CN103998029B - 抗菌剂组合物的制造方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种制造在水中的溶解性优异的抗菌剂组合物的方法。该抗菌剂组合物的制造方法包括在水性介质的存在下，将(A)酚类抗菌剂和(B)水溶性芳香族化合物在100～180℃下进行加热处理的工序。

Description

抗菌剂组合物的制造方法
技术领域
本发明涉及制造抗菌剂组合物的方法。
背景技术
抗菌性物质以防止由微生物造成的产品的污染或变质或者预防感染症等为目的，广泛配合于香妆品、医药品、食品、日用品等的产品中，从品质管理或者公共卫生的方面来说非常有用。其中，已知异丙基甲基苯酚或者对羟基苯甲酸酯类等酚类抗菌剂具有优异的抗菌作用。
酚类抗菌剂大多在常温下为固体且难溶于水，其利用形态通常是溶解于醇中使用，但是由于醇对皮肤的刺激容易损害使用感。另外，剂型受到限制。
因此，探讨使难溶于水的抗菌性物质增溶于水中的技术，提出了在异丙基甲基苯酚上结合有葡萄糖等糖的异丙基甲基苯酚糖苷(专利文献1)。另外，还报告了使用表面活性剂使三氯生胶束化的方法(非专利文献1)等。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本特开2005-82506号公报
非专利文献
非专利文献1：C.Grove等，J.Cosmet.Sci.，2003年，第54卷，p.537
发明内容
本发明提供一种抗菌剂组合物的制造方法、通过该制造方法得到的抗菌剂组合物、以及含有该抗菌剂组合物的化妆品，所述制造方法包括在水性介质的存在下，将(A)酚类抗菌剂和(B)水溶性芳香族化合物在100～180℃下进行加热处理的工序。
然而，虽然异丙基甲基苯酚糖苷在水中的溶解性高，但是由于制造工序复杂，因此成本高。由此，在经济上不优选替代异丙基甲基苯酚而使用异丙基甲基苯酚糖苷。另外，在使抗菌性物质胶束化的方法中，有时候不能得到充分的溶解性。
因此，本发明涉及制造在水中的溶解性优异的抗菌剂组合物的方法。
本发明者们对酚类抗菌剂的增溶技术进行了各种探讨，结果发现通过在水性介质的存在下将该酚类抗菌剂和水溶性的芳香族化合物在100℃以上进行加热处理，从而飞跃性地增加酚类抗菌剂的溶解浓度，而且经过了这样的处理的组合物即便在室温下也能抑制酚类抗菌剂的析出，维持高的溶解性。
根据本发明，可以廉价地制造在水中的溶解性优异的抗菌剂组合物。通过使用该抗菌剂组合物，可以降低或者回避醇的使用，因此，能够提供对皮肤刺激少的水系的产品。
具体实施方式
在本发明的抗菌剂组合物的制造方法中，包括在水性介质的存在下，将(A)酚类抗菌剂和(B)水溶性芳香族化合物在100～180℃下进行加热处理的工序。
作为本发明中使用的(A)酚类抗菌剂，优选可以使用难溶于水的酚类，例如，在25℃下对水的溶解度优选为0.5g/L以下，进一步优选为0.3g/L以下，更加优选为0.2g/L以下的酚类抗菌剂。在此溶解度表示在1L溶液中溶解的溶质的克数，单位为[g/L]。
具体而言，可以列举三氯生、氯麝酚(chlorothymol)、香芹酚(carvacrol)、氯苄酚(clorophene)、双氯酚(dichlorophene)、六氯酚(hexachlorophene)、氯二甲苯酚(chloroxylenol)、氯甲酚(chlorocresol)等的氯酚类抗菌剂；邻苯基苯酚、异丙基甲基苯酚等。其中，优选三氯生、异丙基甲基苯酚，更加优选异丙基甲基苯酚。酚类抗菌剂可以为1种，也可以为2种以上的混合物。
本发明中使用的(B)水溶性芳香族化合物优选为比一起使用的(A)酚类抗菌剂水溶性高的芳香族化合物。具体而言，(B)成分在25℃下对水的溶解度优选为比(A)成分在25℃下对水的溶解度为2倍以上，进一步优选为5倍以上，更加优选为10倍以上。具体而言，(B)成分在25℃下对水的溶解度优选为1g/L以上，进一步优选为2g/L以上，更加优选为5g/L以上，更进一步优选为10g/L以上。
作为这样的水溶性芳香族化合物，可以列举难溶于水的多酚类的糖加成物、难溶于水的多酚类的甲基化物，绿原酸类、水溶性异黄酮、香草醛、苯甲酸等。
另外，可以使用作为水溶性比较高的酚类抗菌剂的异丙基甲基苯酚糖苷、苄醇、对羟基苯甲酸甲酯等。
这些可以单独使用或者组合2种以上使用。
本发明中使用的难溶于水的多酚类的糖加成物是在难溶于水的多酚类上结合有至少1个糖的化合物。
作为难溶于水的多酚类，优选在苯环上结合有1个以上的羟基、进一步优选为2个以上的酚性物质，例如，可以列举来自植物的类黄酮、单宁、酚酸等。具体而言，可以列举黄酮醇类、黄烷酮(flavanone)类、黄酮类、异黄酮(isoflavone)类、酚羧酸类等。其中，优选黄酮醇类、黄烷酮类，进一步优选为芦丁、橙皮苷、异槲皮苷(isoquercitrin)，更加优选为芦丁、橙皮苷。
另外，在难溶于水的多酚类中，不仅包含糖苷配基(aglycone)，还包含在糖苷配基上结合有糖的糖苷。
例如，可以列举作为在橙皮素(hesperetin)(5,7,3’-三羟基-4’-甲氧基黄烷酮)的7位的羟基上β结合了芦丁糖(L-鼠李糖基-(α1→6)-D-葡萄糖)的糖苷的橙皮苷、在芹菜素上结合了芹菜糖(apiose)和葡萄糖的芹菜苷(apiin)、在槲皮素(quercetin)上结合了芦丁糖的芦丁、在槲皮素上结合了鼠李糖的槲皮苷等。
