 127.44, 127.36, 123.43, 114.5, 71.9, 69.5, 59.45,
69.1, 69.0, 63.16, 59.6, 55.25, 54.76, 54.67, 33.8, 3375, 30.35, 28.8, 28.77,
19.4, 19.33, 18.98, 18.59, 17.86;
- 67 • · • · * · · · • · · · · · 19F NMR spektrum (DMSO-d6) δ -111.36, (d, J = 272Hz), -114.36 (d, J = 270 Hz), -112.96 (s), -117.06, (d, J = 255Hz), -120.00 (d, J = 250 Hz);
MS spektrum, m/z 759 (M+ + 1), 460, 110, 91.
Elemanalízis a C42H4gF2N4O7.H2O képletre számított; C, 64.94; H, 6.44; N, 7.22;
mért: C, 64.70; H, 6.36; N, 7.24.
9. példa f 1 R-(1 R*12S*)1-a.a-difluor-7-fí3-metil-2-rf4-(4-morfolinil-szulfonil)-benzoil1-amino1-1-oxo-butil)-amino)-N-f2-metil-1-f(fenil-metoxi)-metil-propin-B-oxo-4-(fenil-metoxi)-benzo-pentánamid (XIII) előállítása
A reakciólépés:
f1(R).3£,4(S)1-2.4.5-trideoxi-2,2-difluor-4-((3-metil-2-íf4-(4-morfolinil-szulfonil)-benzoin-amino1-1-oxo-butil)-amino}-N-(2-metil-1-Kfenil-metoxi)-metil1-propil)-5-f4-(fenil-metoxi)-fenil1-L-qlicero-pentánamid előállítása
D reakcióvázlat, (c) reakciólépés:
161 mg (0,26 mmol) 5. példa D reakciólépésében előállított (S)-amino-alkoholt kapcsolási reakcióban reagáltatunk a (XIV) képletű savval (77 mg, 0,28 mmol). A savat a Sycheva, T.P. és munkatársai, Sbornik Statei Obshchei Khim, Akad. Nauk S.S.S.R., 1, 568-571 (1953) közleményében leírtaknak megfelelő állítjuk elő. A kapcsolási reakciót szokásosan végezzük, például a 2. példa A reakciólépésében alkalmazott módszert alkalmazzuk. A terméket gyorskromatográfia segítségével 1/1 etilacetát/diklórmetán eluens alkalmazásával tisztítjuk, és így 140 mg (62% termelés) fehér szilárd címbeli vegyületet
63.211/SM
- ΌΟ
nyerünk. A terméket etilacetát/ciklohexán oldószerelegyből átkristályosítjuk, és így fehér porszerű címbeli vegyületet kapunk.
Op: 172,5-190,5°C (172,5-174, majd 189,5-190,5°C);
IR spektrum (KBr) vmax 3420, 3422, 2965, 1643, 1534, 1514, 1171, 1113 cm·1; 1H NMR spektrum (CDCI3) δ 7.90 (d, 2H, J = 8.4Hz), 7.79 (d, 2H, J = 8.3Hz), 7.4-7.25 (m, 10H), 7.08 (d, 2H, J = 8.6Hz), 6.78 (d, átfedő m, 4H, J = 8.5Hz), 6.65 (d, 1H, J = 8.6Hz), 4.93 (s, 2H), 4.53 (d, 1H, J = 12.0Hz), 4.47 (d, 1H, J = 12.0Hz), 4.45-4.24 (m, 4H), 3.82 (m, 1H), 3.73-3.65 (nm, 4H), 3.62 (dd, 1H, J = 9.7, 4.1Hz), 3.46 (dd, 1H, J = 10.0, 3.9Hz), 3.1-2.85 (m, 6H), 2.12 (m, 1H), 1.98 (m, 1H), 0.97-0.89 (m, 12H);
19H NMR spektrum (CDCI3) δ-110.18 (dd, J = 261,4Hz), -121.09 (dd, J = 261, 18Hz);
MS spektrum, m/z 879 (M+ + 1, 100), 527, 325, 254.
Elemanalízis a C46H56F2N4OgS képletre számított: C, 62.85; H, 6.42; N, 6.37;
mért: C, 62.65; H, 6.43; N, 6.26.
B reakciólépés
A címbeli vegyület előállítása
D reakcióvázlat, (d) reakciólépés
Az 1. példa szerinti eljárásnak megfelelően 133 mg (0,151 mmol) fent előállított alkoholt Swem reakciókörülmények között oxidálunk, és így 82 mg címbeli vegyület diasztereomer elegyet nyerünk. A kapott terméket gyorskromatográfia segítségével 3/2 etilacetát/ciklohexán eluens alkalmazásával tisztítjuk. A termék ciklohexán/etilacetát elegyből az oldószer elpárologtatósa során részben kristályosodik. A ragadós halványsárga szilárd anyagot éterrel eldől-59
gozzuk, és így 59 mg (44% termelés) egyetlen címbeli vegyület diasztereomer formát nyerünk, amely fehér porszeru anyag.
Op: 114-116°C;
IR spektrum (KBr) vmax 3426, 2971, 1686, 1663, 1512, 1171, 1115 cm·1;
1H NMR spektrum (CDCI3) δ 7.92 (d, 2H, J = 8.3Hz), 7.81 (d, 2H, J = 8.3Hz), 7.41-7.29 (m, 10H), 7.06 (d, 2H, J = 8.6Hz), 6.85 (d, 2H, J = 8.6Hz), 6.78 (d, 2H, J = 8.6Hz), 6.29 (d, 1H, J = 6.7Hz), 5.26 (m, 1H), 4.99 (s, 2H, fő csúcs), 4.55 (d, 1H, J = 12.0Hz), 4.48 (d, 1H, J = 12.0Hz), 4.43 (dd, 1H, J = 8.4,
6.4Hz), 3.84 (m, 1H), 3.72 (keskeny m, 4H), 3.63 (dd, 1H, J = 9.8, 3.8Hz), 3.47 (dd, 1H, J = 9.7, 3.8Hz), 3.31 (dd, 1H, J = 14.4, 5.0Hz), 3.00-2.87 (m, 5H); 2.14 (m, 1H), 2.00 (m, 1H), 0.96 (d, 3H, J = 6.7Hz), 0.95 (d, 3H, J = 6.7Hz), 0.94 (d, 3H, J = 6.7Hz), 0.92 (d, 3H, J = 6.7Hz);
19F NMR spektrum (CDCI3) d -112.45 (d, J = 270 Hz), -113.69 (d, J = 270Hz), -117.94 (d, J = 255Hz), -119.29 (d, J = 255Hz),
MS spektrum (Cl), m/z 905 (M+ + 1), 525, 507, 401, 353 (100), 197, 107. Elemanalízis a C46H54F2N4O9S.0.5H2O képletre számított: C, 62.36; H, 6.26; N, 6.32;
mért: C, 62.24; H, 6.30; N, 6.27.
10. példa
Γ1 R-( 1 R*.2S*)1-a,a-difluor-7-fí3-metil-2-f[4-(4-morfolinil-karbonil)-benzoil1-amino1-1-oxo-butil)-amino)-N-[2-metil-1-f(fenil-metoxi)-propin-B-oxo-4-(fenil-metoxi)-benzol-pentánamid (XV) előállítása
A reakciólépés:
í1(R),3e,4(S)1-2,4,5-trideoxi-2,2-difluor-4-((3-metil-2-ff4-(4-morfolinil-karbonil)-benzoin-amino1-1-oxo-butil)-amino)-N-f2-metil-1-í(fenil-metoxi)-metil1-propil)-5-í4-(fenil-metoxi)-fenil1-L-glicero-pentánamid előállítása
D reakcióvázlat, (c) reakciólépés:
171 mg (0,274 mmol) 5. példa D reakciólépésében előállított (R)-amino-alkoholt kapcsolunk 68 mg (0,29 mmol) 4-(4-morfolinil-karbonil)-benzoesavval. A savat a 10a) példa szerint szokásos eljárásokkal állítjuk elő. A kapcsolási reakciót a 2. példa A reakciólépésében leírtaknak megfelelően végezzük, és így a terméket gyorskromatográfia segítségével 3% metanol/kloroform eluens alkalmazásával tisztítjuk. 217 mg (94% termelés) sárga porszerű címbeli vegyületet nyerünk.
IR spektrum (KBr) vmax 3428, 3322, 1636, 1534, 1512, 1456, 1279, 1258, 1244, 1115 cm'1;
19F NMR spektrum (CDCI3) δ -110.19 (d, J = 259Hz), -117.26 (d, J = 259Hz), -120.14 (d, J = 259Hz), -121.40 (dd, J = 259, 20Hz) + szennyezések,
MS spektrum, m/z 871 (M+ + 29), 843 (M+ + 1), 527, 509, 329, 317 (100), 289, 250, 218.
63.211/SM
B reakciólépés
A címbeli vegyület előállítása
D reakcióvázlat, (d) reakciólépés:
A fent előállított alkoholt Swern reakciókörülmények között oxidáljuk az alábbiak szerint: 215 mg (0,255 mmol) fent előállított alkohol 3 ml vízmentes diklórmetán és 0,36 ml (5,1 mmol) vízmentes dimetil-szulfoxid elegyében készült oldatához -45°C hőmérsékleten 5 perc időtartam alatt 1,0 ml 2m oxalil-klorid diklórmetános oldatot adagolunk. Ezután a reakcióelegyet 2,5 órán át -40°C - -30°C közötti hőmérsékleten keverjük. Az oldatot ezt követően -70°C hőmérsékletre hűtjük, majd 5 perc időtartam alatt 0,67 ml (3,8 mmol) diizopropil-etil-amint adagolunk hozzá. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd diklórmetánnal hígítjuk. Ezután a keveréket kétszer vízzel mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot gyorskromatográfia segítségével 3% metanol/kloroform eluens alkalmazásával tisztítjuk, és így 210 mg (98% termelés) címbeli vegyületet nyerünk, amely narancssárga olajos anyag. A terméket diklórmetán/pentán oldószerelegyből átkristályosítjuk, és így 80 mg (37% termelés) narancssárga porszerű címbeli vegyületet nyerünk.
Op: 87-92°C;
IR spektrum (KBr) vmax 3306, 1636, 1534, 1514, 1454, 1279, 1258, 1244, 1115 cm'1;
1H NMR spektrum (CDCI3) δ 7.82-7.75 (m, 2H), 7.48-7.30 (m, 12H), 7.11-7.04 (m, 2H), 6.91-6.82 (m, 2H), 6.78 (c, 1H, J = 8.7Hz), 6.68 (d, 1H, J = 8.7Hz), 6.44 és 6.33 (2d, 1H, J = 6.9Hz), 5.31-5.22 (m, 1H), 5.05-4.94 (m, 2H), 4.57• *
- 72 • · ···
4.38 (m, 3H), 3.88-3.29 (m, 12H), 2.94-2.81 (m, 1H), 2.16-1.93 (m, 2H), 0.960.58 (m, 12H);
19F NMR spektrum (CDCI3) δ -111.56 (d, J = 270Hz), -112.56 (d, J = 270Hz), -113.63 (d, J = 270Hz), -114.54 (d, J = 270Hz), hidrát: -113.53 (d, J = 292Hz), -114.85 (d, J = 252Hz), -118.71 (d, J = 292Hz), -122.88 (d, J = 252Hz);
MS spektrum, m/z 869 (M+ + 29), 841 (M+ + 1), 525, 317, 279, 218, 197, 157 (100);
Pontos tömeg a C4H55F2N4O8 képletre számított: 841.3988; mért: 841.4043. Elemanalízis a C47H54F2N4O8 képletre számított: C, 67.13; H, 6.47; H, 6.66;
mért: C, 65.80; H, 6.60; N, 6.69.
10a példa
4-(4-morfolinil-karbonil)-benzoesav (XVI) előállítása
4-(4-morfolinil-karbonil)-benzoesav metil-észter előállítása
25,0 g (0,14 mmol) monometil-tereftalát 500 ml diklórmetánban és 4 ml dimetil-formamidban készült szuszpenziójához keverés közben hozzácsepegtetünk 12,1 ml (0,14 mól) oxalil-kloridot. Erős gázfejlődést tapasztalunk, majd amikor a gázfejlődés megszűnik, a reakcióelegyet 45 percen át keverjük, ezután jeges-vizes fürdővel lehűtjük. Ezt követően az elegyhez 48,4 ml (0,56 mól) morfolint adagolunk. Exoterm reakciót tapasztalunk. A beadagolás befejezése után a reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd 1 órán át keverjük. Ezután az elegyet 2 x 500 ml 0,5n sósav oldattal, 2 x 500 ml félig telített nátrium-hidrogénkarbonát oldattal, 2 x 500 ml vízzel, majd 300 ml telített sóoldattal mossuk. Ezt követően a szerves oldatot vízmentes magnézium-szul63.211/SM • A ··· fáton megszárítjuk, leszűrjük és vákuumban bepároljuk. 33,8 g (98% termelés) fehér szilárd címbeli vegyületet nyerünk.
Op: 74-76°C.
A címbeli vegyület előállítása
50,1 g (0,20 mmol) fent előállított észter 800 ml metanolban készült kevert oldatához 241 ml (0,24 mól) 1n lítium-hidroxid oldatot, majd 160 ml vizet adagolunk. A reakcióelegyet 7 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd további 100 ml vizet adagolunk hozzá. Ezt követően az elegyet 24 órán át keverjük, majd bepároljuk, és a metanolt elpárologtatjuk. A vizes oldatot ezt követően 2 x 100 ml diklórmetánnal, majd 200 ml dietil-éterrel extraháljuk. A vizes fázist ezután jeges vizes fürdővel lehűtjük, majd pH értékét kb. 20 ml 12n sósav segítségével 1 értékre állítjuk be. Az elegyet leszűrjük, és így fehér szilárd nyersterméket kapunk. A szilárd anyagot 2 liter diklórmetánban szuszpendáljuk, majd a szuszpenziót visszafolyatás melletti forrás hőmérsékletre melegítjük. Ezt követően az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, majd vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk és leszűrjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk, és így 42,2 g (89% termelés) fehér szilárd címbeli vegyületet nyerünk.
Op: 194-196°C.
’ *
11. példa
N-{1-fíí3,3-difluor-4-[í2-metil-1-((fenil-metoxi)-metil)-propin-amino1-2,4-dioxo-1-fí4-(fenil-metoxi)-fenin-metil1-butil1-amino1-karbonin-2-metil-propilM-morfolin-acetamid (XVII) előállítása
A reakciólépés:
f1(R).3g.4(S)1-2.4.5-trideoxi-2.2-difluor-4-((3-metil-2-[f(4-morfolinil)-acetill-amino1-1-oxo-butil)-amino}-N-f2-metil-1-f(fenil-metoxi)-metil1-propi'll-5-f4-(fenil-metoxi)-fenin-L-qlicero-pentánamid előállítása
D reakcióvázlat, (c) reakciólépés:
201 mg (0,321 mmol) 5. példa D reakciólépésében előállított (R,S)amino-alkoholt 92 mg (0,35 mmol) 4-morfolin-ecetsav trifluor-ecetsavas sóval kapcsoljuk [(A) általános képletű vegyület, amelyet az 5a) példa szerinti állítunk elő]. A kapcsolást szokásos eljárással végezzük, amelyet a korábbiakban leírtunk. A reakció során 1,1 ekv. Nmm reagenst alkalmazunk. A terméket gyorskromatográfia segítségével 4% metanol/kloroform eluens alkalmazásával tisztítjuk, és így 224 mg (92% termelés) vöröses porszerű címbeli vegyületet nyerünk.
Op: 110-117°C;
IR spektrum (KBr) vmax 3298, 2963, 1674, 1649, 1545, 1512, 1238, 1115, 698 cm , 19F NMR spektrum (CDCI3) δ többségi diasztereomer -110.56 (dd, J = 260, 5Hz), -120.79 (dd, J = 260, 18Hz);
MS spektrum, m/z 781 (M+ + 29), 753 (M+ + 1, 100), 752 (M+), 291, 100, 91.
« »«
B reakciólépés
A címbeli vegyület előállítása
D reakcióvázlat, (d) reakciólépés:
Az 1. példa szerinti eljárásnak megfelelően 206 mg (0,274 mmol) fent előállított alkoholt Swem reakciókörülmények között oxidálunk, és így 170 mg (83% termelés) narancssárga üveges anyagot kapunk. Az anyagot gyorskromatográfia segítségével 3% metanol/kloroform eluens alkalmazásával tisztítjuk. A terméket ezután diklórmetán/éter oldószerelegyből átkristályosítjuk, és így 70 mg (34% termelés) ragadós narancssárga kristályos címbeli vegyületet nyerünk. Op: 48-53°C;
IR spektrum (CHCI3) vmax 2969, 1686, 1512, 1242, 1117, 760, 750, 731 cm'1;
1H NMR spektrum (CDCI3) δ 7.55-7.50 (m, 1H), 7.43-7.29 (m, 10H), 7.14-7.07 (m, 2H), 6.92-6.78 (m, 3H), 6.52-6.49 és 6.40-6.37 (2m, 1H összes), 5.33-5.19 (m, 1H), 5.03 (látszólagos d, J = 3.6Hz), 4.55 (d, 1H, J = 11.9Hz), 4.48 és 4.47 (2d, 1H összes, J = 11.9Hz), 3.88-3.80 (m, 1H), 3.74-3.61 (m, 5H), 3.50-3.44 (m, 1H), 3.32-3.25 (m, 1H), 2.99-2.81 (m, 3H), 2.49-2.46 (m, 4H), 2.14-1.95 (m, 2H), 1.28-1.24 és 0.95-0.70 és 0.50 (2m és d, 12H összes, J = 6.7Hz);
19F NMR spektrum (CDCI3) δ -111.32 (d, J = 273Hz), -112.96 (s), -114.64 (d, J = 272Hz);
MS spektrum, m/z 779 (M+ + 29), 751 (M+ + 1); 226, 100 (100), 86;
Pontos tömeg a C41H53F2N4O7 képlet alapján számított: 751.3882; mért: 751.3892.
Elemanalízis a C41H52F2N4O7.1.3H2O képletre számított: C, 63.60; H, 6.77; N, 7.24;
mért: C, 63.64; H, 6.80; N, 6.84.
• ···
- 76 ···
12. példa
N-(1-íff3,3-difluor-4-f[2-metil-1-((fenil-metoxi)-metil)-propin-aminoj-2,4-dioxo-1-fr4-(fenil-metoxi)-fenill-metil1-butin-amino1-karbonil1-2-metil-propil)-1H-imidazol-1-acetamid (XVIII) előállítása
A reakciólépés:
H-imidazol-1 -ecetsav.HCI előállítása
1,50 g (22,0 mmol) imidazol 25 ml diklórmetánban készült oldatához 0°C hőmérsékleten nitrogén atmoszférában keverés közben hozzácsepegtetünk 1,62 ml (10,0 mmol) terc-butil-bróm-acetátot. Ezt követően a jeges hűtőfürdőt eltávolítjuk, az oldatot hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd 22 órán át ezen a hőmérsékleten keverjük. Ezután az elegyet vákuumban bepároljuk, majd a maradékot etilacetát és víz között megosztjuk. A szerves fázist ezt követően vízzel mossuk, majd vákuumban bepároljuk, és így 1,22 g (67% termelés) fehér kristályos szilárd terc-butil-1H-imidazöl-1-acetátot nyerünk.
Op: 110-113’C;
1H NMR spektrum (CDCI3) 5 7.49 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 4.59 (s, 2H), 1.47 (s, 9H).
Aterc-butil-1H-imidazol-1-acetátot 4-5 ml nitrometánban (CH3NO2) oldjuk, majd az oldatba 20-25 percen át sósav gázt buborékoltatunk. Ezt követően az elegyet 20 percen át állni hagyjuk, majd az oldatot vákuumban bepároljuk és a maradékot acetonitril/metanol elegyből átkristályosítjuk. így 70% termeléssel a címbeli vegyületet nyerjük.
Op: 206-209°C;
1H NMR (DMSO-d6) δ 9.12 (d, 1H, J = 1.4Hz), 7.73 (keskeny m, 1H), 7.68 (d, 1H,J = 1.4Hz), 5.15 (s, 2H).
63.211/SM
- 77 • 9 ·· »»·
Elemanalízis a C5H6N2O2.HCI képlet alapján:
számított: C, 36.94; H, 4.34; N, 17.23;
mért: C, 37.21; H, 4.36; N, 17.39.
