CN1151117A - E-选择蛋白，P-选择蛋白或L-选择蛋白与Sialyl-Lewis*或Sialyl-Lewisa结合 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及具有通式(Ⅱ)的化合物，该化合物能够抑制E-选择蛋白和/或P-选择蛋白与存在于细胞表面的Sialyl-Lewisx或Sialyl-Lewisa结合。本发明还涉及用所说化合物抑制E-选择蛋白和/或P-选择蛋白与存在于细胞表面的Sialyl-Lewisx或Sialyl-Lewisa结合的方法，以及含有能抑制E-选择蛋白与Sialyl-Lewisx结合的化合物的药物活性组合物。本发明还涉及用所说化合物治疗下列疾病的方法：败血性休克，ARDS，节段性回肠炎，慢性炎症如牛皮癣和类风湿性关节炎，以及心脏病发作、中风及器官移植之后出现的再灌注损伤。

Description

E-选择蛋白，P-选择蛋白或L-选择蛋白与 Sialyl-Lewisx或Sialyl-Lewisa结合
可彼此参考的有关申请
本申请是美国申请号为08/235,293，申请日为1994年4月29日申请的接续申请。
技术领域
本发明涉及抑制E-选择蛋白(selectin)，P-选择蛋白或L-选择蛋白与Sialyl(唾液酸基)-Lewisx和Sialyl-Lewisa结合的化合物以及用所说化合物抑制E-选择蛋白，P-选择蛋白或L-选择蛋白与Sialyl-Lewisx或Sialyl-Lewisa结合的方法。本发明还涉及含有抑制E，P或L-选择蛋白与Sialyl-Lewisx或Sialyl-Lewisa结合的化合物的药物活性组合物。
发明背景
E-选择蛋白，也可称为内皮性白细胞粘连分子-1(ELAM-1)和植物血凝素细胞粘连分子(LECAM-2)，是在内皮细胞表面被发现的糖蛋白；内皮细胞连成毛细血管内壁。E-选择蛋白识别并连接到碳水化合物sialyl-Lewisx(sLex)上，sLex存在于某些白血细胞表面。E-选择蛋白帮助白血细胞识别和粘连到毛细血管周围的组织已经被感染或破坏的毛细血管壁，现在知道，E-选择蛋白实际上是三种选择蛋白之一，另外两种是L-选择蛋白和P-选择蛋白。P-选择蛋白在发炎的内皮和血小板上被表达，并有与E-选择蛋白非常相似的结构，而且也能识别Sialyl-Lewisx。L-选择蛋白在白细胞上被表达，并且也有与P-和E-选择蛋白非常相似的结构。Sialyl-Lewisx和Sialyl-Lewisa(sLea)的结构如下面式Ia和Ib所示：
Figure A9519353900091
当组织被微生物侵入或被损坏时，白血细胞(也称作白细胞)在对感染的反应方面将发挥重要作用。对感染的反应最重要的方面之一就是细胞粘连。一般，白血细胞在血流周围出现，但是，当组织被感染或被损坏时白血细胞必须能够认出被侵入或被损坏的组织，并能够粘结到被侵害组织附近的毛细血管壁上，从而通过毛细血管扩散到被感染的组织中。E-选择蛋白帮助两种特殊类型的白血细胞识别被感染部位，并粘结到毛细血管壁，从而使这些白血细胞可以扩散到被感染的组织中。
有三种主要类型的白血细胞：粒细胞，单核细胞和淋巴细胞。这些类型中，E-选择蛋白识别以糖蛋白或糖脂形式存在于单核细胞和中性白细胞表面的sLex。中性白细胞是粒细胞的一种；粒细胞吞噬和破坏小的生物体，特别是细菌。
单核细胞离开透过毛细血管壁的血流之后，成长为巨噬细胞，吞噬和消化侵入的微生物，外来物和衰老细胞。
当毛细血管周围组织被感染或破坏时，单核细胞和中性白细胞通过结合E-选择蛋白能够识别被损坏组织所在部位；E-选择蛋白产生于连成毛细血管的内皮细胞的表面。典型地，当毛细血管周围组织被感染时，E-选择蛋白和P-选择蛋白的产生增加。P-选择蛋白主要存在于储存颗粒之中，一旦内皮被激活之后，它可以迅速被转移到细胞表面。相反，E-选择蛋白需要RNA和蛋白从头合成，而且直到被激活后约4-6小时才达到峰值表达，而减退到基本水平要到约24-48小时之后。由于sLex部分存在于结合E-选择蛋白和P-选择蛋白的白血细胞表面，使白血细胞识别被感染的部位。这种结合放慢了血流中的白血细胞流，因为它在整合素介导吸附和迁移之前介导了白细胞沿激活内皮的滚动，并且帮助将白血细胞定位在受伤或感染部位。
尽管，迁移到受伤部位的白血细胞能帮助战胜外来物质的感染和破坏，但多数情况下这种迁移会失去控制，伴随着大量白血细胞涌到受伤部位，造成大范围组织损坏。因此，能够阻止这种情况发生的化合物就可以成为有利的治疗剂。而且，开发这种能防止白血细胞与E-选择蛋白或P-选择蛋白结合的抑制剂是有用的。例如，可以通过抑制选择蛋白与sLex结合来治疗的某些疾病包括(但不限于)ARDS，节段性回肠炎，败血性休克，创伤性休克，多器官衰竭，自身免疫疾病，哮喘，肠感染性疾病，牛皮癣，类风湿性关节炎和心脏病发作，中风及器官移植之后出现的再灌注损伤。除了在一些白血细胞上发现外，在多种癌细胞如肺和结肠癌细胞上也发现了sLea[一种与sLex关系密切的区域化学异构体]。这说明涉及sLea的细胞粘结可能与某些癌症转移有关。
发明概述
本发明提供具有下面式II结构的化合物，及其药物上可接受的盐，酯，酰胺和药物前体：
Figure A9519353900111
其中
X选自-CN，-(CH2)nCO2H，-O(CH2)mCO2H，-(CH2)nCOZ，-(CH2)nZ，-CHCO2H(CH2)mCO2H，-(CH2)nO(CH2)mCO2H，-CONH(CH2)mCO2H，-CH(OZ)(CO2H)，-CH(Z)(CO2H)，-(CH2)nSO3H，-(CH2)nPO3D1D2，-NH(CH2)mCO2H，-CONH(CHR6)CO2H，(1-H-四唑基-5-烷基-)，和-OH；
R1和R2独立选自氢，烷基，卤素，-OZ，-NO2，-(CH2)nCO2H，-NH2和-NHZ；
R3选自氢，卤素，烷基，-OZ和-NHZ；
R4选自氢，卤素，烷基，羟基，羟基-O-硫酸酯，-OZ；
R5选自羟基，-CN，-N3，-NH2，-NHNH2，-NE1E2，-NHE1，-NHCO(CH2)nCO2H，-S(CH2)mCO2H和-NHCHNHNH2；及
R6选自氢，烷基，芳烷基，羟基烷基，氨基烷基，烷基羧酸和烷基羧酰胺；
其中，n是0-6，m是1-6，p是0-6，b是0-2，Z是烷基，芳基或芳烷基，D1和D2独立地为氢或烷基，E1是烷基或-(CH2)aCO2H，其中a是1-18，E2是烷基。
尤其是，本发明提供式III化合物及其药物上可接受的盐，酯，酰胺和药物前体：
其中
X是-Q，-(CH2)nQ，-O(CH2)nQ，-(CH2)nO(CH2)mQ，-CONH(CH2)nQ，-NH(CH2)mQ，-O(CH2)nO(CH2)mQ，或-CONH(CHR6)Q；
R1和R2独立选自氢和-(CH2)nQ；
R4是羟基或氢；
R6选自氢，烷基，芳烷基，羟基烷基，氨基烷基，烷基羧化物和烷基羧酰胺；
Q是-CO2H，n是0-6，m是1-6。
在另一个实施方案中，本发明涉及式IV化合物及其药物上可接受的盐，酯，酰胺和药物前体：
Figure A9519353900122
其中
W是氢，烷基或α-D-甘露糖基，Y选自H/H，氧，H/羟基，H/NH2，H/NHE1，H/NE1E2，NH，NE1，肟和O-烷基肟。
本发明还提供了抑制E-选择蛋白或P-选择蛋白与sLex或sLea结合的方法，包括给病人使用有效量的具有式II，III或IV结构的化合物以及含有式II，III或IV化合物和药物上可接受的载体的药物活性组合物，以抑制E-，P-或L-选择蛋白与sLex或sLea结合。
另外，还提供了治疗下列疾病的方法：ARDS，节段性回肠炎，败血性休克，创伤性休克，多器官衰竭，自身免疫疾病，哮喘，肠感染性疾病，牛皮癣，类风湿性关节炎和心脏病发作，中风及器官移植之后出现的再灌注损伤，该方法包括给需要这种治疗的动物使用有治疗效果量的式II，III或IV化合物，以缓解症状。
优选实施方案详述
已经发现，式II，III或IV化合物能够抑制E-，P-或L-选择蛋白与sLex或sLea结合。
式II化合物含有两个主要部分：吡喃甘露糖苷衍生部分(碳水化合物)和联苯基部分。对于吡喃甘露糖苷部分，D-吡喃甘露糖苷比L-吡喃甘露糖苷更优选，示于式II的在甘露糖C3和C4位的绝对立体化学是优选的。但是，碳水化合物部分(用吡喃葡糖苷)的C2位上的差向立体异构的立体化学是允许的。为简单起见，碳水化合物部分在这里被称作吡喃甘露糖苷。另外，α-异头物比β-异头物优选。
吡喃甘露糖苷部分通过-O-(CH2)b-桥连到联苯基部分，其中b是0-2。优选吡喃甘露糖苷连到苯环的邻位或间位。
另外，吡喃甘露糖苷部分可以被取代。特别优选的是在C2和C6位有取代基的吡喃甘露糖苷。例如，甘露糖6-位可以被例如下列基团取代：羟基，-CN，-N3，-NH2，-NHNH2，-NE1E2，-NHE1，-NHCO(CH2)nCO2H，-S(CH2)mCO2H或-NHCHNHNH2，其中，n是0-6，m是1-6，E1是烷基或-(CH2)8CO2H，以及E2是烷基。类似地，C2位可以被氢，卤素，烷基，羟基，羟基-O-硫酸酯或烷氧基取代。优选烷基是低级烷基。还发现，可以在吡喃甘露糖苷部分的C2或C6位或同时在两个位置上有取代基。
本发明化合物的第二部分是联苯基部分。联苯基部分可以在两个苯基上都有取代基，或只在一个苯基上有取代基。而且，每个苯基可以有不止一个取代基。
不直接连到甘露糖部分的苯基是被取代的。优选该苯基在3或4位(间或对位)被至少一个下列基团取代：-(CH2)nCH3，-CN，-(CH2)nCO2H，-O(CH2)mCO2H，-(CH2)nO(CH2)mCO2H，-(CCH2)nCOZ，-(CH2)nZ，-CHCO2H(CH2)mCO2H，-CONH(CH2)mCO2H，-CH(OZ)(CO2H)，-CH(Z)(CO2H)，-(CH2)nSO3H，-(CH2)nPO3D1D2，-NH(CH2)mCO2H，-CONH(CHR6)CO2H，(1-H-四唑基-5-烷基-)，和-OH，其中，n是0-6，m是1-6，Z是烷基或芳基，D1和D2独立地为氢或烷基，R6选自氢，烷基，芳烷基，羟基烷基，氨基烷基，烷基羧酸和烷基羧酰胺。
如果不直接连到吡喃甘露糖苷部分的苯基被一个以上取代基取代，则一个取代基位于3或4位，并且优选下列基团：-(CH2)nCH3，-CN，-(CH2)nCO2H，-O(CH2)mCO2H，-(CH2)nO(CH2)mCO2H，-(CH2)nCOZ，-(CCH2)nZ，-CHCO2H(CH2)mCO2H，-CONH(CH2)mCO2H，-CH(OZ)(CO2H)，-CH(Z)(CO2H)，-(CH2)nSO3H，-(CH2)nPO3D1D2，-NH(CH2)mCO2H，-CONH(CHR6)CO2H，和(1-H-四唑基-5-烷基-)，其中，n是0-6，m是1-6，Z是烷基或芳基，R6选自氢，烷基，芳烷基，羟基烷基，氨基烷基，烷基羧酸和烷基羧酰胺，D1和D2独立地为氢或烷基。另外的取代基则独立地选自氢，卤素，烷基，NO2，CO2H和OH。
直接连到吡喃甘露糖苷部分的苯环上也可以有取代基。这些取代基优选氢，卤素，烷基，烷氧基，和烷基氨基。
最优选的本发明化合物是式III化合物。
这里所用术语“烷基”指一价直链或支链有1-12个碳原子的基团，包括(但不限于)：甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，仲丁基，异丁基，叔丁基等等。
术语“低级烷基”指任何有1-6个碳原子的烷基。
术语“卤素”指下列原子：氯，氟，溴，和碘。
术语“烷氧基”指烷基通过一个氧原子连到一个分子上，包括(但不限于)：甲氧基，乙氧基，异丙氧基，正丁氧基，仲丁氧基，异丁氧基，叔丁氧基等等。
术语“烷基氨基”指有下列结构的基团：-NH-(烷基)，或-N-(烷基)2，例如包括甲氨基，乙氨基，异丙氨基等等。
术语“芳基”指未取代或取代的碳环芳香基，包括(但不限于)：苯基，联苯基，1或2-萘基，芴基，(1，2)-二氢萘基，茚基，2，3-二氢化茚基，噻吩基等等。取代基包括其它芳基或其它取代基如烷基，烷氧基，烷基羧酸和甘露糖基。
术语“芳烷基”(也叫芳基烷基)指取代或未取代的芳基连在烷基上，包括(但不限于)：苄基，1和2-萘甲基，卤代苄基，烷氧基苄基，羟基苄基，氨基苄基，硝基苄基，胍基苄基，芴基甲基，苯甲基(苄基)，1-苯乙基，2-苯乙基，1-萘乙基等等。
术语“羟基烷基”指-OH附在烷基上。
术语“氨基烷基”指有结构-NRxRy的基团连在一个烷基上。Rx和Ry独立选自，例如，氢，烷基和芳基。
术语“烷基羧酸”指羧基(-CO2H)连到烷基上。
术语“烷基羧酰胺”指有式-CONRxRy的基团连到一个烷基上，其中Rx和Ry的定义同上述在氨基烷基中的定义。
这里所用术语“药物上可接受的盐，酯，酰胺和药物前体”指本发明化合物的羧酸盐，氨基酸加成盐，酯，酰胺和药物前体以及，如果可能，还包括本发明化合物的两性离子形式，它们在合理的医疗判断范围之内适用于患者的组织，而且没有过分毒性，刺激，过敏反应等等；与合理的效益/危险率成适当比例，而且对其预定用途有效。术语“盐”指相对无毒性的本发明化合物的无机或有机酸加成盐。这些盐可以在本发明化合物最后分离和纯化过程中就地制备，或将纯化合物以其游离碱形式与适当的有机或无机酸反应，分离这样形成的盐。代表性的盐包括氢溴酸盐，盐酸盐，硫酸盐，硫酸氢盐，硝酸盐，乙酸盐，草酸盐，戊酸盐，油酸盐，棕榈酸盐，硬脂酸盐，月桂酸盐，硼酸盐，苯甲酸盐，乳酸盐，磷酸盐，甲苯磺酸盐，柠檬酸盐，马来酸盐，富马酸盐，琥珀酸盐，酒石酸盐，萘甲酸盐，甲磺酸盐，葡庚糖酸盐，乳糖酸盐，月桂基磺酸盐等等。这些盐可以包括碱金属和碱土金属阳离子，如钠，锂，钾，钙，镁离子等，以及无毒铵，季铵和胺阳离子，包括(但不限于)：铵，四甲铵，四乙铵，甲胺，二甲胺，三甲胺，三乙胺，乙胺等等。(例如，参见S.M.Berge等人，“药用盐(Pharmaceutical Salts)”，药学科学杂志(J.Pharm.Sci.)，66：1-19(1977)，该文在此引作参考。)
本发明化合物药物上可接受的无毒酯的实例包括C1-C6烷基酯，其中烷基部分可以是直链或支链的。可接受的酯还包括C5-C7环烷基酯，以及芳基烷基酯如(但不限于)苄基。C1-C4烷基酯是优选的。本发明化合物的酯可以根据常规方法制备。
本发明化合物药物上可接受的无毒酰胺的实例包括从氨、C1-C6烷基伯胺和C1-C6二烷基仲胺衍生的酰胺，其中烷基部分可以是直链或支链的。在仲胺情况时，胺也可以是含有一个氮原子的5或6元杂环。从氨衍生的酰胺，C1-C3烷基伯酰胺和C1-C2二烷基仲酰胺是优选的。本发明化合物的酰胺可以根据常规方法制备。
