CN103987387B - 作为用于治疗酒精依赖和滥用的orl‑1受体拮抗剂的螺噻吩并吡喃‑哌啶衍生物 - Google Patents
作为用于治疗酒精依赖和滥用的orl‑1受体拮抗剂的螺噻吩并吡喃‑哌啶衍生物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN103987387B CN103987387B CN201280059917.8A CN201280059917A CN103987387B CN 103987387 B CN103987387 B CN 103987387B CN 201280059917 A CN201280059917 A CN 201280059917A CN 103987387 B CN103987387 B CN 103987387B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- methyl
- base
- fluorine
- purposes
- cyclopropyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D495/20—Spiro-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
- A61K31/385—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having two or more sulfur atoms in the same ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/32—Alcohol-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
- A61P39/02—Antidotes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/452—Piperidinium derivatives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Addiction (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
本发明描述了式(I)的ORL‑1受体拮抗剂用于治疗酒精使用障碍的用途：
Description
本发明涉及伤害感受肽(nociceptin)/孤啡肽(orphanin)FQ受体(NOC/OFQ)拮抗剂、特别是ORL-1受体拮抗剂用于治疗酒精使用障碍(alcohol use disorders)的用途。
酒精使用障碍，诸如酒精依赖和酒精滥用，呈现出显著的健康和社会问题。世界贸易组织(WTO)已经将酒精使用障碍鉴定为“世界上过早死亡和残疾的第三主要危险因素”。全世界每年大约250万人由于与酒精相关的原因而死亡，其中大致10%的死亡发生在年龄小于30岁的个体中。如残疾调整生命年损失(disability-adjusted life years lost)所测量的，酒精的有害使用占全球疾病负担的大约4.5％，并且是神经精神疾病和其它健康问题，诸如心血管疾病、肝硬化和口腔、喉、咽、食道、胸、和肠的癌症的主要危险因素。目前的护理标准是纳曲酮和阿坎酸，其通过降低酒精渴望和通过阻断饮酒时的欣快感(rewardingaspects)而帮助患者保持戒酒。然而，目前可用的治疗对于治疗共患心境障碍的作用不大。事实上，纳曲酮可以在一些个体中产生快感缺乏。因此，需要改进药物疗法以治疗酒精使用障碍。
伤害感受肽/孤啡肽FQ受体(NOC/OFQ)，特别是ORL-1受体，是A类G-蛋白偶联受体(GPCR)，其主要在中枢神经系统和外周神经系统以及胃肠道、平滑肌和免疫系统中表达。尽管在结构上与阿片样受体相关，但是OFQ/伤害感受肽系统未显示与典型阿片样受体(μ、δ和κ)的显著交叉反应性。此外，伤害感受肽显示体内抗阿片样物质活性(例如，已经报道ORQ/伤害感受肽，ORL-1受体的天然配体，显示抗伤害感受特性)。
伤害感受肽/孤啡肽FQ受体(NOC/OFQ)拮抗剂，特别是ORL-1受体的拮抗剂已经在几种抑郁症和摄食行为的动物模型中显示抗抑郁药样活性和厌食活性。因此，认为ORL-1拮抗剂可用于治疗抑郁症和/或治疗超重、肥胖和/或超重或肥胖治疗后的体重维持。其它研究表明拮抗剂在治疗疼痛、痴呆症和帕金森症中的可能用途。另一方面，伤害感受肽/孤啡肽FQ受体(NOC/OFQ)激动剂已经涉及用于治疗酒精使用障碍、焦虑、疼痛、应激诱导的厌食、咳嗽、神经性膀胱功能障碍、水肿和药物依赖。(参见例如Murphy, Niall P. (2010), TheNociceptin/Orphanin FQ System as a Target for Treating Alcoholism. CNS &Neurological Disorders – Drug Tartgets 9:87-93.;和Chiou, L.C., Liao, Y.Y.,Fan, P.C., Kuo, P.H., Wang, C. H., Riemer, C. and Prinssen, E.P. (2007),Nociceptin/Orphanin FQ Peptide Receptors: Pharmacology and ClinicalImplications.Current Drug Targets 8:117-135)。
WO 2011/060035和 WO 2011/060217描述了作为用于治疗抑郁症、超重、肥胖、体重维持和偏头痛的ORL-1拮抗剂的一些螺哌啶化合物。
出乎意料地，我们现在已经发现，ORL-1拮抗剂化合物可用于治疗酒精使用障碍，如例如治疗酒精滥用或治疗酒精依赖。因此，本发明提供了对于ORL-1受体具有高拮抗效力的4',5'-二氢螺[哌啶-4,7'-噻吩并[2,3-c]吡喃]化合物家族，其用于治疗酒精使用障碍。
本发明的一个方面提供下式化合物
或其药学上可接受的盐；其用于治疗酒精使用障碍；
其中
A是或
R1是氟或氯；
R2a和R2b各自是氢或各自是氟；
R3是氢、甲基、羟基甲基或(C1-C3)烷氧基甲基；
R4选自氟、氯、氰基、氰基甲基、(C1-C3)烷基、环丙基、羟基甲基、甲氧基、环丙基甲氧基、氨基羰基甲氧基、(C1-C3)烷氧基甲基、环丙基氧基甲基、环丙基甲氧基甲基、1-羟基-1-甲基乙基、氨基羰基氧基甲基、甲基氨基羰基氧基甲基、二甲基氨基羰基氧基甲基、氨基羰基、氨基羰基甲基、-CH2-NR5R6、羟基亚胺、甲氧基亚胺、吗啉-4-基、吗啉-4-基甲基、Ar1、-CH2Ar1、四氢呋喃-2-基、3-氧代吗啉-4-基甲基、2-氧代吡咯烷-1-基甲基和2-氧代哌啶-1-基甲基；