B reakciólépés:
ri(R).3e,4(Syi-2,4,5-trideoxi-2,2-difluor-4-f(2-f(1H-imidazol-1-il-acetil)-amino1-3-metil-1-oxo-butill·-amino)-N-í2-metil-1-f(fenil-metoxi)-metil1-propil1-5-f4-(fenil-metoxi)-fenin-L-qlicero-pentánamid előállítása
D reakcióvázlat, (c) reakciólépés:
205 mg (0,328 mmol) 5. példa D reakciólépése szerint előállított (R)-amino-alkohol 4 ml vízmentes diklórmetánban és 7 ml vízmentes dimetil-formamidban készült oldatához 56 mg (0,34 mmol) fent előállított 1H-imidazol-1-ecetsav-HCI reagenst, valamint 35 pl (0,32 mmol) NMM reagenst adagolunk. Az 1H-imidazol-1 -ecetsav nem teljesen oldódik. Ezt követően az elegyhez 53 mg HOBT (0,34 mmol) reagenst, valamint 66 mg (0,34 mmol) EDC reagenst adagolunk. A kapott reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd ezt követően vákuumban bepároljuk. A maradékot etilacetátban oldjuk, majd a szerves oldatot vízzel, ezt követően 10%-os vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldattal, majd telített sóoldattal mossuk. A szerves oldatot ezután vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, majd leszűrjük és vákuumban bepároljuk. Sárga szilárd anyagot kapunk, amely VRK kromatográfiás analízis szerint (10% metanol/kloroform eluens) két fő foltot tartalmaz. A két vegyületet kromatográfia segítségével elválasztjuk (az első vegyületet 4% metanol/kloroform eluens alkalmazásával, a második vegyületet 1/1 metanol/kloroform eluens alkalmazásával izoláljuk). A kevésbé poláros anyag a kiindulási anyag
63.211/SM • ·
- 78 formamid-származéka, míg a polárosabb anyag a címbeli vegyület (110 mg, 45% termelés). Ezt a vegyületet fehér porszeru anyagként izoláljuk.
Op: 190-193°C;
IR spektrum (KBr) vmax 3430, 3297, 1678, 1647, 1549, 1512, 1240, 1082 cm'1; 19F NMR spektrum (CDCI3 + DMSO-d6) δ többségi diasztereomer -115.66 (dd,
J = 259, 7Hz), -120.48 (dd, J = 259, 18Hz);
MS spektrum, m/z 762 (M+ + 29), 734 (M+ + 1), 91 (100).
C reakciólépés:
A címbeli vegyület előállítása
D reakcióvázlat, (d) reakciólépés:
Az 1. példa szerinti eljárásnak megfelelően 101 mg (0,138 mmol) fent előállított alkoholt Swem reakciókörülmények között oxidálunk, és így 101 mg (100% termelés) narancssárga olajos terméket nyerünk. A terméket gyorskromatográfia segítségével 2/1 kloroform/metanol eluens alkalmazásával tisztítjuk. Ezt követően a terméket diklórmetán/pentán oldószerelegyből átkristályosítjuk, és így 50 mg (50% termelés) vöröses szilárd címbeli vegyületet nyerünk.
Op: 112-116°C;
IR spektrum (KBr)vmax 3428, 3295, 2963, 1647, 1551, 1512, 1240, 1113, 698 cm'1;
1H NMR spektrum (DMSO-d6) δ 9.00 és 8.93 és 8.66 és 8.64 (4d, 1H összes),
J = 9.0, 9.0, 7.2, 7.2Hz), 8.16 (látszólagos triplet, 1H, J = 8.4Hz), 7.59 (szs,
1H), 7.46-7.26 (m, 11H), 7.15 és 7.14 (2d, 1H összes, J = 8.6Hz), 7.06 (szs, 1H), 6.90 és 6.89 (látszólagos 2d, 3H, J = 8.7Hz), 5.05 (s, 2H), 5.01 (dd, 1H, J = 7.5, 3.4Hz), 4.79-4.61 (m, 2H), 4.50-4.39 (m, 2H), 4.30-4.20 (m, 1H), 3.8563.211/SM • · ·
3.76 (m, 1H), 3.54-3.50 (m, 2H), 3.20-3.08 (m, 1H), 2.72-2.57 (m, 1H), 2.001.72 (m, 2H), 1.27-1.21 és 0.87-0.69 és 0.61-0.52 (m, 12H összes);
19F NMR spektrum (DMSO-d6) δ -108.87 (d, J = 267Hz), -109.82 (d, J = 268Hz), -111.37 (d, J = 268Hz), -112.32 (d, J = 254Hz), 112.58 (d, J = 268Hz), -117.61 (d, J = 254Hz);
MS spektrum, m/z 760 (M+ + 29), 732 (M+ + 1), 712, 180, 91 (100), 69;
Pontos tömeg a Ο40Η48Ρ2Ν5Ο6 képletre számított: 732.3573; mért: 732.3541. Elemanalízis a C40H47F2N3O6.2H2O képletre számított: C, 62.57; H, 6.69; N, 9.12;
mért: C, 62.07; H, 6.49; N, 9.05.
13. példa (1-(((3.3-difluor-2,4-dioxo-1-íí4-(fenil-metoxi)-fenil1-4-[(2-piridinil-metil)-amino1-butill-amino)-karbonil)-2-metil-propil)-karbonsav^3-piridinil-metil-észter (XIX) előállítása
A reakciólépés:
f1(R).3el-2,4,5-trideoxi-4-n(1.1-dimetil-etoxi)-karbonil1-amino)-2.2-difluor-5-f4-(fenil-metoxi)-fenill-N-(2-piridinil-metil)-L-qlicero-pentánamid előállítása
A reakcióvázlat, (b) reakciólépés:
1,5 g (3,1 mmol) 1. példa B reakciólépése szerint előállított 4-terc-butoxi-karbonil-amino-2,2-difluor-3-hidroxi-5-(4-benziloxi)-fenil-pentánsav etil-észter 16 ml száraz tetrahidrofuránban készült oldatához 0,38 ml (3,8 mmol) 2-(amino-metil)-piridint adagolunk. A homogén oldatot ezután 4 órán át visszafolyatás melletti forrás hőmérsékletre melegítjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük. Sűrű fehér csapadék válik ki a hűtés során, amelyet leszűrünk, majd • · ·
- 80 éterrel mosunk, és így 0,80 g (48% termelés) fehér porszerű címbeli vegyületet nyerünk.
Op: 166-170°C;
1H NMR spektrum (DMSO-d6) δ 9.23 (bs, 1H), 8.51 (m, 1H), 7.78 (t, 1H, J = 7.5Hz), 7.5-7.25 (m, 8H), 7.12 (d, 2H, J = 8.4Hz), 6.91 (d, 2H, J = 8.4Hz), 6.69 (d, 1H, J = 10.4Hz), 6.19 (d, 1H, J = 8.9Hz), 5.08 (s, 2H), 4.58-4.32 (m, 2H), 4.15-3.91 (m, 1H, 3.82 (m, 1H), 2.95 (d, 1H, J = 10.9Hz), 1.15 (s, 9H);
19F NMR spektrum (DMSO-d6) δ többségi diasztereomer: -103.30 (dd, J = 253, 9Hz), -117.67 (dd, J = 252, 17Hz), kisebb diasztereomer: -111.37 (dd, J = 254, 8Hz), -121.27 (dd, J = 256, 18Hz).
B reakciólépés:
í3e,4(S)l-2,4,5-trideoxi-2,2-difluor-4-f(3-metil-1-oxo-2-[f(3-piridinil-metoxi)-karbonin-amino|-butil)-amino)-5-f4-(fenil-metoxi)-fenin-N-(2-piridinil-metil)-L-qlicero-pentánamid előállítása
A és A’ reakcióvázlatok, (d) és (e) reakciólépések:
0,2 g (0,4 mmol) fent előállított amidből a védőcsoportot eltávolítjuk az 5. példa B reakciólépésének megfelelő eljárás szerint, a reakckóban HCO2H reagenst alkalmazunk. Ezt követően a szabad amint a 8. példa szerint szokásos eljárás segítségével előállított 0,38 g (1,5 mmol) N-[(3-piridinil-metoxi)-karbonil]-L-valin segítségével kapcsoljuk. A terméket etilacetát oldószerből átkristályosítjuk, és így 0,09 g (40% termelés) fehér porszerű címbeli vegyületet nyerünk. Op: 201-210°C;
1H NMR spektrum (DMSO-d6) δ 9.48 (szs, 1H), 8.79 (m, 1H), 8.65 (m, 2H), 8.02-7.85 (m, 3H), 7.39-7.65 (m, 9H), 7.24 (d, 2H, J = 8.5Hz), 6.96 (d, 2H, J = 8.5Hz), 6.48 (d, 1H, J = 10.4Hz), 5.25 (d, 2H, J = 3.8Hz), 5.14 (s, 2H); 4.6363.211/SM
4.55 (m, 2H), 4.36 (m, 1H); 4.17 (m, 1H), 3.91 (dd, 1H, J = 7.8, 6.0Hz), 3.143.03 (m, 1H), 2.81-2.55 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 0.81 (dd, 6H, J = 9.1,7.0Hz);
19F NMR spektrum (DMSO-d6) δ -110.17 (dd, J = 254, 41 Hz), -119.79 (dd, J = 247, 16Hz).
C reakciólépés:
A címbeli vegyület előállítása
A’ reakcióvázlat, (f) reakciólépés:
0,08 g (0,1 mmol) fent előállított alkoholt a korábban 1. példa G reakciólépésében leírt eljárás szerint Swern oxidációs reakcióban reagáltatjuk. A reaktánst 2m oxalil-klorid/diklórmetán (0,6 ml, 1 mmol) dimetil-szulfoxid (0,19 ml, 2,6 mmol), továbbá 0,41 ml (2,4 mmol) diizopropil-etil-amin alkalmazásával képezzük, és így 0,04 g (50% termelés) barna porszerű címbeli vegyületet nyerünk. Op: 90-95°C;
IR spektrum (KBr) vmax 3401, 3306, 1699, 1599, 1437, 1298, 1242, 1178, 1113, 1026 cm'1;
1H NMR spektrum (CDCI3) δ 8.63-8.52 (m, 2H), 8.42 és 8.19 és 8.05 (3m, 2H összes), 7.77-7.62 (m, 2H), 7.46-7.22 (m, 9H), 7.18 (t, 1H, J = 5.5Hz), 7.05 (d, 2H, J = 8.2Hz), 6.89 (d, 2H, J = 8.2Hz), 5.35 és 5.22 (2d, 1H összes, J =
8.5Hz), 5.10 (s, 2H), 5.05 (s, 2H), 4.87-4.66 (m, 1H), 4.60-4.48 (m, 1H), 3.81 (dd, 1H, J = 9.2, 6.7Hz), 3.32 és 3.27 (2d, 1H összes, J = 5.2 és 4.8Hz), 3.18 és 3.13 (2d, 1H összes, J = 9.2 és 8.4Hz), 1.91 (m, 1H), 1.31 (d, 1H, J =
6.8Hz), 0.73 és 0.78 és 0.82 (3d, 5H összes, J = 6.8Hz);
19F NMR spektrum (CDCI3) δ -110.48 (d, J = 276Hz), -113.38 (s), -113.51 (d, J = 276Hz), hidrát: -118.75 (d, J = 254Hz), -120.75 (d, J = 255Hz);
- 82 MS spektrum, m/z 674 (M+ + 1), 460, 348, 280, 272, 252, 207, 138, 110 (100), 92.
14. példa (1 -ffí3,3-difluor-2,4-dioxo-1 -fr4-(fenil-metoxi)-fenilj-metil1-4-f(3-piridinil-metil)-amino1-butin-amino1-karbonill-2-metil-propil)-karbonsav-3-piridinil-metil-észter (XX) előállítása
A reakciólépés:
f1(R),3e1-2.4,5-trideoxi-4-ff(1,1-dimetil-etoxi)-karbonin-amino1-2,2-difluor-5-f4-(fenil-metoxi)-fenil1-N-(3-piridinil-metil)-L-glicero-pentánamid előállítása
A reakcióvázlat, (b) reakciólépés:
A címbeli vegyületet a 13. példa A reakciólépésének megfelelően állítjuk elő 1,5 g (3,1 mmol) 4-terc-butoxi-karbonil-amino-2,2-difluor-3-hidroxi-5-(4-benziloxi)-fenil-pentánsav-etilészterből, amely vegyületet az 1. példa B reakciólépésének megfelelően állítunk elő, továbbá 0,38 ml (3,8 mmol) 3-(amino-metil)-piridinből kiindulva. A kivált csapadékot ezután éterrel mossuk, majd etilacetát oldószerből átkristályosítjuk, és így 0,80 g (45% termelés) fehér porszerű címbeli vegyületet nyerünk.
Op: 158-160°C;
1H NMR spektrum (CDCI3) δ 8.55 (szs, 2H), 7.7 (d, 1H, J = 7.2Hz), 7.5-7.2 (m, 8H), 7.1 (d, 2H, J = 8.4Hz), 6.9 (d, 2H, J = 8.3Hz), 5.0 (s, 2H), 4.9 (d, 1H, J = 9.8Hz), 4.5 (d, 2H, J = 2.6Hz), 4.1-3.9 (m, 2H), 3Ό-2.8 (m, 2H), 1.4 (s, 9H);
19F NMR spektrum (DMSO-d6) δ -110.84 (d, J = 272Hz), -122.56 (dd, J = 273, 21 Hz);
MS spektrum, m/z 542 (M+ + 1), 486, 442, 424, 344, 244, 224, 197, 109, 91.
63.211/SM
B reakciólépés:
í3e,4(S)1-2.4,5-trideoxi-2.2-difluor-4-{(3-metil-1-oxo-2-ff(3-piridinil-metoxi)-karboniH-amino1-butil)-amino)-5-í4-(fenil-metoxi)-feniH-N-(3-piridinil-metil)-L-qlicero-pentánamid előáll ítása
A és A’ reakcióvázlatok, (d) és (e) reakciólépések:
0,27 g (0,49 mmol) fent előállított amidot 97%-os HCO2H savval reagáltatunk. A reakcióelegy 5 percen belül homogénné válik. Ezt követően az elegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az elegyet vákuumban bepároljuk, majd a kapott sárga olajos maradékot etilacetátban oldjuk. Az oldatot 2 x 1n nátrium-hidrogénkarbonát vizes oldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk. Ezután leszűrjük és vákuumban bepároljuk. 0,18 g (0,41 mmol) sárga szilárd szabad amin-vegyületet nyerünk. A vegyületet 6 ml 1/1 diklórmetán/dimetil-formamid elegyben oldjuk. Az oldathoz keverés közben szobahőmérsékleten 0,07 g (0,5 mmol) HOBT reagenst, illetve 0,05 ml (0,5 mmol) NMM reagenst és 0,13 g (0,52 mmol) N-[(3-piridinil-metoxi)-karbonil]-L-valin reagenst adagolunk, amelyet a 8. példa szerint állítunk elő. Ezután az elegyhez 0,1 g (0,5 mmol) EDC reagenst adagolunk. A kapott reakcióelegyet 16 órán át keverjük, majd diklórmetánnal hígítjuk és a keveréket vízzel mossuk. Fehér csapadék válik le, amelyet leszűrünk, majd többször éterrel mosunk. A csapadékot etilacetát oldószerből átkristályosítjuk, és így 0,12 g (45% termelés) fehér porszerű címbeli vegyületet nyerünk.
Op: 195-196°C;
1H NMR spektrum (DMSO-d6) δ 8.7-8.4 (m, 4H), 7.75 (d, 1H, J = 10.4Hz), 7.65 (d, 1H, J = 11.2Hz), 7.5-7.3 (m, 7H), 7.15 (d, 2H, J = 8.4Hz), 6.9 (d, 2H, J =
- 0-4
8.4Hz), 5.12 (s, 2H), 5.08 (s, 2H), 4.5-4.2 (m, 3H), 4.1-3.9 (m, 2H), 2.8-2.6 (m, 2H), 2.0 (m, 1H), 0.8 (m, 6H);
19F NMR spektrum (DMSO-d6) δ -111.2 (d, J = 257Hz), -122.05 (dd, J = 250, 20Hz);
MS spektrum, m/z 676 (M+ + 1), 567, 424, 150, 138, 110 (100), 92. Elemanalízis a C36H39F2NO5O6 képletre számított: C, 63.31; H, 5.87; N, 10.25;
mért: C, 63.07; H, 5.90; N, 10.23.
C reakciólépés:
A címbeli vegyület előállítása
A’ reakcióvázlat (f) reakciólépés:
A fent előállított alkoholt Swern oxidáció körülményei között az 1. példa szerinti eljárásnak megfelelően oxidáljuk. 0,08 g (0,12 mmol) fent előállított alkohol 2 ml diklórmetán és 0,21 ml dimetil-szulfoxid (DMSO) elegyében készült oldatához -45°C hőmérsékleten 5 perc időtartam alatt hozzáadagolunk 0,6 ml (1 mmol) 2m oxalil-klorid diklórmetános oldatot. Ezt követően az elegyet 2,5 órán át -35°C - -45°C közötti hőmérsékleten keverjük, majd -78°C hőmérsékletre hűtjük. Ezt követően a reakcióelegyhez 5 perc időtartam alatt 0,42 ml (2,4 mmol) diizopropil-etil-amint adagolunk. A reakcióelegyet 1,5 órán át szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, majd diklórmetánnal hígítjuk és a kapott keveréket vízzel mossuk. A sárga csapadékot, amely az elegyből kiválik leszűrjük, majd háromszor éterrel mossuk, és így 0,04 g (50% termelés) végső címbeli vegyületet nyerünk, amely barna porszerű anyag.
Op: 103-105°C;
IR spektrum (KBr) vmax 3422, 3295, 2965, 1697, 1649, 1537, 1512, 1244 cm'1;
- 85 1H NMR spektrum (DMSO-d6) δ 9.19 (bs, 1H), 8.61-8.43 (m, 4H), 7.75-7.59 (m, 2H), 7.45-7.28 (m, 7H), 7.09 (d, 2H, J = 8.5Hz), 6.81 (d, 2H, J = 8.5Hz), 5.094.98 (m, 4H), 4.50-4.26 (m, 3H), 3.90-3.61 (m, 2H), 3.12 (m, 2H), 2.55 (m, 1H),
1.79 (m, 1H); 1.27 (t, 5H, J = 8.6Hz), 0.77 (t, 1H, J = 6.2Hz);
19H NMR spektrum (DMSO-d6) δ kisebb diasztereomer: -111.34 (látszólagos dublet, J = 184Hz), többségi diasztereomer: -113.24 (d, J = 254Hz), -117.56 (d, J = 254Hz);
MS spektrum, m/z 674 (M+ + 1), 565, 460, 252, 207, 143, 138, 110 (100), 92. Elemanalízis a C36H37F2N5O6.2H2O képletre számított: C, 60.93; H, 5.78; N, 9.87;
mért: C, 60.00; H, 6.15; N, 9.56.
15. példa (1-ffl3,3-difluor-2.4-dioxo-1-ff4-(fenil-metoxi)-fenill-metil1-4-f(2-piridinil-ιτΐθίΐΙ)-3ηΊϊηο1-6υϋΙ}-3ΓηϊηοΗ<3Γ5οηϊΙ}-2-ιτΐ6ϋΙ-ρΓθρΐΙ}^3Γ5οη33ν
2-piridinil-metil-észter (XXI) előállítása
A reakciólépés:
N-f(2-piridinil-metoxi)-karbonil1-L-valin metil-észter előállítása A címbeli vegyületet a 8. példa szerinti N-[(3-piridinil-metoxi)-karbonil]-L-valin előállítására leírt eljárás szerint állítjuk elő 5,0 g (30 mmol) L-valin-metilészter-hidroklorid, 4,66 g (15,7 mmol) trifoszgén és 0,05 ml (0,4 mmol) (n-Bu)3N alkalmazásával. A közbenső termék izocianáthoz azonban 10,0 ml (100 mmol, 3,3 ekv.) 2-piridil-karbinolt adagolunk. A terméket gyorskromatográfia segítségével a 8. példa szerinti eljárásnak megfelelően tisztítjuk, és így 2,63 g (33% termelés) sárga olajos címbeli vegyületet nyerünk.
63.211/SM
IR spektrum (film) vmax 3345, 2965, 1726, 1533, 1439, 1314, 1271, 1236, 1213, 1105 cm'1;
1H NMR spektrum (CDCI3) δ 8.61 (d, 1H, J = 4.6Hz), 7.7 (td, 1H, J = 7.6,
1.8Hz), 7.38 (d, 1H, J = 7.7Hz), 7.27 (dd, 1H, J = 7.3, 4,6Hz), 5.45 (d, 1H, J = 8.9Hz), 5.25 (s, 2H), 4.35 (dd, 1H, J = 9.2, 4.7Hz), 3.75 (s, 3H), 2.24 (m, 1H), 1.0 (d, 3H, J = 6.8Hz), 0.9 d, 3H, J = 6.8Hz), 13C NMR spektrum (CDCI3) δ 172.4, 156.2, 155.9, 149.4, 136.7, 122.7, 121.6, 67.4, 59.1,52.1, 31.2, 18.9, 17.5;
MS spektrum, m/z 267 (M+ + 1, 100), 136, 110.
Elemanalízis a C13H18N2O4 képletre számított: C, 58.65; H, 6.77; N, 10.53;
mért: C, 58.25; H, 6.86; N, 10.46.
B reakciólépés:
N-f(2-piridinil-metoxi)-karbonill-L-valin előállítása
2,5 g (9,4 mmol) fent előállított észtert 0,79 g (18,8 mmol) LiOH.H2O metanolban készült oldatával hidrolizálunk a 8. példa szerinti eljárásnak megfelelően. így 2,0 g (85% termelés) fehér szilárd címbeli vegyületet nyerünk.