术语“药物前体”指那些在体内例如，通过在血液中水解被迅速转化成上式母体化合物的化合物。关于药物前体的全面讨论请见T.Higuchi和V.Stella，“作为新的输送体系的药物前体(Pro-drugs asNovel Delivery Systems)”，A.C.S.论文集(A.C.S.Symposium Series)，Vol.14，和药物设计中的生物可逆载体(Bioreversible Carriers in DrugDesign)，Edward B.Roche编辑，American Pharmaceutical Associationand Pergamon Press，1987，两篇文献在此引作参考。
本发明还提供了含有本发明化合物的药物活性组合物。而且还认为，药物活性组合物可以含有本发明化合物和其它抑制或可与E-，P-或L-选择蛋白与sLex或sLea包括sLex和sLea本身结合竞争的化合物。
本发明药物活性组合物含有生理学载体和式II，III或IV化合物。
本发明药物组合物可以含有一个或多个式II，III或IV化合物和与其一起制剂的一种或多种无毒的、生理上可接受的载体、辅助剂或赋形剂(它们在此都作为载体)。该组合物用于非肠道注射，固体或液体形式的口服给药，直肠或局部给药等等。
本发明组合物既可以给人类和动物经口、直肠、非肠道(静脉，肌内，或皮下)、脑池内、阴道内、腹膜内、局部(粉剂，油膏或滴剂)给药，也可以作成颊或鼻喷剂。
适于非肠道注射的组合物可以包括生理上可接受的灭菌水或非水溶液，分散剂，悬浮剂或乳剂，以及可重新制成消毒注射液或分散液的灭菌粉剂。适当的水性或非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂的例子包括水，乙醇，多元醇(丙二醇，聚乙二醇，甘油等等)，它们适当的混合物，植物油(如橄榄油)和可注射用有机酯如油酸乙酯。例如，通过使用包衣如卵磷脂，或在分散剂中保持所需颗粒的大小或用表面活性剂来保持适当的流动性。
本发明组合物还可以含有辅助剂如防腐剂，润湿剂，乳化剂和分散剂。可用各种杀菌剂和杀真菌剂如对羟苯甲酸酯，氯丁醇，苯酚，山梨酸等等保证阻止微生物的作用。等渗剂可能也是需要的，如糖，氯化钠等等。可以通过使用延缓吸收剂如一硬脂酸铝和明胶来延缓可注射药物制剂的吸收。
如果需要，而且为了更有效地分布，本发明化合物可以被混入慢或缓释或目标传递系统如聚合物基质，脂质体和微球体中。它们可以被消毒，例如，经过滤菌器过滤，或使用前与灭菌水形式的消毒剂或其它灭菌注射介质混合，之后立即使用。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂，片剂，丸剂，粉剂和粒剂。在这些固体剂型中，活性化合物或药物前体酯与至少一种例如下列常用的惰性物质混合：赋形剂(或载体)如柠檬酸钠或磷酸二钙；或(a)填充剂或增容剂如淀粉，乳糖，蔗糖，葡萄糖，甘露糖醇和硅酸；(b)粘合剂如羧甲基纤维素，藻酸盐，明胶，聚乙烯吡咯烷酮，蔗糖和阿拉伯胶；(c)湿润剂如甘油；(d)崩解剂如琼脂，碳酸钙，马铃薯或木薯淀粉，藻酸，某些复合硅酸盐和碳酸钠；(e)溶液阻滞剂如石蜡；(f)吸收加速剂如季铵化合物；(g)润湿剂如鲸蜡醇和甘油单硬脂酸酯；(h)吸附剂如高岭土和膨润土；和(i)润滑剂如滑石，硬脂酸钙，硬脂酸镁，固体聚乙二醇，月桂基硫酸钠；或它们的混合物。在胶囊剂，片剂和丸剂情况时，药剂还可以含有缓冲剂。
相似类型的固体组合物还可以用作软或硬胶囊中的填充剂，同时用如乳糖以及高分子量的聚乙二醇等等作赋形剂。
固体剂型如片剂，糖锭剂，胶囊剂，丸剂和粒剂可以通过包衣或包壳如(包)肠衣和现有技术中已知的方法来制备，它们可以含有不透明剂，也可以具有能以延缓方式在肠道中某个地方释放活性化合物(一种或多种)的组合物。可用的包埋组合物(embedding composition)的实例是聚合物和蜡。
如果需要，活性化合物也可以是用一种或多种上述赋形剂微囊化的形式。
用于口服给药的液体剂型包括药物上可接受的乳液，溶液，悬浮液，糖浆和酏剂。除了活性化合物外，液体药剂还可以包含现有技术中常用的惰性稀释剂如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例如，乙醇，异丙醇，碳酸乙酯，乙酸乙酯，苄醇，苯甲酸苄酯，丙二醇，1，3-丁二醇，二甲基甲酰胺，油，特别是棉籽油，花生油，玉米油，橄榄油，蓖麻油和芝麻油，甘油，四氢糠醇，聚乙二醇和脱水山梨醇的脂肪酸酯，以及它们的混合物等等。
除了这些惰性稀释剂外，本发明组合物还可以含有辅助剂，如润湿剂，乳化剂和悬浮剂，甜味剂，调味剂和香味剂。
除含有活性化合物外，悬浮液可以含有悬浮剂，例如乙氧基化的异硬脂醇，聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯，微晶纤维素，偏铝酸(aluminum metahydroxide)，膨润土，琼脂和黄蓍胶或这些物质的混合物等等。
直肠给药的组合物优选栓剂，可以通过将本发明化合物与适当的无刺激赋形剂或载体如可可油，聚乙二醇或栓剂用蜡来制备，它们在常温下是固体，但达到体温后变成液体，可熔融于直肠或阴道内，并释放出活性成份。
用于局部施用的本发明化合物的剂型包括油膏，粉剂，喷雾剂和吸入剂。
活性成份在无菌条件下与生理上可接受的载体及任何必需的防腐剂，缓冲剂或推进剂混合。眼科制剂，眼膏，粉剂和溶液也可以认为在本发明范围之内。
本发明化合物也可以脂质体形式使用。如本领域已知的，脂质体一般由磷脂或其它类脂物质得到。脂质体由分散在水性介质中的单层或多层水化液体晶体形成。可以使用任何无毒的，生理上可接受的和可代谢的能形成脂质体的类脂均可使用。在脂质体形式的本发明组合物中除含有本发明选择蛋白结合抑制剂外，还含有稳定剂、防腐剂、赋形剂等。优选的类脂是天然和合成的磷脂和磷脂酰胆碱(卵磷脂)。制备脂质体的方法是本领域熟知的。
本发明组合物中的活性成份的实际剂量水平可以各种各样。为获得所需的治疗效果，可根据具体的组合物和给药方法选择活性成份的有效量。因此，所选择的剂量水平取决于所需治疗效果，给药途径，所需治疗时间和其它因素。
给患者施用本发明化合物一天的总剂量(一次或分几次)可以在每公斤体重约5mg到250mg范围。单位剂量组合物可以含有上述剂量的几分之一，然后几个凑成一天的剂量。然而，应该理解，对任何具体的患者，无论是人还是动物，具体使用的剂量水平将取决于体重，健康状况，性别，饮食，给药时间和途径，吸收和排泄率，与其它药结合使用情况，以及所要治疗的具体疾病的严重程度等诸多因素。
特别是，本发明化合物可用于治疗多种涉及炎症和细胞-细胞识别和粘结的疾病。例如，本发明化合物可用于需要治疗败血性休克，慢性炎症如牛皮癣和类风湿性关节炎的病人，以及心脏病发作，中风和器官移植引起的再灌注组织损伤，创伤性休克，多器官衰竭，自身免疫疾病，哮喘和肠炎的病人。在各种情况下，有效量的本发明化合物既可以单独使用，也可以作为药物活性组合物的一部分给需要这种治疗的病人使用。还应该认识到，可以将多个化合物结合在一起给需要这样用药的病人使用。本发明化合物还可以用于治疗与细胞-细胞粘结有关的其它疾病。由于本发明化合物抑制E-，P-或L-选择蛋白与sLex或sLea结合，所以，任何与这个相互作用有关的疾病均有可能通过抑制这个结合作用来治疗。
除了在一些白血细胞上发现了sLea以外，在多种癌细胞上也发现了sLea，包括在肺和结肠癌细胞上。人们认为，涉及sLea的细胞粘结可以引起某些癌症的转移，因此，sLea结合抑制剂可用于某些形式癌症的治疗。
本发明化合物可以根据流程1所示的一般合成方法进行合成：
流程1
Figure A9519353900191
其中R选自-(CH2)nCO2H，-O(CH2)mCO2H，-(CH2)nO(CH2)mCO2H，-CONH(CH2)mCO2H，-CH(OZ)(CO2H)，-CH(Z)(CO2H)，-(CH2)nSO3H，-(CH2)nPO3D1D2，-NH(CH2)mCO2H，-CONH(CHR6)CO2H，和(1-H-四唑基-5-烷基-)；其中，n是0-6，m是1-6，Z是烷基，D1和D2独立地为氢或烷基，R6选自氢，烷基，芳烷基，羟基烷基，氨基烷基，烷基羧酸和烷基羧酰胺，及其药物上可接受的盐，酯，酰胺，和药物前体。
在此流程中，所需的联苯部分被合成，接着与所需的吡喃甘露糖苷部分反应，形成本发明化合物。合成本发明化合物的具体实例见下面实验一节，其中R定义如上。
其它的化合物可以根据下列流程合成，其中R定义如上。
流程2
在该反应流程中，取代的苯乙酸酯在钯催化剂和碱存在下与芳基硼酸偶合，得到联苯化合物。苯酚官能团在三氟化硼醚合物存在下与保护的吡喃甘露糖苷反应。通过用碱水解酯处理得到所需的化合物。
流程3
Figure A9519353900202
取代的溴苯酚首先与丁基锂反应，然后与硼酸三甲酯反应，接着用酸水解，得到硼酸衍生物。该化合物与取代的溴苯在钯(O)存在下反应，催化偶合，得到联苯化合物。将联苯化合物与保护的吡喃甘露糖苷偶合，产物通过碱水解脱保护，形成所需的化合物。
流程4
Figure A9519353900211
将溴苄基溴在回流甲醇中用氰化钠处理得到溴苄基腈。该化合物在钯催化剂和碱存在下与硼酸衍生物偶合，得到取代的联苯化合物。通过用叠氮化钠和氯化铝在回流甲苯中处理腈官能团将之转化成四唑。联苯基四唑与保护的甘露糖衍生物偶合，用三氟化硼醚合物催化。用碱给甘露糖脱保护得到所要的化合物。
流程5
将溴苯基乙酸酯用二异丙基氨化锂和烷基卤处理，得到α-烷基溴苯基乙酸酯。将该化合物与硼酸衍生物偶合，产生联苯化合物。联苯化合物与保护的吡喃甘露糖苷用三氟化硼合物醚偶合，并采用碱水解将该化合物脱保护，得到所要的化合物。
流程6
Figure A9519353900221
该流程说明了带有多种酰胺功能团的化合物一般的合成路线。首先，酚基硼酸与溴苯甲酸在二甲基甲酰胺和水中用磷酸钾和催化量的四(三苯膦)钯(O)反应，得到联苯。然后，联苯部分被酯化，然后与甘露糖五乙酸酯偶合。然后，用甲醇钠在甲醇中，接着通过丙酮和二甲氧基丙烷与催化量的对甲苯磺酸反应，将乙酸酯保护基转化成丙酮化合物保护基。该酯被碱水解得到一种酸，该酸可通过在标准偶合剂存在下与特定的氨基酯反应被转化成各种酰胺基团。然后，该化合物被脱保护，得到所要的酰胺。
流程7
Figure A9519353900231
试剂和条件：a)LiBH4，THF/甲苯；b)MsCl，Et3N；c)硫代乙酸钾；d)过硫酸氢钾制剂，H2O/MeOH；e)Dess-Martin periodinane，CH2Cl2；f)KCH(PO3Et2)2，THF；g)H2，Pd/C，MeOH；h)H+，H2O；i)NaOH，H2O，Δ。
在上面流程6的合成中，有联苯部分和丙酮化合物保护的吡喃甘露糖苷部分的化合物可以与硼氢化锂在四氢呋喃和甲苯中反应，得到在联苯部分上有苯乙醇基团的化合物。产物与甲磺酰氯和三乙胺，接着与硫代乙酸钾反应，得到硫代乙酸烷基酯；该硫代乙酸酯可以进一步在水和甲醇中与过硫酸氢钾制剂反应，得到磺酸取代的联苯化合物。或者，该苯乙醇可以与Dess-Martin试剂反应，得到一种醛。将该醛再与四乙基亚甲基二膦酸阴离子反应，得到α，β-不饱和膦酸酯。用氢和钯催化剂还原得到相应的二膦酸二乙酯，然后用碱水将该酯部分水解，得到乙基膦酸。
流程8
Figure A9519353900241
将流程2制备的含有保护的甘露糖的取代的联苯化合物先用甲醇钠在甲醇中处理，然后用二甲氧基丙烷在丙酮中用催化酸处理，得到双丙酮化合物。通过柔和酸水解将其部分脱保护，然后通过伯6-羟基与甲苯磺酰氯的反应得到羟基甲苯磺酸酯，它在吡啶中被乙酐乙酰化。在二甲基甲酰胺中用碘化钠使甲苯磺酸基被碘替代。在DMF中用叠氮化钠处理该碘化物，得到叠氮化合物；可以将其脱保护得到6-叠氮化合物，也可以将其还原成胺，然后除去乙酸保护基。接着用催化酸在甲醇中进行处理，然后水解，进一步除去残余的保护基，得到所要的6-氨基化合物。
流程9
Figure A9519353900251
该流程表示流程8合成的6-碘吡喃甘露糖苷可以被硫基亲核试剂置换，生成6-巯基-S-乙酸酯，接着，它可以被柔和酸然后是碱水解脱保护，得到目标化合物。
流程10
在该流程中，取代的溴苯乙酸与取代的羟甲基苯硼酸偶合，用钯(O)作催化剂，然后将产物酯化。所得酯在三氟化硼醚合物存在下用保护的吡喃甘露糖苷糖3基化。水解保护基，得到所要的化合物。
流程11
在氢化钠存在下取代的溴苯酚与溴乙酸乙酯反应，得到取代的溴苯醚；该醚与羟基苯硼酸偶合，用钯(O)作催化剂，得到取代的联苯。该酚用三氟化硼醚合物与保护的甘露糖单元反应，得到保护的吡喃甘露糖苷。用碱水处理，得到所要的化合物。
流程12
在此流程中，取代的溴苯酚在适当的碱存在下与溴乙酸乙酯反应，得到溴苯醚。然后，该卤化物与硼酸衍生物在催化剂钯(O)存在下反应，生成取代的联苯化合物；在三氟化硼醚合物存在下它与保护的甘露糖单元偶合。然后用氢氧化物水溶液除去保护基，生成所要的化合物。
流程13
Figure A9519353900271
在此反应流程中，溴苯基溴在甲醇中与氰化钠反应，得到氰甲基溴苯。然后，将该卤化物与硼酸衍生物在催化剂四(三苯膦)钯(O)存在下反应，得到取代的联苯化合物；在三氟化硼醚合物存在下，它与保护的甘露糖单元偶合。然后，用氢氧化物水溶液除去保护基，得到所要的化合物。
流程14
Figure A9519353900272
Figure A9519353900281
取代的2，2’-二羟基联苯在氢化钠存在下与溴乙酸乙酯反应，得到酚联苯醚。该酚用三氟化硼醚合物与保护的吡喃甘露糖苷反应，然后用碱水除去保护基，得到所要的化合物。
流程15
该流程说明通过用适当碱处理，然后引入硼酸三甲酯并水解，可以将取代的溴苯酚转化成取代的苯硼酸。将所得硼酸衍生物在钯(O)催化剂存在下与溴苯醚偶合，得到取代的联苯酚。在三氟化硼醚合物存在下，该酚与保护的甘露糖单元反应，然后用碱水除去保护基，得到所要的化合物。
流程16
该流程表示，流程2制备的溴苯醚可以在钯(O)存在下与3-羟甲基苯基硼酸反应，得到取代的联苯化合物。用三氟化硼醚合物作共加合剂使该羟基与保护的甘露糖单元反应；用碱水处理得到所要的化合物。
流程17
Figure A9519353900292
取代的3-溴苯酚在氢化钠存在下与溴乙酸乙酯反应，得到取代的溴苯醚；用钯(O)作催化剂，将之与3-羟甲基苯硼酸偶合，得到取代的联苯化合物。用三氟化硼醚合物将该苄醇与保护的甘露糖单元反应，得到保护的吡喃甘露糖苷。用碱水处理得到所要的化合物。
流程18
该流程中取代的4-溴苯酚在氢化钠存在下与溴乙酸乙酯反应，得到溴苯醚；用钯(O)作催化剂，将该卤化物与3-羟甲基苯硼酸偶合，得到取代的联苯化合物。引入保护的甘露糖部分，所得苷用碱水处理，得到所要的化合物。
流程19
Figure A9519353900311
该流程中溴苯甲酸与3-羟甲基苯基硼酸偶合，用钯(O)作催化剂。与保护的甘露糖单元反应，接着用碱脱保护，得到所要的化合物。
