EA022874B1 - Производные спиротиенопиранпиперидина в качестве антагонистов рецептора orl-1 для применения для лечения алкогольной зависимости и злоупотребления алкоголем - Google Patents

Производные спиротиенопиранпиперидина в качестве антагонистов рецептора orl-1 для применения для лечения алкогольной зависимости и злоупотребления алкоголем Download PDF

Info

Publication number
EA022874B1
EA022874B1 EA201490938A EA201490938A EA022874B1 EA 022874 B1 EA022874 B1 EA 022874B1 EA 201490938 A EA201490938 A EA 201490938A EA 201490938 A EA201490938 A EA 201490938A EA 022874 B1 EA022874 B1 EA 022874B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
alcohol
methyl
ylmethyl
fluorine
hydroxymethyl
Prior art date
Application number
EA201490938A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201490938A1 (ru
Inventor
Линда Рорик Кен
Original Assignee
Эли Лилли Энд Компани
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Эли Лилли Энд Компани filed Critical Эли Лилли Энд Компани
Publication of EA201490938A1 publication Critical patent/EA201490938A1/ru
Publication of EA022874B1 publication Critical patent/EA022874B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/385—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having two or more sulfur atoms in the same ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D495/20—Spiro-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/452—Piperidinium derivatives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Предложено применение антагонистов рецептора ORL-1 формулыдля лечения нарушений, связанных с употреблением алкоголя.

