ES2874132T3 - Compuestos útiles para la inhibición de ROR-gamma-t - Google Patents

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Abstract

Un compuesto de fórmula **(Ver fórmula)** en la que X es independientemente -N- o -CH-; R1 y R2 son ambos CH3; o R1 y R2 pueden unirse para formar un anillo carbocíclico de tres miembros; R3 es -CN o -CF3; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos útiles para la inhibición de ROR-gamma-t
La presente invención se refiere a compuestos útiles para inhibir el receptor huérfano relacionado con el ácido retinoico gamma-t (RORYt), composiciones farmacéuticas y procedimientos para tratar enfermedades relacionadas con la actividad de RORy.
Los receptores huérfanos relacionados con el receptor de ácido retinoico (ROR) son miembros de la superfamilia de receptores nucleares (NR) identificados como importantes reguladores patológicos en muchas enfermedades. La subfamilia ROR consta de RORa, RORp y RORy. El gen RORy del ratón y del ser humano genera dos isoformas, y1 y y2, esta última más comúnmente denominada Yt. La señalización de RORYt, a menudo en respuesta a la señalización del receptor de IL-23/IL-23, es necesaria para la diferenciación de las células T CD4+ ingenuas en un subconjunto de células T denominadas Th17, que son distintas de las células Th1 y Th2 clásicas, y apoya su mantenimiento. Las células Th17 producen interleucina-17A (IL-17) e IL-17F. Además, las células Th17 producen una serie de otros factores conocidos por impulsar las respuestas inflamatorias, como el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-a), la interleucina-6 (IL-6), el GM-CSF, el CXCL1 y el CCL20. Las células NK y las células linfoides innatas, como las células inductoras de tejido linfoide (LTi), expresan el receptor de IL-23 y RORYt y producen IL-17 en respuesta a la estimulación y a la IL-23. Hay pruebas sustanciales de que las células que responden a la IL-23, RORYt y que expresan IL-17 están asociadas a las enfermedades autoinmunes (AI), las enfermedades inflamatorias y el cáncer. Por lo tanto, la inhibición selectiva de RORyt puede ser importante para reducir la patogénesis de esas enfermedades.
Las enfermedades de la IA son afecciones crónicas para las que no existe actualmente ninguna cura. El tratamiento de las enfermedades de la IA suele consistir en un intento de controlar el proceso de la enfermedad y disminuir los síntomas mediante la administración de medicamentos antiinflamatorios, antidolor o inmunosupresores. Por desgracia, el uso de antiinflamatorios y antidolor a veces es ineficaz y el uso de inmunosupresores suele provocar efectos secundarios devastadores a largo plazo. Los efectos secundarios más importantes de los medicamentos inmunosupresores son un mayor riesgo de infección y un mayor riesgo de cáncer.
Se han identificado ligandos naturales y sintéticos al RORYt. En la literatura se ha informado de inhibidores de moléculas pequeñas contra RORYt para la IA. Véanse los documentos WO 2015/017335 y WO 2014/179564 . Los documentos WO2015/101928 y WO2017/044410 divulgan otros compuestos útiles para inhibir ROR-gamma-t. Sin embargo, la prevalencia de las enfermedades de la IA junto con la ineficacia o los efectos secundarios devastadores de los tratamientos actuales hacen necesario que haya más opciones de tratamiento disponibles para los pacientes. Apuntara RORYt puede presentar una ventaja sobre las terapias actuales de la IA al maximizar el beneficio terapéutico al dirigirse a las células inmunitarias patógenas al tiempo que se minimiza el riesgo de supresión de las defensas del huésped.
La presente invención proporciona nuevos compuestos que son inhibidores de RORYt. Dichos compuestos nuevos podrían abordar la necesidad de un tratamiento potente y eficaz de la uveítis, la esclerosis múltiple, la artritis reumatoide, la enfermedad de injerto contra huésped, la enfermedad de Crohn, otras enfermedades intestinales inflamatorias, el cáncer, la psoriasis y las espondiloartropatías seronegativas, como la espondiloartritis axial, la espondilitis anquilosante y la artritis psoriásica.
La presente invención proporciona compuestos de Fórmula:
Figure imgf000002_0001
en la que
X es independientemente -N- o -CH-;
R1 y R2 son ambos CH3;
o R1 y R2 pueden unirse para formar un anillo carbocíclico de tres miembros;
R3 es -CN o -CF3;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
La presente divulgación también abarca un procedimiento para el tratamiento de la psoriasis en un paciente que comprende administrar a un paciente que lo necesita un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Además, la presente divulgación abarca un procedimiento para el tratamiento de las espondiloartropatías seronegativas en un paciente que comprende administrar a un paciente que lo necesita un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En dicha realización, las espondiloartropatías seronegativas son espondiloartritis axial, espondilitis anquilosante o artritis psoriásica.
La presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con uno o más vehículos, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables. En otra realización, la composición comprende además uno o más agentes terapéuticos. En otra realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica para el tratamiento de la psoriasis que comprende un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con uno o más vehículos, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables. En otra realización más, la presente invención proporciona una composición farmacéutica para el tratamiento de las espondiloartropatías seronegativas que comprende un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con uno o más vehículos, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables. En dicha realización, las espondiloartropatías seronegativas son espondiloartritis axial, espondilitis anquilosante o artritis psoriásica.
Además, la presente invención proporciona un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en terapia, en particular para el tratamiento de la psoriasis. Además, la presente invención proporciona un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de la psoriasis. En otra realización, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la psoriasis.
Además, la presente invención proporciona un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en terapia, en particular para el tratamiento de espondiloartropatías seronegativas. Además, la presente invención proporciona un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de las espondiloartropatías seronegativas. En otra realización, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de las espondiloartropatías seronegativas. En dichas realizaciones, las espondiloartropatías seronegativas son de espondiloartritis axial, espondilitis anquilosante o artritis psoriásica.
La presente invención también abarca productos intermedios y procesos útiles para la síntesis de un compuesto de la presente invención.
El término "tratar" (o "tratado" o "tratamiento"), tal y como se utiliza aquí, se refiere a frenar, ralentizar, detener o revertir la progresión o la gravedad de un síntoma, afección o trastorno existente.
El término "espondiloartropatías" hace referencia a una serie de enfermedades articulares crónicas que generalmente afectan a la columna vertebral y a las zonas en las que los ligamentos y los tendones se unen al hueso. Las espondiloartropatías también se denominan a veces espondiloartropatías o espondiloartritis.
El término "seronegativo" se refiere a una enfermedad que es negativa para el factor reumatoide.
Un compuesto de la presente invención puede reaccionar para formar sales farmacéuticamente aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables y la metodología común para prepararlas son bien conocidas en la técnica. Véase, por ejemplo, P. Stahl, et al. Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, 2nd Revised Edition (Wiley-VCH, 2011); S.M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts," Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol. 66, No. 1, enero 1977 .
El experto en la técnica apreciará que un compuesto de la invención, como se muestra en (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, está formado por un núcleo que contiene al menos un centro quiral, representado por *, a continuación:
Figure imgf000004_0001
Aunque la presente invención contempla todos los enantiómeros individuales, así como las mezclas de los enantiómeros de dichos compuestos, incluidos los racematos, los compuestos preferentes de la invención están representados por (II), a continuación:
Figure imgf000004_0002
o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
El experto en la técnica también apreciará que las designaciones Cahn-Ingold-Prelog (R) o (S) para todos los centros quirales variarán dependiendo de los patrones de sustitución del compuesto particular. Los enantiómeros o diastereómeros simples pueden prepararse a partir de reactivos quirales o mediante técnicas sintéticas estereoselectivas o estereoespecíficas. Alternativamente, los enantiómeros o diastereómeros simples pueden aislarse de las mezclas mediante técnicas cromatográficas o de cristalización quirales estándar en cualquier punto conveniente de la síntesis de los compuestos de la invención. Los enantiómeros simples de los compuestos de la invención son una realización preferente de la invención.