Figure A9519353900312
该流程中，实施例1部分B制备的3-(2-甲氧基苯基)苯乙酸甲酯在适当溶剂中用氯化铝与溴苯乙酰氯反应，得到取代的苯乙酮。然后，在钯(O)催化剂存在下与芳基硼酸反应，接着在甲苯中与碳酸钠水溶液反应，得到取代的四芳基化合物。在卤化溶剂中于低温用三溴化硼处理，得到酚。用三氟化硼醚合物使其与保护的吡喃甘露糖苷反应。用碱水处理，得到所要的化合物。
流程21
Figure A9519353900321
在该流程中，流程20中制备的四芳基用碱水处理，使酯官能团转化成羧酸盐。接着，用肼和叔丁醇钾处理，经酸化生成二取代乙烷部分。在卤化溶剂中用三溴化硼除去醚基团，羧酸盐被再次酯化，得到二苯酚的酯。将该酚与保护的甘露糖单元反应，接着用碱脱保护，得到所要的化合物。
流程22
该流程中，在催化酸存在下用醇将苯基琥珀酸酯化，得到苯基二酯；然后将之用发烟硝酸和硫酸处理，得到硝基苯基二酯。该硝基用Raney镍和肼或本领域普通技术人员已知的其它适当还原条件还原；所得氨基再与乙酐反应，得到乙酰胺。通过在适当溶剂中加入溴引入卤素，然后用酸水水解该乙酰胺。通过用亚硝酸和次磷酸依次处理，除去产物中的氨基。该芳基卤化物在钯(O)催化剂存在下与羟苯基硼酸反应，得到联苯酚；然后它与保护的甘露糖单元反应。用碱水处理除去保护基，得到所要的化合物。
流程23
Figure A9519353900341
将苯基二乙酸在催化酸存在下用醇处理，得到二酯。然后用发烟硝酸和硫酸硝化芳环，得到硝基苯基二酯。将该硝基基团用Raney镍和肼或本领域普通技术人员已知的其它适当还原条件还原。然后，所得氨基与乙酐反应，得到乙酰胺。通过在适当溶剂中加入溴引入卤素，然后用酸水水解该乙酰胺。通过依次用亚硝酸和次磷酸处理，除去该氨基基团，然后将芳基卤化物在钯(O)催化剂存在下与羟苯基硼酸反应，得到联苯酚。用保护的甘露糖单元和三氟化硼醚合物处理，得到吡喃甘露糖苷；再用碱水处理，得到所要的化合物。
流程24
Figure A9519353900351
用醇和催化酸首先将硝基苯乙酸转化成酯，然后用溴和铁在适当溶剂中将该芳环卤化。再用肼和Raney镍还原该硝基基团。所得氨基基团用亚硝酸钠在硫酸水溶液中重氮化，重氮盐用酸水水解成酚。该酚用乙酐保护，所得芳香卤化物再与羟苯基硼酸在钯(O)催化剂存在下反应，得到联苯酚。用保护的甘露糖部分处理，接着用碱脱保护，得到所要的化合物。
流程25
Figure A9519353900352
该流程表示，流程24制备的溴苯酚可用烷基或芳基卤化物和适当的碱烷基化。所得芳基卤代醚与羟苯基硼酸反应，用钯(O)作催化剂，得到联苯酚；该酚然后与保护的甘露糖单元反应。用碱水处理，得到所要的化合物。
流程26
在催化酸存在下用醇处理3-烷基苯乙酸，得到一种酯；将之用发烟硝酸和硫酸硝化。用本领域普通技术人员已知方法还原该硝基，所得氨基用乙酐乙酰化。在适当溶剂中用溴处理，接着进行乙酰胺水解，得到溴苯胺。通过重氮化反应然后用次磷酸将重氮盐还原除去氨基基团。该芳香卤化物在钯(O)催化剂存在下与羟苯基硼酸偶合，得到联苯酚，其再与甘露糖五乙酸酯偶合。然后用碱水给该化合物脱保护，得到所要的化合物。
下面的实施例将进一步说明本发明，不能认为它们以任何方式对本发明说明书和权利要求书有所限制。
                实施例
实施例1
3-(2-(α-D-吡喃甘露糖基氧基)苯基)苯乙酸
步骤A：将3-溴苯乙酸(2.0g，9.3mmol)溶解于装在50ml烧瓶中的甲醇(20ml)。加入浓硫酸(2滴)，将混合物在氮气下回流10小时，然后减压浓缩。剩余物与二氯甲烷(20ml)和饱和碳酸氢钠溶液(10ml)混合。分离有机物，干燥(MgSO4)后减压浓缩。剩余物通过硅胶用己烷/乙酸乙酯(3∶1)洗脱，浓缩后得到2.12g(99％)(3-溴苯基)乙酸甲酯，它无需进一步纯化即可使用。
步骤B：将苯甲醚(2.16g，20.0mmol)溶解于装在用氮气冲洗的100ml干燥烧瓶中的无水THF(50ml)。混合物在干冰/2-丙醇浴中冷却，加入正丁基锂(在己烷中的2.3M溶液10.9ml，25mmol)，然后将冷却浴换成冰水浴。反应在0℃搅拌1小时，然后加入硼酸三甲酯(2.3ml，20mmol)，并将混合物在室温搅拌过夜。反应混合物用2N HCl水溶液调至pH3，并充分混合30分钟，然后用醚(3×15ml)萃取。合并有机物，干燥(MgSO4)后减压浓缩，得到2.88g(95％)2-甲氧基苯硼酸为清澈油状物。它无需进一步纯化即可用于下一步。
将(3-溴苯基)乙酸甲酯(2.06g，9.0mmol)，四(三苯膦)钯(O)(115mg)，碳酸钠(2.61g，25mmol，在2ml水中)和甲苯(10ml)在氮气下，在装有回流冷凝器的25ml烧瓶中脱气。再加入2-甲氧基苯硼酸(1.5g，9.87mmol)的甲苯(1ml)液，并将混合物加热回流过夜。然后，与1∶1饱和氯化钠/乙酸乙酯(15ml)混合。分离有机物，干燥(MgSO4)后减压浓缩，得到2.81g(3-(2-甲氧基苯基)苯基)乙酸甲酯。
步骤C：在氮气下，在250ml干燥烧瓶中将3-(2-甲氧基苯基)苯乙酸甲酯(2.0g，7.8mmol)溶解于二氯甲烷(100ml)，并在干冰/2-丙醇浴中冷却。将三溴化硼(2.2ml，24mmol)缓慢滴加到烧瓶中，并将混合物在-10℃保持14小时，然后与冰水(100ml)混合。分离有机物，用饱和碳酸氢钠溶液(50ml)，水(50ml)，饱和氯化钠(60ml)洗涤，干燥(MgSO4)后减压浓缩。剩余物用快速色谱(SiO2，3∶1己烷/乙酸乙酯)纯化，得到1.25g(66％，自(3-溴苯基)乙酸甲酯)3-(2-羟苯基)苯乙酸甲酯为清澈油状物。
步骤D：将3-(2-羟苯基)苯乙酸甲酯(1.28g，5.28mmol)溶解于在50ml干燥烧瓶中的1，2-二氯乙烷(20ml)中。在其中一次加入α-D-甘露糖五乙酸酯(2.08g，5.34mmol)然后缓慢加入三氟化硼醚合物(2.32ml，18.5mmol)。氮气下将混合物在室温搅拌过夜，然后与水(50ml)混合。分离有机物，水相用二氯甲烷(3×5ml)萃取。萃取液与原来的有机部分合并，干燥(MgSO4)后减压浓缩。剩余物用快速色谱(SiO2，己烷至3∶1己烷/乙酸乙酯梯度洗脱)纯化，得到带有少量与产物共洗脱的未反应的α-D-甘露糖五乙酸酯的2.74g(91％)3-(2-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-α-D-吡喃甘露糖基氧基)苯基)苯乙酸甲酯。
步骤E：将3-(2-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-α-D-吡喃甘露糖基氧基)苯基)苯乙酸甲酯(2.74g，4.78mmol)溶解于装在50ml烧瓶中的乙腈(25ml)中，然后用氢氧化锂一水合物(1.1g，26.3mmol)水(10ml)溶液处理，并将混合物在室温搅拌过夜。之后，用浓盐酸酸化至pH2。减压浓缩混合物，剩余物用HPLC(反相，梯度洗脱，5-50％乙腈的水溶液(0.1％三氟乙酸)，监测254nm处)纯化，得到0.87g(47％)3-(2-(α-D-吡喃甘露糖基氧基)苯基)苯乙酸为白色固体。
m.p.85-86℃。
     1H NMR：(300MHz，DMSO-d6)7.02-7.40(comp，8H)，5.31
     (s，1H)，3.25-4.00(comp，12H)ppm.
     IR(KBr)：3408，1791，1713，1478，1223，1171，1019，
     979，755cm-1.
元素分析：C20H22O8·1.5[H2O]
计算值：C，57.55％；H，5.76％；
实测值：C，57.33％；H，5.59％。
实施例2
4-(2-(α-D-吡喃甘露糖基氧基)苯基)苯乙酸
步骤A：按实施例1步骤A操作但使用4-溴苯乙酸，以85％产率得到4-溴苯乙酸甲酯。
步骤B：将2-溴苯酚(10.0g，57.8mmol)溶解于装在用氮气冲洗的250ml干燥烧瓶中的无水THF(100ml)中。混合物在干冰/2-丙醇浴中冷却，加入正丁基锂(在己烷中的2.3M溶液51ml，127.2mmol)，然后将冷却浴换成冰水浴。反应在0℃搅拌1小时，然后将硼酸三甲酯(6.9ml，60.7mmol)加到浆液中，几分钟后变成均相。混合物在室温搅拌过夜，之后，用2N HCl水溶液调至pH3。充分混合30分钟，然后用醚(3×25ml)萃取。合并有机物，干燥(MgSO4)后减压浓缩，得到7.6g(91％)2-羟基苯硼酸为白色固体。m.p.156-158℃。
将(4-溴苯基)乙酸甲酯(2.79g，12.2mmol)，四(三苯膦)钯(O)(170mg)，磷酸钾(9.71g，45.75mmol)和二甲氧基乙烷(50ml)在氮气下及装有回流冷凝器的100ml烧瓶中脱气。加入2-羟基苯硼酸(2.52g，18.3mmol)的二甲氧基乙烷(5ml)液，将混合物加热回流过夜。然后，与1∶1饱和氯化钠/乙酸乙酯(25ml)混合。分离有机物，干燥(MgSO4)后减压浓缩。剩余物用快速色谱(SiO2，己烷至3∶1己烷/乙酸乙酯梯度洗脱)纯化，得到2.21g(75％)(4-(2-羟基苯基)苯基)乙酸甲酯。
步骤C：按实施例1步骤D操作但使用(4-(2-羟基苯基)苯基)乙酸甲酯，以86％产率得到4-(2-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-α-D-吡喃甘露糖基氧基)苯基)苯乙酸甲酯。
步骤D：按实施例1步骤E操作但使用4-(2-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-α-D-吡喃甘露糖基氧基)苯基)苯乙酸甲酯，得到4-(2-(α-D-吡喃甘露糖基氧基)苯基)苯乙酸为吸湿性白色固体。
    1H NMR：(300MHz，DMSO-d6)7.02-7.50(comp，8H)，5.30
    (s，1H)，3.30-3.75(comp，12H)ppm.
    IR(KBr)：3404，1788，1712，1486，1218，1170，1018，
    752cm-1.
m.p.65-68℃。
元素分析：C20H22O8·[C2HF3O2]
计算值：C，52.38％；H，4.59％；
实测值：C，52.02％；H，4.52％
实施例3
3-(2-(α-D-吡喃甘露糖基氧基)苯基)苯甲酸锂盐
步骤A：按实施例1步骤A操作但使用3-溴苯甲酸，以95％产率得到3-溴苯甲酸甲酯。
步骤B：按实施例1步骤B操作但使用3-溴苯甲酸甲酯，以64％产率得到3-(2-甲氧基苯基)苯甲酸甲酯。m.p.92-93℃。
步骤C：按实施例1步骤C操作但使用3-(2-甲氧基苯基)苯甲酸甲酯，以84％产率得到3-(2-羟基苯基)苯甲酸甲酯。
步骤D：按实施例1步骤D操作但使用3-(2-羟基苯基)苯甲酸甲酯，以85％产率得到3-(2-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-α-D-吡喃甘露糖基氧基)苯基)苯甲酸甲酯。
步骤E：氮气下，在50ml干燥烧瓶中，将3-(2-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-α-D-吡喃甘露糖基氧基)苯基)苯甲酸甲酯(2.18g，3.9mmol)溶解于甲醇(20ml)，并用甲醇钠(250mg)一批处理。混合物在室温搅拌过夜后减压浓缩。剩余物用快速色谱(SiO2，7∶3二氯甲烷/甲醇)纯化，以84％产率得到3-(2-(α-D-吡喃甘露糖基氧基)苯基)苯甲酸甲酯。
步骤F：将3-(2-(α-D-吡喃甘露糖基氧基)苯基)苯甲酸甲酯(0.662g，1.7mmol)溶解于乙腈(15ml)，并加入氢氧化锂一水合物的水溶液(0.12g，2.55mmol在1ml水中)。混合物在室温搅拌8小时，然后添加乙腈(约10ml)使之稀释，沉淀出3-(2-(α-D-吡喃甘露糖基氧基)苯基)苯甲酸的锂盐。收集该固体并干燥，得到0.614g(94％)产物。
m.p.109-115℃。
    1H NMR：(300MHz，DMSO-d6)8.11(s，1H)，7.79(d，
    J＝7Hz，1H)，7.20-7.40(comp，5H)，7.06(t，J＝7Hz，
    1H)，5.43(s，1H)，5.25(br s，1H)，5.04(br s，1H)，
    4.70(br s，1H)，4.55(br s，1H)，3.25-3.70(comp，
    6H)ppm.
    IR(KBr)：3384，1560，1405，1389，1111，1057，1020，
    757cm-1.
元素分析：C19H19O8Li·[H2O]·1.8[LiOH]
计算值：C，51.4％；H，5.18％；
实测值：C，51.62％；H，4.81％。
实施例4
 4-(2-(α-D-吡喃甘露糖基氧基)苯基)苯甲酸
步骤A：按实施例1步骤A操作但使用4-溴苯甲酸，以90％产率得到4-溴苯甲酸甲酯。m.p.66-68℃。
步骤B：按实施例1步骤B操作但使用4-溴苯甲酸酯，以51％产率得到4-(2-甲氧基苯基)苯甲酸甲酯。
步骤C：按实施例1步骤C操作但使用4-(2-甲氧基苯基)苯甲酸甲酯，以71％产率得到4-(2-羟基苯基)苯甲酸甲酯。
步骤D：按实施例1步骤D操作但使用4-(2-羟基苯基)苯甲酸甲酯，以95％产率得到4-(2-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-α-D-吡喃甘露糖基氧基)苯基)苯甲酸甲酯。
步骤E：按实施例1步骤E操作但使用4-(2-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-α-D-吡喃甘露糖基氧基)苯基)苯甲酸甲酯，以71％产率得到4-(2-(α-D-吡喃甘露糖基氧基)苯基)苯甲酸。
m.p.248-249℃。
    1H NMR：(300MHz，DMSO-d6)7.98(d，J＝8Hz，2H)，7.61
    (d，J＝8Hz，2H)，7.30-7.40(comp，3H)，7.05-7.16
    (comp，1H)，5.36(s，1H)，4.90-5.05(br s，1H)，4.76-
    4.90(br s，1H)，4.65-4.76(br s，1H)，4.40-4.58(br
    s，1H)，3.25-3.70(comp，6H)ppm.
    IR(KBr)：3511，3398，2929，1683，1614，1485，1419，
    1314，1259，1107，1013，986，746cm-1.