作为结合于难溶于水的多酚类上的糖的种类不特别地限定，优选为选自葡萄糖、半乳糖、果糖、鼠李糖、木糖、阿拉伯糖、赤藓糖等4～6碳糖中的至少1种以上。另外，糖的结合数优选为1～10个，进一步优选为1～6个。糖在难溶于水的多酚类上的结合部位为酚性羟基或者糖苷的糖残基。难溶于水的多酚类和这些糖的结合方式可以是α-结合或者β-结合的任一种。
作为难溶于水的多酚类的糖加成物，优选为葡糖基橙皮苷(glucosylhesperidin)、葡糖基芦丁、葡糖基槲皮素、葡糖基异槲皮苷，进一步优选为葡糖基橙皮苷、葡糖基芦丁。
难溶于水的多酚类的糖加成物可以利用化学合成或者酶反应通过公知的方法来工业制造。
作为难溶于水的多酚类的糖加成物也可以使用市售的制剂，例如可以列举“HAYASHIBARA HESPERIDIN S”(株式会社林原生物科学研究所)、“GLUCOSYLRUTIN P”(东洋精糖株式会社)等。
本发明中使用的难溶于水的多酚类的甲基化物是将上述难溶于水的多酚类甲基化，从而增溶于水中的物质。甲基化的位置、个数不特别限定。具体而言，可以列举甲基橙皮苷、甲基槲皮素、甲基白藜芦醇(methyl resveratrol)、甲基芦丁等，优选甲基橙皮苷。已知在甲基橙皮苷中主要包含查尔酮型化合物(1)和黄烷酮型化合物(2)，作为其构成成分，例如可以列举以下所示结构的物质。
(式中，R表示氢原子或者甲基。)
在此，作为医药品添加物以及食品添加物的甲基橙皮苷，主要作为化合物(3)和(4)的混合物使用。
(式中，Gl表示葡萄糖残基，Rh表示鼠李糖残基。另外，G1-2表示葡萄糖残基的2位(在(3-1)的情况下，也包括3位)，Rh-2表示鼠李糖残基的2位。)
另外，作为化妆品原料的橙皮苷甲基查尔酮作为(5)所示的化合物使用。另外，在包含大量查尔酮型化合物的组合物的情况下，也称为橙皮苷甲基查尔酮。
(式中，R表示氢原子或者甲基。)
本发明中使用的甲基橙皮苷可以包含上述所示的查尔酮型化合物(1)和黄烷酮型化合物(2)两者，另外，也可以分别仅包含一者。
在本发明中，作为更优选的甲基橙皮苷，可以列举化合物(3)和化合物(4)的混合物。
甲基橙皮苷可以通过公知的方法，例如通过将橙皮苷溶于氢氧化钠水溶液中，使对应量的二甲基硫酸与该碱溶液作用，用硫酸中和反应液，用正丁醇提取，馏去溶剂之后，用异丙醇再结晶来制造(崎浴，日本化学杂志，79，733-6(1958))，其制造方法不限定于此。
作为甲基橙皮苷也可以使用市售的含有甲基橙皮苷的制剂，例如可以列举“甲基橙皮苷”(东京化成工业株式会社)、“橙皮苷甲基查尔酮”(Sigma公司)、“甲基橙皮苷”(浜理药品工业株式会社)。
本说明书中使用的绿原酸类是指合并3-咖啡酰奎宁酸、4-咖啡酰奎宁酸以及5-咖啡酰奎宁酸的单咖啡酰奎宁酸；3-阿魏酰奎宁酸、4-阿魏酰奎宁酸以及5-阿魏酰奎宁酸的单阿魏酰奎宁酸；和3,4-二咖啡酰奎宁酸、3,5-二咖啡酰奎宁酸以及4,5-二咖啡酰奎宁酸的二咖啡酰奎宁酸的总称，绿原酸类的含量是基于上述9种的合计量定义的。
另外，绿原酸类也可以是盐的形态，作为盐，可以列举钠、钾等碱金属盐，镁、钙等碱土类金属盐，单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺等有机胺盐，精氨酸、赖氨酸、组氨酸、鸟氨酸等碱性氨基酸盐等。
绿原酸类可以使用含有其的植物的提取物、其浓缩物或者这些的精制物等。作为这样的植物提取物，例如可以列举从葵花籽、未成熟苹果、生咖啡豆、芋头叶、松科植物的球果、松科植物的籽壳、甘蔗、南天竹的叶子、牛蒡、茄子的皮、梅子、款冬、葡萄科植物等中提取得到的提取物。其中，从绿原酸类含量等的观点出发，优选生咖啡豆提取物。作为咖啡树的种类，可以是小粒种(Arabica)、中粒种(Robusta)、大粒种(Liberica)以及阿拉巴斯塔种(Arabusta)中的任一种。另外，提取、浓缩、精制的方法·条件没有特别地限定，可以采用公知的方法以及条件。
另外，作为绿原酸类也可以使用市售的含有绿原酸类的制剂，例如可以列举Flavor Holder RC(长谷川香料株式会社)。
本发明中使用的水溶性异黄酮是指用醇从大豆胚芽中提取·精制得到的异黄酮，包含大豆黄酮(daidzein)、染料木苷(genistin)、黄豆黄苷(glycitin)、以及它们的丙二酰糖苷和乙酰糖苷。进一步与大豆黄酮、染料木苷或者黄豆黄苷结合的糖的种类不特别地限制，可以列举上述的糖的种类。
作为水溶性异黄酮，也可以使用市售的含有水溶性异黄酮的制剂，例如可以列举SOYAFLAVONE HG(不二制油株式会社)。
本发明中使用的香草醛(vanillin)是化学名为4-羟基-3-甲氧基苯甲醛，分子式为C8H8O3所表示的化合物。另外，在香草醛中包含异香草醛(isovanillin)、邻香草醛(ortho-vanillin)等的异构体。
香草醛可以通过从含有其的天然物中提取或者通过公知的合成法得到。
本发明中使用的苯甲酸可以为游离的形态或者盐的形态，从水溶性高的观点出发，优选为盐，进一步优选为钠盐。
本发明中使用的异丙基甲基苯酚糖苷是在异丙基甲基苯酚的羟基上结合了葡萄糖、木糖或者麦芽糖的化合物。其中，优选异丙基甲基苯基葡糖苷。
