JP6766274B2 - Ｒｏｒ−ガンマ−ｔを阻害するのに有用な化合物 - Google Patents

Description

本発明は、レチノイン酸受容体関連オーファン受容体ガンマ−ｔ（ＲＯＲγｔ）を阻害するのに有用な化合物、薬学的組成物、およびＲＯＲγ活性に関連する疾患を治療する方法に関する。

レチノイン酸受容体関連オーファン受容体（ＲＯＲ）は、多くの疾患において重要な病理学的調節因子として同定されている核内受容体（ＮＲ）スーパーファミリーのメンバーである。ＲＯＲサブファミリーは、ＲＯＲα、ＲＯＲβ、およびＲＯＲγからなる。マウスおよびヒトのＲＯＲγ遺伝子は、γ１およびγ２という２つのアイソフォームを生成し、後者は最も一般的にはγｔと呼ばれる。多くの場合にＩＬ−２３／ＩＬ−２３受容体シグナル伝達に応答して生じるＲＯＲγｔシグナル伝達は、未感作ＣＤ４＋Ｔ細胞が、古典的なＴｈ１およびＴｈ２細胞とは異なるＴｈ１７と命名されているＴ細胞のサブセットに分化するのに必要であり、それらの維持を支援するものである。Ｔｈ１７細胞は、インターロイキン−１７Ａ（ＩＬ−１７）およびＩＬ−１７Ｆを産生する。加えて、Ｔｈ１７細胞は、腫瘍壊死因子−アルファ（ＴＮＦ−α）、インターロイキン−６（ＩＬ−６）、ＧＭ−ＣＳＦ、ＣＸＣＬ１、およびＣＣＬ２０を含む、炎症応答を駆動することが知られている様々な他の因子を産生する。リンパ組織誘導因子（ＬＴｉ）様細胞などのＮＫ細胞および自然リンパ系細胞は、ＩＬ−２３受容体およびＲＯＲγｔを発現し、刺激およびＩＬ−２３に応答してＩＬ−１７を産生する。ＩＬ−２３応答性細胞、ＲＯＲγｔ細胞、およびＩＬ−１７発現細胞が、自己免疫疾患（ＡＩ）、炎症性疾患、および癌と関連しているという強固な証拠がある。このため、ＲＯＲγｔの標的阻害は、これらの疾患の病因を減少させるために重要であり得る。

ＡＩ疾患は、現在のところ治療法が存在しない慢性状態である。ＡＩ疾患の治療には、典型的には、抗炎症薬、抗疼痛薬、または免疫抑制薬を投与することによって疾患の過程を制御し症状を軽減する試みが伴う。残念なことに、抗炎症薬および抗疼痛薬の使用は効果がないときがあり、免疫抑制剤の使用は深刻な長期の副作用をもたらすことが多い。免疫抑制薬の最も重大な副作用は、感染の危険性の増加および癌のリスクの上昇である。

ＲＯＲγｔに対する天然および合成のリガンドが同定されている。ＲＯＲγｔに対する小分子阻害剤は、ＡＩに関する文献に報告されている。ＷＯ２０１５／０１７３３５およびＷＯ２０１４／１７９５６４を参照されたい。しかしながら、現在の治療の無効性または深刻な副作用と相まったＡＩ疾患の罹患率により、患者が利用可能な治療選択肢がより多くあることが必要となる。ＲＯＲγｔの標的化は、宿主防御の抑制のリスクを最小にしながら病原性免疫細胞を標的とすることによって治療上の利益を最大にすることで、現在のＡＩ療法を超える利点を提示し得る。

本発明は、ＲＯＲγｔ阻害剤である新規の化合物を提供する。そのような新しい化合物は、ブドウ膜炎、多発性硬化症、リウマチ性関節炎、移植片対宿主病、クローン病、他の炎症性腸疾患、癌、乾癬、ならびに体軸性脊椎関節炎、強直性脊椎炎、または乾癬性関節炎などの血清反応陰性脊椎関節症の強力かつ有効な治療の必要性に対処し得る。

本発明は、以下の式の化合物であって、

式中、
Ｘが、独立して、−Ｎ−または−ＣＨ−であり、
Ｒ^１およびＲ^２が、ともにＣＨ_３であるか、
あるいは、Ｒ^１およびＲ^２が、一緒になって結合して、３員炭素環式環を形成することができ、
Ｒ^３が、−ＣＮまたは−ＣＦ_３である、
化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。

本発明はまた、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩を、それを必要とする患者に投与することを含む、患者の乾癬の治療のための方法を提供する。さらに、本発明は、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩を、それを必要とする患者に投与することを含む、患者の血清反応陰性脊椎関節症の治療のための方法を提供する。該実施形態では、血清反応陰性脊椎関節症は、体軸性脊椎関節炎、強直性脊椎炎、または乾癬性関節炎である。

本発明は、１つ以上の薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤と組み合わせた、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物を提供する。さらなる実施形態では、本組成物は、１つ以上の他の治療剤をさらに含む。さらなる実施形態では、本発明は、１つ以上の薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤と組み合わせた、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む乾癬の治療のための薬学的組成物を提供する。なおさらなる実施形態では、本発明は、１つ以上の薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤と組み合わせた、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、血清反応陰性脊椎関節症の治療のための薬学的組成物を提供する。該実施形態では、血清反応陰性脊椎関節症は、体軸性脊椎関節炎、強直性脊椎炎、または乾癬性関節炎である。

さらに、本発明は、療法、特に乾癬の治療に使用するための本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。またさらに、本発明は、乾癬の治療に使用するための本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。さらなる実施形態では、本発明は、乾癬治療用の薬剤を製造するための、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。

さらに、本発明は、療法、特に血清反応陰性脊椎関節症の治療に使用するための本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。またさらに、本発明は、血清反応陰性脊椎関節症の治療に使用するための本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。さらなる実施形態では、本発明は、血清反応陰性脊椎関節症治療用の薬剤を製造するための、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。該実施形態では、血清反応陰性脊椎関節症は、体軸性脊椎関節炎、強直性脊椎炎、または乾癬性関節炎である。

本発明はまた、本発明の化合物の合成に有用な中間体およびプロセスを含む。

本明細書で使用される場合、「治療すること」（または「治療する」もしくは「治療」）という用語は、既存の症状、状態、または障害の進行または重症度を抑制すること、遅延させること、停止させること、または回復させることを指す。

「脊椎関節症」という用語は、一般に脊柱と、靭帯および腱が骨に付着する領域とが関与するある数の慢性関節疾患を指す。脊椎関節症は、脊椎関節症（ｓｐｏｎｄｙｌｏａｒｔｈｒｏｐａｔｈｙ）または脊椎関節炎（ｓｐｏｎｄｙｌｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ）とも呼ばれることがある。

「血清反応陰性」という用語は、リウマチ因子について陰性である疾患を指す。

本発明の化合物は、反応して薬学的に許容される塩を形成してもよい。薬学的に許容される塩およびそれらを調製するための一般的な方法論は、当該技術分野において周知である。例えば、Ｐ．Ｓｔａｈｌ，ｅｔ ａｌ．Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｕｓｅ，２^ｎｄ Ｒｅｖｉｓｅｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，２０１１）、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ，ｅｔ ａｌ．，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ，”Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｖｏｌ．６６，Ｎｏ．１，Ｊａｎｕａｒｙ １９７７を参照されたい。

当業者であれば、（Ｉ）に示される本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩が、下記の＊によって表される少なくとも１つのキラル中心を含むコアで構成されることを理解することになる。

本発明は、全ての個々のエナンチオマーおよびジアステレオマー、ならびに全ての個々のエナンチオマー、およびラセミ体を含む該化合物のエナンチオマーの混合物を企図するが、以下の（ＩＩ）によって表される本発明の化合物