R4’选自氟、氯、氰基、氰基甲基、(C1-C3)烷基、环丙基、羟基甲基、甲氧基、甲氧基甲基、氨基羰基氧基甲基、甲基氨基羰基氧基甲基、二甲基氨基羰基氧基甲基、甲基羰基、氨基羰基、甲基氨基羰基、二甲基氨基羰基、-NR5’R6、-CH2-NR5’R6、吗啉-4-基、吗啉-4-基甲基、Ar2、-CH2Ar2、3,3-二氟氮杂环丁-1-基甲基、吡咯烷-1-基甲基、1-氨基环丙基、1-甲基氨基环丙基和1-二甲基氨基环丙基；
R5是氢、C1-C3烷基、氰基甲基、-C(O)CH3或氨基羰基甲基；
R5’是氢、C1-C4烷基、环丙基、羟基乙基、甲氧基乙基、-C(O)CH3或-C(O)O(C1-C3)烷基；
R6是氢或甲基；
R7是氢、氟、氯、甲基、羟基甲基或甲氧基；
Ar1是选自咪唑-1-基、咪唑-2-基、2-甲基咪唑-1-基、吡唑-1-基、1,2,3-三唑-1-基、1,2,3-三唑-2-基、1,2,4-三唑-1-基、异噁唑-3-基、噁唑-5-基和3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基的基团；且
Ar2是选自咪唑-1-基、咪唑-2-基、2-甲基咪唑-1-基、1-甲基咪唑-2-基和1,2,4-三唑-3-基的基团。
在本发明的该方面的进一步实施方案中，所述酒精使用障碍是酒精依赖或酒精滥用或两者。在进一步实施方案中，所述使用是与另一种治疗成分同时、分开或依次组合。
本发明的另一个方面中提供了用于治疗酒精使用障碍的药物组合物，其包含式I的化合物或其药学上可接受的盐以及其一种或多种药学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂。本发明的该方面的另一个实施方案中提供了用于治疗酒精依赖或酒精滥用或两者的药物组合物，其包含式I的化合物或其药学上可接受的盐以及其一种或多种药学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂。本发明的该方面的进一步实施方案提供了药物组合物，其包含根据式I的化合物或其药学上可接受的盐以及至少一种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂，和任选的其它治疗成分。
本发明的另一个方面提供了治疗人的酒精使用障碍的方法，包括向需要此类治疗的人给予有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐。本发明的该方面的进一步实施方案提供了治疗酒精依赖或酒精滥用或治疗两者的方法，包括向需要此类治疗的人给予有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐。
本发明的另一个方面提供了式I化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗酒精使用障碍的药物中的用途。本发明的该方面的另一个实施方案中，所述酒精使用障碍是酒精依赖或酒精滥用或两者。
在本发明中使用的化合物是碱，并且因此与许多有机酸和无机酸反应，形成药学上可接受的盐。本申请范围内考虑本发明各化合物的药学上可接受的盐。如本文中使用的术语“药学上可接受的盐”是指对活生物体基本上无毒性的式I化合物的任何盐。此类药学上可接受的盐和制备它们的一般方法在本领域中是众所周知的。参见例如，P. Stahl, 等人, HANDBOOK OF PHARMACEUTICAL SALTS: PROPERTIES, SELECTION AND USE, (VCHA/Wiley-VCH, 2008)。在一个实施方案中，该盐是酒石酸盐。在另一个实施方案中，该盐是HCl盐。
在本发明中使用的优选化合物是以下化合物，其中：
1) R1是氯；
2) R2a和R2b各自是氟；
3) R1是氯且R2a和R2b各自是氟；
4) R1是氟且R2a和R2b各自是氢；
5) R3是氢、甲基、羟基甲基或甲氧基甲基；
6) R3是甲基；
7) R3是羟基甲基；
8) R1是氯，R2a和R2b各自是氟，且R3是甲基；
9) R1是氯，R2a和R2b各自是氟，且R3是羟基甲基；
10) R4是氟、羟基甲基、甲氧基甲基或吡唑-1-基甲基；
11) R4是氟；
12) R4是羟基甲基；
13) R4是甲氧基甲基；
14) R4是吡唑-1-基甲基；
15) 优选实施方案1)-9)中的任一项，其中R4是氟；
16) 优选实施方案1)-9)中的任一项，其中R4是羟基甲基；
17) 优选实施方案1)-9)中的任一项，其中R4是甲氧基甲基；
18) 优选实施方案1)-9)中的任一项，其中R4是吡唑-1-基甲基；
19) R7是氢、氟或氯；
20) R7是氟；
21) R1是氯，R2a和R2b各自是氟，且R7是氟；
22) R1是氯，R2a和R2b各自是氟，R3是甲基，且R7是氟；
23) R1是氯，R2a和R2b各自是氟，R3是羟基甲基，且R7是氟；
24) R4’是氟、羟基甲基、甲氧基甲基、甲基羰基或2-甲基咪唑-1-基；
25) R4’是氟；
26) R4’是羟基甲基；
27) R4’是甲氧基甲基；
28) R4’是甲基羰基；
29) R4’是2-甲基咪唑-1-基；
30) 优选实施方案1)-9)或19)-23)中的任一项，其中R4’是氟；
31) 优选实施方案1)-9)或19)-23)中的任一项，其中R4’是羟基甲基；
32) 优选实施方案1)-9)或19)-23)中的任一项，其中R4’是甲氧基甲基；
33) 优选实施方案1)-9)或19)-23)中的任一项，其中R4’是甲基羰基；
34) 优选实施方案1)-9)或19)-23)中的任一项，其中R4’是2-甲基咪唑-1-基。
用于本发明的方法和用途的某些优选化合物是下表中的化合物和它们的药学上可接受的盐：
。
其中R2a 和 R2b各自是氟的化合物是优选的，因为所述化合物具有更有利的药代动力学特性，对氧化性代谢更稳定。这具有改善化合物的口服生物利用度的一般效应。
用于本发明的化合物和制备它们的方法是本领域已知的，并且表征为有效且选择性的ORL-1受体拮抗剂。可以根据已知的合成方案，通过本领域众所周知和理解的方法制备它们。参见例如WO 2011/060035和WO 2011/060217。
在非临床动物研究中产生的数据证实ORL-1受体拮抗剂在治疗酒精使用障碍(诸如酒精滥用和酒精依赖)中的作用。具体地，发现某些ORL-1受体拮抗剂在酒精使用障碍的啮齿类模型中有效。为证实本发明化合物的这些特征，代表性化合物可以在以下体内测定中测试：
嗜酒大鼠的乙醇自我摄入(self-administration)