Description

Настоящее изобретение относится к применению антагонистов рецептора ноцицептин/орфанин РР (Νϋί'.'/ΘΡΌ). в частности антагонистов рецептора ОКИ. для лечения нарушений, связанных с употреблением алкоголя.
Нарушения, связанные с употреблением алкоголя, такие как алкогольная зависимость и злоупотребление алкоголем, являются значительной медицинской и социальной проблемой. По данным Всемирной торговой ассоциации (ВТО) нарушения, связанные с употреблением алкоголя, определены как третий по распространенности фактор риска, приводящий к преждевременной смерти и инвалидности, по всему миру. Ежегодно примерно 2,5 млн человек в мире умирают по причинам, связанным с алкоголем, причем примерно 10% из них составляют люди, не достигшие 30-летнего возраста. Пагубное употребление алкоголя составляет примерно 4,5% от глобального бремени болезней, измеряемого по количеству лет жизни, скорректированному с учетом нетрудоспособности, и является основным фактором риска возникновения нейропсихиатрических заболеваний и иных проблем со здоровьем, таких как сердечнососудистые заболевания, цирроз печени и раковые заболевания рта, гортани, глотки, пищевода, груди и кишечника. Существующие способы лечения представляют собой лечение налтрексоном и акампросатом, которые помогают пациентам воздерживаться от алкоголя за счет снижения тяги к алкоголю и блокировки аспектов положительного подкрепления при употреблении алкоголя. Тем не менее, доступные в настоящее время способы лечения оказывают недостаточное действие для излечения сопутствующих расстройств настроения. Фактически, у некоторых индивидуумов налтрексон может вызывать ангедонию. Таким образом, сохраняется необходимость в улучшенных фармацевтических терапевтических средствах для лечения нарушений, связанных с употреблением алкоголя.
Рецептор ноцицептин/орфанин РР (ЬОСУОРРу в частности рецептор ОРЬ-1, относится к классу А рецепторов, связанных с О-белками (ОРСК), и экспрессируется, главным образом, в центральной нервной системе и периферической нервной системе, а также в желудочно-кишечном тракте, гладкой мускулатуре и иммунной системе. Несмотря на то, что система ОРр/ноцицептин структурно относится к опиоидным рецепторам, она не имеет значительной перекрестной реактивности с классическими опиоидными рецепторами μ, δ и κ. Кроме того, ноцицептин обладает антиопиоидной активностью ίη νίνο (например, сообщалось, что ОКр/ноцицептин, естественный лиганд рецептора ОКЬ-1, обладает антиноцицептивными свойствами).
На нескольких моделях депрессии и пищевого поведения на животных было показано, что антагонисты рецептора ноцицептин/орфанин РР (ЬОСУОРРу в частности антагонисты рецептора ОКЬ-1, обладают активностью, схожей с антидепрессантами, а также анорексигенной активностью. Таким образом, считается, что антагонисты ОКЬ-1 подходят для лечения депрессии и/или для лечения избыточного веса, ожирения и/или для поддержания веса после лечения избыточного веса или ожирения. Результаты других исследований позволяют предположить возможность применения антагонистов для лечения боли, слабоумия и болезни Паркинсона. С другой стороны, агонисты рецептора ноцицептин/орфанин РО (ЪОСУОРР) применяют для лечения нарушений, связанных с употреблением алкоголя, тревожности, вызванной стрессом, анорексии, кашля, нейрогенного мочевого пузыря, эдемы и наркотической зависимости. См., например, МитрНу, ΝίαΙΙ Р. (2010), ТНс ШсюсрНп/ОгрНашп Рр ЗуЧст а§ а Тагде! ίοτ ТгсаНпд А1соНо118ш. ΟΝδ & №ито1одюа1 ЭРогбец, - Ьгид Таг1дс15 9:87-93; и Οιίοιτ Ь.С., Пао, Υ.Υ., Рап, Р.С., Кио, Р.Н., Аапд, С Н., Кютет, С апб Ртткксп, Е.Р. (2007), ШсюерНп/ОгрНапш Рр Рср11бс КсссрФге: РНагтасо1оду апб СНтса1 ПпрПсаОош. СигтеШ: Эгид Тагде® 8:117-135.
В публикациях международных заявок АО 2011/060035 и АО 2011/060217 описаны некоторые спиропиперидиновые соединения в качестве антагонистов ОКЬ-1 для применения для лечения депрессии, избыточного веса, ожирения, поддержания веса и мигрени.
Авторы настоящего изобретения неожиданно обнаружили, что соединения-антагонисты ОКЬ-1 могут подходить для лечения нарушений, связанных с употреблением алкоголя, например для лечения злоупотребления алкоголем или для лечения алкогольной зависимости. Таким образом, в настоящем изобретении предложено семейство 4',5'-дигидроспиро-[пиперидин-4,7'-тиено[2,3-с]пирановых] соединений, обладающих высокой антагонистической активностью в отношении рецептора ОКЬ-1, для применения для лечения нарушений, связанных с употреблением алкоголя.
Согласно одному из аспектов настоящего изобретения предложено соединение формулы I
или его фармацевтически приемлемая соль для применения для лечения нарушения, связанного с упот- 1 022874 реблением алкоголя, где А представляет собой
К1 представляет собой фтор или хлор;
каждый из К2а и К2Ь представляет собой водород или каждый из К2а и К2Ь представляет собой фтор;
К3 представляет собой водород, метил, гидроксиметил или (С1 -С3) алкоксиметил;
К4 выбран из группы, состоящей из фтора, хлора, циано, цианометила, (С1-С3) алкила, циклопропила, гидроксиметила, метокси, циклопропилметокси, аминокарбонилметокси, (С1-С3) алкоксиметила, циклопропилоксиметила, циклопропилметоксиметила, 1-гидрокси-1-метилэтила, аминокарбонилоксиметила, метиламинокарбонилоксиметила, диметиламинокарбонилоксиметила, аминокарбонила, аминокарбонилметила, -СН2-ЫК5К6, гидроксиимина, метоксиимина, морфолин-4-ила, морфолин-4-илметила, Аг1, -СН2Аг1, тетрагидрофуран-2-ила, 3-оксоморфолин-4-илметила, 2-оксопирролидин-1-илметила и 2оксопиперидин-1-илметила;
К4 выбран из группы, состоящей из фтора, хлора, циано, цианометила, (С1-С3) алкила, циклопропила, гидроксиметила, метокси, метоксиметила, аминокарбонилоксиметила, метиламинокарбонилоксиметила, диметиламинокарбонилоксиметила, метилкарбонила, аминокарбонила, метиламинокарбонила, диметиламинокарбонила, -ΝΚ5'Κ6, -СН2-МК5'К6, морфолин-4-ила, морфолин-4-илметила, Аг2, -СН2Аг2, 3,3дифторазетидин-1-илметила, пирролидин-1-илметила, 1-аминоциклопропила, 1-метиламиноциклопропила и 1-диметиламиноциклопропила;
К5 представляет собой водород, С1-С3 алкил, цианометил, -С(О)СН3 или аминокарбонилметил;
К5 представляет собой водород, С1-С4 алкил, циклопропил, гидроксиэтил, метоксиэтил, -С(О)СН3 или -С(О)О(С1-С3) алкил;
К6 представляет собой водород или метил;
К7 представляет собой водород, фтор, хлор, метил, гидроксиметил или метокси;
Аг1 представляет собой фрагмент, выбранный из группы, состоящей из имидазол-1-ила, имидазол2-ила, 2-метилимидазол-1-ила, пиразол-1-ила, 1,2,3-триазол-1-ила; 1,2,3-триазол-2-ила; 1,2,4-триазол-1ила, изоксазол-3-ила, оксазол-5-ила и 3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ила; и
Аг2 представляет собой фрагмент, выбранный из группы, состоящей из имидазол-1-ила, имидазол2-ила, 2-метилимидазол-1-ила, 1-метилимидазол-2-ила и 1,2,4-триазол-3-ила.
В других вариантах реализации этого аспекта настоящего изобретения нарушение, связанное с употреблением алкоголя, представляет собой алкогольную зависимость или злоупотребление алкоголем или оба указанных нарушения. В другом варианте реализации применение проводят одновременно, раздельно или последовательно в комбинации с другим терапевтическим ингредиентом.
Согласно другому аспекту настоящего изобретения предложена фармацевтическая композиция для лечения нарушения, связанного с употреблением алкоголя, содержащая соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль и один или более фармацевтически приемлемых наполнителей, носителей или разбавителей. В другом варианте реализации этого аспекта настоящего изобретения предложена фармацевтическая композиция для лечения алкогольной зависимости или злоупотребления алкоголем или обоих указанных нарушений, содержащая соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль и один или более фармацевтически приемлемых наполнителей, носителей или разбавителей. В другом аспекте этого аспекта настоящего изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель или разбавитель и возможно другие терапевтические ингредиенты.
Согласно другому аспекту настоящего изобретения предложен способ лечения нарушения, связанного с употреблением алкоголя, у человека, включающий введение человеку, нуждающемуся в указанном лечении, эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли. В дополнительных вариантах реализации этого аспекта предложен способ лечения алкогольной зависимости или злоупотребления алкоголем или обоих указанных нарушений, включающий введение человеку, нуждающемуся в указанном лечении, эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли.
