JP2013510859A - Orl−1受容体アンタゴニストとしてのスピロピペリジン化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
R1は、フルオロまたはクロロであり、
R2aおよびR2bは、各々水素であるか、または各々フルオロであり、
R3は、水素、メチル、ヒドロキシメチル、または(C1−C3)アルコキシメチルであり、
R4は、フルオロ、クロロ、シアノ、シアノメチル、(C1−C3)アルキル、シクロプロピル、ヒドロキシメチル、メトキシ、シクロプロピルメトキシ、アミノカルボニルメトキシ、(C1−C3)アルコキシメチル、シクロプロピルオキシメチル、シクロプロピルメトキシメチル、1−ヒドロキシ−1−メチルエチル、アミノカルボニルオキシメチル、メチルアミノカルボニルオキシメチル、ジメチルアミノカルボニルオキシメチル、アミノカルボニル、アミノカルボニルメチル、−CH2−NR5R6、ヒドロキシイミン、メトキシイミン、モルホリン−4−イル、モルホリン−4−イルメチル、Ar1、−CH2Ar1、テトラヒドロフラン−2−イル、3−オキソモルホリン−4−イルメチル、2−オキソピロリジン−1−イルメチル、および2−オキソピペリジン−1−イルメチルからなる群より選択され、
R5は、水素、C1−C3アルキル、シアノメチル、−C(O)CH3、またはアミノカルボニルメチルであり、
R6は、水素またはメチルであり、
Ar1は、イミジゾール−1−イル、イミジゾール−2−イル、2−メチルイミジゾール−1−イル、ピラゾール−1−イル、1,2,3−トリアゾール−1−イル、1,2,3−トリアゾール−2−イル、1,2,4−トリアゾール−1−イル、イソオキサゾール−3−イル、オキサゾール−5−イル、および3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イルからなる群より選択される部分である)
またはその医薬的に許容可能な塩を提供する。
「BSA」はウシ血清アルブミンを意味する。
「mCPP」はメタ−クロロフェニルピペラジン、非選択セロトニン受容体アゴニストを意味する。
「EDTA」はエチレンジアミン四酢酸を意味する。
「EGTA」はエチレングリコール四酢酸を意味する。
「GTP」はグアノシン三リン酸を意味する。
「HEPES」は4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジンエタンスルホン酸を意味する。
「HPLC」は高圧液体クロマトグラフィーを意味する。
「IC50」は最大阻害の50%が達成される濃度を意味する。
「LC/MS」は液体クロマトグラフィー後の質量分析を意味する。
「LC/MS/MS」は液体クロマトグラフィー後の質量分析、その後の第2のイオン化質量分析を意味する。
「mFST」はマウス強制水泳試験、抗鬱作用についての動物モデルを意味する。
「MS」は質量分析を意味する。
「MS(ES+)」はエレクトロスプレーイオン化を用いる質量分析を意味する。
「NMR」は核磁気共鳴を意味する。
「ROトレーサー」は2−[(2−フルオロフェニル)メチル]−3−(2−フルオロスピロ[4,5−ジヒドロチエノ[2,3−c]ピラン−7,4’−ピペリジン]−1’−イル)−N,N−ジメチル−プロパンアミドを意味する。
「RO」は受容体占有を意味する。
「SCXカラム」は強カチオン交換カラムを意味する。
「SNAr」は芳香族求核置換を意味する。
「SSRI」は選択的セロトニン再摂取阻害剤を意味する。
「tBu」は第三級ブチル部分を意味する。
「TLC」は薄層クロマトグラフィーを意味する。
「XRD」はX線回折を意味する。
1)R1がクロロであり、
2)R2aおよびR2bが各々フルオロであり、
3)R1がクロロであり、R2aおよびR2bが各々フルオロであり、
4)R1がフルオロであり、R2aおよびR2bが各々水素であり、
5)R3が水素、メチル、ヒドロキシメチル、またはメトキシメチルであり、
6)R3がメチルであり、
7)R3がヒドロキシメチルであり、
8)R1がクロロであり、R2aおよびR2bが各々フルオロであり、R3がメチルであり、
9)R1がクロロであり、R2aおよびR2bが各々フルオロであり、R3がヒドロキシメチルであり、