已经通过符合酒精中毒的有效动物模型标准的选择性育种技术生成几个品系的嗜酒大鼠。具体而言，它们在不存在食物或禁水的情况下自愿摄入药学相关水平的乙醇，它们由于其致醉效果、而不是味道、气味或热值而摄入过量水平的乙醇，长期维持醉酒，工作以实现对乙醇的获取，并且随着长期获取，产生耐受性和依赖性。(参见例如Lester D andFreed EX (1973) Criteria for an animal model of alcoholism. Pharmacology Biochemistry & Behavior 1:103-107)。此类品系，包括嗜酒(P)和Marchigian Sardinian嗜酒(msP)大鼠被认为可用于评估对于酒精使用障碍的潜在药物治疗，因为它们符合上述标准，并且因为在人中降低酒精饮用的试剂，包括纳曲酮和阿坎酸，在这些品系中降低酒精摄入。操作性和自由选择的自我摄入程序可用于在P和msP大鼠中评估新颖伤害感受肽/ORL1拮抗剂的潜在治疗性抗成瘾活性。
P大鼠的操作性自我摄入：
从私人养殖者(Taconic, Germantown, NY)获得雌性P大鼠并成对圈养。为了减少新奇诱导的乙醇避免，在操作性训练之前用含有15％乙醇/水(v/v，在水中)的瓶子替代饲养笼中的水瓶，持续两天。整个实验的其余部分中，允许大鼠自由获取水和标准实验室食物，在饲养笼中没有进一步获取乙醇。
在声音衰减室(MED Associates, Inc., St. Albans, VT)中容纳的标准大鼠操作室中进行的每日30-min期限中，训练大鼠按压杠杆以加强乙醇。该室由两个不锈钢墙和两个透明的有机玻璃墙组成。操作室的地板格栅由大约相隔1.5 cm放置的0.5 cm直径不锈钢条组成。每个操作室含有位于格栅地板上大约6 cm且相隔13 cm的两个可伸缩操作性杠杆。凹槽位于杠杆之间的空间，通过所述凹槽升高浸渍杯(dipper cup)(0.1 mL容量)以递送随因反应的乙醇(15%，v/v，在水中)。加强反应之后，在4秒浸渍杯接近过程中在其上发生反应的杠杆上照明刺激光。控制刺激操作和行为反应并通过个人电脑记录用于离线分析(MED Associates, Inc., St. Albans, VT)。
在操作训练过程中，对任一杠杆的反应都被认为是正确的反应，并且用0.1 mL乙醇加强来奖赏。一旦大鼠学会按压杠杆以获得乙醇奖赏，则改变反应的偶然性，从而使得使用加强的固定比率(FR)-1时间表，加强在一个杠杆(活性杠杆)上的反应，同时不加强另一个(非活性)杠杆上的反应。一旦达到对加强的FR-1时间表的稳定基线反应，则将反应偶然性增加至FR-2，然后再次增加至FR-3，从而使得对于每次加强需要3次杠杆按压。一旦大鼠达到对FR-3时间表的稳定水平的反应，则将反应偶然性改变为加强的渐进比率时间表，为此，在整个各实验时段过程中缓慢增加反应要求，从而使得大鼠必须逐渐地更辛苦工作以接受每次乙醇奖赏。具体而言，如下提高反应要求：所有大鼠以加强的FR-1时间表开始每个时段；3次加强之后，将时间表增加至FR-2；在该水平3次加强之后，将时间表增加2至FR-4；3次加强之后，将时间表增加2至FR-6；等等(参见例如Oster SM, Toalston JE, Kuc KA,Pommer TJ, Murphy JM, Lumeng L, Bell RL, McBride WJ和Rodd ZA (2006) Effectsof multiple alcohol deprivations on operant ethanol self-administration byhigh-alcohol-drinking replicate rat lines. Alcohol 38:155-164)。每次时段总共持续30 min，此后，停止所有刺激且收回杠杆。时段结束时，记录对活性和非活性杠杆的反应数和断点，所述断点被定义为时段过程中达到的最高FR值。从活性杠杆按压数计算乙醇消耗量并转换为消耗的g/kg EtOH。利用受试者内交叉设计，在时段之前60 min，大鼠接受3、10或30 mg/kg剂量范围的媒介物或测试化合物(3 mL/kg剂量体积，溶解在由pH = 2的25mM磷酸盐缓冲液中的20% Captisol®组成的媒介物中)或作为阳性对照的非选择性阿片受体拮抗剂纳曲酮(10 mg/kg)的口服给药(相继剂量之间进行3-4天的洗出)。在分开的情况下，使用交叉设计，在时段之前30 min，大鼠接受媒介物或30 mg/kg测试化合物(1 mL/kg剂量体积，溶解在由25 mM磷酸盐缓冲液中的20% Captisol®组成的媒介物中)的口服给药。
基本上如上所述测定代表性化合物，并且发现其在加强的渐进比率时间表下维持的P大鼠中降低乙醇激发的反应，并因此降低乙醇消耗。基本上如上所述测试化合物1和2，并且发现其降低乙醇激发的反应，如表1中所示。重要的是，对非活性杠杆的反应不受ORL-1拮抗剂的影响(p >0.05)，表明缺乏非特异性运动副作用。
msP大鼠的应激诱导的恢复：
应激是人和啮齿类动物复发寻求药品和酒精的关键触发因素(Sinha R (2008)Chronic stress, drug use, and vulnerability to addiction. Ann N Y Acad Sci 1141:105-130)，并且可以在大鼠中使用应激诱导的恢复程序进行模拟。在该程序中，通过给予α2肾上腺素能受体拮抗剂育亨宾(yohimbine)(一种已知的药理应激物)引发寻求酒精的应激诱导的恢复(Le AD, Harding S, Juzytsch W, Funk D和Shaham Y (2005) Roleof alpha-2 adrenoceptors in stress-induced reinstatement of alcohol seekingand alcohol self-administration in rats. Psychopharmacology (Berl)179:366-373)。
雄性msP大鼠获自University of Camerino (Marche, Italy)并在自由获取水和标准实验室食物的情况下个别圈养。在位于声音衰减、通风的环境小隔室中的标准操作室(MED Associates, Inc., St. Albans, VT)中训练大鼠按压杠杆以获得10%乙醇/水(v/v)。该室由两个不锈钢墙和两个透明的有机玻璃墙组成。操作室的地板格栅由大约相隔1.5cm放置的0.5 cm直径不锈钢条组成。每个操作室在格栅地板上4 cm处配备有饮用池，两个可伸缩的操作杠杆位于饮用容器任一侧大约3 cm处。液体递送、杠杆按压和视觉刺激的呈现(白色室内灯的照明)由用于离线分析的IBM兼容计算机控制。
