KR101638265B1

KR101638265B1 - 알콜 의존 및 남용의 치료에 사용하기 위한 orl-1 수용체 길항제로서의 스피로티에노피란-피페리딘 유도체

Info

Publication number: KR101638265B1
Application number: KR1020147014889A
Authority: KR
Inventors: 린다 로릭 켄
Original assignee: 일라이 릴리 앤드 캄파니
Priority date: 2011-12-06
Filing date: 2012-11-29
Publication date: 2016-07-08
Also published as: TW201335163A; KR20140088894A; MX2014006824A; JP6002778B2; ZA201403927B; SG11201402745UA; EA022874B1; EA201490938A1; WO2013085781A1; TWI582096B; EP2787995B1; HK1196943A1; UA113859C2; AP2014007675A0; SI2787995T1; EP2787995A1; AP3880A; CN103987387B; MY172809A; IL232654A0

Abstract

알콜 사용 장애의 치료를 위한 하기 화학식 I의 ORL-1 수용체 길항제의 용도가 기재된다.
<화학식 I>

Description

알콜 의존 및 남용의 치료에 사용하기 위한 ORL-1 수용체 길항제로서의 스피로티에노피란-피페리딘 유도체 {SPIROTHIENOPYRAN-PIPERIDINE DERIVATIVES AS ORL-1 RECEPTOR ANTAGONISTS FOR THEIR USE IN THE TREATMENT OF ALCOHOL DEPENDENCE AND ABUSE}

본 발명은 알콜 사용 장애의 치료를 위한 노시셉틴/오르파닌(nociceptin/orphanin) FQ 수용체 (NOC/OFQ) 길항제, 구체적으로 ORL-1 수용체 길항제의 용도에 관한 것이다.

알콜 사용 장애, 예컨대 알콜 의존 및 알콜 남용은 중요한 건강 및 사회 문제를 제기한다. 세계무역기구 (WTO)에서는 알콜 사용 장애를 "전세계 조기사망 및 신체장애의 세번째 주요 위험인자"로 인정하였다. 전세계적으로는 알콜-관련 원인으로 매년 대략 2,500,000명이 사망하고 있으며, 사망 사례의 대략 10%는 30세 미만의 개인에게서 발생한다. 알콜의 유해한 사용은 장애보정손실년수(disability-adjusted life years lost)로 측정하여 세계질병부담의 대략 4.5%를 차지하며, 신경정신 질환 및 기타 건강문제, 예컨대 심혈관 질환, 간의 경변 및 구강, 후두, 인두, 식도, 유방 및 내장의 암에 대한 주요 위험인자이다. 현행 표준치료는 날트렉손 및 아캄프로세이트이며, 이들은 알콜 갈망을 감소시킴으로써 및 소비시 알콜의 보상 측면을 차단함으로써 환자가 절제를 유지하도록 돕는다. 그러나, 현재 이용가능한 치료법은 동반이환 기분장애를 치료하는 것에는 거의 효과가 없다. 사실상, 날트렉손은 일부 개인에게서 무쾌감증을 일으킬 수 있다. 그에 따라, 알콜 사용 장애를 치료할 개선된 제약 치료제에 대한 필요가 존재한다.

노시셉틴/오르파닌 FQ 수용체 (NOC/OFQ), 구체적으로 ORL-1 수용체는 주로 중추신경계와 말초신경계에서, 및 위장관, 평활근 및 면역계에서 발현되는 클래스 A G-단백질 커플링 수용체 (GPCR)이다. 　구조적으로는 오피오이드 수용체와 관련이 있지만, OFQ/노시셉틴 시스템은 고전적인 오피오이드 수용체인 뮤, 델타 및 카파에 대하여 어떠한 유의한 교차 반응성도 보이지 않는다. 더욱이, 노시셉틴은 생체내에서 항-오피오이드 활성을 보인다 (예를 들어, ORL-1 수용체에 대한 천연 리간드인 ORQ/노시셉틴은 항-침해수용 특성을 보이는 것으로 보고되었다).

노시셉틴/오르파닌 FQ 수용체 (NOC/OFQ) 길항제, 구체적으로 ORL-1 수용체의 길항제는 우울증 및 섭식행동에 대한 몇몇 동물 모델에서 항우울-유사 활성 및 식욕억제 활성을 증명해 보여주었다. 그에 따라, ORL-1 길항제는 우울증의 치료 및/또는 과체중, 비만의 치료, 및/또는 과체중 또는 비만에 대한 치료후 체중유지에 유용할 것으로 생각된다. 다른 연구에서는 통증, 치매 및 파킨슨병의 치료에 길항제의 가능한 사용을 시사하고 있다. 다른 한편으로 노시셉틴/오르파닌 FQ 수용체 (NOC/OFQ) 효능제는 알콜 사용 장애, 불안, 통증, 스트레스-유발 식욕부진, 기침, 신경인성 방광, 부종 및 약물 의존증의 치료에 관여하여 왔다. (예를 들어, 문헌 [Murphy, Niall P. (2010), The Nociceptin/Orphanin FQ System as a Target for Treating Alcoholism. CNS & Neurological Disorders - Drug Tartgets 9:87-93]; 및 [Chiou, L.C., Liao, Y.Y., Fan, P.C., Kuo, P.H., Wang, C. H., Riemer, C. and Prinssen, E.P. (2007), Nociceptin/Orphanin FQ Peptide Receptors: Pharmacology and Clinical Implications. Current Drug Targets 8:117-135] 참조)

WO 2011/060035 및 WO 2011/060217에서는 우울증, 과체중, 비만, 체중유지 및 편두통의 치료에 사용하기 위한 ORL-1 길항제로서의 특정 스피로피페리딘 화합물을 기재하고 있다.

예기치 않게, 본 발명자들은 본 발명에 이르러 ORL-1 길항제 화합물이, 예를 들어 알콜 남용의 치료 또는 알콜 의존의 치료에서와 같이 알콜 사용 장애의 치료에 유용할 수 있음을 발견하였다. 그에 따라, 본 발명은 알콜 사용 장애의 치료에 사용하기 위한, ORL-1 수용체에 대한 높은 길항제 효능을 갖는 4',5'-디히드로스피로[피페리딘-4,7'-티에노[2,3-c]피란] 화합물의 패밀리를 제공한다.

본 발명의 한 측면은 알콜 사용 장애의 치료에 사용하기 위한 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.

