ES2600911T3 - Derivados de espirotienopiran-piperidina como antagonistas del receptor ORL-1 para su uso en el tratamiento de la dependencia y el abuso de alcohol - Google Patents

Derivados de espirotienopiran-piperidina como antagonistas del receptor ORL-1 para su uso en el tratamiento de la dependencia y el abuso de alcohol Download PDF

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Abstract

Un compuesto de fórmula:**Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de un trastorno relacionado con el consumo de alcohol; en la que**Fórmula** A es o R1 es flúor o cloro; R2a y R2b son, cada uno, hidrógeno o son, cada uno, flúor; R3 es hidrógeno, metilo, hidroximetilo, o alcoximetilo (C1-C3); R4 se selecciona entre el grupo que consiste en flúor, cloro, ciano, cianometilo, alquilo (C1-C3), ciclopropilo, hidroximetilo, metoxi, ciclopropilmetoxi, aminocarbonilmetoxi, alcoximetilo (C1-C3), ciclopropiloximetilo, ciclopropilmetoximetilo, 1-hidroxi-1-metiletilo, aminocarboniloximetilo, metilaminocarboniloximetilo, dimetilaminocarboniloximetilo, aminocarbonilo, aminocarbonilmetilo, -CH2-NR5R6, hidroxiimina, metoxiimina, morfolin-4-ilo, morfolin-4-ilmetilo, Ar1, -CH2Ar1, tetrahidrofuran-2-ilo, 3-oxomorfolin-4-ilmetilo, 2-oxopirrolidin-1- ilmetilo, y 2-oxopiperidin-1-ilmetilo; R4' se selecciona entre el grupo que consiste en flúor, cloro, ciano, cianometilo, alquilo (C1-C3), ciclopropilo, hidroximetilo, metoxi, metoximetilo, aminocarboniloximetilo, metilaminocarboniloximetilo, dimetilaminocarboniloximetilo, metilcarbonilo, aminocarbonilo, metilaminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo, - NR5-R6, -CH2-NR5'R6, morfolin-4-ilo, morfolin-4-ilmetilo, Ar2, -CH2Ar2, 3,3-difluoroacetidin-1-ilmetilo, pirrolidin-1- ilmetilo, 1-aminociclopropilo, 1-metilaminociclopropilo, y 1-dimetilaminociclopropilo; R5 es hidrógeno, alquilo C1-C3, cianometilo, -C(O)CH3, o aminocarbonilmetilo; R5' es hidrógeno, alquilo C1-C4, ciclopropilo, hidroxietilo, metoxietilo, -C(O)CH3, o -C(O)O(C1-C3) alquilo; R6 es hidrógeno o metilo; R7 es hidrógeno, flúor, cloro, metilo, hidroximetilo, o metoxi; Ar1 es un resto seleccionado entre el grupo que consiste en imidazol-1-ilo, imidazol-2-ilo, 2-metilimidazol-1-ilo, pirazol-1-ilo, 1,2,3-triazol-1-ilo; 1,2,3-triazol-2-ilo; 1,2,4-triazol-1-ilo, isoxazol-3-ilo, oxazol-5-ilo y 3-metil-1,2,4- oxadiazol-5-ilo; y Ar2 es un resto seleccionado entre el grupo que consiste en imidazol-1-ilo, imidazol-2-ilo, 2-metilimidazol-1-ilo, 1- metilimidazol-2-ilo y 1,2,4-triazol-3-ilo.

Description

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DESCRIPCION
Derivados de espirotienopiran-piperidina como antagonistas del receptor ORL-1 para su uso en el tratamiento de la dependencia y el abuso de alcohol
La presente invencion se refiere al uso de antagonistas del receptor de nociceptina/orfanina FQ (NOC/OFQ), espedficamente antagonistas del receptor ORL-1, para su uso en el tratamiento de trastornos relacionados con el consumo de alcohol.
Los trastornos relacionados con el consumo de alcohol, tales como la dependencia del alcohol y el abuso de alcohol, presentan un problema de salud y social significativo. La Organizacion Mundial del Comercio (OMC) ha identificado los trastornos relacionados con el consumo de alcohol como el "tercer factor de riesgo de muertes prematuras y discapacidades en el mundo". Aproximadamente, en todo el mundo 2,5 millones de personas fallecen anualmente por causas relacionadas con el alcohol, produciendose de manera aproximada el 10 % de las muertes en individuos menores de 30 anos. El consumo nocivo de alcohol representa aproximadamente el 4,5 % de la carga de enfermedad global, medida en anos de vida perdidos ajustados por discapacidad, y es un importante factor de riesgo para enfermedades neuropsiquiatricas y otros problemas de salud, tales como enfermedad cardiovascular, cirrosis hepatica, y canceres de boca, laringe, faringe, esofago, mama y colon. Las normas actuales de cuidado son naltrexona y acamprosato, que ayudan a los pacientes a mantener la abstinencia al reducir las ansias de beber alcohol y al bloquear los aspectos gratificantes del alcohol cuando se consume. No obstante, los tratamientos disponibles actualmente hacen poco por tratar los trastornos del estado de animo comorbido. De hecho, naltrexona puede producir anhedonia en algunos individuos. Como tal, existe una necesidad de productos terapeuticos mejorados para tratar los trastornos relacionados con el consumo de alcohol.
El receptor de nociceptina/orfanina FQ (NOC/OFQ), espedficamente el receptor ORL-1, es un receptor acoplado a la protema G clase A (RAPG) expresado principalmente en el sistema nervioso central y en el sistema nervioso periferico, asf como en el aparato digestivo, musculo liso, y sistema inmunitario. Aunque se relaciona estructuralmente con los receptores opioides, el sistema OFQ/nociceptina no exhibe reactividad cruzada significativa con respecto a los receptores opioides clasicos, mu, delta y kappa. Es mas, la nociceptina exhibe una actividad anti- opioide in vivo (por ejemplo, se ha descrito que la ORQ/nociceptina, el ligando natural del receptor ORL-1, exhibe propiedades anti-nociceptivas).
Los antagonistas del receptor de nociceptina/orfanina FQ (NOC/OFQ), espedficamente los antagonistas del receptor ORL-1, han demostrado actividad similar a los antidepresivos y actividad anorexigenica en varios modelos animales de depresion y comportamiento alimentario. Como tal, se considera que los antagonistas de ORL-1 resultan utiles en el tratamiento de la depresion y/o el tratamiento del sobrepeso, obesidad y/o mantenimiento del peso post- tratamiento para el sobrepeso u obesidad. Otros estudios sugieren un posible uso de los antagonistas en el tratamiento del dolor, demencia y parkinsonismo. Por otra parte, se han implicado agonistas del receptor de nociceptina/orfanina FQ (NOC/OFQ) en el tratamiento de los trastornos relacionados con el consumo de alcohol, ansiedad, dolor, anorexia inducida por estres, tos, vejiga neurogenica, edema, y drogodependencia, (veanse, por ejemplo, Murphy, Niall P. (2010), The Nociceptin/Orphanin FQ System as a Target for Treating Alcoholism. CNS & Neurological Disorders - Drug Targets. 9:87-93.; y Chiou, L. C., Liao, Y. Y., Fan, P. C., Kuo, P. H., Wang, C. H., Riemer, C. y Prinssen, E. P. (2007), Nociceptin/Orphanin FQ Peptide Receptors: Pharmacology and Clinical Implications. Current Drug Targets 8:117-135).