IR spektrum (KBr) vmax 3366, 3065, 2963, 2936, 1722, 1616, 1602, 1577, 1526, 1433, 1279, 1250, 1219, 1109, 764, 627 cm'1;
1H NMR spektrum (DMSO-d6) δ 8.58 (d, 1H, J = 4.7Hz), 7.96 (t, 1H, J = 8.0Hz), 7.6 (d, 1H, J = 8.0Hz), 7.43 (d, 1H, J = 7.5Hz), 7.4 (dd, 1H, J = 7.5, 5.2Hz),
5.15 (s, 2H), 3.9 (dd, 1H, J = 8.5, 5.9Hz), 2.1 (m, 1H), 0.92 (dd, 6H, J = 6.6, 3.7Hz);
13C NMR spektrum (DMSO-d6) δ 173.1, 156.3, 156.2, 148.6, 137.4, 123.0, 121.4,65.9, 59.6, 29.5, 19.1, 18.0;
MS spektrum, m/z 253 (M+ + 1), 237, 209, 136 (100), 109, 92, 65.
C reakciólépés:
f3e,4(S)1-2,4,5-trideoxi-2,2-difluor-4-((3-metil-1-oxo-2-fr(2-piridinil-metoxi)-karbonil1-amino1-butil)-amino)-5-f4-(fenil-metoxi)-fenin-N-(2-piridinil-metil)-L-qlicero-pentánamid előállítása
A és A’ reakcióvázlatok, (d) és (e) reakciólépések:
0,34 g (0,63 mmol) [1(R),3e]-2,4,5-trideoxi-4-{{(1,1-dimetil-etoxi)-karbonil]-amino]-2,2-difluor-5-[4-(fenil-metoxi)-fenil]-N-(2-piridinil-metil)-L-glicero-pentonamidot állítunk elő a 13. példa A reakciólépése szerinti eljárással, majd a termékből a 13. példa (d) reakciólépése szerinti eljárással a védőcsoportot eltávolítjuk. A kapott terméket 0,21 g (0,82 mmol) fent előállított savval kapcsoljuk szokásos kapcsolási eljárásban, amely a korábbiakban leírt módszer. 0,14 g (30% termelés) fehér porszerű címbeli vegyületet nyerünk.
Op: 224-225,5°C;
IR spektrum (KBr) vmax 3291, 1697, 1680, 1657, 1618, 1599, 1572, 1537, 1512, 1454, 1439, 1398, 1341, 1300, 1244, 700 cm'1;
1H NMR spektrum (DMSO-d6) δ 9.31 (szs, 1H), 7.82-7.71 (m, 3H), 7.48-7.23 (m, 10H), 7.10 (d, 2H, J = 8.6Hz), 6.82 (d, 2H, J = 8.6Hz), 5.05-5.95 (m, 4H), 4.47 (d, 2H, J = 5.8Hz), 4.23 (m, 1H), 4.04 (m, 1H), 3.79 (t, 1H, J = 6.0Hz),
4.40 és 3.69 és 3.14 (3m, 1H összes), 2.94 (d, 1H, J = 13.0Hz), 2.63 (dd, 1H, J = 14.6, 10.8Hz), 1.83 (m, 1H), 0.70 (dd, 5H, J = 9.2, 7.1Hz), 0.57 és 0.47 (2d, 1H össes, J = 6.9 Hz);
13C NMR spektrum (DMSO-d6) δ 170.1, 157.4, 156.7, 156.6, 155.7, 148.97, 148.8, 137.2, 136.8, 130.76, 130.21, 128.4, 127.7, 127.5, 122.75, 122.25,
121.0, 120.8, 114.2, 69.0, 66.2, 60.38, 49.9, 44.1,44.0, 34.0, 30.3, 19.2, 17.95;
- 88 19F NMR spektrum (DMSO-d6) δ többségi diasztereomer: -110.07 (d, J = 248Hz), -119.9 (d, J = 252Hz), kisebb diasztereomer: -110-03 (dm, J = 250Hz), -118.34 (dm, J = 250Hz), -111.72 (dm, J = 250Hz), -123.5 (dm, J = 250Hz);
MS spektrum, m/z 676 (M+ + 1), 595, 567, 110, 92 (100).
C reakciólépés:
A címbeli vegyület előállítása
A' reakcióvázlat (f) reakciólépés:
0,13 g (0,19 mmol) fent előállított alkoholt Swern reakciókörülmélnyek között oxidálunk az 1. példában leírt eljárásnak megfelelően. A nyersterméket gyorskromatográfia segítségével 8/1 diklórmetán/etanol eluens alkalmazásával tisztítjuk, és így 0,04 g (30% termelés) 1:1 keverék formájú címbeli vegyületet nyerünk, amely barna porszerű anyag.
Op: 140-142°C;
IR spektrum (KBr) vmax 3304, 1695, 1668, 1537, 1514, 1439, 1296, 1244, 1109, 1042 cm1;
1H NMR spektrum (DMSO-d6) δ 9.09 és 8.85 és 8.09 (d, m, d, 1H összes), 8.56 (m, 1H), 8.17 (m, 1H), 7.78-7.65 (m, 2H), 7.45-7.15 (m, 10H), 7.05 (d, 2H, J = 8.6Hz), 6.89 (d, 2H, J = 8.6Hz), 5.56 és 5.43 (2d, 1H összes, J = 9.2, 9.2Hz), 5.30-4.95 (m, 5H), 4.84-4.45 (m, 2H9; 3.85-3.7 (m, 1H), 3.32-3.27 (2d, 1H, J = 4.9, 4.0Hz), 3.16-2.80 (2m, 1H), 1.90-1.70 (m, 1H), 0.83-0.75 (m, 5H), 0.56 (d, 1H, J = 6.8Hz), 19F NMR spektrum (DMSO-d6) δ -110.07 (d, J = 275Hz), -113.25 (látszólagos d, J = 9Hz), -113.45 (d, J = 276Hz), hidrát: -118.5 (d, J = 257Hz), -121.00 (d, J = 253Hz);
MS spektrum, m/z 674 (M+ 1), 460, 143, 110, 92.
63.211/SM
- 89 • · «
16. példa (1-fíf3,3-difluor-2,4-dioxo-1-íí4-(fenil-metoxij-fenil1-metil1-4-í(3-piridinil-metil)-amino1-butil1-amino1-karbonil1-2-metil-propil)-karbonsav 2-piridinil-metilészter (XXII) előállítása
A reakciólépés:
f3e,4(S)1-2.4,5-trideoxi-2.2-difluor-4-íí3-metil-1-oxi-2-[f(2-piridinil-metoxi)-karbonin-amino1-butil)-amino)-5-[4-(fenil-metoxi)-fenin-N-(3-piridinil-metil)-L-qlicero-pentánamid előáll ítása
A és A’ reakcióvázlatok, (d) és (e) reakciólépések:
0,357 g (0,709 mmol) [1(R),3e]-2,4,5-trideoxi-4-[[(1,1-dimetil-etoxi)-karbonil]-amino]-2,2-difluor-5-[4-(fenil-metoxi)-fenil]-N-(3-piridinil-metil)-L-glicero-pentonamidot állítunk elő a 14. példa A reakciólépése szerinti eljárásnak megfelelően. Ezt a terméket a 14. példa (d) reakciólépésének megfelelően védőcsoport mentesítjük, majd a 15. példa szerint előállított 0,157 g (0,620 mmol) N-[(2-piridinil-metoxi)-karbonil]-L-valinnai kapcsoljuk. A kapcsolási eljárást a szokásos módon végezzük, majd a nyersterméket forró metanollal eldolgozzuk és leszűrjük, valamint az oldatot vákuumban bepároljuk. 180 mg (54% termelés) fehér porszerű címbeli vegyületet nyerünk.
IR spektrum (KBr) vmax 3298, 1697, 1680, 1659, 1537, 1512, 1298, 1244, 1103 cm'1;
1H NMR spektrum (DMSO-d6) δ 9.36-9.32 (m, 1H), 8.52-8.46 (m, 3H), 7.827.68 (m, 3H), 7.41-7.26 (m, 7H), 7.19 (d, 1H, J = 9.6Hz), 7.07 (d, 2H, J = 8.4Hz), 6.81 (d, 2H, J = 8.4Hz), 6.27 (d, 1H, J = 7.2Hz), 5.12 (d, 1H, J = 13.5Hz), 5.06 (d, 1H, J = 13.5Hz), 5.02 (d, 1H, J = 12.0Hz), 4.97 (d, 1H, J = 12.0Hz), 4.44 (dd, 1H, j = 15.3, 6.0Hz), 4.35 (dd, 1H, J = 15.3, 5.7Hz), 4.2463.211/SM
4.15 (m, 1H), 4.11 (dd, 1H, J = 10.5, 5.1Hz), 4.06-3.95 (m, 1H), 3.79 (dd, 1H, J = 9.3, 6.9Hz), 2.93-2.88 (m, 1H), 2.60 (dd, 1H, J = 13.8, 11.1Hz), 1.82-1.77 (m, 1H), 0.71 (d, 3H, J = 6.9Hz), 0.68 (d, 3H, j = 6.9Hz);
19F NMR spektrum (DMSO-d6) δ -109.87 (dd, J = 252, 8Hz), -120.07 (dd, J = 253, 17Hz);
MS spektrum, m/z 704 (M+ + 29), 676 (M+ + 1), 424, 241, 138, 110, 92 (100). Elemanalízis a C36H39F2N5O6 képletre: számított: C, 63.99; H, 5.82; H, 10.36;
mért: C, 60.62; H, 5.97; N, 9.83.
B reakciólépés:
A címbeli vegyület előállítása
A’ reakcióvázlat, (f) reakciólépés:
Az 1. példa szerinti eljárásnak megfelelően 152 mg (0,225 mmol) fent előállított alkoholt Swern oxidáció körülménye között oxidáljuk és a kapott nyersterméket gyorskromatográfia segítségével 19/1 kloroform/metanol eluens alkalmazásával tisztítjuk. 104 mg (68% termelés) végső címbeli vegyületet nyerünk, amelyet diklórmetán/pentán oldószerelegyből átkristályosítunk, és így 34 mg (22% termelés) krémszínű por alakú végső címbeli vegyületet kapunk. Op: 97-102°C;
IR spektrum (KBr) vmax 3405, 3324, 1699, 1534, 1512, 1437, 1242, 1178, 1113 cm'1;
1H NMR spektrum (CDCI3) δ 8.56-8.51 (m, 3H), 7.71-7.62 (m, 2H), 7.43-7.19 (m, 10H), 7.10-7.05 (m, 2H), 6.91-6.83 (m, 2H), 6.48-6.37 (m, 1H), 5.48-5.10 (m, 3H), 5.02 és 5.00 (2s, 2H összes), 4.61-4.46 (m, 2H), 3.90 és 3.87-3.81 (dd és m, 1H összes, J = 8.7, 6.1Hz), 3.36-3.23 (m, 1H), 2.91-2.73 (m, 1H összes), • ·
- 91 2.07-1.88 (m, 1 Η), 0.86 és 0.79 és 0.76 és 0.75 és 0.61 és 0.59 (6d, 6H öszszes, J = 6.6Hz);
19F NMR spektrum (CDCI3) δ -111.65 (d, J = 277Hz), -111.73 (d, J = 276Hz),
-113.15 (d, J = 276Hz), -113.20 (d, J = 277Hz), hidrát: -115.64 (d, J = 257Hz), -116.55 (d, J = 256Hz), -120.42 (d, J = 256Hz), -121.55 (d, J = 256Hz);
MS spektrum, m/z 702 (M+ + 29), 674 (M+ + 1), 138, 110, 92 (100). Elemanalízis a C36H37F2N5O6 képletre:
számított: C, 64.18; H, 5.54; N, 11.87;
mért: C, 61.96; H, 5.80; N, 10.38.
17. példa
N-r4-(N-(2-piridil-metil-oxi-karbonil)-L-valil)-amino-2,2-difluor-1,3-dioxo-5
-(4-benziloxi-fenil)-pentin-O-(3-piridil-metil)-D-valinol (XXIII) előállítása
A reakciólépés
N-tritil-D-valinol előállítása
4,95 g (48,06 mmol) D-valinol, 7,4 ml (52,87 mmol) trietil-amin és 14,74 g (52,87 mmol), tritil-klorid 75 ml diklórmetánban készült oldatát szobahőmérsékleten 17 órán át keverjük. Ezt követően a szerves oldatot 2 x 75 ml vízzel mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük és vákuum bán bepároljuk. A kapott olajos maradékot gyorskromatográfia segítségével szilikagélen etilacetát/petroléter 15/85 eluens alkalmazásával tisztítjuk. 13,5 g (81% termelés) címbeli vegyületet nyerünk. Rf = 0,45 (etilacetát/petroléter, 15/85).
63.211/SM • · ·
B reakciólépés:
N-tritil-Q-3-(piridil-metil)-D-valinol előállítása
1,3 g (30 mmol, 55%-os olajos diszperzió, amelyet kétszer előzetesen pentánnal mosunk) nátrium-hidrid 3 ml száraz dimetil-formamidban készült szuszpenziójához nitrogén atmoszférában keverés közben hozzáadagoljuk 3,45 g (10 mmol) N-tritil-D-valinol 23 ml dimetil-formamidban készült oldatát. A reakcióelegyet 30 percen át szobahőmérsékleten keverjük, majd 0°C hőmérsékletre hűtjük és 0,37 g (1 mmol) tetrabutil-ammónium-jodidot adagolunk hozzá. Ezt követően az elegyhez 5 perc időtartam alatt részletekben hozzáadagolunk 1,81 g (11 mmol) 3-pikolil-klorid hidrokloridot. A beadagolás befejezése után a hűtőfürdőt eltávolítjuk, majd az elegyet 17 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet jeges fürdővel lehűtjük, majd az elegyet 100 ml víz hozzáadásával hidrolizáljuk. A keveréket ezután 2 x 100 ml etilacetáttal extraháljuk. A szerves extraktumot egyesítjük, majd 2 x 50 ml vízzel mossuk. Ezt követően a szerves oldatot vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük, majd vákuumban bepároljuk. A kapott sárga olajos anyagot gyorskromatográfia segítségével (szilikagélen diklórmetán/etilacetát 9/1 eluens alkalmazásával Rf = 0,42) tisztítjuk. 3,4 g (78% termelés) olajos címbeli vegyületet nyerünk.
C reakciólépés:
O-3-(piridil-metil)-D-valinol előállítása
3,63 g (8,3 mmol) N-tritil-O-3-(piridii-metil)-D-valinol 30 ml hangyasavban készült oldatát 5,5 órán át szobahőmérsékleten tartjuk. Ezt követően a hangyasavat vákuumban elpárologtatjuk, majd a maradékot 100 ml vízben oldjuk. Az elegyet ezt követően 100 ml, majd 50 ml etilacetáttal extraháljuk abból a célból, hogy a tritil-alkoholt eltávolítsuk. A vizes fázist ezután 50 ml telített nát- 93 • « • ··· rium-karbonát oldat segítségével meglúgosítjuk, majd 3 ml 4n nátrium-hidroxid oldatot adagolunk hozzá. A vizes keveréket ezután 4 x 50 ml etilacetáttal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, majd 2 x 50 ml telített sóoldattal mossuk. Ezután a szerves oldatot nátrium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük, majd vákuumban bepároljuk. 1,32 g (82% termelés) címbeli vegyületet nyerünk. Rf = 0,12 (szilikagél, diklórmetán/metanol, 8/2).
D reakciólépés:
N-[4-(terc-butoxi-karbonil-amino)-2,2,difluor-3-hidroxi-1-oxo-5-(4-benziloxi-fenil)-pentill-O-(3-piridil-metil)-D-valinol előállítása
A reakcióvázlat, (b) reakciólépés:
1,14 g (2,38 mmol, 1. példa B) reakciólépésében előállított) észter és 1,32 g (6,8 mmol fenti C reakciólépésben előállított) O-3-(piridil-metil)-D-valinol 1,5 ml száraz tetrahidrofuránban készült elegyét 2 napon át visszafolyatás melletti forrás hőmérsékletre melegítjük. Ezt követően a reakcióelegyet lehűtjük, majd az elegyet 5 ml etilacetáttal, 10 ml pentánnal hígítjuk. A kivált csapadékot leszűrjük, majd a szűrletet pentánnal mossuk és a kapott szilárd anyagot diklórmetán/metanoi/pentán oldószerelegyből átkristályosítjuk. 0,8 g (54% termelés) fehér szilárd címbeli vegyületet nyerünk. Rf = 0,5 (szilikagél, etilacetát). MS spektrum, m/z 628 (MH+).
E reakciólépés:
N-f4-amino-2,2-difluor-3-hidroxi-1-oxo-5-N-(benziloxi)-fenil-pentin-Q-(3-piridil-metil)-D-valinol előállítása
A reakcióvázlat, (d) reakciólépés:
A címbeli vegyületet 91% termeléssel állítjuk elő a 17. példa C reakciólépésében leírt védőcsoport eltávolítás! eljárás alkalmazásával.
MS spektrum, m/z 528 (MH+).
63.211/SM
- 94 • » * · ♦ ·»·
F reakciólépés:
N-f4-(N-f2-piridil-metil)-oxi-karbonil-L-valil)-amino-2,2-difluor-3-hidroxi-1-oxo-5-(4-benziloxi)-fenil-pentill-O-(3-piridil-metil)-D-valinol előállítása
A’ reakcióvázlat, (e) reakciólépés:
0,101 g (0,4 mmol a 15. példa B) reakciólépése szerint előállított) N-(2-piridil-metiloxi-karbonil)-L-valin 2 ml vízmentes dimetil-formamidban készült oldatához nitrogén atmoszférában hozzáadagolunk 0,115 g (0,4 mmol) N-hidroxi-benzotriazol-hidrátot, 0,085 g (0,44 mmol) 1-etil-3-(3-dimetil-amino-propil)-karbodiimidet és 1 ml dimetil-formamidot. A reakcióelegyet 30 percen át szobahőmérsékleten keverjük, majd 0,211 g (0,4 mmol, fent előállított) N-[4-amino-2,2-difIuor-3-hidroxi-1-oxo-5-(N-(benziloxi)-fenil-pentil]-O-(3-piridil-metil)-D-valinol 1 ml dimetil-formamidban készült oldatát adagoljuk hozzá. A reakcióelegyet 15 órán át keverjük, majd 80 ml etilacetáttal hígítjuk. A kapott keveréket 2 x 80 ml vízzel mossuk. Ezt követően a vizes mosófolyadékot 80 ml etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves oldatokat vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot gyorskromatográfia segítségével (2x szilikagél, diklórmetán/etanol 95/5 eluens, Rf = 0,15) tisztítjuk. így 0,170 g (56% termelés) címbeli vegyületet nyerünk.
MS spektrum, m/z 762 (MH+).
G reakciólépés
A végső címbeli vegyület előállítása
A’ reakcióvázlat, (f) reakciólépés:
0,195 ml (2,23 mmol) oxalil-klorid 0,5 ml vízmentes diklórmetánban készült oldatához nitrogén atmoszférában -60°C hőmérsékleten lassan hozzáadagoljuk 0,316 ml (4,46 mmol) frissen desztillált dimetil-szulfoxid 1,5 ml diklórmetánban készült oldatát. Az elegyet 10 percen át -60°C hőmérsékleten
63.211/SM ··« ·«· keverjük, majd a hőmérsékletet hagyjuk -15°C értékre emelkedni. Ezt követően az elegyhez hozzáadjuk 0,170 g (0,223 mmol) fent előállított alkohol, 7 ml diklórmetán és 0,5 ml dimetil-szulfoxid elegyében készült oldatát. Az adagolást csepegtetéssel végezzük, majd a reakcióelegyet -15°C hőmérsékleten 1,75 órán át keverjük és ezután -78°C hőmérsékletre hűtjük. Ezt követően a reakcióelegyhez 0,93 ml (6,69 mmol) diizopropil-etil-amint adagolunk, majd az elegyet 10 percen át keverjük. Ezután a reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd 25 ml diklórmetánnal hígítjuk. A reakcióelegyet 2 x 25 ml vízzel mossuk, majd a vizes mosófolyadékot 25 ml diklórmetánnal extraháljuk. A szerves oldatokat egyesítjük, majd vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot gyorskromatográfia segítségével szilikagélen etilacetát eluens alkalmazásával (Rf = 0,17) tisztítjuk, majd a kapott anyagot diklórmetán/pentán oldószerelegyből átkristályosítjuk, így 0,120 g (71% termelés) címbeli vegyületet nyerünk.
MS spektrum, m/z 760 (MH+);
1H NMR spektrum (DMSO-d6) δ 9.12-8.96 (m, 1H), 8.66-8.55 (m, 2H), 7.967.85 (m, 1H), 7.85-7.75 (m, 1H), 7.60-7.35 (m, 7H), 7.30-7.19 (m, 2H), 7.086.83 (m, 2H), 5.20 (s, 2H), 5.17-5.05 (m, 3H), 4.65-4.53 (m, 2H), 4.07-3.87 (2m, 2H), 3.72-3.60 (m, 2H), 3.28-3.14 és 2.86-2.78 (m, 2H), 2.09-1.83 (m,
2H), 1.27-0.67 (m, 12H);
19F NMR spektrum (DMSO-d6, T=60°C) δ (C6F6) 52.94 (d, J = 269 Hz), 52.30 (d, J=270Hz), 51.25 (d, J=270 Hz), 50.35 (d, J=269 Hz).