<화학식 I>

상기 식에서,

A는

또는

이고;

R¹은 플루오로 또는 클로로이고;

R^2a 및R^2b는 각각 수소이거나 또는 각각 플루오로이고;

R³은 수소, 메틸, 히드록시메틸 또는 (C₁-C₃) 알콕시메틸이고;

R⁴는 플루오로, 클로로, 시아노, 시아노메틸, (C₁-C₃) 알킬, 시클로프로필, 히드록시메틸, 메톡시, 시클로프로필메톡시, 아미노카르보닐메톡시, (C₁-C₃) 알콕시메틸, 시클로프로필옥시메틸, 시클로프로필메톡시메틸, 1-히드록시-1-메틸에틸, 아미노카르보닐옥시메틸, 메틸아미노카르보닐옥시메틸, 디메틸아미노카르보닐옥시메틸, 아미노카르보닐, 아미노카르보닐메틸, -CH₂-NR⁵R⁶, 히드록시이민, 메톡시이민, 모르폴린-4-일, 모르폴린-4-일메틸, Ar¹, -CH₂Ar¹, 테트라히드로푸란-2-일, 3-옥소모르폴린-4-일메틸, 2-옥소피롤리딘-1-일메틸 및 2-옥소피페리딘-1-일메틸로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R^4'는플루오로, 클로로, 시아노, 시아노메틸, (C₁-C₃) 알킬, 시클로프로필, 히드록시메틸, 메톡시, 메톡시메틸, 아미노카르보닐옥시메틸, 메틸아미노카르보닐옥시메틸, 디메틸아미노카르보닐옥시메틸, 메틸카르보닐, 아미노카르보닐, 메틸아미노카르보닐, 디메틸아미노카르보닐, -NR^5'R⁶, -CH₂-NR^5'R⁶, 모르폴린-4-일, 모르폴린-4-일메틸, Ar², -CH₂Ar², 3,3-디플루오로아제티딘-1-일메틸, 피롤리딘-1-일메틸, 1-아미노시클로프로필, 1-메틸아미노시클로프로필 및 1-디메틸아미노시클로프로필로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R⁵는 수소, C₁-C₃ 알킬, 시아노메틸, -C(O)CH₃ 또는 아미노카르보닐메틸이고;

R^5'는 수소, C₁-C₄ 알킬, 시클로프로필, 히드록시에틸, 메톡시에틸, -C(O)CH₃ 또는 -C(O)O(C₁-C₃) 알킬이고;

R⁶은 수소 또는 메틸이고;

R⁷은 수소, 플루오로, 클로로, 메틸, 히드록시메틸 또는 메톡시이고;

Ar¹은 이미다졸-1-일, 이미다졸-2-일, 2-메틸이미다졸-1-일, 피라졸-1-일, 1,2,3-트리아졸-1-일, 1,2,3-트리아졸-2-일, 1,2,4-트리아졸-1-일, 이속사졸-3-일, 옥사졸-5-일 및 3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일로 이루어진 군으로부터 선택된 모이어티이고;

Ar²는 이미다졸-1-일, 이미다졸-2-일, 2-메틸이미다졸-1-일, 1-메틸이미다졸-2-일 및 1,2,4-트리아졸-3-일로 이루어진 군으로부터 선택된 모이어티이다.

본 발명의 당해 측면의 추가 실시양태에서, 알콜 사용 장애는 알콜 의존 또는 알콜 남용 또는 둘 다이다. 추가 실시양태에서, 사용은 또 다른 치료 성분과의 동시, 별도 또는 순차적 조합이다.

본 발명의 또 다른 측면에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 그의 1종 이상 제약상 허용되는 부형제, 담체 또는 희석제를 포함하는, 알콜 사용 장애를 치료하기 위한 제약 조성물이 제공된다. 본 발명의 당해 측면의 또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 그의 1종 이상 제약상 허용되는 부형제, 담체 또는 희석제를 포함하는, 알콜 의존 또는 알콜 남용 또는 둘 다를 치료하기 위한 제약 조성물이 제공된다. 본 발명의 당해 측면의 추가 실시양태는 화학식 I에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제, 및 임의로 다른 치료 성분을 포함하는 제약 조성물을 제공한다.

본 발명의 또 다른 측면은 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 알콜 사용 장애의 치료를 필요로 하는 인간에게 투여하는 것을 포함하는, 인간에서 알콜 사용 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명의 당해 측면의 추가 실시양태는 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 알콜 의존 또는 알콜 남용 또는 둘 다의 치료를 필요로 하는 인간에게 투여하는 것을 포함하는, 알콜 의존 또는 알콜 남용 또는 둘 다를 치료하는 방법을 제공한다.

본 발명의 또 다른 측면은 알콜 사용 장애 치료용 의약의 제조에 있어서 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다. 본 발명의 당해 측면의 다른 실시양태에서, 알콜 사용 장애는 알콜 의존 또는 알콜 남용 또는 둘 다이다.

본 발명에 사용하기 위한 화합물은 염기이고, 따라서 다수의 유기산 및 무기산과 반응하여 제약상 허용되는 염을 형성한다. 본 발명의 화합물 각각의 제약상 허용되는 염은 본 출원의 범위 안에 있는 것으로 생각된다. 본원에서 사용되는 용어 "제약상 허용되는 염"은 살아있는 유기체에 실질적으로 무독한 화학식 I의 화합물의 임의 염을 언급한다. 그러한 제약상 허용되는 염 및 그들을 제조하는 일반 방법론은 당업계에 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌 [P. Stahl, et al., HANDBOOK OF PHARMACEUTICAL SALTS: PROPERTIES, SELECTION AND USE, (VCHA/Wiley-VCH, 2008)] 참조. 한 실시양태에서, 염은 타르트레이트 염이다. 또 다른 실시양태에서, 염은 HCl 염이다.

본 발명에 사용하기 위한 바람직한 화합물은

1) R¹이 클로로;

2) R^2a 및R^2b가 각각 플루오로;

3) R¹이 클로로, R^2a 및R^2b가 각각 플루오로;

4) R¹이 플루오로, R^2a 및R^2b가 각각 수소;

5) R³이 수소, 메틸, 히드록시메틸 또는 메톡시메틸;

6) R³이 메틸;

7) R³이 히드록시메틸;

8) R¹이 클로로, R^2a 및R^2b가 각각 플루오로, R³이 메틸;

9) R¹이 클로로, R^2a 및R^2b가 각각 플루오로, R³이 히드록시메틸;

10) R⁴가 플루오로, 히드록시메틸, 메톡시메틸 또는 피라졸-1-일메틸;

11) R⁴가 플루오로;

12) R⁴가 히드록시메틸;

13) R⁴가 메톡시메틸;

14) R⁴가 피라졸-1-일메틸;

15) R⁴가 플루오로인 바람직한 실시양태 1) 내지 9) 중 어느 하나;

16) R⁴가 히드록시메틸인 바람직한 실시양태 1) 내지 9) 중 어느 하나;

17) R⁴가 메톡시메틸인 바람직한 실시양태 1) 내지 9) 중 어느 하나;