Согласно другому аспекту настоящего изобретения предложено применение соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения нарушения, связанного с употреблением алкоголя. В других вариантах реализации этого аспекта настоящего
- 2 022874 изобретения нарушение, связанное с употреблением алкоголя, представляет собой алкогольную зависимость или злоупотребление алкоголем или оба указанных нарушения.
Соединения, подходящие для применения согласно настоящему изобретению, являются основаниями и, соответственно, взаимодействуют с рядом органических и неорганических кислот с образованием фармацевтически приемлемых солей. Фармацевтически приемлемые соли каждого из соединений согласно настоящему изобретению охвачены объемом настоящего изобретения. Термин фармацевтически приемлемая соль, используемый в настоящем описании, относится к любой соли соединения формулы I, которая является, по существу, нетоксичной для живых организмов. Указанные фармацевтически приемлемые соли и общая методология их получения хорошо известны в данной области техники. См., например, Р. 81аЪ1, е1 а1., ΗΛΝΏΒΘΘΚ ОТ РНАКМАСЕИТЮЛЬ 8АЬТ8: РКОРЕКТ1Е8, δΕΙ,ΙΧΊΊΘΝ ΛΝΏ И8Е, (УСНАЛУПеу-УСН. 2008). В одном из вариантов реализации соль представляет собой тартратную соль. В другом варианте реализации соль представляет собой соль НС1.
Предпочтительными соединениями, подходящими для применения согласно настоящему изобретению, являются соединения, в которых:
1) К1 представляет собой хлор;
2) каждый из К2а и К2Ь представляет собой фтор;
3) К1 представляет собой хлор, а каждый из К2а и К2Ь представляет собой фтор;
4) К1 представляет собой фтор, а каждый из К2а и К2Ь представляет собой водород;
5) К3 представляет собой водород, метил, гидроксиметил или метоксиметил;
6) К3 представляет собой метил;
7) К3 представляет собой гидроксиметил;
8) К1 представляет собой хлор, каждый из К2а и К2Ь представляет собой фтор, а К3 представляет собой метил;
9) К1 представляет собой хлор, каждый из К2а и К2Ь представляет собой фтор, а К3 представляет собой гидроксиметил;
10) К4 представляет собой фтор, гидроксиметил, метоксиметил или пиразол-1-илметил;
11) К4 представляет собой фтор;
12) К4 представляет собой гидроксиметил;
13) К4 представляет собой метоксиметил;
14) К4 представляет собой пиразол-1-илметил;
15) любой из предпочтительных вариантов реализации от 1) до 9), где К4 представляет собой фтор;
16) любой из предпочтительных вариантов реализации от 1) до 9), где К4 представляет собой гидроксиметил;
17) любой из предпочтительных вариантов реализации от 1) до 9), где К4 представляет собой метоксиметил;
18) любой из предпочтительных вариантов реализации от 1) до 9), где К4 представляет собой пиразол-1-илметил;
19) К7 представляет собой водород, фтор или хлор;
20) К7 представляет собой фтор;
21) К1 представляет собой хлор, каждый из К2а и К2Ь представляет собой фтор, и К7 представляет собой фтор;
22) К1 представляет собой хлор, каждый из К2а и К2Ь представляет собой фтор, К3 представляет собой метил, а К7 представляет собой фтор;
23) К1 представляет собой хлор, каждый из К2а и К2Ь представляет собой фтор, К3 представляет собой гидроксиметил, а К7 представляет собой фтор;
24) К4 представляет собой фтор, гидроксиметил, метоксиметил, метилкарбонил или 2метилимидазол-1-ил;
25) К4' представляет собой фтор;
26) К4 представляет собой гидроксиметил;
27) К4 представляет собой метоксиметил;
28) К4 представляет собой метилкарбонил;
29) К4 представляет собой 2-метилимидазол-1-ил;
30) любой из предпочтительных вариантов реализации от 1) до 9) или от 19) до 23), где К4' пред-
ставляет собой фтор; К4'
31) любой из предпочтительных вариантов реализации от 1) до 9) или от 19) до 23), где пред-
ставляет собой гидроксиметил; К4'
32) любой из предпочтительных вариантов реализации от 1) до 9) или от 19) до 23), где пред-
ставляет собой метоксиметил; К4'
33) любой из предпочтительных вариантов реализации от 1) до 9) или от 19) до 23), где пред-
ставляет собой метилкарбонил; К4'
34) любой из предпочтительных вариантов реализации от 1) до 9) или от 19) до 23), где пред-
- 3 022874 ставляет собой 2-метилимидазол-1-ил.
Конкретные предпочтительные соединения, подходящие для способов и применения согласно настоящему изобретению, включают соединения, приведенные в следующей таблице, и их фармацевтически приемлемые соли.
Соединение | Название | Структура |
1 [2-[4-[(2-хлор-4,4-дифторспиро[5Нтиено[2,3-с]пиран-7,4'-пиперидин]-Гил)метил]-3-метилпиразол-1-ил]-3п ири дил ] метанол V Ν-^ /К он
2 2-хлор-4,4-дифтор-1’-[[ 1 -(З-фтор-2- пиридил)-3-метилпиразол-4- ил] метил] спиро[5Н-тиено[2,3-с]пиран-7,4'- пиперидин] сАЙ> н3с Ν—
3 2-хлор-4,4-дифтор-1'-[[3-метил-1-[3(пиразол-1 -илметил )-2-пиридил] пиразол-4ил] метил] спиро[5Н-тиено[2,3-с]пиран-7,4'пиперидин] нас ^4 ΝΥ Ν— \=/ ,Ν-Ν V
4 [4-[(2-хлор-4,4-дифторспиро[5Н-тиено[2,3с]пиран-7.4'-пиперидин]-Г-ил)метил]-1-(3фтор-2-пиридил)пиразол-3-ил] метанол но-. ^4 Ν—
- 4 022874
5 2-хлор- Г-[[ 1 -(2,6-дифторфенил)-3метилпиразол-4-ил]метил]-4,4дифторспиро[5Н-тиено[2,3-с]пиран-7,4'пиперидин] н3с у Ρ Ν—' ч
6 1-(2-(4-((2'-хлор-4',4'-дифтор-4', 5'дигидроспиро[пиперидин-4,7'-тиено[2,3с]пиран]-1-ил)метил)-3-метил-1Н-пиразол1 -ил)-3-фторфенил)этанон Н,С N <г Ρ Ν— ш.,
7 2-хлор-4,4-дифтор-Г-[[1-[2-фтор-6-(2метилимидазол-1-ил)фенил]-3метилпиразол-4-ил]метил]спиро[5Нтиено[2,3-с]пиран-7,4'-пиперидин] С|ЧЙ Н3С Лг Ρ Ν— СУм Н3С
8 [4-[(2-хлор-4,4-дифторспиро[5Н-тиено[2,3с]пиран-7,4'-пиперидин]-Г-ил)метил]-1-(2,6ди фторфенил )пиразол-3-ил]метанол С|ЧЙ н°—\ /у Ρ Ν-' Ч-
Соединения, в которых каждый из К2а и К2Ъ представляет собой фтор, являются предпочтительными, так как эти соединения имеют более выгодный профиль фармакокинетики за счет того, что обладают повышенной устойчивостью к окислительному метаболизму. В целом, это увеличивает пероральную биодоступность соединений.
Соединения, подходящие для применения согласно настоящему изобретению, и способы их получения известны в данной области техники, указанные соединения характеризуют как высокоактивные и селективные антагонисты рецептора ОКЬ-1. Их можно получать согласно известным схемам синтеза при помощи способов, хорошо известных и очевидных в данной области техники. См., например, публикации международных заявок АО 2011/060035 и АО 2011/060217.
Данные, полученные в неклинических исследованиях животных, подтверждают роль антагонистов рецептора ОВЬ-1 при лечении нарушений, связанных с употреблением алкоголя, таких как злоупотребление алкоголем и алкогольная зависимость. В частности, показано, что определенные антагонисты рецептора ОКЬ-1 являются эффективными в моделях нарушений, связанных с употреблением алкоголя, на грызунах. Для демонстрации указанных характеристик соединений согласно настоящему изобретению типовые соединения можно испытывать в приведенных далее исследованиях ΐπ νίνο.
Самостоятельное употребление алкоголя у крыс, предпочитающих алкоголь.
При помощи методик селекционного разведения создавали несколько линий крыс, предпочитающих алкоголь, удовлетворяющих критериям валидизированной модели злоупотребления алкоголем на животных. В частности, крысы добровольно потребляли фармакологически значимые количества этанола в отсутствие каких-либо ограничений в пище или воде, они употребляли избыточное количество этанола из-за его опьяняющего действия, а не из-за вкуса, запаха или энергетической ценности, находились в состоянии опьянения в течение продолжительных периодов времени, целенаправленно пытались получить доступ к этанолу, и при продолжительном доступе у них развивалась переносимость и зависимость. См., например, Ьез1ег Ώ. апй Ргеей Е.Х. (1973) Сгйепа £ог ап ашша1 шойе1 ой акоЬойзш. Рйагшасо1оду Βΐосйеш1з1гу & Βейаν^ο^ 1:103-107. Считается, что указанные линии, включая крыс, предпочитающих алкоголь (Р), и крыс МагсЫд1ап ЗагЙ1шап, предпочитающих алкоголь (шзР), подходят для определения потенциальных фармакологических способов терапии нарушений, связанных с употреблением алкоголя, так как они удовлетворяют приведенным выше критериям, а агенты, которые снижают употребление алкоголя человеком, включая налтрексон и акампросат, снижают употребление алкоголя и для указанных линий. Для оценки возможной терапевтической активности новых антагонистов рецептора ноцицептин/ОВЬ-1 в отношении привыкания у крыс Р и шзР можно использовать оперантные и свободные способы самостоятельного употребления алкоголя.