首先根据FR1加强时间表在30-min每日操作期中训练大鼠自我摄入乙醇溶液，其中每次对活性杠杆的反应导致递送0.1 ml乙醇。每次乙醇递送与白色室内灯照明信号传导的5秒暂停相关。继续酒精自我摄入训练，直到实现稳定的基线反应。一旦实现稳定反应，使动物经受30-min熄灯时段，在此期间，杠杆的反应激活递送机制，但不导致乙醇递送。每个时段的程序与乙醇自我摄入时段相同，除了杠杆反应不再加强。为了使动物熟悉口服给药程序，在初始给药ORL-1受体拮抗剂之前，用媒介物预处理动物3天。然后使msP大鼠进行在相同熄灯条件下进行的恢复试验。恢复由口服给药媒介物或测试化合物(3或30 mg/kg，n =10/每组，在45-60℃水浴中使用温和加热溶解在蒸馏水和1M H3PO4的1:1混合物中)和随后30-min后、操作时段前30-min腹膜内给药育亨宾(2.0 mg/kg)组成。
代表性化合物基本上如上所述进行测定，并且发现其剂量依赖地降低寻求乙醇的应激诱导的恢复。重要的是，非活性杠杆反应不受处理影响，表明育亨宾诱导的恢复的降低不是由于运动活动性的非特异性变化。基本上如所述测定化合物1和2，并且发现其降低寻求乙醇的应激诱导的恢复，如表2中所示。
嗜酒大鼠的自由选择性乙醇自我摄入
P大鼠:
在该程序(修改自Rodd-Henricks ZA, McKinzie DL, Shaikh SR, Murphy JM,McBride WJ, Lumeng L和Li TK (2000) Alcohol deprivation effect is prolonged inthe alcohol preferring (P) rat after repeated deprivations.Alcohol Clin Exp Res 24:8-16)中，雌性P大鼠获自私人养殖者(Taconic, Germantown, NY)，用食物、15％乙醇(v/v，在水中)和可自由获得的水个别圈养，并保持12小时光/暗周期(在16:00关灯)。所述室配备有连接至乙醇、水和食物容器的力传递系统(TSE Systems, Bad Homburg,Germany)，以便连续监测食物和液体消耗。药物测试之前，大鼠自愿摄入15％乙醇，平均每天摄入大致5 g/kg，持续几个月。利用受试者内交叉设计，在临黑暗周期开始之前，用3、10或30 mg/kg剂量范围的媒介物或测试化合物(3 mL/kg剂量体积，溶解在由pH = 2的25 mM磷酸盐缓冲液中的20% Captisol®组成的媒介物中)或纳曲酮(10 mg/kg，1 mL/kg剂量体积，溶解在水中)口服处理大鼠(相继剂量之间进行3-4天洗出)。在分开的实验中，利用受试者间设计，大鼠接受媒介物的口服给药，随后在临黑暗周期开始之前接受4份每日口服剂量的媒介物或30 mg/kg测试化合物。
msP大鼠:
在分开的实验中，雄性msP大鼠获自私人养殖者(University of Camerino,Marche, Italy)，用食物、10％乙醇(v/v，在水中)和可自由获得的水个别圈养，并保持12小时光/暗周期。使用刻度瓶测量乙醇和水以评价消耗的乙醇体积(Economidou D, FedeliA, Fardon RM, Weiss F, Massi M和Ciccocioppo R (2006) Effect of novelnociceptin/orphanin FQ-NOP receptor ligands on ethanol drinking in alcohol-preferring msP rats. Peptides 27:3299-3306.)。通过称重食物容器监测食物摄入。一旦大鼠达到5-6 g/kg/天(大约4-5个月龄)的自愿乙醇摄入的稳定基线，则利用受试者内交叉设计，在黑暗周期开始之前一小时，用由1:1蒸馏水:1 M H3PO4组成的制剂中3或30 mg/kg的剂量范围的测试化合物口服处理大鼠(1-5 mL/kg剂量体积)(相继剂量之间进行3-4天洗出)。在黑暗周期开始时将乙醇、水和食物提供给动物，并且以2、8和24小时间隔测量食物和液体的消耗。
基本上如上所述测定代表性化合物，并且发现代表性化合物在自由选择获取乙醇的P大鼠和msP大鼠两者中的乙醇自我摄入中产生选择性剂量依赖性降低，而没有显著影响食物或水摄入。基本上如所述测定化合物1、2和5，并且发现化合物1、2和5显著降低乙醇自我摄入，如表3中显示。在分开的实验中，发现化合物1在整个4天的每日一次给药过程中维持P大鼠中乙醇摄入的抑制，而没有快速耐受，如表4中显示。
伏隔核中细胞外多巴胺水平的乙醇刺激的增加
已知滥用酒精和其它药物增加大脑奖赏回路(reward circuit)、特别是伏隔核中多巴胺(DA)的细胞外水平(Yoshimoto K, McBride WJ, Lumeng L和Li TK (1992)Alcohol stimulates the release of dopamine and serotonin in the nucleusaccumbens. Alcohol 9:17-22；Di Chiara G和Imperato A (1988) Drugs abused byhumans preferentially increase synaptic dopamine concentrations in themesolimbic system of freely moving rats. Proc Natl Acad Sci USA 85:5274-5278)。伏隔核DA水平的幅度增加与愉悦和奖赏的主观报道关联，并且与滥用潜能相关。纳曲酮(用于治疗酒精依赖的市售药物)阻断伏隔核中乙醇刺激的DA释放(Gonzales RA和Weiss F (1998) Suppression of ethanol-reinforced behavior by naltrexone isassociated with attenuation of the ethanol-induced increase in dialysatedopamine levels in the nucleus accumbens. J Neurosci 18:10663-10671)。