18) R⁴가 피라졸-1-일메틸인 바람직한 실시양태 1) 내지 9) 중 어느 하나;

19) R⁷이 수소, 플루오로 또는 클로로;

20) R⁷이 플루오로;

21) R¹이 클로로, R^2a 및R^2b가 각각 플루오로, R⁷이 플루오로;

22) R¹이 클로로, R^2a 및R^2b가 각각 플루오로, R³이 메틸, R⁷이 플루오로;

23) R¹이 클로로, R^2a 및R^2b가 각각 플루오로, R³이 히드록시메틸, R⁷이 플루오로;

24) R^4'이플루오로, 히드록시메틸, 메톡시메틸, 메틸카르보닐 또는 2-메틸이미다졸-1-일;

25) R^4'이 플루오로;

26) R^4'이 히드록시메틸;

27) R^4'이 메톡시메틸;

28) R^4'이 메틸카르보닐;

29) R^4'이 2-메틸이미다졸-1-일;

30) R^4'이 플루오로인 바람직한 실시양태 1) 내지 9) 또는 19) 내지 23) 중 어느 하나;

31) R^4'이 히드록시메틸인 바람직한 실시양태 1) 내지 9) 또는 19) 내지 23) 중 어느 하나;

32) R^4'이 메톡시메틸인 바람직한 실시양태 1) 내지 9) 또는 19) 내지 23) 중 어느 하나;

33) R^4'이 메틸카르보닐인 바람직한 실시양태 1) 내지 9) 또는 19) 내지 23) 중 어느 하나;

34) R^4'이 2-메틸이미다졸-1-일인 바람직한 실시양태 1) 내지 9) 또는 19) 내지 23) 중 어느 하나

인 화합물이다.

본 발명의 방법 및 용도에 사용하기 위한 특정 바람직한 화합물은 하기 표에 기재된 것들 및 그들의 제약상 허용되는 염이다.

R^2a 및R^2b가 각각 플루오로인 화합물이 바람직한데 이유는 그 화합물이 보다 호적한 약동학 프로파일을 가지기 때문이며, 그에 따라 산화적 대사에 보다 안정하다. 이러한 점은 화합물의 경구 생체이용율을 향상시키는 보편적인 효과가 있다.

본 발명에 사용하기 위한 화합물 및 그들의 제조 방법은 당업계에 알려져 있으며 강력하고 선택적인 ORL-1 수용체 길항제를 특징으로 한다. 그들은 당업계에 널리 공지되어 있고 인식되어 있는 방법에 의하여 공지의 합성 방식에 따라 제조될 수 있다. 예를 들어 WO 2011/060035 및 WO 2011/060217 참조.

비-임상 동물연구에서 산출한 데이터는 알콜 사용 장애, 예컨대 알콜 남용 및 알콜 의존의 치료에서 ORL-1 수용체 길항제에 대한 역할을 뒷받침한다. 구체적으로는, 특정 ORL-1 수용체 길항제가 알콜 사용 장애의 설치류 모델에서 유효한 것으로 밝혀진다. 본 화합물의 이들 특징을 증명해 보이기 위해서, 대표적인 화합물이 하기 생체내 검정에서 실행될 수 있다.

알콜 -선호 래트에서의 에탄올 자기 투여

알콜 중독의 유효한 동물모델에 대한 기준을 충족하는 선택적 사육기술을 통해 알콜-선호 래트의 몇몇 계통을 생산하였다. 구체적으로, 그들은 먹이 또는 수분 박탈의 부재하에서 약리학적으로 적절한 수준의 에탄올을 자발적으로 소비하고, 그들은 맛, 냄새 또는 칼로리 값보다는 중독작용으로 인하여 과도한 수준의 에탄올을 마시며, 장기간에 걸쳐 중독상태를 유지하고, 에탄올에 접근하려 노력하며, 장기간 접근에 따라 내성과 의존증이 발생하게 된다. (예를 들어 문헌 [Lester D and Freed EX (1973) Criteria for an animal model of alcoholism. Pharmacology Biochemistry & Behavior 1:103-107] 참조). 알콜-선호 (P) 래트 및 마키지언 사르디니언(Marchigian Sardinian) 알콜-선호 (msP) 래트를 비롯한 상기 계통은 알콜 사용 장애를 위한 잠재적 약물요법의 평가에 유용하다고 생각되는데 그 이유는 그들이 상기 기준을 충족하기 때문이고 날트렉손 및 아캄프로세이트를 비롯하여 인간에서 알콜 소비를 감소시키는 작용제가 이들 계통에서 에탄올 섭취를 감소시키기 때문이다. 오페란트(operant) 및 자유선택 자기 투여 절차를 이용하여 P 및 msP 래트에서 신규 노시셉틴/ORL1 길항제의 잠재적인 치료 항-중독 활성을 평가할 수 있다.

P 래트에서의 오페란트 자기 투여:

암컷 P 래트를 사설기관(private colony) (태코닉(Taconic), 미국 뉴욕주 저먼타운)으로부터 입수하여 쌍을 이루어 수용시킨다. 에탄올의 신기성으로 유발된(novelty-induced) 회피를 줄이기 위하여, 홈케이지의 물병을 오페란트 훈련에 앞서 2일 동안 수중 15% 에탄올 (v/v, 수중)을 함유하는 병으로 대체한다. 실험의 나머지 내내, 래트는 홈케이지에서 에탄올에의 더 이상의 접근 없이 물과 표준 실험실 사료에의 무제한 접근을 허용받는다.

래트를 감음(sound-attenuating) 챔버 안에 넣은 표준 래트 오페란트 챔버 (메드 어소시에이츠, 인크.(MED Associates, Inc.), 미국 버몬트주 세인트 앨번스)에서 수행한 1일 30-min 세션으로 에탄올 강화를 위한 레버 누르기를 훈련시킨다. 챔버는 2개의 스테인레스강 및 2개의 투명한 플렉시글라스 벽으로 이루어진다. 오페란트 챔버의 바닥 격자는 대략 1.5 cm 이격하여 배치된 0.5 cm 직경 스테인레스강봉으로 이루어진다. 각각의 오페란트 챔버에는 격자 바닥에서 대략 6 cm 위에 및 13 cm 이격하여 위치한 2개의 격납식(retractable) 오페란트 레버가 들어있다. 요홈 먹이통이 레버 사이의 공간에 위치되고, 그 레버를 통해 국자컵 (0.1 mL 용량)이 들어올려져 반응에 수반하는 에탄올 (15%, v/v, 수중)을 전달하게 된다. 강화 반응시, 4-sec 국자컵 접근 내내 반응이 행해진 레버 위에는 자극광이 조명된다. 자극의 작동과 행동 반응을 오프라인 분석을 위한 개인용 컴퓨터 (메드 어소시에이츠, 인크., 미국 버몬트주 세인트 앨번스)로 제어하고 기록한다.