异丙基甲基苯酚糖苷例如可以通过在专利文献1(日本特开2005-82506公报)中记载的方法进行制造。
本发明中使用的水性介质是指水以及有机溶剂的水溶液。作为水，可以列举自来水、蒸馏水、离子交换水、精制水。作为有机溶剂，只要是与水均匀混合的都不特别地限定。作为有机溶剂，优选为碳原子数为4以下的醇，进一步优选为丙醇和乙醇，从能够适用于香妆品中的观点出发，更加优选为乙醇。如果使用有机溶剂，则(A)酚类抗菌剂对水的溶解度变高，但是从对皮肤的刺激的观点出发，优选减少使用量。水溶液中的有机溶剂的浓度优选为0～60质量％(以下，简单记为“％”)，进一步优选为0～30％，更加优选为0～25％，更进一步优选为0～20％，更加进一步优选为0～10％，进一步更优选为0～5％，进一步更加优选为0～2％，再进一步优选为实质上为0％、即不含有有机溶剂。
由于(A)酚类抗菌剂在水中的溶解度低，因此，优选将其分散于水性介质中，在浆料的状态下提供给加热处理。另一方面，(B)水溶性芳香族化合物优选溶解于水性介质中使用。
在提供给加热处理时，调制含有水溶介质、(A)酚类抗菌剂、以及(B)水溶性芳香族化合物的加热处理原料，进行加热处理。
加热处理原料中的(A)酚类抗菌剂的含量根据其种类而不同，通常从流动性的观点出发，优选为0.05g/L以上，进一步优选为0.1g/L以上，更加优选为0.5g/L以上，更优选为0.7g/L以上，更进一步优选为0.9g/L以上，更加进一步优选为4g/L以上，另外，优选为100g/L以下，进一步优选为50g/L以下，更加优选为20g/L以下，更优选为10g/L以下。另外，优选为0.1～100g/L，进一步优选为0.5～50g/L，更加优选为0.7～20g/L，更优选为0.9～10g/L。
加热处理原料中的(B)水溶性芳香族化合物的含量根据其种类而不同，通常从流动性的观点出发，优选为0.1g/L以上，进一步优选为0.2g/L以上，更加优选为0.3g/L以上，更优选为0.4g/L以上，更进一步优选为0.5g/L以上，另外，优选为200g/L以下，进一步优选为100g/L以下，更加优选为50g/L以下，更优选为10g/L以下，进一步更加优选为4g/L以下。另外，优选为0.1～200g/L，进一步优选为0.2～100g/L，更加优选为0.3～50g/L，更进一步优选为0.4～10g/L。
在加热处理原料中，从加热处理、冷却后得到的抗菌剂组合物的溶解性的观点出发，成分(A)相对于成分(B)的质量比[(A)/(B)]优选为0.005以上，进一步优选为0.01以上，更加优选为0.1以上，更进一步优选为0.5以上，另外，优选为20以下，进一步优选为10以下，更加优选为8.07以下。另外，优选为0.005～20，进一步优选为0.01～10，更加优选为0.1～10，更进一步优选为0.5～10。
在本发明的制造方法中，从维持(A)酚类抗菌剂的抗菌活性的观点出发，优选减少表面活性剂的使用量。加热处理原料中的表面活性剂的含量优选为0～0.2g/L，进一步优选为0～0.09g/L，更加优选为0～0.04g/L，更进一步优选为0～0.02g/L，进一步更加优选为0g/L。
在水性介质的存在下，加热处理(A)酚类抗菌剂和(B)水溶性芳香族化合物的方法不特别地限定，可以使用公知的方法。
从提高酚类抗菌剂的溶解性和热稳定性的观点出发，加热处理的温度为100～180℃，进一步优选为110～180℃，更加优选为110～170℃，更优选为120～160℃，进一步更加优选为120～150℃。加热的手段例如可以列举水蒸气、电。
加热处理时的压力以表压计优选为0～10MPa，进一步优选为0.1～8MPa，更加优选为0.1～6MPa，更优选为0.2～6MPa，更进一步优选为0.2～4MPa，更加进一步优选为0.25～2MPa，进一步更优选为0.3～1.5MPa，进一步更加优选为0.3～1MPa，进一步更加优选为0.3～0.6MPa。另外，表压是将大气压作为0MPa的压力。另外，优选设定为水的饱和蒸气压以上。在加压时也可以使用气体，作为使用的气体，例如可以列举惰性气体、水蒸气、氮气、氦气等。加压时也可以不使用气体而使用背压阀来调节。
加热处理例如可以通过分批法、半分批法、流通法等任意的方法来实施。其中，从容易控制加热处理时间的观点出发，优选流通法。
从提高酚类抗菌剂的溶解性和热稳定性的观点出发，加热处理的时间优选为从水性介质达到上述加热处理的温度开始为0.1～30分钟，进一步优选为0.2～15分钟，更加优选为0.5～8分钟。
在用流通法进行的情况下，加热处理的时间使用通过反应器的高温高压部的体积除以水性介质的供给速度算出的平均滞留时间。
在用流通法进行的情况下的水性介质的流速根据反应器的体积而不同，例如在反应器体积为100mL的情况下，优选为3.3～200mL/分钟，进一步优选为6.7～150mL/分钟。
在本发明的制造方法中，优选包括将加热处理得到的加热处理液冷却至90℃以下、优选为50℃以下、更加优选为30℃以下的工序。在得到液状的抗菌剂组合物的情况下，优选为0℃以上，进一步优选为10℃以上。冷却时可以将加热处理液混合搅拌0.5～5天，优选为混合搅拌1～3天。另外，在得到固体状的抗菌剂组合物的情况下，可以将加热处理液提供给冷冻干燥或者喷雾干燥。