在实验前5-7天由供应商将引导套管(Bioanalytical Systems Inc, WestLafayette, IN)植入来自Taconic Farms (Germantown, NY)的体重为260 - 300 g的雄性Sprague-Dawley大鼠的伏隔核中。伏隔核套管的立体定位坐标为：A(前囟之前)，1.7 mm；L(正中矢状缝的侧面，右侧)，1.0 mm；和V(硬脑膜表面的腹侧)，-6.0 mm (Paxinos andWatson, 1986)。在实验之前约16小时，将来自Bioanalytical Systems Inc. (WestLafayette, IN)的同心型探针(BR-2)用水冲洗并小心插入通过套管，从而使得膜尖端的2mm延伸到引导套管的末端下方。然后将大鼠放置在塑料试验钵中以适应过夜。基于从Melendez等(Melendez RI, Rodd-Henricks ZA, McBride WJ和Murphy JM (2003),Alcohol stimulates the release of dopamine in the ventral pallidum but not inthe globus pallidus: a dual-probe microdialysis study.Neuropsychopharmacology 28:939-946)修改的方法，在实验的早晨将大鼠连接至级分收集系统用于自由移动动物(Raturn, BioAnalytical Systems Inc, West Lafayette,IN)。将透析探针的输入管连接至注射泵(BeeHive and BabyBee, Bioanalytical SystemsInc, West Lafayette, IN)，所述注射泵以1.5 µL/min的最终收集速率将人工脑脊髓液(150 mM NaCl, 3 mM KCl, 1.7 mM CaCl2和0.9 mM MgCl2 (pH 6.0))递送至探针。将来自大鼠的输出管连接至冷藏的级分收集器(Bioanalytical Systems Inc, West Lafayette,IN)。在以5.0 µL/min的初始灌注速率约一小时之后，将流速减小至2.0 µL/min用于平衡探针和建立稳定基线水平，持续1小时，然后开始收集20分钟级分。在注射任何药物之前收集四份基线样品。
以30 mg/kg (2 ml/kg剂量体积，溶解在由pH = 3的25 mM磷酸盐缓冲液中的20%Captisol®组成的媒介物中)口服给予测试化合物。将化合物单独给予(10 min到第4份样品；0 min时间点)，或与乙醇组合给予(10 min到第一份样品；-60 min时间点)。每只大鼠以2.9 ml体积的0.9%盐水中的15% (v/v)溶液以1.1 g/kg的剂量腹膜内(ip)给予乙醇。给予乙醇10 min到第4份样品(0 min时间点)。将透析液样品转移至具有设置为5℃的样品冷却盘的Alcott 718自动进样器/注射器(Autosampler/Injector)(Alcott Inc., Norcross,GA)。HPLC分析法同时检测相同透析液中的去甲肾上腺素(NE)、多巴胺(DA)和5-羟色胺(5-HT)及它们的代谢物3,4-二羟基苯乙酸(DOPAC)、高香草酸(HVA)、3-甲氧基-4-羟基-苯基乙二醇(MHPG)和5-羟色胺代谢物5-羟基吲哚乙酸(5-HIAA)。具有十端口HPLC阀和20 µL样品环路的BDS-Hypersil 3 µm C18分析柱(2 x 150 mm，来自Thermo-Fisher)与小样品纯化柱(BDS-Hypersil 3 µm C18, 2 x 10 mm)配置使用，所述小样品纯化柱捕获透析液样品中含有的晚洗脱峰。两个柱的流动相是相同的，由pH 3(用磷酸调节)的75 mM磷酸二氢钠、350mg/L 1-辛烷磺酸钠盐、0.5 mM EDTA、0.8%四氢呋喃(HPLC级，无抑制剂)和8%乙腈组成。两个柱的流速都是0.20 mL/min。用柱加热器将分析柱保持在40℃，同时在室温下将样品纯化柱安装在十端口阀。使用具有双玻碳电极的电化学检测器(EG & G PARC, Princeton, NJ)(在两个电极上，E1 = 680 mV、E2 = 100 mV，范围= 0.5 nA)。代谢物在E1检测，而NE和DA在E2检测。因为细胞外DOPAC、HVA和5-HIAA水平比DA和NE水平高得多，所以通过在EG&G检测器上应用10伏输出分析DOPAC、HVA和5-HIAA水平，其将单独的通道发送至计算机，这使得代谢物峰保留在坐标内。使用EZChrom层析数据系统(Scientific Software, San Ramon, CA)收集所有三个通道的数据，所述EZChrom层析数据系统计算峰高和样品浓度。NE、DA和5-HT的灵敏度为0.1 pmol/mL透析液或2 fmol/样品(20 µL)。
媒介物+乙醇(1.1 g/kg, IP)将大鼠伏隔核中DA的细胞外水平增加至大约125-130%的基线水平，该效应类似于文献中报道和由所有药物滥用在不同程度产生的效应。代表性化合物基本上如上所述进行测定，并且发现其防止大鼠伏隔核中细胞外DA浓度的增加。重要的是，当在不存在乙醇的情况下给予时，所述化合物对伏隔核中DA的细胞外水平没有影响。化合物1基本上如上所述进行测定，并且发现其防止伏隔核中细胞外DA浓度的增加，如表5中显示。
基于本文中呈现的数据，期望本发明的化合物在治疗酒精使用障碍中表现出效力。
尽管能够不经任何配制直接给予用于本发明方法的化合物，但是通常将该化合物以药物组合物的形式给予，所述的药物组合物包含至少一种式I化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分和至少一种药学上可接受的载体、稀释剂和/或赋形剂。可以通过各种途径给予这些组合物，包括口服、鼻内、透皮、皮下、静脉内、肌内和经肺。此类药物组合物及其制备方法是本领域众所周知的。参见例如，Remington: The Science and Practice ofPharmacy (University of the Sciences in Philadelphia, ed., 第21版, LippincottWilliams & Wilkins Co., 2005)。
优选将组合物配制成单位剂型，每一剂量包含约0.1-约500mg、更通常约1.0-约200mg，例如约5-50mg的活性成分。术语“单位剂型”指适合于作为单位剂量用于人体个体和其它哺乳动物的物理分散单元，每一单元包含预定量的经计算产生期望的治疗效果的活性物质与至少一种适合的药学上可接受的载体、稀释剂和/或赋形剂。
式I化合物一般在宽剂量范围内有效。例如，每日剂量通常在约0.01-约50mg/kg、更通常约0.05-5.0mg/kg和例如0.1-1.0mg/kg体重的范围内。在一些情况中，低于上述范围下限的剂量水平可能绰绰有余，而在其它情况中，仍然可以使用更大的剂量而不会导致任何有害副作用，且由此上述剂量范围并非旨在以任何方式限制本发明的范围。将要被理解的是实际给予的化合物的量由临床医师根据相关情况确定，包括所治疗的病症、选择的给药途径、实际给药的一种或多种化合物、个体患者的年龄、体重和反应以及患者症状的严重性。