Elemanalízis a C41H47N5O7F2 képlet alapján·: számított: C, 64.43; H, 6.26; N, 9.16;
mért:
C, 64.24; H, 6.25; N, 9.01.
·49· ···· ··· * · · • · · · • ·
18. példa
N-f4-(N-(3-piridil-metil)-oxi-karbonil-L-valil)-amino-2.2-difluor-1,3-dioxo-5-(4-benziloxi)-fenil-pentin-O-(3-piridil-metil)-D-valinol előállítása (XXIV)
A reakciólépés:
N-f4-(N-(3-piridil-metil)-oxi-karbonil-L-valil)-amino-2,2-difluor-3-hidroxi-1-oxo-5-(4-benziloxi)-fenin-O-(3-piridil-metil)-D-valinol előállítása
A’ reakcióvázlat, (e) reakciólépés:
A címbeli vegyületet a 17. példa F reakciólépése szerinti kapcsolási eljá rással állítjuk elő, a reakcióban a 17. példa E reakciólépésében előállított amint, illetve a 8. példa A reakciólépésében előállított savat alkalmazzuk. A címbeli vegyületet 84% termeléssel nyerjük. Rf = 0,43 (szilikagél, diklórmetán/ etanol, 95/5).
MS spektrum, m/z 762 (MH+).
Elemanalízis a C41H49N5O7F2.0,5H2O képlet alapján:
számított: C, 63.88; H, 6.54; N, 9.08.
mért: C, 63.87; H, 6.47; N, 9.06.
B reakciólépés
A végső címbeli vegyület előállítása
A’ reakcióvázlat, (fi reakciólépés:
A címbeli vegyületet a 17. példa szerinti A’ reakcióvázlat (f) reakciólépésében leírt Swem oxidációs reakció szerint állítjuk elő a fent előállított alkohol kiindulási anyagot alkalmazva. A címbeli vegyületet 50%-os termeléssel nyerjük. Rf = 0,1 (szilikagél, etilacetát).
1H NMR spektrum (DMSO-d6) δ 9.04-8.90 (m, 1H), 8.71-8.50 (m, 3H), 7.907.70 (m, 2H), 7.60-6.85 (m, 12H); 5.27-5.02 (m, 5H), 4.50-4.66 (m, 2H), 3.85-97 • ** ·«·· ···· ···· ·· · · · · · • · · « » ·*· • · » · · · ··· ·· · ··*
4.07 (m, 2H), 3.72-3.57 (m, 2H), 3.30-3.12 és 2.85-2.65 (m, 2H), 2.05-1.8 (m, 2H), 1.20-0.59 (m, 12H);
19F NMR spektrum (DMSO-d6) δ (C6F6) 52.93 (d, J=268 Hz), 52.15 (d, J=269 Hz), 50.92 (d, J=269 Hz), 49.68 (d, J=268 Hz); hidrátok, 49.31 (d, J=254 Hz), 48.31 (d, J=254 Hz), 46.22 (d, J=254 Hz), 44.68 (d, J=254 Hz).
Elemanalízis a C^fyyNsOyFa, H2O képlet alapján:
számított: C, 63.31; H, 6.35; N, 9.00;
mért: C, 62.56; H, 6.26; N, 8.66.
19. példa
N-f4-N-(3-piridil-metil)-oxi-karbonil-L-valil)-amino-2,2-difluor-1,3-dioxo-5-(4-benziloxi)-fenil-pentin-O-metil-D-valinol előállítása (XXV)
A reakciólépés
N-(terc-butil-karbonil)-D-valinol előállítása
5,1 g (49,4 mmol) D-valinol és 10,9 g (50 mmol) di-terc-butil-dikarbonát 60 ml metanolban készült oldatát 17 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, majd a maradékot gyorskromatográfia segítségével szilikagélen etilacetát/petroléter 3/7 eluens alkalmazásával tisztítjuk (Rf = 0,37). 10,07 g címbeli vegyületet nyerünk kvantitatív termeléssel. A termék színtelen olajos anyag.
MS spektrum, m/z 204 (MH+).
B reakciólépés
N-(terc-butoxi-karbonil)-O-metil-D-valinol előállítása
5,075 g (25 mmol) N-terc-butoxi-karbonil-D-valinol és 27,5 ml (1 molos tetrahidrofurános oldat, 27,5 mmol) metil-jodid 45 ml száraz tetrahidrofuránban készült oldatához 0°C hőmérsékleten nitrogén atmoszférában keverés közben
- 98 3,086 g (27,5 mmol) kálium-terc-butoxid reagenst adagolunk három részletben. A reakcióelegyet ezután 5,5 órán át szobahőmérsékleten tartjuk, majd telített nátrium-klorid oldat segítségével hidrolizáljuk. Ezután az elegyet 2 x 300 ml etilacetáttal extraháljuk, majd a szerves oldatokat egyesítjük és 2 x 300 ml telített sóoldattal mossuk. Ezt követően a szerves oldatot vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot gyorskromatográfia segítségével szilikagélen etilacetát/petroléter 1/9 eluens alkalmazásával (Rf = 0,25) tisztítjuk. 2,93 g (54% termelés) olajos címbeli vegyületet nyerünk.
C reakciólépés
O-metil-D-valinol előállítása
2,93 g (13,5 mmol) N-terc-butoxi-karbonil-O-metil-D-valinol száraz éterben készült oldatát 11 ml sósavgázzal telítjük, majd ezt követően az elegyet 3,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet ezután vákuumban bepároljuk, majd a maradékhoz 50 ml pentánt, majd 7 ml dietil-amint adagolunk. Az elegyet ezt követően 10 percen át keverjük, majd a szilárd anyagot leszűrjük. A szűrletet vákuumban (150 bar, 101080 Pa) szobahőmérsékleten bepároljuk. így színtelen olajos 1,30 g (82% termelés) címbeli vegyületet nyerünk.
D reakciólépés
N-r4-terc-butoxi-karbonil-amino-2.2-difluor-3-hidroxi-1-oxo-5-(4-benziloxi-fenil)-pentin-O-metil-D-valinol előállítása
A reakcióvázlat, (b) reakciólépés:
A címbeli vegyületet a 17. példa D reakciólépése szerinti eljárással állítjuk elő. Kiindulási anyagként az 1. példa B reakciólépésében előállított észtert, valamint a fent előállított O-metil-D-valinol anyagot alkalmazzuk. A terméket
63.211/SM
gyorskromatográfia segítségével tisztítjuk (78% termelés). Rf = 0,19 (kisebb mennyiségű izomer), illetve 0,09 (nagyobb mennyiségű izomer) anyagot nyerünk (szilikagél, etilacetát/petroléter 35/65).
MS spektrum, m/z 551 (MH+), 568 (MNH4 +).
E reakciólépés
N-f4-amino-2,2-difluor-3-hidroxi-1-oxo-5-(4-benziloxi-fenil)-O-metil-D-valinol előállítása
A reakcióvázlat, (d) reakciólépés:
A címbeli vegyületet védőcsoport eltávolítás! eljárással a 17. példa C reakciólépésének megfelelő módon állítjuk elő. Kiindulási anyagként a fent előállított N-[4-(terc-butoxi-karbonil-amino)-2,2-difluor-3-hidroxi-1-oxo-5-(4-butiloxi-fenil)-pentil]-O-metil-D-valinolt alkalmazzuk (a termelés kvantitatív).
MS spektrum, m/z 451 (MH+)F reakciólépés
N-f4-(N-(3-piridil-metil)-oxi-karbonil-L-valil)-amino-2,2-difluor-3-hidroxi-1-oxo-5-(4-benziloxi-fenil)-pentil1-Q-metil-D-valinol előállítása
A’ reakcióvázlat, (e) reakciólépés:
A címbeli vegyületet a 17. példa F reakciólépése szerinti kapcsolási eljárással állítjuk elő. Kiindulási anyagként a fent előállított N-[4-amino-2,2-difluor-3-hidroxi-1 -oxo-5-(4-benziloxi-fenil)-pentil]-O-metil-D-valinolt alkalmazzuk, valamint a 8. példa A reakciólépésében nyert savat használjuk. A terméket kristályosítás segítségével (etilacetát és 10% etanol/pentán oldószerelegy alkalmazásával) tisztítjuk és 58% termeléssel a címbeli vegyületet nyerjük.
MS spektrum, m/z 685 (MH+).
63.211/SM
-100 G reakciólépés
A végső címbeli vegyület előállítása
A’ reakcióvázlat, (f) reakciólépés:
A végső címbeli vegyületet a 17. példa G reakciólépése szerinti Swern oxidációs eljárással állítjuk elő. Kiindulási anyagként a fent előállított N-[4-(N-(3-piridil-metil)-oxi-karbonil-L-valil)-amino-2,2-difluor-3-hidroxi-1-oxo-5-(4-benziloxi-fenil)-pentil]-O-metil-D-valinolt alkalmazzuk. A termelés 15%, Rf = 0,1, szilikagél, diklórmetán/etilacetát 4/6 eluens.
1H NMR spektrum (DMSO-d6) δ 9.07-8.93 (m, 1H), 8.87-8.50 (m, 2H), 8.408.31 (m, 1H), 7.94-7.81 (m, 1H), 7.60-6.59 (több m, 11H), 5.29-5.01 (m, 5H), 4.10-3.78 (m, 2H), 3.58-3.43 (m, 2H), 3.35-3.25 (több s, 3H), 3.30-3.08 és 2.85-2.63 (m, 2H), 2.11-1.72 (m, 2H), 1.04-0.48 (m, 12H);
19F NMR spektrum (DMSO-d6) δ (C6F6) 53.27 (d, J=267 Hz), 52.60 (d, J=269 Hz), 51.32 (d, J=269 Hz), 49.76 (d, J=267 Hz), 49.89 (d, J=254 Hz), 48.61 (d, J=254 Hz), 46.49 (d, J=254 Hz), 44.73 (J=254 Hz),
MS spektrum, m/z 683 (MH+)·
Elemanalízis a C3eH44N4O7F2, H2O képlet alapján:
számított: C, 61.70; H, 6.62; N, 7.99;
mért:
C,.62.07; H, 6.46; N, 7.84.
-101 20. példa
N-{4-fN-(4-piridil-metil)-oxi-karbonil-L-valin-amino-2,2-difluor-1,3-dioxo-5-(4-benziloxi-fenil)-pentil)-O-(2-piridil-metil)-D-valinol előállítása (XXVI)
A reakciólépés
N-tritil-O-2-piridil-metil-D-valinol előállítása
A címbeli vegyületet a 17. példa B reakciólépésének megfelelő eljárással állítjuk elő, kiindulási anyagként a 17. példa A reakciólépésében előállított alkoholt és 2-pikolil-klorid hidrokloridot alkalmazunk. A címbeli vegyületet 81% termeléssel kapjuk. Rf = 0,52 (szilikagél, diklórmetán/etilacetát, 9/1).
B reakciólépés
O-2-(piridil-metil)-D-valinol előállítása
A címbeli vegyületet a 17. példa C reakciólépésének megfelelően állítjuk elő, kiindulási anyagként a fent előállított N-tritil-O-2-(piridil-metil)-D-valinolt alkalmazzuk. A terméket 80%-os termeléssel nyerjük.
C reakciólépés
N-f4-terc-butoxi-karbonil-amino-2,2-difluor-3-hidroxi-1-oxo-5-(4-benziloxi-fenil)-pentill-O-(2-piridil-metil)-D-valinol előállítása
A reakcióvázlat, (b) reakciólépés
A címbeli vegyületet a 17. példa D reakciólépésének megfelelő eljárás szerint állítjuk elő az 1. példa B reakciólépésében nyert észterből és O-(2-piridil-metil)-D-valinolból kiindulva, amely a fenti lépésben előállított anyag. A terméket 63%-os termeléssel nyerjük. Rf = 0,65 (szilikagél, etilacetát).
63.211/SM
-102 D reakciólépés
N-í4-amino-2,2-difluor-3-hidroxi-1-oxo-5-(4-benziloxi-fenil)-pentin-O-(2-piridil-metil)-D-valinol előállítása
A reakcióvázlat, (d) reakciólépés
A címbeli vegyületet a 17. példa C reakciólépésében leírt védőcsoport eltávolítási eljárással állítjuk elő. Kiindulási anyagként N-[4-(terc-butoxi-karbonil-amino)-2,2-difluor-3-hidroxi-1-oxo-5-(4-benziloxi-fenil)-pentil]-O-(2-piridil-metil)-D-valinolt alkalmazunk, amelyet az előző reakciólépésben állítottunk elő. A terméket 91 %-os hozammal nyerjük, és ezt közvetlenül alkalmazzuk a következő reakciólépésben.
MS spektrum, m/z 628 (MH+).
E reakciólépés
N-(4-fN-(3-piridil-metil)-oxi-karbonil-L-valil)-amino-2,2-difluor-3-hidroxi-1-oxo-5-(4-benziloxi-fenil)-pentil)-Q-(2-piridil-metil)-D-valinol előállítása
A’ reakcióvázlat, (e) reakciólépés
A címbeli vegyületet a 17. példa F reakciólépésében leírt eljárásnak megfelelően állítjuk elő. Kiindulási anyagként a fent előállított amint és a 8. példa A reakciólépésében előállított savat alkalmazzuk. A terméket 53%-os termeléssel nyerjük. Rf = 0,14 (főbb izomer) és 0,08 (kisebb izomer) (szilikagél, diklórmetán/etanol, 95/5).
MS spektrum, m/z 762 (MH+).
F reakciólépés
A végső címbeli vegyület előállítása
A’ reakcióvázlat, (f) reakciólépés
A végső címbeli vegyületet a 17. példa G reakciólépése szerinti Swem oxidációs eljárással állítjuk elő. Kiindulási anyagként a fent előállított alkoholt
-103 • · alkalmazzuk. A terméket 72% termeléssel kapjuk. Rf = 0,09 (szilikagél, etilacetát).
1H NMR spektrum (CDCI3) δ 8.65-8.53 (m, 1H), 7.79-7.64 (m, 2H), 7.53-6.80 (több m, 14H), 6.60-6.10 (több m, 2H), 5.57-5.33 (m, 1H), 5.30-5.10 (m, 3H),
4.99 (s, 2H), 4.68-4.56 (m, 2H), 4.03-3.85 (m, 2H); 3.85-3.34 (m, 2H), 3.423.24 és 2.97-2.75 (m, 2H), 2.13-1.88 (m, 2H), 1.05-0.57 (m, 12H);
19F NMR spektrum (CDCI3) δ (C6F6) 50.26 (d, J=271 Hz), 49.97 (d, J=263 Hz), 49.18 (d, J=261 Hz), 48.60 (d, J=271 Hz), 45.17 (d, J=252 Hz), 45.10 (d, J=251 Hz), 41.77 (d, J=252 Hz), 40.91 (d, J=251 Hz);
MS spektrum, m/z 760 (MH+).
Elemanalízis a C41H47N5O7F2 képlet alapján:
számított: C, 64.81; H, 6.23; N, 9.22;
mért: C, 62.91; H, 6.16; N; 8.66.
21. példa
N-(4-fN-(2-piridil-metil)-oxil-karbonil-L-valil)-amino-2,2-difluor-1,3-dioxo-5-[4-(3-piridil-metil)-oxn-fenil)-Q-(3-piridil-metil)-D-valinol előállítása (XXVII)
A reakciólépés
4-(terc-butoxi-karbonil-amino)-2.2-difluor-3-hidroxi-5-(4-hidroxi-fenil)-pentánsav, etilészter előállítása
A reakcióvázlat, (có reakciólépés
0,719 g (1,5 mmol) 4-(terc-butoxi-karbonil-amino)-2,2-difluor-3-hidroxi-5-[(4-benziloxi-fenil)]-pentánsav, etilészter 50 ml etanolban készült oldatát hidrogén atmoszférában 7,5 órán át keverjük, miközben az oldatban 0,074 g 10%os aktív szénre felvitt palládium katalizátort alkalmazunk. Ezt követően a hidra• · gén atmoszférát nitrogén atmoszférára cseréljük, majd a szuszpenziót leszűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. 0,500 g (83% termelés) címbeli vegyületet nyerünk. Rf = 0,51 (szilikagél, petroléter/etilacetát 1/1).
B reakciólépés
N-f4-(terc-butoxi-karbonil-amino)-2,2-difluor-3-hidroxi-1-oxo-5-(4-hidroxi-fenil)-pentil1-O-(3-piridil-metil)-D-valinol előállítása
A reakcióvázlat, (b) reakciólépés
A címbeli vegyületet a 19. példa D reakciólépésének megfelelően állítjuk elő. Kiindulási anyagként a fent előállított észtert, valamint a 17. példa C reakciólépésében előállított amint alkalmazzuk. A terméket 82% termeléssel nyerjük. Rf = 0,46 (szilikagél, etilacetát).
C reakciólépés
N-f4-(terc-butoxi-karbonil-amino)-2,2-difluor-3-hidroxi-1-oxo-5-(4-hidroxi-fenil)-pentill-Q-(3-piridil-metil)-D-valinol előállítása
A reakcióvázlat, (c?) reakciólépés
0,376 g (0,7 mmol fent előállított) N-[4-(terc-butoxi-karbonil-amino)-2,2-difluor-3-hikdroxi-1-oxo-5-(4-hidroxi-fenil)-pentil]-O-(3-piridil-metil)-D-valinol, 0,161 g (0,98 mmol) 3-pikolil-klorid hidroklorid, 0,775 g (2,38 mmol) cézium-karbonát és 0,016 g (0,098 mmol) kálium-jodid 7 ml vízmentes dimetil-formamidban készült elegyét nitrogén atmoszférában 66 órán át keverjük. Ezt követően az elegyet 50 ml etilacetáttal hígítjuk, majd 2 x 50 ml vízzel mossuk. A vizes mosófolyadékot 50 ml etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves oldatokat ezt követően vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot gyorskromatográfia segítségével szilikagélen etilacetát/metanol 95/5 eluens alkalmazásával (Rf = 0,25) tisztítjuk. 0,245 g (56% termelés) címbeli vegyületet nyerünk.
-105MS spektrum, m/z 629 (MH+). D reakciólépés
N-í4-(amino-2,2-difluor-3-hidroxi-1-oxo-5-í4-(3-piridil-metil)-oxi1-fenil-pentil1-O-(3-piridil-metil)-D-valinol előállítása
A reakcióvázlat, (d) reakciólépés
A címbeli vegyületet a 17. példa C reakciólépése szerinti védőcsoport eltávolítási reakcióval állítjuk elő. Kiindulási anyagként a fent előállított N-[4-(terc-butoxi-karbonil-amino)-2,2-difluor-3-hidroxi-1-oxo-5-(4-hidroxi-fenil)-pentil]-O-(3-piridiI-metii)-D-valinolt alkalmazzuk. A terméket 84% hozammal nyerjük.
MS spektrum, m/z 529 (MH+).
E reakciólépés
N-f4-(2-piridil-metÍI)-oxi-karbonil-L-valil1-amino-2,2-difluor-3-hidroxi-1-oxo-5-í4-(3-piridil-metil)-oxi1-fenil-pentil-O-(3-piridil-metil)-D-valinol előállítása
A’ reakcióvázlat, (e) reakciólépés:
A címbeli vegyületet a 17. példa F reakciólépésének megfelelő kapcsolási reakcióval állítjuk elő. Kiindulási anyagként a fent előállított amint, illetve a 15. példa B reakciólépésében előállított savat alkalmazzuk. A terméket 56% hozammal nyerjük. Rf = 0,20 (szilikagél, diklórmetán/etanol, 95/5).
MS spektrum, m/z 763 (MH+).
F reakciólépés
A végső címbeli vegyület előállítása
A’ reakcióvázlat, (0 reakciólépés
A végső címbeli vegyületet a 17. példa G reakciólépése szerinti Swern oxidáció segítségével állítjuk elő. Kiindulási anyagként a fent előállított alkoholt
63.211/SM
-106 használjuk. A terméket 70% hozammal nyerjük. Rf = 0,19 (szilikagél, etilacetát/ aceton, 1/1).
MS spektrum, m/z 761 (MH+);
1H MMR spektrum (DMSO-d6) δ 9.11-8.97 (m, 1H); 8.80-8.50 (m, 5H), 8.508.30 (m, 1H), 8.13-7.70 (m, 4H), 7.69-6.60 (m, 8H), 5.40-5.00 (m, 5H), 4.714.49 (m, 2H), 4.10-3.80 (m, 2H), 3.80-3.51 (m, 2H), 1.17-0.47 (m, 12H);
19F NMR spektrum (DMSO-d6) δ (C6F6) 52.91 (d, J=268 Hz), 52.11 (d, J=269 Hz), 50.86 (d, J=269 Hz), 50.42 (d, J=268 Hz), 49.34 (d, J=254 Hz), 48.39 (d, J=254 Hz), 46.17 (d, J=254 Hz), 44.63 (d, J=254 Hz).
Elemanalízis a C4oH46N607F2 képlet alapján:
számított: C, 63.15; H, 6.09; N, 11.05;
mért: C, 62.26; H, 6.24; N, 10.76.