元素分析：C19H20O8·0.25[H2O]
计算值：C，59.92％；H，5.43％；
实测值：C，59.80％；H，5.25％。
实施例5
3-(2-(α-D-吡喃甘露糖基氧基)苯基)苯氧基乙酸
步骤A：氮气下，在100ml干燥烧瓶中，将3-溴苯酚(2.84g，16.4mmol)溶解于二甲基甲酰胺(50ml)。将氢化钠(0.7g在矿物油中的60％悬浮液，用乙烷洗涤，16.7mmol)分批加到上述溶液中，并将混合物在室温搅拌1小时。滴加溴乙酸乙酯(1.85ml，16.7mmol)，混合物在室温搅拌过夜。减压除去约2/3的溶剂，剩余物与水(150ml)混合并用二氯甲烷(3×20ml)萃取。合并萃取液，依次用水(50ml)、饱和氯化钠水溶液(50ml)洗涤，干燥(MgSO4)。过滤溶液并浓缩，得到4.18g(98％)3-溴苯氧基乙酸乙酯。
步骤B：按实施例2步骤B操作但使用3-溴苯氧基乙酸乙酯，以52％产率得到3-(2-羟基苯基)苯氧基乙酸乙酯。
步骤C：按实施例1步骤D操作但使用3-(2-羟基苯基)苯氧基乙酸乙酯，以69％产率得到3-(2-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-α-D-吡喃甘露糖基氧基)苯基)苯氧基乙酸乙酯。
步骤D：按实施例1步骤E操作但使用3-(2-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-α-D-吡喃甘露糖基氧基)苯基)苯氧基乙酸乙酯，以82％产率得到3-(2-(α-D-吡喃甘露糖基氧基)苯基)苯氧基乙酸。
m.p.58-60℃。
    1H NMR：(300MHz，DMSO-d6)7.25-7.38(comp，4H)，
    7.06-7.15(comp，2H)，6.97(s，1H)，6.90.(mult，
    1H)，5.34(mult，1H)，4.70(s，2H)，3.80-4.40(br s，
    4H)，3.30-3.75(comp，6H)ppm.
    IR(KBr)：3404，2943，1788，1737，1478，1424，1220，
    1173，1068，1016，979，755，696cm-1.
元素分析：C20H22O9·[H2O]·1.1[C2HF3O2]
计算值：C，48.50％；H，4.60％；
实测值：C，48.70％；H，4.21％。
实施例6
4-(2-(α-D-吡喃甘露糖基氧基)苯基)苯氧基乙酸
步骤A：按实施例5步骤A操作但使用4-溴苯酚，以98％产率得到4-溴苯氧基乙酸乙酯。
步骤B：按实施例2步骤B操作但使用4-溴苯氧基乙酸乙酯，以41％产率得到4-(2-羟基苯基)苯氧基乙酸乙酯。
步骤C：按实施例1步骤D操作但使用4-(2-羟基苯基)苯氧基乙酸乙酯，以80％产率得到4-(2-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-α-D-吡喃甘露糖基氧基)苯基)苯氧基乙酸乙酯。
步骤D：按实施例1步骤E操作但使用4-(2-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-α-D-吡喃甘露糖基氧基)苯基)苯氧基乙酸乙酯，以69％产率得到4-(2-(α-D-吡喃甘露糖基氧基)苯基)苯氧基乙酸。
m.p.145-146℃。
  1H NMR：(300MHz，DMSO-d6)7.42(d，J＝8Hz，2H)，7.23-
  7.35(comp，3H)，7.07(t，J＝7Hz，1H)，6.95(d，J＝8Hz，
  2H)，5.30(s，1H)，4.71(s，2H)，3.30-3.80(comp，
  10H)ppm.
  IR(KBr)：3418，2930，1739，1521，1486，1240，1219，
  1110，1068，1013，834，756cm-1.
元素分析：C20H22O9·1.5[H2O]
计算值：C，55.43％；H，5.81％；
实测值：C，55.81％；H，5.54％。
实施例7
3-(2-(α-D-吡喃甘露糖基氧基)苯基)苄氧基乙酸
步骤A：按实施例5步骤A操作但使用3-溴苄醇，以40％产率得到3-溴苄氧基乙酸乙酯。
步骤B：按实施例2步骤B操作但使用3-溴苄氧基乙酸乙酯，以34％产率得到3-(2-羟基苯基)苄氧基乙酸乙酯。
步骤C：按实施例1步骤D操作但使用3-(2-羟基苯基)苄氧基乙酸乙酯，以74％产率得到3-(2-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-α-D-吡喃甘露糖基氧基)苯基)苄氧基乙酸乙酯。
步骤D：按实施例1步骤E操作但使用3-(2-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-α-D-吡喃甘露糖基氧基)苯基)苄氧基乙酸乙酯，以3O％产率得到3-(2-(α-D-吡喃甘露糖基氧基)苯基)苄氧基乙酸。
m.p.77-78℃。
  1H NMR：(300MHz，DMSO-d6)7.20-7.51(comp，7H)，7.15
  (mult，1H)，5.32(s，1H)，4.11(s，2H)，3.25-3.75
  (comp，6H)，3.47(s，2H)ppm.
  IR(KBr)：3417，2938，1787，1734，1220，1172，1112，
  1013，977，754cm-1.
  MS(FAB)：443.2(m＋Na)+
元素分析：C21H29O9·[C2HF3O2]·0.5[H2O]
计算值：C，50.83％；H，4.82％；
实测值：C，50.59％；H，4.74％。
实施例8
N-(4-(2-(α-D-吡喃甘露糖基氧基)苯基)苯甲酰基)甘氨酸
步骤A：将丙酮(5.6ml)和二甲氧基丙烷(5.6ml)加到4-(2-(α-D-吡喃甘露糖基氧基)苯基)苯甲酸(0.54g，1.43mmol)中，形成非均相混合物。加入催化量对甲苯磺酸一水合物，并将反应在室温搅拌45分钟，这时，成为清澈均匀的溶液。真空除去溶剂，将黄色油状剩余物溶于乙酸乙酯，先用饱和碳酸氢钠，然后用饱和氯化钠溶液洗涤，干燥(MgSO4)和真空浓缩，得到4-(2-(2，3：4，6-二-O-异亚丙基)α-D-吡喃甘露糖基氧基)苯基)苯甲酸(0.70g)。
步骤B：将粗4-(2-(2，3：4，6-二-O-异亚丙基)α-D-吡喃甘露糖基氧基)苯基)苯甲酸(0.70g)的无水二氯甲烷(4ml)溶液加到甘氨酸乙酯盐酸盐(0.20g，1.44mmol)和三乙胺(0.40ml，2.88mmol)的无水二氯甲烷(3ml)浆液中。加入N-羟基琥珀酰亚胺(0.16g，1.44mmol)和N，N’-二环己基碳化二亚胺(0.32g，1.55mmol)，然后将反应混合物在氮气和室温下搅拌4小时。滤除沉淀的二环己基脲，滤液用二氯甲烷稀释。所得溶液依次用水，1N HCl，饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，干燥(MgSO4)和减压浓缩，得到0.69g(两步的产率为89％)N-(4-(2-(2，3：4，6-二-O-异亚丙基)α-D-吡喃甘露糖基氧基)苯基)苯甲酰基)甘氨酸乙酯。
步骤C：将N-(4-(2-(2，3：4，6-二-O-异亚丙基)α-D-吡喃甘露糖基氧基)苯基)苯甲酰基)甘氨酸乙酯(0.69g，1.28mmol)溶解于四氢呋喃(2.5ml)。加入等体积1N HCl后将反应混合物搅拌过夜。加入2N氢氧化钠(2ml)，并将反应物再搅拌8小时。用1N HCl将溶液重新酸化至pH4.5，通过在Dynamax 3005微米(21mm ID×25cm)C18柱上的制备性反相HPLC将产物分离。5-50％梯度的溶剂B以10ml/min的流量流过20分钟，其中，溶剂A由5％乙腈/水和0.1％TFA组成，溶剂B由95％乙腈/水和0.1％TFA组成。在254nm处监测流出物。合并纯的流份并冻干，得到0.33g N-(4-(2-(α-D-吡喃甘露糖基氧基)苯基)苯甲酰基)甘氨酸。
  1H NMR：(300MHz，D2O)7.85(d，J＝7.8，2H)，7.61(d，
  J＝7.8，2H)，7.41(m，2H)，7.32(d，J＝9.0，1H)，7.20
  (t，J＝6.9，7.8，1H)，5.48(s，1H)，4.11(s，2H)3.94
  (s，1H)，3.60(br m，4R)，3.28(br m，1H).
  IR(KBr)：3404，2938，1734，1637，1544，1220，1107，
  1066cm-1
m.p.127-129℃。
元素分析：C21H23NO9·1/5[CF3CO2H]
计算值：C，56.34％；H，5.13％；N，3.07％；
实测值：C，56.36％；H，4.93％；N，2.98％。
实施例9
N-(4-(2-(α-D-吡喃甘露糖基氧基)苯基)苯甲酰基)-D-苯基丙氨酸
步骤A：将4-(2-(2，3：4，6-二-O-异亚丙基-α-D-吡喃甘露糖基氧基)苯基)苯甲酸(0.25g，0.55mmol)和D-苯基丙氨酸甲酯盐酸盐(0.13g，0.60mmol)在无水二氯甲烷(2ml)中浆化。加入N-甲基吗啉(0.13ml，1.18mmol)，羟基苯并三唑水合物(74mg，0.55mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(0.26g，1.35mmol)，将反应物在室温搅拌2小时。加入乙酸乙酯，溶液依次用水，1N HCl，饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，干燥(MgSO4)和真空浓缩。剩余物用硅胶色谱(2∶1己烷∶乙酸乙酯)纯化，得到N-(4-(2-(2，3：4，6-二-O-异亚丙基-α-D-吡喃甘露糖基氧基)苯基)苯甲酰基)-D-苯基丙氨酸甲酯(0.26g，76％)为白色泡沫状物。
步骤B：用实施例8步骤C类似的方式进行操作，但使用20分钟内20-80％梯度的溶剂B，以46％产率得到N-(4-(2-(α-D-吡喃甘露糖基氧基)苯基)苯甲酰基)-D-苯基丙氨酸。
m.p.116-119℃。
IR(KBr)：3424，2972，1738，1642，1539，1361，1215，
  1109，1070，1013cm-1；1H NMR(30C MHz，CD3OD)：2
  7.77(d，2H，J＝8.4)，7.54(d，2H，J＝8.4)，7.29
  (m，9H)，7.10(t，1H)，5.41(s，1H)，3.80(br s，1H)，
  3.67(m，4H)，3.49(br m，1H)，3.35(m，1H)，3.12 ppm
  (dd，2H，J＝13.8，9.6)；MS(CI)：m/z＝524，362，
  163；
元素分析：C28H29NO9
计算值：C，64.2％；H，5.6％；N，2.7％；
实测值：C，64.2％；H，5.6％；N，2.4％。
实施例10
3-(2-(6-叠氮基-6-脱氧-α-D-吡喃甘露糖基氧基)苯基)苯乙酸
步骤A：将3-(2-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-α-D-吡喃甘露糖基氧基)苯基)苯乙酸甲酯(3.96g，6.9mmol，得自实施例2步骤E)溶解于甲醇(50ml)。加入甲醇钠(100mg)，将溶液在室温搅拌2小时。反应混合物用Dowex-50W离子交换树脂(H+型)中和，过滤并真空浓缩。色谱(二氧化硅，9∶1CHCl3：甲醇)分离，得到3-(2-(α-D-吡喃甘露糖基氧基)苯基)苯乙酸甲酯(2.8g，定量产率(约为100％))。
步骤B：将3-(2-(α-D-吡喃甘露糖基氧基)苯基)苯乙酸甲酯(1.86g，4.6mmol)溶解于2，2-二甲氧基丙烷(30ml)和丙酮(30ml)中。加入对甲苯磺酸(100mg)，然后将溶液在室温搅拌过夜。将反应混合物倒入饱和碳酸氢钠，然后用乙酸乙酯萃取。干燥(MgSO4)合并的萃取液后真空浓缩。色谱(二氧化硅，6∶1 己烷∶乙酸乙酯洗脱)纯化，得到3-(2-(2，3：4，6-二-O-异亚丙基-α-D-吡喃甘露糖基氧基)苯基)苯乙酸甲酯(1.87g，84％)。
步骤C：将3-(2-(2，3：4，6-二-O-异亚丙基-α-D-吡喃甘露糖基氧基)苯基)苯乙酸甲酯(1.53g，3.2mmol)溶解于甲醇(50ml)。加入对甲苯磺酸(100mg)，并在室温搅拌直到t.l.c.(9∶1 CHCl3：甲醇作洗脱剂)显示已最大限度地转化成单丙酮化合物。通过添加少量饱和碳酸氢钠淬灭反应，然后减压浓缩。剩余物在乙酸乙酯和水之间分配，水相用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用饱和氯化钠洗涤一次，干燥(MgSO4)后减压浓缩。色谱(二氧化硅，9∶1 CHCl3∶甲醇作洗脱剂)分离，得到3-(2-(2，3-O-异亚丙基-α-D-吡喃甘露糖基氧基)苯基)苯乙酸甲酯(0.92g，55％)。
步骤D：将3-(2-(2，3-O-异亚丙基-α-D-吡喃甘露糖基氧基)苯基)苯乙酸甲酯(6.37g，14.3mmol)溶解于吡啶(100ml)，并将溶液冷却至0℃。加入对甲苯磺酰氯(5.5g，28.9mmol)，接着加入4-二甲氨基吡啶(100mg)，然后将溶液在室温搅拌过夜。冷却至0℃后加入乙酐(5ml，53mmol)，溶液在室温搅拌24小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释，用稀盐酸洗涤除去吡啶。有机相用稀碳酸氢钠和饱和氯化钠洗涤，干燥(MgSO4)后真空浓缩，得到3-(2-(4-O-乙酰基-2，3-O-异亚丙基-6-O-对甲苯磺酰基-α-D-吡喃甘露糖基氧基)苯基)苯乙酸甲酯(9.19g，定量产率(100％))。
步骤E：将3-(2-(4-O-乙酰基-2，3-O-异亚丙基-6-O-对甲苯磺酰基-α-D-吡喃甘露糖基氧基)苯基)苯乙酸甲酯(9.19g，14.4mmol)溶解于二甲基甲酰胺(100ml)。加入碘化钠(4.3g，29mmol)，并将混合物在110℃加热6小时。冷却至室温后真空除去大部分DMF，并将剩余物在乙酸乙酯和水之间分配。有机相用水，稀硫代硫酸钠溶液，水和饱和氯化钠洗涤，干燥(MgSO4)后真空浓缩。色谱(二氧化硅，2∶1 己烷∶乙酸乙酯作洗脱剂)分离，得到3-(2-(4-O-乙酰基-6-碘-6-脱氧-2，3-O-异亚丙基-α-D-吡喃甘露糖基氧基)苯基)苯乙酸甲酯(6.42g，75％)。
步骤F：用本实施例步骤E类似方法，但用叠氮化钠替代碘化钠，由3-(2-(4-O-乙酰基-6-碘-6-脱氧-2，3-O-异亚丙基-α-D-吡喃甘露糖基氧基)苯基)苯乙酸甲酯和叠氮化钠制备3-(2-(4-O-乙酰基-6-叠氮基-6-脱氧-2，3-O-异亚丙基-α-D-吡喃甘露糖基氧基)苯基)苯乙酸甲酯(产率93％)。
步骤G：将3-(2-(4-O-乙酰基-6-叠氮基-6-脱氧-2，3-O-异亚丙基-α-D-吡喃甘露糖基氧基)苯基)苯乙酸甲酯(0.208g，0.41mmol)溶解于甲醇(6ml)和水(2ml)中。加入浓盐酸(3滴)，然后将溶液在室温搅拌2天。溶液用稀氢氧化钠溶液碱化，并在室温搅拌1小时。用稀盐酸中和后真空浓缩。剩余物与甲醇一起摇动，离心除去产生的白色固体。减压浓缩溶液，剩余物溶于5％乙腈/水(0.1％三氟乙酸)中。用稀盐酸调至pH3.5后，产物在Dynamax 3005微米C18柱(21.4×250mm)上以10ml/min流速用制备性反相HPLC纯化。使用溶剂B 30分钟20-80％梯度洗脱，其中溶剂B为95％乙腈/水(含有0.1％三氟乙酸)，溶剂A为5％乙腈/水(含有0.1％三氟乙酸)。在254nm处监测流出物，合并纯流份并冻干，得到3-(2-(6-叠氮基-6-脱氧-α-D-吡喃甘露糖基氧基)苯基)苯乙酸(44mg，26％)。
    1H NMR(300MHz，D2O/DMSO-d6)3.3-3.4(m，3
H，OH)，3.55(dd，J＝9.6，8.4，1H，CH2N3)，3.62(dd，
J＝9.6，2.7，1H，CH2N3)，3.73(s，2H，CH2CO2H)，
3.96(m，1H)，4.6-5.0(m，3H)，5.46(s，1H)，
7.14-7.50(m，8H，arom.).IR(KBr：cm-1)：3421，
2101，1717；质谱m/e(CI：CH4)229，183
(100％).