从加热处理温度降低至90℃所需的时间算出的加热处理液的冷却速度优选为0.2℃/s以上，进一步优选为0.5℃/s以上，更加优选为1℃/s以上，更优选为3℃/s以上，更进一步优选为5℃/s以上，更加进一步优选为8℃/s以上。冷却速度越大，则越可以提高酚类抗菌剂的溶解度。因此，冷却速度的上限不特别地规定，但是从制造设备的制约等的观点出发，例如优选为100℃/s以下，进一步优选为50℃/s以下。
进一步，从提高得到的抗菌剂组合物的溶解性的观点出发，优选进行从加热处理液中除去没有溶解残留的固体部分的工序。作为除去固体部分的方法，不特别地限制，例如可以通过离心分离或者倾析、过滤来进行。
本法明的抗菌剂组合物的形态可以是水溶液的状态，也可以调节水分量制成膏状的状态。另外，也可以除去水分制成粉末状、颗粒状、固体状等固体物的状态。作为调节、除去水分的手段，可以列举冷冻干燥、蒸发干固、喷雾干燥等。
这样得到的抗菌剂组合物尽管酚类抗菌剂的含量高，可是在室温下也能够抑制酚类抗菌剂的析出。另外，在水中的溶解性优异。
从抗菌剂组合物的溶解性的观点出发，本发明的抗菌剂组合物中成分(A)相对于成分(B)的质量比[(A)/(B)]优选为0.02以上，进一步优选为0.1以上，更加优选为0.12以上，更进一步优选为0.15以上，更进一步优选为0.2以上，更进一步优选为0.3以上，更进一步优选为0.5以上，更进一步优选为0.7以上，另外，优选为10以下，进一步优选为9以下，更加优选为8以下，更进一步优选为7以下，更加进一步优选为6以下，进一步更优选为5以下，进一步更加优选为3以下，进一步更加优选为2.4以下。另外，优选为0.1～10，进一步优选为0.12～9，更优选为0.15～8，更加优选为0.2～7，更进一步优选为0.3～6，更加进一步优选为0.5～5，进一步更加优选为0.7～3。
因此，本发明的抗菌剂组合物可以用于化妆品、医药品、食品、日用品等各种产品中。尤其是利用于水系产品中有用。作为化妆品或者医药品，可以列举清洗剂、化妆水等的化妆商品、洗发剂、洁齿类、漱口剂、含漱剂(gargle)、防晒剂、抗痘剂、除臭剂等。
含有本发明的抗菌剂组合物的化妆品可以降低有机溶剂的含量。化妆品中的有机溶剂的浓度优选为0～25％，进一步优选为0～20％，更加优选为0～10％，更优选为0～5％，更进一步优选为0～2％，更加进一步优选为0～1％，进一步更优选实质上为0％、即不含有有机溶剂。
另外，含有本发明的抗菌剂组合物的化妆品可以降低表面活性剂的含量。化妆品中的表面活性剂的浓度优选为0～30g/L，进一步优选为0～20g/L，更加优选为0～10g/L，更优选为0～5g/L，进一步更加优选为0～1g/L，进一步更优选为0～0.2g/L，更进一步优选实质上为0g/L、即不含有表面活性剂。
另外，虽然通过将(A)酚类抗菌剂和(B)水溶性芳香族化合物在100℃以上加热处理可以提高酚类抗菌剂的溶解性的理由不清楚，但是通过UV光谱分析推测如下。酚类抗菌剂、水溶性芳香族化合物虽然有溶解度的差，但是各分子自聚集，取得疏水部叠层而亲水部朝外的结构从而溶解于水中。在此，两成分共存于水性介质中，如果加热至100℃以上，则层叠结构崩解变得零乱，并且酚类抗菌剂和水溶性芳香族化合物之间产生相互作用，会产生酚类抗菌剂和水溶性芳香族化合物混合的新的层叠结构，冷却之后还维持该层叠结构，由此酚类抗菌剂的溶解性飞跃式地提高。
本发明的实施方式以及优选的实施方式示于以下。
<1>一种抗菌剂组合物的制造方法，其中，包括在水性介质的存在下，将(A)酚类抗菌剂和(B)水溶性芳香族化合物在100～180℃下进行加热处理的工序。
<2>如<1>所述的抗菌剂组合物的制造方法，其中，(A)酚类抗菌剂在25℃下的水中的溶解度为0.5g/L以下，优选为0.3g/L以下，进一步优选为0.2g/L以下的化合物。
<3>如<1>或<2>所述的抗菌剂组合物的制造方法，其中，(A)酚类抗菌剂为选自三氯生、氯麝酚、香芹酚、氯苄酚、双氯酚、六氯酚、氯二甲苯酚、氯甲酚、邻苯基苯酚以及异丙基甲基苯酚中的1种或者2种以上，优选为选自三氯生以及异丙基甲基苯酚中的1种或者2种以上，更加优选为异丙基甲基苯酚。
<4>如<1>～<3>中任一项所述的抗菌剂组合物的制造方法，其中，(B)水溶性芳香族组合物为在25℃下的水中的溶解度为1g/L以上，优选为2g/L以上，更加优选为5g/L以上，更进一步优选为10g/L以上的化合物。
<5>如<1>～<4>中任一项所述的抗菌剂组合物的制造方法，其中，(B)水溶性芳香族化合物为选自难溶于水的多酚类的糖加成物以及难溶于水的多酚类的甲基化物中的1种或者2种以上，优选为从选自黄酮醇类、黄烷酮类、黄酮类、异黄酮类以及酚羧酸类中的难溶于水的多酚类的糖加成物、以及这些难溶于水的多酚类的甲基化物中选择的1种或者2种以上，进一步优选为选自葡糖基橙皮苷、葡糖基芦丁、葡糖基槲皮素、葡糖基异槲皮苷、甲基橙皮苷、甲基槲皮素、甲基白藜芦醇以及甲基芦丁中的1种或者2种以上，更加优选为选自葡糖基橙皮苷、葡糖基芦丁以及甲基橙皮苷中的1种或者2种以上。