22. példa
N-(4-ÍN-(2-piridil-metil)-oxi-karbonil-L-valin-amino-2,2-difluor-1,3-dioxo-5-(4-benziloxi-fenil)-pentil)-Q-(2-piridil-metil)-D-valinol előállítása (XXVIII)
A reakciólépés
N-f4-(2-piridil-metil)-oxi-karbonil-L-valiri-amino-2,2-difluor-3-hidroxi-1-oxo-5-(4-benziloxi)-fenil-pentill-O-(2-piridil-metil)-D-valinol előállítása
A’ reakcióvázlat, (e) reakciólépés
A címbeli vegyületet a 17. példa F reakciólépésében leírt kapcsolási eljárásnak megfelelően állítjuk elő. Kiindulási anyagként a 20. példa, A reakcióvázlat, (d) reakciólépésében előállított amint, valamint a 15. példa B reakciólépésében előállított savat alkalmazzuk. A terméket 57% hozammal nyerjük. Rf = 0,17 (többségi izomer) és 0,12 (kisebb mennyiségű izomer) (szilikagél, diklótmetán/etanol, 95/5).
υ/ MS spektrum m/z 762 (ΜΗ+).
Β reakciólépés
A végső címbeli vegyület előállítása
A’ reakcióvázlat, (f) reakciólépés
A végső címbeli vegyületet a 17. példa G reakciólépésében leírt Swern oxidációs eljárás szerint állítjuk elő. Kiindulási anyagként a fent előállított alkoholt alkalmazzuk. A terméket 80%-os hozammal nyerjük. Rf = 0,22 (szilikagél, etilacetát).
MS spektrum m/z 760 (MH+);
1H NMR spektrum (CDCI3) δ 8.63-8.48 (m, 2H), 7.77-7.60 (m, 2H), 7.55-6.80 (több m, 13H), 6.49-6.02 (több m, 2H), 5.55-5.30 (m, 1H), 5.30-4.95 (több m, 5H), 4.72-4.52 (m, 2H), 4.05-3.82 (m, 2H), 3.82-3.35 (m, 2H); 3.42-3.23 és 2.97-2.77 (m, 2H), 2.13-1.83 (m, 2H), 1.05-0.54 (m, 12H);
19F NMR spektrum (CDCI3) δ (C6F6) 50.18 (d, J=271 Hz), 49.87 (d, J=277 Hz), 49.02 (d, J=271 Hz), 48.41 (d, J=271 Hz), 44.97 (d, J=252 Hz), 44.78 (d, J=252 Hz), 41.85 (d, J=252 Hz), 41.12 (d, J=252 Hz).
Elamanalízis a C41H47N5O7F2, H2O képlet alapján:
számított: C, 63.31; H, 6.35; N, 9.00.
mért:
C, 63.37; H, 6.19; N, 8.85.
-1G3 23. példa
N-í4-fN-(2-piridil-metil)-oxi-karbonil-L-valin-amino-2,2-difluor-1.3-dioso-5
-(4-benziloxi-fenil)-pentil}-O-metil-D-valinol előállítása (XXIX)
A reakciólépés
N-[4-(2-piridil-metil)-oxi-karbonil-L-valil1-amino-2,2-difluor-3-hidroxi-1-oxo-5-(4-benziloxi-fenil)-pentil-O-metil-D-valinol előállítása
A’ reakcióvázlat, (e) reakciólépés
A címbeli vegyületet a 17. példa F reakciólépésének megfelelő kapcsolási eljárással állítjuk elő, kiindulási anyagként a 19. példa, A reakcióvázlat, (d) reakciólépésében előállított amint, valamint a 15. példa, B reakciólépésében előállított savat alkalmazzuk. A terméket 55%-os hozammal nyerjük. Rf = 0,23 (szilikagél, etilacetát).
MS spektrum m/z 685 (MH+).
Elemanalízis a C36H46N4O7F2, 0.5 H2O képlet alapján:
számított: C, 62.32; H, 6.83; N, 8.08;
mért: C, 62.36; H, 6.64; N, 7.91.
B reakciólépés
A végső címbeli vegyületi előállítása
A’ reakcióvázlat, (f) reakciólépés
A végső címbeli vegyületet a 17. példa, G reakciólépése szerinti Swern oxidációs eljárással állítjuk elő. Kiindulási anyagként a fent előállított alkoholt alkalmazzuk. A terméket 44%-os hozammal nyerjük. Rf = 0.3 (szilikagél, diklór metán/etilacetát, 3/7).
MS spektrum m/z 683 (NH+);
-199 1H NMR spektrum (DMSO-d6) δ 9.10-8.92 (m, 1H), 8.67-8.51 (m, 2H), 7.957.87 (m, 1H), 7.64-6.82 (több m, 11H), 5.30-5.03 (m, 5H), 4.10-3.93 (m, 1H), 3.93-3.78 (m, 1H), 3.60-3.37 (m, 2H), 3.35-3.25 (több s, 3H); 3.32-3.10 és 2.87-2.68 (m, 2H); 2.14-1.80 (m, 2H); 1.10-0.60 (m, 12H);
19F NMR spektrum (DMSO-d6) δ (C6F6) 52.80 (d, J=267 Hz), 52.21 (d, J=269 Hz), 50.93 (d, J=269 Hz), 52.21 (d, J=269 Hz), 50.93 (d, J=269 Hz), 49.36 (d, J=267 Hz).
Elemanalízis a C36H44N4O7F2, 0.5 H2O képlet alapján:
számított: C, 62.51; H, 6.56; N, 8.10;
mért: C, 62.65; H, 6.50; N, 7.93.
24. példa
N-(4-fN-(2-piridil-metil)-oxi-karbonil-L-valil1-amino-2,2-difluor-1,3-dioxo-5-(4-benziloxi-fenil)-pentil)-O-benzil-D-valinol előáll ítása (XXX)
A reakciólépés
Ν-(4-ίΝ-(2-ρϊη0ΐΙ-ΓηθϋΙ)-οχΐ4θΓ0οηιΊ-Ι--ν3ΐΐΓ1-3Γηϊηο-2,2-0ΐΑυοΓ-3-Ν0Γθχΐ-1-oxo-5-(4-benziloxi-fenil)-pentil)-O-benzil-D-valinol előállítása
A’ reakcióvázlat, (e) reakciólépés
A címbeli vegyületet a 17. példa, F reakciólépésében leírt kapcsolási eljárásnak megfelelően állítjuk elő. Kiindulási anyagként az 5. példa, B reakciólépésében előállított amint, illetve a 15. példa, B reakciólépésében előállított savat alkalmazzuk. A terméket 52%-os hozammal nyerjük. Rf = 0,28 (szilikagél, petroléter/etilacetát, 3/7).
-110B reakciólépés
A végső címbeli vegyület előállítása
A’ reakcióvázlat, (f) reakciólépés
A végső címbeli vegyületet a 17. példa, G reakciólépése szerinti Swern oxidációs eljárással állítjuk elő. Kiindulási anyagként a fent előállított alkoholt alkalmazzuk. A terméket 62%-os hozammal nyerjük. Rf = 0,08 (semleges aluminium-oxid III aktivitású, tetrahidrofurán/diklórmetán/víz, 20/10/0,2). Rf = 0,27 (szilikagél, etilacetát/petroléter, 7/3).
MS spektrum m/z 759 (MH+);
1H NMR spektrum (CDCI3) δ 8.73-8.51 (m, 1H), 7.79-7.65 (m, 1H); 7.42-6.45 (több m, 18H), 5.70-5.10 (m, 4H); 5.06-4.93 (m, 2H); 4.58-4.40 (m, 2H), 4.053.80 (m, 2H); 3.74-3.58 és 3.55-3.40 (m, 2H); 3.35-3.20 és 3.00-2.80 (m, 2H); 2.13-1.90 (m, 2H), 1.10-0.50 (m, 12H);
19F NMR spektrum (CDCI3) δ (C6F6) 50.67 (d, J=273 Hz), 49.50 (sz s), 48.35 (d, J=273 Hz), 47.24 (d, J=255 Hz), 45.70 (d, J=255 Hz), 42.01 (d, J=255 Hz), 40.00 (d, J=255 Hz).
Elemanalízis a C42H48N4O7F2, 0.5 H2O képlet alapján:
számított: C, 65.70; H, 6.43; N, 7.30;
mért:
C, 65.69; H, 6.25; N, 7.19.
-111 «· · « · * * • · * · w ··· • · · · · • · · ·· · ··«
25. példa
N-f4-fN-(3-piridil-metil)-oxi-karbonil-L-valin-amino-2,2-difluor-1,3-dioxo-5-(4-benziloxi-fenil)-pentil)-0-f2-(2-metoxi-etoxi)-1-etin-D-valinol előállítása (XXXI)
A reakciólépés
N-tritil-O-f2-(2-metoxi-etoxi)-1 -etin-D-valinol előállítása A címbeli vegyületet a 17. példa, B reakciólépése szerinti alkilezési eljárással állítjuk elő. Kiindulási anyagként a 17. példa, A reakciólépésében nyert terméket, valamint 2-(2-metoxi-etoxi)-etil-1 -bromidot alkalmazunk. A terméket 86% hozammal nyerjük. Rf = 0,74 (szilikagél, aceton/petroléter, 2/8).
B reakciólépés
Q-[2-(2-metoxi-etoxi)-1-etiH-D-valinol előállítása
1,0 g (2,28 mmol, fent előállított) N-tritil-O-[2-(2-metoxi-etoxi)-1-etil]-D-valinol 20 ml száraz éterben készült oldatát hidrogén-kloriddal telítjük, majd az elegyet 2,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, majd a maradékot gyorskromatográfia segítségével szilikagélen diklórmetán eluens alkalmazásával tisztítjuk, így a tritil-alkoholt eluáljuk, majd diklórmetán/dietilamin, 95/5 eluenst alkalmazunk, és így a címbeli vegyületet eluáljuk (Rf = 0,20). 0,46 (100% termelés) színtelen olajos anyagot kapunk.
C reakciólépés
N-f4-(terc-butoxi-karbonil-amino)-2,2-difluor-3-hidroxi-1-oxo-5-(4-benziloxi-fenil)-pentill-O-f2-(2-metoxi-etoxi)-1-etill-D-valinol előállítása
A reakcióvázlat, (b) reakciólépés
A címbeli vegyületet a 19. példa, D reakciólépésében leírt eljárás szerint állítjuk elő. Kiindulási anyagként az 1. példa B reakciólépésében előállított
-112• ·· észtert és 0-[2-(2-metoxi-etoxi)-1-etil]-D-valinolt alkalmazunk, amely utóbbit a fenti reakciólépésben állítunk elő. A terméket 51 %-os hozammal nyerjük. Rf = 0.37 (szilikagél, petroléter/etilacetát, 3/7).
D reakciólépés
N-í4-amino-2,2-difluor-3-hidroxi-1-oxo-5-(4-benziloxi-fenil)-pentill-O-f2-(2-metoxi-etoxi)-1 -etill-D-valinol előállítása
A reakcióvázlat, (d) reakciólépés
A címbeli vegyületet a 17. példa, C reakciólépésében leírt védőcsoport eltávolítás! reakció segítségével állítjuk elő. Kiindulási anyagként a fent előállított N-[4-(terc-butoxi-karbonil-amino)-2,2-difluor-3-hidroxi-1-oxo-5-(4-benziloxi-fenil)-pentil]-O-[2-(2-metoxi-etoxi)-1-etil]-D-valinolt alkalmazzuk. A terméket 97%-os hozammal nyerjük és ezt közvetlenül alkalmazzuk a következő reakciólépésben.
MS spektrum m/z 539 (MH+).
E reakciólépés
N-(4-fN-(3-piridil-metil)-oxi-karbonil-L-valÍI1-amino-2.2-difluor-3-hidroxi-1-oxo-5-(4-benziloxi-fenil)-pentin-O-f2-(2-metoxi-etoxi)-1-etill-D-valinol előállítása
A’ reakcióvázlat, (e) reakciólépés
A címbeli vegyületet a 17. példa, F reakciólépése szerinti kapcsolási eljárással állítjuk elő. Kiindulási anyagként a fent előállított amint, valamint a 8. példa, A reakciólépésében előállított savat alkalmazzuk. A terméket 52%-os hozammal nyerjük. Rf = 0,18 (szilikagél, etilacetát).
MS spektrum m/z 773 (MH+).
ί ί η
F reakciólépés
A végső címbeli vegyület előállítása
A’ reakcióvázlat, (f) reakciólépés
A végső címbeli vegyületet a 17. példa, G reakciólépése szerinti Swern oxidációs eljárásnak megfelelően állítjuk elő. Kiindulási anyagként a fent előállított alkoholt alkalmazzuk és a terméket 76%-os hozammal nyerjük. Rf = 0.09 (szilikagél, etilacetát).
MS spektrum m/z 771 (MH+);
1H NMR spektrum (DMSO-d6) δ 9.05-8.88 (m, 1H), 8.77-8.55 (m, 2H), 8.408.27 (m, 1H), 7.94-7.81 (m, 1H), 7.76-6.55 (több m, 11H), 5.31-4.97 (m, 5H), 4.10-3.79 (m, 2H), 3.76-3.37 (m, 10H), 3.32 (s, 3H); 3.29-3.11 és 2.89-2.60 (m, 2H), 2.09-1.79 (m, 2H), 1.11-0.44 (m, 12H);
19F NMR spektrum (DMSO-d6) δ (C6F6) 52.97 (d, J=267 Hz), 52.12 (d, J=267 Hz), 50.88 (d, J=269 Hz), 49.45 (d, J=254 Hz), 45.35 (d, J=267 Hz), 48.17 (d, J=254 Hz), 46.17 (d, J=254 Hz), 44.31 (d, J=254 Hz).
Elemanalízis a C40H52N4OgF2 képlet alapján:
számított: C, 62.32; H, 6.80; N, 7.27;
mért:
C, 61.78; H, 6.77; N, 7.12.
26. példa
N-f4-fN-(3-piridil-metiD-oxi-karbonil-L-valil1-amino-2.2-difluor-1,3-dioxo-5-f4-(2-N-morfolil)-etiloxi-fenill-pentil}-O-metil-D-valinol előállítása (XXXII)
A reakciólépés
N-f4-(terc-butoxi-karbonil-amino)-2,2-difluor-3-hidroxi-1-oxo-5-(4-hidroxi-fenil)-pentil1-Q-metil-D-valinol előállítása
A reakcióvázlat, (b) reakciólépés
A címbeli vegyületet a 17. példa, D reakciólépésében leírt eljárásnak megfelelően állítjuk elő. Kiindulási anyagként a 21. példa, A reakciólépésében nyert észtert, valamint a 19. példa, C reakciólépésében nyert amint alkalmazzuk. A terméket 83%-os hozammal nyerjük. Rf = 0,15 (szilikagél, petroléter/etilacetát, 6/4).
MS spektrum m/z 461 (MH+).
B reakciólépés
N-f4-(terc-butoxi-karbonil-amino)-2.2-difluor-3-hidroxi-1-oxo-5-(4-f(2-N-morfolil)-etiloxi1-fenil)-pentin-O-metil-D-valinol előállítása
A reakcióvázlat, (c9) reakciólépés
1,117 g (2,43 mmol, fent előállított) N-[4-(terc-butoxi-karobnil-amino)-2,2-difluor-3-hidroxi-1-oxo-5-(4-hidroxi-fenil)-pentil]-0-metil-D-valinol, 0,633 g (3,40 mmol) N-(2-klór-etil)-morfolint hidroklorid, 2,69 g (8,26 mmol) cézium-karbonát és 0,056 g (0,34 mmol) kálium-jodid 20 ml száraz dimetil-formamidban készült elegyét 140 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet 100 ml etilacetáttal hígítjuk, majd a kapott keveréket 2 x 100 ml telített sóoldattal mossuk. A vizes mosófolyadékot 100 ml etilacetáttal extraháljuk, a szerves oldatokat egyesítjük, majd vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük és vákuumban bepároljuk, A maradékot gyorskromatográfia ·· ···· ···· ···
-115 - .:. ·..· :
segítségével szilikagélen etilacetát eluens alkalmazásával tisztítjuk (Rf = 0,18). 0,993 g (71% termelés) címbeli vegyületet nyerünk.
C reakciólépés
N-f4-amino-2.2-difluor-3-hidroxi-1-oxo-5-{4-r(2-N-morfolil)-etiloxi1-fenil)-O-metil-D-valinol előállítása
A reakcióvázlat, (d) reakciólépés
A címbeli vegyületet a 17. példa, C reakciólépése szerinti védőcsoport eltávolítás! reakció segítségével állítjuk elő. Kiindulási anyagként a fent előállított N-4-(terc-butoxi-karbonil-amino)-2,2-difluor-3-hidroxi-1-oxo-5-{4-[(2-N-morfolil)-etiloxi]-fenil}-pentil]-O-metil-D-valinolt alkalmazzuk. A terméket 85%os hozammal nyerjük és közvtlenül alkalmazzuk a következő reakciólépésben.
D reakciólépés
N-f4-[N-(3-piridil-metil)-oxi-karbonil-L-valil1-amino-2.2-difluor-3-hidroxi-1-oxo-5-(4-f(2-N-morfolil)-etiloxil-fenil)-pentil)-0-metil-D-valinol előállítása
A’ reakcióvázlat, (d) reakciólépés
A címbeli vegyületet a 17. példa, F reakciólépésében leírt eljárással állítjuk elő. Kiindulási anyagként a fent előállított amint, illetve a 8. példa, A reakciólépésében nyert savat alkalmazzuk. A terméket 80%-os hozammal nyerjük. Rf = 0,19 (szilikagél, etilacetát/metanol, 9/1).
MS spektrum m/z 708 (MH+).
E reakciólépés
A végső címbeli vegyület előállítása
A’ reakcióvázlat, (f) reakciólépés
0,280 g (0,396 mmol) fent előállított alkohol, 0,672 g (1,583 mmol, DessMartin perjodinán) 1,1,1-triacetoxi-1,1-dihidro-1,2-benzjodoxol-3(1H)-on és 0,075 ml (0,792 mmol) terc-butanol 10 ml (frissen P2O5 oxidról desztillált)
-116diklórmetánban készült elegyét 15 percen át szobahőmérsékleten keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet 1,2 ml izopropanol adagolásával hidrolizáljuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot 3 ml diklórmetánban szuszpendáljuk, majd Fluropore szűrőn leszűrjük. A szűrőt 2 x 1 ml diklórmetánnal átöblítjük. A szűrletet ezt követően vákuumban bepároljuk, majd a maradékot gyorskromatográfia segítségével (2x szilikagél, diklórmetán/metanol, 99/1 eluens a DessMartin reagens melléktermékeinek eltávolítása, majd 98/2 és 96/4 arányú eluens a címbeli vegyület eluálása) tisztítjuk. így 0,112 g (28% termelés) címbeli vegyületet nyerünk. Rf = 0,11 (diklórmetán/metanol, 95/5).
MS spektrum m/z 706 (MH+);
1H NMR spektrum (DMSO-d6) δ 8.99-8.70 (m, 1H), 8.64-8.43 (m, 3H), 7.827.73 (m, (1H), 7.47-6.70 (több m, 6H), 5.16-4.92 (m, 3H), 4.08-3.95 (sz s, 2H), 3.95-3.71 (m, 1H), 3.71-3.65 (m, 1H), 3.60-3.48 (sz s, 4H), 3.43-3.34 (m, 2H), 3.22-3.18 (2s, 3H), 3.24-3.03 és 2.77-2.56 (m, 2H), 2.54-2.34 (m, 4H), 2.021.70 (m, 2H), 1.10-0.50 (m, 12H);
19F NMR spektrum (DMSO-d6) δ (C6F6) 52.87 (d, J=267 Hz), 52.22 (d, J = 269 Hz), 50.91 (d, J=269 Hz), 49.38 (d, J=267 Hz).
Elemanalízis a C35H49N5O8F2.0.5 H2O képlet alapján: számított: C, 58.81; H, 7.05; N, 9.80;
mért: C, 58.61; H, 6.88; N, 9.93.
A találmány tárgya továbbá eljárás vírusos fertőzésben szenvedő beteg kezelésére, azzal jellemezve, hogy a betegnek az (I) általános képletű vegyület antivirálisan hatásos mennyiségét adagoljuk.
A „vírusos fertőzés” elnevezés alatt olyan rendellenes állapotot vagy betegséget értünk, amely a sejtek vírusos átalakulásával a vírus replikációval,
63.211/SM
-117 * · illetve proliferációval jellemezhető. Különösen előnyösen kezelhető vírusos fertőzések, amely kezelésben az (I) általános képletű vegyületet alkalmazzuk lehetnek a retrovírusos fertőzések, mint például nem limitáitan a HTLV-I, a HTLV-II, a HTLV-III (HÍV vírus) fertőzések, a patkány leukémia vírus, a macska leukémia vírus, a fitomegalovírus (CMV), a madár szarkóma vírus és hasonló vírusok fertőzéséből eredő betegségek. Ezen túlmenően az (I) általános képletű vegyülettel előnyösen kezelhető betegségek a HÍV fertőzés széles köre; az AIDS, az ARC (AIDS-szel kapcsolatos komplex) betegségek. Ezek lehetnek szimptómás vagy aszimptómás állapotok és ezen túlmenően lehetnek potenciális vagy konkrétan HÍV fertőzésnek kitett állapotok. Például a találmány szerinti vegyületek alkalmazhatók a HÍV fertőzés megelőzésére, miután HÍV vírussal kerül kapcsolatba a beteg, például vértranszfúzió, véletlenszerű tűszúrás vagy sebészeti beavatkozás során a beteg vérével történő érintkezés során.