10)R4がフルオロ、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、またはピラゾール−1−イルメチルであり、
11)R4がフルオロであり、
12)R4がヒドロキシメチルであり、
13)R4がメトキシメチルであり、
14)R4がピラゾール−1−イルメチルであり、
15)R4がフルオロである好ましい実施形態1)〜9)のいずれか1つであり、
16)R4がヒドロキシメチルである好ましい実施形態1)〜9)のいずれか1つであり、
17)R4がメトキシメチルである好ましい実施形態1)〜9)のいずれか1つであり、
18)R4がピラゾール−1−イルメチルである好ましい実施形態1)〜9)のいずれか1つである、
化合物である。
本発明の化合物は、当該技術分野において周知であり、理解されている方法による以下の合成スキームに従って調製できる。これらのスキームの工程についての適切な反応条件は当該技術分野において周知であり、溶媒および試薬の適切な置換は当業者の範囲内である。同様に、必要または所望の場合、合成中間体が種々の周知技術により単離および/または精製されてもよく、多くの場合、ほとんどまたは全く精製せずに後の合成工程において直接、種々の中間体を使用できることは当業者により理解されるだろう。さらに、当業者は、一部の状況において、部分が導入される順序は重要でないことを理解するだろう。熟練した化学者によって十分に理解されているように、式Iの化合物を生成するのに必要とされる工程の特定の順序は、合成される特定の化合物、出発物質、および置換部分の相対的不安定性に依存する。他に記載しない限り、全ての置換基は上記に定義した通りであり、全ての試薬は当該技術分野において周知であり、理解されている。
2,2,6,6−テトラメチルピペリジン(18.7mL、110.5mmol)をテトラヒドロフラン(200mL)に加え、−78℃にて窒素下で溶液を冷却する。ヘキサン中のブチルリチウムの2.5M溶液(37.2mL、93mmol)を加え、混合物を−78℃にて30分間攪拌する。新たなリチウム2,2,6,6−テトラメチルピペリジン溶液に、−70℃以下に温度を維持しながら、テトラヒドロフラン(90mL)中のtert−ブチルスピロ[4,5−ジヒドロチエノ[2,3−c]ピラン−7,4’−ピペリジン]−1’−カルボキシレート(20g、58.2mmol)の溶液を加える。20分後、窒素下で−20℃に事前に冷却したテトラヒドロフラン(200mL)中のN−フルオロベンゼンスルホンイミド(30.26g、93.07mmol)の溶液を、カニューレを介して加える。1時間攪拌後、水(20mL)および塩化アンモニウム水溶液(50mL)を加える。次いで、有機層を分離し、水層をメチルt−ブチルエーテル(2×25mL)で2回洗浄する。有機物を合わせ、溶媒を減圧下で蒸発させる。粗物質を、溶媒としてヘキサン/メチルt−ブチルエーテルを用いる順相HPLCにより精製して、tert−ブチル2−フルオロスピロ[4,5−ジヒドロチエノ[2,3−c]ピラン−7,4’−ピペリジン]−1’−カルボキシレートを50%収率で得る。MS(m/z):328(M+1)。
37%塩酸(11.75mL、125.22mmol)を、45℃にて、イソプロピルアルコール(57.4mL)中のtert−ブチル2’−フルオロ−4’,5’−ジヒドロ−1H−スピロ[ピペリジン−4,7’−チエノ[2,3−c]ピラン]−1−カルボキシレート(8.2g、25.04mmol)の溶液に加える。得られた溶液を45℃にて6.5時間攪拌する。溶媒を黄色の懸濁液まで濃縮する。水(50mL)を加え、混合物を5Nの水酸化ナトリウムで塩基性にする。水相を酢酸エチル(3×100mL)で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、96%収率で標題化合物を得る。MS(m/z):228(M+1)。
ジクロロメタン(1.12L)中の2−クロロスピロ[4,5−ジヒドロチエノ[2,2−c]ピラン−7,4’−ピペリジン]塩酸塩(140g、0.49mole)の懸濁液に、トリエチルアミン(67.25mL、1.05mole)、4−ピリジンアミン、N,N−ジメチル−(3.05g、0.025mole)およびジ−t−ブチルジカルボネート(111.22g、0.509mole)を一部ずつ加え、得られた混合物を室温にて一晩攪拌する。反応物を1N HCl(2×)および水で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、tert−ブチル2−クロロスピロ[4,5−ジヒドロチエノ[2,3−c]ピラン−7,4’−ピペリジン]−1’−カルボキシレートを53%の収率で得る。MS(m/z):244(M+1−Boc)。