元素分析：C20H21N3O7·0.3[CF3CO2H]
计算值：C，55.9％；H，4.9％；N，9.6％；
实测值：C，56.1％；H，4.6％；N，9.5％。
实施例11
3-(2-(6-氨基-6-脱氧-α-D-吡喃甘露糖基氧基)苯基)苯乙酸盐酸盐
步骤A：将3-(2-(4-O-乙酰基-6-叠氮基-6-脱氧-2，3-O-异亚丙基-α-D-吡喃甘露糖基氧基)苯基)苯乙酸甲酯(1.26g，2.5mmol，得自实施例10步骤F)与甲醇钠(100mg)一起在甲醇(15ml)中室温搅拌过夜。溶液用Dowex-50W离子交换树脂(H+形式)中和，过滤并真空浓缩。色谱(二氧化硅，3∶1己烷∶乙酸乙酯洗脱)分离，得到3-(2-(6-叠氮基-6-脱氧-2，3-O-异亚丙基-α-D-吡喃甘露糖基氧基)苯基)苯乙酸甲酯(1.02g，88％)。
步骤B：将3-(2-(6-叠氮基-6-脱氧-2，3-O-异亚丙基-α-D-吡喃甘露糖基氧基)苯基)苯乙酸甲酯(0.79g，1.7mmol)溶解于甲醇(20ml)。加入Raney镍(0.56g)，然后将混合物在室温搅拌2小时。将混合物过滤并真空浓缩。色谱(二氧化硅，9∶1 CHCl3：甲醇洗脱)分离，得到3-(2-(6-氨基-6-脱氧-2，3-O-异亚丙基-α-D-吡喃甘露糖基氧基)苯基)苯乙酸甲酯(0.52g，69％)。
步骤C：将3-(2-(6-氨基-6-脱氧-2，3-O-异亚丙基-α-D-吡喃甘露糖基氧基)苯基)苯乙酸甲酯(77mg，0.17mmol)溶解于甲醇(5ml)。加入对甲苯磺酸(40mg，0.21mmol)，然后将溶液在室温搅拌过夜。加入氢氧化钠水溶液(2M，0.4ml)，在用稀盐酸酸化前将溶液搅拌5分钟。产物在Dynamax 3005微米C18柱(21.4×250mm)上以10ml/min的流速用制备性反相HPLC纯化。使用溶剂B25分钟10-40％梯度洗脱，其中溶剂B为95％乙腈/水(含有0.1％三氟乙酸)，溶剂A为5％乙腈/水(含有0.1％三氟乙酸)。在254nm处监测流出物，合并纯流份并真空浓缩。加入水(5ml)和稀盐酸(0.2ml)，并将混合物重新浓缩。此过程再用盐酸和水分别重复一次。剩余物溶解于水(5ml)，然后冻干，得到3-(2-(6-氨基-6-脱氧-α-D-吡喃甘露糖基氧基)苯基)苯乙酸盐酸盐(50.3mg，74％)。
实施例12
N-(3-(2-(α-D-吡喃甘露糖基氧基)苯基)苯甲酰基)-L-谷氨酸
步骤A：可用类似于实施例8步骤A的方法制备3-(2-(2，3：4，6-二-O-异亚丙基-α-D-吡喃甘露糖基氧基)苯基)苯甲酸。
步骤B：按实施例9步骤A类似方法操作，但使用L-谷氨酸二甲酯盐酸盐和3-(2-(2，3：4，6-二-O-异亚丙基-α-D-吡喃甘露糖基氧基)苯基)苯甲酸，以89％产率得到N-(3-(2-(2，3：4，6-二-O-异亚丙基-α-D-吡喃甘露糖基氧基)苯基)苯甲酰基)-L-谷氨酸二甲酯。
步骤C：按实施例8步骤C类似方法操作，但使用溶剂B20分钟内10-60％的HPLC梯度洗脱，以19％产率得到N-(3-(2-(α-D-吡喃甘露糖基氧基)苯基)苯甲酰基)-L-谷氨酸。
m.p.109-112℃                           IR(KBr)：
  3390，2938，1717，1635，1539，1416，1217，1100，1059，
  1011cm-1；1H NMR(300MHz，D2O)：27.82(s，1H)，
  7.73(d，1H，J＝7.8)，7.65(d，1H，J＝7.5)，7.53
  (t，1H，J＝7.5)，7.37(d，2H，J＝7.8)，7.29(d，1H，
  J＝8.1)，7.17(t，1H，J＝7.2)，5.45(s，1H)，4.58
  (t，1H，J＝4.8)，3.92(s，1H)，3.57(m，6H)，3.19
  (br m，1H)，2.52(t，2H，J＝7.2)，2.27(m，1H)，2.11
  ppm (m，1H)；质谱m/e(CI：CH4)344，163；
元素分析：C24H27NO11·1/3[C2F3HO2]
计算值：C，54.5％；H，5.1％；N，2.6％；
实测值：C，54.4％；H，4.8％；N，2.6％。
实施例13
3-(2-(6-(羧基甲硫基)-6-脱氧-α-D-吡喃甘露糖基氧基)苯基)苯乙酸
步骤A：用己烷洗涤氢化钠(60％wt的分散体，0.14g，3.4mmol)，然后加入四氢呋喃(5ml)，并将混合物脱气。加入巯基乙酸甲酯(0.4ml，4.5mmol)，接着加入3-(2-(4-O-乙酰基-6-脱氧-6-碘-2，3-O-异亚丙基-α-D-吡喃甘露糖基氧基)苯基)苯乙酸甲酯(0.83g，1.4mmol，得自实施例10步骤E)的THF(10ml)溶液。将溶液再次脱气，然后在室温搅拌72小时。用水淬灭反应，然后在乙酸乙酯和水之间分配。有机相用稀硫代硫酸钠，水和饱和氯化钠洗涤，干燥(MgSO4)后真空浓缩。色谱(二氧化硅，2∶1 己烷∶乙酸乙酯洗脱)分离，得到3-(2-(4-O-乙酰基-6-(甲氧羰基甲硫基)-6-脱氧-2，3-O-异亚丙基-α-D-吡喃甘露糖基氧基)苯基)苯乙酸甲酯(0.7g，87％)。
步骤B：将3-(2-(4-O-乙酰基-6-(甲氧羰基甲硫基)-6-脱氧-2，3-O-异亚丙基-α-D-吡喃甘露糖基氧基)苯基)苯乙酸甲酯(0.56g，1mmol)溶解于甲醇(30ml)。加入稀盐酸(2ml)后在室温搅拌过夜，然后加热回流30分钟。冷却至室温后加入氢氧化钠(2M，5ml)，并搅拌10分钟。溶液用稀盐酸中和，然后真空浓缩。剩余物与甲醇一起摇动，离心除去产生的白色固体。真空浓缩溶液，剩余物溶于5％乙腈/水(含有0.1％三氟乙酸)。用稀盐酸调至pH3.5后，产物在Dynamax 3005微米C18柱(21.4×250mm)上以10ml/min的流速用制备性反相HPLC纯化。使用溶剂B20分钟20-80％梯度洗脱，其中溶剂B为95％乙腈/水(含有0.1％三氟乙酸)，溶剂A为5％乙腈/水(含有0.1％三氟乙酸)。在254nm处监测流出物，合并纯流份并冻干，得到3-(2-(6-(羧基甲硫基)-6-脱氧-α-D-吡喃甘露糖基氧基)苯基)苯乙酸(0.40g，83％)。
                  1H NMR(300MHz，D2O)：δ2.60
(dd，J＝14.1，8.4，1H，6-H)，2.84(dd，J＝14.1，
1.8，1H，6′-H)，3.04and3.30(both d，J＝14.4，1
H，SCH2CO2H)，3.3-3.6(m，3H)，3.70(s，2H，
CH2CO2H)，3.94(m，1H)，4.6-5.0(m，3H)，5.48(s，
1H，1-H)，7.14-7.50(m，8H，arom.)；IR(KBr：cm
-1)：3396，1710；质谱m/e(CI：CH4)465
(1％)，393，229，183(100％).
元素分析：  C22H24O9S·0.8[H2O]
计算值：C，55.2％；H，5.4％；
实测值：C，55.25％；H，5.25％。
实施例14
2-(3-(2-(α-D-吡喃甘露糖基氧基)苯基)苯基)乙磺酸
步骤A：将3-(2-(2，3：4，6-二-O-异亚丙基-α-D-吡喃甘露糖基氧基)苯基)苯乙酸甲酯(1.28g，2.6mmol，得自实施例10步骤B)溶解于乙醚(50ml)，并冷却至0℃。滴加氢化铝锂(1M于THF中，50ml，5mmol)，小心加入水淬灭反应接着加入冰冷的稀硫酸。有机相依次用水和饱和碳酸氢钠溶液洗涤，干燥(MgSO4)后真空浓缩，得到2-(3-(2-(2，3：4，6-二-O-异亚丙基-α-D-吡喃甘露糖基氧基)苯基)苯基)乙醇(1.13g，94％)。
步骤B：将2-(3-(2-(2，3：4，6-二-O-异亚丙基-α-D-吡喃甘露糖基氧基)苯基)苯基)乙醇(0.73g，1.6mmol)溶解于二氯甲烷(50ml)，并冷却至0℃。加入三乙胺(0.33ml，2.4mmol)，接着加入甲磺酰氯(0.15ml，1.9mmol)。在0℃5分钟后反应混合物用二氯甲烷稀释，用稀盐酸，水和饱和碳酸氢钠溶液洗涤，干燥(MgSO4)后真空浓缩，得到2-(3-(2-(2，3：4，6-二-O-异亚丙基-α-D-吡喃甘露糖基氧基)苯基)苯基)乙醇1-O-甲磺酸酯(0.77g，90％)。
步骤C：将2-(3-(2-(2，3：4，6-二-O-异亚丙基-α-D-吡喃甘露糖基氧基)苯基)苯基)乙醇1-O-甲磺酸酯(0.22g，0.4mmol)溶解于乙醇(5m1)。加入硫代乙酸钾(0.1g，0.88mmol)，将混合物在80℃加热30分钟。冷却至室温后反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。有机相用水洗涤两次，干燥(MgSO4)后真空浓缩。色谱(二氧化硅，2∶1己烷∶乙酸乙酯洗脱)分离，得到2-巯基-(3-(2-(2，3：4，6-二-O-异亚丙基-α-D-吡喃甘露糖基氧基)苯基)苯基)乙烷S-乙酸酯(0.17g，80％)。
步骤D：将2-巯基-(3-(2-(2，3：4，6-二-O-异亚丙基-α-D-吡喃甘露糖基氧基)苯基)苯基)乙烷S-乙酸酯(0.15g，0.29mmol)溶解于甲醇(1ml)。在室温用整整90分钟时间滴加过硫酸氢钾试剂溶液(约1meq/ml，在甲醇/水中，1.5ml)。搅拌7天后用60分钟加入另一部分过硫酸氢钾试剂溶液(1ml)，并再继续搅拌3天。产物在Dynamax 3005微米C18柱(21×250mm)上用制备性反相HPLC分离。使用溶剂B以10ml/min流速0-70％梯度洗脱20分钟，其中溶剂B为95％乙腈/水(含有0.1％三氟乙酸)，溶剂A为5％乙腈/水(含有0.1％三氟乙酸)。在254nm处监测流出物，合并纯流份并冻干，得到2-(3-(2-α-D-吡喃甘露糖基氧基苯基)乙磺酸(50.8mg，38％)。               1H NMR(300MHz，D2O)：7.36(m，
8H)，7.17(t，1H，J＝7.5)，5.44(s，1H)，3.93(s，
1H)，3.61(m，1H)，3.57(m，4H)，3.25(br m，1H)，
3.10ppm (m，4H)；质谱m/e(CI：CH4)279，
163；
元素分析：C20H24SO9·2[H2O]
计算值：C，50.4％；H，5.9％；
实测值：C，50.4％；H，6.0％。
实施例15
N-(4-(2-(α-D-吡喃甘露糖基氧基)苯基)苯甲酰基)-L-谷氨酸
步骤A：按照类似于实施例9步骤A的方法，但使用L-谷氨酸二甲酯盐酸盐，以89％产率得到N-(4-(2-(2，3：4，6-二-O-异亚丙基)-α-D-吡喃甘露糖基氧基苯基)苯甲酰基)-L-谷氨酸二甲酯。
步骤B：按照类似于实施例8步骤C的方法，但使用HPLC的溶剂B在20分钟内以10-60％梯度洗脱，以43％产率得到N-(4-(2-(α-D-吡喃甘露糖基氧基)苯基)苯甲酰基)-L-谷氨酸。
m.p.118-121℃。                             IR(KBr)：
  3390，2938，1717，1635，1539，1477，1217，1107，1059，
  1011cm-1；1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ7.80(d，2H，J
  ＝8.7)，7.55(d，2H，J＝8.4)，7.35(m，2H)，7.30(d，
  1H，J＝8.1)，7.18(t，1H，J＝7.5)，5.46(s，1H)，
  4.58(dd，1H，J＝9.9，5.7)，3.93(s，1H)，3.60(m，
  5H)，3.24(br m，1H)，2.53(t，2H，J＝7.2)，2.27(m，
  1H)，2.12ppm(m，1H)；质谱m/e(CI：CH4)
  344，163；
元素分析：C24H27NO116，34·1/4[C2F3HO2]
计算值：C，54.0％；H，5.1％；N，2.6％；
实测值：C，53.7％；H，5.1％；N，2.4％。
实施例16
N-(4-(2-(α-D-吡喃甘露糖基氧基)苯基)苯甲酰基)-β-丙氨酸
步骤A：按照类似于实施例9步骤A的方法，但使用β-丙氨酸乙酯盐酸盐，以58％产率得到N-(4-(2-(2，3：4，6-二-O-异亚丙基)-α-D-吡喃甘露糖基氧基苯基)苯甲酰基)-β-丙氨酸乙酯。
步骤B：按照类似于实施例8步骤C的方法，但使用HPLC的溶剂B在20分钟内以0-50％梯度洗脱，以53％产率得到N-(4-(2-(α-D-吡喃甘露糖基氧基)苯基)苯甲酰基)-β-丙氨酸。
m.p.101-104℃。
                                       IR(KBr)：3397，
  2938，1717，1635，1539，1484，1217，1107，1066，1011
  cm-1；1H NMR(300MHz，D2O)：δ7.75(d，2H，J＝
  8.1)，7.54(d，2H，J＝7.8)，7.35(m，3H)，7.19(t，
  1H，J＝7.5)，5.47(s，1H)，3.93(s，1H)，3.64(m，
  7H)，3.26(br m，1H)，2.69ppm(t，2H，J＝6.4)；
       质谱m/e(CI：CH4)448，286，163；
元素分析：C22H25NO9·1/3[C2F3HO2]
计算值：C，56.1％；H，5.3％；N，2.9％；
实测值：C，56.1％；H，5.1％；N，3.0％。
实施例17
3-(3-(α-D-吡喃甘露糖基氧基甲基)苯基)苯乙酸
步骤A：将3-溴苄醇(2.0g，10.7mmol)溶解于装在用氮气冲洗过的100ml干燥烧瓶中的无水THF(50ml)中，混合物在干冰/丙酮浴中冷却。加入正丁基锂(11ml在己烷中的2.13M溶液，23.5mmol)。反应物暖至室温1小时，然后在冰水浴中冷却。加入硼酸三甲酯(1.3ml，11.2mmol)，然后将混合物在室温搅拌过夜。用2N HCl水溶液调至pH2后再搅拌3小时。加入盐水(15ml)，混合物用乙酸乙酯(3×15ml)萃取。合并有机物，干燥(MgSO4)后减压浓缩，得到3-羟甲基苯硼酸(98％)为清澈油状物。
氮气下，将3-羟甲基苯硼酸(1.8g，11.8mmol)，3-溴苯乙酸(2.55g，11.8mmol)，磷酸三钾(7.54g，35.5mmol)，DMF(55ml)和水(20ml)在装有回流冷凝器的250ml烧瓶中脱气。加入氯化双[三苯膦]钯(II)(0.17g，0.24mmol)，混合物在氮气下脱气，并在90℃加热过夜。用2N HCl酸化，与盐水(15ml)混合，用二氯甲烷(3×15ml)萃取。合并有机物，干燥(MgSO4)后减压浓缩，得到3.0g 3-(3-羟甲基苯基)苯乙酸。
将3-(3-羟甲基苯基)苯乙酸(3.0g，12.4mmol)，甲醇(50ml)和浓硫酸(10滴)在100ml烧瓶中加热回流过夜。用饱和碳酸氢钠溶液淬灭，用水(10ml)稀释，用二氯甲烷(3×15ml)萃取，用盐水(1×15ml)洗涤，干燥(MgSO4)后减压浓缩。剩余物通过快速色谱(二氧化硅，5∶1 己烷∶乙酸乙酯洗脱)纯化，得到0.90g(30％，自3-溴苯乙酸)3-(3-羟甲基苯基)苯乙酸甲酯。
步骤B：将3-(3-羟甲基苯基)苯乙酸甲酯(0.87g，3.4mmol)溶解于50ml干燥烧瓶中的1，2-二氯乙烷(17ml)中。一批加入D-甘露糖五乙酸酯(1.66g，4.24mmol)，然后缓慢加入三氟化硼醚合物(1.46ml，11.9mmol)。氮气下将混合物在室温搅拌过夜，然后与H2O(50ml)混合。分离有机物，水相用二氯甲烷(3×10ml)萃取。萃取液与原来的有机相合并，干燥(MgSO4)后减压浓缩。剩余物通过快速色谱(二氧化硅，3∶1己烷∶乙酸乙酯梯度洗脱)纯化，得到1.50g(75％)带有少量与产物共洗脱的未反应D-甘露糖五乙酸酯的3-(3-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-α-D-吡喃甘露糖基甲基)苯基)苯乙酸甲酯。
步骤C：将3-(3-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-α-D-吡喃甘露糖基甲基)苯基)苯乙酸甲酯(1.0g，1.7mmol)溶解于50ml烧瓶中的乙腈(10ml)中，然后用氢氧化锂一水合物(0.72g，17.0mmol)水(8ml)溶液处理。混合物在室温搅拌过夜，然后用浓盐酸酸化至pH3.5。减压浓缩混合物，剩余物用HPLC(反相C18，10-70％乙腈水溶液(含0.1％三氟乙酸)梯度洗脱，在254nm处监测)纯化，得到3-(3-(α-D-吡喃甘露糖基氧基甲基)苯基)苯乙酸(0.50g，73％)。
m.p.74-75℃。
  1H NMR：(300MHz，DMSO-d6)7.20-7.60(comp，8H)，
  4.73(d，2H，J＝12)，4.71(s，1H)，4.50(d，2H，J＝
  12)，3.25-3.75(comp，11H＋水)ppm；IR(KBr)：
  3394，2934，1715，1366，1220，1130，1060cm-1；
元素分析：C21H24O8·0.15[C2HF3O2]
计算值：C，60.69％；H，5.77％；
实测值：C，60.60％；H，5.99％。
步骤D：将3-(3-(α-D-吡喃甘露糖基氧基甲基)苯基)苯乙酸(0.05g，0.12mmol)，甲醇(10ml)和浓硫酸(2滴)在25ml烧瓶中加热回流1小时，然后用饱和碳酸氢钠溶液淬灭。用水(5ml)稀释，用二氯甲烷(3×5ml)萃取，用盐水(10ml)洗涤，干燥(MgSO4)后减压浓缩。剩余物通过快速色谱(二氧化硅，3∶1 二氯甲烷∶甲醇洗脱)纯化，得到3-(3-(α-D-吡喃甘露糖基氧基甲基)苯基)苯乙酸甲酯(0.04g，77％)。
1H NMR：(300MHz，DMSO-d6)7.2-7.6(comp，
8H)，4.70(s，1H)，4.49-4.80(comp，7H)，3.75(s，
2H)，3.62(s，3H)，3.30-3.50(comp，5H)ppm；IR：
3383，1738，1135，1066cm-1.