またはその薬学的に許容される塩が好ましい。

また、当業者であれば、全てのキラル中心に対するＣａｈｎ−Ｉｎｇｏｌｄ−Ｐｒｅｌｏｇ（Ｒ）または（Ｓ）の指定が特定の化合物の置換パターンに応じて変わることを理解するであろう。単一のエナンチオマーまたはジアステレオマーは、キラル試薬から始めるか、または立体選択的もしくは立体特異的合成技法によって調製してもよい。あるいは、単一のエナンチオマーまたはジアステレオマーは、本発明の化合物の合成における任意の都合のよい時点で、標準的なキラルクロマトグラフィーまたは結晶化技法によって混合物から単離してもよい。本発明の化合物の単一のエナンチオマーが本発明の好ましい態様である。

本発明の化合物は、好ましくは、様々な経路で投与される薬学的組成物として製剤化される。そのような薬学的組成物およびそれらを調製するためのプロセスは、当該技術分野において周知である。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ（Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ，ｅｔ ａｌ．，ｅｄｓ．，２２^ｎｄ ｅｄ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ，２０１２）を参照されたい。より特に好ましいのは、以下の式の化合物であって、

式中、
Ｘが、独立して、−Ｎ−または−ＣＨ−であり、
Ｒ^１およびＲ^２が、ともにＣＨ_３であるか、
あるいは、Ｒ^１およびＲ^２が、一緒になって結合して、３員炭素環式環を形成することができ、
Ｒ^３が、−ＣＮまたは−ＣＦ_３である、
化合物、またはその薬学的に許容される塩、および
１つ以上の薬学的に許容される担体または希釈剤を含む、薬学的組成物である。

本発明の化合物の好ましい実施形態は、以下の式の化合物であって、

Ｘが、独立して、−Ｎ−または−ＣＨ−であり、
Ｒ^１およびＲ^２が、ともにＣＨ_３であるか、
あるいは、Ｒ^１およびＲ^２が、一緒になって結合して、３員炭素環式環を形成することができ、
Ｒ^３が、−ＣＮまたは−ＣＦ_３である、
化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。

本発明の化合物の別の好ましい実施形態は、以下の式の化合物であって、

Ｘが、独立して、−Ｎ−または−ＣＨ−であり、
Ｒ^１およびＲ^２が、ともにＣＨ_３であるか、
あるいは、Ｒ^１およびＲ^２が、一緒になって結合して、３員炭素環式環を形成することができ、
Ｒ^３が、−ＣＮまたは−ＣＦ_３である、
化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。

本発明の化合物の好ましい実施形態は、以下の式の化合物であって、

Ｒ^１およびＲ^２が、ともにＣＨ_３であるか、
あるいは、Ｒ^１およびＲ^２が、一緒になって結合して、３員炭素環式環を形成することができる、
化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。

本発明の化合物の別の好ましい実施形態は、以下の式の化合物

またはその薬学的に許容される塩に関する。

本発明の化合物の別の好ましい実施形態は、以下の式の化合物

またはその薬学的に許容される塩に関する。

本発明の化合物の別の好ましい実施形態は、以下の式の化合物

またはその薬学的に許容される塩に関する。

本発明の特に好ましい実施形態は、化合物Ｎ−｛［５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル］メチル｝−５’，５’−ジメチル−１−｛（１Ｒ）−１−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］エチル｝−４’，５’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，７’−チエノ［２，３−ｃ］ピラン］−２’−カルボキサミド

またはその薬学的に許容される塩に関する。

本発明の別の特に好ましい実施形態は、化合物Ｎ−｛［５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル］メチル｝−１”−｛（１Ｒ）−１−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］エチル｝−４’Ｈ−ジスピロ［シクロプロパン−１，５’−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−７’，４ ”−ピペリジン］−２’−カルボキサミド

またはその薬学的に許容される塩に関する。

本発明の化合物は、概して、幅広い投薬量範囲にわたって有効である。例えば、１日当たりの投薬量は約１ｍｇ〜１ｇの範囲内である。ある場合には、前述の範囲の下限よりも低い投薬量レベルが十二分分である場合があり、他の場合には、優れたリスク対効果プロファイルを維持しながら、さらに多い用量を用いてもよく、したがって、上記の投薬量範囲は、決して本発明の範囲を限定することを意図するものではない。実際に投与される化合物の量は、治療される状態、選択された投与経路、投与される実際の化合物（単数または複数）、個々の患者の年齢、体重、および応答、ならびに患者の症状の重症度を含む関連する状況を考慮して、医師によって決定されることが理解される。

本発明の化合物またはその塩は、当業者に既知の様々な手順によって調製されてもよく、そのうちのいくつかが、以下のスキーム、調製物、および実施例で説明されている。本発明の化合物または塩を調製するために、記載される経路の各々についての特定の合成ステップを、異なる様式で組み合わせるか、または異なるスキームのステップと併せてもよい。以下のスキームにおける各ステップの生成物は、抽出、蒸発、沈殿、クロマトグラフィー、濾過、磨砕、および結晶化を含む、当該技術分野で周知の従来の方法によって回収することできる。以下のスキームにおいて、全ての置換基は、別途指示のない限り、すでに定義されたとおりである。試薬および出発材料は、当業者であれば容易に入手可能なものである。

加えて、以下のスキームに記載のある特定の中間体は、１つ以上の窒素または酸素保護基を含んでもよい。可変保護基は、実施される特定の反応条件および特定の変換に応じて、出現ごとに同じでも異なっていてもよい。保護および脱保護条件は、当業者に周知であり、文献に記載されている（例えば、“Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ｆｏｕｒｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，ｂｙ Ｐｅｔｅｒ Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ ａｎｄ Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．２００７を参照されたい）。

明確にするために、以下のスキームにおいて、特定の立体化学中心は特定しないままであり、ある特定の置換基は排除してあるが、決して本スキームの範囲を限定することを意図するものではない。単一のエナンチオマーまたはジアステレオマーは、キラル試薬から始めるか、または立体選択的もしくは立体特異的合成技法によって調製してもよい。あるいは、単一のエナンチオマーまたはラセミ体は、選択的結晶化技法またはキラルクロマトグラフィーなどの方法によって、本発明の化合物の合成における任意の都合のよい時点で、標準的なキラルクロマトグラフィーまたは結晶化技法によって、混合物から単離してもよい（例えば、Ｊ．Ｊａｃｑｕｅｓ，ｅｔ ａｌ．，”Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ，ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ”，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，１９８１，ａｎｄ Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ ａｎｄ Ｓ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ，”Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ”，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，１９９４を参照されたい）。

本発明のいくつかの中間体または化合物は、１つ以上のキラル中心を有してもよい。本発明は、全ての個々のエナンチオマーまたはジアステレオマー、ならびにラセミ体を含む該化合物のエナンチオマーおよびジアステレオマーの混合物を企図する。少なくとも１つのキラル中心を含む本発明の化合物は単一のエナンチオマーまたはジアステレオマーとして存在することが好ましい。単一のエナンチオマーまたはジアステレオマーは、キラル試薬から始めるか、または立体選択的もしくは立体特異的合成技法によって調製してもよい。あるいは、単一のエナンチオマーまたはジアステレオマーは、標準的なキラルクロマトグラフィーまたは結晶化技法によって混合物から単離してもよい。当業者であれば、状況によっては、クロマトグラフィーカラムおよび移動相が異なるためにエナンチオマーまたはジアステレオマーの溶出順序が異なり得ることを理解するであろう。「異性体１」および「異性体２」という名称は、それぞれキラルクロマトグラフィーから１番目および２番目に溶出する化合物を指し、キラルクロマトグラフィーが合成の早い段階で開始される場合、同じ名称が後続の中間体および実施例に適用される。