Los documentos WO 2011/060035 y WO 2011/060217 describen algunos compuestos de espiropiperidina como antagonistas de ORL-1 para su uso en el tratamiento de la depresion, sobrepeso, obesidad, mantenimiento del peso y migranas.
Inesperadamente, se ha descubierto ahora que los compuestos del antagonista de ORL-1 pueden resultar utiles en el tratamiento de trastornos relacionados con el consumo de alcohol, como por ejemplo en el tratamiento del abuso del alcohol o en el tratamiento de la dependencia del alcohol. Como tal, la presente invencion proporciona una familia de compuestos de 4',5'-dihidroespiro[piperidina-4,7'-tieno[2,3-c]pirano] con elevada potencia antagonista para el receptor ORL-1, para su uso en el tratamiento de los trastornos relacionados con el consumo de alcohol.
Un aspecto de la presente invencion proporciona un compuesto de Formula
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o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo; para su uso en el tratamiento de un trastorno relacionado con el consumo de alcohol, en la que
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A es o
R1 es fluor o cloro;
R2a y R2b son, cada uno, hidrogeno, o son, cada uno, fluor;
R3 es hidrogeno, metilo, hidroximetilo, o alcoximetilo (C1-C3);
R4 se selecciona entre el grupo que consiste en fluor, cloro, ciano, cianometilo, alquilo (C1-C3), ciclopropilo, hidroximetilo, metoxi, ciclopropilmetoxi, aminocarbonilmetoxi, alcoximetilo (C1-C3), ciclopropiloximetilo, ciclopropilmetoximetilo, 1 -hidroxi-1-metiletilo, aminocarboniloximetilo, metilaminocarboniloximetilo, dimetilaminocarboniloximetilo, aminocarbonilo aminocarbonilmetilo, -CH2-NR5R6, hidroxiimina, metoxiimina, morfolin-4-ilo, morfolin-4-ilmetilo, Ar1, -CH2Ar1, tetrahidrofuran-2-ilo, 3-oxomorfolin-4-ilmetilo, 2-oxopirrolidin-1- ilmetilo, y 2-oxopiperidin-1-ilmetilo;
R4 se selecciona entre el grupo que consiste en fluor, cloro, ciano, cianometilo, alquilo (C1-C3), ciclopropilo, hidroximetilo, metoxi, metoximetilo, aminocarboniloximetilo, metilaminocarboniloximetilo, dimetilaminocarboniloximetilo, metilcarbonilo, aminocarbonilo, metilaminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo, - NR5R6, -CH2-NR5R6, morfolin-4-ilo, morfolin-4-ilmetilo, Ar2, -CH2Ar2, 3,3-difluoroacetidin-1-ilmetilo, pirrolidin-1- ilmetilo, 1-aminociclopropilo, 1-metilaminociclopropilo, y 1-dimetilaminociclopropilo;
R5 es hidrogeno, alquilo C1-C3, cianometilo, -C(O)CH3, o aminocarbonilmetilo;
R5 es hidrogeno, alquilo C1-C4, ciclopropilo, hidroxietilo, metoxietilo, -C(O)CH3, o -C(O)O(C1-C3) alquilo;
R6 es hidrogeno o metilo;
R7 es hidrogeno, fluor, cloro, metilo, hidroximetilo, o metoxi;
Ar1 es un resto seleccionado entre el grupo que consiste en imidazol-1-ilo, imidazol-2-ilo, 2-metilimidazol-1-ilo, pirazol-1-ilo, 1,2,3-triazol-1-ilo; 1,2,3-triazol-2-ilo; 1,2,4-triazol-1-ilo, isoxazol-3-ilo, oxazol-5-ilo y 3-metil-1,2,4- oxadiazol-5-ilo; y
Ar es un resto seleccionado entre el grupo que consiste en imidazol-1-ilo, imidazol-2-ilo, 2-metilimidazol-1-ilo, 1- metilimidazol-2-ilo y 1,2,4-triazol-3-ilo.
En realizaciones adicionales del presente aspecto de la invencion, el trastorno relacionado con el consumo de alcohol es la dependencia del alcohol o abuso del alcohol o ambos. En una realizacion adicional, el consumo es una combinacion simultanea, separada o secuencial con otro ingrediente terapeutico.
En otro aspecto de la invencion, se proporciona una composicion farmaceutica para el tratamiento de un trastorno relacionado con el consumo de alcohol que comprende un compuesto de Formula I, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, y uno o mas excipientes, transportadores, o diluyentes farmaceuticamente aceptables del mismo. En otra realizacion del presente aspecto de la invencion, se proporciona una composicion farmaceutica para
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el tratamiento de la dependencia del alcohol o abuso del alcohol o ambos, que comprende un compuesto de Formula I, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, y uno o mas excipientes, transportadores, o diluyentes farmaceuticamente aceptables del mismo. Una realizacion adicional del presente aspecto de la invencion proporciona una composicion farmaceutica que comprende un compuesto segun la Formula I, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, y al menos un transportador, excipiente o diluyente farmaceuticamente aceptable, y opcionalmente otros ingredientes terapeuticos.
Otro aspecto de la presente invencion proporciona un medicamento para su uso en el tratamiento de un trastorno relacionado con el consumo de alcohol en un ser humano que comprende administrar a un humano en necesidad de dicho tratamiento una cantidad eficaz de un compuesto de Formula I o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo. Otras realizaciones del presente aspecto de la invencion proporcionan un medicamento para su uso en el tratamiento de la dependencia del alcohol o abuso del alcohol o ambos, que comprende administrar a un ser humano en necesidad de dicho tratamiento una cantidad eficaz de un compuesto de Formula I, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
Otro aspecto de la presente invencion proporciona el uso de un compuesto de Formula I, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de un trastorno relacionado con el consumo de alcohol. En otras realizaciones del presente aspecto de la invencion, el trastorno relacionado con el consumo de alcohol es la dependencia de alcohol o abuso del alcohol o ambos.