Оперантное самостоятельное употребление у крыс Р.
Самок крыс Р получали из закрытой колонии (Тасошс, Сегшап1омп. ΝΥ) и размещали в клетки по
- 5 022874 двое. Для снижения вызванного сменой обстановки избегания этанола за два дня до начала оперантного научения миску с водой в клетке заменяли на миску с 15% раствором этанола в воде (об./об., в воде). На протяжении оставшейся части эксперимента крысам обеспечивали неограниченный доступ к воде и стандартному лабораторному корму в отсутствие дополнительных источников алкоголя в клетке.
Крыс обучали нажимать на рычаг для получения подкрепления в виде этанола в ходе ежедневных 30-минутных сессий, которые проводили в стандартных камерах оперантного поведения для крыс, находившихся внутри шумопоглощающих камер (ΜΕΌ Л88ос1а1е8, 1пс., 81. Л1Ьаи8, УТ). Камеры состояли из двух стенок из нержавеющей стали и двух стенок из прозрачного плексигласа. Пол в камерах оперантного поведения состоял из стальных стержней диаметром 0,5 см, расположенных на расстоянии примерно 1,5 см друг от друга. В каждой камере оперантного поведения находились два выдвижных оперантных рычага, расположенных примерно на 6 см выше уровня пола и на расстоянии 13 см друг от друга. Между рычагами находилась углубленная кормушка, из которой для доставки этанола (15%, об./об., в воде), обусловленной целенаправленным действием крыс, выдвигалась погруженная чашка (объемом 0,1 мл). В результате приложенного усилия над рычагом загорался световой стимул, после чего крысам предоставлялся доступ к погруженной чаше на 4 с. Стимуляцию и поведенческие ответы контролировали и записывали на персональный компьютер для оффлайн-анализа (ΜΕΌ Л88ос1а1е8, 1ис., 81. Л1Ьаи8, УТ).
Во время оперантного научения ответы, выраженные в нажатии любого из рычагов, считали верными, вознаграждением являлось подкрепление в виде 0,1 мл этанола. После того как крысы обучались нажимать на рычаг для получения этанола в виде вознаграждения, сопряжение ответов изменяли с использованием схемы подкрепления через фиксированные интервалы (РК)-1 таким образом, что ответом на нажатие одного из рычагов (активного рычага) являлось подкрепление, тогда как нажатие другого (неактивного) рычага подкреплением не сопровождалось. После получения устойчивого ответа на исходном уровне для схемы подкрепления РК-1 сопряжение ответов повышали до РК-2, а затем и до РК-3, т.е. для получения подкрепления требовалось 3 нажатия на рычаг. После достижения устойчивого ответа на исходном уровне для схемы РК-3 сопряжение ответов изменяли по схеме подкрепления с увеличивающимися интервалами, при которой на протяжении экспериментальной сессии количество требуемых ответов медленно повышалось, таким образом, от крыс требовалось все больше усилий для получения каждого последующего вознаграждения в виде этанола. Более конкретно, требования к количеству ответов повышались следующим образом: все крысы начинали сессию по схеме подкрепления РК-1; после получения трех подкреплений схему изменяли до РК-2; после получения трех подкреплений на этом уровне количество ответов повышали до РК-4; после получения трех подкреплений количество ответов повышали еще на два до РК-6 и т.д. (см., например, 0§1ет 8.Μ., ТоаШои Ι.Ε., Кис К.А., Роттег ТД, МигрЬу 1.М., Ьитепд Ь., Ве11 К.Ь., МсВпбе XV.! апб Кобб Ζ.Α. (2006) ЕГГесй оГ ти1Ьр1е а1соЬо1 берпуаЬопк оп орегап1 е1Ьапо1 8е1Г-абт1ш81та1юп Ьу ЬщЬ-акоЬоЬбппкищ герЬса1е га1 1ше8. А1соЬо1 38:155-164). Продолжительность каждой сессии составляла 30 мин, после чего отключали все стимулы и убирали рычаги. После завершения сессии отмечали количество ответов, выражаемых в нажатии активного и неактивного рычагов, а также контрольную точку, которую определяли как максимальное значение РК, достигаемое за время сессии. По числу нажатий на активный рычаг вычисляли количество употребленного этанола и переводили его в г/кг употребленного Е10Н. Крысам перорально вводили носитель или исследуемое соединение в дозировке 3, 10 или 30 мг/кг (объем дозы 3 мл/кг растворяли в носителе, состоящем из 20% Сар118о1® в 25мМ фосфатном буфере с рН 2) или неселективный антагонист опиоидных рецепторов налтрексон (10 мг/кг) в качестве положительного контроля за 60 мин до начала сессии согласно внутригрупповой перекрестной схеме (период вымывания до введения последующей дозы составлял 3-4 дня). В отдельном испытании крысам перорально вводили носитель или 30 мг/кг исследуемого соединения (объем дозы 1 мл/кг растворяли в носителе, состоящем из 20% СарЙ8о1® в 25мМ фосфатном буфере) за 30 мин до начала сессии согласно перекрестной схеме.
Типовые соединения исследовали по существу согласно приведенному выше описанию, было показано, что они снижают количество ответов, обусловленных стимулом в виде этанола, а таким образом и потребление этанола у крыс Р при схеме подкрепления с увеличивающимися интервалами. Соединения 1 и 2 исследовали по существу согласно приведенному выше описанию, было показано, что они снижают количество ответов, обусловленных стимулом в виде этанола, результаты приведены в табл. 1. Важно отметить, что антагонисты 0КР-1 не влияли на количество ответов, выраженных в нажатии неактивного рычага, (р>0,05), что указывает на отсутствие неспецифических двигательных побочных эффектов.
- 6 022874
Таблица 1
Соединение Дота Среднее число нажатий на рычаг (носитель) Среднее число нажатий на рычаг (после введения лекарственного средства) Снижение по сравнению с носителем
налтрексон 10 432,5 106,33 75,4%
1 (св.осн.) 3 412,58 4,6%
10 330 23,7%
30 191,25 55,8%
2 (тартрат) 30 376,23 143,31 61,9%
(анализ ΑΝΟνΑ: соединение 1: Р(4,55)=5,2, р=0,001; соединение 2: Р(1,24)=16,8, р<0,001)
Вызванное стрессом возвращение к исходному состоянию у крыс тзР.
Стресс является ключевым стимулятором повторного проявления тяги к наркотикам и алкоголю у человека и грызунов (δίπίκι К (2008) СЬгошс 8кте88, бгид ше, апб уи1петаЬШку ко аббюкюп. Αηη Ν. Υ. Асаб. δει. 1141:105-130), эту ситуацию можно смоделировать на крысах при помощи исследования возвращения к исходному состоянию, вызванного стрессом. В этом способе повторную тягу к алкоголю, вызванную стрессом, возбуждают путем введения антагониста а2-адренорецептора йохимбина, который является известным фармакологическим стрессором (Ье Α.Ό., Натбшд δ., Зи/у15сН ГС., Риик Ό. апб §ЬаЬат Υ. (2005) Ко1е о£ а1р1а-2 абтепосеркотв ίη 8кге88-шбисеб те1П8какетеик о£ а1со1ю1 веекшд апб а1со1ю1 ае1Табт1Ш8кгакюп ш гак8. Р8усЬорЬаттасо1оду (Вег1) 179:366-373).
Самцов крыс т§Р получали в университете Камерино (МатсЬе, 1ка1у) и размещали по отдельности, предоставляя неограниченный доступ к воде и стандартному лабораторному корму. Крыс обучали нажимать на рычаг для подкрепления в виде 10% этанола в воде (об./об.) в стандартных камерах оперантного поведения (ΜΕΌ Α88ос^аке8, 1пс., δί. Α1Ьаη8, νΤ), расположенных в шумопоглощающих вентилируемых климатических кабинках. Камеры состояли из двух стенок из нержавеющей стали и двух стенок из прозрачного плексигласа. Пол в камерах оперантного поведения состоял из стальных стержней диаметром 0,5 см, расположенных на расстоянии примерно 1,5 см друг от друга. Каждая камера оперантного поведения была оборудована резервуаром для питья, расположенным на 4 см выше уровня пола, а также двумя выдвижными оперантными рычагами, расположенными на расстоянии примерно 3 см по обе стороны от поилки. Доставку жидкости, нажатия рычагов и появление визуальных стимулов (включение белой лампы) контролировали при помощи компьютера, совместимого с 1ВМ, для проведения офлайн-анализа.
Сначала крыс обучали самостоятельному приему раствора этанола в ходе ежедневных 30-минутных сессий оперантного научения по схеме подкрепления РК1, где каждый ответ, выражаемый в нажатии на активный рычаг, обеспечивал доставку 0,1 мл этанола. Каждый эпизод доставки этанола был связан с 5секундным временем ожидания, определяемым включением белой лампы. Обучение самостоятельному получению алкоголя проводили до достижения устойчивого ответа на исходном уровне. После достижения устойчивого ответа на исходном уровне животных использовали в 30-минутных сессиях торможения, во время которых ответы, выражаемые в нажатии на рычаг, активировали механизм доставки, но не обеспечивали доставку этанола. Процедуры во время каждой сессии были такими же, как и в сессиях с самостоятельным получением этанола, за исключением того, что нажатие на рычаг больше не обеспечивало подкрепление. Для привыкания к процедуре перорального введения животным в течение трех дней до начала введения антагонистов рецептора ΟΡΡ-1 предварительно вводили носитель. Крыс твР затем испытывали в тесте на возвращение к исходному состоянию, который проводили в аналогичных условиях торможения. Процедура возвращения к исходному состоянию включала пероральное введение носителя или исследуемого соединения (3 или 30 мг/кг, п = 10/группу, соединение растворяли в 1:1 смеси дистиллированной воды и 1М Н3РО4 при осторожном нагревании на водяной бане при 45-60°С) и последующее интраперитонеальное введение йохимбина (2,0 мг/кг), которое проводили через 30 мин, после чего еще через 30 мин начинали сессию оперантного научения.