ある特定の略語は以下のように定義される。「ＡＣＮ」はアセトニトリルを指す。「ＡＵＣ」は曲線下面積を指す。「ＢＰＲ」は背圧調整器を指す。「ＢＳＡ」はウシ血清アルブミンを指す。「ＤＢＡ」は、薄茶色の非アグーチを指す。「ＤＣＣ」は１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミドを指す。「ＤＣＭ」はジクロロメタンを指す。「ｄｅ」はジアステレオマー過剰を指す。「ＤＦＴ」は密度汎関数理論を指す。「ＤＩＣ」はジイソプロピルカルボジイミドを指す。「ＤＩＰＥＡ」は、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピル−プロパン−２−アミン、またはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを指す。「ＤＭＡＰ」は４−ジメチルアミノピリジンを指す。「ＤＭＥＭ」はダルベッコ改質イーグル培地を指す。「ＤＭＦ」はジメチルホルムアミドを指す。「ＤＭＳＯ」はジメチルスルホキシドを指す。「ＤＮＡ」はデオキシリボ核酸を指す。「ＤＰＢＳ」はダルベッコリン酸緩衝食塩水を指す。「ＥＤＣＩ」は１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩を指す。「ＥＣ_５０」は最大応答の半分における有効濃度を指す。「ｅｅ」はエナンチオマー過剰を指す。「ＥＬＩＳＡ」は酵素結合免疫アッセイを指す。「ＥｔＯＡｃ」は酢酸エチルを指す。「ＥｔＯＨ」はエタノールまたはエチルアルコールを指す。「Ｅｔ_２Ｏ」はエチルエーテルを指す。「Ｅｘ」は実施例を指す。「ＦＢＳ」はウシ胎仔血清を指す。「Ｇ」は重力を指す。「ＧＡＬ」はベータ−ガラクトシダーゼＤＮＡ結合ドメインを指す。「ＧＰＩ」はグルコース−６−リン酸イソメラーゼを指す。「ＨＢＴＵ」は（２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート）を指す。「ＨＥＣ」はヒドロキシエチルセルロースを指す。「ＨＥＫ」はヒト胎児腎臓を指す。「ＨＥＰＥＳ」は４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸を指す。「ＨＯＡｔ」は、１−ヒドロキシ−７−アゾベンゾトリアゾールを指す。「ＨＯＢｔ」は１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物を指す。「ＩＣ_５０」は、その薬剤について可能な最大阻害応答の５０％を生じる薬剤の濃度を指す。「ＩＬ」はインターロイキンを指す。「イオン交換クロマトグラフィー」は、ＭｅＯＨ中２ＭのＮＨ_３で溶出するＩＳＯＬＵＴＥ（登録商標）Ｆｌａｓｈ ＳＣＸ−２イオン交換クロマトグラフィーを用いる精製を指す。「ＩＰＡ」はイソプロピルアルコールまたはイソプロパノールを指す。「ＩＰＡｍ」はイソプロピルアミンを指す。「Ｋｄ」は解離定数を指す。「Ｋｉ」は阻害定数を指す。「分」は分（単数または複数）を指す。「ＭＥＭ」は最小必須培地を指す。「ＭｅＯＨ」はメタノールまたはメチルアルコールを指す。「ＭＳ」は質量分析を指す。「ＭＴＢＥ」はメチルｔ−ブチルエーテルを指す。「ＮＢＳ」はＮ−ブロモスクシンイミドを指す。「ＰＢＭＣ」は末梢血単核細胞を指す。「ＰＢＳ」はリン酸緩衝食塩水を指し、「ＰＥＭ」は光弾性変調器を指す。「Ｐｒｅｐ」は調製物を指す。「ＲＡＲ」はレチノイン酸受容体を指す。「ＲＰＭＩ」はＲｏｓｗｅｌｌ Ｐａｒｋ Ｍｅｍｏｒｉａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅを指す。「ＲＴ」は室温を指す。「Ｒ_ｔ」は保持時間を指す。「ＳＣＸ」は強陽イオン交換を指す。「ＳＦＣ」は超臨界液体クロマトグラフィーを指す。「Ｔ３Ｐ（登録商標）」は１−プロパンホスホン酸無水物溶液、２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスホリナン−２，４，６−三酸化物溶液またはＰＰＡＣＡを指す。「ＴＥＡ」はトリエチルアミンを指す。「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランを指す。「ＶＣＤ」は振動円二色性を指し、「ＸＲＤ」はＸ線粉末回折を指す。

以下のスキームにおいて、全ての置換基は、別途指示のない限り、すでに定義されたとおりである。試薬および出発材料は、当業者であれば容易に入手可能なものである。他のものは、任意の新規な方法を含む以下の調製物および実施例に記載される方法および既知の構造的に同様の化合物の合成に類似する有機および複素環化学の標準的な技法によって製造することができる。

スキーム１において、ＰＧは適切なアミン保護基である。アミン保護基は、当該技術分野で周知かつ理解されており、カルバメートおよびアミドを含んでもよい。当業者であれば、該保護基を付加および除去するための代替の試薬および手順を認識するであろう。当業者であれば、置換ヒドロキシエチルチオフェンを調製するための様々な方法があることを認識するであろう。例えば、化合物（１）は、ｓｅｃ−ブチルリチウムまたはｎ−ブチルリチウムなどの強塩基の存在下、−７８〜−６０℃などの温度で、置換エポキシドを用い、続いて三フッ化ホウ素ジエチルエーテラートのようなルイス酸による開環によって、置換２−（３−チエニル）アセテートから調製してもよい。ステップ１において、置換ヒドロキシエチルチオフェン（１）および保護されたまたは保護されていない４−ケトピペリジン（２）をトリフルオロ酢酸などの酸の存在下で混合して、スピロチエニルピラノピペリジン（３）を得てもよい。保護基ＰＧがステップ１の間に除去される場合、化合物（３）中のアミンは、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルのような標準的なアミン保護基を使用して保護され得る。ステップ２において、化合物（３）はハロゲン化されていてもよい。例えば、化合物（３）をＮＢＳおよびジメチルアミノピリジンなどの触媒で臭素化して、化合物（４）を得てもよい。

ステップ３において、化合物（４）を、一酸化炭素およびアミン（５）と、４，５−ビス−（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテンなどの有機金属リガンド、および酢酸パラジウム（ＩＩ）などの触媒、およびＤＩＰＥＡなどの塩基の存在下で反応させて、化合物（６）を得てもよい。当業者であれば、代替のリガンドおよび触媒があることを理解するであろう。あるいは、ステップ３において、化合物（４）の臭化物を、カルボン酸に変換し、標準的なカップリング条件下でアミン（５）とカップリングしてもよい。カルボン酸とアミン（５）とのカップリングは、Ｔ３Ｐ（登録商標）などの好適なカップリング剤およびＤＩＰＥＡなどの好適なアミン塩基の存在下で作用し得る。代替のカップリング剤としては、ＨＯＢｔ、ＨＢＴＵ、およびＨＯＡｔ、ならびにカルボジイミド、例えば、ＤＣＣ、ＤＩＣ、ＥＤＣＩが挙げられる。代替の塩基としては、トリメチルアミンおよびＴＥＡが挙げられる。当業者であれば、カルボン酸とアミンとの反応から生じるアミド形成のための他の方法および試薬が多数あることを認識するであろう。反応を促進するためにＤＭＡＰなどの添加剤を使用してもよい。あるいは、ＴＥＡまたはピリジンなどの塩基の存在下でカルボン酸化合物の置換アシルクロリドを使用して、化合物（５）をアシル化することができる。

ステップ４において、化合物（６）を、当該技術分野で既知の適切な条件に従って脱保護してもよい。例えば、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル保護基をＨＣｌによって除去してもよい。遊離アミンを、ＤＩＰＥＡなどの有機塩基または炭酸カリウムなどの無機塩基の存在下で、適切に置換されたメチルピリミジン（７）（ここで、Ｂｒなどのハロゲンまたはスルホネートは脱離基である）でアルキル化して、式（Ｉ）の化合物を得てもよい。