5Lのジャケット形リアクター中に、室温にて、N−ブロモスクシンイミド(115.02g、639.77mmol)を、クロロベンゼン(1.60L)中のtert−ブチル2−クロロスピロ[4,5−ジヒドロチエノ[2,3−c]ピラン−7,4’−ピペリジン]−1’−カルボキシレート(200g、581.61mmol)の溶液に加える。得られた懸濁液に、外部リアクター壁とほぼ接触して配置された3×100w電球を照射し、リアクターの温度を45℃に設定する。4時間後、N−ブロモスクシンイミド(26.14g、145.40mmol)を加え、温度を15時間40℃に維持する。反応混合物を0℃に冷却し、メチルt−ブチルエーテル(500mL)を加える。固体を濾過し、溶液を約1000mLのクロロベンゼン溶液まで濃縮する。次いで、メチルt−ブチルエーテル(1000mL)を加え、固体を濾過し、濾液を濃縮して600mLのクロロベンゼン溶液を得る。ジメチルスルホキシド(806.47mL、11.35mol)を加え、炭酸水素ナトリウム(95.38g、1.14mol)を室温にて加える。24時間後、室温にて、水/氷(1000mL)を加え、相を分離する。有機相を水(2×1L)で洗浄し、濃縮して、クロロベンゼン溶液を得る。次いで、ジクロロメタン(1.2L)を加え、混合物を5℃(氷/水浴)に冷却する。臭化カリウム(20.27g、170.31mmol)および2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−N−オキシド(4.43g、28.38mmol)を加える。次いで、炭酸水素ナトリウムでpH=9に調整した6%次亜塩素酸ナトリウム水溶液(644.40mL、567.68mmol)を5℃にて反応混合物に加え、得られた混合物を5℃から室温にて1時間攪拌する。水(1L)を加え、相を分離する。有機相を水(2×0.5L)で洗浄し、氷/水浴で冷却した。次いで、臭化カリウム(2.03g、17.03mmol)、2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−N−オキシド(0.05g、0.32mmole)および固体の炭酸水素ナトリウムでpH=9に調整した6%次亜塩素酸ナトリウム水溶液(128.88mL、113.54mmol)を5℃にて反応混合物に加え、得られた混合物を5℃から室温まで1時間攪拌する。次いで、水(1L)を加え、相を分離する。有機相を水(2×1L)で洗浄し、乾燥させ、濃縮して暗褐色の固体を得る。
テトラヒドロフラン(81mL)を入れた500mLのPFAフラスコ中に、(ビス(2−メトキシエチル)アミノ)硫黄トリフルオリド(183.62g、829.94mmol)およびtert−ブチル4’−オキソ−2’−クロロ−4’,5’−ジヒドロスピロ[ピペリジン−4,7’−チエノ[2,3−c]ピラン]−1−カルボキシレート(135g、377.24mmol)を加える。得られた懸濁液を70℃にて24時間攪拌する。次いで、室温に冷却し、攪拌しながら氷と飽和炭酸水素ナトリウム(4L)との混合物にゆっくりと注ぐ(ガス発生)。メチルt−ブチルエーテルを使用して、残っている物質をフラスコから移す。ガス発生が停止した後、固体の炭酸水素ナトリウムをpH8になるまで攪拌しながら加える。得られた混合物を、水相中で生成物がTLCにより検出されなくなるまで、メチルt−ブチルエーテル(3×500mL)で抽出する。合わせた有機物を水(3×500mL)およびブライン(500mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、暗色の厚い油(250g)を得る。粗物質をジクロロメタンに溶解し、メチルt−ブチルエーテル/ヘキサン10%(6L)およびメチルt−ブチルエーテル/ヘキサン(4L)で溶出するシリカゲルプラグで濾過する。TLC(20%メチルt−ブチルエーテル/ヘキサン UV、Rf=0.5)により生成物が検出されなくなるまで、画分を回収する。画分を濃縮して淡褐色の固体を得て、それを一定重量まで40℃にて真空下で乾燥させて、70%収率のtert−ブチル2’−クロロ−4’,4’−ジフルオロ−4’,5’−ジヒドロスピロ[ピペリジン−4,7’−チエノ[2,3−c]ピラン]−1−カルボキシレートを得る。MS(m/z):324(M+1 tBu)。