오페란트 훈련 동안, 어느 한쪽 레버에서의 반응은 정확한 반응으로 간주되어 0.1 mL 에탄올 강화로 보상받는다. 일단 래트가 레버를 눌러 에탄올 보상을 획득하기를 습득하면, 한쪽 레버 (활성 레버)에서 행해진 반응은 강화의 고정비 (FR)-1 스케쥴을 이용하여 강화되도록 하고, 반면에 다른 한쪽 (불활성) 레버에서의 반응은 강화되지 않도록 반응 수반성(response contingency)을 변화시킨다. 일단 강화의 FR-1 스케쥴에서 안정한 기준선 반응에 이르면, 반응 수반성을 FR-2로 증가시키고 이어서 다시 FR-3으로 증가시켜 각각의 강화에 3번의 레버 누르기가 요구되게 된다. 일단 래트가 FR-3 스케쥴에서 반응의 안정한 수준에 도달하면, 반응 수반성을 강화의 누진비율 스케쥴로 변화시키는데, 이를 위해서는 래트가 각각의 에탄올 보상을 받기 위해서는 점진적으로 더 열심히 노력해야하게 반응요구를 각 실험세션 내내 서서히 증가시킨다. 구체적으로, 반응요구는 다음과 같이 증가시킨다: 모든 래트는 각각의 세션을 강화의 FR-1 스케쥴에서 시작하고; 3번 강화 후에는 스케쥴을 FR-2로 증가시키며; 그 수준에서 3번 강화 후에는 스케쥴을 2만큼 증가시켜 FR-4가 되게 하고; 3번 강화 후에는 스케쥴을 2만큼 증가시켜 FR-6가 되게 하는 식으로 (예를 들어, 문헌 [Oster SM, Toalston JE, Kuc KA, Pommer TJ, Murphy JM, Lumeng L, Bell RL, McBride WJ and Rodd ZA (2006) Effects of multiple alcohol deprivations on operant ethanol self-administration by high-alcohol-drinking replicate rat lines. Alcohol 38:155-164] 참조). 각각의 세션은 총 30 min간 지속하며, 그후 모든 자극을 끄고 레버를 철회한다. 세션 말기에, 활성 및 불활성 레버에서의 반응수, 및 세션중에 도달한 최고 FR 값으로 정의되는 중지점(breakpoint)을 기록한다. 소비한 에탄올의 양을 활성 레버 누름수로부터 계산하여 소비한 g/kg EtOH로 변환한다. 래트는 피험자내 교차 설계 (후속 용량 사이에는 3 내지 4일 워시아웃(washout))를 이용하여 세션 60 min 전에 비히클 또는 시험 화합물을 3, 10 또는 30 mg/kg (3 mL/kg 용량 부피, 25 mM 포스페이트 완충제 (pH = 2)중 20% 캅티솔(Captisol)^®로 이루어지는 비히클에 용해)의 용량 범위로, 또는 양성 대조군으로서 비-선택적 오피오이드 수용체 길항제 날트렉손 (10 mg/kg)을 경구 투여받는다. 별도 경우로, 래트는 교차 설계를 이용하여 세션 30 min 전에 비히클 또는 30 mg/kg 시험 화합물 (1 mL/kg 용량 부피, 25 mM 포스페이트 완충제중 20% 캅티솔^®로 이루어지는 비히클에 용해)을 경구 투여받는다.

강화의 누진비율 스케쥴로 유지한 P 래트에서, 대표적인 화합물을 본질적으로 전술한 바와 같이 검정하며 에탄올-동기부여 반응 및 그에 따라 에탄올 소비를 감소시키는 것으로 밝혀진다. 화합물 1 및 2를 본질적으로 전술한 바와 같이 시험하며 표 1에서와 같이 에탄올-동기부여 반응을 감소시키는 것으로 밝혀진다. 중요하게는, 불활성 레버에서의 반응은 ORL-1 길항제에 의하여 영향을 받지 않으며 (p > 0.05), 이는 비-특이적 운동 부작용의 결여를 표시하는 것이다.

msP 래트에서의 스트레스-유발 복원:

스트레스는 인간 및 설치류에서 약물- 및 알콜 추구로의 재발에 대한 핵심 기폭제이고 (문헌 [Sinha R (2008) Chronic stress, drug use, and vulnerability to addiction. Ann N Y Acad Sci 1141:105-130]), 스트레스-유발 복원 절차를 이용하여 래트에서 모델링될 수 있다. 당해 절차에서, 알콜 추구의 스트레스-유발 복원은 공지의 약리학적 스트레스인자인 알파2 아드레날린수용체 길항제 요힘빈의 투여에 의하여 도출된다 (문헌 [Le AD, Harding S, Juzytsch W, Funk D and Shaham Y (2005) Role of alpha-2 adrenoceptors in stress-induced reinstatement of alcohol seeking and alcohol self-administration in rats. Psychopharmacology (Berl) 179:366-373]).

수컷 msP 래트를 카메리노 대학(University of Camerino, 이탈리아 마르쉐)으로부터 입수하여 물과 표준 실험실 사료에의 무제한 접근 허용하에 개별적으로 수용한다. 래트는 감음 환기 환경 큐비클(cubicle)에 위치한 표준 오페란트 챔버 (메드 어소시에이츠, 인크., 미국 버몬트주 세인트 앨번스)에서 수중 10% 에탄올 (v/v)에 대한 레버 누르기를 훈련받는다. 챔버는 2개의 스테인레스강 및 2개의 투명한 플렉시글라스 벽으로 이루어진다. 오페란트 챔버의 바닥 격자는 대략 1.5 cm 이격하여 배치된 0.5 cm 직경 스테인레스강봉으로 이루어진다. 각각의 오페란트 챔버에는 격자 바닥에서 4 cm 위에 급수통이 설비되어 있고, 그 식수통의 어느 한 측면의 대략 3 cm 위에는 2개의 격납식 오페란트 레버가 위치한다. 유체 전달, 레버 누름, 및 시각적 자극의 제시 (백열광(white house light) 조명)는 오프라인 분석을 위한 IBM 호환기종 컴퓨터에 의하여 제어된다.