实施例18
3-(3-(2-α-D-吡喃甘露糖基氧基苯基)苯基)丙基膦酸乙酯
步骤A：将2-(3-(2-(2，3：4，6-二-O-异亚丙基)-α-D-吡喃甘露糖基氧基苯基)苯基)乙醇(1.12g，2.46mmol)的二氯甲烷(15ml)溶液缓慢加到Dess-Martin periodinane(4.95g，11.7mmol)的无水二氯甲烷(5ml)悬浮液中，然后将反应物在室温搅拌过夜。混合物用乙醚稀释并过滤。滤液用饱和碳酸氢钠溶液洗涤两次，用盐水洗涤一次，然后用硫酸镁干燥。真空除去溶剂，剩余物通过硅胶色谱(4∶1己烷∶乙酸乙酯)纯化，得到2-(2-(2，3：4，6-二-O-异亚丙基)-α-D-吡喃甘露糖基氧基苯基)苯乙醛(0.63g，57％)。
步骤B：在氮气层中将亚甲基二膦酸四乙酯(0.37g，1.28mmol)溶解于无水四氢呋喃(3.6ml)中，然后将溶液冷却至-78℃。滴加0.5M六甲基二硅叠氮化钾(potassium hexamethyl-disilazide)的甲苯(2.56ml，1.28mmol)溶液，并将反应物搅拌10分钟。加入2-(2-(2，3：4，6-二-O-异亚丙基)-α-D-吡喃甘露糖基氧基苯基)苯乙醛(0.58g，1.28mmol)的四氢呋喃(3.8ml)溶液，搅拌的同时在室温放置过夜。加水，然后混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液用水，1N HCl，饱和碳酸氢钠溶液，盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥。真空除去溶剂，剩余物用硅胶色谱(1∶2己烷∶乙酸乙酯)纯化，得到3-(3-(2-(2，3：4，6-二-O-异亚丙基)-α-D-吡喃甘露糖基氧基苯基)苯基)丙-1-烯基膦酸二乙酯(0.46g，63％)。
步骤C：将3-(3-(2-(2，3：4，6-二-O-异亚丙基)-α-D-吡喃甘露糖基氧基苯基)苯基)丙-1-烯基膦酸二乙酯(0.46g，0.80mmol)溶解于乙醇(25ml)，并氢解(40psi H2，10％Pd/C)3小时。用硅藻土过滤此悬浮液。减压浓缩滤液，得到3-(3-(2-(2，3：4，6-二-O-异亚丙基)-α-D-吡喃甘露糖基氧基苯基)苯基)丙基膦酸二乙酯(0.46g，定量)。
步骤D：将3-(3-(2-(2，3：4，6-二-O-异亚丙基)-α-D-吡喃甘露糖基氧基苯基)苯基)丙基膦酸二乙酯(0.23g，0.40mmol)溶解于甲醇(2ml)，然后加入2N盐酸(0.5ml)，并将反应物搅拌过夜。通过添加2N NaOH将溶液调至pH10，然后在室温搅拌3小时。将反应物在60℃加热18小时，然后在80℃加热116小时。冷却溶液并用1N HCl酸化，产物在Dynamax 3005微米C18柱(21.4×250mm)上以10ml/min流速用制备性反相HPLC分离。使用溶剂B20分钟内以0-50％梯度洗脱，其中溶剂B为95％乙腈/水(含0.1％三氟乙酸)，溶剂A为5％乙腈/水(含0.1％三氟乙酸)。在254nm处监测流出物，合并纯流份并冻干，得到3-(3-(2-α-D-吡喃甘露糖基氧基苯基)苯基)丙基膦酸乙酯(76.4mg，40％)为白色固体。m.p.67-70℃。
                                IR(KBr)：3404，2931，
  1478，1454，1423，1222，1108，1043，1008，976，797，
  752，706cm-1；NMR(300MHz，D2O)：d7.25(m，8H)，
  5.41(s，1H)，3.88(m，3H)，3.61(m，4H)，3.26(m，
  1H)，2.64(m，2H)，1.78(m，2H)，1.66(m，2H)，
  1.16(t，3H，J＝6.9).
实施例19
3-(2-α-D-吡喃甘露糖基氧基苯基)苯乙腈
步骤A：在50ml烧瓶中将5.19g(20.77mmol)3-溴苄基溴溶解于甲醇(25ml)，然后用氰化钠(1.29g，26.3mmol)的水(5ml)溶液处理。将混合物加热回流3小时，然后减压浓缩。将剩余物溶解于二氯甲烷(20ml)，并用水(2×25ml)和饱和氯化钠(25ml)洗涤。干燥(MgSO4)后减压浓缩，得到4.01g(98％)3-氰基甲基溴苯，为清澈油状物。
将该粗腈的DME(10ml)液加到2-羟基苯硼酸(2.9g，21mmol)，磷酸三钾(13.4g，63mmol)和氯化双(三苯膦)钯(II)(0.3g，0.42mmol)在DME(90ml)中的混合物中。混合物在氮气下脱气，然后在氮气下加热回流3小时。将反应物与水(150ml)混合，并用2N HCl将溶液调至pH4。用乙酸乙酯(3×15ml)萃取，合并有机物，干燥(MgSO4)后减压浓缩，得到3.8g(89％)2-(3-氰基甲基苯基)苯酚。从乙酸乙酯中重结晶得到分析样品，为白色固体。m.p.113-114℃。
步骤B：将2-(3-氰基甲基苯基)苯酚(0.5g，2.39mmol)溶解于1，2-二氯乙烷(10ml)，然后加入α-D-甘露糖五乙酸酯(1.4g，3.6mmol)和三氟化硼醚合物(1.05ml，8.4mmol)。混合物在室温搅拌过夜，然后与水(20ml)混合。分离有机相，用饱和氯化钠(15ml)洗涤，干燥(MgSO4)后减压浓缩。剩余物用快速色谱(SiO2，3∶1己烷/乙酸乙酯)纯化，得到1.38g(105％)所要产物，其带有少量与产物共洗脱的未反应的甘露糖五乙酸酯。
步骤C：将3-(2-(2，3，4，6-四-O-乙酰基)-α-D-吡喃甘露糖基氧基苯基)苯基)苯乙腈(0.82g，1.52mmol)溶解于THF(10ml)，然后加入氢氧化锂一水合物(0.5g，12.0mmol)的水(2ml)溶液。将混合物在室温搅拌过夜，然后减压浓缩。剩余物用2N HCl酸化至pH4，然后用反相HPLC(C18，以0-50％乙腈的水(0.1％TFA)溶液梯度洗脱，在254nm处监测)，得到202mg(37％)3-(2-α-D-吡喃甘露糖基氧基苯基)苯乙腈，为白色固体。
m.p.70-72℃。
                   1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：7.10-
  7.50(comp，8H)，5.38(s，1H)，4.02(s，2H)，3.25-
  3.90(comp).IR(KBr)：3424，2934，2258，1477，
  1425，1220，1109，1009，975，756.MS(CI)：m/e 372
  (M+＋1)，228，115.
元素分析：C19H21NO6·0.3TFA
计算值：C，61.00％；H，5.29％；N，3.45％；
实测值：C，61.03％；H，5.53％；N，3.49％。
实施例20
2-( 2’-α-D-吡喃甘露糖基氧基苯基)苯氧基乙酸
步骤A：在用氮气冲洗的50ml干燥烧瓶中将2，2’-二羟基联苯(1.0g，5.37mmol)溶解于THF(5ml)。一批加入氢化钠(0.24g，60％悬浮于矿物油中，5.91mmol)，并将混合物在室温搅拌30分钟。加入溴乙酸乙酯(0.61ml，5.5mmol)，混合物在室温搅拌过夜。加热回流30分钟，冷却后用饱和氯化铵淬灭反应。用乙醚萃取混合物，合并有机物，干燥(MgSO4)后减压浓缩，剩余物用快速色谱(SiO2，己烷到3∶1 己烷/乙酸乙酯梯度洗脱)纯化，得到0.89g(61％)2-(2’-羟基苯基)苯氧基乙酸乙酯。
步骤B：将2-(2’-羟基苯基)苯氧基乙酸乙酯(0.75g，2.75mmol)溶解于1，2-二氯乙烷(10ml)，然后加入α-D-甘露糖五乙酸酯(2.15g，5.51mmol)和三氟化硼醚合物(1.73ml，13.8mmol)。混合物在室温搅拌过夜，然后与水(20ml)混合。分离有机相，用饱和氯化钠(15ml)洗涤，干燥(MgSO4)后减压浓缩。剩余物用快速色谱(SiO2，3∶1己烷/乙酸乙酯)纯化，得到1.11g(64％)所要产物，其带有少量与产物共洗脱的未反应的甘露糖五乙酸酯。
步骤C：将2-(2’-(2，3，4，6-四-O-乙酰基)-α-D-吡喃甘露糖基氧基苯基)苯氧基乙酸乙酯(1.1g，1.84mmol)溶解于THF(10ml)，然后加入氢氧化锂一水合物(0.53g，12.6mmol)的水(3ml)溶液。将混合物在室温搅拌过夜，然后减压浓缩。剩余物用2N HCl酸化至pH4，然后用反相HPLC(C18，以0-50％乙腈的水(0.1％TFA)溶液梯度洗脱，在254nm处监测)，得到202mg(37％)2-(2’-α-D-吡喃甘露糖基氧基苯基)苯氧基乙酸，为白色固体。
m.p.93-96℃。
                                    1H NMR(300MHz，
  DMSO-d6)：6.85-7.35(comp，8H)，5.25(s，1H)，4.60
  (s，2H)，3.25-4.20(comp，11H).IR(KBr)：3417，
  2934，1735，1481，1443，1215，1107，1067，978，755.
  MS(CI)：m/e407(M+＋1)，245，199，115.
元素分析：C20H22O9·0.3TFA，0.3H2O
计算值：C，55.70％；H，5.18％；
实测值：C，55.80％；H，5.47％。
实施例21
3-(2-α-D-吡喃甘露糖基氧基苯基)-5-甲基-苯氧基乙酸
步骤A：在25ml干燥烧瓶中将3-溴-4-甲基苯酚(1.4g，7.5mmol)溶解于丙酮(15ml)。依次加入溴乙酸乙酯(0.96ml，8.66mmol)，碳酸钾(1.03g，7.5mmol)和碘化钾(25mg)，然后将反应混合物在回流温度搅拌1小时。之后，冷却并浓缩。剩余物与水(15ml)和乙酸乙酯(10ml)混合。分离有机物，干燥(MgSO4)后减压浓缩。将剩余物溶解于己烷，通过硅胶过滤，浓缩后得到2.1g(100％)3-溴-4-甲基苯氧基乙酸乙酯。它无需进一步纯化即可使用。
步骤B：氮气下将3-溴-4-甲基苯氧基乙酸乙酯(0.5g，1.83mmol)，四(三苯膦)钯(O)(17mg)，磷酸钾(0.55g，2.6mmol)和二甲基甲酰胺(8ml)在装有回流冷凝器的25ml烧瓶中脱气。加入2-羟基苯硼酸(0.3g，2.0mmol)的二甲基甲酰胺(1ml)液，并将混合物加热回流过夜，然后与水(25ml)混合，并用二氯甲烷(3×3ml)萃取。分离有机物，干燥(MgSO4)后减压浓缩。剩余物用快速色谱(SiO2，己烷到3∶1己烷/乙酸乙酯梯度洗脱)纯化，得到130mg(25％)3-(2-羟基苯基)-4-甲基苯氧基乙酸乙酯。
步骤C：将3-(2-羟基苯基)-4-甲基苯氧基乙酸乙酯(130mg，0.454mmol)溶解于10ml干燥烧瓶中的1，2-二氯乙烷(2ml)中。一批加入α-D-甘露糖五乙酸酯(0.4g，0.9mmol)，然后缓慢加入三氟化硼醚合物(0.3ml，2.3mmol)。氮气下将混合物在室温搅拌过夜，然后与水(15ml)混合。分离有机物，水相用二氯甲烷(3×1ml)萃取。萃取液与原来的有机相合并，干燥(MgSO4)后减压浓缩。剩余物用快速色谱(SiO2，己烷到3∶1己烷/乙酸乙酯梯度洗脱)纯化，得到0.42g(＞100％)3-(2-(2，3，4，6-四-O-乙酰基)-α-D-吡喃甘露糖基氧基苯基)-4-甲基苯氧基乙酸乙酯，其带有少量与产物共洗脱的未反应的α-D-甘露糖五乙酸酯。
步骤D：将3-(2-(2，3，4，6-四-O-乙酰基)-α-D-吡喃甘露糖基氧基苯基)-4-甲基苯氧基乙酸乙酯(2.74g，4.78mmol)溶解于乙腈(10ml)，然后用氢氧化锂一水合物(0.25g，5.95mmol)的水(2ml)溶液处理。将混合物在室温搅拌过夜，然后用浓盐酸酸化至pH2。减压浓缩混合物，剩余物用HPLC(反相，以5-50％乙腈水溶液梯度洗脱，在254nm处监测)，得到101mg(53％，自3-(2-羟基苯基)-4-甲基苯氧基乙酸乙酯)3-(2-α-D-吡喃甘露糖基氧基苯基)-4-甲基苯氧基乙酸。
m.p.87-89℃。                         1H NMR(300
  MHz，DMSO-d6)：7.32(s，2H)，7.05-7.18(comp，3H)，
  6.80(comp，1H)，6.60(br s，1H)，5.31(br s，1H)，
  5.11(br s，1H)，4.9(br s，1H)，4.60(s，2H)，4.59
  (br s，1H)，3.10-3.72(comp，7H)，2.00(s，3H).IR
  (KBr)：3424，2931，1735，1484，1219，1193，1068，
  1010，976，757.MS(CI)：m/e421(M+＋1)，259，
  241，213，163，145，127，115.