<6>如<1>～<4>中任一项所述的抗菌剂组合物的制造方法，其中，(B)水溶性芳香族化合物为选自绿原酸类、水溶性异黄酮、香草醛、苯甲酸、异丙基甲基苯酚糖苷、苄醇以及对羟基苯甲酸甲酯中的1种或者2种以上，优选为选自绿原酸类、水溶性异黄酮、香草醛、苯甲酸钠、异丙基甲基苯基葡糖苷、苄醇以及对羟基苯甲酸甲酯中的1种或者2种以上。
<7>如<1>～<6>中任一项所述的抗菌剂组合物的制造方法，其中，在加热处理的工序中，(A)酚类抗菌剂相对于(B)水溶性芳香族化合物的质量比[(A)/(B)]优选为0.005以上，进一步优选为0.01以上，更加优选为0.1以上，更进一步优选为0.5以上，另外，优选为20以下，进一步优选为10以下，更加优选为8.07以下，另外，优选为0.005～20，进一步优选为0.01～10，更加优选为0.1～10，更进一步优选为0.5～10。
<8>如<1>～<7>中任一项所述的抗菌剂组合物的制造方法，其中，在加热处理的工序中，在含有水溶介质、(A)酚类抗菌剂以及(B)水溶性芳香族化合物的加热处理原料中优选含有(A)酚类抗菌剂0.05g/L以上，进一步优选为0.1g/L以上，更加优选为0.5g/L以上，更优选为0.7g/L以上，更进一步优选为0.9g/L以上，更加进一步优选为4g/L以上，另外，优选为100g/L以下，进一步优选为50g/L以下，更加优选为20g/L以下，更优选为10g/L以下，另外，优选为0.1～100g/L，进一步优选为0.5～50g/L，更加优选为0.7～20g/L，更优选为0.9～10g/L。
<9>如<1>～<8>中任一项所述的抗菌剂组合物的制造方法，其中，在加热处理的工序中，在含有水溶介质、(A)酚类抗菌剂、以及(B)水溶性芳香族化合物的加热处理原料中优选含有(B)水溶性芳香族化合物0.1g/L以上，进一步优选为0.2g/L以上，更加优选为0.3g/L以上，更优选为0.4g/L以上，更进一步优选为0.5g/L以上，另外，优选为200g/L以下，进一步优选为100g/L以下，更加优选为50g/L以下，更优选为10g/L以下，进一步更加优选为4g/L以下，另外，优选为0.1～200g/L，进一步优选为0.2～100g/L，更加优选为0.3～50g/L，更进一步优选为0.4～10g/L。
<10>如<1>～<9>中任一项所述的抗菌剂组合物的制造方法，其中，水性介质为水或者有机溶剂的水溶液，优选为水或者碳原子数为4以下的醇的水溶液，进一步优选为水或者乙醇的水溶液，更加优选为水。
<11>如<10>所述的抗菌剂组合物的制造方法，其中，有机溶剂的水溶液中的有机溶剂的浓度优选为0～60质量％，进一步优选为0～30质量％，更加优选为0～25质量％，更进一步优选为0～20质量％，更加进一步优选为0～10质量％，进一步更优选为0～5质量％，进一步更加优选为0～2质量％，进一步更加优选为0质量％。
<12>如<1>～<11>中任一项所述的抗菌剂组合物的制造方法，其中，在加热处理的工序中，在含有水溶介质、(A)酚类抗菌剂、以及(B)水溶性芳香族化合物的加热处理原料中优选含有表面活性剂0～0.2g/L，进一步优选为0～0.09g/L，更加优选为0～0.04g/L，更进一步优选为0～0.02g/L，进一步更加优选不含有。
<13>如<1>～<12>中任一项所述的抗菌剂组合物的制造方法，其中，加热处理的温度优选为110～180℃，进一步优选为110～170℃，更优选为120～160℃，更加优选为120～150℃。
<14>如<1>～<13>中任一项所述的抗菌剂组合物的制造方法，其中，进一步包括将加热处理得到的加热处理液冷却的工序。
<15>如<14>所述的抗菌剂组合物的制造方法，其中，在冷却加热处理液的工序中，从加热处理温度降低至90℃的冷却速度优选为0.2℃/s以上，进一步优选为0.5℃/s以上，更加优选为1℃/s以上，更优选为3℃/s以上，更进一步优选为5℃/s以上，更加进一步优选为8℃/s以上，另外，优选为100℃/s以下，进一步优选为50℃/s以下。
<16>一种通过<1>～<15>中任一项所述的制造方法得到的抗菌剂组合物。
<17>如<16>所述的抗菌剂组合物，其中，(A)酚类抗菌剂相对于(B)水溶性芳香族化合物的质量比[(A)/(B)]优选为0.02以上，进一步优选为0.1以上，更加优选为0.12以上，更进一步优选为0.15以上，更进一步优选为0.2以上，更进一步优选为0.3以上，更进一步优选为0.5以上，更进一步优选为0.7以上，另外，为10以下，优选为9以下，进一步优选为8以下，更加优选为7以下，更进一步优选为6以下，更加进一步优选为5以下，进一步更优选为3以下，进一步更加优选为2.4以下。另外，优选为0.1～10，进一步优选为0.12～9，更优选为0.15～8，更加优选为0.2～7，更进一步优选为0.3～6，更加进一步优选为0.5～5，进一步更优选为0.7～3。
<18>一种含有<16>或<17>所述的抗菌剂组合物的化妆品。
<19>如<18>所述的化妆品，其中，有机溶剂的含量优选为25质量％以下，进一步优选为20质量％以下，更加优选为10质量％以下，更优选为5质量％以下，更进一步优选为2质量％以下，更加进一步优选为1质量％以下，进一步更优选为0质量％。
<20>如<18>或<19>所述的化妆品，其中，表面活性剂的含量优选为30g/L以下，进一步优选为20g/L以下，更加优选为10g/L以下，更优选为5g/L以下，进一步更加优选为1g/L以下，进一步更优选为0.2g/L以下，更进一步优选为0g/L。