Un compuesto de la presente invención se formula preferentemente en forma de composiciones farmacéuticas administradas por diversas vías. Tales composiciones farmacéuticas y procesos para preparar las mismas son bien conocidos en la técnica. Véase, por ejemplo en, Remington: The Science and Practice of Pharmacy (A. Gennaro, et al., eds., 22 ed., Pharmaceutical Press, 2012 ). Más particularmente preferente, es una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula
Figure imgf000004_0003
en la que
X es independientemente -N- o -CH-;
R1 y R2 son ambos CH3;
o R1 y R2 pueden unirse para formar un anillo carbocíclico de tres miembros;
R3 es -CN o -CF3; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y uno o más vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables.
Una realización preferente de los compuestos de la presente invención se refiere a compuestos de la siguiente fórmula,
Figure imgf000005_0001
X es independientemente -N- o -CH-;
R1 y R2 son ambos CH3;
o R1 y R2 pueden unirse para formar un anillo carbocíclico de tres miembros;
R3 es -CN o -CF3; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Otra realización preferente de los compuestos de la presente invención se refiere a compuestos de la siguiente fórmula,
Figure imgf000005_0002
X es independientemente -N- o -CH-;
R1 y R2 son ambos CH3;
o R1 y R2 pueden unirse para formar un anillo carbocíclico de tres miembros;
R3 es -CN o -CF3; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Una realización preferente de los compuestos de la presente invención se refiere a compuestos de la siguiente fórmula,
Figure imgf000005_0003
R1 y R2 son ambos CH3;
o R1 y R2 pueden unirse para formar un anillo carbocíclico de tres miembros;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Otra realización preferente de los compuestos de la presente invención se refiere a compuestos de la siguiente fórmula
Figure imgf000006_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Otra realización preferente de los compuestos de la presente invención se refiere a compuestos de la siguiente fórmula
Figure imgf000006_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Otra realización preferente de los compuestos de la presente invención se refiere a compuestos de la siguiente fórmula
Figure imgf000006_0003
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Una realización especialmente preferente de la presente invención se refiere al compuesto, N-{[5-(etilsulfonil)piridin-2-il]metil}-5',5'-dimetil-1-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}-4',5'-dihidropiro[piperidin-4,7'-tieno[2,3-c]piran]-2'-carboxamida
Figure imgf000006_0004
o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
Otra realización especialmente preferente de la presente invención se refiere al compuesto N-{[5-(etilsulfonil)piridin-2-il]metil}-1"-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}-4'H-dispiro[ciclopropano-1,5-tieno[2,3-c]piran-7',4"-piperidin]-2-carboxamida
Figure imgf000007_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
Los compuestos de la presente invención son generalmente eficaces en un amplio intervalo de dosis. Por ejemplo, las dosis por día se encuentran dentro del intervalo de aproximadamente 1 mg a 1 g. En algunos casos, los niveles de dosificación por debajo del límite inferior del intervalo mencionado pueden ser más que adecuados, mientras que en otros casos se pueden emplear dosis aún mayores manteniendo un perfil de beneficio/riesgo favorable, y por lo tanto el intervalo de dosificación anterior no pretende limitar el alcance de la invención de ninguna manera. Se entenderá que la cantidad del compuesto realmente administrado será determinada por un médico, a la luz de las circunstancias pertinentes, incluyendo la afección a tratar, la vía de administración elegida, el compuesto o compuestos reales administrados, la edad, el peso y la respuesta del paciente individual, y la gravedad de los síntomas del paciente.
Los compuestos de la presente invención, o las sales de los mismos, pueden prepararse mediante una variedad de procedimientos conocidos en la técnica, algunos de los cuales se ilustran en los Esquemas, Preparaciones y Ejemplos siguientes. Los pasos sintéticos específicos para cada una de las rutas descritas pueden combinarse de diferentes maneras, o junto con pasos de diferentes esquemas, para preparar compuestos o sales de la presente invención. Los productos de cada paso en los esquemas siguientes pueden recuperarse por procedimientos convencionales bien conocidos en la técnica, incluyendo la extracción, evaporación, precipitación, cromatografía, se filtróción, trituración y cristalización. En los esquemas que se presentan a continuación, todos los sustituyentes, a menos que se indique lo contrario, son los definidos anteriormente. Los reactivos y los materiales de partida están fácilmente disponibles para un experto en la materia.
Además, ciertos intermedios descritos en los siguientes esquemas pueden contener uno o más grupos protectores de nitrógeno u oxígeno. El grupo protector variable puede ser el mismo o diferente en cada ocurrencia dependiendo de las condiciones particulares de reacción y las transformaciones particulares a realizar. Las condiciones de protección y desprotección son bien conocidas por el experto en la técnica y se describen en la bibliografía (véase, por ejemplo, "Greene's Protective Groups in Organic Synthesis", cuarta edición, por Peter G.M. Wuts y Theodora W. Greene, John Wiley and Sons, Inc. 2007 ).
Algunos centros estereoquímicos se han dejado sin especificar y ciertos sustituyentes se han eliminado en los siguientes esquemas en aras de la claridad y no pretenden limitar la enseñanza de los esquemas de ninguna manera. Los enantiómeros simples o los diastereómeros pueden prepararse a partir de reactivos quirales o mediante técnicas sintéticas estereoselectivas o estereoespecíficas. Alternativamente, los enantiómeros simples o racematos pueden aislarse de las mezclas mediante técnicas cromatográficas o de cristalización quirales estándar en cualquier punto conveniente de la síntesis de los compuestos de la invención mediante procedimientos, tales como técnicas de cristalización selectiva o cromatografía quiral (Véase, por ejemplo, J. Jacques, et al, "Enantiomers, Racemates, and Resolutions", John Wiley and Sons, Inc., 1981 , y E.L. Eliel y S.H. Wilen," Stereochemistry of Organic Compounds", Wiley-Interscience, 1994 ).
Algunos intermedios o compuestos de la presente invención pueden tener uno o más centros quirales. La presente invención contempla todos los enantiómeros o diastereómeros individuales, así como las mezclas de los enantiómeros y diastereómeros de dichos compuestos, incluidos los racematos. Se prefiere que los compuestos de la presente invención que contienen al menos un centro quiral existan como un enantiómero o diastereómero simple. El enantiómero o diastereómero simple puede prepararse a partir de reactivos quirales o mediante técnicas sintéticas estereoselectivas o estereoespecíficas. Alternativamente, el enantiómero o diastereómero simple puede aislarse de las mezclas mediante técnicas cromatográficas o de cristalización quirales estándar. El experto apreciará que en algunas circunstancias el orden de elución de los enantiómeros o diastereómeros puede ser diferente debido a las diferentes columnas cromatográficas y fases móviles. Las designaciones "isómero 1" e "isómero 2" se refieren a los compuestos que eluyen de la cromatografía quiral en primer y segundo lugar, respectivamente, y si la cromatografía quiral se inicia al principio de la síntesis, la misma designación se aplica a los intermedios y ejemplos posteriores.