塩酸塩などの本発明の化合物の薬学的に許容される塩は、例えば、本発明の化合物、塩酸などの適切な薬学的に許容される酸を、ジエチルエーテルなどの好適な溶媒中で当該技術分野で周知の標準的な条件下で反応させることによって、形成させることができる。加えて、そのような塩の形成は、窒素保護基の脱保護と同時に起こり得る。そのような塩の形成は、当該技術分野で周知であり、また理解されている。例えば、Ｇｏｕｌｄ，Ｐ．Ｌ．，“Ｓａｌｔ ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ｆｏｒ ｂａｓｉｃ ｄｒｕｇｓ，”Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，３３：２０１−２１７（１９８６）、Ｂａｓｔｉｎ，Ｒ．Ｊ．，ｅｔ ａｌ．“Ｓａｌｔ Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ ｆｏｒ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｎｅｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｅｎｔｉｔｉｅｓ，”Ｏｒｇａｎｉｃ Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，４：４２７−４３５（２０００）、およびＢｅｒｇｅ，Ｓ．Ｍ．，ｅｔ ａｌ．，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ，”Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，６６：１−１９，（１９７７）を参照されたい。

本発明の化合物またはその塩は、当業者に既知の様々な手順によって調製されてもよく、そのうちのいくつかが、以下のスキーム、調製物、および実施例で説明されている。本発明の化合物またはその塩を調製するために、記載される経路の各々についての特定の合成ステップを異なる様式で組み合わせてもよい。各ステップの生成物は、抽出、蒸発、沈殿、クロマトグラフィー、濾過、磨砕、および結晶化を含む、当該技術分野で周知の従来の方法によって回収することできる。試薬および出発材料は、当業者であれば容易に入手可能なものである。

以下の調製物および実施例は、本発明をさらに説明するものであり、本発明の化合物の典型的な合成を表す。

調製物および実施例
調製物１
１−（チオフェン−３−イルメチル）シクロプロパノール

ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の２−（３−チエニル）酢酸エチル（１０ｇ、５８．７４ｍｍｏｌ）の溶液に、チタン（ＩＶ）イソプロポキシド（２５ｍＬ、８４．４ｍｍｏｌ）、続いて氷浴で０℃に冷却したＥｔ_２Ｏ（３．０ｍｏｌ／Ｌ、５５ｍＬ、１７０ｍｍｏｌ）中の臭化エチルマグネシウムを滴下添加する。反応混合物を０℃で５時間撹拌した後、反応混合物を氷でクエンチする。反応混合物を、珪藻土を通して濾過し、ＤＣＭで洗浄する。水層をＤＣＭ（２×）で抽出し、有機抽出物を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮乾固する。ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン（０：１００から３０：７０）の勾配で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題生成物（７．３４ｇ、７７％）を得る。質量スペクトル（ｍ／ｚ）：１５５（Ｍ＋Ｈ）。

調製物２
２−メチル−１−（チオフェン−３−イル）プロパン−２−オール

ＴＨＦ（０．６ｍｏｌ／Ｌ、６０ｍＬ、３８．４１２ｍｍｏｌ）中の三塩化ランタン塩化リチウム錯体を、ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の２−（３−チエニル）酢酸メチル（６ｇ、３８．４１ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。混合物を４０分間撹拌した後、Ｅｔ_２Ｏ中の臭化メチルマグネシウム（３．０ｍｏｌ／Ｌ、３８ｍＬ、１１５．２４ｍｍｏｌ）を滴下添加し、１時間加熱還流する。０℃に冷却し、氷冷水とブラインとの１／１混合物（１００ｍＬ）を添加してクエンチする。混合物をＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出し、有機抽出物を合わせ、相分離器カートリッジを通して濾過し、濃縮乾固して、標題化合物（５．０７ｇ、８４％）を黄色液体として得る。質量スペクトル（ｍ／ｚ）：１３９（Ｍ−ＯＨ）。

調製物３
５，５−ジメチルスピロ［４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−７，４’−ピペリジン］

トルエン（２０ｍＬ）中の４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．２３ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）および２−メチル−１−（チオフェン−３−イル）プロパン−２−オール（１．７５ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃の三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（１．５１ｍＬ、５．６０ｍｍｏｌ）を添加する。０℃で１時間、次いで周囲温度で１８時間撹拌する。反応物を５０℃で１時間加熱した後、周囲温度に冷却し、濃縮乾固する。残渣を最少量のＭｅＯＨに溶解する。粗製物質をＳＣＸカラムにロードし、ＭｅＯＨで洗浄し、２Ｎアンモニア／ＭｅＯＨで生成物を溶出した後、濃縮乾固する。粗物質を逆相クロマトグラフィーで精製して、標題化合物（０．５４ｇ、１６％）を得る。質量スペクトル（ｍ／ｚ）：２３８（Ｍ＋Ｈ）。

調製物４
５，５−シクロプロピルスピロ［４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−７，４’−ピペリジン

トルエン（５２ｍＬ）中の４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．２３ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）および１−（チオフェン−３−イルメチル）シクロプロパノール（５．２ｇ、３４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃の三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（４．６ｍＬ、１７ｍｍｏｌ）を添加する。０℃で１時間、周囲温度で１時間、次いで５０℃で１時間撹拌する。５０℃でＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、２．１ｍＬ、８．４ｍｍｏｌ）を添加し、５０℃で１時間撹拌した後、周囲温度に冷却し、濃縮乾固する。残渣を最少量のＭｅＯＨに溶解する。粗製物質をＳＣＸカラムにロードし、ＭｅＯＨで洗浄し、２Ｎアンモニア／ＭｅＯＨで生成物を溶出した後、濃縮乾固して、標題化合物（６．１０ｇ、７０％）を得る。質量スペクトル（ｍ／ｚ）：２３６（Ｍ＋Ｈ）。

調製物５
［５，１’−シクロプロパン］［スピロ［４，５−ジヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピラン−７，４’−ピペリジン］−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

［５，１’−シクロプロパン］［スピロ［４，５−ジヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピラン−７，４’−ピペリジン（５．８１ｇ、２２．２３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４５ｍＬ）中に溶解し、０℃に冷却した後、トリメチルアミン（１５．５ｍＬ、１１１．２ｍｍｏｌ）、続いて二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（７．３５ｇ、３３．３５ｍｍｏｌ）を添加する。反応物を周囲温度に温め、１８時間撹拌する。水でクエンチし、層を分離し、ＤＣＭで洗浄する。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、相分離器に通し、濃縮乾固する。ヘキサン中０〜１５％のＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、標題化合物（４．００ｇ、５１％）を淡黄色油状物質として得る。質量スペクトル（ｍ／ｚ）：３５８（Ｍ＋Ｎａ）。

調製物６
５，５−ジメチルスピロ［４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−７，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

５，５−ジメチルスピロ［４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−７，４’−ピペリジン］（０．５４ｇ、１．７９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）中に溶解し、０℃に冷却した後、トリメチルアミン（０．５０ｍＬ、３．５８ｍｍｏｌ）、続いて二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．４８ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）を添加する。反応物を周囲温度に温め、１８時間撹拌する。水でクエンチし、層を分離し、ＤＣＭで洗浄する。有機層を合わせ、１ＮのＨＣｌ、続いてブラインで洗浄する。物質を相分離器に通し、濃縮乾固して、標題化合物（０．３４ｇ、５３％）を淡黄色油として得る。質量スペクトル（ｍ／ｚ）：２３８（Ｍ−ＢＯＣ＋Ｈ）

調製物７
２−ブロモ−５，５−シクロプロピル−スピロ［４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−７，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