Claims (8)
1.下式的化合物：
或其药学上可接受的盐在制备用于治疗酒精使用障碍的药物中的用途；
其中
A是或
R1是氟或氯；
R2a和R2b各自是氢或各自是氟；
R3是氢、甲基、羟基甲基或(C1-C3)烷氧基甲基；
R4选自氟、氯、氰基、氰基甲基、(C1-C3)烷基、环丙基、羟基甲基、甲氧基、环丙基甲氧基、氨基羰基甲氧基、(C1-C3)烷氧基甲基、环丙基氧基甲基、环丙基甲氧基甲基、1-羟基-1-甲基乙基、氨基羰基氧基甲基、甲基氨基羰基氧基甲基、二甲基氨基羰基氧基甲基、氨基羰基、氨基羰基甲基、-CH2-NR5R6、羟基亚胺、甲氧基亚胺、吗啉-4-基、吗啉-4-基甲基、Ar1、-CH2Ar1、四氢呋喃-2-基、3-氧代吗啉-4-基甲基、2-氧代吡咯烷-1-基甲基和2-氧代哌啶-1-基甲基；
R4’选自氟、氯、氰基、氰基甲基、(C1-C3)烷基、环丙基、羟基甲基、甲氧基、甲氧基甲基、氨基羰基氧基甲基、甲基氨基羰基氧基甲基、二甲基氨基羰基氧基甲基、甲基羰基、氨基羰基、甲基氨基羰基、二甲基氨基羰基、-NR5’R6、-CH2-NR5’R6、吗啉-4-基、吗啉-4-基甲基、Ar2、-CH2Ar2、3,3-二氟氮杂环丁-1-基甲基、吡咯烷-1-基甲基、1-氨基环丙基、1-甲基氨基环丙基和1-二甲基氨基环丙基；
R5是氢、C1-C3烷基、氰基甲基、-C(O)CH3或氨基羰基甲基；
R5’是氢、C1-C4烷基、环丙基、羟基乙基、甲氧基乙基、-C(O)CH3或-C(O)O(C1-C3)烷基；
R6是氢或甲基；
R7是氢、氟、氯、甲基、羟基甲基或甲氧基；
Ar1是选自咪唑-1-基、咪唑-2-基、2-甲基咪唑-1-基、吡唑-1-基、1,2,3-三唑-1-基、1,2,3-三唑-2-基、1,2,4-三唑-1-基、异噁唑-3-基、噁唑-5-基和3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基的基团；且
Ar2是选自咪唑-1-基、咪唑-2-基、2-甲基咪唑-1-基、1-甲基咪唑-2-基和1,2,4-三唑-3-基的基团。
2.根据权利要求1的用途，其中R2a和R2b各自是氟。
3.根据权利要求2的用途，其中R1是氯且R3是甲基或羟基甲基。
4.根据权利要求3的用途，其中R3是甲基。
5.根据权利要求1的用途，其中所述化合物为
[2-[4-[(2-氯-4,4-二氟-螺[5H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7,4'-哌啶]-1'-基)甲基]-3-甲基-吡唑-1-基]-3-吡啶基]甲醇，
2-氯-4,4-二氟-1'-[[1-(3-氟-2-吡啶基)-3-甲基-吡唑-4-基]甲基]螺[5H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7,4'-哌啶]，或
2-氯-1'-[[1-(2,6-二氟苯基)-3-甲基-吡唑-4-基]甲基]-4,4-二氟-螺[5H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7,4'-哌啶]，或其药学上可接受的盐。
6.根据权利要求1的用途，其中所述化合物为
[2-[4-[(2-氯-4,4-二氟-螺[5H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7,4'-哌啶]-1'-基)甲基]-3-甲基-吡唑-1-基]-3-吡啶基]甲醇，或其药学上可接受的盐。
7.根据权利要求1-6中任一项的用途，其中所述酒精使用障碍是酒精依赖。
8.根据权利要求1-6中任一项的用途，其中所述酒精使用障碍是酒精滥用。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201161567242P | 2011-12-06 | 2011-12-06 | |
| US61/567242 | 2011-12-06 | ||
| PCT/US2012/066918 WO2013085781A1 (en) | 2011-12-06 | 2012-11-29 | Spirothienopyran- piperidine derivatives as orl-1 receptor antagonists for their use in the treatment of alcohol dependence and abuse |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN103987387A CN103987387A (zh) | 2014-08-13 |
| CN103987387B true CN103987387B (zh) | 2016-12-28 |
Family
ID=47279166
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201280059917.8A Expired - Fee Related CN103987387B (zh) | 2011-12-06 | 2012-11-29 | 作为用于治疗酒精依赖和滥用的orl‑1受体拮抗剂的螺噻吩并吡喃‑哌啶衍生物 |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US9371335B2 (zh) |
| EP (1) | EP2787995B1 (zh) |
| JP (1) | JP6002778B2 (zh) |
| KR (1) | KR101638265B1 (zh) |
| CN (1) | CN103987387B (zh) |
| AP (1) | AP3880A (zh) |
| AU (1) | AU2012348140B2 (zh) |
| BR (1) | BR112014012849A2 (zh) |
| CA (1) | CA2853500C (zh) |
| DK (1) | DK2787995T3 (zh) |
| EA (1) | EA022874B1 (zh) |
| ES (1) | ES2600911T3 (zh) |
| HK (1) | HK1196943A1 (zh) |
| HR (1) | HRP20161351T1 (zh) |
| HU (1) | HUE029439T2 (zh) |
| IL (1) | IL232654A (zh) |
| LT (1) | LT2787995T (zh) |
| MX (1) | MX352997B (zh) |
| MY (1) | MY172809A (zh) |