元素分析：C21H24O9·0.3TFA
计算值：C，57.07％；H，5.39％；
实测值：C，56.90％；H，5.57％。
实施例22
3-(2-甲氧基-5-(3-(2-α-D-吡喃甘露糖基氧基苯基)-2-苯基苯乙酮))苯乙酸
步骤A：将3-(2-甲氧基苯基)苯乙酸甲酯(0.82g，3.2mmol)和3-溴苯乙酰氯(0.77g，3.3mmol)溶解于二氯乙烷(11ml)，并在冰浴中冷却。一批加入氯化铝(0.88g，6.6mmol)，并将混合物在50℃加热15分钟，然后与冰水(20ml)混合。分离有机物，干燥(MgSO4)后减压浓缩，得到1.68g3-(2-甲氧基-5-(3-溴苯基-2-苯基苯乙酮))苯乙酸甲酯，为黄色油状物，无需进一步纯化即可使用。
将该粗卤化物与2-甲氧基苯基硼酸(0.54g，3.55mmol)的甲苯(20ml)液混合，然后加入四(三苯膦)钯(O)(120mg，3mol％)和碳酸钠水溶液(6ml的2N溶液)，并将混合物在氮气下脱气。将混合物加热回流14小时，然后与水(100ml)混合，并用乙酸乙酯(3×8ml)萃取。合并有机物，用饱和氯化钠(15ml)洗涤，干燥(MgSO4)后减压浓缩。剩余物用快速色谱(SiO2，己烷到3∶1己烷/乙酸乙酯梯度洗脱)纯化，得到1.57g(77％)3-(2-甲氧基-5-(3-(2-甲氧基苯基)-2-苯基苯乙酮))苯乙酸甲酯，为清澈油状物。
步骤B：氮气下将3-(2-甲氧基-5-(3-(2-甲氧基苯基)-2-苯基苯乙酮))苯乙酸甲酯(0.68g，1.42mmol)溶解于二氯甲烷(5ml)，然后在干冰/2-丙醇浴中冷却。缓慢滴加三溴化硼(0.8ml，8.5mmol)，并将混合物在0℃保持1小时，然后与冰水(25ml)混合。分离有机物，用饱和碳酸氢钠溶液(10ml)，水(10ml)和饱和氯化钠(10ml)洗涤，干燥(MgSO4)后减压浓缩，得到0.73g3-(2-甲氧基-5-(3-(2-羟基苯基)-2-苯基苯乙酮))苯乙酸甲酯，为清澈油状物。
将此粗酚溶解于二氯乙烷(10ml)，一批加入α-D-甘露糖五乙酸酯(1.8g，4.5mmol)，然后缓慢加入三氟化硼醚合物(1.0ml，7.5mmol)。氮气下将混合物在室温搅拌过夜，然后与水(25ml)混合。分离有机物，水相用二氯甲烷(3×2ml)萃取。萃取液与原来的有机相合并，干燥(MgSO4)后减压浓缩。剩余物用快速色谱(SiO2，己烷到3∶1己烷/乙酸乙酯梯度洗脱)纯化，得到0.8g(73％)3-(2-甲氧基-5-(3-(2-(2，3，4，6-四-O-乙酰基)-α-D-吡喃甘露糖基氧基苯基)-2-苯基苯乙酮))苯乙酸甲酯，其带有少量与产物共洗脱的未反应的α-D-甘露糖五乙酸酯。
步骤C：将3-(2-甲氧基-5-(3-(2-(2，3，4，6-四-O-乙酰基)-α-D-吡喃甘露糖基氧基苯基)-2-苯基苯乙酮))苯乙酸甲酯(0.8g，1.0mmol)溶解于四氢呋喃(6ml)，然后用氢氧化锂一水合物(0.25g，6.0mmol)的水(3ml)溶液处理。将混合物在室温搅拌过夜，然后用浓盐酸酸化至pH2，并减压浓缩。剩余物用HPLC(反相，以5-50％乙腈水溶液梯度洗脱，在254nm处监测)，得到134mg(22％)3-(2-甲氧基-5-(3-(2-α-D-吡喃甘露糖基氧基苯基)-2-苯基苯乙酮))苯乙酸为白色固体。
m.p.122-125℃。                            1H NMR
  (400MHz，DMSO-d6)：8.13(dd，J＝8.8，2.2Hz，2H)，
  7.95(d，J＝2.2Hz，1H)，7.22-7.43(comp，12H)，7.09
  (mult，1H)，5.34(d，J＝1.5Hz，1H)，4.44(dd，J＝
  19，15.8Hz，1H)，4.16(br s，4H)，3.85，(s，3H)，
  3.70(comp，1H)，3.62(s，2H)，3.34-3.55(comp，3H)，
  2.07(s，2H).IR(KBr)：3415，1713，1669，1597，
  1269，1217，1135，1015.MS(CI)：m/e 453(M+-
  C6H11O5).
实施例23
3-(2-α-D-吡喃甘露糖基氧基苯基-5-(2-(3-(2-α-D-吡喃甘露糖基氧基苯基)苯基)乙基))苯乙酸
步骤A：将3-(2-甲氧基-5-(3-(2-甲氧基苯基)-2-苯基苯乙酮))苯乙酸甲酯(2.25g，4.68mmol)溶解于DMSO(15ml)。溶液用氢氧化钾水溶液(2.5ml 2N溶液)处理，然后在氮气和60℃加热1小时。将混合物冷却至室温，用肼水合物(0.4ml，11.7mmol)处理，然后在60℃加热1小时。加入叔丁醇钾(1.31g，11.7mmol)，并将温度增至100℃。混合物冷却18小时后与水(50ml)混合，用2N HCl酸化至pH4。混合物用氯化钠饱和，用THF/乙酸乙酯(1∶1)萃取。合并萃取液，干燥(MgSO4)后减压浓缩，得到2.29g深色油状物。
将此粗产物溶解于二氯甲烷(25ml)，并在干冰/2-丙醇浴中冷却。滴加三溴化硼(2.4ml，25mmol)，将混合物在-78℃搅拌2小时，暖至0℃2小时后重新冷却至-78℃，并用水淬灭反应。将混合物减压浓缩，剩余物在THF和饱和氯化钠之间分配。分离有机物，干燥(MgSO4)后浓缩。剩余物(2.63g)被溶解于甲醇(30ml)，再加入5滴浓硫酸，将混合物回流过夜后浓缩。剩余物用快速色谱(SiO2，己烷到3∶1己烷/乙酸乙酯梯度洗脱)纯化，得到0.89g(43％)3-(2-羟基苯基-5-(2-(3-(2-羟基苯基)苯基)乙基))苯乙酸甲酯为清澈油状物。
步骤B：将3-(2-羟基苯基-5-(2-(3-(2-羟基苯基)苯基)乙基))苯乙酸甲酯(0.69g，1.57mmol)溶解于二氯乙烷(10ml)。一批加入α-D-甘露糖五乙酸酯(1.8g，4.5mmol)，然后缓慢加入三氟化硼醚合物(2.3ml，18.8mmol)。氮气下将混合物在室温搅拌过夜，然后与水(50ml)混合。分离有机物，水相用二氯甲烷(3×2ml)萃取。萃取液与原来的有机部分合并，干燥(MgSO4)后减压浓缩。剩余物用快速色谱(SiO2，己烷到3∶1己烷/乙酸乙酯梯度洗脱)纯化，得到1.38g(66％)3-(2-(2，3，4，6-四-O-乙酰基)-α-D-吡喃甘露糖基氧基苯基-5-(2-(3-(2-(2，3，4，6-四-O-乙酰基)-α-D-吡喃甘露糖基氧基苯基)苯基)乙基))苯乙酸甲酯，为泡沫状物。
将该产物溶解于乙腈(5ml)，然后用氢氧化锂水合物(0.24g，5.6mmol，在5ml水中)溶液处理。将混合物在室温搅拌过夜，然后用浓HCl酸化至pH3，并减压浓缩。剩余物用反相HPLC(C18，以0-50％乙腈水(0.1％TFA)溶液梯度洗脱，在254nm处监测)，得到142mg(18％)3-(2-α-D-吡喃甘露糖基氧基苯基-5-(2-(3-(2-α-D-吡喃甘露糖基氧基苯基)苯基)乙基))苯乙酸，为白色固体。
m.p.129-134℃。
  1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：7.10-7.40(comp，15H)，5.33
  (d，J＝1.7Hz，1H)，5.27(d，J＝1.7Hz，1H)，3.30-
  3.70(comp，14H，＋水)，2.92(2，4H).IR(KBr)：
  3410，2935，1710，1478，1222，1113，1064，1011，977.
  MS(CI)：m/e 425(M+-C12H20O10).
元素分析：C40H44O14·2.2H2O
计算值：C，60.94％；H，6.19％；
实测值：C，60.70％；H，5.84％。
实施例24
2，6-二甲基-4-(2-α-D-吡喃甘露糖基氧基苯基)苯氧基乙酸
步骤A：将4-溴-2，6-二甲基苯酚(8.0g，39.8mmol)溶解于250ml烧瓶中的甲苯(80ml)中。加入双(三甲基甲硅烷基)氨化钾(80ml，39.8mmol)，然后加入三(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)胺(1.3ml，4.0mmol)，并在氮气下搅拌45分钟。加入溴乙酸乙酯(5ml，43.8mmol)，在室温搅拌过夜。反应混合物与饱和氯化铵溶液(30ml)混合，用乙酸乙酯(3×50ml)萃取。合并有机物，干燥(MgSO4)后减压浓缩。剩余物用己烷/乙酸乙酯(10∶1)冲洗通过硅胶，浓缩后得到11.3g(99％)4-溴-2，6-二甲基苯氧基乙酸乙酯。
                     1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.13
(s，2H)，4.35(s，2H)，4.26-4.31(q，2H)，2.25(s，
6H)，1.23-1.33(t，3H)ppm.IR(NaCl)：2987，1749，
1470，1287，1192cm-1.
步骤B：氮气下将2-羟基苯硼酸(2.0g，14.5mmol)，4-溴-2，6-二甲基苯氧基乙酸乙酯(4.2g，14.5mmol)，磷酸三钾(7.7g，36.3mmol)和DME(30ml)在装有回流冷凝器的100ml烧瓶中脱气。加入氯化双(三苯膦)钯(II)(0.20g，0.3mmol)，混合物在氮气下脱气，在80℃加热过夜，然后与盐水(20ml)混合，用乙酸乙酯(3×20ml)萃取。合并有机物，干燥(MgSO4)后减压浓缩。剩余物用快速色谱(SiO2，10∶1 己烷∶乙酸乙酯)纯化，得到1.08g(23％)2，6-二甲基-4-(2-羟基苯基)苯氧基乙酸乙酯。                              1H NMR
  (500MHz，CDCl3)：7.21-7.29(comp，6H)，4.48(s，
  2H)，4.32-4.37(q，2H)，2.38(s，6H)，1.35-1.39(t，
  3H)ppm.IR(NaCl)：3438，1738，1484，1443，1203，
  1176，1080cm-1.
步骤C：将2，6-二甲基-4-(2-羟基苯基)苯氧基乙酸乙酯(1.08g，3.6mmol)溶解于50ml干燥烧瓶中的1，2-二氯乙烷(10ml)中。一批加入α-D-甘露糖五乙酸酯(1.75g，4.5mmol)，然后缓慢加入三氟化硼醚合物(1.3ml，10.8mmol)。氮气下将混合物在室温搅拌过夜，然后与水(30ml)混合。分离有机物，水相用二氯甲烷(3×10ml)萃取。萃取液与原来的有机部分合并，干燥(MgSO4)后减压浓缩。剩余物用快速色谱(SiO2，10∶1 己烷∶乙酸乙酯)纯化，得到2.4g(95％)2，6-二甲基-4-(2-(2，3，4，6-四-O-乙酰基)-α-D-吡喃甘露糖基氧基苯基)苯氧基乙酸乙酯，其带有少量与产物共洗脱的未反应的α-D-甘露糖五乙酸酯。                           1H NMR
  (500MHz，CDCl3)：7.11-7.35(comp，6H)，5.42(s，
  1H)，4.47(s，2H)，4.29-4.34(comp，2H)，2.36(s，
  6H)，2.17-2.18(comp，6H)，1.97-2.14(7H)，1.32-1.35
  (comp， 3H)ppm.IR(NaCl)：2972，1752，1471，1436，
  1375，1210，1176，1142，1080，1032，970cm-1.
步骤D：将2，6-二甲基-4-(2-(2，3，4，6-四-O-乙酰基)-α-D-吡喃甘露糖基氧基苯基)苯氧基乙酸乙酯(2.4g，3.8mmol)溶解于50ml烧瓶中的乙腈(10ml)中，并用氢氧化锂一水合物(1.5g，38.0mmol)的水(20ml)溶液处理，然后在室温搅拌过夜。减压蒸发乙腈，剩余物用浓盐酸酸化至pH2，然后用HPLC(反相，以10-60％乙腈水溶液梯度洗脱，在254nm处监测)，得到0.88g(53％)2，6-二甲基-4-(2-α-D-吡喃甘露糖基氧基苯基)苯氧基乙酸。
m.p.95-96℃。
           1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：7.06-7.31(comp，
  6H)，5.29(s，1H)，4.40(s，2H)，3.28-3.68(comp，10H
  ＋水)，2.25(s，6H)ppm.
  IR(KBr)：3431，2931，1738，1477，1217，1176，1107，
  1066，1011cm-1.
元素分析：C22H26O9·0.27TFA
计算值：C，58.19％；H，5.69％；
实测值：C，58.15％；H，5.98％。
实施例25
2，6-二甲基-4-(3-α-D-吡喃甘露糖基氧基甲基苯基)苯氧基乙酸
步骤A：按照实施例21步骤B操作，但使用3-羟甲基苯硼酸，以30％产率得到2，6-二甲基-4-(3-羟甲基苯基)苯氧基乙酸乙酯。
步骤B：按照实施例21步骤C操作，但使用2，6-二甲基-4-(3-羟甲基苯基)苯氧基乙酸乙酯，以118％产率得到2，6-二甲基-4-(3-(2，3，4，6-四-O-乙酰基)-α-D-吡喃甘露糖基氧基苄基)苯氧基乙酸乙酯，其带有少量与产物共洗脱的未反应的α-D-甘露糖五乙酸酯。
步骤C：按照实施例21步骤D操作，但使用2，6-二甲基-4-(3-(2，3，4，6-四-O-乙酰基)-α-D-吡喃甘露糖基氧基甲基苯基)苯氧基乙酸乙酯，以25％产率得到2，6-二甲基-4-(3-α-D-吡喃甘露糖基氧基甲基苯基)苯氧基乙酸。
m.p.131-132℃。
                          1H NMR(300MHz，DMSO-
  d6)：7.29-7.55(comp，6R)，4.50-4.76(comp，7H)，
  4.40(s，1H)，3.40-3.65(comp，7H)，2.30(s，6H)
  ppm.IR(KBr)：3397，2924，1752，1710，1477，1443，
  1203，1135，1066cm-1.