实施例
[酚类抗菌剂和水溶性芳香族化合物的测定]
使用日立制作所制造的高效液相色谱仪，安装Imtakt公司制造的柱Cadenza CD-C18(4.6mmф×150mm，3μm)，在柱温度为40℃下通过梯度法进行。移动相A液为0.05mol/L的醋酸水溶液、B液为乙腈，以1.0mL/分钟进行送液。梯度条件如下所示。
样品注入量为10μL，检测中甲基橙皮苷通过波长360nm的吸光度来定量，其它用波长283nm的吸光度来定量。
[绿原酸的测定]
(分析仪器)
使用了HPLC(日立制作所株式会社制造)。装置的构成单元的型号如下。
送液单元(装有脱气装置)：L-2130，
自动取样器(附带冷却器)：L-2200，
柱温箱：L-2300，
分离柱：Cadenza CD-C18，尺寸：4.6mm i.d.×150mm，3μm(Imtakt株式会社)
检测器(紫外可见光吸光光度计)：L-2420，
(分析条件)
样品注入量：10μL，
流量：1.0mL/min，
紫外线吸光光度计检测波长：325nm(绿原酸类)，
洗脱液A：含有0.05mol/L醋酸、0.01mol/L醋酸钠、以及0.1mmol/L HEDPO的5％乙腈，
洗脱液B：乙腈
(浓度梯度条件)
[水溶性芳香族化合物的溶解度的测定]
将芳香族化合物分散于蒸馏水中以使浆料浓度成为4～300g/L，在25℃下振荡搅拌3天之后，用孔径为0.2μm的薄膜过滤器过滤固体成分，用HPLC分析滤液。
实施例1
将异丙基甲基苯酚(IPMP，和光纯药工业株式会社制造，纯度99％)和单葡糖基橙皮苷制剂(GHES，HAYASHIBARA HESPERIDIN S(商品名)，株式会社林原生物化学制作所制造，单葡糖基橙皮苷含量为74％)加入到蒸馏水中，调制加热处理原料，在浆料供给罐内均匀搅拌。加热处理原料中的异丙基甲基苯酚的浓度为4g/L，为分散状态。单葡糖基橙皮苷的浓度为2.96g/L，为溶解状态(单葡糖基橙皮苷制剂的溶解量为4g/L)。将浆料供给罐内的液体以100mL/分钟供给到内容积为100mL的不锈钢制流通式反应器(日东高压株式会社制造)中，在150℃下进行加热处理(平均滞留时间为1分钟)。压力通过出口阀调节到0.6MPa(表压)。从反应器出口抽出加热处理液，用热交换器冷却至室温(25℃)，通过孔径为7μm的金属烧结过滤器之后，用出口阀使压力恢复到大气压，回收加热处理液。根据由150℃冷却到90℃的冷却时间求得的冷却速度为8℃/s。
回收的液体在室温下振荡搅拌3天之后，过滤固体部分，得到作为含有异丙基甲基苯酚的水溶液的异丙基甲基苯酚组合物。将加热条件和测定组合物中的异丙基甲基苯酚以及单葡糖基橙皮苷浓度得到的结果示于表1中。
实施例2
除了将加热温度定为120℃，表压定为0.3MPa以外，与实施例1同样地得到作为含有异丙基甲基苯酚的水溶液的异丙基甲基苯酚组合物。将加热处理条件和测定组合物中的异丙基甲基苯酚以及单葡糖基橙皮苷浓度得到的结果示于表1中。
实施例3
除了使加热处理原料中的单葡糖基橙皮苷浓度为0.50g/L(单葡糖基橙皮苷制剂的溶解量为0.67g/L)以外，与实施例1同样地得到作为含有异丙基甲基苯酚的水溶液的异丙基甲基苯酚组合物。将加热处理条件和测定组合物中的异丙基甲基苯酚以及单葡糖基橙皮苷浓度得到的结果示于表1中。
实施例4
除了使加热处理原料中的单葡糖基橙皮苷浓度为0.50g/L(单葡糖基橙皮苷制剂的溶解量为0.67g/L)，将加热温度定为180℃，表压定为1.0MPa以外，与实施例1同样地得到作为含有异丙基甲基苯酚的水溶液的异丙基甲基苯酚组合物。将加热处理条件和测定组合物中的异丙基甲基苯酚以及单葡糖基橙皮苷浓度得到的结果示于表1中。
比较例1和2
除了将加热温度定为80℃或者25℃，表压定为0MPa以外，与实施例1同样地得到作为含有异丙基甲基苯酚的水溶液的异丙基甲基苯酚组合物。将加热处理条件和测定组合物中的异丙基甲基苯酚以及单葡糖基橙皮苷浓度得到的结果示于表1中。
比较例3
将异丙基甲基苯酚在25℃的水中以1g/L分散，在振荡搅拌3天之后，过滤固体部分。将测定液体部分中的异丙基甲基苯酚浓度得到的结果示于表1中。
[表1]
IPMP：异丙基甲基苯酚
GHES：单葡糖基橙皮苷
实施例5
除了替换单葡糖基橙皮苷制剂而使用甲基橙皮苷制剂(甲基HES，浜理药品工业株式会社制造，甲基橙皮苷含量100％)，并将加热处理原料中的甲基橙皮苷浓度调节到4g/L以外，与实施例1同样地得到作为含有异丙基甲基苯酚的水溶液的异丙基甲基苯酚组合物。将加热处理条件和测定组合物中的异丙基甲基苯酚以及甲基橙皮苷浓度得到的结果示于表2中。
比较例4
除了将加热温度定为25℃，表压定为0MPa以外，与实施例5同样地得到作为含有异丙基甲基苯酚的水溶液的异丙基甲基苯酚组合物。将加热处理条件和测定组合物中的异丙基甲基苯酚以及甲基橙皮苷浓度得到的结果示于表2中。
实施例6
除了替换单葡糖基橙皮苷制剂而使用葡糖基芦丁制剂(G芦丁，GLUCOSYLRUTIN P(商品名)，东洋精糖株式会社制造，葡糖基芦丁含量100％)，使加热处理原料中的葡糖基芦丁浓度为4g/L以外，与实施例1同样地得到作为含有异丙基甲基苯酚的水溶液的异丙基甲基苯酚组合物。将加热处理条件和测定组合物中的异丙基甲基苯酚以及葡糖基芦丁浓度得到的结果示于表2中。