Algunas abreviaturas se definen como sigue: "ACN" se refiere al acetonitrilo; "AUC" se refiere al área bajo la curva; "BPR" se refiere al regulador de presión de retorno; "BSA" se refiere a la albúmina de suero bovino; "DBA" se refiere al marrón diluido no Agouti; "DCC" se refiere a 1,3-diclohexilcarbodiimida; "DCM" se refiere a diclorometano; "de" se refiere a exceso diasteriométrico; "DFT" se refiere a teoría funcional de la densidad; "DIC" se refiere a diisopropilcarbodiimida; "DIPEA" se refiere a diisopropiletilamina, N-etil-N-isopropil-propan-2-amina, o N,N-diisopropiletMamina; "DMAP" se refiere a 4-dimetilaminopiridina; "DMEM" se refiere a Dulbecco's Modified Eagle's Medium; "DMF" se refiere a dimetilformamida; "DMSO" se refiere a dimetilsulfóxido; "ADN" se refiere a ácido desoxirribonucleico; "DPBS" se refiere a solución salina tamponada con fosfato de Dulbecco; "EDCI" se refiere al clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida; "EC50" se refiere a la concentróción efectiva a la mitad de la respuesta máxima; "ee" se refiere al exceso enantiomérico; "ELISA" se refiere al ensayo inmunológico ligado a enzimas; "EtOAc" se refiere al acetato de etilo; "EtOH" se refiere al etanol o alcohol etílico; "Et2O" se refiere al éter etílico; "Ex" se refiere al ejemplo; "FBS" se refiere al suero bovino fetal; "G" se refiere a la fuerza gravitacional; "GAL" se refiere al dominio de unión al ADN de la beta-galactosidasa; "GPI" se refiere a la glucosa-6-fosfato isomerasa; "HBTU" se refiere al (2-(1H-benzotriazol-1-il)-1, 1,3,3-tetrametiluronio hexafluorofosfato); "HEC" se refiere a la hidroxietilcelulosa; "HEK" se refiere al riñón embrionario humano; "HEPES" se refiere al ácido 4-(2-hidroxietil)-1 -piperazinaetanosulfónico; "HOAt" se refiere al 1-hidroxi-7-azobenzotriazol; "HOBt" se refiere al hidrato de 1-hidroxilbenzotriazol; "IC50" se refiere a la concentración de un agente que produce el 50% de la respuesta inhibitoria máxima posible para ese agente; "IL" se refiere a la interleucina; "cromatografía de intercambio iónico" se refiere a la purificación utilizando la cromatografía de intercambio iónico ISOLUTE® Flash SCX-2 eluyendo con 2 M de NH3 en MeOH; "IPA" se refiere al alcohol isopropílico o isopropanol; "IPAm" se refiere a la isopropilamina; "Kd" se refiere a la constante de disociación; "Ki" se refiere a la constante de inhibición; "min" se refiere al minuto o a los minutos; "MEM" se refiere al Medio Esencial Mínimo; "MeOH" se refiere al metanol o al alcohol metílico; "MS" se refiere a la Espectrometría de Masas; "MTBE" se refiere al metil t-butil éter; "NBS" se refiere a la N-bromosuccinimida; "PBMC" se refiere a las células mononucleares de sangre periférica; "PBS" se refiere a la solución salina tamponada con fosfato, "PEM" se refiere al modulador fotoelástico; "Prep" se refiere a la preparación; "RAR" se refiere al receptor del ácido retinoico; "RPMI" se refiere al Roswell Park Memorial Institute; "RT" se refiere a la temperatura ambiente; "Rt" se refiere al tiempo de retención; "SCX" se refiere al intercambio catiónico fuerte; "SFC" se refiere a la cromatografía de fluidos supercríticos; "T3P®" se refiere a la solución de anhídrido 1-propanofosfónico, solución de 2,4,6-tripropil-1,3,5,2,4,6-trioxatrifosforinano o PPACA; "TEA" se refiere a la trietilamina; 'THF" se refiere al tetrahidrofurano; "VCD" se refiere al dicroísmo circular vibracional y "XRD se refiere a la difracción de rayos X en polvo.
En los esquemas que se presentan a continuación, todos los sustituyentes, a menos que se indique lo contrario, son los definidos anteriormente. Los reactivos y materiales de partida están fácilmente disponibles para un experto en la materia. Otros pueden hacerse mediante técnicas estándar de química orgánica y heterocíclica que son análogas a las síntesis de compuestos estructuralmente similares conocidos y a los procedimientos descritos en las Preparaciones y Ejemplos que siguen, incluyendo cualquier procedimiento novedoso.
(Esquema 1
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En el esquema 1, PG es un grupo protector de amina apropiado. Los grupos protectores de amina son bien conocidos y apreciados en la técnica, y pueden incluir carbamatos y amidas. Un experto en la materia reconocerá reactivos y procedimientos alternativos para se añadió y eliminar dichos grupos protectores. Un experto en la materia reconocerá que hay una variedad de procedimientos para preparar hidroxietil tiofenos sustituidos. Por ejemplo, el compuesto (1) puede prepararse a partir de un acetato de 2-(3-tienilo) sustituido con un epóxido sustituido en presencia de una base fuerte como sec-butilitio o n-butilitio a una temperatura como -78 a -60 °C, seguido de la apertura del anillo mediante un ácido de Lewis como el trifluoruro de boro dietil eterato. En la etapa 1, el hidroxietil tiofeno sustituido (1) y la 4-ceto piperidina protegida o no protegida (2) pueden combinarse en presencia de un ácido como el trifluoroacético para producir la espirotienilpiropiperidina (3). En el caso de que el grupo protector, PG, se elimine durante el paso 1, la amina del compuesto (3) puede protegerse utilizando un grupo protector de amina estándar como terc butilo oxicarbonilo. En la etapa 2, el compuesto (3) puede ser halogenado; por ejemplo, el compuesto (3) puede ser bromado con NBS y un catalizador como la dimetilaminopiridina para dar el compuesto (4).
En el paso 3, el compuesto (4) puede hacerse reaccionar con monóxido de carbono y la amina (5) en presencia de un ligando organometálico, tal como 4,5-bis-(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno y un catalizador, tal como acetato de paladio (II), y una base, tal como DIPEA, para proporcionar el compuesto (6). El experto en la técnica apreciará que hay ligandos y catalizadores alternativos. Alternativamente, en la etapa 3, el bromuro del compuesto (4) puede convertirse en un ácido carboxílico y acoplarse con la amina (5) en condiciones de acoplamiento estándar. El acoplamiento de un ácido carboxílico con una amina (5) puede afectarse en presencia de un reactivo de acoplamiento adecuado, como T3P® y una base de amina adecuada, como DIPEA. Los reactivos de acoplamiento alternativos incluyen HOBt, HBTU y HOAt y carbodiimidas, como DCC, DIC, EDCI. Las bases alternativas incluyen la trimetilamina y la TEA. Un experto en la materia reconocerá que hay un número de otros procedimientos y reactivos para la formación de amidas resultantes de la reacción de ácidos carboxílicos y aminas. Pueden utilizarse aditivos como DMAP para potenciar las reacciones. Alternativamente, el compuesto (5) puede ser acilado utilizando un cloruro de acilo sustituido de un compuesto de ácido carboxílico en presencia de una base, como TEA o piridina.
En el paso 4, el compuesto (6) puede desprotegerse siguiendo condiciones apropiadas conocidas en la técnica. Por ejemplo, se puede eliminar un grupo protector terc butilo oxicarbonilo con HCl. La amina libre puede alquilarse con una metilpirimidina apropiadamente sustituida (7), donde un halógeno tal como Br o un sulfonato es un grupo de salida, en presencia de una base orgánica tal como DIPEA o una base inorgánica tal como carbonato de potasio para proporcionar un compuesto de Fórmula (I).