元素分析：C23H28O9·0.3TFA
计算值：C，58.73％；H，5.91％；
实测值：C，58.66％；H，6.22％。
实施例26
3-(3-α-D-吡喃甘露糖基氧基苄基)苯氧基乙酸
步骤A：将3-溴苯酚(9.0g，52.0mmol)溶解于250ml烧瓶中的DMF(105ml)中。加入氢化钠(2.3g，57.2mmol，在矿物油中的60％分散液)，氮气下搅拌1小时。加入溴乙酸乙酯(6.35ml，57.2mmol)，并在室温搅拌过夜。冰浴中搅拌的同时缓慢加水(800ml)，滤出形成的沉淀，得到11.9g(88％)3-溴苯氧基乙酸乙酯。
步骤B：氮气下将3-溴苯氧基乙酸乙酯(1.7g，6.6mmol)，氯化双(三苯膦)钯(II)(0.09g，0.13mmol)，磷酸三钾(4.2g，19.7mmol)和DME(30ml)在装有回流冷凝器的100ml烧瓶中脱气。加入3-羟甲基苯硼酸(0.8g，5.3mmol)的DME(1ml)液，然后将混合物在80℃加热过夜。与盐水(20ml)混合，用乙酸乙酯(3×20ml)萃取。合并有机物，干燥(MgSO4)后减压浓缩。剩余物用快速色谱(SiO2，10∶1己烷∶乙酸乙酯)纯化，得到0.28g(19％)3-(3-羟甲基苯基)苯氧基乙酸乙酯。
步骤C：按照实施例1步骤C操作，但使用3-(3-羟甲基苯基)苯氧基乙酸乙酯，以45％产率得到3-(3-(2，3，4，6-四-O-乙酰基)-α-D-吡喃甘露糖基氧基苄基)苯氧基乙酸乙酯。
步骤D：按照实施例1步骤D操作，但使用3-(3-(2，3，4，6-四-O-乙酰基)-α-D-吡喃甘露糖基氧基苄基)苯氧基乙酸乙酯，以35％产率得到3-(3-α-D-吡喃甘露糖基氧基苄基)苯氧基乙酸。
m.p.73-75℃。
                          1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：
  6.90-7.60(comp，8H)，4.72(comp，4H)，4.51(d，1H)，
  3.50-3.66(comp，10H＋水)ppm.IR(KBr)：
  3431，2931，1738，1608，1423，1210，1066cm-1.
元素分析：C21H24O9·0.25TFA
计算值：C，57.52％；H，5.44％；
实测值：C，57.29％；H，5.58％。
实施例27
4-(3-α-D-吡喃甘露糖基氧基苄基)苯氧基乙酸
步骤A：按照实施例26步骤A操作，但使用4-溴苯酚，以100％产率得到4-溴苯氧基乙酸乙酯。
步骤B：按照实施例26步骤B操作，但使用4-溴苯氧基乙酸乙酯，以26％产率得到4-(3-羟甲基苯基)苯氧基乙酸乙酯。
步骤C：按照实施例21步骤C操作，但使用4-(3-羟甲基苯基)苯氧基乙酸乙酯，以33％产率得到4-(3-(2，3，4，6-四-O-乙酰基)-α-D-吡喃甘露糖基氧基苄基)苯氧基乙酸。
步骤D：按照实施例21步骤D操作，但使用4-(3-(2，3，4，6-四-O-乙酰基)-α-D-吡喃甘露糖基氧基苄基)苯氧基乙酸，以57％产率得到4-(3-α-D-吡喃甘露糖基氧基苄基)苯氧基乙酸。
m.p.83-85℃。
  1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：
  6.98-7.60(comp，8H)，4.46-4.77(comp，8H)，3.37-4.2
  (comp， 7H).IR(KBr)：3424，2931，1738，1608，1512，
  1436，1224，1073cm-1.
元素分析：C21H24O9·0.2TFA
计算值：C，57.99％；H，5.50％；
实测值：C，57.98％；H，5.72％。
实施例28
3-(3-α-D-吡喃甘露糖基氧基苄基)苯甲酸
步骤A：氮气下将3-羟甲基苯硼酸(2.0g，13.2mmol)、3-溴苯甲酸(2.1g，10.5mmol)、磷酸三钾(8.3g，39.5mmol)、DMF(26ml)和水(20ml)在装有回流冷凝器的100ml烧瓶中脱气。加入氯化双(三苯膦)钯(II)(0.18g，0.26mmol)，混合物在氮气下脱气，然后在90℃加热过夜。用2N HCl酸化，然后与盐水(15ml)混合，用二氯甲烷(3×15ml)萃取。合并有机物，干燥(MgSO4)后减压浓缩，得到1.57g(52％)3-(3-羟甲基苯基)苯甲酸。
步骤B：按照实施例21步骤C操作，但使用3-(3-羟甲基苯基)苯甲酸，以53％产率得到3-(3-(2，3，4，6-四-O-乙酰基)-α-D-吡喃甘露糖基氧基苄基)苯甲酸。
步骤C：按照实施例21步骤D操作，但使用3-(3-(2，3，4，6-四-O-乙酰基)-α-D-吡喃甘露糖基氧基苄基)苯甲酸，以29％产率得到3-(3-α-D-吡喃甘露糖基氧基苄基)苯甲酸。
m.p.90-91℃。
                1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：7.38-8.18
  (comp，8H)，4.72-4.77(comp，2H)，4.51-
  4.55(d，1H)，3.40-3.71(comp，10H＋水)ppm.
  IR(KBr)：3424，2931，1704，1409，1244，1128，1059
  cm-1.
元素分析：C20H22O8·0.24TFA
计算值：C，58.88％；H，5.37％；
实测值：C，58.85％；H，5.66％。
实施例29
3-(2-α-D-吡喃甘露糖基氧基-5-甲基苯基)苄氧基乙酸
步骤A：将2-溴-4-甲基苯酚(2.60ml，21.51mmol)溶解于无水乙醚(20ml)，然后将溶液冷却至-78℃。缓慢加入正丁基锂的己烷(19.0ml，47.5mmol)溶液，并将反应在-78℃搅拌10分钟，然后在室温搅拌1小时。将烧瓶冷却至0℃，加入硼酸三甲酯(2.44ml，10.73mmol)及无水THF(10ml)。将反应物在室温搅拌2小时，然后用水小心淬灭。酸化水相，并继续搅拌30分钟。用乙醚萃取混合物，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，硫酸镁干燥后减压浓缩。所得棕色剩余物用己烷研制，过滤，得到2-羟基-5-甲基苯硼酸(1.35g，8.9mmol，41％)为白色固体。
步骤B：将2-羟基-5-甲基苯硼酸(1.17g，7.70mmol)和3-溴苯氧基乙酸乙酯(1.99g，7.68mmol)溶解于二甲氧基乙烷(30ml)。该溶液被彻底脱气，然后加入催化量的氯化双(三苯膦)钯(II)。将反应混合物再次脱气，然后在氮气下回流过夜。加入乙酸乙酯和稀HCl，有机相依次用水和饱和氯化钠溶液洗涤，硫酸镁干燥后真空浓缩。所得剩余物在硅胶上进行色谱分离(3∶1己烷∶乙酸乙酯)，得到3-(2-羟基-5-甲基苯基)苯氧基乙酸乙酯(1.25g，4.37mmol，57％)为黄色油状物。
步骤C：将3-(2-羟基-5-甲基苯基)苯氧基乙酸乙酯(0.30g，1.05mmol)和α-D-甘露糖五乙酸酯(0.45g，1.15mmol)溶解于无水1，2-二氯乙烷(4ml)。加入三氟化硼乙醚合物(0.52ml，4.21mmol)，并将混合物在室温搅拌过夜。用水小心淬灭反应，用二氯甲烷萃取，有机相用硫酸镁干燥后真空浓缩。剩余物通过硅胶色谱(2∶1己烷∶乙酸乙酯)纯化，得到3-(2-(2，3，4，6-四乙酰基-α-D-吡喃甘露糖基氧基)-4-甲基苯基)苯氧基乙酸乙酯(0.40g，0.65mmol，62％)为无色玻璃状物。
步骤D：将3-(2-(2，3，4，6-四乙酰基-α-D-吡喃甘露糖基氧基)-4-甲基苯基)苯氧基乙酸乙酯(0.39g，0.63mmol)溶解于甲醇(3ml)，并加入2N氢氧化钠溶液(1.70ml)。将反应搅拌30分钟，然后用1N盐酸酸化。真空浓缩，微量过滤。产物在Dynamax 3005微米C18柱(21×250mm)上用制备性反相HPLC分离，用溶剂B以10-70％梯度，以10ml/min流速洗脱20分钟，其中溶剂B含有95％乙腈/0.1％TFA，溶剂A含有5％乙腈/0.1％TFA。在254nm处监测流出物，合并纯流份并冻干，得到173.3mg(60％)3-(2-α-D-吡喃甘露糖基氧基-4-甲基苯基)苯氧基乙酸为白色固体。
m.p.83-84℃。
                NMR(d6-DMSO)：d7.31(t，1H，J＝
  8.0)，7.21(d，1H，J＝8.1)，7.10(m，3H)，6.95(s，
  1H)，6.87(d，2H，J＝8.1)，5.22(s，1H)，4.70(s，
  2H)，3.66(s，1H)，3.57(d，1H，J＝11.4)，3.44(m，
  3H)，3.33(m，1H)，2.29(s，3H).IR(KBr)：3417，
  2931，1731，1215，1177，1066，1011cm-1.MS(CI)：
  m/z＝259.
元素分析：C21H24O9·1/4[CF3CO2H]
计算值：C，57.5％；H，5.4％；
实测值：C，57.7％；H，5.5％。

Claims (24)

1.具有下式的化合物及其药物上可接受的盐，酯，酰胺和药物前体：
其中
X选自-CN，-(CH2)nCO2H，-O(CH2)mCO2H，-(CH2)nCOZ，-(CH2)nZ，-CHCO2H(CH2)mCO2H，-(CH2)nO(CH2)mCO2H，-CONH(CH2)mCO2H，-CH(OZ)(CO2H)，-CH(Z)(CO2H)，-(CH2)nSO3H，-(CH2)nPO3D1D2，-NH(CH2)mCO2H，-CONH(CHR6)CO2H，(1-H-四唑基-5-烷基-)，和-OH；
R1和R2独立选自氢，烷基，卤素，-OZ，-NO2，-(CH2)nCO2H，-NH2和-NHZ；
R3选自氢，卤素，烷基，-OZ和-NHZ；
R4选自氢，卤素，烷基，羟基，羟基-O-硫酸酯和-OZ；
R5选自羟基，-CN，-N3，-NH2，-NHNH2，-NE1E2，-NHE1，-NHCO(CH2)nCO2H，-S(CH2)mCO2H和-NHCHNHNH2；及
R6选自氢，烷基，芳烷基，羟基烷基，氨基烷基，烷基羧酸和烷基羧酰胺；
其中，n是0-6，m是1-6，p是0-6，b是0-2，Z是烷基，芳基或芳烷基，D1和D2独立地为氢或烷基，E1是烷基或-(CH2)aCO2H，其中a是1-18，和E2是烷基。
2.权利要求1的化合物，其中X是-CH2CO2H；R1，R2和R3是氢；R4是-OH；R5是-SCH2CO2H；n和p是1；b是0；和吡喃甘露糖苷部分连到有R3的苯环的邻位上。
3.权利要求1的化合物，其中X是-CH2CO2H；R1，R2和R3是氢；R4是-OH；R5是-N3；n和p是1；b是0；和吡喃甘露糖苷部分连到有R3的苯环的邻位上。
4.权利要求1的化合物，其中X是-CH2CO2H；R1，R2和R3是氢；R4和R5是-OH；n，p和b是1；和吡喃甘露糖苷部分连到有R3的苯环的间位上。
5.权利要求1的化合物，其中每个烷基取代基是低级烷基。
6.权利要求1的化合物，其中X是-CHCO2HCH2CO2H；R1，R2和R3是氢；R4是-OH和R5是-OH。
7.具有下式的化合物及其药物上可接受的盐，酯和酰胺：
Figure A9519353900031
其中
X是-Q，-(CH2)nQ，-O(CH2)nQ，-(CH2)nO(CH2)mQ，-CONH(CH2)nQ，-NH(CH2)mQ，-(CH2)nO(CH2)mQ，-CONH(CHR6)Q；
R1和R2独立选自氢和-(CH2)nQ；
R4是羟基或氢；
R6选自氢，烷基，芳烷基，羟基烷基，氨基烷基，烷基羧化物和烷基羧酰胺；
Q是-CO2H，n是0-6，和m是1-6。
8.权利要求7的化合物，其中X是-CH2CO2H和R4是-OH。
9.权利要求7的化合物，其中X是-CO2H和R4是-OH。
10.权利要求7的化合物，其中X是-CH2OCH2CO2H和R4是-OH。
11.权利要求7的化合物，其中X是-CONHCH2CO2H和R4是-OH。
12.权利要求7的化合物，其中X是-OCH2CO2H和R4是-OH。
13.权利要求7的化合物，其中X是-CONHCH(CO2H)(CH2C6H5)和R4是-OH。
14.权利要求7的化合物，其中X是-CONHCH(CO2H)(CH2CH2CO2H)和R4是-OH。
15.权利要求7的化合物，其中X是-CO2Li和R4是-OH。
16.权利要求7的化合物，其中X是-(CH2)2SO3H和R4是-OH。
17.权利要求7的化合物，其中X是-CONHCH2CH2CO2H和R4是-OH。
18.式IV化合物及其药物上可接受的盐，酯，酰胺和药物前体：
其中
X选自-CN，-(CH2)nCO2H，-O(CH2)mCO2H，-(CH2)nCOZ，-(CH2)nZ，-CHCO2H(CH2)mCO2H，-(CH2)nO(CH2)mCO2H，-CONH(CH2)mCO2H，-CH(OZ)(CO2H)，-CH(Z)(CO2H)，-(CH2)nSO3H，-(CH2)nPO3D1D2，-NH(CH2)mCO2H，-CONH(CHR6)CO2H，(1-H-四唑基-5-烷基-)，和-OH；
W是氢，烷基或α-D-甘露糖基，Y选自H/H，氧，H/羟基，H/NH2，H/NHE1，H/NE1E2，NH，NE1，肟和O-烷基肟；
n是0-6，m是1-6，p是0-6，b是0-2，Z是烷基，芳基或芳烷基，D1和D2独立地为氢或烷基，E1是烷基或-(CH2)aCO2H，其中a是1-18，E2是烷基；
R1和R2独立选自氢，烷基，卤素，-OZ，-NO2，-(CH2)nCO2H，-NH2和-NHZ；
R3选自氢，卤素，烷基，-OZ和-NHZ；
R4选自氢，卤素，烷基，羟基，羟基-O-硫酸酯和-OZ；
R5选自羟基，-CN，-N3，-NH2，-NHNH2，-NE1E2，-NHE1，-NHCO(CH2)nCO2H，-S(CH2)mCO2H和-NHCHNHNH2；及
R6选自氢，烷基，芳烷基，羟基烷基，氨基烷基，烷基羧酸和烷基羧酰胺。
19.权利要求18的化合物，其中X是-CH2CO2H；各b均是0；R1，R2和R3均是H；R4和R5是-OH；及p是1。
20.权利要求19的化合物，其中W是α-D-甘露糖基及Y是H/H。
21.权利要求19的化合物，其中W是甲基及Y是氧。
22.一种抑制E-，P-和/或L-选择蛋白与存在于细胞表面的Sialyl-Lewisx或Sialyl-Lewisa结合的方法，包括给需要这种治疗的动物施用有抑制效果量的至少一种具有下面结构式的化合物及其药物上可接受的盐，酯和酰胺：
其中
X选自-CN，-(CH2)nCO2H，-O(CH2)mCO2H，-(CH2)nCOZ，-(CH2)nZ，-CHCO2H(CH2)mCO2H，-(CH2)nO(CH2)mCO2H，-CONH(CH2)mCO2H，-CH(OZ)(CO2H)，-CH(Z)(CO2H)，-(CH2)nSO3H，-(CH2)nPO3D1D2，-NH(CH2)mCO2H，-CONH(CHR6)CO2H，(1-H-四唑基-5-烷基-)，和-OH；
R1和R2独立选自氢，烷基，卤素，-OZ，-NO2，-(CH2)nCO2H，-NH2和-NHZ；
R3选自氢，卤素，烷基，-OZ和-NHZ；
R4选自氢，卤素，烷基，羟基，羟基-O-硫酸酯和-OZ；
R5选自氢，羟基，-CN，-N3，-NH2，-NHNH2，-NE1E2，-NHE1，-NHCO(CH2)nCO2H，-S(CH2)mCO2H和-NHCHNHNH2；及
R6选自氢，烷基，芳烷基，羟基烷基，氨基烷基，烷基羧酸和烷基羧酰胺；
其中，n是0-6，m是1-6，p是0-6，b是0-2，Z是烷基，芳基或芳烷基，D1和D2独立地为氢或烷基，E1是烷基或-(CH2)8CO2H和E2是烷基。
23.一种药物活性组合物，含有权利要求1的化合物和药物上可接受的载体。
24.一种治疗下列任何一种疾病的方法：败血性休克，慢性炎症，牛皮癣，类风湿性关节炎，心脏病发作、中风及器官移植之后出现的再灌注损伤，创伤性休克，多器官衰竭，自身免疫疾病，哮喘，肠炎，节段性回肠炎，ARDS和癌症，该方法包括给患有上述任何一种疾病的患者施用有疗效量的权利要求1化合物以减轻症状。
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