A „hatásos vírusellenes mennyiség” elnevezés alatt az (I) vegyületek esetében olyan mennyiséget értünk, amely egyetlen vagy többszörös dózisú adagolás során a betegben megfelelő hatást fejt ki és a vírus növekedését szabályozza vagy a beteg túlélési idejét meghosszabbítja ahhoz képest, amelyet az ilyen kezelés nélkül tapasztalnánk. A „vírusos fertőzés szabályozása” elnevezés alatt azt értjük, hogy a vírusos sejttranszformációt a kezelés lelassítja, megszakítja, leállítja vagy megszünteti vagy a vírus replikációját és proliferációját megállítja, de ez nem jelenti azt, hogy a kezelés segítségével a vírus teljes megszüntetését, illetve eliminálását elérnénk.
A találmány tárgya továbbá eljárás az ilyen kezelést igénylő betegben HÍV proteáz inhibiálására azzal jellemezve, hogy a betegnek az (I) általános képletű vegyület inhibiálásban hatásos mennyiségét adagoljuk.
ϋ j . í I i t Ο I.i ···· ···· ···
-118- : ·
Az olyan betegek, amelyek retrovírusos fertőzésben, mint például HTLVIII fertőzésben szenvednek, HÍV proteáz inhibitorral kezelendők, amely lehet például az (I) általános képletű vegyület.
A „beteg” elnevezés alatt a leírásban melegvérű állatokat, mint például emlősöket értünk, amelyek egy adott vírusos fertőzésben szenvednek. A „beteg” elnevezés körébe belértjük az embert, az egeret és a patkányokat is.
A betegbek az (I) általános képletű vegyület adagolása a HÍV proteáz inhibiálását eredményezi. így például amennyiben a beteget (I) általános képletű vegyülettel kezeljük, a retrovírusok, mint például a HTLV-III inhibiáltak vagy ezek proliferációja visszaszorított.
A beteg HÍV proteáz inhibiáló hatású anyaggal kezelendő, amely lehet például az (I) általános képletű vegyület, amennyiben bizonyos vírusos fertőzésekben szenved, amely fertőzésben a HÍV proteáz szerepet játszik és a betegség előrehaladásában egy fontos faktor.
A standard klinikai és laboratóriumi tesztvizsgálatok alapján a kezelőorvos mint szakember könnyen meghatározhatja azon betegek körét, akik olyan hatóanyaggal kezelendők, amely a HÍV proteázt inhibiálja, amely hatóanyag lehet az (I) általános képletű vegyület.
A „hatásos inhibiáló mennyiség” elnevezés alatt az (I) általános képletű vegyület esetében olyan mennyiséget értünk, amely egyetlen vagy többszörös dózis adagolása esetében a betegben hatásos és a HÍV proteázt inhibiálja.
A „hatásos mennyiség” elnevezés alatt a leírásban az (I) általános képletű vegyület hatásos vírusellenes vagy inhibiáló mennyiségét értjük. A hatásos mennyiséget a kezelőorvos mint szakember könnyen megállapíthatja szokásos eljárások segítségével, illetve az analóg körülmények között tapasztalt eredmények alapján. A hatásos dózis vagy mennyiség meghatározása során több
63.211/SM
-119tényezőt kell figyelembe venni a kezelőorvosnak, amelyek lehetnek nern limitáltan az alábbiak: az emlős faja, az emlős mérete, kora és általános egészségi állapota, az adott vírusos fertőzés típusa, a vírusos fertőzés előrehaladottsága, illetve súlyossága, az egyes beteg válaszfüggvénye, az adagolt hatóanyag vegyület típusa, az adagolás útja, az adagolt készítmény biológiai rendelkezésre állása, a választott dózis értéke, a párhuzamos kezelések alkalmazása és egyéb szokásos tényezők.
Az (I) általános képletű vegyületek hatásos mennyisége várhatóan körülbelül 0,1 mg/kg testtömeg/nap (mg/kg/nap) - körülbelül 100 mg/kg/nap közötti, előnyösen alkalmazható dózis körülbelül 0,5 - körülbelül 10 mg/kg/nap közötti érték.
Egy vírusos fertőzésben szenvedő betegnek az (I) általános képletű vegyületet bármely formában adagolhatjuk vagy bármely úton juttathatjuk a szervezetébe, amely lehetővé teszi, hogy a hatóanyag hatásos mennyisége biológiailag felszívódjon. Ez az adagolás lehet orális vagy parenterális adagolás. Például az (I) általános képletű vegyületeket orális, szubkután, intramuszkuláris, intravénás, transzdermális, intranazális, rektális és hasonló úton adagolhatjuk. Előnyös adagolási út általában az orális adagolás. A formált alak előállításában járatos szakember könnyen megválaszthatja az adagolás megfelelő formáját, illetve módját attól függően, hogy milyen vegyületet adagolunk, milyen vírusos fertőzést kezelünk, a fertőzés milyen súlyosságú és egyéb más körülmények hogyan befolyásolják az adagolást.
Az (I) általános képletű vegyületeket adagolhatjuk önmagukban vagy valamely gyógyszerkészítmény formájában gyógyszerészetileg elfogadható hordozó vagy kiszerelőanyagokkal együtt. Az egyéb segédanyagok mennyisége és természete attól függ, hogy a választott vegyület oldhatósága, illetve
63.211/SM
-120kémiai tulajdonságai milyen segédanyagokat követelnek meg, továbbá, hogy milyen adagolási utat választunk, illetve milyen szokásos gyógyszerészeti gyakorlatot folytatunk. A találmány szerinti vegyületek önmagukban is hatásosak, előnyösen gyógyszerészetileg elfogadható só formában adagolhatok, mivel ezek a sók jobb stabilitásúak, könnyebben kristályosíthatok, megnövelt oldhatóságúak és egyéb előnyös jellemzőkkel rendelkeznek.
A találmány tárgya készítmény, amely az (I) általános képletű vegyületet tartalmazza egy vagy több inért hordozóanyaggal keverékben vagy egyéb elegyben. A készítmények alkalmazhatók tesztvizsgálati standardként, továbbá a tömegben való szállítás eszközeként vagy gyógyszerészeti készítmények előállítására. Az (I) általános képletű vegyület tesztvizsgálati mennyisége olyan mennyiség, amely szokásos tesztvizsgálati eljárásokkal és technológiákkal könnyen mérhető és ez a mennyiség a szakember előtt jól ismert. Az (I) általános képletű vegyületek tesztvizsgálati mennyisége a készítményben általában körülbelül 0,001 tömeg% - körülbelül 75 tömeg% közötti. A készítményben alkalmazható inért hordozóanyag bármely olyan hordozóanyag lehet, amely az (I) általános képletű vegyületet nem bontja, illetve azzal semmilyen kovalens kötést nem képez. Alkalmazható hordozóanyagok lehetnek például a víz; a vizes pufferek, mint például általában a nagynyomású folyadékkromatográfia (HPLC) során alkalmazott oldószerek; a szerves oldószerek, mint például az acetonitril, az etilacetát, a hexán és hasonlók; továbbá a gyógyszerészetileg elfogadható hordozó és kiszerelőanyagok.
Részletesebben, a találmány tárgya gyógyszerészítmény, amely az (I) általános képletű vegyület terápiásán hatásos mennyiségét tartalmazza egy vagy több gyógyszerészetileg elfogadható hordozó vagy kiszerelőanyaggal keverékében vagy egyéb elegyben.
63.211/SM
-121-
A gyógyszerkészítményeket a gyógyszerészeti szakirodalomban jól ismert eljárásoknak megfelelően állíthatjuk elő. Az alkalmazott hordozóanyag, vagy kiszerelőanyag lehet szilárd, félszilárd vagy folyékony anyag, amely az aktív hatóanyag számára hordozóként vagy közegként szolgál. Alkalmazható hordozóanyagok vagy kiszerelőanyagok a szakirodalomban jól ismert anyagok. A gyógyszerkészítmény lehet orális vagy parenterális adagolásra alkalmas készítmény és a betegnek tabletta, kapszula, kúp, oldat, szuszpenzió és hasonló formában adagolható.
A találmány szerinti vegyületeket például orálisan adagolhatjuk inért hordozóanyaggal vagy ehető hordozóanyaggal együtt. A hatóanyag zselatinkapszulába foglalható vagy tablettává préselhető. Az orális terápiás adagolás céljából a találmány szerinti vegyületeket hordozóanyagokba foglalhatjuk és tabletta, labdacs, kapszula, elixir, szuszpenzió, szirup, ostya, rágógumi és hasonló formában adagolhatjuk. A készítmények legalább 4% találmány szerinti vegyület aktív hatóanyagot tartalmazzanak, azonban hatóanyagtartalmuk a formáktól függően változhat és általában 4 tömeg% - körülbelül 70 tömeg% közötti lehet. A készítményben jelenlevő aktív hatóanyag mennyisége olyan, hogy a megfelelő dózist nyerjük. Előnyös készítmények és preparátumok a találmány szerinti azok, amelyekben az orális dózisegység forma 5,0 - 300 mg találmány szerinti vegyületet tartalmaz.
A tabletta, pilula, kapszula, labdacs és hasonló formák továbbá tartalmazhatnak egyéb segédanyagokat: kötőanyagokat, mint például mikrokristályos cellulóz, gumi tragakant vagy zselatin; kiszerelő anyagokat, mint például keményítő vagy laktóz; dezintegráló szereket, mint például alginsav, Promogel, kukoricakeményítő és hasonlók; kenőanyagokat, mint például magnéziumstearát vagy Sterotex; csúszást elősegítő anyagokat, mint például kolloid
63.211/SM
-122szilicum-dioxid; és édesítőszereket, mint például szukróz vagy szaccharin vagy ízesítőszereket, mint például menta íz, metil-szalicilát vagy narancsíz. Amenynyiben a dózisegység forma kapszula ez ezen túlmenően tartalmazhat folyékony hordozóanyagot is, amely lehet például polietilén-glikol vagy zsírolaj. Egyéb dózisegység formák tartalmazhatnak más anyagokat, amelyek a dózisegység fizikai formáját módosítják, például tartalmazhatnak bevonatokat. A tabletta vagy pilula formák például cukor, shellac vagy más enterikus bevonattal láthatók el. A szirup forma a találmány szerinti vegyületeken kívül tartalmazhat édesítőszerként szukrózt és bizonyos tartósítóanyagokat, festékeket, színezőanyagokat, valamint ízanyagokat. A fenti különféle készítményekben alkalmazott anyagok az alkalmazott mennyiségben gyógyszerészetileg tiszták és nem toxikusak legyenek.
A parenterális terápiás adagolás céljából a találmány szerinti vegyületeket oldat vagy szuszpenzió formává alakíthatjuk. Ezek a készítmények legalább 0,1% találmány szerinti vegyületet tartalmazzanak, azonban hatóanyag tartalmuk 0,1 tömeg% és körülbelül 50 tömeg% között változhat. A találmány szerinti vegyületek a fenti készítményekben olyan mennyiségben találhatók, hogy a megfelelő dózist kapjuk. Előnyös találmány szerinti készítmények és preparátumok azok, amelyeket úgy állítunk elő, hogy a parenterális dózisegység forma 5,0-100 mg találmány szerinti vegyületet tartalmaz.
Az oldat vagy szuszpenzió formák ezen túlmenően egy vagy több alábbi segédanyagot tartalmazhatnak: steril higítóanyagok, mint például injektálásra alkalmas víz, fiziológiás sóoldat, fixált olajok, polietilén-glikolok, glicerin, propilén-glikol vagy más szintetikus oldószerek; baktérium ellenes szerek, mint például benzil-alkohol vagy metil-parabén; antioxidánsok, mint például aszkorbinsav vagy nátrium-hidrogénszulfit; kelátképző szerek, mint például etilén-diamin
63.211/SM
-123tetraecetsav; pufferek, mint például acetátok, cifrátok vagy foszfátok és tonicitást módosító segédanyagok, mint például nátrium-klorid vagy dextróz. A parenterális készítmény ampullába, eldobható fecskendőbe vagy több dózisos ampullába foglalható, amely üvegből vagy műanyagból készülhet.
A találmány szerinti eljárás továbbá HÍV proteáz inhibitor vegyületek kombinációja, ahol egy vagy több hatóanyag az AIDS kezelésére alkalmas, mint például lehet ismert vírusellenes szer, amely alkalmas a HÍV 1 és a HÍV 2 vírusfertőzések kezelésére, például AZT PNPase inhibitorral együtt vagy enélkül, vagy párhuzamos kezelés DDI és PNPase inhibitor kombinációjával.
A találmány szerinti vegyületeket HIV-proteáz inhibiálásban tesztvizsgálattal vizsgálhatjuk az alábbi közzétett eljárások alkalmazásával.
Retrovírusos enzim előállítása és
Proteáz inhibiálás tesztvizsgálat
A) Retrovírusos enzim előállítása: A rekombinációs proteázt úgy állítjuk elő, hogy a HÍV proteázt E. Coli segítségével expresszáljuk C. Guénet, és munkatársai European Journal of Pharmacology, Molecular Pharmacology Section, 172 (1989) 443-451 közleményben leírtaknak megfelelően.
B) Rekombináns vírusos proteáz inhibiálás teszvizsgálat: A proteáz peptid szubsztráttai [Ser-Gln-Asn-Tyr-Pro-lle-Val-NH2, Km = 1 mM] történő reakciójának inhibiálását 50 mm Na acetát, 10% glicerol, 5% etilén-glikol elegyben pH = 5,5 érték mellett, 1 órán át 37°C hőmérsékleten végeztük. Az inhibitor vegyület 10 μΙ dimetil-szulfoxidban készült különféle koncentrációit adagoltuk 80 μΙ tesztvizsgálati oldathoz, majd a reakciót 10 μΙ (1,6 μg) rekombináns proteáz adagolásával iniciáltuk. A reakciót 16 μΙ 4m perklórsav adagolásával állítottuk le. A reakcióban keletkezett termékeket nagynyomású folyadékkro63.211/SM
-124matográfia (HPLC) segítségével (VYDAC széles púrusú 5 cm C-18 reverz fázisú oszlop, acetonitril gradiens, eluens 0,1% trifluor-ecetsav alkalmazásával vizsgáltuk). Az inhibiálás mértékét úgy határoztuk meg, hogy megmértük az egyes termékek csúcs magasságát. A termékek HPLC analízise úgy történt, hogy az egyes termékeket külön előállítottuk és kvantitatív standardokat készítettünk, valamint a termék összetételt is megerősítettük.
A fent leírt technológiák alkalmazásával, valamint egyéb ismert technikák alkalmazásával, illetve a fent leírt betegség kezelésében ismerten hatásos vegyületekkel való összehasonlítás alapján feltételezhetjük, hogy megfelelő vegyületet állítottunk elő, amely képes a megfelelő terápiát biztosítani.
Általában a gyógyszerészeti iparban alkalmazott legtöbb anyagcsoport esetében igaz, hogy bizonyos alcsoportok és bizonyos adott vegyületek előnyösebben alkalmazhatók és ilyen vegyületek a találmány tárgykörébe tartozó vegyületek közül az alábbi táblázatokban leírt anyagok.
63.211/SM ··*· ···· ····
-<α.ύ
(Ο QÍ I II <ο α: (0 S S Ύ“ (1) 2 <ό (1) 2 (1) 1£3.
ν c Ν Ν ν ν 'ν ν Ν
Ν Ν φ Ω Ω Ω Ω C Ω Ν Ν Ω Ν
Ω Ω Q Φ Φ Φ Φ φ Φ Ω Ω Φ Ω
Φ Φ 1 -Ω -Ω .α .Ω JO -Ω Φ Φ -Ω Φ
_Ω JD II 1 ,44, 1 1 ν Ω Χ2 1 _Ω
»-ϊ-| f-i-1 ο X X X X X X Ω Γ ‘*1 í-U X ι-^-ι
X X ο ο ο ο ο ο Φ X X ο X
ο ο φ ζ—· ‘43 XI ο ο ο
•^3 φ φ φ φ φ φ 33 ^3 φ 43
φ φ 1 1 1 >44. 1 X φ Φ ( φ
0. Ε Ε Ω 73· •Ξ «5 732 _ο Ε ε 72Ζ Ε
I I € rfo rfo rfo rfo Φ rfo ν c I I rfo I
ό Ώ ο ο ο ο Ω. ο φ Ό Ώ ο Ώ
fc_ ι_ Ο Ε ε Ε Ε Ε ’ο. Ε -Ω Ε 'ιΖ
Ω. Ω. I 1 1 I I I 'y*’ Ω. Ω. I Ω.
1 1 co ζ ζ ζ ζ ζ ζ ζ. ’Φ 1 ο 1 C0 ζ 1 £2-
τ C\l CN <\ι CN <Ν <Ν
'Τ CN 1 1 1 1 1 ’t 1 •'Τ
1 ττ 'φ 'Τ τΤ ΤΤ «Τ
Ω. Ω_ Ω. Ω. Ol Ω. Ω. Ω. Ω. Ω. Ω. Ω.
(\Ι g Ο 2 Ο ,α 2 2 2 2 Ο Χ2 2 Ο Ο
0_ Ω. Ω. Ω. Ω. 1 Q Ol Ω_ Ω. Ω. Ω. 1 ο Ω. Ω. Ω.
Ο Ο Ο Ο U. Ο Ο Ο Ο Ο k_ Ο Ο Ο
Ν _Ν Ν .Ν φ Ν Ν Ν Ν .Ν Φ Ν Ν Ν
X X X X X X X X X X X
Ο Ο Ο Ο ο Ο Ο Ο Ο ο _ο
φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ Φ
οΓ ε I Ε 1 Ε I Ε 1 Ε Ε 1 σ? Ε Ε 1 Ε 1 Ε Ε 1 Ο τ~ Ο
Ώ Ώ Ώ Ώ Ώ Ό Ό Ώ Ό Ώ Ώ
k. U. U. U. 1_ U. U. k— k_
Ω. Ω. Ol Ω. Ω. Ω. Ω. Ω. Ω. Ω_ Ω.
C\l <Ν C9 có <Ό σ> <η CM CN CM
···· ····
-426
CD QC x II tO X s T“- s CD in.
5 N ’n ’n n ’fM ’n N
N c C c c c C c C
C Φ jű Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ
•be -Q 1 X5 1 -Ω 1 X) 1 JQ N 1 X5 1
i—-n X X X X X X C X X
tiloxi -etilo etilo: o Φ •etilo etilo: etilo: i)-be •etilo o Φ
CL φ E 1 rfolil)- jö k_ Φ eridil)- 1 Ϊ rfolil)- nzilox Bridil)- eridil)
puli o E 1 o E Q. 'o. •pipi OLU- o E (bei •pipi -pip
có Z z Z Z z z •^j· z z
CM 1 1 CM, CM i CM, 1 CM 1 CM £± 1 CM
•4· Ό
’Ö. q. ’ö. '5. ’Ö. '0. Ö. ’ö. ’Ö.
CM 2 o 2 2 2 2 2 2 JO 2
CL CL CL CL CL CL Q. CL CL 1 o CL
O o o O o O o O L_ O
N N N N N N N N Φ N
X X X
O o _o
Φ φ M—» Φ
tf T— cm 5Γ E 1 E 1 E 1 O? o co'
T3 s—
k. k_ u.
CL CL Q.