래트를 먼저 활성 레버에서의 각 반응이 에탄올 0.1 mL의 전달을 가져오는 강화의 FR1 스케쥴하에 30-min 1일 오페란트 세션으로 에탄올 용액을 자기 투여하도록 훈련시킨다. 각각의 에탄올 전달은 백열광의 조명에 의하여 신호되는 5-sec 타임 아웃과 연동시킨다. 알콜 자기 투여 훈련은 안정한 기준선 반응이 달성될 때까지 졔속된다. 일단 안정한 반응이 달성되면, 동물을 레버에서의 반응이 전달 메카니즘을 활성화시키기는 하지만 에탄올의 전달을 가져오지는 않는 30-min 소거(extinction) 세션에 투입한다. 각 세션의 절차는 레버 반응이 더이상 강화되지 않는다는 점을 제외하고는 에탄올 자기 투여 세션과 동일하다. 동물을 그들이 경구 투여 절차에 익숙해지도록 ORL-1 수용체 길항제의 초기 투여전 3일 동안 비히클로 예비처리한다. 이어서 msP 래트를 동일한 소거 조건하에서 수행한 복원 시험에 투입한다. 복원은 오페란트 세션 30-min 전 비히클 또는 시험 화합물 (3 또는 30 mg/kg, n = 10/군, 45 내지 60℃ 수조에서의 완만한 가온을 이용하여 증류수와 1M H₃PO₄의 1:1 혼합물에 가용화)의 경구 투여, 뒤이어 30-min 뒤에 요힘빈 (2.0 mg/kg)의 복막내 투여로 이루어진다.

대표적인 화합물을 본질적으로 전술한 바와 같이 검정하며 에탄올-추구의 스트레스-유발 복원을 용량 의존적으로 감소시키는 것으로 밝혀진다. 중요하게는, 불활성 레버 반응은 처리에 의하여 영향을 받지 않으며, 이는 요힘빈-유발 복원의 감소가 운동 활성의 비-특이적 변화에 기인한 것이 아니었음을 나타낸다. 화합물 1 및 2를 본질적으로 기술한 바와 같이 시험하며 표 2에서와 같이 에탄올-추구의 스트레스-유발 복원을 감소시키는 것으로 밝혀진다.

알콜 -선호 래트에서의 자유선택 에탄올 자기 투여:

P 래트:

당해 절차 (문헌 [Rodd-Henricks ZA, McKinzie DL, Shaikh SR, Murphy JM, McBride WJ, Lumeng L and Li TK (2000) Alcohol deprivation effect is prolonged in the alcohol preferring (P) rat after repeated deprivations. Alcohol Clin Exp Res 24:8-16]으로부터 변형)에서는, 암컷 P 래트를 사설기관 (태코닉, 미국 뉴욕주 저먼타운)으로부터 입수하여, 무제한으로 이용할 수 있는 먹이, 15% 에탄올 (v/v, 수중) 및 물과 함께 개별적으로 수용하고, 12 hr 명/암 사이클 (16:00에 소등)로 유지시킨다. 챔버에는 먹이와 액체 소비의 연속적인 모니터링을 가능케 하도록 에탄올, 물 및 먹이통에 부착한 힘 변환 시스템 (티에스이 시스템즈(TSE Systems), 독일 바트 홈부르크)이 설비된다. 래트는 약물 시험에 앞서 수개월 동안 대략 5 g/kg의 평균 1일 섭취로 15% 에탄올을 자발적으로 소비한다. 래트는 피험자내 교차 설계 (후속 용량 사이에는 3 내지 4일 워시아웃)를 이용하여 암사이클의 개시 직전 비히클 또는 시험 화합물로 3, 10 또는 30 mg/kg (3 mL/kg 용량 부피, 25 mM 포스페이트 완충제 (pH = 2)중 20% 캅티솔^®로 이루어지는 비히클에 용해)의 용량 범위로, 또는 날트렉손 (10 mg/kg, 1 mL/kg 용량 부피, 물에 용해)으로 경구적으로 처리한다. 별도 실험에서, 래트는 피험자간 설계를 이용하여 암사이클의 개시 직전 비히클의 경구 투여, 뒤이어 비히클 또는 30 mg/kg 시험 화합물의 4개 1일 경구 용량을 투여받는다.

msP 래트:

별도 연구에서, 수컷 msP 래트를 사설기관 (카메리노 대학, 이탈리아 마르쉐)으로부터 입수하여, 무제한으로 이용가능한 먹이, 10% 에탄올 (v/v, 수중) 및 물과 함께 개별적으로 수용하고, 12 hr 명/암 사이클로 유지시킨다. 눈금표시한 병을 사용하여 에탄올 및 물을 측정하여 소비한 에탄올의 부피를 평가한다 (문헌 [Economidou D, Fedeli A, Fardon RM, Weiss F, Massi M and Ciccocioppo R (2006) Effect of novel nociceptin/orphanin FQ-NOP receptor ligands on ethanol drinking in alcohol-preferring msP rats. Peptides 27:3299-3306]). 먹이 섭취는 먹이통을 칭량함으로써 모니터링한다. 일단 래트가 5 내지 6 g/kg/일의 자발적인 에탄올 소비의 안정한 기준선에 도달하면 (대략 4 내지 5개월령), 래트를 피험자내 교차 설계 (후속 용량 사이에는 3 내지 4일 워시아웃)를 이용하여 암사이클의 개시 1시간 전 시험 화합물로 1:1 증류수:1M H₃PO₄ (1 내지 5 mL/kg 용량 부피)로 이루어지는 제제중 3 또는 30 mg/kg의 용량 범위로 경구적으로 처리한다. 에탄올, 물과 먹이를 암사이클의 개시시에 동물에 제공하고, 먹이와 유체의 소비를 2, 8 및 24 hr 간격으로 측정한다.

대표적인 화합물을 본질적으로 전술한 바와 같이 검정하며, 에탄올에의 자유선택 접근을 허여한 P 래트 및 msP 래트 둘 다에서 먹이 또는 수분 섭취에 유의미하게 영향을 주지 않은채 에탄올 자기 투여의 선택적 용량-의존적 감소를 일으키는 것으로 밝혀진다. 화합물 1, 2 및 5를 본질적으로 기술한 바와 같이 검정하며 표 3에서 알 수 있는 바와 같이 에탄올 자기 투여를 현저히 감소시키는 것으로 밝혀진다. 별도 실험에서, 화합물 1은 표 4에서 알 수 있는 바와 같이 속성 내성(tachyphylaxis) 없이 1회 1일 투여의 4일 내내 P 래트에서 에탄올 섭취의 억제를 유지하는 것으로 밝혀진다.