Una sal farmacéuticamente aceptable de los compuestos de la invención, como una sal de clorhidrato, puede formarse, por ejemplo, por reacción de una base libre apropiada de un compuesto de la invención, un ácido farmacéuticamente aceptable apropiado como el ácido clorhídrico en un disolvente adecuado como el éter dietílico en condiciones estándar bien conocidas en la técnica. Además, la formación de tales sales puede ocurrir simultáneamente a la desprotección de un grupo protector de nitrógeno. La formación de tales sales es bien conocida y apreciada en la técnica. Véase, por ejemplo, Gould, P.L., "Salt selection for basic drugs", International Journal of Pharmaceutics, 33: 201-217 (1986 ); Bastin, R.J., et al. "Salt Selection and Optimization Procedures for Pharmaceutical New Chemical Entities", Organic Process Research and Development, 4: 427-435 (2000 ); y Berge, S.M., et al., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19, (1977 ).
Los compuestos de la presente invención, o las sales de los mismos, pueden prepararse mediante una variedad de procedimientos conocidos en la técnica, algunos de los cuales se ilustran en las Preparaciones y Ejemplos siguientes. Los pasos sintéticos específicos para cada una de las rutas descritas pueden combinarse de diferentes maneras para preparar compuestos de la invención, o sales de los mismos. Los productos de cada paso descrito a continuación pueden recuperarse por procedimientos convencionales bien conocidos en la técnica, incluyendo extracción, evaporación, precipitación, cromatografía, filtración, trituración y cristalización. Los reactivos y los materiales de partida están fácilmente disponibles para un experto en la materia.
Las siguientes preparaciones y ejemplos ilustran aún más la invención y representan la síntesis típica de los compuestos de la presente invención
Preparativos y ejemplos
Preparación 1
1 -(Tiofen-3 -ilmetil)ciclopropanol
Figure imgf000009_0001
Se añadió isopropóxido de titanio (IV) (25 mL, 84,4 mmol) seguido de bromuro de etilmagnesio en Et2O (3,0 mol/L, 55 mL, 170 mmol) gota a gota a una solución de 2-(3-tienil)acetato de etilo (10 g, 58,74 mmol) en THF (100 mL) enfriada con un baño de hielo hasta 0 °C. Se agitó la mezcla de reacción durante 5 horas a 0 °C, y luego se enfrió la mezcla de reacción con hielo. Se filtró la mezcla de reacción a través de tierra de diatomeas y se lavó con DCM. Se extrajo el acuoso con DCM (2*), se combinó los extractos orgánicos, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró hasta sequedad. Se purificó por cromatografía flash en gel de sílice, eluyendo con un gradiente de EtOAc/iso-hexano (0:100 a 30:70) para dar el producto del título (7,34 g, 77%). Espectro de masas (m/z): 155 (M+H).
Preparación 2
2-Metil-1-(tiofen-3 -il)propan-2-ol
Figure imgf000010_0001
Se añadió el complejo de cloruro de litio tricloruro de lantano en THF (0,6 mol/L, 60 mL, 38,412 mmol) a una solución de acetato de metilo 2-(3-tienilo) (6 g, 38,41 mmol) en THF (60 mL). Se agitó la mezcla durante 40 minutos y después se añadió bromuro de metilmagnesio en Et2O (3,0 mol/L, 38 mL, 115,24 mmol) gota a gota y se calentó a reflujo durante 1 hora. Se enfrió a 0 °C y se enfrió con la adición de una mezcla 1/1 de agua helada y salmuera (100 mL). Se se extrajo la mezcla con DCM (3*100 mL), se se combinaron los extractos orgánicos, se filtró a través de un cartucho separador de fases y se concentró hasta sequedad para dar el compuesto del título (5,07 g, 84%) como líquido amarillo. Espectro de masas (m/z): 139 (M-OH).
Preparación 3
5,5-Dimetilspiro[4H-tieno[2,3-c]piran-7,4'-piperidina]
Figure imgf000010_0002
Se añadió trifluoruro de boro dietil eterato (1,51 mL, 5,60 mmol) a 0 °C a una solución de 4-oxopiperidin-1-carboxilato de tere butilo (2,23 g, 11,2 mmol) y 2-metil-1-(tiofeno-3-il)propan-2-ol (1,75 g, 11,2 mmol) en tolueno (20 mL). Se agitó durante 1 hora a 0 °C y luego 18 horas a temperatura ambiente. Se calentó la reacción a 50 °C 1 hora, luego se enfrió a temperatura ambiente y se concentró hasta sequedad. Se disolvió el residuo en una cantidad mínima de MeOH. Se cargó el material crudo en una columna SCX, se lavó con MeOH, eluyó el producto con amoníaco 2 N/MeOH y se concentró hasta sequedad. Se purificó el material crudo con cromatografía de fase inversa para dar el compuesto del título (0,54 g, 16%). Espectro de masas (m/z): 238 (M+H).
Preparación 4
5,5-CiclopropMspiro[4H-tieno[2,3-c]piran-7,4'-piperidma
Figure imgf000010_0003
Se añadió trifluoruro de boro dietil eterato (4,6 mL, 17 mmol) a 0 °C a una solución de 4-oxopiperidin-1-carboxilato de terc butilo (2,23 g, 11,2 mmol) y 1-(tiofen-3-ilmetil)ciclopropanol (5,2 g, 34 mmol) en tolueno (52 mL). Se agitó durante 1 hora a 0 °C, 1 hora a temperatura ambiente y 1 hora a 50 °C. A 50 °C, se añadió HCl (4 M en dioxano, 2,1 mL, 8,4 mmol), se agitó a 50 °C durante 1 hora, luego se enfrió a temperatura ambiente y se concentró hasta sequedad. Se disolvió el residuo en una cantidad mínima de MeOH. Se cargó el material crudo en una columna SCX, se lavó con MeOH, se eluyó el producto con amoníaco 2 N/MeOH y se concentró hasta sequedad para dar el compuesto del título (6,10 g, 70%). Espectro de masas (m/z): 236 (M+H).
Preparación 5
[5,1'-ciclopropano][espiro[4,5-dihidrotieno[2,3-c]piran-7,4'-piperidin]-1-carboxilato de terc butilo
Figure imgf000011_0001
Se disolvió 5,1-ciclopropano][espiro[4,5-dihidrotieno[2,3-c]piran-7,4'-piperidina (5,81 g, 22,23 mmol) en DCM (45 mL), se enfrió a 0 °C y se añadió trimetilamina (15,5 mL, 111,2 mmol) seguida de dicarbonato de di-terc butilo (7,35 g, 33,35 mmol). Se calentó la reacción a temperatura ambiente y se agitó 18 horas. Se enfrió con agua, se separaron las capas y lave con DCM. Se combinaron las capas orgánicas, se lavaron con salmuera, se pasaron por un separador de fases y se concentraron hasta sequedad. Se purificó con cromatografía en gel de sílice con 0-15% de EtOAc en hexanos para dar el compuesto del título (4,00 g, 51%) como un aceite amarillo pálido. Espectro de masas (m/z): 358 (M+Na).