CO CM CM
63.211/SM
-Μ···· «··· »»«· • · « * · · · · ♦ · ·
Az alábbiakban megadjuk a találmány szerinti vegyületek csoportját:
1. a,a-difluor-y-{{2-(R)-[[(hidroxi-fenil)-acetil]-amino]-3-metil-1 -oxo-buti!}-amino}-B-oxo-4-(fenil-metoxi)-N-(fenil-metil)-benzol-pentánamid;
2. [6S-(6R*,9R*, 13S*)]-4,4-difluor-9-(1 -metil-etil)-3,5,8,11 -tetraoxo-1,13-difenil-6-{[4-(fenil-metoxi)-fenil]-metil}-12-oxa-2,7,10-triaza-tetradekán-14-sav, metil-észter;
3. a,a-difluor-y-{3-metil-1-oxo-2-[[(1-oxo-transz-3-fenil-2-propenil)-amino]-butil]-amino}-B-oxo-4-(fenil-metoxi)-N-(fenil-metil)-benzol-pentánamid;
4. a,a-difluor-y-{{2-[2-hidroxi-1-oxo-4-(fenil-butil)-amino]-3-metil-1-oxo-butil}-amino}-B-oxo-4-(fenil-metoxi)-N-(fenil-metil)-benzol-pentánamid;
5. N-{1 -{{{3,3-difluor-4-[[2-metil-1 -[(fenil-metoxi)-metil]-propil]-amino]-2,4-dioxo-1-[[4-(fenil-metoxi)-fenil]-metil]-butil}-amino}-karbonil}-2-metil-propil}-B-oxo-4-morfolin-propánamid;
6. [1 R-(1 R*,2S*)]-a,a-difluor-y-{{2-(R)-[[(hidroxi-fenil)-acetil]-amino]-3-metil-1 -oxo-butil}-amino}-N}-2-metil-1-[(fenil-metoxi)-metil]-propil}-3-oxo-4-(fneil-metoxi)-benzol-pentánamid;
7. N-{1 -{{{3,3-difluor-4-[[2-metil-1 -[(fenil-metoxi)-metil]-propil]-amino]-2,4-dioxo-1-[[4-(fenil-metoxí)-fenil]-metil]-butil}-amino}-karbonil}-2-metil-propil}-6-(4-morfolinil-karbonil)-3-piridin-karboxamid;
8. 7,7-difluor-4,12-bisz-(1-metil-etil)-4,6,11 -trioxo-1 -fenil-9-{[4-(fenil-metoxi)-fenil]-metil}-2-oxa-5,10,13-triaza-tetradekán-14-sav, 3-piridinil-metilészter;
9. [1 R-(1 R*,2S*)]-a,a-difluor-y-{{3-metil-2-[[4-(4-morfolinil-szulfonil)-benzoil]-amino]-1-oxo-butil}-amino}-N-{2-metil-1-[(fenil-metoxi)-metil]-propil}-B-oxo-4-(fenil-metoxi)-benzol-pentánamid;
-128 -
*··· ··»· ·»τ· • · · .· ···, • ’
10. (1 R-(1 R*,2S*)]-a,a-difluor-Y-{{3-metil-2-[[4-(4-morfolinil-karbonil)-benzoil]-amino]-1-oxo-butil}-amino}-N-{2-metil-1-[(fenil-metoxi)-metil]-propil}-8-oxo-4-(fenil-metoxi)-benzol-pentánamid;
11. N-{1-{{{3,3-difluor-4-[[2-metil-1-[(fenil-metoxi)-metil]-propil]-amino]-2,4-dioxo-1-[[4-(fenil-metoxi)-fenil]-metil]-butil}-amino}-karbonil}-2-metil-propil}-4-morfolinil-acetamid;
12. N-{1 -{{{3,3-difluor-4-[[2-metil-1 -[(fenil-metoxi)-metil]-propil]-amino]-2,4-dioxo-1-[[4-(fenil-metoxi)-fenil]-metil]-butil}-amino}-karbonil}-2-metil-propil}-1Himidazol-1-acetamid;
13· {1-{{{3,3-difluor-2,4-dioxo-1 -[[4-(fenil-metoxi)-fenil]-metil]~4-[(2-piridinil-metil)-amino]-butil}-amino}-karbonil}-2-metil-propil}-karbonsav, 3-piridinil-metil-észter;
14. {1-{{{3,3-difluor-2,4-dioxo-1-[[4-(fenil-metoxi)-fenil]-metil]-4-[(3-piridinil-metil)-amino]-butil}-amino}-karbonil}-2-metil-propil}-karbonsav, 3-piridinil-metil-észter;
15. {1-{{{3,3-difluor-2,4-dioxo-1 -[[4-(fenil-metoxi)-fenil]-metil]-4-[(2-piridinil-metil)-amino]-butil}-amino}-karbonil}-2-metil-propil}-karbonsav, 2-piridinil-metil-észter;
16. {1-{{{3,3-difluor-2,4-dioxo-1-[[4-(fenil-metoxi)-fenil]-metil]-4-[(3-piridinil-metil)-amino]-butil}-amino}-karbonil}-2-metil-propil}-karbonsav, 2-piridinil-metil-észter;
17. N-[4-(N-{2-piridinil-metil}-oxi-karbonil-L-valil)-amino-2,2-difluor-1,3-dioxo-5-(4-benziloxi-fenil)-pentil]-O-(3-piridil-metil)-D-valinol;
18. N-[4-(N-{3-piridÍnil-metil}-oxi-karbonil-L-valil)-amino-2,2-difluor-1,3-dioxo-5-(4-benziloxi-fenil)-pentil]-O-(3-piridil-metil)-D-valinol;
'j i l i O I / I
-129 •ϊ .··. *··; ···· ···» »·*
19. N-[4-(N-{3-piridinil-metil}-oxi-karbonil-L-valil)-amino-2,2-difluor-1,3-dioxo-5-(4-benziloxi-fenil)-pentil]-O-metil-D-valinoh
20. N-[4-(N-{3-piridinil-metil}-oxi-karbonil-L-valil)-amino-2,2-difluor-1,3-dioxo-5-(4-benziloxi-fenil)-pentil]-O-(2-piridil-metil)-D-valinol;
21. N-[4-(N-{2-piridinil-metil}-oxi-karbonil-L-valil)-amino-2,2-difluor-1,3-dioxo-5-(4-{3-piridil-metil}-oxi)-fenil-pentil]-O-(3-piridil-metil)-D-valinol;
22. N-[4-(N-{2-piridinil-metil}-oxi-karbonil-L-valil)-amino-2,2-difluor-1,3-dioxo-5-(4-benziloxi-fenil)-pentil]-O-(2-piridil-metil)-D-valinol;
23. N-[4-(N-{2-piridinil-metil}-oxi-karbonil-L-valil)-amino-2,2-difluor-1,3-dioxo-5-(4-benziloxi-fenil)-pentil]-O-metil)-D-valinol;
24. N-[4-(N-{2-piridinil-metil}-oxi-karbonil-L-valil)-amino-2,2-difluor-1,3-dioxo-5-(4-benziloxi-fenil)-pentil]-O-benzil-D-valinol;
25. N-[4-(N-{3-piridinil-metil}-oxi-karbonil-L-valil)-amino-2,2-difIuor-1,3-dioxo-5-(4-benziloxi-fenil)-pentil]-O-[2-(2-metoxi-etoxi)-1-etil]-D-valinol; és
26. N-[4-(N-{3-piridinil-metil}-oxi-karbonil-L-valil)-amino-2,2-difluor-1,3-dioxo-5-(4-{2-N-morfolil}-etil-oxi-fenil)-pentil]-O-metil-D-valinol.
I /0 • · ·

Claims (19)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. (I) általános képletű vegyületek, ezek sztereoizomerjei, hidrátjai, izoszterjei, valamint gyógyszerészetileg elfogadható sói, ahol az általános képletben
    P-, jelentése (aa) általános képletű csoport, ahol T jelentése [(O)b-W-R] általános képletű csoport és Γ jelentése [(O)b,-W’-R’] általános képletű csoport vagy hidrogénatom, ahol W és W’ jelentése egymástól függetlenül 1-6 szénatomos alkilén-csoport vagy nincs jelentése, azzal a feltétellel, hogy amennyiben W közvetlenül az R csoport nitrogénatomjához kapcsolódik, akkor W jelentése 2-6 szénatomos alkilén-csoport, azzal a feltétellel, hogy amennyiben W’ közvetlenül az R’ csoport nitrogénatomjához kapcsolódik, akkor W’ jelentése 2-6 szénatomos alkilén-csoport, azzal a feltétellel, hogy amennyiben R vagy R’ jelentése egymástól függetlenül arilcsoport, akkor W vagy W’ jelentése egymástól függetlenül 1-6 szénatomos alkilén-csoport;
    P2 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, ciklopentil-csoport, hidroxi-1-6 szénatomos alkil-csoport, fenilcsoport, benzilcsoport vagy 3-tetrahidro-furil-csoport;
    R és R’ jelentése egymástól függetlenül -CH2CHO csoport, hidroxil-, 1-6 szénatomos alkil-csoport, 1-6 szénatomos alkoxi -1-6 szénatomos alkil-csoport, 1-6 szénatomos alkilcsoport, (bb) általános képletű csoport,
    1-6 szénatomos alkenilén-csoport, piperazinil-csoport, szubsztituált piperazinil-csoport, piperidil-csoport, morfolinil-csoport, piridil-csoport, pirazi63.211/SM • ·
    -131nil-csoport, pirimidinil-csoport vagy fenilcsoport, ahol a szubsztituált piperazinilcsoport egy olyan piperazinil-csoport, ahol az egyik nitrogénatom CHO csoport, C(O)NHR’4 általános képletű csoport, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy CO2R4 általános képletű csoport szubsztituenst tartalmaz;
    Rí jelentése (cc), (dd), (ee), (ff), (gg), (hh), (ii), (jj), (kk), (II), (mm), (nn) vagy (00) képletű csoport;
    R3 jelentése 1-6 szénatomos allenil -1-6 szénatomos alkoxi-csoport, 1-6 szénatomos alkilén-csoport, hidroxi-1-6 szénatomos alkil-csoport, 1-6 szénatomos alkil-csoport vagy hidroxilcsoport;
    R4 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport vagy benzilcsoport; R’4 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;
    R5 jelentése hidrogénatom, 1-15 szénatomos alkilcsoport, hidroxilcsoport, hidroxi-1-15 szénatomos alkilcsoport, -CH{[(CH2)d-O-CH2]x-R’8}2 általános képletű csoport, -CH2Si(CH3)2(R3) általános képletű csoport, PDL csoport, -(1-6 szénatomos alkilén)-OR4 általános képeltű csoport, -CH-(Y)(Z) általános képletű csoport, (a) általánso képletű csoport, (b) általános képeltű csoport, (c) általános képletű csoport vagy (d) általános képletű csoport, ahol
    PDL jelentése -(CH2)a-2-, 3- vagy 4-pridilcsoport vagy p-szubsztituált benziloxi-csoport, ahol a szubsztituens lehet nitrocsoport, hidroxilcsoport, aminocsoport, 1-6 szénatomos alkoxi-csoport, hidroxi-1-6 szénatomos alkilén-csoport, alkilcsoport vagy -(CH2)e-C6H4-(V)e, általános képletű csoport;
    Z jelentése -(CH2)d-O-CHO általános képletű csoport, 1-6 szénatomos alkilén-O-(CH2)d-(O-CH2-CH2)e-O-1-6 szénatomos alkilcsoport, formil63.211/SM
    -132 • · · csoport, CO2R4 általános képletű csoport, CO2NHR4 általános képletű csoport, -(CH2)d-O-(CH2)d,-R’7 általános képletű csoport, -(CH2)e-OR4 általános képletű csoport vagy (e) általános képletű csoport; ahol V jelentése OR4 általános képletű csoport vagy hidroxi-1-6 szénatomos alkilén-csoport;
    azzal a feltétellel, hogy amennyiben d’ jelentése 2, R’7 jelentése piperazinil-csoport, szubsztituált piperazinil-csoport, piperidil-csoport vagy morfolinil-csoport;
    R6 jelentése az R5 jelentésére megadott, azzal a feltétellel, hogy amennyiben R5 jelentése hidrogénatom, akkor R6 jelentése nem lehet hidrogénatom; vagy R5 és R6 jelentése együttesen a kapcsolódó nitrogénatommal együtt az (f) képletű csoport, a (g) képletű csoport, a (h) képletű csoport, az (i) általános képletű csoport, a (j) általános képletű csoport, a (k) általános képletű csoport, az (I) képletű csoport, az (m) általános képletű csoport vagy az (n) általános képletű csoport;
    R7 jelentése CH2OR4 általános képletű csoport, C(O)NHR4 általános képletű csoport vagy formilcsoport;
    R’7 jelentése piperazinil-csoport, szubsztituált piperazinil-csoport, piperidilcsoport, morfolinil-csoport, piridil-csoport, pirazinil-csoport, pirimidinil-csoport vagy fenilcsoport, ahol a szubsztituált piperazinil-csoport egy nitrogénatomon szubsztituenst tartalmazhat, ahol a szubsztituens lehet formilcsoport, C(O)NHR4 általános képletű csoport, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy CO2R4 általános képletű csoport;
    R8 jelentése (H, OH) csoport vagy oxocsoport (=0);
    R’g jelentése pirimidil-csoport, piridil-csoport, pirazinil-csoport vagy fenilcsoport;
    -133 • · a jelentése 0,1,2 vagy 3;
    b és b’ jelentése egymástól függetlenül 0 vagy 1;
    d és d’ jelentése egymástól függetlenül 1 vagy 2;
    e és é jelentése egymástól függetlenül 0, 1 vagy 2; és x jelentése 0 vagy 1.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti vegyület, ahol az általános képletben Pt jelen tése (A) képletű csoport.
  3. 3. A 2. igénypont szeimti vegyület, ahol az általános képletben x jelentése 1 és P2 jelentése izopropil-csoport.
  4. 4. A 3. igénypont szerinti vegyület, ahol az általános képletben Rt jelentése (B) képletű csoport.
  5. 5. A 3. igénypont szerinti vegyület, ahol az általános képletben Rt jelentése (C) képletű csoport.
  6. 6. A 3. igénypont szerinti vegyület, ahol az általános képletben R5 jelentése hidrogénatom és Re jelentése (D) képletű csoport.
  7. 7. A 3. igénypont szerinti vegyület, ahol az általános képletben R5 jelentése hidrogénatom és R6 jelentése (E) képletű csoport.
  8. 8. A 3. igénypont szerinti vegyület, ahol az általános képletben R5 jelentése hidrogénatom és Re jelentése (F) képletű csoport.
  9. 9. A 3. igénypont szerinti vegyület, ahol az általános képletben R5 jelentése hidrogénatom és R6 jelentése (G) képletű csoport.
  10. 10. Az 1. igénypont szerinti a,a-difluor-7-{{2-(R)-[[(hidroxi-fenil)-acetil]-amino]-3-metil-1-oxo-butil}-amino}-B-oxo-4-(fenil-metoxi)-N-(fenil-metil)-benzol-pentánamid.
    -134• ··
  11. 11. Az 1. igénypont szerinti [6S-(6R’,9R*,13S*)]-4,4-difluor-9-(1-metil-etil)-3,5,8,11-tetraoxo-1,13-difenil-6-{[4-(fenil-metoxi)-fenil]-metil}-12-oxa-2,7,10-triaza-tetradekán-14-sav, metil-észter.
  12. 12. Az 1. igénypont szerinti a,a-difluor-y-{3-metil-1-oxo-2-[[(1-oxo-transz-3-fenil-2-propenil)-amino]-butil]-amino}-B-oxo-4-(fenil-metoxi)-N-(fenil-metil)-benzol-pentánamid.
  13. 13. Az 1. igénypont szerinti a,a-difluor-y-{{2-[2-hidroxi-1-oxo-4-(fenil-butil)-amino]-3-metil-1-oxo-biitil}-amino}-B-oxo-4-(fenil-metoxi)-N-(fenil-metil)-benzol-pentánamid.
  14. 14. Az 1. igénypont szerinti N-{1 -{{{3,3-dif!uor-4-[[2-metil-1 -[(fenil-metoxi)-metil]-propil]-amino]-2,4-dioxo-1-[[4-(fenil-metoxi)-fenil]-metil]-butil}-amino}-karbonil}-2-metil-propil}-B-oxo-4-morfolin-propánamid.
  15. 15. Az 1. igénypont szerinti [1R-(1R*,2S*)]-a,a-difluor-y-{{2-(R)-[[(hidroxi-fenil)-acetil]-amino]-3-metil-1-oxo-butil}-amino}-N}-[2-metil-1-[(fenil-metoxi)-metii]-propil}-8-oxo-4-(fenil-metoxi)-benzol-pentánamid.
  16. 16. Az 1. igénypont szerinti N-{1 -{{{3,3-difluor-4-[[2-metil-1 -[(fenil-metoxi)-metil]-propii]-amino]-2,4-dioxo-1-[[4-(fenil-metoxi)-fenil]-metil]-butil}-amino}-karbonil}-2-metíl-propil}-6-(4-morfolinil-karbonil)-3-piridin-karboxamid.
  17. 17. Az 1. igénypont szerinti 7,7-difluor-4,12-bisz(1-metil-etil)-6,8,11-trioxo-1 -fenil-9-{[4-(fenil-metoxi)-fenil]-metil}-2-oxa-5,10,13-triaza-tetradekán-14-sav, 3-piridinil-metilészter.
  18. 18. Az 1. igénypont szerinti [1R-(1R*,2S*)]-a,a-difluor-y-{{3-metil-2-[[4-(4-morfolinil-szulfonil)-benzoil]-amino]-1-oxo-butil}-amino}-N-{2-metii-1-[(fenil-metoxi)-metil]-propil}-B-oxo-4-(fenii-metoxi)-benzol-pentánamid.
    63.211/SM
    -135 19. Az 1. igénypont szerinti [1R-(1R ,2S )]-a,a-difluor-y-{{3-metil-2-[[4-(4morfolinil-karbonil)-benzoil]-amino]-1-oxo-butil}-amino}-N-{2-metil-1-[(fenilmetoxi)-metil]-propil}-B-oxo-4-(fenil-metoxi)-benzol-pentánamid.
    20. Az 1. igénypont szerinti N-{1-{{{3,3-difluor-4-[[2-metil-1-[(fenilmetoxi)-metil]-propil]-amino]-2,4-dioxo-1-[[4-(fenil-metoxi)-fenil]-metil]-butil}amino}-karbonil}-2-metil-propil}-4-morfolinil-acetamid.
    21. Az 1. igénypont szerinti N-{1-{{{3,3-difluor-4-[[2-metil-1-[(fenilmetoxi)-metil]-propil]-amino]-2,4-dioxo-1-[[4-(fenil-metoxi)-fenil]-metil]-butil}amino}-karbonil}-2-metil-propil}-1H-imidazol-1-acetamid.
    22. Az 1. igénypont szerinti {1-{{{3,3-difluor-2,4-dioxo-1-[[4-(fenil-metoxi)fenil]-metil]-4-[(2-piridinil-metil)-amino]-butil}-amino}-karbonil}-2-metil-propil}karbonsav, 3-piridinil-metil-észter.
    23. Az 1. igénypont szerinti {1-{{{3,3-difluor-2,4-dioxo-1-[[4-(fenil-metoxi)fenil]-metil]-4-[(3-piridinil-metil)-amino]-butil}-amino}-karbonil}-2-metil-propil}karbonsav, 3-piridinil-metil-észter.
    24. Az 1. igénypont szerinti {1-{{{3,3-difluor-2,4-dioxo-1-[[4-(fenil-metoxi)fenil]-metil]-4-[(2-piridinil-metil)-amino]-butil}-amino}-karbonil}-2-metil-propil}karbonsav, 2-piridinil-metil-észter.
    25. Az 1. igénypont szerinti {1-{{{3,3-difluor-2,4-dioxo-1-[[4-(fenil-metoxi)fenil]-metil]-4-[(3-piridinil-metil)-amino]-butil}-amino}-karbonil}-2-metil-propil}karbonsav, 2-piridinil-metil-észter.
    26. Az 1. igénypont szerinti N-[4-(N-{2-piridinil-metil}-oxi-karbonil-L-valil)amino-2,2-difluor-1,3-dioxo-5-(4-benziloxi-fenil)-pentil]-0-(3-piridil-metil)-Dvalinol.
    -136 27. Az 1. igénypont szerinti N-[4-(N-{3-piridinil-metil}-oxi-karbonil-L-valil)-amino-2,2-difluor-1,3-dioxo-5-(4-benziloxi-fenil)-pentil]-O-(3-piridil-metil)-D-valinol.
    28. Az 1. igénypont szerinti N-[4-(N-{3-piridinil-metil}-oxi-karbonil-L-valil)-amino-2,2-difluor-1,3-dioxo-5-(4-benziloxi-fenil)-pentil]-O-metil-D-valinol.
    29. Az 1. igénypont szerinti N-[4-(N-{3-piridinil-metil}-oxi-karbonil-L-valil)-amino-2,2-difluor-1,3-dioxo-5-(4-benziloxi-fenil)-pentil]-O-(2-piridil-metil)-D-valinol.
    30. Az 1. igénypont szerinti N-[4-(N-{2-piridinil-metil}-oxi-karbonil-L-valil)-amino-2,2-difluor-1,3-dioxo-5-(4-{3-piridil-metil}-oxi)-fenil-pentil]-O-(3-piridiI-metil)-D-valinol.
    31. Az 1. igénypont szerinti N-[4-(N-{2-piridinil-metil}-oxi-karbonil-L-valil)-amino-2,2-difluor-1,3-dioxo-5-(4-benziloxi-fenil)-pentil]-0-(2-piridil-metil)-D-valinol.
    32. Az 1. igénypont szerinti N-[4-(N-{2-piridinil-metil}-oxi-karbonil-L-vaiil)-amino-2,2-difluor-1,3-dioxo-5-(4-benziloxi-fenil)-pentil]-O-metil)-D-valinol.
    33. Az 1. igénypont szerinti N-[4-(N-{2-piridinil-metil}-oxi-karbonil-L-valil)-amino-2,2-difluor-1,3-dioxo-5-(4-benziloxi-fenil)-pentÍI]-O-benzil-D-valinol.
    34. Az 1. igénypont szerinti N-[4-(N-{3-piridinil-metil}-oxi-karbonil-L-valii)-amino-2,2-difluor-1,3-dioxo-5-(4-benziloxi-fenil)-pentil]-O-[2-(2-metoxi-etoxi)-1-etilj-D-valinol.
    35. Az 1. igénypont szerinti N-[4-(N-{3-piridinil-metil}-oxi-karbonii-L-valil)-amino-2,2-difIuor-1,3-dioxo-5-(4-{2-N-morfolil}-etil-oxi-fenil)-pentil]-O-metil-D-valinol.
    -137• · ·
    36. Eljárás vírusos fertőzésben szenvedő beteg kezelésére, azzal jellemezve, hogy a betegnek az 1. igénypont szerinti vegyület hatásos vírusellenes mennyiségét adagoljuk.