중격의지핵에서의 세포외 도파민 수준의 에탄올-자극 증가:

에탄올 및 다른 남용약물은 뇌 보상회로, 특히 중격의지핵에서 도파민 (DA)의 세포외 수준을 증가시키는 것으로 알려져 있다 (문헌 [Yoshimoto K, McBride WJ, Lumeng L and Li TK (1992) Alcohol stimulates the release of dopamine and serotonin in the nucleus accumbens. Alcohol 9:17-22]; 및 [Di Chiara G and Imperato A (1988) Drugs abused by humans preferentially increase synaptic dopamine concentrations in the mesolimbic system of freely moving rats. Proc Natl Acad Sci USA 85:5274-5278]). 중격의지핵 DA 수준의 크기 증가는 쾌락과 보상의 주관적 보고와 직접적으로 상관관계가 있으며, 남용 가능성에 관계된다. 알콜 의존 치료용 시판 약물인 날트렉손은 중격의지핵에서 에탄올-자극 DA 방출을 차단한다 (문헌 [Gonzales RA and Weiss F (1998) Suppression of ethanol-reinforced behavior by naltrexone is associated with attenuation of the ethanol-induced increase in dialysate dopamine levels in the nucleus accumbens. JNeurosci 18:10663-10671]).

체중 260 내지 300 g의 수컷 스프라그-돌리(Sprague-Dawley) 래트 (태코닉 팜즈, 미국 뉴욕주 저먼타운)에는 실험 5 내지 7일전에 판매자에 의하여 가이드 캐뉼라 (바이오어낼리티컬 시스템즈 인크.(Bioanalytical Systems Inc.), 미국 인디애나주 웨스트 라파예트)를 중격의지핵에 이식한다 중격의지핵 캐뉼라에 대한 정위 좌표는 다음과 같다: A (브레그마(bregma) 전방), 1.7　mm; L (정중시상(midsagittal) 봉합선으로부터 측방, 우측), 1.0 mm; 및 V (경질막 표면으로부터 복부), -6.0 mm (문헌 [Paxinos and Watson, 1986]). 동심원형 프로브 (BR-2, 바이오어낼리티컬 시스템즈 인크., 미국 인디애나주 웨스트 라파예트)를 물로 플러쉬한 다음 실험 약 16시간 전에 캐뉼라를 통해 신중히 삽입하여 막 선단부의 2　mm가 가이드 캐뉼라의 말단 아래로 연장하도록 한다. 이어서 래트를 플라스틱 시험 보울(test bowl)에 넣어 밤새 순응시킨다. 멜렌데스(Melendez) 등 (문헌 [Melendez RI, Rodd-Henricks ZA, McBride WJ and Murphy JM (2003), Alcohol stimulates the release of dopamine in the ventral pallidum but not in the globus pallidus: a dual-probe microdialysis study. Neuropsychopharmacology 28:939-946])으로부터 변형한 방법에 기초하여, 래트를 실험일 오전에 자유로이 움직이는 동물을 위한 분획 수집 시스템에 연결한다 (레이턴(Raturn), 바이오어낼리티컬 시스템즈 인크., 미국 인디애나주 웨스트 라파예트). 투석 프로브의 입력관을 인공 뇌척수액 (150 mM NaCl, 3 mM KCl, 1.7 mM CaCl₂ 및 0.9 mM MgCl₂ (pH 6.0))을 1.5 μL/min의 최종 회수율로 프로브에 전달하는 시린지 펌프 (비하이브(BeeHive) 및 베이비비(BabyBee), 바이오어낼리티컬 시스템즈 인크., 미국 인디애나주 웨스트 라파예트)에 연결한다. 래트로부터의 출력관은 냉장 분획 수집기 (바이오어낼리티컬 시스템즈 인크., 미국 인디애나주 웨스트 라파예트)에 부착한다. 5.0 μL/min의 초기 관류율로 약 1시간의 기간 경과 후, 프로브의 평형 및 안정한 기준선 수준의 확립을 위해 1시간 동안 유량을 2.0 μL/min으로 감소시키고, 이어서 20분 분획의 수집을 개시한다. 임의 약물의 주입 전에 4개 기준선 샘플을 수집한다.

시험 화합물을 30 mg/kg (2 mL/kg 용량 부피, 25 mM 포스페이트 완충제 (pH = 3)중 20% 캅티솔^®로 이루어지는 비히클에 용해)으로 경구 투여한다. 화합물은 단독으로 (4^th 샘플중으로 10 min; 0 min 시점) 또는 에탄올과 조합하여 (1^st 샘플중으로 10 min; -60 min 시점) 투여한다. 에탄올은 래트당 2.9 mL의 부피로 0.9% 염수중 15% (v/v) 용액으로 1.1 g/kg의 용량으로 복막내 (ip) 투여한다. 에탄올을 4^th 샘플중으로 10　min (0 min 시점) 투여한다. 투석물 샘플을 5℃로 설정한 샘플 냉각 트레이를 구비한 앨코트 718 오토샘플러/인젝터(Alcott 718 Autosampler/Injector, 앨코트 인크.(Alcott Inc.), 미국 조지아주 노어크로스)로 이송한다. HPLC 분석법은 동일 투석물에서 노르에피네프린 (NE), 도파민 (DA), 및 세로토닌 (5-HT)과 그들의 대사산물 3,4-디히드록시페닐아세트산 (DOPAC), 호모바닐산 (HVA), 3-메톡시-4-히드록시-페닐글리콜 (MHPG), 및 세로토닌 대사산물 5-히드록시인돌아세트산 (5-HIAA)을 동시에 검출해낸다. 10구 HPLC 밸브 및 20 μL 샘플 루프를 구비한 비디에스-하이퍼실(BDS-Hypersil) 3 ㎛ C18 분석 칼럼 (2 x 150 mm, 써모-피셔(Thermo-Fisher))을 투석물 샘플에 함유된 후기-용리 피크를 트래핑하는 소형 샘플 클린업 칼럼 (비디에스-하이퍼실 3 ㎛ C18, 2 x 10 mm)과 구성하여 사용한다. 양쪽 칼럼에 대한 이동상은 동일하고 75 mM 인산이수소나트륨, 350 mg/L 1-옥탄술폰산 나트륨 염, 0.5 mM EDTA, 0.8% 테트라히드로푸란 (HPLC 등급, 억제제-비함유)과 8% 아세토니트릴, pH 3 (인산으로 조정)로 이루어진다. 양쪽 칼럼에 대한 유량은 0.20 mL/min이다. 분석 칼럼을 칼럼 히터로 40℃로 유지시키면서, 샘플 클린업 칼럼을 실온에서 10구 밸브에 장착한다. 이중 유리상 탄소전극이 구비된 전기화학적 검출기 (이지앤지 파크(EG & G PARC), 미국 뉴저지주 프린스턴)가 사용된다 (E1 = 680 mV, E2 = 100 mV, 양쪽 전극 모두에서 범위 = 0.5 nA). 대사산물은 E1에서 검출되는 반면에 NE와 DA는 E2에서 검출된다. 세포외 DOPAC, HVA 및 5-HIAA 수준이 DA 및 NE 수준보다 훨씬 높으므로, DOPAC, HVA 및 5-HIAA 피크는 대사산물 피크를 스케일상에 체재하게 해주는 컴퓨터로 별도 채널을 송부하는 EG&G 검출기상에서 10 볼트 출력을 사용하여 분석한다. 피크 높이 및 샘플 농도를 계산한 이지크롬(EZChrom) 크로마토그래피 데이터 시스템 (사이언티픽 소프트웨어(Scientific Software), 미국 캘리포니아주 샌 레이먼)을 사용하여 모든 3개 채널의 데이터를 수집한다. NE, DA 및 5-HT에 대한 감도는 0.1 pmol/mL 투석물 또는 2 fmol/샘플 (20 μL)이다.