Los compuestos para su uso en la presente invencion son bases, y por consiguiente, reaccionan con un numero de acidos organicos e inorganicos para formar sales farmaceuticamente aceptables. Las sales farmaceuticamente aceptables de cada uno de los compuestos de la presente invencion se contemplan en el alcance de la presente solicitud. El termino "sal farmaceuticamente aceptable" como se utiliza en el presente documento, se refiere a cualquier sal de un compuesto de Formula I que es sustancialmente no toxica para organismos vivos. Dichas sales farmaceuticamente aceptables y la metodologfa comun para su preparacion se conocen adecuadamente en la materia. Vease, por ejemplo, P. Stahl, y col, HANDBOOK OF PHARMACEUTICAL SALTS: PROPERTIES, SELECTION AND USE, (VcHA/Wiley-VCH, 2008). En una realizacion, la sal es una sal de tartrato. En otra realizacion, la sal es una sal de HCl.
Los compuestos preferentes para su uso en la presente invencion son compuestos en los que:
1) R1 es cloro;
2) R2a y R2b son, cada uno, fluor;
3) R1 es cloro y R2a y R2b son, cada uno, fluor;
4) R1 es fluor y R2a y R2b son, cada uno, hidrogeno;
5) R3 es hidrogeno, metilo, hidroximetilo, o metoximetilo;
6) R3 es metilo;
7) R3 es hidroximetilo;
8) R1 es cloro, R2a y R2b son, cada uno, fluor, y R3 es metilo;
9) R1 es cloro, R2a y R2b son, cada uno, fluor, y R3 es hidroximetilo;
10) R4 es fluor, hidroximetilo, metoximetilo, o pirazol-1-ilmetilo;
11) R4 es fluor;
12) R4 es hidroximetilo;
13) R4 es metoximetilo;
14) R4 es pirazol-1-ilmetilo;
15) una cualquiera de las realizaciones preferentes 1) a 9), en la que R4 es fluor;
16) una cualquiera de las realizaciones preferentes 1) a 9), en la que R4 es hidroximetilo;
17) una cualquiera de las realizaciones preferentes 1) a 9), en la que R4 es metoximetilo;
18) una cualquiera de las realizaciones preferentes 1) a 9), en la que R4 es pirazol-1-ilmetilo;
19) R7 es hidrogeno, fluor, o cloro;
20) R7 es fluor;
21) R1 es cloro, R2a y R2b son, cada uno, fluor, y R7 es fluor;
22) R1 es cloro, R2a y R2b son, cada uno, fluor, R3 es metilo, y R7 es fluor;
23) R1 es cloro, R2a y R2b son, cada uno, fluor, R3 es hidroximetilo, y R7 es fluor;
24) R4 es fluor, hidroximetilo, metoximetilo, metilcarbonilo o 2-metilimidazol-1-ilo;
25) R4 es fluor;
26) R4 es hidroximetilo;
27) R4 es metoximetilo;
28) R4 es metilcarbonilo;
29) R4 es 2-metilimidazol-1-ilo;
30) una cualquiera de las realizaciones preferentes 1) a 9) o 19) a 23), en la que R4 es fluor;
31) una cualquiera de las realizaciones preferentes 1) a 9) o 19) a 23), en la que R4 es hidroximetilo;
32) una cualquiera de las realizaciones preferentes 1) a 9) o 19) a 23), en la que R4 es metoximetilo;
33) una cualquiera de las realizaciones preferentes 1) a 9) o 19) a 23), en la que R4 es metilcarbonilo;
34) una cualquiera de las realizaciones preferentes 1) a 9) o 19) a 23), en la que R4 es 2-metilimidazol-1-ilo.
Ciertos compuestos preferentes para su uso en las utilizaciones de la presente invencion son los de la siguiente tabla y sus sales farmaceuticamente aceptables:
Compuesto
Nombre Estructura
1
[2-[4-[(2-cloro-4,4-difluoro-espiro[5H-tieno[2,3-c]piran-7,4'-piperidina]-1'- il)metil]-3-metil-pirazol-1-il]-3-piridil] metanol F F h3c n ■V W^OH
2
2-cloro-4,4-difluoro-1'-[[1-(3-fluoro-2-piridil)-3-metil-pirazol-4- il]metil]espiro[5H-tieno[2,3-c]piran-7,4'-piperidina] h3c f <y
3
2-cloro-4,4-difluoro-1'-[[3-metil-1-[3-(pirazol-1-ilmetil)-2-piridil]pirazol-4- il]metil]espiro[5H-tieno[2,3-c]piran-7,4'-piperidina] F F h3c ■V X=/ N-n o
(continuacion)
Compuesto
Nombre
Estructura
4
[4-[(2-doro-4,4-difluoro-espiro[5H-tieno[2,3-c]piran-7,4'-piperidina]-1'
il)metil]-1-(3-fluoro-2-piridil)pirazol-3-il]metanol
imagen3
2-cloro-1'-[[1-(2,6-difluorofenil)-3-metil-pirazol-4-il]metil]-4,4-difluoro-
espiro[5H-tieno[2,3-c]piran-7,4'-piperidina]
imagen4
1-(2-(4-((2'-cloro-4',4'-difluoro-4',5'-dihidroespiro[piperidina-4,7'-tieno
[2,3-c]piran]-1-il)metil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)-3-fluorofenil)etanona
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(continuacion)
Compuesto
Nombre Estructura
7
2-cloro-4,4-difluoro-1'-[[1-[2-fluoro-6-(2-metilimidazol-1-il)fenil]-3-metil- pirazol-4-il]metil]espiro[5H-tieno[2,3-c]piran-7,4'-piperidina] F F h3c Y ,y F N"' t^VN h3c
8
[4-[(2-cloro-4,4-difluoro-espiro[5H-tieno[2,3-c]piran-7,4'-piperidina]-1- il)metil]-1-(2,6-difluorofenil)pirazol-3-il]metanol F F y “V F N— 8-
Resultan preferentes compuestos en los que cada uno de R2a y R2b son fluor ya que los compuestos poseen un perfil farmacocinetico mas favorable, son mas estables con respecto al metabolismo oxidativo. Esto tiene el efecto general de mejora de la biodisponibilidad oral de los compuestos.
En la materia se conocen compuestos para su uso en la presente invencion y procedimientos para su fabricacion y se caracterizan como antagonistas del receptor ORL-1 potente y selectivo. Pueden prepararse de acuerdo con esquemas sinteticos conocidos por medio de procedimientos bien conocidos y apreciados en la materia. Veanse, por ejemplo, los documentos WO 2011/060035 y WO 2011/060217.