比较例5
除了将加热温度定为25℃，表压定为0MPa以外，与实施例6同样地得到作为含有异丙基甲基苯酚的水溶液的异丙基甲基苯酚组合物。将加热处理条件和测定组合物中的异丙基甲基苯酚以及葡糖基芦丁浓度得到的结果示于表2中。
实施例7
除了替代单葡糖基橙皮苷制剂而使用作为绿原酸类的精制了咖啡豆提取物的制剂(绿原酸类含量为40％)，并将加热处理原料中的绿原酸类浓度调节为1.6g/L(精制了咖啡豆提取物的制剂的溶解量为4g/L)以外，与实施例1同样地得到作为含有异丙基甲基苯酚的水溶液的异丙基甲基苯酚组合物。将加热处理条件和测定组合物中的异丙基甲基苯酚以及绿原酸类浓度得到的结果示于表2中。
比较例6
除了将加热温度定为25℃，表压定为0MPa以外，与实施例7同样地得到作为含有异丙基甲基苯酚的水溶液的异丙基甲基苯酚组合物。将加热处理条件和测定组合物中的异丙基甲基苯酚以及绿原酸类浓度得到的结果示于表2中。
实施例8
除了替代单葡糖基橙皮苷制剂而使用含有水溶性异黄酮的制剂(SOYAFLAVONE HG(商品名)，不二制油株式会社制造，水溶性异黄酮含量为52％)，并将加热处理原料中的水溶性异黄酮浓度调节为2.08g/L(含有水溶性异黄酮的制剂的溶解量为4g/L)以外，与实施例1同样地得到作为含有异丙基甲基苯酚的水溶液的异丙基甲基苯酚组合物。将加热处理条件和测定组合物中的异丙基甲基苯酚以及水溶性异黄酮浓度得到的结果示于表2中。
比较例7
除了将加热温度定为25℃，表压定为0MPa以外，与实施例8同样地得到作为含有异丙基甲基苯酚的水溶液的异丙基甲基苯酚组合物。将加热处理条件和测定组合物中的异丙基甲基苯酚以及水溶性异黄酮浓度得到的结果示于表2中。
实施例9
除了替代单葡糖基橙皮苷制剂而使用香草醛制剂(和光纯药工业制造，纯度98％)，并将加热处理原料中的香草醛浓度调节为3.92g/L(香草醛制剂的溶解量为4g/L)以外，与实施例1同样地得到作为含有异丙基甲基苯酚的水溶液的异丙基甲基苯酚组合物。将加热处理条件和测定组合物中的异丙基甲基苯酚以及香草醛浓度得到的结果示于表2中。
比较例8
除了将加热温度定为25℃，表压定为0MPa以外，与实施例9同样地得到作为含有异丙基甲基苯酚的水溶液的异丙基甲基苯酚组合物。将加热处理条件和测定组合物中的异丙基甲基苯酚以及香草醛浓度得到的结果示于表2中。
实施例10
除了替代单葡糖基橙皮苷制剂而使用异丙基甲基苯基葡糖苷(G-IPMP，通过专利文献1的实施例1中记载的方法合成)，并将加热处理原料中的异丙基甲基苯基葡糖苷浓度调节为4g/L以外，与实施例1同样地得到作为含有异丙基甲基苯酚的水溶液的异丙基甲基苯酚组合物。将加热处理条件和测定组合物中的异丙基甲基苯酚以及异丙基甲基苯基葡糖苷浓度得到的结果示于表2中。
比较例9
除了将加热温度定为25℃，表压定为0MPa以外，与实施例10同样地得到作为含有异丙基甲基苯酚的水溶液的异丙基甲基苯酚组合物。将加热处理条件和测定组合物中的异丙基甲基苯酚以及异丙基甲基苯基葡糖苷浓度得到的结果示于表2中。
实施例11
除了替代单葡糖基橙皮苷制剂而使用苄醇制剂(东京化成工业，纯度98％)，并将加热处理原料中的苄醇浓度调节为3.92g/L(苄醇制剂的溶解量为4g/L)以外，与实施例1同样地得到作为含有异丙基甲基苯酚的水溶液的异丙基甲基苯酚组合物。将加热处理条件和测定组合物中的异丙基甲基苯酚以及苄醇浓度得到的结果示于表2中。
比较例10
除了将加热温度定为25℃，表压定为0MPa以外，与实施例11同样地得到作为含有异丙基甲基苯酚的水溶液的异丙基甲基苯酚组合物。将加热处理条件和测定组合物中的异丙基甲基苯酚以及苄醇浓度得到的结果示于表2中。
实施例12
除了替代单葡糖基橙皮苷制剂而使用对羟基苯甲酸甲酯制剂(和光纯药工业，纯度99％)，并将加热处理原料中的对羟基苯甲酸甲酯浓度调节为0.99g/L(对羟基苯甲酸甲酯制剂的溶解量为1g/L)以外，与实施例1同样地得到作为含有异丙基甲基苯酚的水溶液的异丙基甲基苯酚组合物。将加热处理条件和测定组合物中的异丙基甲基苯酚以及对羟基苯甲酸甲酯浓度得到的结果示于表2中。
比较例11
除了将加热温度定为25℃，表压定为0MPa以外，与实施例12同样地得到作为含有异丙基甲基苯酚的水溶液的异丙基甲基苯酚组合物。将加热处理条件和测定组合物中的异丙基甲基苯酚以及对羟基苯甲酸甲酯浓度得到的结果示于表2中。
实施例13
除了替代单葡糖基橙皮苷制剂而使用苯甲酸钠制剂(和光纯药工业，纯度99％)，并将加热处理原料中的苯甲酸钠浓度调节为0.99g/L(苯甲酸钠制剂的溶解量为1g/L)以外，与实施例1同样地得到作为含有异丙基甲基苯酚的水溶液的异丙基甲基苯酚组合物。将加热处理条件和测定组合物中的异丙基甲基苯酚以及苯甲酸钠浓度得到的结果示于表3中。
比较例12
除了将加热温度定为25℃，表压定为0MPa以外，与实施例13同样地得到作为含有异丙基甲基苯酚的水溶液的异丙基甲基苯酚组合物。将加热处理条件和测定组合物中的异丙基甲基苯酚以及苯甲酸钠浓度得到的结果示于表3中。
[表3]
IPMP：异丙基甲基苯酚
实施例14