비히클 + 에탄올 (1.1 g/kg, IP)은 래트 중격의지핵중 DA의 세포외 수준을 기준선 수준의 대략 125 내지 130%로 증가시키며, 이는 문헌에 보고되었고 모든 남용 약물에 의하여 다양한 정도로 생성된 것과 유사한 효과이다. 대표적인 화합물을 본질적으로 전술한 바와 같이 검정하며 래트 중격의지핵중 세포외 DA 농도의 증가를 방지하는 것으로 밝혀진다. 중요하게는, 에탄올의 부재하에 투여시, 화합물은 중격의지핵중 DA의 세포외 수준에 효과를 나타내지 않는다. 화합물 1을 본질적으로 전술한 바와 같이 검정하며 표 5에서 알 수 있는 바와 같이 중격의지핵중 세포외 DA 농도의 증가를 방지하는 것으로 밝혀진다.

본원 제시 데이터에 근거하여, 본 발명의 화합물은 알콜 사용 장애 치료에서의 효능을 증명해 보일 것으로 예상된다.

본 발명의 방법에 채용되는 화합물을 어떠한 제제화도 없이 직접 투여하는 것이 가능하지만, 화합물은 보통은 적어도 1종의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 활성 성분으로 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 담체, 희석제 및/또는 부형제를 포함하는 제약 조성물의 형태로 투여된다. 이들 조성물은 경구, 비강내, 경피, 피하, 정맥내, 근육내 및 폐를 포함한 다양한 경로에 의하여 투여될 수 있다. 그러한 제약 조성물 및 그들을 제조하는 방법은 당업계에 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy (University of the Sciences in Philadelphia, ed., 21^st ed., Lippincott Williams & Wilkins Co., 2005)] 참조.

조성물은 바람직하게는 단위 투여 형태로 제제화되며, 각각의 투여량은 약 0.1 내지 약 500 mg, 보다 일반적으로는 약 1.0 내지 약 200 mg, 예를 들어 약 5 내지 50 mg의 활성 성분을 함유한다. 용어 "단위 투여 형태"는 인간 대상체 및 다른 포유동물에 대한 단일 투여량으로서 적합한 물리적 불연속 단위를 언급하며, 각각의 단위는 목적하는 치료 효과를 산출하도록 계산된 소정량의 활성 물질을 적어도 1종의 적합한 제약상 허용되는 담체, 희석제 및/또는 부형제와 함께 함유한다.

화학식 I의 화합물은 일반적으로 광범위 투여량 범위에 걸쳐서 효력이 있다. 예를 들어, 1일당 투여량은 보통은 약 0.01 내지 약 50 mg/kg, 보다 일반적으로는 약 0.05 내지 5.0 mg/kg, 및 예를 들어 0.1 및 1.0 mg/kg 체중의 범위내에 있다. 일부 경우에는 전술한 범위의 하한 미만의 투여량 수준이 보다 적당할 수 있는 반면에, 다른 경우에는 어떠한 유해 부작용의 유발없이 더한층 큰 용량이 채용될 수도 있으며, 그러므로 상기 투여량 범위는 어떠한 식으로도 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 의도되지 않는다. 당연히 실제로 투여되는 화합물의 양은 치료하고자 하는 상태, 선택된 투여경로, 투여되는 실제 화합물(들), 개별 환자의 연령, 체중과 반응, 및 환자 증상의 중증도를 포함한 관련 상황에 비추어 의사가 판단하게 될 것이다.

Claims

하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는, 인간에서 알콜 의존인 알콜 사용 장애의 치료에 사용하기 위한 제약 조성물:

상기 식에서,
A는
또는
이고;
R¹은 플루오로 또는 클로로이고;
R^2a및R^2b는 각각 수소이거나 또는 각각 플루오로이고;
R³은 수소, 메틸, 히드록시메틸 또는 (C₁-C₃) 알콕시메틸이고;
R⁴는 플루오로, 클로로, 시아노, 시아노메틸, (C₁-C₃) 알킬, 시클로프로필, 히드록시메틸, 메톡시, 시클로프로필메톡시, 아미노카르보닐메톡시, (C₁-C₃) 알콕시메틸, 시클로프로필옥시메틸, 시클로프로필메톡시메틸, 1-히드록시-1-메틸에틸, 아미노카르보닐옥시메틸, 메틸아미노카르보닐옥시메틸, 디메틸아미노카르보닐옥시메틸, 아미노카르보닐, 아미노카르보닐메틸, -CH₂-NR⁵R⁶, 히드록시이민, 메톡시이민, 모르폴린-4-일, 모르폴린-4-일메틸, Ar¹, -CH₂Ar¹, 테트라히드로푸란-2-일, 3-옥소모르폴린-4-일메틸, 2-옥소피롤리딘-1-일메틸 및 2-옥소피페리딘-1-일메틸로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R^4'은 플루오로, 클로로, 시아노, 시아노메틸, (C₁-C₃) 알킬, 시클로프로필, 히드록시메틸, 메톡시, 메톡시메틸, 아미노카르보닐옥시메틸, 메틸아미노카르보닐옥시메틸, 디메틸아미노카르보닐옥시메틸, 메틸카르보닐, 아미노카르보닐, 메틸아미노카르보닐, 디메틸아미노카르보닐, -NR^5'R⁶, -CH₂-NR^5'R⁶, 모르폴린-4-일, 모르폴린-4-일메틸, Ar², -CH₂Ar², 3,3-디플루오로아제티딘-1-일메틸, 피롤리딘-1-일메틸, 1-아미노시클로프로필, 1-메틸아미노시클로프로필 및 1-디메틸아미노시클로프로필로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R⁵는 수소, C₁-C₃ 알킬, 시아노메틸, -C(O)CH₃ 또는 아미노카르보닐메틸이고;
R^5'은수소, C₁-C₄ 알킬, 시클로프로필, 히드록시에틸, 메톡시에틸, -C(O)CH₃ 또는 -C(O)O(C₁-C₃) 알킬이고;
R⁶은 수소 또는 메틸이고;
R⁷은 수소, 플루오로, 클로로, 메틸, 히드록시메틸 또는 메톡시이고;
Ar¹은 이미다졸-1-일, 이미다졸-2-일, 2-메틸이미다졸-1-일, 피라졸-1-일, 1,2,3-트리아졸-1-일, 1,2,3-트리아졸-2-일, 1,2,4-트리아졸-1-일, 이속사졸-3-일, 옥사졸-5-일 및 3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일로 이루어진 군으로부터 선택된 모이어티이고;
Ar²는 이미다졸-1-일, 이미다졸-2-일, 2-메틸이미다졸-1-일, 1-메틸이미다졸-2-일 및 1,2,4-트리아졸-3-일로 이루어진 군으로부터 선택된 모이어티이다.
제1항에 있어서, R^2a및R^2b가 각각 플루오로인 제약 조성물.
제2항에 있어서, R¹이 클로로이고 R³이 메틸 또는 히드록시메틸인 제약 조성물.
제3항에 있어서, R³이 메틸인 제약 조성물.
제1항에 있어서, 화합물이
[2-[4-[(2-클로로-4,4-디플루오로-스피로[5H-티에노[2,3-c]피란-7,4'-피페리딘]-1'-일)메틸]-3-메틸-피라졸-1-일]-3-피리딜]메탄올,
2-클로로-4,4-디플루오로-1'-[[1-(3-플루오로-2-피리딜)-3-메틸-피라졸-4-일]메틸]스피로[5H-티에노[2,3-c]피란-7,4'-피페리딘], 또는
2-클로로-1'-[[1-(2,6-디플루오로페닐)-3-메틸-피라졸-4-일]메틸]-4,4-디플루오로-스피로[5H-티에노[2,3-c]피란-7,4'-피페리딘]
또는 그의 제약상 허용되는 염인 제약 조성물.
제1항에 있어서, 화합물이 [2-[4-[(2-클로로-4,4-디플루오로-스피로[5H-티에노[2,3-c]피란-7,4'-피페리딘]-1'-일)메틸]-3-메틸-피라졸-1-일]-3-피리딜]메탄올 또는 그의 제약상 허용되는 염인 제약 조성물.
하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는, 인간에서 알콜 남용인 알콜 사용 장애의 치료에 사용하기 위한 제약 조성물:

상기 식에서,
A는
또는
이고;
R¹은 플루오로 또는 클로로이고;
R^2a및R^2b는 각각 수소이거나 또는 각각 플루오로이고;
R³은 수소, 메틸, 히드록시메틸 또는 (C₁-C₃) 알콕시메틸이고;
R⁴는 플루오로, 클로로, 시아노, 시아노메틸, (C₁-C₃) 알킬, 시클로프로필, 히드록시메틸, 메톡시, 시클로프로필메톡시, 아미노카르보닐메톡시, (C₁-C₃) 알콕시메틸, 시클로프로필옥시메틸, 시클로프로필메톡시메틸, 1-히드록시-1-메틸에틸, 아미노카르보닐옥시메틸, 메틸아미노카르보닐옥시메틸, 디메틸아미노카르보닐옥시메틸, 아미노카르보닐, 아미노카르보닐메틸, -CH₂-NR⁵R⁶, 히드록시이민, 메톡시이민, 모르폴린-4-일, 모르폴린-4-일메틸, Ar¹, -CH₂Ar¹, 테트라히드로푸란-2-일, 3-옥소모르폴린-4-일메틸, 2-옥소피롤리딘-1-일메틸 및 2-옥소피페리딘-1-일메틸로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R^4'은 플루오로, 클로로, 시아노, 시아노메틸, (C₁-C₃) 알킬, 시클로프로필, 히드록시메틸, 메톡시, 메톡시메틸, 아미노카르보닐옥시메틸, 메틸아미노카르보닐옥시메틸, 디메틸아미노카르보닐옥시메틸, 메틸카르보닐, 아미노카르보닐, 메틸아미노카르보닐, 디메틸아미노카르보닐, -NR^5'R⁶, -CH₂-NR^5'R⁶, 모르폴린-4-일, 모르폴린-4-일메틸, Ar², -CH₂Ar², 3,3-디플루오로아제티딘-1-일메틸, 피롤리딘-1-일메틸, 1-아미노시클로프로필, 1-메틸아미노시클로프로필 및 1-디메틸아미노시클로프로필로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R⁵는 수소, C₁-C₃ 알킬, 시아노메틸, -C(O)CH₃ 또는 아미노카르보닐메틸이고;
R^5'은수소, C₁-C₄ 알킬, 시클로프로필, 히드록시에틸, 메톡시에틸, -C(O)CH₃ 또는 -C(O)O(C₁-C₃) 알킬이고;
R⁶은 수소 또는 메틸이고;
R⁷은 수소, 플루오로, 클로로, 메틸, 히드록시메틸 또는 메톡시이고;
Ar¹은 이미다졸-1-일, 이미다졸-2-일, 2-메틸이미다졸-1-일, 피라졸-1-일, 1,2,3-트리아졸-1-일, 1,2,3-트리아졸-2-일, 1,2,4-트리아졸-1-일, 이속사졸-3-일, 옥사졸-5-일 및 3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일로 이루어진 군으로부터 선택된 모이어티이고;
Ar²는 이미다졸-1-일, 이미다졸-2-일, 2-메틸이미다졸-1-일, 1-메틸이미다졸-2-일 및 1,2,4-트리아졸-3-일로 이루어진 군으로부터 선택된 모이어티이다.
제7항에 있어서, R^2a및R^2b가 각각 플루오로인 제약 조성물.
제8항에 있어서, R¹이 클로로이고 R³이 메틸 또는 히드록시메틸인 제약 조성물.
제9항에 있어서, R³이 메틸인 제약 조성물.
제7항에 있어서, 화합물이
[2-[4-[(2-클로로-4,4-디플루오로-스피로[5H-티에노[2,3-c]피란-7,4'-피페리딘]-1'-일)메틸]-3-메틸-피라졸-1-일]-3-피리딜]메탄올,
2-클로로-4,4-디플루오로-1'-[[1-(3-플루오로-2-피리딜)-3-메틸-피라졸-4-일]메틸]스피로[5H-티에노[2,3-c]피란-7,4'-피페리딘], 또는
2-클로로-1'-[[1-(2,6-디플루오로페닐)-3-메틸-피라졸-4-일]메틸]-4,4-디플루오로-스피로[5H-티에노[2,3-c]피란-7,4'-피페리딘]
또는 그의 제약상 허용되는 염인 제약 조성물.
제7항에 있어서, 화합물이 [2-[4-[(2-클로로-4,4-디플루오로-스피로[5H-티에노[2,3-c]피란-7,4'-피페리딘]-1'-일)메틸]-3-메틸-피라졸-1-일]-3-피리딜]메탄올 또는 그의 제약상 허용되는 염인 제약 조성물.
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제