Los datos generados en estudios en animales no clmicos confirman el papel de los antagonistas del receptor de ORL-1 en el tratamiento de los trastornos relacionados con el consumo de alcohol, tales como abuso de alcohol y dependencia del alcohol. En concreto, se ha descubierto que determinados antagonistas del receptor de ORL-1 son eficaces en modelos roedores de trastornos relacionados con el consumo de alcohol. Para demostrar estas caractensticas de los presentes compuestos, los compuestos representativos pueden ensayarse en los siguientes ensayos in vivo:
Autoadministracion de etanol en ratas con preferencia hacia el alcohol
Se han creado varias lmeas de ratas con preferencia hacia el alcohol a traves de tecnicas de cna selectiva que cumplen los criterios para un modelo animal validado de alcoholismo. En concreto, estas consumen de forma voluntaria niveles farmacologicamente relevantes de etanol en ausencia de alimento o privacion de agua, beben niveles excesivos de etanol por sus efectos embriagadores, mas que por el sabor, olor, o valor calorico, mantienen la embriaguez durante periodos prolongados, trabajan para poder acceder al etanol, y con un acceso prolongado, desarrollan tolerancia y dependencia. (Vease, por ejemplo, Lester D y Freed EX (1973) Criteria for an animal model of alcoholism. Pharmacology Biochemistry & Behavior. 1:103-107). Estas lmeas, incluyen las ratas con preferencia hacia el alcohol (P) y las ratas con preferencia hacia el alcohol Marchigian Sardinian (msP), consideradas utiles para la evaluacion de las farmacoterapias potenciales para los trastornos relacionados con el consumo de alcohol, puesto que cumplen con los criterios anteriores y puesto que los agentes que reducen el consumo de alcohol en los seres
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humanos, incluyen naltrexona y acamprosato, reducen la ingesta de etanol en estas lmeas. Los procedimientos de autoadministracion operantes y de libre eleccion pueden utilizarse para evaluar la actividad terapeutica anti-adiccion potencial de innovadores antagonistas de nociceptina/ORL-1 en ratas P y msP.
Autoadministracion operante en ratas P:
Se obtienen ratas P hembra y se alojan por parejas procedentes de una colonia privada (Taconic, Germantown, NY). Con el fin de reducir la abstinencia de etanol inducida por novedad, la botella de agua de la jaula se sustituye con una botella que contiene etanol al 15 % en agua (v/v, en agua) durante dos dfas antes del entrenamiento operante. Durante el resto del experimento, las ratas reciben acceso ad libitum al agua y alimento balanceado de laboratorio convencional, sin acceso adicional al etanol en la jaula.
Las ratas se entrenan para presionar una palanca para el refuerzo de etanol en sesiones diarias de 30 min llevadas a cabo en camaras operantes convencionales para ratas contenidas en camaras con atenuacion del sonido (MED Associates, Inc., St. Albans, VT). Las camaras consisten en dos paredes de acero inoxidable y dos paredes de polimetilmetacrilato transparente. La rejilla del suelo de las camaras operantes consiste en barras de acero inoxidable de 0,5 cm de diametro colocadas aproximadamente a 1,5 cm de distancia. Cada camara operante contiene dos palancas operantes retractiles situadas aproximadamente a 6 cm por encima del suelo de rejilla y a 13 cm de distancia. Un comedero suspendido se situa en el espacio entre las palancas, a traves del cual se eleva un reservorio de bebida (0,1 ml de capacidad) para administrar el etanol de respuesta contingente (15 %, v/v, en agua). Tras una respuesta reforzada, se ilumina un estimulo visual sobre la palanca en la que se realizo la respuesta durante el acceso al reservorio de bebida de 4 s. La operacion de los estfmulos y las respuestas conductuales se controla y registra por medio de un ordenador personal para un analisis sin conexion (MED Associates, Inc., St. Albans, VT).
Durante el entrenamiento operante, las respuestas en cualquiera de las palancas se consideran respuestas correctas y se recompensan con 0,1 ml de refuerzo de etanol. Una vez que las ratas aprenden a presionar una palanca para obtener una recompensa de etanol, la respuesta contingente se cambia de manera que se refuerzan las respuestas realizadas en una palanca (palanca activa), utilizando un programa de refuerzo de razon fija (RF)-1, mientras que las respuestas en la otra palanca (inactiva) no se refuerzan. Una vez que la respuesta del valor basal estable se alcanza en un programa de refuerzo de RF-1, la respuesta contingente se aumenta a RF-2 y a continuacion, de nuevo a RF-3 de manera que se requieren 3 pulsaciones de palanca para cada refuerzo. Una vez que las ratas alcanzan un nivel estable de respuesta en el programa de RF-3, la respuesta contingente se cambia a un programa de refuerzo de razon progresiva, para el que se aumenta gradualmente el requisito de respuesta a lo largo de cada sesion experimental de modo tal que las ratas deben trabajar cada vez mas duro para recibir cada recompensa de etanol. En concreto, el requisito de respuesta se aumenta de la siguiente manera: todas las ratas comienzan cada sesion en un programa de refuerzo de RF-1; tras tres refuerzos, el programa se aumenta a RF-2; tras tres refuerzos en ese nivel, el programa se aumenta en dos puntos a RF-4; tras tres refuerzos, el programa se aumenta en dos puntos a RF-6; y asf sucesivamente (vease, por ejemplo, Oster SM, Toalson JE, Kuc KA, Pommer TJ, Murphy JM, Lumeng L, Bell RL, McBride WJ y Rodd ZA (2006) Effects of multiple alcohol deprivations on operant etanol self-administration by high-alcohol-drinking replicate rat lines. Alcohol. 38:155-164). Cada sesion presenta una duracion total de 30 minutos, despues de la cual, todos los estfmulos se desconectan y las palancas se retraen. Al final de la sesion, se registra el numero de respuestas sobre las palancas activas e inactivas, y el punto de interrupcion, definido como el mayor valor de RF alcanzado durante la sesion. La cantidad de etanol consumido se calculo a partir del numero de pulsaciones de la palanca activa, y se convirtio en g/kg de EtOH consumido. Las ratas reciben una administracion oral de un veldculo o compuesto de ensayo en el intervalo de dosis de 3, 10, o 30 mg/kg (3 ml/kg de volumen de dosis, disueltos en un veldculo que consiste en Captisol® al 20 % en 25 mM de tampon fosfato a pH = 2), o el antagonista del receptor opioide no selectivo, naltrexona (10 mg/kg) como control positivo, 60 min antes de la sesion, utilizando un diseno cruzado, intraindividual (3-4 dfas de lavado entre las dosis posteriores). En otra ocasion, las ratas reciben una administracion oral de un veldculo o 30 mg/kg de compuesto de ensayo (1 ml/kg de volumen de dosis, disuelto en un veldculo que consiste en Captisol® al 20 % en 25 mM de tampon fosfato), 30 min antes de la sesion, utilizando un diseno cruzado.
Los compuestos representativos se ensayan esencialmente como se ha descrito previamente y se descubre que reducen la respuesta motivada por el consumo de etanol, y por lo tanto, el consumo de etanol en ratas P mantenidas en un programa de refuerzo de razon progresiva. Los compuestos 1 y 2 se ensayan esencialmente como se ha descrito previamente y se descubrio que reducen la respuesta motivada por el consumo de etanol segun la Tabla 1. Es importante destacar que las respuestas en la palanca inactiva no se ven afectadas por los antagonistas de ORL-1 (p>0,05), lo que indica la falta de efectos secundarios motores no espedficos.