| PL (1) | PL2787995T3 (zh) |
| PT (1) | PT2787995T (zh) |
| RS (1) | RS55182B1 (zh) |
| SG (1) | SG11201402745UA (zh) |
| SI (1) | SI2787995T1 (zh) |
| TW (1) | TWI582096B (zh) |
| UA (1) | UA113859C2 (zh) |
| WO (1) | WO2013085781A1 (zh) |
| ZA (1) | ZA201403927B (zh) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AR105821A1 (es) * | 2015-09-09 | 2017-11-15 | Lilly Co Eli | COMPUESTOS ÚTILES PARA INHIBIR ROR-g-T |
| CN110337440B (zh) | 2017-03-02 | 2021-08-03 | 伊莱利利公司 | 可用于抑制ROR-γ-t的化合物 |
| PT3589637T (pt) * | 2017-03-02 | 2021-06-02 | Lilly Co Eli | Compostos úteis para inibir ror-gamma-t |
| CN109400618B (zh) * | 2018-11-09 | 2021-08-10 | 中国药科大学 | 一种色满衍生物及其制备方法和应用 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1873150A1 (en) * | 2006-06-30 | 2008-01-02 | Nikem Research S.R.L. | Fluorinated indoleamides useful as ligands of the ORL-1 receptor |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5140032A (en) * | 1990-10-01 | 1992-08-18 | Radecki Thomas E | Drug therapy for alcohol abusers |
| WO2008050698A2 (en) * | 2006-10-16 | 2008-05-02 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation | Agent for prophylaxis or treatment of alcohol dependence or drug dependence |
| UA107943C2 (en) * | 2009-11-16 | 2015-03-10 | Lilly Co Eli | Compounds of spiropiperidines as antagonists of the orl-1 receptors |
| SI2501704T1 (sl) * | 2009-11-16 | 2013-11-29 | Eli Lilly Company | Spojine spiropiperidina kot antagonisti oral-1 receptorja |
-
2012
- 2012-11-20 TW TW101143326A patent/TWI582096B/zh not_active IP Right Cessation
- 2012-11-29 AU AU2012348140A patent/AU2012348140B2/en not_active Ceased
- 2012-11-29 ES ES12795315.6T patent/ES2600911T3/es active Active
- 2012-11-29 SG SG11201402745UA patent/SG11201402745UA/en unknown
- 2012-11-29 CA CA2853500A patent/CA2853500C/en not_active Expired - Fee Related
- 2012-11-29 DK DK12795315.6T patent/DK2787995T3/en active
- 2012-11-29 PT PT127953156T patent/PT2787995T/pt unknown
- 2012-11-29 MY MYPI2014701471A patent/MY172809A/en unknown
- 2012-11-29 AP AP2014007675A patent/AP3880A/en active
- 2012-11-29 SI SI201230690A patent/SI2787995T1/sl unknown
- 2012-11-29 LT LTEP12795315.6T patent/LT2787995T/lt unknown
- 2012-11-29 BR BR112014012849A patent/BR112014012849A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2012-11-29 EP EP12795315.6A patent/EP2787995B1/en active Active
- 2012-11-29 CN CN201280059917.8A patent/CN103987387B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2012-11-29 UA UAA201405536A patent/UA113859C2/uk unknown
- 2012-11-29 RS RS20160772A patent/RS55182B1/sr unknown
- 2012-11-29 EA EA201490938A patent/EA022874B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2012-11-29 JP JP2014545947A patent/JP6002778B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2012-11-29 WO PCT/US2012/066918 patent/WO2013085781A1/en active Application Filing
- 2012-11-29 US US14/357,825 patent/US9371335B2/en active Active