Типовые соединения исследовали по существу согласно приведенному выше описанию, было показано, что они снижают повторную тягу к этанолу, вызванную стрессом, дозозависимым образом. Важно отметить, что способ лечения не влиял на ответы, выражаемые нажатием неактивного рычага, это указывает на то, что снижение возвращения к исходному состоянию, вызванного йохимбином, происходило не по причине неспецифических изменений двигательной активности.
Соединения 1 и 2 исследовали по существу согласно приведенному выше описанию, было показано, что они снижают повторную тягу к этанолу, вызванную стрессом, результаты приведены в табл. 2.
- 7 022874
Таблица 2
Соединен» е Доза Число нажатий рычага - Последний день торможени я Число нажатий рычага - возвращение тяги с использование м нохнмбина (носитель) Среднее число нажатий рычага (введение лекарственно го средства) Снижение относнтельн о носителя
1 (свободное основание) 3 9,0 17,6 5,5 68,8%
30 4,8 72,7%
2(тартрат) 3 10,3 17,9 7,7 57,0%
30 5,5 69,3%
Анализ ΑΝΟνΑ: соединение 1 активный рычаг: Р(2,27)=18,2, р<0,0001; неактивный рычаг: Р(2,27)=0,2, р>0,05; соединение 2 активный рычаг: Р(2,27)=18,16, р,0,001; неактивный рычаг: Р(2,27)=1,2, р>0,05.
Свободное самостоятельное получение этанола у крыс, предпочитающих алкоголь.
Крысы Р.
Для этой процедуры (в которой модифицировали способ, приведенный в работе Кобб-Неттск8 Ζ.Α., МсКтп/ю ΌΑ., δΙιηίΚΙι δ.Κ, Митрйу ТМ., МсВпбе XV.!. Ьитепд Ь. аиб Ы Т.К. (2000) А1сойо1 берйуайои еГГес! ιδ рго1оидеб ίη 1Пе а1сойо1 ргеГетид (Р) га! аГ1ег гереа!еб берт1уабои8. А1сойо1 С1ш Ехр Кс8 24:8-16) получали самок крыс Р из закрытой колонии (Тасошс, СегтаШо^и, ΝΥ) размещали по отдельности, предоставляли неограниченный доступ к пище, 15% этанолу (об./об., в воде) и воде и выдерживали в соответствии с 12-часовой схемой смены циклов свет/тьма (свет выключали в 16:00). Камеры оборудовали системой, преобразующей силовую нагрузку (Т8Е §у81ет8, Ваб НотЬигд, Сегтаиу), соединенной с поилками с этанолом, водой и кормушкой с пищей, для обеспечения непрерывного отслеживания употребления пищи и жидкостей. В течение нескольких месяцев до начала исследования лекарственного средства крысам предоставляли свободный доступ к 15% этанолу, среднее ежедневное потребляемое количество составляло примерно 5 г/кг. Крысам перорально вводили носитель или исследуемые соединения в дозировке 3, 10 или 30 мг/кг (объем дозы 3 мл/кг растворяли в носителе, состоящем из 20% СарЙ8о1® в 25мМ фосфатном буфере с рН 2) или налтрексон (10 мг/кг, объем дозы 1 мл/кг, растворяли в воде) непосредственно перед началом цикла тьмы согласно внутригрупповой перекрестной схеме (период вымывания перед введением последующей дозы составлял 3-4 дня). В отдельном эксперименте крысам перорально вводили носитель, а после этого ежедневно в течение 4 дней пероральные дозы носителя или исследуемого соединения в концентрации 30 мг/кг непосредственно перед началом цикла тьмы согласно внутригрупповой схеме дизайна.
Крысы твР.
Для отдельного исследования самцов крыс пъР получали из закрытой колонии (университет Камерино, Матсйе, Йа1у), размещали по отдельности, предоставляя неограниченный доступ к пище, 10% этанолу (об./об., в воде) и воде, и выдерживали в соответствии с 12-часовой схемой смены циклов свет/тьма. Для определения объема потребляемого этанола измеряли количество этанола и воды с использованием мерных сосудов (Есоиот1бои Ό., Ребей А., Ратбои КМ., Vе^88 Р., Ма881 М. аиб Сюсосюрро К. (2006) ЕГГес! оГ иоуе1 иосюерйи/огрЬати РР-ΝΟΡ гесер!ог йдаиб8 ои е1Наио1 бтткшд ш а1сойо1-ргеГети§ пъР гаК Рерйбе8 27:3299-3306). Употребление пищи отслеживали путем взвешивания кормушки с пищей. После достижения устойчивого количества добровольного употребляемого этанола, составляющего 5-6 г/кг/день на исходном уровне (примерно в возрасте 4-5 месяцев), крысам перорально вводили исследуемые соединения в дозировке 3 или 30 мг/кг в виде состава, состоящего из смеси 1:1 дистиллированная вода:1М Н3РО4 (объем дозы 1-5 мл/кг) за один час до начала цикла тьмы в соответствии с внутригрупповой перекрестной схемой (период вымывания перед введением следующей дозы составлял 3-4 дня). В начале цикла тьмы животным предоставляли доступ к этанолу, воде и пище, употребление пищи и жидкостей измеряли с интервалами 2, 8 и 24 ч.
Типовые соединения исследовали по существу согласно приведенному выше описанию, было показано, что они обеспечивают селективное снижение количества употребляемого этанола у крыс Р и пъР, имеющих свободный доступ к этанолу, дозозависимым образом, в отсутствие существенного воздействия на употребление пищи или воды. Соединения 1, 2 и 5 исследовали по существу согласно приведенному описанию, было показано, что они значительно снижают употребление этанола, результаты приведены в табл. 3. В отдельном эксперименте было показано, что соединение 1 подавляет употребление этанола у крыс Р на протяжении 4 дней при введении доз один раз в день в отсутствие тахифилаксии, результаты приведены в табл. 4.
- 8 022874
Таблица 3
Лнния крыс Соединение Доза Среднее употребляемое количество ЕЮН в г/кг (носитель) Среднее употребляемое количество ЕЮН в г/кг (после введения лекарственног о средства) Снижение относительно носителя Контроль- ная точка
Р 1 (свободное основание) 3 4,73 3,54 25,2% 12ч
10 3,67 22,4% 12ч
30 1,50 68,3% 12ч
налтрексон 10 3,30 30,2% 12ч
Р 2(тартрат) 10 5,16 3,70 28,3% 12ч
30 3,40 34,1% 12ч
налтрексон 10 2,83 45,0% 12ч
Р 5(тартрат) 3 5,17 4,39 15,0% 12ч
10 4,05 21,5% 12 ч
30 3,74 27,6% 12 ч
налтрексон 10 3,31 36,0% 12 ч
тзР 1 (свободное основание) 3 7,3 6,7 8,2% 24 ч
30 4,4 39,7% 24 ч
тзР 2(тартрат) 3 7,0 5,6 20,0% 24 ч
30 5 28,6% 24 ч
Анализ ΑΝΟνΑ:
соединение 1: крысы Р, Р(4,40)=6,03, р<0,001, крысы ткР, Р(2,18)=27,78, р<0,001; соединение 2: крысы Р, Р(3,52)=6,6; р<0,001, крысы ткР, Р(2,20)=18,05,р<0,001; соединение 5: крысы Р, Р(4,28)=3,48; р<0,02;
отсутствует значимое действие на употребление пищи или воды, р>0,05.
Таблица 4
Соединение Дота Количество употрребляемого ЕЮН на ИУ в г/кг (1 день) Среднее употребля- емое количество ЕЮН в г/кг (2 день) Среднее употребля- емое количество ЕЮН в г/кг (3 день) Среднее употребля- емое количество ЕЮН в г/кг (4 день) Среднее употребля- емое количество ЕЮН в г/кг (5 день)
носитель носитель 4,94 4,38 5,28 4,89 5,43
1 (свободное основание) 30 4,36 (нос ) 1,59 2,02 2,69 2,50
Снижение относительно носителя = 63,6% 61,8% 45,0% 54,0%
Анализ ΑΝΟνΑ: Р(2,19)=10,67, р<0,001.
Стимулируемое этанолом повышение внеклеточного уровня дофамина в центре удовольствия.
Как известно, этанол и другие вещества, вызывающие привыкание, повышают внеклеточный уровень дофамина (ΌΑ) в системе поощрения мозга, в частности в центре удовольствия (УокЫтоЮ К., МсВпбс \ν.Τ. Ьитспд Ь. апб Ы Т.К. (1992) Л1со1ю1 8Йти1а1е8 1Ьс гс1са5с οί боратшс аиб зсгоЮшп ίη 1Нс иис1еи8 асситЬспк. Α^ΙμΙ 9:17-22; Όί СЫага С апб ПпрсгаЮ Α (1988) Эгидк аЬиксб Ьу Ьитапк ргсГсгспПа11у шсгсакс купарбс боратшс сопсспйайопк ίη 1Ьс тскоЬтЫс кукЮт оГ Ггсс1у тоушд га!к. Ргос№й1 Αсаб 8с1 υδΑ 85:5274-5278). Величина увеличения уровня ΌΑ в центре удовольствия напрямую связана с субъективными ощущениями удовольствия и поощрения и относится к аддиктивному потенциалу. Налтрексон, реализуемое на рынке лекарственное средство для лечения алкогольной зависимости, блокирует стимулируемое этанолом высвобождение ΌΑ в центр удовольствия (Соп/а1ск Κ.Α. апб \νακκ Р. (1998) δирр^скк^οη оГ с1Ьапо1-гстГогссб ЬсЬауют Ьу паЬтсхопс ίκ аккошаЮб \νί!ΐι айспиаПоп оГ 1Ьс сИапоНпбиссб шсгсакс ш б1а1ука1с боратшс 1сус1к ш 1Ьс пис1сик асситЬспк. ί. №игокс1 18:10663-10671).