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Compuesto
Dosis Media del numero de pulsaciones de palanca (vehculo) Media del numero de pulsaciones de palanca (tratadas con farmacos) Reduccion contra vehiculo
naltrexona
10 432,5 106,33 75,4 %
1 (base libre)
3 412,58 4,6 %
10
330 23,7 %
30
191,25 55,8 %
2 (tartrato)
30 376,23 143,31 61,9 %
Analisis de ANOVA: Compuesto 1: F(4,55) = 5,2, p = 0,001; Compuesto 2: F(1,24) = 16,8, p = 0,001)
Restablecimiento inducido por estres en ratas msP:
El estres es un desencadenante clave de la reca^da en la necesidad de continuar consumiendo drogas y alcohol en seres humanos y roedores (Sinha R (2008) Chronic stress, drug use, and vulnerability to addiction. Ann NY Acad Sci 1141:105-130), y puede ser un modelo en ratas utilizando un procedimiento de restablecimiento inducido por estres. En el presente procedimiento, el restablecimiento inducido por estres de aquellas que sienten la necesidad de seguir consumiendo alcohol se produce por la administracion del antagonista de adrenoceptores alfa 2, yohimbina, un conocido factor de estres farmacologico (Le AD, Harding S, Juzytsch W, Funk D y Shaham Y (2005) Role of alpha-2 adrenoceptors in stress-induced reinstatement of alcohol seeking and alcohol self-administration in rats. Psychopharmacology (Bet-1) 179:366-373).
Se obtienen ratas msP macho procedentes de la Universidad de Camerino (Marche, Italia) y se alojaron individualmente con acceso ad libitum al agua y alimento balanceado convencional de laboratorio. Las ratas se entrenan para presionar la palanca de etanol al 10% en agua (v/v) en camaras operantes convencionales (MED Associates, Inc., St. Albans, VT), situadas en cubfculos ventilados y con atenuacion del sonido. Las camaras consisten en dos paredes de acero inoxidable y dos paredes de polimetilmetacrilato transparente. La rejilla del suelo de las camaras operantes consiste en barras de acero inoxidable de 0,5 cm de diametro colocadas aproximadamente a 1,5 cm de distancia. Cada camara operante esta equipada con un bebedero a 4 cm sobre el suelo de rejilla, con dos palancas operantes retractiles situadas aproximadamente a 3 cm a cada lado del bebedero. La administracion de lfquido, las pulsaciones de palanca, y la presentacion de estfmulos visuales (iluminacion de la jaula con luz blanca) se controlan por un ordenador compatible IBM para el analisis sin conexion.
Las ratas se entrenan en primer lugar para autoadministrarse una solucion de etanol en sesiones operantes diarias de 30 min en un programa de refuerzo de RF1, en el que cada respuesta en la palanca activa da lugar a la administracion de 0,1 ml de etanol. Cada administracion de etanol se asocia con un tiempo de espera de 5 s indicado por una luz blanca en la jaula. El entrenamiento de la autoadministracion de alcohol continua hasta que se alcanza la respuesta del valor basal. Una vez lograda la respuesta estable, los animales se someten a sesiones de extincion de 30 min, durante las cuales las respuestas en la palanca activan el mecanismo de administracion pero no la administracion de etanol. El procedimiento de cada sesion es el mismo que las sesiones de autoadministracion de etanol excepto que las respuestas de palanca ya no se refuerzan. Los animales se pretratan con un veldculo durante 3 dfas antes de la administracion inicial de los antagonistas del receptor de ORL-1 con el fin de que se familiaricen con el procedimiento de administracion oral. Las ratas msP se someten entonces al ensayo de restablecimiento llevado a cabo en las mismas condiciones de extincion. El restablecimiento consiste en la administracion oral de un vehfculo o compuesto de ensayo (3 o 30 mg/kg, n = 10/grupo, solubilizados en una mezcla 1: 1 de agua destilada y H3PO4 1 M, utilizando calentamiento suave en un bano de agua a 45-60 °C), seguido de 30 min mas tarde de la administracion intraperitoneal de yohimbina (2,0 mg/kg) 30 min antes de la sesion operante.
Se descubrio que los compuestos representativos se ensayan esencialmente como se ha descrito previamente y reducen de manera dependiente a la dosis el restablecimiento inducido por el estres de aquellas en necesidad de continuar consumiendo etanol. Es importante destacar que, las respuestas de la palanca inactiva no se ven afectadas por el tratamiento, lo que indica que la reduccion del restablecimiento inducido por yohimbina no se debfa a los cambios no espedficos en la actividad motora. Se descubre que los compuestos 1 y 2 se ensayan esencialmente como se describe y reducen el restablecimiento inducido por estres de aquellas en necesidad de continuar consumiendo etanol segun la Tabla 2.
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Compuesto
Dosis Pulsaciones de palanca - ultimo dia de extincion Pulsaciones de palanca - restablecimiento de yohimbina (vehiculo) Media de pulsaciones de palanca (tratadas con farmacos) Reduccion contra vehiculo
1(base libre)
3 9,0 17,6 5,5 68,8 %
30
4,8 72,7 %
2 (tartrato)
3 10,3 17,9 7,7 57,0 %
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5,5 69,3 %
Analisis de ANOVA: Compuesto 1: barra activa F(2,27) = 18,2, p < 0,0001; barra inactiva: F(2,27) = 0,2, p > 0,05); Compuesto 2: barra activa F(2,27) = 18,16, p < 0,001; barra inactiva: F(2,27) = 1,2, p > 0,05.
Autoadministracion de etanol de libre eleccion en ratas con preferencia hacia el alcohol:
Ratas P:
En el presente procedimiento (modificado por Rodd-Henricks ZA, McKinzie DL, Shaikh SR, Murphy JM, McBride WJ, Lumeng L y Li (2000) Alcohol deprivation effect is prolonged in the alcohol preferring (P) rat after repeated deprivations. Alcohol Clin Exp Res 24: 8-16), las ratas P hembra se obtienen a partir de una colonia privada (Taconic, Germantown, NY), se alojan individualmente con comida, etanol al 15 % (v/v, en agua), y agua disponible ad libitum, y se mantienen en un ciclo de luz/oscuridad de 12 h (luces apagadas a las 16:00 h). Las camaras se equipan con un sistema de transduccion de potencia (TSE Systems, Bad Homburg, Alemania) unido a los receptaculos de etanol, agua, y alimento para permitir una supervision continua del consumo de alimento y lfquido. Las ratas consumen de forma voluntaria etanol al 15 % con una ingesta diaria media de manera aproximada de 5 g/kg durante varios meses antes del ensayo del farmaco. Las ratas se trataron por via oral con un vehfculo o compuestos de ensayo en el intervalo de dosis de 3, 10, o 30 mg/kg (3 ml/kg de volumen de dosis, disueltos en un vehfculo que consiste en Captisol® al 20 % en 25 mM de tampon fosfato a pH = 2 ) o naltrexona (10 mg/kg, 1 ml/kg de volumen de dosis, disuelto en agua) inmediatamente antes del inicio del ciclo de oscuridad, utilizando un diseno cruzado, intraindividual, (3-4 dfas de lavado entre las dosis posteriores). En un experimento separado, las ratas reciben la administracion oral de un vehfculo seguido de 4 dosis orales diarias del vehfculo o 30 mg/kg de compuesto de ensayo inmediatamente antes del inicio del ciclo de oscuridad, utilizando un diseno entre sujetos.
Ratas msP:
En un estudio separado, las ratas msP macho se obtienen de una colonia privada (Universidad de Camerino, Marche, Italia), se alojaron individualmente con comida, etanol al 10 % (v/v en agua), y agua disponible ad libitum, y se mantuvieron en un ciclo de luz/oscuridad de 12 h. El etanol y el agua se miden utilizando botellas graduadas para evaluar el volumen de etanol consumido (Economidou D, Fedeli A, Fardon RM, Weiss F, Massi M y Ciccocioppo R (2006) Effect of novel nociceptin/orphanin FQ-NOP receptor ligands on etanol drinking in alcohol-preferring msP rats. Peptides 27:3299-3306). La ingesta de alimento se supervisa pesando el comedero. Una vez que las ratas alcancen un valor basal estable de consumo voluntario de etanol de 5-6 g/kg/dfa (aproximadamente 4-5 meses de edad), las ratas se tratan por via oral con los compuestos de ensayo en el intervalo de dosis de 3 o 30 mg/kg en una formulacion que consiste en 1:1 de agua destilada: H3PO4 1 M (1-5 ml/kg de volumen de dosis), una hora antes del inicio del ciclo de oscuridad, utilizando un diseno cruzado, intraindividual (3-4 dfas de lavado entre las dosis posteriores). El etanol, el agua y los alimentos se presentan a los animales al inicio del ciclo de oscuridad, y el consumo de alimento y lfquidos se mide en intervalos de 2, 8, y 24 h.
Se descubrio que los compuestos representativos se ensayan esencialmente como se ha descrito previamente y producen una reduccion dependiente de la dosis selectiva en la autoadministracion de etanol tanto en ratas P como en ratas msP con acceso de libre eleccion al etanol, sin afectar significativamente a la ingesta de alimento o agua. Se descubrio que los compuestos 1, 2, y 5 se ensayaron esencialmente como se ha descrito y reducen significativamente la autoadministracion de etanol, como se muestra en la Tabla 3. En un experimento separado, se descubre que el compuesto 1 mantiene la supresion de la ingesta de etanol en ratas P durante 4 dfas con una dosis diaria sin taquifilaxis, como se muestra en la Tabla 4.
Raza de rata
Compuesto Dosis Media de EtOH consumido en g/kg (vehiculo) Media de EtOH consumido en g/kg (tratadas con farmacos) Reduccion contra vehiculo Intervalo de tiempo medido
P
1 (base libre) 3 4,73 3,54 25,2 % 12 h
10 3,67 22.4 % 12 h
30
1,50 68,3 % 12 h
naltrexona
10 3,30 30,2 % 12 h
P
2 (tartrato) 10 5,16 3,70 28,3 % 12 h
30
3,40 34,1 % 12 h
naltrexona
10 2.83 45,0 % 12 h
P
5 (tartrato) 3 5,17 4,39 15,0 % 12 h
10
4,05 21,5 % 12 h
30
3,74 27,6 % 12 h
naltrexona
10 3,31 36,0 % 12 h
msP
1 (base libre) 3 7,3 6,7 8,2 % 24 h
30
4,4 39,7 % 24 h
msP
2 (tartrato) 3 7,0 5,6 20,0 % 24 h
30
5 28,6 % 24 h
Analisis de ANOVA: Compuesto 1: ratas P, F(4,40) = 6,03, p < 0,001; ratas msP, F(2,18) = 27,78, p < 0,001; Compuesto 2: ratas P, F(3,52) = 6,6, p < 0,001; ratas msP: F(2,20) = 18,05, p < 0,001;
Compuesto 5: ratas P, f(4,28) = 3,48, p < 0,02;
Sin afecto significativo en la ingesta de alimento y agua, p > 0,05.
Tabla 4.
Comp.
Dosis Valor basal de EtOH consumido en g/kg (dia 1) Media de EtOH consumido en g/kg (dia 2) Media de EtOH consumido en g/kg (dia 3) Media de EtOH consumido en g/kg (dia 4) Media de EtOH consumido en g/kg (dia 5)
vehnculo
vehnculo
4,94 4,38 5,28 4,89 5,43
1 (valor basal)
30 4,36 (veh) 1,59 2,02 2,69 2,50
Reduccion contra vehnculo =
63,6 % 61,8 % 45,0 % 54,0 %
Analisis de ANOVA: F(2,19) = 10,67, p < 0,001.
5 Aumentos estimulados por etanol en niveles extracelulares de dopamina en el nucleo accumbens:
El etanol y otras drogas de abuso se conocen por aumentar los niveles extracelulares de dopamina (DA) en el circuito de recompensa del cerebro, particularmente el nucleo accumbens (Yoshimoto K, McBride WJ, Lumeng L y Li TK (1992) Alcohol stimulates the release of dopamine and serotonin in the nucleus accumbens. Alcohol 9:17-22; Di Chiara G e Imperato A (1988) Drugs abused by humans preferentially increase synaptic dopamine concentrations in
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the mesolimbic system of freely moving rats. Proc Natl Acad Sci EE. UU. 85:5274-5278). El aumento de la magnitud en los niveles de DA en el nucleo accumbens se correlaciona directamente con las descripciones subjetivas de placer y recompensa, y se relacionan con el potencial de abuso. La naltrexona, un farmaco comercializado para el tratamiento de la dependencia de alcohol, bloquea la liberacion de DA estimulada por etanol en el nucleo accumbens (Gonzales RA y Weiss F (1998) Suppression of etanol-reinforced behavior by naltrexona is associated with attenuation of the etanol-induced increase in dialysate dopamine levels in the nucleus accumbens. J Neurosci 18:10663-10671).
El vendedor implanta a las ratas macho Sprague-Dawley con un peso corporal de 260-300 g procedentes de Taconic Farms (Germantown, NY) una canula grna (Bioanalytical Systems Inc, West Lafayette, IN) en el nucleo accumbens a los 5-7 dfas antes del experimento. Las coordenadas estereotaxicas de la canula en nucleo accumbens son: A (anterior a bregma), 1,7 mm; L (lateral desde la sutura media sagital, cara derecha), 1,0 mm; y V (ventral desde la superficie dura), -6,0 mm (Paxinos y Watson, 1986). Una sonda de tipo concentrico (BR-2) de Bioanalytical Systems Inc. (West Lafayette, IN) se enjuaga con agua y se inserta con cuidado por la canula aproximadamente 16 horas antes del experimento de manera que 2 mm de la punta de la membrana se extienden por debajo del extremo de la canula grna. La rata se coloca entonces en un recipiente de ensayo de plastico para aclimatarse durante la noche. En base a los procedimientos modificados de Melendez y col. (Melendez RI, Rodd- Henricks ZA, McBride WJ y Murphy JM (2003), Alcohol stimulates the release of dopamine in the ventral pallidum but not in the globus pallidus: a dual-probe microdialysis study. Neuropsychopharmacology 28:939-946), la rata se conecta a un sistema de recogida de fracciones para mover libremente a los animales en la manana del experimento (Raturn, Bioanalytical Systems Inc, West Lafayette, IN). El tubo de entrada de la sonda de dialisis se conecta a una bomba de jeringa (BeeHive y BabyBee, Bioanalytical Systems Inc, West Lafayette, IN) que administra un ftquido cefalorraqmdeo artificial (150 mM de NaCl, 3 mM de KCl, 1,7 mM de CaCl2 y 0,9 mM de MgCh (pH 6,0)) a la sonda a una velocidad de recogida final de 1,5 pl/min. Los tubos de salida de las ratas se unen a un colector de fracciones refrigerado (Bioanalytical Systems Inc, West Lafayette, IN). Despues de un periodo de aproximadamente una hora a una velocidad de perfusion inicial de 5,0 pl/min, el caudal se reduce a 2,0 pl/min para el equilibrado de la sonda y el establecimiento de los niveles del valor basal estable durante 1 hora, a continuacion, se inicia la recogida de fracciones durante 20 minutos. Se recogen cuatro muestras de valor basal antes de la inyeccion de cualquier farmaco.
El compuesto de ensayo se administra por via oral a 30 mg/kg (2 ml/kg de volumen de dosis, disueltos en un vetuculo que consiste en Captisol® al 20 % en 25 mM de tampon de fosfato a pH = 3). El compuesto se administra ya sea solo (10 min en la 4a muestra; intervalo de tiempo de 0 min) o en combinacion con etanol (10 min en la 1a muestra; intervalo de tiempo de -60 min). El etanol se administra por via intraperitoneal (IP) a una dosis de 1,1 g/kg en una solucion al 15 % (v/v) en solucion salina al 0,9 % en un volumen de 2,9 ml por rata. El etanol se administra 10 min en la 4a muestra (intervalo de tiempo de 0 min). Las muestras de dializado se transfieren a un inyector/muestreador automatico Alcott 718 con una bandeja de refrigeracion de muestras a 5 °C (Alcott Inc., Norcross, GA). Un procedimiento analftico por HPLC detecta simultaneamente norepinefrina (NE), dopamina (DA) y serotonina (5-HT) y sus metabolitos acido 3,4-dihidroxifenilacetico (DOPAC), acido homovamlico (HVA), 3-metoxi-4- hidroxi-fenilglicol (MHPG), y el metabolito serotonina, acido 5-hidroxiindolacetico (5-HIAA) en los mismos dializados. Una columna analftica BDS-Hypersil C18 de 3 pm (2 x 150 mm de Thermo-Fisher) con una valvula de HPLC de diez puertos y un bucle de muestra de 20 pl se utilizan en configuracion con una columna pequena de limpieza para muestras (BDS-Hypersil C18 de 3 pm, 2 x 10 mm), que captura un pico de elucion tardfa contenido en las muestras de dializado. La fase movil para ambas columnas es igual y consiste en 75 mM de fosfato de sodio monobasico, 350 mg/l de sal de sodio del acido 1-octanosulfonico, 0,5 mM de EDTA, tetrahidrofurano al 0,8 % (grado HPLC, sin inhibidor) y acetonitrilo al 8 % a pH 3 (ajustado con acido fosforico). El caudal para ambas columnas es 0,20 ml/min. La columna analftica se mantiene a 40 °C con un calentador de columna, mientras que la columna de limpieza para la muestra se monta en la valvula de diez puertos a temperatura ambiente. Se utiliza un detector electroqmmico (EG & G PARC, Princeton, NJ) con electrodos duales de carbono vftreo (E1 = 680 mV, E2 = 100 mV, intervalo = 0,5 nA en ambos electrodos). Los metabolitos se detectan en E1 mientras NE y DA se detectan en E2. Puesto que los niveles extracelulares de DOPAC, HVA y 5-HIAA son mucho mayores que los niveles de DA y NE, los picos de DOPAC, HVA y 5-HIAA se analizan utilizando la salida de 10 voltios en el detector EG&G que envfa un canal separado al ordenador que permite que los picos de metabolitos permanezcan en escala. Los datos de los tres canales se recogen utilizando un sistema de datos de cromatograffa EZChrom (Scientific Software, San Ramon, CA) que calcular la altura de los picos y las concentraciones de la muestra. La respuesta para NE, DA y 5HT es 0,1 pmol/ml de dializado o 2 fmol/muestra (20 pl).
El vehfculo + etanol (1,1 g/kg, IP) aumenta los niveles extracelulares de DA en el nucleo accumbens de rata aproximadamente 125-130 % de los niveles del valor basal, un efecto similar al descrito en la literatura y producido en diversos grados por todas las drogas de abuso. Se descubrio que los compuestos representativos se ensayan esencialmente como se ha descrito previamente y evitan el aumento de la concentracion extracelular de DA en el nucleo accumbens de rata. Es importante destacar que, cuando se administra una dosis en ausencia de etanol, los compuestos no tienen efecto sobre los niveles extracelulares de DA en el nucleo accumbens. Se descubre que el compuesto 1 se ensaya esencialmente como se ha descrito previamente y previene el aumento de las concentraciones extracelulares de DA en el nucleo accumbens, como se muestra en la Tabla 5.
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Grupo de tratamiento
Media del nivel de DA (% valor basal) durante el periodo de 120 min post-inyeccion de EtOH Reduccion de la respuesta de DA en relacion al vehfeulo
Vetnculo + vetnculo
105,76 n/d
Vetnculo + EtOH
123,45 n/d
1 (base libre) + vetnculo
98,53 n/d
1 (base libre) + EtOH
102,78 88,16 %
Analisis de ANOVA: Compuesto 1 + EtOH a vetnculo + EtOH: F(3,28) = 7,25, p = 0,001. Compuesto 1 + vetnculo a vetnculo: p > 0,05.
En base a los datos presentados en el presente documento, se espera que los compuestos de la presente invencion demuestren eficacia en el tratamiento de trastornos relacionados con el consumo de alcohol.
Si bien es posible administrar los compuestos empleados en los procedimientos de la presente invencion directamente sin formulacion alguna, los compuestos se administran normalmente en forma de composiciones farmaceuticas que comprenden al menos un compuesto de Formula I, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, como un principio activo y al menos un transportador, diluyente y/o excipiente farmaceuticamente aceptable. Estas composiciones pueden administrarse por diversas vfas incluyendo oral, intranasal, transdermica, subcutanea, intravenosa, intramuscular, y pulmonar. Dichas composiciones farmaceuticas y procedimientos para su preparacion se conocen adecuadamente en la materia. Vease, por ejemplo, Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Universidad de Ciencias de Filadelfia, ed., 21a ed., Lippincott Williams & Wilkins Co., 2005).
Las composiciones se formulan preferentemente en forma de dosificacion unitaria, conteniendo cada dosis aproximadamente 0,1 a aproximadamente 500 mg, mas frecuentemente aproximadamente 1,0 a aproximadamente 200 mg, como por ejemplo entre aproximadamente 5 y 50 mg del principio activo. El termino "forma de dosificacion unitaria" se refiere a unidades ffsicamente discretas adecuadas como dosificaciones unitarias para sujetos humanos y otros mairnferos, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de material activo calculada para producir el efecto terapeutico deseado, en asociacion con al menos un transportador, diluyente y/o excipiente farmaceuticamente aceptable adecuado.
Los compuestos de Formula I son generalmente eficaces en un amplio intervalo de dosificacion. Por ejemplo, las dosificaciones por dfa normalmente caen en el intervalo de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 50 mg/kg, mas frecuentemente aproximadamente 0,05 a 5,0 mg/kg, y como por ejemplo entre 0,1 y 1,0 mg/kg de peso corporal. En algunos casos, los niveles de dosificacion por debajo del lfmite inferior del intervalo mencionado anteriormente pueden ser mas que adecuados, aunque en otros casos pueden emplearse dosis aun mayores sin causar efecto secundario perjudicial alguno, y por lo tanto el intervalo de dosificacion anterior no tiene por objeto limitar el alcance de la invencion de manera alguna. Se entendera que la cantidad de compuesto realmente administrada se determinara por un medico, a tenor de las circunstancias relevantes, incluyendo la afeccion a tratar, la via de administracion seleccionada, el compuesto o compuestos actuales administrados, la edad, el peso, la respuesta del paciente individual, y la gravedad de los smtomas del paciente.

Claims (8)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de formula:
    imagen1
    o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de un trastorno relacionado con el consumo de alcohol; en la que
    imagen2
    A es o
    R1 es fluor o cloro;
    R2a y R2b son, cada uno, hidrogeno o son, cada uno, fluor;
    R3 es hidrogeno, metilo, hidroximetilo, o alcoximetilo (C1-C3);
    R4 se selecciona entre el grupo que consiste en fluor, cloro, ciano, cianometilo, alquilo (C1-C3), ciclopropilo, hidroximetilo, metoxi, ciclopropilmetoxi, aminocarbonilmetoxi, alcoximetilo (C1-C3), ciclopropiloximetilo, ciclopropilmetoximetilo, 1 -hidroxi-1-metiletilo, aminocarboniloximetilo, metilaminocarboniloximetilo, dimetilaminocarboniloximetilo, aminocarbonilo aminocarbonilmetilo, -CH2-NR5R6, hidroxiimina, metoxiimina, morfolin-4-ilo, morfolin-4-ilmetilo, Ar1, -CH2Ar1, tetrahidrofuran-2-ilo, 3-oxomorfolin-4-ilmetilo, 2-oxopirrolidin-1- ilmetilo, y 2-oxopiperidin-1-ilmetilo;
    R4 se selecciona entre el grupo que consiste en fluor, cloro, ciano, cianometilo, alquilo (C1-C3), ciclopropilo, hidroximetilo, metoxi, metoximetilo, aminocarboniloximetilo, metilaminocarboniloximetilo, dimetilaminocarboniloximetilo, metilcarbonilo, aminocarbonilo, metilaminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo, - NR5R6, -CH2-NR5R6, morfolin-4-ilo, morfolin-4-ilmetilo, Ar2, -CH2Ar2, 3,3-difluoroacetidin-1-ilmetilo, pirrolidin-1- ilmetilo, 1-aminociclopropilo, 1-metilaminociclopropilo, y 1-dimetilaminociclopropilo;
    R5 es hidrogeno, alquilo C1-C3, cianometilo, -C(O)CH3, o aminocarbonilmetilo;
    R5 es hidrogeno, alquilo C1-C4, ciclopropilo, hidroxietilo, metoxietilo, -C(O)CH3, o -C(O)O(C1-C3) alquilo;
    R6 es hidrogeno o metilo;
    R7 es hidrogeno, fluor, cloro, metilo, hidroximetilo, o metoxi;
    Ar1 es un resto seleccionado entre el grupo que consiste en imidazol-1-ilo, imidazol-2-ilo, 2-metilimidazol-1-ilo, pirazol-1-ilo, 1,2,3-triazol-1-ilo; 1,2,3-triazol-2-ilo; 1,2,4-triazol-1-ilo, isoxazol-3-ilo, oxazol-5-ilo y 3-metil-1,2,4- oxadiazol-5-ilo; y
    Ar es un resto seleccionado entre el grupo que consiste en imidazol-1-ilo, imidazol-2-ilo, 2-metilimidazol-1-ilo, 1- metilimidazol-2-ilo y 1,2,4-triazol-3-ilo.
  2. 2. El compuesto o sal para su uso segun la reivindicacion 1, en el que cada uno de R2a y R2b es fluor.
  3. 3. El compuesto o sal para su uso segun la reivindicacion 2, en el que R1 es cloro y R3 es metilo o hidroximetilo.
  4. 4. El compuesto o sal para su uso segun la reivindicacion 3, en el que R3 es metilo.
    10
  5. 5. El compuesto para su uso segun la reivindicacion 1, en el que el compuesto es
    [2-[4-[(2-cloro-4,4-difluoro-espiro[5H-tieno[2,3-c]piran-7,4'-piperidina]-1'-il)metil]-3-metil-pirazol-1-il]-3-
    piridil]metanol,
    2-Cloro-4,4-difluoro-1'-[[1-(3-fluoro-2-piridil)-3-metil-pirazol-4-il]metil]espiro[5H-tieno[2,3-c]piran-7,4'-piperidina], o 2-Cloro-1'-[[1-(2,6-difluorofenil)-3-metil-pirazol-4-il]metil]-4,4-difluoro-espiro[5H-tieno[2,3-c]piran-7,4'-piperidina]], o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
  6. 6. El compuesto para su uso segun la reivindicacion 1, en el que el compuesto es
    [2-[4-[(2-cloro-4,4-difluoro-espiro[5H-tieno[2,3-c]piran-7,4'-piperidina]-1'-il)metil]-3-metil-pirazol-1-il]-3- piridil]metanol, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
  7. 7. El compuesto o sal para su uso segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que el trastorno de uso de alcohol es la dependencia del alcohol.
  8. 8. El compuesto o sal para su uso segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que el trastorno de uso de alcohol es el abuso del alcohol.
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