ＡＣＮ（２４ｍＬ）中の［５，１’−シクロプロパン］［スピロ［４，５−ジヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピラン−７，４’−ピペリジン］−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．２ｇ、３．４ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、ＤＭＡＰ（０．０４２ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）およびＮＢＳ（１．０ｇ、５．８ｍｍｏｌ）を添加し、１時間撹拌する。周囲温度に温め、３０分間撹拌した後、ＭＴＢＥ／イソヘキサン（１：２、４５ｍＬ）の混合物を反応混合物に加え、３０分間撹拌する。固体を濾別する。濾液を濃縮乾固して、標題化合物（１．５５ｇ、７７％）を黄色油として得る。質量スペクトル（ｍ／ｚ）：（^７９Ｂｒ／^８１Ｂｒ）４３６／４３８（Ｍ＋Ｎａ）。

調製物８
２−ブロモ−５，５−ジメチル−スピロ［４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−７，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

ＡＣＮ（３．４ｍＬ）中の５，５−ジメチルスピロ［４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−７，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．３４ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、ＤＭＡＰ（０．０１２ｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）およびＮＢＳ（０．１９ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を添加し、１時間撹拌する。周囲温度に温め、濃縮乾固する。残渣をＤＣＭに溶解し、飽和Ｎａ_２ＳＯ_３水溶液で洗浄し、有機層を相分離器で濾過し、濾液を濃縮乾固して、標題化合物（０．４１ｇ、７８％）を褐色油として得る。質量スペクトル（ｍ／ｚ）：（^７９Ｂｒ／^８１Ｂｒ）３１６／３１８（Ｍ−ＢＯＣ）。

調製物９
５−（エチルスルファニル）ピリジン−２−カルボニトリル

５−ブロモピリジン−２−カルボニトリル（４９．４２ｇ、２７０．１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１１３．５ｇ、８２１．２ｍｍｏｌ）を１−メチル−２−ピロリジノン（２８０ｍＬ）に溶解し、エタンチオール（２６．４ｍＬ、３５６ｍｍｏｌ）を、温度が５０℃未満に留まるように３０分かけて少しずつ加える。反応物を室温に冷却し、一晩撹拌する。ＥｔＯＡｃ（１２００ｍＬ）および水（２２００ｍＬ）で希釈する。有機層を収集し、ブライン（３×３００ｍＬ）で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物（４４．８７ｇ、１００％）を灰白色固体として得る。^１Ｈ ＮＭＲ（４００．１３ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ ８．６３（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，２Ｈ），３．１７（ｑ，Ｊ＝７．３，２Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ＝７．３，３Ｈ）。

調製物１０
５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−カルボニトリル

５−（エチルスルファニル）ピリジン−２−カルボニトリル（４４．３６ｇ、２７０．１ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＭ（５４０ｍＬ）に溶解し、−２０℃に冷却する。内部温度を０℃〜−１０℃に維持しながら、３−クロロペルオキシ安息香酸（１３０ｇ、５６５．０ｍｍｏｌ）を１０〜１２グラムずつ１時間かけて添加する。反応混合物を冷浴中で撹拌し、一晩で室温に温める。１ＮのＮａＯＨ（１Ｌ）、水、１ＮのＮａＯＨ（２×５００ｍＬ）、およびブラインで洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物（４９．５２ｇ、９３％）を白色固体として得る。^１Ｈ ＮＭＲ（４００．１３ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ ９．２０（ｄ，Ｊ＝１．９，１Ｈ），８．５６（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．１，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝８．１，１Ｈ），３．５２（ｑ，Ｊ＝７．３，２Ｈ），１．１６（ｔ，Ｊ＝７．５，３Ｈ）。

調製物１１
１−［５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル］メタンアミン塩酸塩

５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−カルボニトリル（４９．５２ｇ、２５２．４ｍｍｏｌ）を１６．５ｇずつ３つに分割する。２２５０ｍＬのＰａｒｒボトル中、Ｎ_２下で、１０％Ｐｄ／Ｃ（１．６５ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）容器に加え、ＭｅＯＨ（７５０ｍＬ）で湿潤する。ＭｅＯＨ（７５０ｍＬ）に溶解した５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−カルボニトリル（１６．５ｇ、８４．０９ｍｍｏｌ）を添加する。ＨＣｌ（６Ｎ水溶液、１７．１ｍｌ、１０２．６ｍｍｏｌ）を添加する。ボトルを密閉し、Ｎ_２でパージし、Ｈ_２でパージし、３時間室温で６８．９ｋＰａまで水素下で加圧する。Ｎ_２でパージした後、混合物を濾過する。５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−カルボニトリルの残りの部分について繰り返す。全ての濾液を合わせ、減圧下で濃縮して、標題化合物（５９．６１ｇ、９９％）をベージュ色固体として得る。質量スペクトル（ｍ／ｚ）：２０１（Ｍ＋Ｈ−ＨＣｌ）。

調製物１２
１−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］エタノール

２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−カルバルデヒド（１１．３１ｍｍｏｌ、１．９９２ｇ）をＴＨＦ（５６．５６ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、臭化メチルマグネシウム（Ｅｔ_２Ｏ中３Ｍ）（３３．９４ｍｍｏｌ、１１．３１ｍＬ）をゆっくり添加する。反応物を室温に温め、２．５時間撹拌する。反応を１ＮのＨＣｌでクエンチする。ＥｔＯＡｃを添加し、１ＮのＨＣｌで洗浄する。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物（１．６６ｇ、７６．５％）を得る。質量スペクトル（ｍ／ｚ）：１９３．０（Ｍ＋Ｈ）。

調製物１３
５−（１−ブロモエチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン

１−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］エタノール（１．６６３ｇ、８．６５５ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（３．４０５ｇ、１２．９８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（８６．５５ｍＬ）に溶解し、室温でＮＢＳ（１２．９８ｍｍｏｌ、２．３１１ｇ）を添加する。３時間後、反応物を減圧下で濃縮する。得られた残渣を１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（１．６４１ｇ、７４．３４％）を得る。^１Ｈ ＮＭＲ（４００．１３ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ ９．２６（ｓ，２Ｈ），５．６３（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），２．０９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。

調製物１４
２’−（｛［５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル］メチル｝カルバモイル）−５’，５’−ジメチル−４’，５’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，７’−チエノ［２，３−ｃ］ピラン］−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

２−ブロモ−５，５−ジメチル−スピロ［４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−７，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．４１ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、（５−エチルスルホニル−２−ピリジル）メタンアミン；トルエン（４．９ｍＬ）中の塩酸塩（０．２６ｇ、１．１１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．３９ｍＬ、２．２１ｍｍｏｌ）、続いて酢酸パラジウム（ＩＩ）（８．３ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）および４，５−ビス−（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（０．０４３ｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）を添加する。反応物を脱気し、ＣＯ（６０ｐｓｉ）を補充した後、９０℃に一晩加熱する。周囲温度に冷却する。珪藻土のパッドを通して濾過し、ＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で洗浄し、溶媒を濃縮して、褐色泡状物質を得る。ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１００：０から９５：５）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題生成物（０．２９ｇ、５２％）を得る。質量スペクトル（ｍ／ｚ）：５８６（Ｍ＋Ｎａ）。

調製物１５
２’−（｛［５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル］メチル｝カルバモイル）−１”Ｈ，４’Ｈ−ジスピロ［シクロプロパン−１，５’−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−７’，４”−ピペリジン］−１”−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

２−ブロモ−５，５−シクロプロピル−スピロ［４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−７，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．３８ｇ、４．１９ｍｍｏｌ）、（５−エチルスルホニル−２−ピリジル）メタンアミン；トルエン（２９ｍＬ）中の塩酸塩（１．４９ｇ、６．２９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２．２１ｍＬ、１２．６ｍｍｏｌ）、続いて酢酸パラジウム（ＩＩ）（４８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）および４，５−ビス−（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（０．２５ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を添加する。反応物を脱気し、ＣＯ（６０ｐｓｉ）を補充した後、９０℃に一晩加熱する。周囲温度に冷却する。セライトパッドを通して濾過し、ＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で洗浄し、溶媒を濃縮して、褐色泡状物を得る。ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１００：０から９５：５）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題生成物（１．２９ｇ、４９％）を黄褐色固体として得る。質量スペクトル（ｍ／ｚ）：５８４（Ｍ＋Ｎａ）。

本質的に調製物１５の方法により以下の化合物を調製する。

調製物１７
Ｎ−｛［５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル］メチル｝−５’，５’−ジメチル−４’，５’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，７’−チエノ［２，３−ｃ］ピラン］−２’−カルボキサミド

１，４−ジオキサン（４ｍｏｌ／Ｌ、０．７４ｍＬ、２．９５ｍｍｏｌ）中のＨＣｌを、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の２’−（｛［５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル］メチル｝カルバモイル）−５’，５’−ジメチル−４’，５’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，７’−チエノ［２，３−ｃ］ピラン］−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２９１ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）溶液に添加し、１時間５０℃で加熱する。濃縮乾固し、ＳＣＸイオン交換カラムにロードし、ＭｅＯＨで洗浄し、２Ｎアンモニア／ＭｅＯＨで溶出して、標題生成物（０．１８８ｇ、３８％）を得る。質量スペクトル（ｍ／ｚ）：４６４（Ｍ＋Ｈ）。

調製物１８
Ｎ−｛［５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル］メチル｝−４’Ｈ−ジスピロ［シクロプロパン−１，５’−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−７’，４”−ピペリジン］−２’−カルボキサミド塩酸塩

１，４−ジオキサン（４ｍｏｌ／Ｌ、０．８６ｍＬ、３．４３ｍｍｏｌ）中のＨＣｌを、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の２’−（｛［５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル］メチル｝カルバモイル）−１”Ｈ，４’Ｈ−ジスピロ［シクロプロパン−１，５’−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−７’，４”−ピペリジン］−１”−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．４３ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）溶液に添加し、３０分間５０℃で加熱する。濃縮乾固して、標題生成物（０．３４ｇ、１００％）を得る。質量スペクトル（ｍ／ｚ）：４６２（Ｍ＋Ｈ−ＨＣｌ）

本質的に調製物１８の方法により以下の化合物を調製する。

実施例１
Ｎ−｛［５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル］メチル｝−５’，５’−ジメチル−１−｛１−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］エチル｝−４’，５’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，７’−チエノ［２，３−ｃ］ピラン］−２’−カルボキサミド

マイクロ波容器中、Ｎ−｛［５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル］メチル｝−５’，５’−ジメチル−４’，５’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，７’−チエノ［２，３−ｃ］ピラン］−２’−カルボキサミド（０．１９ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．６４ｍＬ、３．６９
ｍｍｏｌ）、続いて５−（１−ブロモエチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン（０．２４ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を添加する。容器を密封し、６０℃で１時間加熱した後、周囲温度に冷却し、濃縮乾固する。残渣をＤＣＭに溶解し、水で洗浄し、相分離器を通して濾過し、有機層を濃縮乾固する。ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１００：０から９５：５）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製する。逆相クロマトグラフィーで精製して、標題生成物（０．１４ｇ、４９％）を得る。質量スペクトル（ｍ／ｚ）：６３８（Ｍ＋Ｈ）。

実施例２
Ｎ−｛［５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル］メチル｝−１”−｛１−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］エチル｝−４’Ｈ−ジスピロ［シクロプロパン−１，５’−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−７’，４”−ピペリジン］−２’−カルボキサミド

マイクロ波容器中、Ｎ−｛［５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル］メチル｝−４’Ｈ−ジスピロ［シクロプロパン−１，５’−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−７’，４”−ピペリジン］−２’−カルボキサミド塩酸塩（０．３４ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．７２ｍＬ、４．１２ｍｍｏｌ）、続いて５−（１−ブロモエチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン（０．２２ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を添加する。容器を密封し、６０℃で１時間加熱した後、周囲温度に冷却し、濃縮乾固する。残渣をＭｅＯＨに溶解し、ＳＣＸカラムにロードし、ＭｅＯＨで洗浄した後、ＭｅＯＨ中２Ｎのアンモニアで溶出する。アンモニア層を濃縮乾固し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１００：０から９５：５）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題生成物（０．３７ｇ、８６％）を得る。質量スペクトル（ｍ／ｚ）：６３６（Ｍ＋Ｈ）。

本質的に実施例２の方法により以下の化合物を調製する。

実施例４
Ｎ−｛［５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル］メチル｝−５’，５’−ジメチル−１−｛（１Ｓ）−１−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］エチル｝−４’，５’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，７’−チエノ［２，３−ｃ］ピラン］−２’−カルボキサミド

実施例５
Ｎ−｛［５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル］メチル｝−５’，５’−ジメチル−１−｛（１Ｒ）−１−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］エチル｝−４’，５’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，７’−チエノ［２，３−ｃ］ピラン］−２’−カルボキサミド

Ｎ−｛［５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル］メチル｝−５’，５’−ジメチル−１−｛１−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］エチル｝−４’，５’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，７’−チエノ［２，３−ｃ］ピラン］−２’−カルボキサミド（１３８ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０．５ｍＬ）に可溶化する。ＨＰＬＣによるキラルクロマトグラフィー［６８ｍＬ／分で５０％ＡＣＮ：５０％ＩＰＡ（０．２％ＩＰＡｍを含む）を有するキラルパックＩＡカラム（３０×２５０ｍｍ）、２２５ｎｍでのＵＶ検出（２２５ｎｍでモニタリング）］によって異性体を分離する。分析条件：ＡＣＮ中４５％ＩＰＡ（０．２％ＩＰＡｍ）５．０ｍＬ／分、Ｃｈｉｒａｌｐａｋカラム［ＩＡ（４．６×１５０ｍｍ）］２０４ｎｍでの検出。純粋な画分を合わせ、濃縮乾固し、凍結乾燥して、淡黄色の固形物を得る。実施例４、（４７ｍｇ、収率３４％、ｄｅ＞９９％、Ｒ_ｔ＝２．０１分）、質量スペクトル（ｍ／ｚ）：６３８（Ｍ＋Ｈ）。実施例５、（４５ｍｇ、収率３２％、ｄｅ＞９９％、Ｒ_ｔ＝２．９７分）、質量スペクトル（ｍ／ｚ）：６３８（Ｍ＋Ｈ）。これらの物質の絶対配置をＶＣＤによって割り当てる。ＶＣＤ−分光計＝ＤｕａｌＰＥＭを有するＣｈｉｒａｌｌＲ−Ｘ、４．０ｍｇ／１００μＬ、分解能＝４ｃｍ^−１、ＰＥＭ＝１４００ｃｍ^−１、７２０００スキャン、２４時間、ＢａＦ_２セル、経路長＝１００μｍ。ＭｏｌＭｅｃ計算で使用される力場＝ＭＭＦ９４Ｓ、ＭＭＦＦ、ＳＹＢＹＬ。ＤＦＴ計算のための方法論および基底系＝ＳＣＲＦ−Ｂ３ＬＹＰ／６−３１Ｇ（ｄ）、ＳＣＲＦ−Ｂ３ＰＷ９１／６−３１Ｇ（ｄ）。信頼度＝９９％。

実施例６
Ｎ−｛［５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル］メチル｝−１”−｛（１Ｓ）−１−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］エチル｝−４’Ｈ−ジスピロ［シクロプロパン−１，５’−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−７’，４”−ピペリジン］−２’−カルボキサミド

実施例７
Ｎ−｛［５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル］メチル｝−１”−｛（１Ｒ）−１−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］エチル｝−４’Ｈ−ジスピロ［シクロプロパン−１，５’−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−７’，４”−ピペリジン］−２’−カルボキサミド

Ｎ−｛［５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル］メチル｝−１”−｛１−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］エチル｝−４’Ｈ−ジスピロ［シクロプロパン−１，５’−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−７’，４”−ピペリジン］−２’−カルボキサミド（３６９ｍｇ、０．５８１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２２ｍＬ）に可溶化し、溶液を濾過する。ＨＰＬＣによるキラルクロマトグラフィー［１３０ｍＬ／分で５０％ＡＣＮ：５０％ＩＰＡ（０．２％ＩＰＡｍを含む）を有するキラルパックＩＣカラム（３０×２５０ｍｍ）、９．７分ごとに２．０ｍＬを注入、２２５ｎｍでのＵＶ検出］によって異性体を分離する。分析条件：ＡＣＮ中４５％ＩＰＡ（０．２％ＩＰＡｍ）５．０ｍＬ／分、Ｃｈｉｒａｌｐａｋカラム［ＩＡ（４．６×１５０ｍｍ）］２０４ｎｍでの検出。純粋な画分を合わせ、濃縮乾固し、凍結乾燥して、淡黄色の固形物を得る。実施例６、（１４６ｍｇ、収率３９％、ｄｅ＞９９％、Ｒ_ｔ＝１．６１分）、質量スペクトル（ｍ／ｚ）：６３６（Ｍ＋Ｈ）。実施例７、（１４３ｍｇ、収率３７％、ｄｅ＞９８％、Ｒ_ｔ＝２．０２分）、質量スペクトル（ｍ／ｚ）：６３６（Ｍ＋Ｈ）。これらの物質の絶対配置をＶＣＤによって割り当てる。ＶＣＤ−分光計＝ＤｕａｌＰＥＭを有するＣｈｉｒａｌｌＲ−Ｘ、４．０ｍｇ／１００μＬ、分解能＝４ｃｍ^−１、ＰＥＭ＝１４００ｃｍ^−１、７２０００スキャン、２４時間、ＢａＦ_２セル、経路長＝１００μｍ。ＭｏｌＭｅｃ計算で使用される力場＝ＭＭＦ９４Ｓ、ＭＭＦＦ、ＳＹＢＹＬ。ＤＦＴ計算のための方法論および基底系＝ＳＣＲＦ−Ｂ３ＬＹＰ／６−３１Ｇ（ｄ）、ＳＣＲＦ−Ｂ３ＰＷ９１／６−３１Ｇ（ｄ）。信頼度＝９９％。

ＨＰＬＣキラルを使用して、本質的に実施例６および７の方法により以下の化合物を精製する。

生物学的アッセイ
ＲＯＲａ、ｂ、およびｇ結合阻害剤
Ｈｉｓタグ付きヒトＲＡＲ関連オーファン受容体アルファ（ｈＲＯＲａ）、ヒトＲＡＲ関連オーファン受容体ベータ（ｈＲＯＲｂ）、およびヒトＲＡＲ関連オーファン受容体ガンマ（ｈＲＯＲｇ）を受容体−リガンド競合結合アッセイに使用して、Ｋ_ｉ値を決定する。典型的な手順を以下に提供する。

受容体競合結合アッセイを、ＤＰＢＳ（１Ｌ）（Ｈｙｃｌｏｎｅ＃ＳＨ３００２８．０３）、２．２ｇのＢＳＡ Ｆｒａｃｔｉｏｎ ｖ（Ｒｏｃｈｅ ＃９０４８−４６−８）、１００ｍＬのグリセロール（Ｆｉｓｃｈｅｒ ＃５６−８１−５）、および４０ｍＬのＤＭＳＯ（試薬グレード）からなる緩衝液中で行う。最終ウェルは、２０μｇ／ｍＬのアプロチニンおよび２０μｇ／ｍＬのロイペプチンおよび１０μＭのＰｅｆａｂｌｏｃを含有する。典型的には、受容体結合アッセイは、ウェル当たり、アルファ結合用の７ｎＭの［^３Ｈ］−２５−ヒドロキシコレステロール、ベータ結合用の２０ｎＭの［^３Ｈ］−３−［［４−［［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−イソプロピル−イソキサゾール−４−イル］メトキシ］−Ｎ，２−ジメチル−アニリノ］メチル］安息香酸、およびガンマ結合用の６ｎＭの［^３Ｈ］−２５−ヒドロキシコレステロール、ならびに０．５μｇのＲＯＲａ受容体、０．０３μｇのＲＯＲｂ受容体、または０．１３μｇのＲＯＲｇ受容体が含まれる。アッセイは、典型的には、９６ウェル形式で行う。競合する試験化合物を約０．４ｎＭから２５μＭの範囲の様々な濃度で添加する。非特異的結合を、ＲＯＲａおよびＲＯＲｇの結合については２５０ｎＭの２５−ヒドロキシコレステロール、ＲＯＲｂ結合については２５０ｎＭの３−［［４−［［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−イソプロピル−イソキサゾール−４−イル］メトキシ］−Ｎ，２−ジメチル−アニリノ］メチル］安息香酸の存在下で決定する。試料、標識、および受容体の溶液を、９６ウェルアッセイプレート（Ｃｏｓｔａｒ ３６３２）中で組み合わせ、室温で一晩インキュベートした後、最終ビーズ濃度１ｍｇ／ウェルの２５μｌのビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ ＹＳｉ（２〜５ミクロン）ｃｏｐｐｅｒ Ｈｉｓ−ｔａｇ Ｓｐａ Ｂｅａｄｓ、＃ＲＰＮＱ００９６）を各反応物に添加する。プレートをオービタルシェーカー上で室温で３０分間混合する。４時間インキュベートした後、プレートをＷａｌｌａｃ ＭＩＣＲＯＢＥＴＡ（登録商標）計数器で読み取る。

このデータは、４パラメータロジスティック適合を使用して推定ＩＣ_５０を計算するために使用する。ＲＯＲａおよびＲＯＲｇについての［^３Ｈ］−２５−ヒドロキシコレステロール、ならびにＲＯＲｂについての［^３Ｈ］−３−［［４−［［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−イソプロピル−イソキサゾール−４−イル］メトキシ］−Ｎ，２−ジメチル−アニリノ］メチル］安息香酸のＫｄを、飽和結合によって決定する。化合物のＩＣ_５０値を、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｈｏｆｆ式を使用してＫｉに変換する。

次の例示化合物の結果を以下の表５に示す。

これらの結果により、表５の化合物が、ＲＯＲａおよびＲＯＲｂに対してＲＯＲｇに選択的であることが示される。

ＨＥＫ２９３ ＲＯＲｇ ＧＡＬ４受容体−レポーターアッセイ
逆作動薬活性の指標として、ＲＡＲ関連オーファン受容体ガンマ（ＲＯＲｇ）受容体−受容体アッセイ（ＲＯＲｇ−ＧＡＬ４／ｐＧＬ４．３１）をＨＥＫ２９３細胞において実施する。ＨＥＫ２９３細胞を、Ｆｕｇｅｎｅ（登録商標）試薬を使用して同時トランスフェクトする。ＧＡＬ４結合ドメインおよび蛍ルシフェラーゼ遺伝子の上流の最小アデノウイルスプロモーターを含有するレポータープラスミドを、酵母ＧＡＬ４ ＤＮＡ結合ドメインに融合したヒトＲＯＲｇリガンド結合ドメインを構成的に発現するプラスミドと同時トランスフェクトする。細胞を、ＦＢＳを含まないＭＥＭ培地においてＴ１５０ｃｍ^２フラスコ中でトランスフェクトする。１８時間インキュベートした後、トランスフェクトした細胞をトリプシン処理し、１０％ＦＢＳを含有する３：１のＤＭＥＭ−Ｆ１２培地中の９６ウェルマイクロタイタープレートにプレーティングし、４時間インキュベートした後、約０．０５ｎＭ〜１０μＭの範囲の様々な濃度の試験化合物に暴露する。化合物と共に１８時間インキュベートした後、細胞を溶解し、標準的な技法を用いてルシフェラーゼ活性を定量する。データを４パラメータ適合ロジスティクスに適合させて、ＩＣ_５０値を決定する。

次の例示化合物の結果を以下の表６に示す。

これらの結果により、表６の化合物がヒトＲＯＲｇ受容体に対する逆作動薬であることが実証される。

ＰＢＭＣ ＩＬ−１７分泌ＥＬＩＳＡおよびＣｅｌｌ ＴｉｔｅｒＧｌｏ生存性アッセイ
最初に新鮮なバフィーコートを等量のリン酸緩衝食塩水と組み合わせることによって、ＰＢＭＣを全血バフィーコートから単離する。次に、３５ｍＬのＰＢＳ／バフィーコート溶液を５０ｍＬのコニカルチューブ中の１５ｍＬのＦｉｃｏｌｌ上に静かに重層する。５００×ｇで３０分間遠心した後（緩徐な加速および減速による）、血漿の最上層を破棄し、Ｆｉｃｏｌｌ界面に沿った細胞の層を収集し、プールする。各２５０ｍＬチューブを室温のＲＰＭＩ−１６４０培地で最上部まで満たす。チューブを５００×Ｇで１０分間回転させ（緩徐な加速および減速による）、培地を吸引により除去し、そして洗浄ステップを繰り返す。細胞を、氷上でＬｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ製の氷冷Ｒｅｃｏｖｅｒｙ Ｃｅｌｌ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｆｒｅｅｚｉｎｇ Ｍｅｄｉｕｍ（カタログ番号１２６４８−０１０）に再懸濁する。細胞濃度を６６７０万細胞／ｍＬに調整する。細胞を、１億個の細胞を含むバイアル中で−１℃／分で緩徐に凍結し、液体窒素中で保存する。

ＩＬ−１７分泌および化合物添加の刺激
ＰＢＭＣを、１ｍＬの完全培地（３０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１００単位／ｍＬのペニシリン、１００μｇ／ｍＬのストレプトマイシン、３．２５ｍＭのＬ−グルタミン、０．２μＭのベータ−メルカプトエタノール、および１０％のＦＢＳを含有する、ＲＰＭＩ−１６４０）を用いて再懸濁し、続いて２ｍＬ、４ｍＬ、８ｍＬ、および１６ｍＬの完全培地を穏やかに渦状に混ぜながら滴下添加することによって、解凍する。細胞を５分間遠沈し、細胞ペレットを完全培地に再懸濁する。細胞溶液を２３ゲージの注射針および４０μＭの細胞濾過器に通すことによって、細胞の塊を粉砕する。１ウェル当たり１０万個の細胞を３８４ウェルのポリスチレン組織培養処理平底プレートに合計３０μＬで添加する。完全培地中で調製された、抗ヒトＣＤ３抗体、抗ヒトＣＤ２８抗体、ＩＬ−２３、および化合物を含有する刺激カクテルを、総体積３０μＬで同時に細胞に添加する。添加した刺激剤の最終濃度は、抗ＣＤ３抗体、抗ＣＤ２８抗体、およびＩＬ−２３について、それぞれ１６０ｎｇ／ｍＬ、５００ｎｇ／ｍＬ、および５ｎｇ／ｍＬ、ならびにＤＭＳＯについては０．３％である。プレートをＡＥＲＡＳＥＡＬ（登録商標）シーリングフィルムで密閉し、３７℃、湿度９５％、および５％ＣＯ_２で４８時間インキュベートする。

インキュベーション期間後、プレートを２００×ｇで５分間回転させる。上清を等量の１％ＢＳＡ／ＰＢＳで１：１に希釈し、キットに入っている基質の代わりに発色基質ＯＰＤ（ｏ−フェニレンジアミン二塩酸塩、Ｓｉｇｍａカタログ＃Ｐ６９１２）を使用するという１つの例外を除き、キットと共に提供されるプロトコルに従って、Ｒ＆Ｄ ｓｙｓｔｅｍからのヒトＩＬ−１７ ＥＬＩＳＡキット（カタログ＃Ｄ３１７Ｅ）を用いてＩＬ−１７について試験する。４９２ｎｍでの吸光度をＥｎｖｉｓｉｏｎマルチラベルプレートリーダーで測定する。Ａ４９２値は、以下に示すとおりに、ＩＬ−１７標準曲線に基づいてＩＬ−１７の濃度に変換する。
ｐｇ／ｍＬ ＩＬ−１７＝ＥＣ５０＊［［（上方−下方）／（Ａ４９２−下方）］−１］（１／−傾斜）。ＩＬ−１７分泌の阻害についてのＩＣ_５０は、刺激剤も化合物も添加していないウェルの平均値から決定した最大阻害と、刺激剤のみを添加し化合物は添加していないウェルの平均値からの最小阻害とによる標準的な４パラメータ適合を使用して、変換した値に基づいて計算する。

等量のＣｅｌｌ ＴＩＴＥＲＧＬＯ（登録商標）細胞生存性試験試薬（Ｐｒｏｍｅｇａカタログ＃Ｇ７５７３）をプレートに残っている細胞に添加し、室温で穏やかに振盪しながら１５分間インキュベートした後、Ｅｎｖｉｓｉｏｎマルチラベルプレートリーダーで測定する。細胞死のパーセントを、１００％活性（細胞死）をゼロ発光単位に、最小活性（最大生細胞数）を刺激剤のみを含み化合物を添加していないウェルの平均発光単位として設定することによって計算する。ＩＣ_５０を、標準的な４パラメータ適合を使用して計算する。

次の例示化合物の結果を以下の表７に示す。

これらの結果により、表７の化合物が、測定可能な細胞傷害効果なしに、ＰＢＭＣにおける抗ＣＤ３／抗ＣＤ２８／ＩＬ−２３刺激によるＩＬ−１７分泌を阻害することが示される。

Claims (12)

1. 以下の式の化合物であって、
   
   式中、
   Ｘが、独立して、−Ｎ−または−ＣＨ−であり、
   Ｒ^１およびＲ^２が、両方ともＣＨ_３である、またはＲ^１およびＲ^２が、一緒になって結合して、３員炭素環式環を形成することができ、
   Ｒ^３が、−ＣＮまたは−ＣＦ_３である、化合物、
   またはその薬学的に許容される塩。
2. Ｎ−｛［５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル］メチル｝−５’，５’−ジメチル−１−｛（１Ｒ）−１−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］エチル｝−４’，５’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，７’−チエノ［２，３−ｃ］ピラン］−２’−カルボキサミド
   
   である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
3. Ｎ−｛［５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル］メチル｝−１”−｛（１Ｒ）−１−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］エチル｝−４’Ｈ−ジスピロ［シクロプロパン−１，５’−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−７’，４”−ピペリジン］−２’−カルボキサミド
   
   である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
4. １つ以上の薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤と組み合わせた、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、薬学的組成物。
5. １つ以上の他の治療剤を含む、請求項４に記載の薬学的組成物。
6. 請求項１〜３のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、乾癬を治療するための薬学的組成物。
7. 請求項１〜３のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、血清反応陰性脊椎関節症を治療するための薬学的組成物。
8. 体軸性脊椎関節炎、強直性脊椎炎、または乾癬性関節炎を治療するための請求項７に記載の薬学的組成物。
9. 療法に使用するための請求項１〜３のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
10. 乾癬の治療に使用するための請求項１〜３のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
11. 血清反応陰性脊椎関節症の治療に使用するための請求項１〜３のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
12. 体軸性脊椎関節炎、強直性脊椎炎、または乾癬性関節炎の治療における使用のための請求項１１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。