В центры удовольствия самцов крыс линии Спраг-Доули с массой тела 260-300 г, полученных в Тасошс Рагтк (СсгтаШо^п, ΝΥ), поставщики имплантировали направляющую канюлю (Вюапа1уПса1 δук1стк 1пс, Vскΐ РаГаусйс, ΙΝ) за 5-7 дней до начала эксперимента. Стереотаксические координаты канюли в центре удовольствия включали А (перед брегмой) 1,7 мм; Ь (позади среднего сагиттального шва, с правой стороны) 1,0 мм и V (выше поверхности твердой мозговой оболочки) 6,00 мм (Рахшок апб Vаΐкοη, 1986). Концентрический зонд (ВК-2), полученный в Вюапа1уПса1 δуδΐстδ 1пс. (Щск! РаГаусйс, ΙΝ), про- 9 022874 мывали водой и осторожно вводили через канюлю примерно за 16 ч до начала эксперимента таким образом, что наконечник мембраны был на 2 мм ниже края направляющей канюли. Затем крысу помещали на ночь в пластиковую емкость для исследования для акклиматизации. Согласно модифицированному способу, описанному в работе Мелендез с соавторами (Ме1епбе/ Κ.Ι., Робб-Неппс1<8 Ζ.Α., МсВпбе АЗ. апб Митрйу кМ. (2003), А1сойо1 5Йти1а1е5 1йе ге1еа8е оТ боратше ίη 1йс усп1га1 раШбит Ьи1 по! ίη Шс д1оЬи8 раШбик: а биа1-ргоЬе ткгоб1а1у818 81ибу. №игор8усйорЬагтасо1о§у 28:939-946), крысу соединяли с системой отбора фракций у свободно перемещающихся животных утром в день эксперимента (Ка1итп, ВюАпа1у41са1 8у8!ет8 1пс, Аек! ЬаТауейе, ΙΝ). Входную трубку диализного зонда соединяли со шприцевым насосом (ВееНАе апб ВаЬуВее, В1оапа1уПса1 8у81ет8 1пс, Аек! ЬаТауейе, ΙΝ), который доставлял в зонд искусственную спинно-мозговую жидкость (150 мМ №С1, 3 мМ КС1, 1,7 мМ СаС12 и 0,9 мМ МдС12 (рН 6,0)) с конечной скоростью сбора 1,5 мкл/мин. Трубки, выходящие от крыс, присоединяли к охлаждаемому устройству сбора фракций (Вюапа1уйса1 8у8!ет8 1пс, Ае8! ЬаТауейе, ΙΝ). Примерно через час испытания с начальной скоростью перфузии 5,0 мкл/мин расход снижали до 2,0 мкл/мин для установления равновесия в зонде и установки устойчивого исходного уровня для 1-часового периода, затем в течение 20 мин проводили сбор фракций. Перед инъекцией каких-либо лекарственных средств собирали четыре образца на исходном уровне.
Исследуемое соединение вводили перорально в дозировке 30 мг/кг (объем дозы 2 мл/кг, растворяли в носителе, состоящем из 20% СарЙ8о1® в 25мМ фосфатном буфере с рН 3). Соединение вводили отдельно (10 мин в 4-й образец; момент времени 0) или в комбинации с этанолом (10 мин в 1-й образец; момент времени -60). Этанол вводили интраперитонеально (и.п.) в дозировке 1,1 г/кг в виде 15% (об./об.) раствора в 0,9% солевом растворе, объем составлял 2,9 мл крысе. Этанол вводили в течение 10 мин в 4-й образец (момент времени 0). Образцы диализатов переносили в автоматический пробозаборник/дозатор образцов А1со!! 718 с охлаждающим лотком с установленной температурой 5°С (А1сой 1пс., №тсто88, ОА). При помощи способа аналитической ВЭЖХ в одном образце диализата одновременно определяли норэпинефрин (НЭ), дофамин (ИА) и серотонин (5-НТ), а также их метаболиты 3,4дигидроксифенилуксусную кислоту (ИОРАС), гомованилиновую кислоту (ГВК), 3-метокси-4гидроксифенилгликоль (МНРО) и метаболит серотонина, 5-гидроксииндолуксусную кислоту (5-ГИУК). Использовали аналитическую колонку ВП8-Нурет8б 3 мкм, С18 (2x150 мм, Тйегто-р18Йег) с десятиканальным клапаном ВЭЖХ и пробоотборной петлей 20 мкл совместно с небольшой колонкой для очистки образцов (ВП8-Нурет8б, 3 мкм, С18, 2x10 мм), которая захватывала вещества, элюируемые с последним пиком, содержащиеся в образцах диализата. Мобильная фаза в обеих колонках была одинаковой и состояла из 75 мМ одноосновного фосфата натрия, 350 мг/л натриевой соли 1-октансульфокислоты, 0,5 мМ ЭДТА, 0,8% тетрагидрофурана (для ВЭЖХ, не содержащего ингибитор) и 8% ацетонитрила с рН 3 (доводили при помощи фосфорной кислоты). Расход в обеих колонках составлял 0,20 мл/мин. Аналитическую колонку выдерживали при 40°С с использованием нагревателя колонки, колонку для очистки образцов, присоединенную к десятиканальному клапану, выдерживали при комнатной температуре. Использовали электрохимический детектор (ЕО & О РАКС, Рттсе1оп, Νί) с парой стеклоуглеродных электродов (Е1 = 680 мВ, Е2 = 100 мВ, диапазон = 0,5 нА на обоих электродах). Метаболиты детектировали на Е1, тогда как НЭ и ИА детектировали на Е2. Так как внеклеточные уровни ИОРАС, ГВК и 5-ГИУК значительно превышают уровни ИА и НЭ, пики ИОРАС, ГВК и 5-ГИУК анализировали с использованием выходного напряжения 10 В на детекторе ЕО&О, который направлял сигнал на компьютер по отдельному каналу, что позволяло размещать пики метаболитов на одной шкале. Данные всех трех каналов собирали с использованием системы обработки данных хроматографии ΕΖΟηόιπ (8аепййс 8оП\уаге. 8ап Катоп, СА), при помощи которой проводили расчет высоты пиков и концентрации в образцах. Чувствительность к НЭ, ИА и 5НТ составляла 0,1 пмоль/мл диализата или 2 фмоль/образец (20 мкл).
Введение носителя и этанола (1,1 г/кг и.п.) повышало внеклеточный уровень ИА в центре удовольствия крыс примерно до 125-130% относительно исходного уровня, эффект был схожим с описанным в литературе и обеспечиваемым в различной степени всеми веществами, вызывающими привыкание. Типовые соединения исследовали по существу согласно приведенному выше описанию, было показано, что они предотвращают повышение внеклеточной концентрации ИА в центрах удовольствия крыс. Важно отметить, что при введении в отсутствие этанола соединения не влияли на внеклеточный уровень ИА в центре удовольствия. Соединение 1 исследовали по существу согласно приведенному выше описанию, было показано, что оно предотвращает повышение внеклеточной концентрации ИА в центре удовольствия, результаты приведены в табл. 5.
- 10 Таблица 5
Группа лечения Средний уровень ОА (% относительно ИУ) в течение 120 минут после инъекции ЕЮН Снижение ответа ОА относительно носителя
Носитель + Носитель 105,76 Н/Д
Носитель + ЕЮН 123,45 Н/Д
1 (св.осн ) + Носитель 98,53 Н/Д
1 (св.осн.) + ЕЮН 102,78 88,16%
Анализ ΑΝΟνΑ:
соединение 1+ЕЮН относительно носитель+ЕЮН: Р(3,28)=7,25, р=0,001; соединение 1+носитель относительно носитель+носитель: р>0.05.
С учетом полученных данных можно ожидать, что соединения согласно настоящему изобретению будут эффективными при лечении нарушений, связанных с употреблением алкоголя.
Несмотря на то, что соединения, применяемые в способах согласно настоящему изобретению, можно вводить непосредственно без использования каких-либо составов, как правило, соединения вводят в виде фармацевтических композиций, содержащих по меньшей мере одно соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель и/или наполнитель. Указанные композиции можно вводить при помощи различных способов, включая пероральный, интраназальный, трансдермальный, подкожный, внутривенный, внутримышечный и внутрилегочный. Указанные фармацевтические композиции и способы их получения хорошо известны в данной области техники. См., например, РепипдЮп: ТЬе 8είепсе аиб Ргасйсе о£ РЬагтасу (Итуегзйу о£ Ше §с1епсез ίη РННаНе1рЫа. еб., 215' еб., ЫрртсоИ АШатз & А1кш5 Со., 2005).
Композиции предпочтительно получают в виде стандартной лекарственной формы, где каждая дозировка содержит от примерно 0,1 до примерно 500 мг, чаще от примерно 1,0 до примерно 200 мг, например от примерно 5 до 50 мг активного ингредиента. Термин стандартная лекарственная форма относится к физически раздельным частицам, подходящим для введения стандартных дозировок человеку и другим млекопитающим, где каждая частица содержит предварительно определенное количество активного вещества, которое согласно расчетам обеспечивает желаемое терапевтическое действие, совместно по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем и/или наполнителем.
Соединения формулы I, в целом, являются эффективными в широком диапазоне дозировок. Например, ежедневная дозировка обычно находится в рамках диапазона от примерно 0,01 до примерно 50 мг/кг, чаще от примерно 0,05 до 5,0 мг/кг, например от 0,1 до 1,0 мг/кг массы тела. В некоторых случаях может быть достаточной дозировка ниже нижнего предела указанного выше диапазона, тогда как в других случаях можно использовать даже более высокие дозы в отсутствие каких-либо вредных побочных эффектов, таким образом, приведенный выше диапазон дозировок не ограничивает каким-либо образом объем изобретения. Следует понимать, что фактически вводимое количество соединения определяется лечащим врачом с учетом важных обстоятельств, включая состояние, подвергающееся лечению, выбранный способ введения, фактически вводимое соединение или соединения, возраст, вес и ответ каждого пациента и степень тяжести симптомов пациента.