Preparación 6
5,5-dimetilspiro[4H-tieno[2,3-c]piran-7,4'-piperidin]-1'-carboxilato de tere butilo
Figure imgf000011_0002
Disolvió 5,5-dimetilspiro[4H-tieno[2,3-c]piran-7,4'-piperidina] (0,54 g, 1,79 mmol) en DCM (10 mL), se enfrió a 0 °C y se añadió trimetilamina (0,50 mL, 3,58 mmol) seguida de dicarbonato de di-terc butilo (0,48 g, 2,15 mmol). Se calentó la reacción a temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas. Se enfrió con agua, se separaron las capas y se lavaron con DCM. Se combinaron las capas orgánicas, se lavaron con HCl 1 N seguido de salmuera. Se pasó el material por un separador de fases y se concentró hasta sequedad para dar el compuesto del título (0,34 g, 53%) como un aceite amarillo pálido. Espectro de masas (m/z): 238 (M-BOC+H)
Preparación 7
2-bromo-5,5-ciclopropil-espiro[4H-tieno[2,3-c]piran-7,4'-piperidin]-1'-carboxilato de tere butilo
Figure imgf000011_0003
Se enfrió una solución de [5,1'-ciclopropano][espiro[4,5-dihidrotieno[2,3-c]piran-7,4'-piperidin]-1-carboxilato de terc butilo (1,2 g, 3,4 mmol) en ACN (24 mL) hasta 0 °C, se añadió DMAP (0,042 g, 0,34 mmol) y Nb S (1,0 g, 5,8 mmol), y se agitó durante 1 hora. Se calentó a temperatura ambiente, se agitó 30 minutos, luego se añadió una mezcla de MTBE/iso-hexano (1:2, 45 mL) a la mezcla de reacción y se agitó 30 minutos. Se filtró el sólido. Se concentró el filtrado hasta sequedad para obtener el compuesto del título (1,55 g, 77%) como un aceite amarillo. Espectro de masas (m/z): (79Br/81 Br) 436/438 (M+Na).
Preparación 8
2-bromo-5,5-dimetil-espiro[4H-tieno[2,3-c]piran-7,4'-piperidin]-1'-carboxilato de terc butilo
Figure imgf000012_0001
Se enfrió una solución de 5,5-dimetilspiro[4H-tieno[2,3-c]piran-7,4'-piperidin]-1'-carboxilato de tere butilo (0,34 g, 0,95 mmol) en ACN (3,4 mL) hasta 0 °C, se añadió DMAP (0,012 g, 0,095 mmol) y NBS (0,19 g, 1,05 mmol), y se agitó durante 1 hora. Se calentó a temperatura ambiente y se concentró hasta sequedad. Se disolvió el residuo en DCM, se lavó con Na2SO3 acuoso saturado, se se filtró la capa orgánica a través del separador de fases y se concentró el filtrado hasta sequedad para obtener el compuesto del título (0,41 g, 78%) como un aceite marrón. Espectro de masas (m/z): (79Br/81Br) 316/318 (M-BOC).
Preparación 9
5-(Etilsulfanil)piridin-2-carbonitrilo
Figure imgf000012_0002
Se disolvió el 5-bromopiridin-2-carbonitrilo (49,42 g, 270,1 mmol) y el carbonato de potasio (113,5 g, 821,2 mmol) en 1 -metil-2-pirrolidinona (280 mL) y se añadió etanotiol (26,4 mL, 356 mmol) en porciones durante 30 minutos de forma que la temperatura se mantenga por debajo de 50 °C. Se enfrió la reacción a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Se diluyó con EtOAc (1200 mL) y agua (2200 mL). Se recogió la capa orgánica y se lavó con salmuera (3x300 mL), se secó la capa orgánica sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (44,87 g, 100%) como un sólido de color blanco. 1H NMR (400,13 m Hz , d6-DMSO) 58,63 (s, 1H), 7,93 (s, 2H), 3,17 (q, J=7,3, 2H), 1,29 (t, J=7,3, 3H).
Preparación 10
5-(Etilsulfonil)piridin-2-carbonitrilo
Figure imgf000012_0003
Se disolvió 5-(etilsulfanil)piridin-2-carbonitrilo (44,36 g, 270,1 mmol) en DCM anhidro (540 mL) y se enfrió a -20 °C. Se añadió el ácido 3-cloroperoxibenzoico (130 g, 565,0 mmol) en porciones de 10-12 gramos a lo largo de 1 hora manteniendo una temperatura interna entre 0 °C y -10 °C. Se agitó la mezcla de reacción en un baño frío dejando que se templara a temperatura ambiente durante la noche. Se lavó con NaOH 1 N (1 L), agua, NaOH 1 N (2x500 mL) y salmuera. Se secó la capa orgánica sobre sulfato sódico, se se filtró y se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (49,52 g, 93%) como sólido blanco. 1H NMR (400,13 MHz, d6-DMSO) 59,20 (d, J=1,9, 1H), 8,56 (dd, J=2,0, 8,1, 1H), 8,36 (d, J=8,1, 1H), 3,52 (q, J=7,3, 2H), 1,16 (t, J=7,5, 3H).
Preparación 11
Clorhidrato de 1-[5-(etilsulfonil)piridin-2-il]metanamina
Se dividió el 5-(etilsulfonil)piridin-2-carbonitrilo (49,52 g, 252,4 mmol) en tres porciones de 16,5 g. Bajo N2 en un frasco Parrde 2250 mL, se añadió Pd/C al 10% (1,65 g, 15,5 mmol) al recipiente y humectó con MeOH (750 mL). Se añadió 5-(etilsulfonil)piridin-2-carbonitrilo (16,5 g, 84,09 mmol) disuelto en MeOH (750 mL). Se añadió HCl (6 N acuoso, 17,1 ml, 102,6 mmol). Se selló el frasco, se purgó con N2, y se presurizó bajo hidrógeno a 68,9 kPa a temperatura ambiente durante 3 horas. Se purgó con N2 y se filtró la mezcla. Se repitió la operación con las porciones restantes de 5-(etilsulfonil)piridin-2-carbonitrilo. Se combinaron todos los filtrados y se concentraron a presión reducida para dar el compuesto del título (59,61 g, 99%) en forma de sólido beige. Espectro de masas (m/z): 201 (M+H-HCl).
Preparación 12
1-[2-(Trifluorometil)pirimidin-5-il]etanol
Figure imgf000013_0001
Se disolvió 2-(trifluorometil)pirimidin-5-carbaldehído (11,31 mmol, 1,992 g) en THF (56,56 mL), se enfrió a 0 °C y se añadió lentamente bromuro de metilmagnesio (3 M en Et2O) (33,94 mmol, 11,31 mL). Deje que la reacción se se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 2,5 horas. Se enfrió la reacción con HCl 1 N. Se añadió EtOAc y se lavó con HCl 1 N. Se secó los orgánicos sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (1,66 g, 76,5%). Espectro de masas (m/z): 193,0 (M+H).
Preparación 13
5-(1-Bromoetil)-2-(trifluorometil)pyrimidina
Figure imgf000013_0002
Se disolvió 1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etanol (1,663 g, 8,655 mmol) y trifenilfosfina (3,405 g, 12,98 mmol) en DCM (86,55 mL) y se añadió NBS (12,98 mmol, 2,311 g) a temperatura ambiente. Después de 3 horas, se concentró la reacción a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con EtOAc/hexanos al 10% para dar el compuesto del título (1,641 g, 74,34%). 1H NMR (400,13 MHz, d6-DMSo) 59,26 (s, 2H), 5,63 (q, J= 7,0 Hz, 1H), 2,09 (d, J= 7,0 Hz, 3H).
Preparación 14
2'-({[5-(etilsulfoml)piridm-2-il]metil}carbamoil)-5',5'-dimetil-4',5'-dihidro-1H-espiro[piperidm-4,7'-tieno[2,3-c]piran]-1-carboxilato de terc butilo
Figure imgf000013_0003
Se añadió 2-bromo-5,5-dimetil-espiro[4H-tieno[2,3-c]piran-7,4'-piperidin]-1'-carboxilato de terc butilo (0,41 g, 0,74 mmol), (5-etilsulfonil-2-piridil)metanamina; clorhidrato (0,26 g, 1.11 mmol) y DIPEA (0,39 mL, 2,21 mmol) en tolueno (4,9 mL) seguido de acetato de paladio(N) (8,3 mg, 0,036 mmol) y 4,5-bis-(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (0,043 g, 0,074 mmol). Se desgasifico la reacción y rellenó con CO (413,68 kPa) y se calentó a 90 °C durante la noche. Se enfrió a temperatura ambiente. Se filtró a través de un lecho de tierra de diatomeas, se lavó con DCM (2x20 mL) y se concentraron los disolventes para dar una espuma marrón. Se purificó por cromatografía flash en gel de sílice eluyendo con DCM/MeOH (100:0 a 95:5) para dar el producto del título (0,29 g, 52%). Espectro de masas (m/z): 586 (M+Na).