除了替代异丙基甲基苯酚而使用三氯生(BASF制造，纯度100％)，并且替代单葡糖基橙皮苷制剂而使用苄醇制剂(东京化成工业，纯度98％)，并将加热处理原料中的三氯生浓度调节为0.10g/L，将苄醇浓度调节为0.98g/L(苄醇制剂的溶解量为1g/L)以外，与实施例1同样地得到作为含有三氯生的水溶液的三氯生组合物。将加热处理条件和测定组合物中的三氯生以及苄醇浓度得到的结果示于表4中。
比较例13
除了将加热温度定为25℃，表压定为0MPa以外，与实施例14同样地得到作为含有三氯生的水溶液的三氯生组合物。将加热处理条件和测定组合物中的三氯生以及苄醇浓度得到的结果示于表4中。
[表4]
由表1～3可知，可以得到异丙基甲基苯酚的含有率高的异丙基甲基苯酚组合物，并且能够显著地增加异丙基甲基苯酚的溶解度。另外，由表4可知，可以得到三氯生的含有率高的三氯生组合物。
另外，将实施例1～14中得到的异丙基甲基苯酚组合物和三氯生组合物在室温下保存了1个月，结果不析出沉淀，保持稳定的溶解状态。
实施例15
向83.372g的实施例3中制造的异丙基甲基苯酚组合物中添加10g羟基氯化铝、0.2g聚氧乙烯(40)氢化蓖麻油、0.05g香料，加入精制水，调制100g的祛臭化妆水(deodorant lotion)。
组成如下。
实施例16
向83.177g的实施例8中制造的异丙基甲基苯酚组合物中添加6g1,3-丁二醇、0.1g油醇、0.4g POE(20)油醇醚、0.2g对羟基苯甲酸甲酯、0.2g甘草酸二钾、0.04g香料，加入精制水，调制100g的祛痘化妆水(acne toner)。
组成如下。
实施例17
作为油相，加热溶解硬脂酸12g、肉豆蔻酸14g、月桂酸5g、霍霍巴油3g、山梨糖醇15g、甘油10g、1,3-丁二醇10g，保存于70℃下。将5g氢氧化钾溶解于20.1g的实施例6中制造的异丙基甲基苯酚组合物中，搅拌并慢慢添加油相。进一步加入4g的N-甲基牛磺酸并进行10分钟搅拌充分进行中和反应之后，添加1.9g的POE(20)甘油单硬脂酸酯。慢慢冷却(放冷)至25℃，调制洗手液。
组成如下。

Claims (15)

1.一种抗菌剂组合物的制造方法，其中，
包括在水性介质的存在下，将(A)酚类抗菌剂和(B)水溶性芳香族化合物在100～180℃下进行加热处理的工序；以及将加热处理得到的加热处理液以0.2℃/s以上的冷却速度冷却的工序；
(A)酚类抗菌剂为在25℃下的水中的溶解度为0.2g/L以下的化合物，(B)水溶性芳香族化合物为在25℃下的水中的溶解度为2g/L以上的化合物，
水性介质为水或者有机溶剂水溶液，该水溶液中的有机溶剂的浓度为0～60质量％，
在加热处理的工序中，(A)酚类抗菌剂相对于(B)水溶性芳香族化合物的质量比(A)/(B)为0.005～20。
2.如权利要求1所述的抗菌剂组合物的制造方法，其中，
加热处理的温度为110～180℃。
3.如权利要求1所述的抗菌剂组合物的制造方法，其中，
加热处理的温度为120～160℃。
4.如权利要求1～3中任一项所述的抗菌剂组合物的制造方法，其中，
(A)酚类抗菌剂为选自三氯生以及异丙基甲基苯酚中的1种或2种。
5.如权利要求1～3中任一项所述的抗菌剂组合物的制造方法，其中，
(A)酚类抗菌剂为异丙基甲基苯酚。
6.如权利要求1～3中任一项所述的抗菌剂组合物的制造方法，其中，
(B)水溶性芳香族化合物为在25℃下的水中的溶解度为10g/L以上的化合物。
7.如权利要求1～3中任一项所述的抗菌剂组合物的制造方法，其中，
(B)水溶性芳香族化合物为选自葡糖基橙皮苷、葡糖基芦丁、甲基橙皮苷、绿原酸类、水溶性异黄酮、香草醛、苯甲酸钠、异丙基甲基苯基葡糖苷、苄醇、以及对羟基苯甲酸甲酯中的1种或2种以上。
8.如权利要求1～3中任一项所述的抗菌剂组合物的制造方法，其中，
(B)水溶性芳香族化合物为选自绿原酸类、水溶性异黄酮、香草醛、苯甲酸钠、异丙基甲基苯基葡糖苷、苄醇、以及对羟基苯甲酸甲酯中的1种或2种以上。
9.如权利要求1～3中任一项所述的抗菌剂组合物的制造方法，其中，
在加热处理的工序中，(A)酚类抗菌剂相对于(B)水溶性芳香族化合物的质量比(A)/(B)为0.1～10。
10.如权利要求1～3中任一项所述的抗菌剂组合物的制造方法，其中，
在加热处理的工序中，(A)酚类抗菌剂相对于(B)水溶性芳香族化合物的质量比(A)/(B)为0.5～10。
11.如权利要求1～3中任一项所述的抗菌剂组合物的制造方法，其中，
在加热处理的工序中，在加热处理原料中含有(A)酚类抗菌剂0.1～100g/L。
12.如权利要求1～3中任一项所述的抗菌剂组合物的制造方法，其中，
在加热处理的工序中，在加热处理原料中含有(A)酚类抗菌剂0.9～10g/L。
13.如权利要求1～3中任一项所述的抗菌剂组合物的制造方法，其中，
在加热处理的工序中，在加热处理原料中含有(B)水溶性芳香族化合物0.1～200g/L。
14.如权利要求1～3中任一项所述的抗菌剂组合物的制造方法，其中，
在加热处理的工序中，在加热处理原料中含有(B)水溶性芳香族化合物0.4～10g/L。
15.如权利要求1～3中任一项所述的抗菌剂组合物的制造方法，其中，
水性介质为水。
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