Claims (21)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Способ лечения нарушения, связанного с употреблением алкоголя, у человека, включающий введение человеку, нуждающемуся в указанном лечении, эффективного количества соединения формулы или его фармацевтически приемлемой соли;
    - 11 022874 где А представляет собой
    К1 представляет собой фтор или хлор;
    каждый из К2а и К2Ь представляет собой водород или каждый из К2а и К2Ь представляет собой фтор;
    К3 представляет собой водород, метил, гидроксиметил или (С1-С3) алкоксиметил;
    К4 выбран из группы, состоящей из фтора, хлора, циано, цианометила, (С1-С3) алкила, циклопропила, гидроксиметила, метокси, циклопропилметокси, аминокарбонилметокси, (С1-С3) алкоксиметила, циклопропилоксиметила, циклопропилметоксиметила, 1-гидрокси-1-метилэтила, аминокарбонилоксиметила, метиламинокарбонилоксиметила, диметиламинокарбонилоксиметила, аминокарбонила, аминокарбонилметила, -СН2-ИК5К6, гидроксиимина, метоксиимина, морфолин-4-ила, морфолин-4-илметила, Аг1, -СН2Аг1, тетрагидрофуран-2-ила, 3-оксоморфолин-4-илметила, 2-оксопирролидин-1-илметила и 2оксопиперидин-1-илметила;
    К4 выбран из группы, состоящей из фтора, хлора, циано, цианометила, (С1-С3) алкила, циклопропила, гидроксиметила, метокси, метоксиметила, аминокарбонилоксиметила, метиламинокарбонилоксиметила, диметиламинокарбонилоксиметила, метилкарбонила, аминокарбонила, метиламинокарбонила, диметиламинокарбонила, -Ν^Κ6, -СН2-NК5,К6, морфолин-4-ила, морфолин-4-илметила, Аг2, -СН2Аг2, 3,3дифторазетидин-1-илметила, пирролидин-1-илметила, 1-аминоциклопропила, 1-метиламиноциклопропила и 1-диметиламиноциклопропила;
    К5 представляет собой водород, С1-С3 алкил, цианометил, -С(О)СН3 или аминокарбонилметил;
    К5 представляет собой водород, С1-С4 алкил, циклопропил, гидроксиэтил, метоксиэтил, -С(О)СН3 или -С(О)О(С3-Сз) алкил;
    К6 представляет собой водород или метил;
    К7 представляет собой водород, фтор, хлор, метил, гидроксиметил или метокси;
    Аг1 представляет собой фрагмент, выбранный из группы, состоящей из имидазол-1-ила, имидазол2-ила, 2-метилимидазол-1-ила, пиразол-1-ила, 1,2,3-триазол-1-ила, 1,2,3-триазол-2-ила, 1,2,4-триазол-1ила, изоксазол-3-ила, оксазол-5-ила и 3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ила; и
    Аг2 представляет собой фрагмент, выбранный из группы, состоящей из имидазол-1-ила, имидазол2-ила, 2-метилимидазол-1-ила, 1-метилимидазол-2-ила и 1,2,4-триазол-3-ила.
  2. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что каждый из К2а и К2Ь представляет собой фтор.
  3. 3. Способ по п.2, отличающийся тем, что К1 представляет собой хлор, а К3 представляет собой метил или гидроксиметил.
  4. 4. Способ по п.3, отличающийся тем, что К3 представляет собой метил.
  5. 5. Способ по п.1, отличающийся тем, что соединение представляет собой [2-[4-[(2-хлор-4,4-дифторспиро[5Н-тиено[2,3-с]пиран-7,4'-пиперидин]-1'-ил)метил]-3-метилпиразол-1 -ил] -3 -пиридил] метанол,
    2-хлор-4,4-дифтор-1'-[[1-(3-фтор-2-пиридил)-3-метилпиразол-4-ил]метил]спиро[5Н-тиено[2,3-с]пиран-7,4'-пиперидин] или
    2-хлор-1'-[[1-(2,6-дифторфенил)-3-метилпиразол-4-ил]метил]-4,4-дифторспиро[5Н-тиено[2,3-с]пиран-7,4'-пиперидин] или фармацевтически приемлемую соль указанных соединений.
  6. 6. Способ по п.1, отличающийся тем, что соединение представляет собой [2-[4-[(2-хлор-4,4дифторспиро [5Н-тиено [2,3-с]пиран-7,4'-пиперидин] - 1'-ил)метил] -3 -метилпиразол-1 -ил] -3 -пиридил]метанол или его фармацевтически приемлемую соль.
  7. 7. Способ по п.1, отличающийся тем, что нарушение, связанное с употреблением алкоголя, представляет собой алкогольную зависимость.
  8. 8. Способ по п.2, отличающийся тем, что нарушение, связанное с употреблением алкоголя, представляет собой алкогольную зависимость.
  9. 9. Способ по п.5, отличающийся тем, что нарушение, связанное с употреблением алкоголя, представляет собой алкогольную зависимость.
  10. 10. Способ по п.6, отличающийся тем, что нарушение, связанное с употреблением алкоголя, представляет собой алкогольную зависимость.
  11. 11. Способ по п.1, отличающийся тем, что нарушение, связанное с употреблением алкоголя, представляет собой злоупотребление алкоголем.
  12. 12. Способ по п.2, отличающийся тем, что нарушение, связанное с употреблением алкоголя, пред- 12 022874 ставляет собой злоупотребление алкоголем.
  13. 13. Способ по п.5, отличающийся тем, что нарушение, связанное с употреблением алкоголя, представляет собой злоупотребление алкоголем.
  14. 14. Способ по п.6, отличающийся тем, что нарушение, связанное с употреблением алкоголя, представляет собой злоупотребление алкоголем.
    или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения нару-
    К1 представляет собой фтор или хлор;
    каждый из К2а и К2Ь представляет собой водород или каждый из К2а и К2Ь представляет собой фтор;
    К3 представляет собой водород, метил, гидроксиметил или (С1 -С3) алкоксиметил;
    К4 выбран из группы, состоящей из фтора, хлора, циано, цианометила, (С1-С3) алкила, циклопропила, гидроксиметила, метокси, циклопропилметокси, аминокарбонилметокси, (С1-С3) алкоксиметила, циклопропилоксиметила, циклопропилметоксиметила, 1-гидрокси-1-метилэтила, аминокарбонилоксиметила, метиламинокарбонилоксиметила, диметиламинокарбонилоксиметила, аминокарбонила, аминокарбонилметила, -СН2-ЫК5К6, гидроксиимина, метоксиимина, морфолин-4-ила, морфолин-4-илметила, Аг1, -СН2Аг1, тетрагидрофуран-2-ила, 3-оксоморфолин-4-илметила, 2-оксопирролидин-1-илметила и 2оксопиперидин-1-илметила;
    К4 выбран из группы, состоящей из фтора, хлора, циано, цианометила, (С1-С3) алкила, циклопропила, гидроксиметила, метокси, метоксиметила, аминокарбонилоксиметила, метиламинокарбонилоксиметила, диметиламинокарбонилоксиметила, метилкарбонила, аминокарбонила, метиламинокарбонила, диметиламинокарбонила, -ΝΚ5'Κ6, -СН2-МК5,К6, морфолин-4-ила, морфолин-4-илметила, Аг2, -СН2Аг2, 3,3дифторазетидин-1-илметила, пирролидин-1-илметила, 1-аминоциклопропила, 1-метиламиноциклопропила и 1-диметиламиноциклопропила;
    К5 представляет собой водород, С1-С3 алкил, цианометил, -С(О)СН3 или аминокарбонилметил;
    К5 представляет собой водород, С1-С4 алкил, циклопропил, гидроксиэтил, метоксиэтил, -С(О)СН3 или -С(О)О(Сз-С3) алкил;
    К6 представляет собой водород или метил;
    К7 представляет собой водород, фтор, хлор, метил, гидроксиметил или метокси;
    Аг1 представляет собой фрагмент, выбранный из группы, состоящей из имидазол-1-ила, имидазол2-ила, 2-метилимидазол-1-ила, пиразол-1-ила, 1,2,3-триазол-1-ила; 1,2,3-триазол-2-ила; 1,2,4-триазол-1ила, изоксазол-3-ила, оксазол-5-ила и 3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ила; и
    Аг2 представляет собой фрагмент, выбранный из группы, состоящей из имидазол-1-ила, имидазол2-ила, 2-метилимидазол-1-ила, 1-метилимидазол-2-ила и 1,2,4-триазол-3-ила.
  15. 16. Применение по п.15, отличающееся тем, что каждый из К2а и К2Ь представляет собой фтор.
  16. 17. Применение по п.16, отличающееся тем, что К1 представляет собой хлор, а К3 представляет собой метил или гидроксиметил.
  17. 18. Применение по п.17, отличающееся тем, что К3 представляет собой метил.
  18. 19. Применение по п.15, отличающееся тем, что соединение представляет собой [2-[4-[(2-хлор-4,4-дифторспиро[5Н-тиено[2,3-с]пиран-7,4'-пиперидин]-1'-ил)метил]-3-метилпиразол-1 -ил] -3 -пиридил] метанол,
    - 13 022874
    2-хлор-4,4-дифтор-1'-[[1-(3-фтор-2-пиридил)-3-метилпиразол-4-ил]метил]спиро[5Н-тиено[2,3с]пиран-7,4'-пиперидин] или
    2-хлор-1'-[[1 -(2,6-дифторфенил)-3 -метилпиразол-4-ил]метил] -4,4-дифторспиро [5Н-тиено [2,3с]пиран-7,4'-пиперидин] или фармацевтически приемлемую соль указанных соединений.
  19. 20. Применение по п.15, отличающееся тем, что соединение представляет собой [2-[4-[(2-хлор-4,4дифторспиро [5Н-тиено [2,3-с]пиран-7,4'-пиперидин] - 1'-ил)метил] -3 -метилпиразол-1 -ил] -3 -пиридил]метанол или его фармацевтически приемлемую соль.
  20. 21. Применение по любому из пп.15-20, отличающееся тем, что нарушение, связанное с употреблением алкоголя, представляет собой алкогольную зависимость.
  21. 22. Применение по любому из пп.15-20, отличающееся тем, что нарушение, связанное с употреблением алкоголя, представляет собой злоупотребление алкоголем.
EA201490938A 2011-12-06 2012-11-29 Производные спиротиенопиранпиперидина в качестве антагонистов рецептора orl-1 для применения для лечения алкогольной зависимости и злоупотребления алкоголем EA022874B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161567242P 2011-12-06 2011-12-06
PCT/US2012/066918 WO2013085781A1 (en) 2011-12-06 2012-11-29 Spirothienopyran- piperidine derivatives as orl-1 receptor antagonists for their use in the treatment of alcohol dependence and abuse