Preparación 15
2'-({[5-(etilsulfonil)piridin-2-il]metil}carbamoil)-1 "H,4'H-dispiro[ciclopropano-1,5'-tieno[2,3-c]piran-7',4"-piperidin]-1"-carboxilato de tere butilo
Figure imgf000014_0001
Se añadió 2-bromo-5,5-ciclopropil-espiro[4H-tieno[2,3-c]piran-7,4'-piperidin]-1'-carboxilato de tere butilo (2,38 g, 4,19 mmol), (5-etilsulfonil-2-piridil)metanamina; clorhidrato (1,49 g, 6.29 mmol) y DIPEA (2,21 mL, 12,6 mmol) en tolueno (29 mL) seguido de acetato de paladio(II) (48 mg, 0,21 mmol) y 4,5-bis-(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (0,25 g, 0,42 mmol). Se desgasificó la reacción y rellenó con CO (413,68 kPa) y se calentó a 90 °C durante la noche. Se enfrió a temperatura ambiente. Se filtró a través de un lecho de Celite, se lavó con DCM (2x20 mL) y se concentraron los disolventes para dar una espuma marrón. Se purificó por cromatografía flash en gel de sílice eluyendo con DCM/MeOH (100:0 a 95:5) para dar el producto del título (1,29 g, 49%) como sólido de color canela. Espectro de masas (m/z): 584 (M+Na).
Se preparó el siguiente compuesto esencialmente por el procedimiento de la Preparación 15
Tabla 1
Figure imgf000014_0002
Preparación 17
N-{[5-(Etilsulfonil)piridin-2-il]metil}-5',5'-dimetil-4',5'-dihidropiro[piperidin-4,7'-tieno[2,3-c]piran]-2'-carboxamida
Figure imgf000015_0001
Se añadió HCl en 1,4-dioxano (4 mol/L, 0,74 mL, 2,95 mmol) a una solución de 2'-({[5-(etilsulfonM)piridin-2-il]metil}carbamoil)-5',5'-dimetil-4',5'-dihidro-1H-espiro[piperidin-4,7'-tieno[2,3-c]piran]-1-carboxilato de terc butilo (0,291 g, 0,38 mmol) en MeOH (10 mL) y se calentó durante 1 hora a 50 °C. Se concentró hasta sequedad, se cargó en una columna de intercambio iónico SCx , se lavó con MeOH y se eluyó con amoníaco 2 N/MeOH para dar el producto del título (0,188 g, 38%). Espectro de masas (m/z): 464 (M+H).
Preparación 18
Clorhidrato de N-{[5-(EtNsulfoml)piridm-2-N]metN}-4'H-dispiro[ciclopropano-1,5'-tieno[2,3-c]piran-7',4"-piperidin]-2'-carboxamida
Figure imgf000015_0002
Se añadió HCl en 1,4-dioxano (4 mol/L, 0,86 mL, 3,43 mmol) a una solución de 2'-({[5-(etilsulfonil)piridin-2-il]metil}carbamoil)-1 "H,4'H-dispiro[ciclopropano-1,5'-tieno[2,3-c]piran-7',4"-piperidin]-1"-carboxilato de terc butilo (0.43 g, 0,68 mmol) en MeOH (5 mL) y se calentó durante 30 minutos a 50 °C. Se concentró hasta sequedad para dar el producto del título (0,34 g, 100%). Espectro de masas (m/z): 462 (M+H-HCl)
Se preparó el siguiente compuesto esencialmente por el procedimiento de la Preparación 18
Tabla 2
Figure imgf000015_0003
Ejemplo 1
N-{[5-(Etilsulfonil)piridin-2-il]metil}-5',5'-dimetil-1-{1 -[2-(trifluorometil)pirim idin-5-il]etil}-4 ',5 '-dihidroespiro[piperidin-4,7'-tieno[2,3-c]piran]-2'-carboxamida
Figure imgf000016_0001
En un recipiente para microondas, se disolvió la N-{[5-(etilsulfonM)piridina-2-M]metM}-5,,5'-dimetM-4,,5'-dihidropiro[piperidin-4,7'-tieno[2,3-c]piran]-2'-carboxamida (019 g, 0,28 mmol) en acetonitrilo (10 mL) y se añadió N,N-diisopropiletilamina (0,64 mL, 3,69 mmol) seguido de 5-(1-bromoetil)-2-(trifluorometil)pirimidina (0,24 g, 0,96 mmol). Se selló el recipiente y se calentó a 60 °C durante 1 hora, después se enfrió a temperatura ambiente y se concentró hasta sequedad. Se disolvió el residuo en DCM, se lavó con agua, se filtró a través de un separador de fases y se concentró la capa orgánica hasta sequedad. Se purificó el residuo por cromatografía flash en gel de sílice eluyendo con DCM/MeOH (100:0 a 95:5). Se purificó con cromatografía de fase inversa para dar el producto del título (0,14 g, 49%). Espectro de masas (m/z): 638 (M+H).
Ejemplo 2
N-{[5-(Etilsulfonil)piridin-2-il]metil}-1"-{1 -[2-(trifluorometM)pirimidm-5-M]etM}-4'H-dispiro[cidopropano-1,5'-tieno[2,3-c]piran-7',4"-piperidin]-2'-carboxamida
Figure imgf000016_0002
En un recipiente para microondas se disolvió el clorhidrato de N-{[5-(etilsulfonil)piridin-2-il]metil}-4'H-dispiro[ciclopropano-1,5'-tien[2,3-c]piran-7',4"-piperidin]-2-carboxamida (034 g, 0,69 mmol) en acetonitrilo (5 mL) y se añadió N,N-diisopropiletilamina (0,72 mL, 4,12 mmol) seguido de 5-(1-bromoetil)-2-(trifluorometil)pirimidina (0,22 g, 0,86 mmol). Se selló el recipiente y se calentó a 60 °C durante 1 hora, luego se enfrió a temperatura ambiente y se concentró hasta sequedad. Se disolvió el residuo en MeOH, se cargó en una columna SCX, se lavó con MeoH y eluyó con amoníaco 2 N en MeOH. Concentró la capa de amoníaco hasta sequedad y se purificó por cromatografía flash en gel de sílice eluyendo con DCM/MeOH (100:0 a 95:5) para dar el producto del título (0,37 g, 86%). Espectro de masas (m/z): 636 (M+H).
Preparar el siguiente compuesto esencialmente por el procedimiento del Ejemplo 2
Tabla 3
Figure imgf000016_0003
Ejemplo 4
N-{[5-(Etilsulfonil)piridin-2-il]metil}-5',5'-dimetil-1-{(1S)-1-[2-(trifluorometil)pirim idin-5-il]etil}-4',5'-dihidroespiro[piperidin-4,7'-tieno[2,3-c]piran]-2'-carboxamida
Figure imgf000017_0001
Ejemplo 5
N-{[5-(etilsulfonil)piridin-2-il]metil}-5',5'-dimetil-1 -{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirim idin-5-il]etil}-4',5'-dihidroespiro[piperidin-4,7'-tieno[2,3-c]piran]-2'-carboxamida
Figure imgf000017_0002
Se disolvió la N-{[5-(etilsulfonil)piridin-2-il]metil}-5',5'-dimetil-1-{1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}-4',5'-dihidropiro[piperidin-4,7'-tieno[2,3-c]piran]-2'-carboxamida (138 mg, 0,217 mmol) en MeOH (l0 ,5 mL). Se separaron los isómeros con cromatografía quiral por HPLC [columna Chiralpak IA (30 x 250 mm) con 50% de ACN : 50% de IPA (con 0,2% de IPAm) a 68 mL/min, detección UV a 225 nm (monitoreada a 250 nm)]. Condiciones analíticas: 45% de IPA (con 0,2% de IPAm) en ACN 5,0 mL/min, columna Chiralpak [IA (4,6 x 150 mm)] detección a 204 nm. Se combinó las fracciones puras, se concentró hasta sequedad y liofilizó para obtener sólidos de color amarillo pálido, Ejemplo 4, (47 mg, 34% de rendimiento, de>99%, Rt=2,01 minutos), espectro de masas (m/z): 638 (M+H). Ejemplo 5, (45 mg, 32% de rendimiento, de>99%, Rt=2,97 minutos), espectro de masas (m/z): 638 (M+H). Se asignó la configuración absoluta de estos materiales mediante VCD. Espectrómetro VCD = ChirallR-X con DualPEM; 4,0 mg/100 ^L, resolución = 4 cm-1; PEM = 1400 cm-1; 72000 escaneos, 24 horas; celda de BaF2, longitud del trayecto = 100 ^m. Campos de fuerza utilizados en los cálculos MolMec = MMF94S, MMFF, SYBYL. Metodología y conjunto de bases para los cálculos DFT = SCRF-B3LYP/6-31G(d), SCRF-B3PW91/6-31G(d). Nivel de confianza = 99%.
Ejemplo 6
N-{[5-(EtNsulfoml)pirídm-2-N]metN}-1"-{(1S)-1-[2-(trifluorometN)pmmidm-5-N]etN}-4'H-dispiro[ciclopropano-1,5'-tieno[2,3-c]piran-7',4"-piperidm]-2'-carboxamida
Figure imgf000017_0003
Ejemplo 7
N-{[5-(Etilsulfonil)piridin-2-il]metil}-1"-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirim idin-5-il]etil}-4'H-dispiro[cidopropano-1,5'-tieno[2,3-c]piran-7',4"-piperidin]-2'-carboxamida
Figure imgf000018_0001
Se disolvió la N-{[5-(etilsulfonil)piridin-2-il]metil}-1"-{1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}-4'H-dispiro[ciclopropano-1,5-tieno[2,3-c]piran-7',4"-piperidin]-2'-carboxamida (369 mg, 0,581 mmol) en MeOH (22 mL) y se filtró la solución . Se separaron los isómeros con cromatografía quiral por HPLC [columna Chiralpak IC (30 x 250 mm) con 50% ACN : 50% IPA (con 0,2% IPAm) a 130 mL/min, se inyectó 2,0 mL cada 9,7 min, detección UV a 225 nm]. Condiciones analíticas: 45% de IPA (con 0,2% de IPAm) en ACN 5,0 mL/min, columna Chiralpak [IA (4,6 x 150 mm)] detección a 204 nm. Se combinaron las fracciones puras, se concentraron hasta sequedad y se liofilizaron para obtener sólidos de color amarillo pálido. Ejemplo 6, (146 mg, 39% de rendimiento, de>99%, Rt=1,61 minutos), espectro de masas (m/z): 636 (M+H). Ejemplo 7, (143 mg, 37 % de rendimiento, de>98%, Rt=2,02 minutos), espectro de masas (m/z): 636 (M+H). Se asignó la configuración absoluta de estos materiales mediante VCD. Espectrómetro VCD = ChirallR-X con DualPEM; 4,0 mg/100 |jL, * resolución = 4 cm-1; PEM = 1400 cm-1; 72000 escaneos, 24 horas; celda de BaF2, longitud del trayecto = 100 ^m. Campos de fuerza utilizados en los cálculos MolMec = MMF94S, MMFF, SYBYL. Metodología y conjunto de bases para los cálculos DFT = SCRF-B3LYP/6-31G(d), SCRF-B3PW91/6-31G(d). Nivel de confianza = 99%.
Se purificaron los siguientes compuestos esencialmente por el procedimiento de los Ejemplos 6 y 7 utilizando HPLC quiral.
Tabla 4
Figure imgf000018_0002
Ensayos biológicos
Inhibidores de la unión de RORa, b y g
Los receptores huérfanos humanos relacionados con RAR alfa (hRORa), los receptores huérfanos relacionados con RAR beta (hRORb) y los receptores huérfanos relacionados con RAR gamma (hRORg), marcados con His, se utilizan para los ensayos de unión del receptor-ligando para determinar los valores de Ki. A continuación se presentan los procedimientos típicos.
Los ensayos de unión por competencia de receptores se realizaron en un tampón compuesto por DPBS (1 L) (Hyclone #SH30028.03), 2,2 g de BSA Fraction v (Roche #9048-46-8), 100 mL de glicerol (Fischer #56-81-5) y 40 mL de DMSO (grado de reactivo). Los pocilios finales contenían 20 pg/mL de aprotinina y 20 pg/mL de leupeptina y 10 pM de Pefabloc. Normalmente, los ensayos de unión de receptores incluían ligandos radiomarcados, como 7 nM de [3H]-25-hidroxicolesterol para la unión alfa, 20 nM de [3H]-3-[[4-[[3-(2,6-diclorofenil)-5-isopropil-isoxazol-4-il]metoxi]-N,2-dimetilanilino]metil]benzoico para la unión beta, y 6 nM de [3H]-25-hidroxicolesterol para la unión gamma, y 05 pg de receptor RORa, 0,03 pg de receptor RORb o 0,13 pg de receptor RORg por pocillo. Los ensayos se realizaron normalmente en formato de 96 pocillos. Se añadieron compuestos de prueba competidores a varias concentraciones que van desde aproximadamente 0,4 nM a 25 pM. La unión no específica se determinó en presencia de 250 nM de 25-hidroxicolesterol para la unión de RORa y RORg, 250 nM de 3-[[4-[[3-(2,6-diclorofenil)-5-isopropil-isoxazol-4-il]metoxi]-N,2-dimetil-anilino]metil]benzoico para la unión de RORb. Las soluciones de la muestra, la etiqueta y el receptor se se combinaron en una placa de ensayo de 96 pocillos (Costar 3632) y se incubaron durante la noche a temperatura ambiente, después se añadió a cada reacción 25 pl de perlas (Amersham YSi (2-5 micrómetros) cobre His-tag Spa Beads, #RPNQ0096) para una concentración final de perlas de 1 mg/pocillo. Las placas se mezclan durante 30 minutos en un agitador orbital a temperatura ambiente. Tras una incubación de 4 horas, las placas se leen en un contador Wallac MICROBETA®.
Los datos se utilizaron para calcular un IC50 estimado utilizando un ajuste logístico de cuatro parámetros. La Kd para [3H]-25-hidroxicolesterol para RORa y RORg, y [3H]-3-[[4-[[3-(2,6-diclorofenil)-5-isopropil-isoxazol-4-il]metoxi]-N,2-dimetil-anilino]metil]benzoico para la unión de RORb, se determinó por saturación de la unión. Los valores IC50 de los compuestos se conviertieron en Ki mediante la ecuación de Cheng-Prushoff.
Los resultados de los siguientes compuestos ejemplificados se muestran en la Tabla 5, dada a continuación.
Tabla 5
Figure imgf000019_0001
Estos resultados muestran que los compuestos de la Tabla 5 son selectivos para RORg frente a RORa y RORb.
Ensayo del receptor-reportador HEK293 RORg GAL4
Como indicador de la actividad agonista inversa, se llevó a cabo un ensayo de reportador de receptores huérfanos gamma relacionados con RAR (RORg-GAL4/pGL4.31) en células HEK293. Las células HEK293 se co-transfectaron utilizando el reactivo Fugene™. Un plásmido informador que contenía un dominio de unión a GAL4 y un promotor adenoviral mínimo aguas arriba de un gen de luciferasa de luciérnaga se cotransfectó con un plásmido que expresa de forma constitutiva un dominio de unión al ligando RORg humano fusionado con el dominio de unión al ADN GAL4 de levadura. Las células se transfectaron en frascos T150 cm2 en medio MEM sin FBS. Tras 18 horas de incubación, las células transfectadas se tripsinizaron, se colocaron en placas de microtitulación de 96 pocillos en medio DMEM-F123:1 que contenían un 10% de FBS, se incubaron durante 4 horas y luego se expusieron a varias concentraciones de compuestos de prueba que van desde aproximadamente 0,05 nM a 10 pM. Tras 18 horas de incubación con los compuestos, se lisaron las células y se cuantificó la actividad de la luciferasa mediante técnicas estándar. Los datos se ajustaron a una logística de 4 parámetros para la determinación de los valores de IC50.
Los resultados de los siguientes compuestos ejemplificados se muestran en la Tabla 6, dada a continuación.
Tabla 6
Figure imgf000020_0001
Estos resultados demuestran que los compuestos de la Tabla 6 son agonistas inversos para el receptor RORg humano.
Ensayo ELISA de secreción de IL-17 en PBMC y viabilidad celular TiterGIo
Las PBMC se aislaron de las capas de buffy de la sangre entera se combinaron primero las capas de buffy frescas con volúmenes iguales de solución salina tamponada con fosfato. Treinta y cinco mL de solución de PBS/capa buffy se superponen lentamentee a 15 mL de Ficoll en tubos cónicos de 50 mL. Tras la centrifugación durante 30 minutos a 500*g (con aceleración y desaceleración lentas) se desechó la capa superior de plasma y se recogió y agrupó la capa de células a lo largo de la interfaz de Ficoll. Cada tubo de 250 mL se llenó hasta arriba con medio RpMI-l640 a temperatura ambiente. Los tubos se centrifugaron durante 10 minutos a 500*G (con aceleración y desaceleración lentas), se eliminó el medio por aspiración y se repitió el paso de lavado. Las células se resuspendieron en medio de congelación Recovery Cell Culture Freezing Medium de Life Technologies (número de catálogo 12648-010) en hielo. La concentración celular se ajustó a 66,7 millones de células/mL. Las células se congelaron lentamente a -1 °C/minuto en viales con 100 millones de células y se almacenaron en nitrógeno líquido.
Estimulación de la secreción de IL-17 y adición de compuestos
Las PBMC se descongelaron y se resuspendieron con 1 mL de medio completo (RPMI-1640 que contienía 30 mM de HEPES, 100 unidades/mL de penicilina, 100 pg/mL de estreptomicina, 3,25 mM de L-Glutamina, 0,2 pM de betamercaptoetanol y 10% de FBS) y añadiendo gota a gota 2 mL, 4 mL, 8 mL y 16 mL de medio completo con una suave agitación. Las células se centrifugaron durante 5 minutos y el sedimento celular se resuspendió en el medio completo. Los grupos de células se rompieron haciendo pasar la solución celular por una aguja de jeringa de calibre 23 y un colador de células de 40 pM. Se añadieron cien mil células por pocillo en placas de fondo plano de poliestireno de 384 pocillos tratadas con cultivo de tejidos en un total de 30 pl. El cóctel de estimulación que contenía el anticuerpo CD3 antihumano, el anticuerpo CD28 antihumano, la IL-23 y los compuestos preparados en medios completos se añadieron a las células simultáneamente en un volumen total de 30 pL. La concentración final de los estimulantes añadidos es de 160 ng/mL, 500 ng/mL y 5 ng/mL para el anticuerpo anti-CD3, el anticuerpo anti-CD28 y la IL-23, respectivamente, y de 0,3% para el DMSO. Las placas se sellaron con una película de sellado AERASEAL® y se incubaron durante 48 horas a 37 °C, 95% de humedad y 5% de CO2.
Tras el periodo de incubación, las placas se centrifugaron a 200*g durante cinco minutos. Los sobrenadantes se diluyeron 1:1 con un volumen igual de BSA/PBS al 1% y se analizaron para la IL-17 con un kit ELISA de IL-17 humana de R&D System (catálogo #D317E) según el protocolo proporcionado con el kit con una excepción: se utilizó el sustrato colorimétrico OPD (dihidrocloruro de o-fenilendiamina, Sigma Cat #P6912) en lugar del sustrato suministrado en el kit. La absorbencia a 492 nm se midió con el lector de placas multietiqueta Envision. Los valores de A492 se conviertieron en concentración de IL-17 basándose en la curva estándar de IL-17 como se muestra a continuación: pg/mL de IL-17 = EC50*[(Superior-Inferior)/(A492-Inferior)]-1](1/-Hill). Los IC50 para la inhibición de la secreción de IL-17 se calcularon sobre la base de los valores convertidos utilizando un ajuste estándar de 4 parámetros con la inhibición máxima determinada a partir de los valores promedio de los pozos sin estimulantes ni compuestos añadidos y la inhibición mínima a partir de los valores promedio de los pocillos con estimulantes solos y sin compuestos añadidos.
Se añadieron volúmenes iguales de reactivo de prueba de viabilidad celular Cell TITERGLO® (Promega Cat# G7573) a las células que quedan en las placas, y tras una incubación de quince minutos con agitación suave a temperatura ambiente se midió la luminiscencia con el lector de placas multietiqueta Envision. El porcentaje de muerte celular se calculó estableciendo el 100% de actividad (muerte celular) como cero unidades de luminiscencia y la actividad mínima (número máximo de células viables) como la media de las unidades de luminiscencia de los pocillos que contenían los estimulantes solos y sin el compuesto añadido. Los IC50 se calcularon utilizando un ajuste estándar de cuatro parámetros.
Los resultados de los siguientes compuestos ejemplificados se muestran en la Tabla 7, dada a continuación.
Tabla 7
Figure imgf000021_0001
Estos resultados muestran que los compuestos de la Tabla 7 inhiben la secreción de IL-17 estimulada por el anti-CD3/anti-CD28/IL-23 en las PBMC sin efecto citotóxico medible.

Claims (8)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de fórmula
Figure imgf000022_0001
en la que
X es independientemente -N- o -CH-;
R1 y R2 son ambos CH3; o R1 y R2 pueden unirse para formar un anillo carbocíclico de tres miembros;
R3 es -CN o -CF3;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. El compuesto de la reivindicación 1 que es N-{[5-(etilsulfonil)piridin-2-il]metil}-5',5-dimetiM-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil} -4',5'-dihidropiro[piperidin-4,7'-tieno[2,3-c]piran]-2'-carboxamida:
Figure imgf000022_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
3. El compuesto de la reivindicación 1 que es N-{[5-(etilsulfonil)piridin-2-il]metil}-1"-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin--N]etN}-4'H-dispiro[ciclopropano-1,5'-tieno[2,3-c]piran-7',4"-piperidin]-2-carboxamida:
Figure imgf000022_0003
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
4. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con uno o más vehículos, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables
5. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en terapia.
6. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de la psoriasis.
7. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de las espondiloartropatías seronegativas.
8. Un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso según la reivindicación 7 en el tratamiento de la espondiloartritis axial, la espondilitis anquilosante o la artritis psoriásica.
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