- 2012-11-29 HU HUE12795315A patent/HUE029439T2/en unknown
- 2012-11-29 MX MX2014006824A patent/MX352997B/es active IP Right Grant
- 2012-11-29 PL PL12795315T patent/PL2787995T3/pl unknown
- 2012-11-29 KR KR1020147014889A patent/KR101638265B1/ko active IP Right Grant
-
2014
- 2014-05-15 IL IL232654A patent/IL232654A/en active IP Right Grant
- 2014-05-28 ZA ZA2014/03927A patent/ZA201403927B/en unknown
- 2014-10-16 HK HK14110358.9A patent/HK1196943A1/zh not_active IP Right Cessation
-
2016
- 2016-10-17 HR HRP20161351TT patent/HRP20161351T1/hr unknown
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1873150A1 (en) * | 2006-06-30 | 2008-01-02 | Nikem Research S.R.L. | Fluorinated indoleamides useful as ligands of the ORL-1 receptor |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| TWI314054B (en) | Novel methods and compositions for alleviating pain | |
| TWI791507B (zh) | 使用ccr3-抑制劑治療老化相關損傷之方法及組合物 | |
| CN103987387B (zh) | 作为用于治疗酒精依赖和滥用的orl‑1受体拮抗剂的螺噻吩并吡喃‑哌啶衍生物 | |
| CN1427720A (zh) | 用于治疗耐受性和依赖性的促代谢谷氨酸受体拮抗剂 | |
| CN110368360A (zh) | 具有增加的注射速度的阿立哌唑制剂 | |
| CN104873531B (zh) | 一种腺苷受体激动试剂及其用途 | |
| JP2008507577A (ja) | 中枢神経系の障害を治療するための医薬 | |
| WO2010093838A1 (en) | Compostions and methods for using aminopyridines | |
| TR201815154T4 (tr) | Depresi̇f bozukluklarin tedavi̇si̇ne yöneli̇k buprenorfi̇n i̇le kombi̇nasyon hali̇nde sami̇dorfan (alks 33). | |
| CN109789119A (zh) | 用于治疗或预防纤维化、硬化疾病或障碍的含fxr激动剂的复合组合物 | |
| JP3832229B2 (ja) | フェニルエテンスルホンアミド誘導体含有医薬 | |
| CN109689105A (zh) | Fxr激动剂的组合 | |
| Menezes et al. | Purinergic mechanisms of lateral parabrachial nucleus facilitate sodium depletion-induced NaCl intake | |
| CN108025008A (zh) | 用于治疗物质使用障碍、成瘾和精神病的组合物和方法 | |
| CN104812754A (zh) | 四氢原小檗碱化合物及其在治疗神经、精神和退行性神经疾病中的应用 | |
| CN101426490B (zh) | 包含α-酮戊二酸/盐的组合物及其用于调节肌肉性能的用途 | |
| NZ624201B2 (en) | Spirothienopyran- piperidine derivatives as orl-1 receptor antagonists for their use in the treatment of alcohol dependence and abuse | |
| CN102228649B (zh) | 疏风活络片的质量控制方法 | |
| WO2021063387A1 (zh) | 伊马替尼及其衍生物的组合物在制备预防、治疗及防治成瘾复吸药物中的应用 | |
| Adamatzky | The effects of cocaine and heroin polydrug use on drug-related motivation and affective state in Lister-Hooded rats | |
| ALSUBAIYEL | The mammalian target of rapamycin complex 1 (mTORC1) and the regulation of opioid efficacy | |
| CA3228780A1 (en) | Amanita muscaria extracts and compounds and their beneficial and therapeutic use | |
| Lindsey | Effects of monoamine transporter blockers on cocaine self-administration: Relation to dopamine transporter occupancy measured by PET in rhesus monkeys. An investigation of substitute agonist therapeutic strategies for cocaine addiction | |
| CN102675141A (zh) | N-(2-羟基乙基)芥酰胺及其制备与用途 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20161228 Termination date: 20201129 |
|
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |