JP2015502956A - アルコール依存症および乱用の治療において使用するためのorl−1受容体アンタゴニストとしてのスピロチエノピラン−ピペリジン誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
(式中、
Aは、
または
である;
R1は、フルオロまたはクロロである;
R2aおよびR2bは、各々水素である、または各々フルオロである;
R3は、水素、メチル、ヒドロキシメチル、または(C1−C3)アルコキシメチルである;
R4は、フルオロ、クロロ、シアノ、シアノメチル、(C1−C3)アルキル、シクロプロピル、ヒドロキシメチル、メトキシ、シクロプロピルメトキシ、アミノカルボニルメトキシ、(C1−C3)アルコキシメチル、シクロプロピルオキシメチル、シクロプロピルメトキシメチル、1−ヒドロキシ−1−メチルエチル、アミノカルボニルオキシメチル、メチルアミノカルボニルオキシメチル、ジメチルアミノカルボニルオキシメチル、アミノカルボニル、アミノカルボニルメチル、−CH2−NR5R6、ヒドロキシイミン、メトキシイミン、モルホリン−4−イル、モルホリン−4−イルメチル、Ar1、−CH2Ar1、テトラヒドロフラン−2−イル、3−オキソモルホリン−4−イルメチル、2−オキソピロリジン−1−イルメチル、および2−オキソピペリジン−1−イルメチルからなる群から選択される;
R4’は、フルオロ、クロロ、シアノ、シアノメチル、(C1−C3)アルキル、シクロプロピル、ヒドロキシメチル、メトキシ、メトキシメチル、アミノカルボニルオキシメチル、メチルアミノカルボニルオキシメチル、ジメチルアミノカルボニルオキシメチル、メチルカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、−NR5’R6、−CH2−NR5’R6、モルホリン−4−イル、モルホリン−4−イルメチル、Ar2、−CH2Ar2、3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イルメチル、ピロリジン−1−イルメチル、1−アミノシクロプロピル、1−メチルアミノシクロプロピル、および1−ジメチルアミノシクロプロピルからなる群から選択される;
R5は、水素、C1−C3アルキル、シアノメチル、−C(O)CH3、またはアミノカルボニルメチルである;
R5’は、水素、C1−C4アルキル、シクロプロピル、ヒドロキシエチル、メトキシエチル、−C(O)CH3、または−C(O)O(C1−C3)アルキルである;
R6は、水素またはメチルである;
R7は、水素、フルオロ、クロロ、メチル、ヒドロキシメチル、またはメトキシである;
Ar1は、イミジゾ−ル−1−イル、イミジゾール−2−イル、2−メチルイミジゾール−1−イル、ピラゾール−1−イル、1,2,3−トリアゾール−1−イル;1,2,3−トリアゾール−2−イル;1,2,4−トリアゾール−1−イル、イソキサゾール−3−イル、オキサゾール−5−イル、および3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イルからなる群から選択される部分である;ならびに
Ar2は、イミジゾール−1−イル、イミジゾール−2−イル、2−メチルイミジゾール−1−イル、1−メチルイミジゾール−2−イル、および1,2,4−トリアゾール−3−イルからなる群から選択される部分である)
の化合物またはその医薬的に許容可能な塩を提供する。
1)R1は、クロロである;
2)R2aおよびR2bは、各々フルオロである;
3)R1はクロロであり、R2aおよびR2bは各々フルオロである;
4)R1はフルオロであり、R2aおよびR2bは各々水素である;
5)R3は、水素、メチル、ヒドロキシメチル、またはメトキシメチルである;
6)R3は、メチルである;
7)R3は、ヒドロキシメチルである;
8)R1はクロロであり、R2aおよびR2bは各々フルオロであり、ならびにR3はメチルである;
9)R1はクロロであり、R2aおよびR2bは各々フルオロであり、ならびにR3はヒドロキシメチルである;
10)R4は、フルオロ、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、またはピラゾール−1−イルメチルである;
11)R4は、フルオロである;
12)R4は、ヒドロキシメチルである;
13)R4は、メトキシメチルである;
14)R4は、ピラゾール−1−イルメチルである;
15)好ましい実施形態1)〜9)(このとき、R4は、フルオロである)のいずれか1つである;
16)好ましい実施形態1)〜9)(このとき、R4は、ヒドロキシメチルである)のいずれか1つである;
17)好ましい実施形態1)〜9)(このとき、R4は、メトキシメチルである)のいずれか1つである;
18)好ましい実施形態1)〜9)(このとき、R4は、ピラゾール−1−イルメチルである)のいずれか1つである;
19)R7は、水素、フルオロまたはクロロである;
20)R7は、フルオロである;
21)R1はクロロであり、R2aおよびR2bは各々フルオロであり、ならびにR7はフルオロである;
22)R1はクロロであり、R2aおよびR2bは各々フルオロであり、R3はメチルであり、ならびにR7はフルオロである;
23)R1はクロロであり、R2aおよびR2bは各々フルオロであり、R3はヒドロキシメチルであり、ならびにR7はフルオロである;
24)R4は、フルオロ、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、メチルカルボニルまたは2−メチルイミダゾール−1−イルである;
25)R4’は、フルオロである;
26)R4’は、ヒドロキシメチルである;
27)R4’は、メトキシメチルである;
28)R4’は、メチルカルボニルである;
29)R4’は、2−メチルイミダゾール−1−イルである;
30)好ましい実施形態1)〜9)または19)〜23)(このとき、R4’は、フルオロである)のいずれか1つである;
31)好ましい実施形態1)〜9)または19)〜23)(このとき、R4’は、ヒドロキシメチルである)のいずれか1つである;
32)好ましい実施形態1)〜9)または19)〜23)(このとき、R4’は、メトキシメチルである)のいずれか1つである;
33)好ましい実施形態1)〜9)または19)〜23)(このとき、R4’は、メチルカルボニルである)のいずれか1つである;
34)好ましい実施形態1)〜9)または19)〜23)(このとき、R4’は、2−メチルイミダゾール−1−イルである)のいずれか1つである
化合物である。
数種の系のアルコール嗜好性ラットは、妥当性が確認されたアルコール中毒症の動物モデルについての基準を満たす選択的繁殖技術を通して作成されている。詳細には、該動物モデルは、摂食または摂水制限の非存在下で薬理学的に重要な濃度のエタノールを自発的に摂取し、該動物モデルは、味覚、嗅覚、またはカロリー値ではなくその中毒作用のために過剰な濃度のエタノールを摂取し、長期間にわたって中毒を維持し、エタノールを摂取しようと努力し、持続的に摂取するにつれて耐性および依存を発生する(例えば、Lester D and Freed EX(1973)Criteria for an animal model of alcoholism.Pharmacology Biochemistry & Behavior 1:103−107を参照されたい)。アルコール嗜好性(P)およびMarchigian Sardinianアルコール嗜好性(msP)ラットを含むそのような系は、それらが上記の基準を満たすために、そしてヒトにおけるアルコール摂取量を減少させるナルトレキソンおよびアカンプロセートを含む薬物はこれらの系におけるエタノール摂取量を減少させるために、アルコール使用障害のための潜在的薬物療法を評価するために有用であると考えられる。オペラントおよび自由選択自己投与方法は、PおよびmsPラットにおける新規なノシセプチン/ORL−1アンタゴニストの潜在的治療抗嗜癖活性を評価するために使用できる。
雌性Pラットを入手し、民間コロニー(Taconic社、ニューヨーク州ジャーマンタウン)から1対ずつ収容する。新規性誘導性のエタノール回避を減少させるために、ホームケージ上の採水器は、オペラント訓練に先行する2日間は15%エタノール水溶液(v/v、水溶液)を含有するボトルと置換する。残りの実験を通して、ラットは、水および標準実験動物用飼料を随意に摂取するが、ホームケージ内のエタノールについてはそれ以上摂取しない。
ストレスは、ヒトおよび齧歯類における薬物およびアルコール探索が再発するための重要な誘因であり(Sinha R(2008)Chronic stress,drug use,and vulnerability to addiction.Ann NY Acad Sci 1141:105−130)、ラットにおいてストレス誘導性復帰法を使用してモデリングすることができる。この方法では、アルコール探索のストレス誘導性復帰は、公知の薬理学的ストレッサであるα2アドレナリン受容体アンタゴニストであるヨヒンビンの投与によって誘発する(Le AD,Harding S,Juzytsch W,Funk D and Shaham Y(2005)Role of alpha−2 adrenoceptors in stress−induced reinstatement of alcohol seeking and alcohol self−administration in rats.Psychopharmacology(Berl)179:366−373)。
Pラット:
本方法(Rodd−Henricks ZA,McKinzie DL,Shaikh SR,Murphy JM,McBride WJ,Lumeng L and Li TK(2000)Alcohol deprivation effect is prolonged in the alcohol preferring(P)rat after repeated deprivations.Alcohol Clin Exp Res 24:8−16を一部変更した)では、雌性Pラットを民間コロニー(Taconic社、ニューヨーク州ジャーマンタウン)から入手し、個別収容して飼料、15%エタノール(v/v、水溶液)、および水を随意に摂取させ、12時間明暗周期(16:00で消灯)で維持する。チャンバには、飼料および液体摂取の継続的監視ができるようにエタノール、水および飼料容器に取り付けた力変換システム(TSE Systems社、独国バートホンブルク)が装備されている。ラットは、薬物試験に先行する数カ月間にわたり、およそ5g/kgの平均1日摂取量で自発的に15%エタノールを摂取する。ラットは、被験者内、クロスオーバー試験デザイン(次の投与との間に3〜4日間のウォッシュアウト期間をおく)を使用して、3、10、もしくは30mg/kgの用量範囲内のビヒクルまたは試験化合物(3mL/kgの用量体積、25mMのリン酸バッファ(pH=2)中の20% Captisol(登録商標)からなるビヒクル中に溶解させた)、またはナルトレキソン(10mg/kg、1mL/kgの用量体積、水溶液)を用いて暗周期の開始直前に経口処置する。別個の実験で、被検者間試験デザインを使用して、ラットに暗周期の開始直前にビヒクルの経口投与、その後に4回にわたる1日1回のビヒクルまたは30mg/kgの試験化合物の経口投与を摂取させる。
別個の試験において、雄性msPラットを民間コロニー(カメリーノ大学、イタリア国マルシュ)から入手し、個別収容し、飼料、10%エタノール(v/v、水溶液)、および水を随意に摂取させ、12時間明暗周期で維持する。エタノールおよび水は、摂取されたエタノールの体積を評価するために計量ボトルを使用して計量する(Economidou D,Fedeli A,Fardon RM,Weiss F,Massi M and Ciccocioppo R(2006)Effect of novel nociceptin/orphanin FQ−NOP receptor ligands on ethanol drinking in alcohol−preferring msP rats.Peptides 27:3299−3306)。飼料摂取量は、飼料容器を計量することによって監視する。ラットが5〜6g/kg/日の自発的エタノール摂取量の安定性ベースラインに達したら(約4〜5月齢)、ラットは、被検者内、クロスオーバー試験デザイン(次の投与との間に3〜4日間のウォッシュアウト期間をおく)を使用して、暗周期の開始1時間前に、1:1の蒸留水:1M H3PO4(1〜5mL/kg用量体積)からなる調製物中の3または30mg/kgの用量範囲にある試験化合物を用いて経口処置する。動物にエタノール、水および飼料を暗周期の開始時に与え、飼料および液体の摂取量は2、8、および24時間間隔で測定する。
エタノールおよびその他の薬物の乱用が、脳報酬回路内、特に側坐核内のドーパミン(DA)の細胞外濃度を増加させることは公知である(Yoshimoto K,McBride WJ,Lumeng L and Li TK(1992)Alcohol stimulates the release of dopamine and serotonin in the nucleus accumbens.Alcohol 9:17−22;Di Chiara G and Imperato A(1988)Drugs abused by humans preferentially increase synaptic dopamine concentrations in the mesolimbic system of freely moving rats.Proc Natl Acad Sci USA 85:5274−5278)。側坐核内DA濃度の増加の大きさは、快楽および報酬の主観的報告と直接に相関しており、乱用の可能性と関連している。アルコール依存症を治療するための市販薬であるナルトレキソンは、側坐核内でのエタノール刺激性DA遊離を遮断する(Gonzales RA and Weiss F(1998)Suppression of ethanol−reinforced behavior by naltrexone is associated with attenuation of the ethanol−induced increase in dialysate dopamine levels in the nucleus accumbens.J Neurosci 18:10663−10671)。
(式中、
Aは、
または
である;
R1は、フルオロまたはクロロである;
R2aおよびR2bは、各々水素である、または各々フルオロである;
R3は、水素、メチル、ヒドロキシメチル、または(C1−C3)アルコキシメチルである;
R4は、フルオロ、クロロ、シアノ、シアノメチル、(C1−C3)アルキル、シクロプロピル、ヒドロキシメチル、メトキシ、シクロプロピルメトキシ、アミノカルボニルメトキシ、(C1−C3)アルコキシメチル、シクロプロピルオキシメチル、シクロプロピルメトキシメチル、1−ヒドロキシ−1−メチルエチル、アミノカルボニルオキシメチル、メチルアミノカルボニルオキシメチル、ジメチルアミノカルボニルオキシメチル、アミノカルボニル、アミノカルボニルメチル、−CH2−NR5R6、ヒドロキシイミン、メトキシイミン、モルホリン−4−イル、モルホリン−4−イルメチル、Ar1、−CH2Ar1、テトラヒドロフラン−2−イル、3−オキソモルホリン−4−イルメチル、2−オキソピロリジン−1−イルメチル、および2−オキソピペリジン−1−イルメチルからなる群から選択される;
R4’は、フルオロ、クロロ、シアノ、シアノメチル、(C1−C3)アルキル、シクロプロピル、ヒドロキシメチル、メトキシ、メトキシメチル、アミノカルボニルオキシメチル、メチルアミノカルボニルオキシメチル、ジメチルアミノカルボニルオキシメチル、メチルカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、−NR5’R6、−CH2−NR5’R6、モルホリン−4−イル、モルホリン−4−イルメチル、Ar2、−CH2Ar2、3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イルメチル、ピロリジン−1−イルメチル、1−アミノシクロプロピル、1−メチルアミノシクロプロピル、および1−ジメチルアミノシクロプロピルからなる群から選択される;
R5は、水素、C1−C3アルキル、シアノメチル、−C(O)CH3、またはアミノカルボニルメチルである;
R5’は、水素、C1−C4アルキル、シクロプロピル、ヒドロキシエチル、メトキシエチル、−C(O)CH3、または−C(O)O(C1−C3)アルキルである;
R6は、水素またはメチルである;
R7は、水素、フルオロ、クロロ、メチル、ヒドロキシメチル、またはメトキシである;
Ar1は、イミダゾ−ル−1−イル、イミダゾール−2−イル、2−メチルイミダゾール−1−イル、ピラゾール−1−イル、1,2,3−トリアゾール−1−イル;1,2,3−トリアゾール−2−イル;1,2,4−トリアゾール−1−イル、イソキサゾール−3−イル、オキサゾール−5−イル、および3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イルからなる群から選択される部分である;ならびに
Ar2は、イミダゾール−1−イル、イミダゾール−2−イル、2−メチルイミダゾール−1−イル、1−メチルイミダゾール−2−イル、および1,2,4−トリアゾール−3−イルからなる群から選択される部分である)
の化合物またはその医薬的に許容可能な塩を提供する。
以下に、本願の当初の特許請求の範囲に記載された発明を付記する。
[1] ヒトにおけるアルコール使用障害を治療する方法であって、有効量の式:
(式中、
Aは、
または
である;
R 1 は、フルオロまたはクロロである;
R 2a およびR 2b は、各々水素である、または各々フルオロである;
R 3 は、水素、メチル、ヒドロキシメチル、または(C 1 −C 3 )アルコキシメチルである;
R 4 は、フルオロ、クロロ、シアノ、シアノメチル、(C 1 −C 3 )アルキル、シクロプロピル、ヒドロキシメチル、メトキシ、シクロプロピルメトキシ、アミノカルボニルメトキシ、(C 1 −C 3 )アルコキシメチル、シクロプロピルオキシメチル、シクロプロピルメトキシメチル、1−ヒドロキシ−1−メチルエチル、アミノカルボニルオキシメチル、メチルアミノカルボニルオキシメチル、ジメチルアミノカルボニルオキシメチル、アミノカルボニル、アミノカルボニルメチル、−CH 2 −NR 5 R 6 、ヒドロキシイミン、メトキシイミン、モルホリン−4−イル、モルホリン−4−イルメチル、Ar 1 、−CH 2 Ar 1 、テトラヒドロフラン−2−イル、3−オキソモルホリン−4−イルメチル、2−オキソピロリジン−1−イルメチル、および2−オキソピペリジン−1−イルメチルからなる群から選択される;
R 4’ は、フルオロ、クロロ、シアノ、シアノメチル、(C 1 −C 3 )アルキル、シクロプロピル、ヒドロキシメチル、メトキシ、メトキシメチル、アミノカルボニルオキシメチル、メチルアミノカルボニルオキシメチル、ジメチルアミノカルボニルオキシメチル、メチルカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、−NR 5’ R 6 、−CH 2 −NR 5’ R 6 、モルホリン−4−イル、モルホリン−4−イルメチル、Ar 2 、−CH 2 Ar 2 、3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イルメチル、ピロリジン−1−イルメチル、1−アミノシクロプロピル、1−メチルアミノシクロプロピル、および1−ジメチルアミノシクロプロピルからなる群から選択される;
R 5 は、水素、C 1 −C 3 アルキル、シアノメチル、−C(O)CH 3 、またはアミノカルボニルメチルである;
R 5’ は、水素、C 1 −C 4 アルキル、シクロプロピル、ヒドロキシエチル、メトキシエチル、−C(O)CH 3 、または−C(O)O(C 1 −C 3 )アルキルである;
R 6 は、水素またはメチルである;
R 7 は、水素、フルオロ、クロロ、メチル、ヒドロキシメチル、またはメトキシである;
Ar 1 は、イミダゾ−ル−1−イル、イミダゾール−2−イル、2−メチルイミダゾール−1−イル、ピラゾール−1−イル、1,2,3−トリアゾール−1−イル;1,2,3−トリアゾール−2−イル;1,2,4−トリアゾール−1−イル、イソキサゾール−3−イル、オキサゾール−5−イル、および3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イルからなる群から選択される部分である;ならびに
Ar 2 は、イミダゾール−1−イル、イミダゾール−2−イル、2−メチルイミダゾール−1−イル、1−メチルイミダゾール−2−イル、および1,2,4−トリアゾール−3−イルからなる群から選択される部分である)
の化合物またはその医薬的に許容可能な塩をそのような治療を必要とするヒトに投与することを含む方法。
[2] R 2a およびR 2b は、各々フルオロである、[1]に記載の方法。
[3] R 1 はクロロであり、R 3 はメチルまたはヒドロキシメチルである、[2]に記載の方法。
[4] R 3 は、メチルである、[3]に記載の方法。
[5] 前記化合物は、
[2−[4−[(2−クロロ−4,4−ジフルオロ−スピロ[5H−チエノ[2,3−c]ピラン−7,4’−ピペリジン]−1’−イル)メチル]−3−メチル−ピラゾール−1−イル]−3−ピリジル]メタノール、
2−クロロ−4,4−ジフルオロ−1’−[[1−(3−フルオロ−2−ピリジル)−3−メチル−ピラゾール−4−イル]メチル]スピロ[5H−チエノ[2,3−c]ピラン−7,4’−ピペリジン]、もしくは
2−クロロ−1’−[[1−(2,6−ジフルオロフェニル)−3−メチル−ピラゾール−4−イル]メチル]−4,4−ジフルオロ−スピロ[5H−チエノ[2,3−c]ピラン−7,4’−ピペリジン]、またはその医薬的に許容可能な塩である、[1]に記載の方法。
[6] 前記化合物は、[2−[4−[(2−クロロ−4,4−ジフルオロ−スピロ[5H−チエノ[2,3−c]ピラン−7,4’−ピペリジン]−1’−イル)メチル]−3−メチル−ピラゾール−1−イル]−3−ピリジル]メタノール、またはその医薬的に許容可能な塩である、[1]に記載の方法。
[7] 前記アルコール使用障害は、アルコール依存症である、[1]に記載の方法。
[8] 前記アルコール使用障害は、アルコール依存症である、[2]に記載の方法。
[9] 前記アルコール使用障害は、アルコール依存症である、[5]に記載の方法。
[10] 前記アルコール使用障害は、アルコール依存症である、[6]に記載の方法。
[11] 前記アルコール使用障害は、アルコール乱用である、[1]に記載の方法。
[12] 前記アルコール使用障害は、アルコール乱用である、[2]に記載の方法。
[13] 前記アルコール使用障害は、アルコール乱用である、[5]に記載の方法。
[14] 前記アルコール使用障害は、アルコール乱用である、[6]に記載の方法。
[15] アルコール使用障害の治療において使用するための
式:
(式中、
Aは、
または
である;
R 1 は、フルオロまたはクロロである;
R 2a およびR 2b は、各々水素である、または各々フルオロである;
R 3 は、水素、メチル、ヒドロキシメチル、または(C 1 −C 3 )アルコキシメチルである;
R 4 は、フルオロ、クロロ、シアノ、シアノメチル、(C 1 −C 3 )アルキル、シクロプロピル、ヒドロキシメチル、メトキシ、シクロプロピルメトキシ、アミノカルボニルメトキシ、(C 1 −C 3 )アルコキシメチル、シクロプロピルオキシメチル、シクロプロピルメトキシメチル、1−ヒドロキシ−1−メチルエチル、アミノカルボニルオキシメチル、メチルアミノカルボニルオキシメチル、ジメチルアミノカルボニルオキシメチル、アミノカルボニル、アミノカルボニルメチル、−CH 2 −NR 5 R 6 、ヒドロキシイミン、メトキシイミン、モルホリン−4−イル、モルホリン−4−イルメチル、Ar 1 、−CH 2 Ar 1 、テトラヒドロフラン−2−イル、3−オキソモルホリン−4−イルメチル、2−オキソピロリジン−1−イルメチル、および2−オキソピペリジン−1−イルメチルからなる群から選択される;
R 4’ は、フルオロ、クロロ、シアノ、シアノメチル、(C 1 −C 3 )アルキル、シクロプロピル、ヒドロキシメチル、メトキシ、メトキシメチル、アミノカルボニルオキシメチル、メチルアミノカルボニルオキシメチル、ジメチルアミノカルボニルオキシメチル、メチルカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、−NR 5’ R 6 、−CH 2 −NR 5’ R 6 、モルホリン−4−イル、モルホリン−4−イルメチル、Ar 2 、−CH 2 Ar 2 、3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イルメチル、ピロリジン−1−イルメチル、1−アミノシクロプロピル、1−メチルアミノシクロプロピル、および1−ジメチルアミノシクロプロピルからなる群から選択される;
R 5 は、水素、C 1 −C 3 アルキル、シアノメチル、−C(O)CH 3 、またはアミノカルボニルメチルである;
R 5’ は、水素、C 1 −C 4 アルキル、シクロプロピル、ヒドロキシエチル、メトキシエチル、−C(O)CH 3 、または−C(O)O(C 1 −C 3 )アルキルである;
R 6 は、水素またはメチルである;
R 7 は、水素、フルオロ、クロロ、メチル、ヒドロキシメチル、またはメトキシである;
Ar 1 は、イミダゾ−ル−1−イル、イミダゾール−2−イル、2−メチルイミダゾール−1−イル、ピラゾール−1−イル、1,2,3−トリアゾール−1−イル;1,2,3−トリアゾール−2−イル;1,2,4−トリアゾール−1−イル、イソキサゾール−3−イル、オキサゾール−5−イル、および3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イルからなる群から選択される部分である;ならびに
Ar 2 は、イミダゾール−1−イル、イミダゾール−2−イル、2−メチルイミダゾール−1−イル、1−メチルイミダゾール−2−イル、および1,2,4−トリアゾール−3−イルからなる群から選択される部分である)
の化合物またはその医薬的に許容可能な塩。
[16] R 2a およびR 2b は、各々フルオロである、[15]に記載の使用のための化合物または塩。
[17] R 1 はクロロであり、R 3 はメチルまたはヒドロキシメチルである、[16]に記載の使用のための化合物または塩。
[18] R 3 はメチルである、[17]に記載の使用のための化合物または塩。
[19] 前記化合物は、
[2−[4−[(2−クロロ−4,4−ジフルオロ−スピロ[5H−チエノ[2,3−c]ピラン−7,4’−ピペリジン]−1’−イル)メチル]−3−メチル−ピラゾール−1−イル]−3−ピリジル]メタノール、
2−クロロ−4,4−ジフルオロ−1’−[[1−(3−フルオロ−2−ピリジル)−3−メチル−ピラゾール−4−イル]メチル]スピロ[5H−チエノ[2,3−c]ピラン−7,4’−ピペリジン]、もしくは
2−クロロ−1’−[[1−(2,6−ジフルオロフェニル)−3−メチル−ピラゾール−4−イル]メチル]−4,4−ジフルオロ−スピロ[5H−チエノ[2,3−c]ピラン−7,4’−ピペリジン]、またはその医薬的に許容可能な塩である、[15]に記載の使用のための化合物。
[20] 前記化合物は、
[2−[4−[(2−クロロ−4,4−ジフルオロ−スピロ[5H−チエノ[2,3−c]ピラン−7,4’−ピペリジン]−1’−イル)メチル]−3−メチル−ピラゾール−1−イル]−3−ピリジル]メタノール、またはその医薬的に許容可能な塩である、[15]に記載の使用のための化合物。
[21] 前記アルコール使用障害は、アルコール依存症である、[15]〜[20]のいずれかに記載の使用のための化合物または塩。
[22] 前記アルコール使用障害は、アルコール乱用である、[15]〜[20]のいずれかに記載の使用のための化合物または塩。
Claims (22)
- ヒトにおけるアルコール使用障害を治療する方法であって、有効量の式:
(式中、
Aは、
または
である;
R1は、フルオロまたはクロロである;
R2aおよびR2bは、各々水素である、または各々フルオロである;
R3は、水素、メチル、ヒドロキシメチル、または(C1−C3)アルコキシメチルである;
R4は、フルオロ、クロロ、シアノ、シアノメチル、(C1−C3)アルキル、シクロプロピル、ヒドロキシメチル、メトキシ、シクロプロピルメトキシ、アミノカルボニルメトキシ、(C1−C3)アルコキシメチル、シクロプロピルオキシメチル、シクロプロピルメトキシメチル、1−ヒドロキシ−1−メチルエチル、アミノカルボニルオキシメチル、メチルアミノカルボニルオキシメチル、ジメチルアミノカルボニルオキシメチル、アミノカルボニル、アミノカルボニルメチル、−CH2−NR5R6、ヒドロキシイミン、メトキシイミン、モルホリン−4−イル、モルホリン−4−イルメチル、Ar1、−CH2Ar1、テトラヒドロフラン−2−イル、3−オキソモルホリン−4−イルメチル、2−オキソピロリジン−1−イルメチル、および2−オキソピペリジン−1−イルメチルからなる群から選択される;
R4’は、フルオロ、クロロ、シアノ、シアノメチル、(C1−C3)アルキル、シクロプロピル、ヒドロキシメチル、メトキシ、メトキシメチル、アミノカルボニルオキシメチル、メチルアミノカルボニルオキシメチル、ジメチルアミノカルボニルオキシメチル、メチルカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、−NR5’R6、−CH2−NR5’R6、モルホリン−4−イル、モルホリン−4−イルメチル、Ar2、−CH2Ar2、3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イルメチル、ピロリジン−1−イルメチル、1−アミノシクロプロピル、1−メチルアミノシクロプロピル、および1−ジメチルアミノシクロプロピルからなる群から選択される;
R5は、水素、C1−C3アルキル、シアノメチル、−C(O)CH3、またはアミノカルボニルメチルである;
R5’は、水素、C1−C4アルキル、シクロプロピル、ヒドロキシエチル、メトキシエチル、−C(O)CH3、または−C(O)O(C1−C3)アルキルである;
R6は、水素またはメチルである;
R7は、水素、フルオロ、クロロ、メチル、ヒドロキシメチル、またはメトキシである;
Ar1は、イミジゾ−ル−1−イル、イミジゾール−2−イル、2−メチルイミジゾール−1−イル、ピラゾール−1−イル、1,2,3−トリアゾール−1−イル;1,2,3−トリアゾール−2−イル;1,2,4−トリアゾール−1−イル、イソキサゾール−3−イル、オキサゾール−5−イル、および3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イルからなる群から選択される部分である;ならびに
Ar2は、イミジゾール−1−イル、イミジゾール−2−イル、2−メチルイミジゾール−1−イル、1−メチルイミジゾール−2−イル、および1,2,4−トリアゾール−3−イルからなる群から選択される部分である)
の化合物またはその医薬的に許容可能な塩をそのような治療を必要とするヒトに投与することを含む方法。 - R2aおよびR2bは、各々フルオロである、請求項1に記載の方法。
- R1はクロロであり、R3はメチルまたはヒドロキシメチルである、請求項2に記載の方法。
- R3は、メチルである、請求項3に記載の方法。
- 前記化合物は、
[2−[4−[(2−クロロ−4,4−ジフルオロ−スピロ[5H−チエノ[2,3−c]ピラン−7,4’−ピペリジン]−1’−イル)メチル]−3−メチル−ピラゾール−1−イル]−3−ピリジル]メタノール、
2−クロロ−4,4−ジフルオロ−1’−[[1−(3−フルオロ−2−ピリジル)−3−メチル−ピラゾール−4−イル]メチル]スピロ[5H−チエノ[2,3−c]ピラン−7,4’−ピペリジン]、もしくは
2−クロロ−1’−[[1−(2,6−ジフルオロフェニル)−3−メチル−ピラゾール−4−イル]メチル]−4,4−ジフルオロ−スピロ[5H−チエノ[2,3−c]ピラン−7,4’−ピペリジン]、またはその医薬的に許容可能な塩である、請求項1に記載の方法。 - 前記化合物は、[2−[4−[(2−クロロ−4,4−ジフルオロ−スピロ[5H−チエノ[2,3−c]ピラン−7,4’−ピペリジン]−1’−イル)メチル]−3−メチル−ピラゾール−1−イル]−3−ピリジル]メタノール、またはその医薬的に許容可能な塩である、請求項1に記載の方法。
- 前記アルコール使用障害は、アルコール依存症である、請求項1に記載の方法。
- 前記アルコール使用障害は、アルコール依存症である、請求項2に記載の方法。
- 前記アルコール使用障害は、アルコール依存症である、請求項5に記載の方法。
- 前記アルコール使用障害は、アルコール依存症である、請求項6に記載の方法。
- 前記アルコール使用障害は、アルコール乱用である、請求項1に記載の方法。
- 前記アルコール使用障害は、アルコール乱用である、請求項2に記載の方法。
- 前記アルコール使用障害は、アルコール乱用である、請求項5に記載の方法。
- 前記アルコール使用障害は、アルコール乱用である、請求項6に記載の方法。
- アルコール使用障害の治療において使用するための
式:
(式中、
Aは、
または
である;
R1は、フルオロまたはクロロである;
R2aおよびR2bは、各々水素である、または各々フルオロである;
R3は、水素、メチル、ヒドロキシメチル、または(C1−C3)アルコキシメチルである;
R4は、フルオロ、クロロ、シアノ、シアノメチル、(C1−C3)アルキル、シクロプロピル、ヒドロキシメチル、メトキシ、シクロプロピルメトキシ、アミノカルボニルメトキシ、(C1−C3)アルコキシメチル、シクロプロピルオキシメチル、シクロプロピルメトキシメチル、1−ヒドロキシ−1−メチルエチル、アミノカルボニルオキシメチル、メチルアミノカルボニルオキシメチル、ジメチルアミノカルボニルオキシメチル、アミノカルボニル、アミノカルボニルメチル、−CH2−NR5R6、ヒドロキシイミン、メトキシイミン、モルホリン−4−イル、モルホリン−4−イルメチル、Ar1、−CH2Ar1、テトラヒドロフラン−2−イル、3−オキソモルホリン−4−イルメチル、2−オキソピロリジン−1−イルメチル、および2−オキソピペリジン−1−イルメチルからなる群から選択される;
R4’は、フルオロ、クロロ、シアノ、シアノメチル、(C1−C3)アルキル、シクロプロピル、ヒドロキシメチル、メトキシ、メトキシメチル、アミノカルボニルオキシメチル、メチルアミノカルボニルオキシメチル、ジメチルアミノカルボニルオキシメチル、メチルカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、−NR5’R6、−CH2−NR5’R6、モルホリン−4−イル、モルホリン−4−イルメチル、Ar2、−CH2Ar2、3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イルメチル、ピロリジン−1−イルメチル、1−アミノシクロプロピル、1−メチルアミノシクロプロピル、および1−ジメチルアミノシクロプロピルからなる群から選択される;
R5は、水素、C1−C3アルキル、シアノメチル、−C(O)CH3、またはアミノカルボニルメチルである;
R5’は、水素、C1−C4アルキル、シクロプロピル、ヒドロキシエチル、メトキシエチル、−C(O)CH3、または−C(O)O(C1−C3)アルキルである;
R6は、水素またはメチルである;
R7は、水素、フルオロ、クロロ、メチル、ヒドロキシメチル、またはメトキシである;
Ar1は、イミジゾ−ル−1−イル、イミジゾール−2−イル、2−メチルイミジゾール−1−イル、ピラゾール−1−イル、1,2,3−トリアゾール−1−イル;1,2,3−トリアゾール−2−イル;1,2,4−トリアゾール−1−イル、イソキサゾール−3−イル、オキサゾール−5−イル、および3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イルからなる群から選択される部分である;ならびに
Ar2は、イミジゾール−1−イル、イミジゾール−2−イル、2−メチルイミジゾール−1−イル、1−メチルイミジゾール−2−イル、および1,2,4−トリアゾール−3−イルからなる群から選択される部分である)
の化合物またはその医薬的に許容可能な塩。 - R2aおよびR2bは、各々フルオロである、請求項15に記載の使用のための化合物または塩。
- R1はクロロであり、R3はメチルまたはヒドロキシメチルである、請求項16に記載の使用のための化合物または塩。
- R3はメチルである、請求項17に記載の使用のための化合物または塩。
- 前記化合物は、
[2−[4−[(2−クロロ−4,4−ジフルオロ−スピロ[5H−チエノ[2,3−c]ピラン−7,4’−ピペリジン]−1’−イル)メチル]−3−メチル−ピラゾール−1−イル]−3−ピリジル]メタノール、
2−クロロ−4,4−ジフルオロ−1’−[[1−(3−フルオロ−2−ピリジル)−3−メチル−ピラゾール−4−イル]メチル]スピロ[5H−チエノ[2,3−c]ピラン−7,4’−ピペリジン]、もしくは
2−クロロ−1’−[[1−(2,6−ジフルオロフェニル)−3−メチル−ピラゾール−4−イル]メチル]−4,4−ジフルオロ−スピロ[5H−チエノ[2,3−c]ピラン−7,4’−ピペリジン]、またはその医薬的に許容可能な塩である、請求項15に記載の使用のための化合物。 - 前記化合物は、
[2−[4−[(2−クロロ−4,4−ジフルオロ−スピロ[5H−チエノ[2,3−c]ピラン−7,4’−ピペリジン]−1’−イル)メチル]−3−メチル−ピラゾール−1−イル]−3−ピリジル]メタノール、またはその医薬的に許容可能な塩である、請求項15に記載の使用のための化合物。 - 前記アルコール使用障害は、アルコール依存症である、請求項15〜20のいずれか一項に記載の使用のための化合物または塩。
- 前記アルコール使用障害は、アルコール乱用である、請求項15〜20のいずれか一項に記載の使用のための化合物または塩。
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