    37. Eljárás vírusos fertőzés megszüntetésére fertőzött betegben, azzal jellemezve, hogy a betegnek az 1. igénypont szerinti vegyület hatásos vírusellenes mennyiségét adagoljuk.
    38. Eljárás HÍV proteáz inhibiálására ilyen kezelést igénylő betegben, azzal jellemezve, hogy a betegnek az 1. igénypont szerinti vegyület hatásos inhibiáló mennyiségét adagoljuk.
    39. Gyógyszerkészítmény, amely az 1. igénypont szerinti vegyület tesztvizsgálatban mérhető mennyiségét tartalmazza inért hordozóanyaggal keverékben vagy egyéb elegyben.
    40. A 39. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, amely vírusos fertőzés kezelésére alkalmas.
    41. Az 1. igénypont szerinti vegyület felhasználása vírusos fertőzés kezelésében.
    42. Az 1. igénypont szerinti vegyület felhasználása HÍV proteáz inhibiálásában.
    43. Az 1. igénypont szerinti vegyület felhasználása kívánt esetben gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyaggal kombinációban gyógyszerkészítmény előállítására, amely gyógyszerkészítmény vírusos fertőzés kezelésére alkalmas.
    44. Az 1. igénypont szerinti vegyület felhasználása kívánt esetben gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyaggal kombinációban HÍV proteáz inhibitor előállítására.
    63.211/SM
    -13845. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek, ezek sztereoizomerjei, hidrátjai, izoszterjei, valamint gyógyszerészetileg elfogadható sói előállítására, ahol az általános képletben
    P-, jelentése (aa) általános képletű csoport, ahol T jelentése í(O)b-W-R] általános képletű csoport és T jelentése [(O)b,-W’-R’] általános képletű csoport vagy hidrogénatom, ahol W és W’ jelentése egymástól függetlenül 1-6 szénatomos alkilén-csoport vagy nincs jelentése, azzal a feltétellel, hogy amennyiben W közvetlenül az R csoport nitrogénatomjához kapcsolódik, akkor W jelentése 2-6 szénatomos alkilén-csoport, azzal a feltétellel, hogy amennyiben W’ közvetlenül az R’ csoport nitrogénatomjához kapcsolódik, akkor W’ jelentése 2-6 szénatomos alkilén-csoport, azzal a feltétellel, hogy amennyiben R vagy R’ jelentése egymástól függetlenül arilcsoport, akkor W vagy W’ jelentése egymástól függetlenül 1-6 szénatomos alkilén-csoport;
    P2 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, ciklopentil-csoport, hidroxi-1-6 szénatomos alkil-csoport, fenilcsoport, benzilcsoport vagy 3-tetrahidro-furil-csoport;
    R és R’ jelentése egymástól függetlenül -CH2CHO csoport, hidroxil-, 1-6 szénatomos alkil-csoport, 1-6 szénatomos alkoxi -1-6 szénatomos alkil-csoport, 1-6 szénatomos alkilcsoport, (bb) általános képletű csoport,
    1-6 szénatomos alkenilén-csoport, piperazinil-csoport, szubsztituált piperazinil-csoport, piperidil-csoport, morfolinil-csoport, piridil-csoport, pirazinil-csoport, pirimidinil-csoport vagy fenilcsoport, ahol a szubsztituált piperazinilcsoport egy olyan piperazinil-csoport, ahol az egyik nitrogén63.211/SM
    -139• · · · · · · ·· · · ···· • · · · · • · · ·· · ··· atom CHO csoport, C(O)NHR’4 általános képletű csoport, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy CO2R4 általános képletű csoport szubsztituens-t tartalmaz;
    Rf jelentése (cc), (dd), (ee), (ff), (gg), (hh), (ii), (jj), (kk), (II), (mm), (nn) vagy (oo) képletű csoport;
    R3 jelentése 1-6 szénatomos allenil -1-6 szénatomos alkoxi-csoport, 1-6 szénatomos alkilén-csoport, hidroxi-1-6 szénatomos alkil-csoport, 1-6 szénatomos alkil-csoport vagy hidroxilcsoport;
    R4 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport vagy benzilcsoport; R’4 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;
    R5 jelentése hidrogénatom, 1-15 szénatomos alkilcsoport, hidroxilcsoport, hidroxi-1 -15 szénatomos alkilcsoport, -CH{[(CH2)d-O-CH2]x-R’8}2 általános képletű csoport, -CH2Si(CH3)2(R3) általános képletű csoport, PDL csoport, -(1-6 szénatomos alkilén)-OR4 általános képeltű csoport, -CH-(Y)(Z) általános képletű csoport, (a) általánso képletű csoport, (b) általános képeltű csoport, (c) általános képletű csoport vagy (d) általános képletű csoport, ahol
    PDL jelentése -(CH2)a-2-, 3- vagy 4-pridilcsoport vagy p-szubsztituált benziloxi-csoport, ahol a szubsztituens lehet nitrocsoport, hidroxilcsoport, aminocsoport, 1-6 szénatomos alkoxi-csoport, hidroxi-1-6 szénatomos alkilén-csoport, alkilcsoport vagy -(CH2)e-C6H4-(V)e, általános képletű csoport;
    Z jelentése -(CH2)d-O-CHO általános képletű csoport, 1-6 szénatomos alkilén-O-(CH2)d-(O-CH2-CH2)e-O-1-6 szénatomos alkilcsoport, formilcsoport, CO2R4 általános képletű csoport, CO2NHR4 általános képletű csoport, -(CH2)d-O-(CH2)d,-R’7 általános képletű csoport, -(CH2)e-OR4
    63.211/SM • ·
    -140 általános képletű csoport vagy (e) általános képletű csoport; ahol V jelentése OR4 általános képletű csoport vagy hidroxi-1-6 szénatomos aikilén-csoport;
    azzal a feltétellel, hogy amennyiben d’ jelentése 2, R’7 jelentése piperazinil-csoport, szubsztituált piperazinil-csoport, piperidil-csoport vagy morfolinil-csoport;
    R6 jelentése az R5 jelentésére megadott, azzal a feltétellel, hogy amennyiben R5 jelentése hidrogénatom, akkor R6 jelentése nem lehet hidrogénatom; vagy R5 és R6 jelentése együttesen a kapcsolódó nitrogénatommal együtt az (f) képletű csoport, a (g) képletű csoport, a (h) képletű csoport, az (i) általános képletű csoport, a (j) általános képletű csoport, a (k) általános képletű csoport, az (I) képletű csoport, az (m) általános képletű csoport vagy az (n) általános képletű csoport;
    R7 jelentése CH2OR4 általános képletű csoport, C(O)NHR4 általános képletű csoport vagy formilcsoport;
    R’7 jelentése piperazinil-csoport, szubsztituált piperazinil-csoport, piperidilcsoport, morfolinil-csoport, piridil-csoport, pirazinil-csoport, pirimidinil-csoport vagy fenilcsoport, ahol a szubsztituált piperazinil-csoport egy nitrogénatomon szubsztituenst tartalmazhat, ahol a szubsztituens lehet formilcsoport, C(O)NHR4 általános képletű csoport, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy CO2R4 általános képletű csoport;
    R8 jelentése (H, OH) csoport vagy oxocsoport (=O);
    R’8 jelentése pirimidil-csoport, piridil-csoport, pirazinil-csoport vagy fenilcsoport;
    a jelentése 0, 1,2 vagy 3;
    b és b’ jelentése egymástól függetlenül 0 vagy 1;
    -141d és d’ jelentése egymástól függetlenül 1 vagy 2;
    e és e’ jelentése egymástól függetlenül 0, 1 vagy 2; és x jelentése 0 vagy 1, azzal jellemezve, hogy a megfelelő (II) általános képletű vegyületet oxidáljuk, ahol az általános képletben valamennyi szubsztituens jelentése a fent megadott.
    46. Eljárás (I) általános képletű vegyületek, ezek sztereoizomerjei, hidrát formái, izoszter formái, valamint gyógyszerészetileg elfogadható sói előállítására, ahol az általános képletben
    Pt jelentése (aa) általános képletű csoport, ahol T jelentése [(O)b-W-R] általános képletű csoport és T jelentése [(O)b,-W’-R’] általános képletű csoport vagy hidrogénatom, ahol W és W’ jelentése egymástól függetlenül 1-6 szénatomos alkilén-csoport vagy nincs jelentése, azzal a feltétellel, hogy amennyiben W közvetlenül az R csoport nitrogénatomjához kapcsolódik, akkor W jelentése 2-6 szénatomos alkilén-csoport, azzal a feltétellel, hogy amennyiben W’ közvtlenül az R* csoport nitrogénatomjához kapcsolódik, akkor W’ jelentése 2-6 szénatomos alkilén-csoport, azzal a feltétellel, hogy amennyiben R vagy R’ jelentése egymástól függetlenül arilcsoport, akkor W vagy W’ jelentése egymástól függetlenül 1-6 szénatomos alkilén-csoport;
    P2 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, ciklopentil-csoport, hidroxi-1-6 szénatomos alkil-csoport, fenilcsoport, benzilcsoport vagy 3-tetrahidro-furil-csoport;
    R és R’ jelentése egymástól függetlenül -CH2CHO csoport, hidroxil-, 1-6
    63.211/SM • ·
    -142szénatomos alkil-csoport, 1-6 szénatomos alkoxi -1-6 szénatomos alkil-csoport, 1-6 szénatomos alkilcsoport, (bb) általános képletű csoport,
    1-6 szénatomos alkenilén-csoport, piperazinil-csoport, szubsztituált pipe razinil-csoport, piperidil-csoport, morfolinil-csoport, piridil-csoport, pirazinil-csoport, pirimidinil-csoport vagy fenilcsoport, ahol a szubsztituált piperazinilcsoport egy olyan piperazinil-csoport, ahol az egyik nitrogénatom CHO csoport, C(O)NHR’4 általános képletű csoport, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy CO2R4 általános képletű csoport szubsztituenst tartalmaz:
    Rí jelentése (cc), (dd), (ee), (ff), (gg), (hh), (ii), (jj), (kk), (II), (mm), (nn) vagy (oo) képletű csoport;
    R3 jelentése 1-6 szénatomos allenil -1-6 szénatomos alkoxi-csoport, 1-6 szénatomos alkilén-csoport, hidroxi-1-6 szénatomos alkil-csoport, 1-6 szénatomos alkil-csoport vagy hidroxilcsoport;
    R4 jelentése 1 -6 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport vagy benzilcsoport; R’4 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;
    R5 jelentése hidrogénatom, 1-15 szénatomos alkilcsoport, hidroxilcsoport, hidroxi-1 -15 szénatomos alkilcsoport, -CH{[(CH2)d-O-CH2]x-R’8}2 általános képletű csoport, -CH2Si(CH3)2(R3) általános képletű csoport, PDL csoport, -(1-6 szénatomos alkilén)-OR4 általános képeltű csoport, -CH-(Y)(Z) általános képletű csoport, (a) általánso képletű csoport, (b) általános képeltű csoport, (c) általános képletű csoport vagy (d) általános képletű csoport, ahol
    PDL jelentése -(CH2)a-2-, 3- vagy 4-pridilcsoport vagy p-szubsztituált benziloxi-csoport, ahol a szubsztituens lehet nitrocsoport, hidroxilcsoport, aminocsoport, 1-6 szénatomos alkoxi-csoport, hidroxi-1-6 szénato63.211/SM
    -143mos alkilén-csoport, alkilcsoport vagy -(CH2)e-C6H4-(V)e, általános képletű csoport;
    Z jelentése -(CH2)d-O-CHO általános képletű csoport, 1-6 szénatomos alkilén-O-(CH2)d-(O-CH2-CH2)e-O-1-6 szénatomos alkilcsoport, formilcsoport, CO2R4 általános képletű csoport, CO2NHR4 általános képletű csoport, -(CH2)d-O-(CH2)d,-R’7 általános képletű csoport, -(CH2)e-OR4 általános képletű csoport vagy (e) általános képletű csoport; ahol V jelentése OR4 általános képletű csoport vagy hidroxi-1-6 szénatomos alkilén-csoport;
    azzal a feltétellel, hogy amennyiben d’ jelentése 2, R’7 jelentése piperazinil-csoport, szubsztituált piperazinil-csoport, piperidil-csoport vagy mór folinil-csoport;
    Re jelentése az R5 jelentésére megadott, azzal a feltétellel, hogy amennyiben R5 jelentése hidrogénatom, akkor R6 jelentése nem lehet hidrogénatom; vagy R5 és Re jelentése együttesen a kapcsolódó nitrogénatommal együtt az (f) képletű csoport, a (g) képletű csoport, a (h) képletű csoport, az (i) általános képletű csoport, a (j) általános képletű csoport, a (k) általános képletű csoport, az (I) képletű csoport, az (m) általános képletű csoport vagy az (n) általános képletű csoport;
    R7 jelentése CH2OR4 általános képletű csoport, C(O)NHR4 általános képletű csoport vagy formilcsoport;
    R’7 jelentése piperazinil-csoport, szubsztituált piperazinil-csoport, piperidilcsoport, morfolinil-csoport, piridil-csoport, pirazinil-csoport, pirimidinil-csoport vagy fenilcsoport, ahol a szubsztituált piperazinil-csoport egy nitrogénatomon szubsztituenst tartalmazhat, ahol a szubsztituens lehet formilcsoport, C(O)NHR4 általános képletű csoport, 1-4 szénatomos
    63.211/SM * ·
    -144alkilcsoport vagy CO2R4 általános képletű csoport;
    R8 jelentése (H, OH) csoport vagy oxocsoport (=0);
    R’8 jelentése pirimidil-csoport, piridil-csoport, pirazinil-csoport vagy fenilcsoport;
    a jelentése 0,1,2 vagy 3;
    b és b’ jelentése egymástól függetlenül 0 vagy 1;
    d és d’ jelentése egymástól függetlenül 1 vagy 2;
    e és e’ jelentése egymástól függetlenül 0, 1 vagy 2; és x jelentése 0 vagy 1, azzal jellemezve, hogy
    a) a (Ha) általános képletű vegyületet oxidáljuk, ahol az általános képletben R^ jelentése védett R-ι csoport, a többi szubsztituens jelentése a korábban megadott;
    b) az a) reakciólépésben nyert termékből a védőcsoportot ezt követően eltávolítjuk.
    Y Y -fj ΆΥη Ί
    A meghatalmazott azS.B.G. &K. Nemzetközi Szabadalmi Iroda tagja H-1062 Budapest, Andriaay út 113. Telefon: 34-24-950, Fax: 34-24-323
    63.211/SM
    KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY p 97 0/Jj6
    Γ • · · · · • · • , ··· (9/1
    Pl
    CNH-CHII
    CNH-CH-C-CF,-C—NRsRfi
    1 II II
    0 0 0
    CNH —CH
    Pl
    CNH—CH—C—CF,—C— NR„R ! I II
    O OH 0
    X
    KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY
  19. 19/2
    KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY
    - KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY
    Ρ 9 7 Ο / ϊ 1 <9/4
    KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY
    P,s 7 Ο / 1 16
    KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY « ·
    Ρ 97 0/ 1 1 6
    KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY
    19/7
    KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY
    P,9 /0/1 16 (9/8
    ΟΒη ( IIIXXX )
    KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁN'·' ·:· '··· =' ·' '·'.··
    Ρ 9 7 Ο / 1 1 6
    19/9 (c) (d) (e)
    KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY
    P 9/U / 1 16
    19/(0 (o) (P) (r) (s) (t)
    C<_6 aíUilcn (R3'd (aa) (bb) (ff) (99)
    KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY • · ·
    P-970/ 1 1 6
    19/H
    COjR*
    I ι
    -CH-0XOH (CH2)2—CH — (kU) (ti)
    OH (mm)
    CCH2II o
    (nn) (oo)
    KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY
    49/12
    UJ o
    0=0
    10 cr in ct ZL ó=o
    A Rcakciovazlat i
    o
    X z
    w
    CL
    CL-O
    I ,
    IC tX in <X ó=o
    I «J
    Lí_ o
    I
    X X o — o i
    X is
    X
    0=0
    I «Μ
    Ü.
    o i
    X X
    Ο —O i
    X •o
    L,
    X z
    IS (X m
    X u=o
    I
    Li?1
    O
    I
    X X o — o
    X o
    L
    X in
HU9700116A 1994-07-15 1995-06-06 Difluorostatone, pharmaceutical compositions containing them and process for producing them HUT76648A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US27622394A 1994-07-15 1994-07-15

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9700116D0 HU9700116D0 (en) 1997-02-28
HUT76648A true HUT76648A (en) 1997-10-28

Family

ID=23055718

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9700116A HUT76648A (en) 1994-07-15 1995-06-06 Difluorostatone, pharmaceutical compositions containing them and process for producing them

Country Status (13)

Country Link
EP (1) EP0773926A1 (hu)
JP (1) JPH10505582A (hu)
CN (1) CN1152910A (hu)
AU (1) AU711035B2 (hu)
CA (1) CA2195125C (hu)
FI (1) FI970151A0 (hu)
HU (1) HUT76648A (hu)
IL (1) IL114558A0 (hu)
MX (1) MX9700414A (hu)
NO (1) NO970158L (hu)
NZ (1) NZ288836A (hu)
WO (1) WO1996002499A1 (hu)
ZA (1) ZA955722B (hu)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2152982T3 (es) * 1993-07-08 2001-02-16 Merrell Pharma Inc Analogos de la difluoroestatona.
ES2133573T3 (es) * 1993-09-09 1999-09-16 Merrell Pharma Inc Analogos antiviricos de difluoro estatone.
ATE198602T1 (de) * 1994-02-04 2001-01-15 Merrell Pharma Inc Makrocyclische difluorostatonderivate als antivirale mittel
US6114380A (en) * 1995-12-18 2000-09-05 Merrell Pharmaceuticals Inc. Difluoro statone analogs
EP3423469A1 (en) 2016-03-04 2019-01-09 H. Hoffnabb-La Roche Ag New trifluoromethylpropanamide derivatives as htra1 inhibitors
CN108699105A (zh) 2016-03-04 2018-10-23 豪夫迈·罗氏有限公司 作为htra1抑制剂的新型二氟酮酰胺衍生物
CN109415330A (zh) * 2016-07-18 2019-03-01 豪夫迈·罗氏有限公司 作为htra1抑制剂的新型二氟酮酰胺衍生物
JP2019526563A (ja) 2016-08-23 2019-09-19 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ Ｈｔｒａ１阻害剤としての新規ジフルオロケタミド誘導体
JP2019526564A (ja) 2016-08-23 2019-09-19 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ Ｈｔｒａ１阻害剤としての新規なトリフルオロメチルプロパンアミド誘導体
CN109232301B (zh) * 2018-10-15 2021-01-01 天津希恩思生化科技有限公司 一种四异丙基肼的制备方法
GB201819125D0 (en) * 2018-11-23 2019-01-09 Univ Oxford Innovation Ltd Biomarkers and uses thereof

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2098020C (en) * 1991-01-02 2003-10-21 Daniel Schirlin Anti-viral compounds

Also Published As

Publication number Publication date
MX9700414A (es) 1998-05-31
CA2195125C (en) 2003-12-16
IL114558A0 (en) 1995-11-27
FI970151A (fi) 1997-01-14
AU711035B2 (en) 1999-10-07
NZ288836A (en) 1998-01-26
ZA955722B (en) 1996-02-26
AU2818995A (en) 1996-02-16
CN1152910A (zh) 1997-06-25
JPH10505582A (ja) 1998-06-02
FI970151A0 (fi) 1997-01-14
WO1996002499A1 (en) 1996-02-01
HU9700116D0 (en) 1997-02-28
CA2195125A1 (en) 1996-02-01
EP0773926A1 (en) 1997-05-21
NO970158D0 (no) 1997-01-14
NO970158L (no) 1997-03-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0826671B1 (en) Heterocyclic amide compounds and medicinal use of the same
AU728006B2 (en) Thrombin inhibitors
JP3207901B2 (ja) レトロウイルス阻害性化合物
EP0940400A1 (en) Novel heterocyclic amide compounds and medicinal uses thereof
CZ340898A3 (cs) Sloučenina, způsob její výroby a farmaceutický prostředek
CZ280651B6 (cs) Farmakologicky účinné hydrazinové deriváty a způsob jejich výroby
HUT76648A (en) Difluorostatone, pharmaceutical compositions containing them and process for producing them
JPWO2003029218A1 (ja) 新規含窒素化合物及びその用途
JP4644366B2 (ja) ストレプトグラミン誘導体、製造法及びそれを含有する組成物
JPH04210948A (ja) 新規抗ウイルス性ペプチド
JPH0853403A (ja) 新規な化合物とその製造法
JP2023552655A (ja) ボロン酸化合物
JP3574455B2 (ja) 抗ウイルス剤として有用なマクロ環式ジフルオロスタトン誘導体類
US6207686B1 (en) Endothelin antagonists
EP0717731B1 (en) Difluoro statone antiviral analogs
CA2269720A1 (en) Novel heterocyclic amide compound and pharmaceutical use thereof
JPH1081671A (ja) 新規ペプチド化合物
KR20000016806A (ko) 신규 에폭시숙신아미드 유도체 또는 그의 염

Legal Events

Date Code Title Description
DFC4 Cancellation of temporary protection due to refusal