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201490938A1 EA201490938A1 (ru) 2014-09-30
EA022874B1 true EA022874B1 (ru) 2016-03-31

Family

ID=47279166

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201490938A EA022874B1 (ru) 2011-12-06 2012-11-29 Производные спиротиенопиранпиперидина в качестве антагонистов рецептора orl-1 для применения для лечения алкогольной зависимости и злоупотребления алкоголем

Country Status (28)

Country Link
US (1) US9371335B2 (ru)
EP (1) EP2787995B1 (ru)
JP (1) JP6002778B2 (ru)
KR (1) KR101638265B1 (ru)
CN (1) CN103987387B (ru)
AP (1) AP3880A (ru)
AU (1) AU2012348140B2 (ru)
BR (1) BR112014012849A2 (ru)
CA (1) CA2853500C (ru)
DK (1) DK2787995T3 (ru)
EA (1) EA022874B1 (ru)
ES (1) ES2600911T3 (ru)
HK (1) HK1196943A1 (ru)
HR (1) HRP20161351T1 (ru)
HU (1) HUE029439T2 (ru)
IL (1) IL232654A (ru)
LT (1) LT2787995T (ru)
MX (1) MX352997B (ru)
MY (1) MY172809A (ru)
PL (1) PL2787995T3 (ru)
PT (1) PT2787995T (ru)
RS (1) RS55182B1 (ru)
SG (1) SG11201402745UA (ru)
SI (1) SI2787995T1 (ru)
TW (1) TWI582096B (ru)
UA (1) UA113859C2 (ru)
WO (1) WO2013085781A1 (ru)
ZA (1) ZA201403927B (ru)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR105821A1 (es) * 2015-09-09 2017-11-15 Lilly Co Eli COMPUESTOS ÚTILES PARA INHIBIR ROR-g-T
US11008336B2 (en) 2017-03-02 2021-05-18 Eli Lilly And Company Compounds useful for inhibiting RORγt
JP6766274B2 (ja) * 2017-03-02 2020-10-07 イーライ リリー アンド カンパニー Ｒｏｒ−ガンマ−ｔを阻害するのに有用な化合物
CN109400618B (zh) * 2018-11-09 2021-08-10 中国药科大学 一种色满衍生物及其制备方法和应用

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5140032A (en) * 1990-10-01 1992-08-18 Radecki Thomas E Drug therapy for alcohol abusers
EP1873150A1 (en) * 2006-06-30 2008-01-02 Nikem Research S.R.L. Fluorinated indoleamides useful as ligands of the ORL-1 receptor
ATE524180T1 (de) * 2006-10-16 2011-09-15 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Mittel zur prophylaxe oder behandlung von alkoholabhängigkeit oder drogenabhängigkeit
KR101368130B1 (ko) * 2009-11-16 2014-02-27 일라이 릴리 앤드 캄파니 Ｏｒｌ―１ 수용체 길항제로서의 스피로피페리딘 화합물
UA107943C2 (en) * 2009-11-16 2015-03-10 Lilly Co Eli Compounds of spiropiperidines as antagonists of the orl-1 receptors

Also Published As

Publication number Publication date
TWI582096B (zh) 2017-05-11
AP3880A (en) 2016-10-31
CN103987387B (zh) 2016-12-28
MX2014006824A (es) 2015-02-12
DK2787995T3 (en) 2016-11-28
ES2600911T3 (es) 2017-02-13
NZ624201A (en) 2016-06-24
SI2787995T1 (sl) 2016-10-28
SG11201402745UA (en) 2014-06-27
AP2014007675A0 (en) 2014-06-30
JP6002778B2 (ja) 2016-10-05
JP2015502956A (ja) 2015-01-29
KR101638265B1 (ko) 2016-07-08
HRP20161351T1 (hr) 2016-12-02
EP2787995B1 (en) 2016-08-17
CA2853500C (en) 2016-10-04
EA201490938A1 (ru) 2014-09-30
HK1196943A1 (zh) 2014-12-24
IL232654A0 (en) 2014-06-30
RS55182B1 (sr) 2017-01-31
UA113859C2 (xx) 2017-03-27
CN103987387A (zh) 2014-08-13
AU2012348140A1 (en) 2014-05-22
AU2012348140B2 (en) 2015-09-17
LT2787995T (lt) 2016-11-25
TW201335163A (zh) 2013-09-01
BR112014012849A2 (pt) 2017-06-13
WO2013085781A1 (en) 2013-06-13
US9371335B2 (en) 2016-06-21
ZA201403927B (en) 2016-01-27
CA2853500A1 (en) 2013-06-13
KR20140088894A (ko) 2014-07-11
MX352997B (es) 2017-12-15
MY172809A (en) 2019-12-12
HUE029439T2 (en) 2017-02-28
EP2787995A1 (en) 2014-10-15
PL2787995T3 (pl) 2017-02-28
US20140309251A1 (en) 2014-10-16
IL232654A (en) 2017-09-28
PT2787995T (pt) 2016-09-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20230134844A1 (en) Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment
US10806731B2 (en) Compositions of buprenorphine and μ antagonists
US11414425B2 (en) Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment
Erikson et al. Maladaptive behavioral regulation in alcohol dependence: Role of kappa-opioid receptors in the bed nucleus of the stria terminalis
US20210009602A1 (en) Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment
EA022874B1 (ru) Производные спиротиенопиранпиперидина в качестве антагонистов рецептора orl-1 для применения для лечения алкогольной зависимости и злоупотребления алкоголем
Lucas et al. Neurochemical and electrophysiological evidence that 5‐HT4 receptors exert a state‐dependent facilitatory control in vivo on nigrostriatal, but not mesoaccumbal, dopaminergic function
CN108025008A (zh) 用于治疗物质使用障碍、成瘾和精神病的组合物和方法
US11505555B2 (en) Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment
US11396510B2 (en) GABAA receptor ligand
NZ624201B2 (en) Spirothienopyran- piperidine derivatives as orl-1 receptor antagonists for their use in the treatment of alcohol dependence and abuse
JPWO2014103801A1 (ja) イミダゾピリジン誘導体を有効成分として含むｏｃｔ３活性阻害剤又はｏｃｔ３検出剤

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AZ BY KG TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM KZ RU