37%塩酸(74.12mL、789.78mmol)を、45℃にて、イソプロピルアルコール(420mL)中のtert−ブチル2’−クロロ−4’,4’−ジフルオロ−4’,5’−ジヒドロスピロ[ピペリジン−4,7’−チエノ[2,3−c]ピラン]−1−カルボキシレート(60g、157.96mmol)の溶液に加える。得られた溶液を45℃にて15時間攪拌する。次いで、混合物を1/4容量まで濃縮して、白色の懸濁液を得る。水(100mL)を加え、懸濁液を6Nの水酸化ナトリウム水溶液で塩基性にして、メチルt−ブチルエーテル(3×100mL)で抽出される2層混合物を得る。合わせた有機物をブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、淡褐色の固体を得て、それを一定重量まで真空下で乾燥させて、97%の標題化合物を得る。MS(m/z):280(M+1)。
N−ブロモスクシンイミド(2.2当量)を、クロロベンゼン(108mL)中のtert−ブチルスピロ[4,5−ジヒドロチエノ[2,3−c]ピラン−7,4’−ピペリジン]−1’−カルボキシレート(13.5g)の溶液に加える。得られた懸濁液に、260wの電球を一晩照射する。さらにN−ブロモスクシンイミド(1.7g)を混合物に加え、その混合物に、260wの電球を3時間照射する。溶媒を減圧下で除去して、残渣を得、それを、アセトン(650mL)に溶解し、硝酸銀(8.8g)水溶液(650mL)を加える。混合物を暗所で一晩室温にて攪拌する。混合物を濾過し、アセトンを蒸発させる。酢酸エチルを加え、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させる。残渣を順相Iscoクロマトグラフィー(溶出液:ヘキサン/酢酸エチル15〜60%)により精製して、tert−ブチル−2−ブロモ−4−ヒドロキシ−スピロ[4,5−ジヒドロチエノ[2,3−c]ピラン−7,4’−ピペリジン]−1’−カルボキシレートを38%収率で得る。MS(m/z):426/428(M+23/M+2+23)。
臭化カリウム(535.67mg、4.50mmol)を、0℃にて、ジクロロメタン(70mL)中のtert−ブチル2−ブロモ−4−ヒドロキシ−スピロ[4,5−ジヒドロチエノ[2,3−c]ピラン−7,4’−シクロヘキサン]−1’−カルボキシレート(7.28g)および2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−N−オキシド(281.33mg、1.80mmol)の溶液に加える。別の容器中に、pH9になるまで、10%次亜塩素酸ナトリウム水溶液(22.34mL、36.01mmol)に炭酸水素ナトリウムを加える。この次亜塩素酸ナトリウム−炭酸水素ナトリウム溶液を0℃にて滴下して加え、得られた暗色の懸濁液を0℃にて15分間攪拌する。ジクロロメタン(20mL)および水(20mL)を加え、相を分離する。有機相を水(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を減圧下で除去して、tert−ブチル2’−ブロモ−4’−オキソ−スピロ[ピペリジン−4,7’−チエノ[2,3−c]ピラン]−1−カルボキシレートを99%収率で得る。MS(m/z):346/348(M+1tBu/M+3−tBu)。
100mLのペルフルオロアルコキシ−フラスコフラスコ(perfluoroalcoxy−flask flask)中で、(ビス(2−メトキシエチル)アミノ)硫黄トリフルオリド(5.16mL、27.96mmol)を乾燥テトラヒドロフラン(3.5mL)に加える。次いでtert−ブチル2’−ブロモ−4’−オキソ−スピロ[ピペリジン−4,7’−チエノ[2,3−c]ピラン]−1−カルボキシレート(4.5g、11.19mmol)を加える。溶液を70℃にて一晩攪拌する。その時間の後、メチルt−ブチルエーテルを加え(30mL)、反応混合物を、氷浴中で冷却した炭酸水素ナトリウム(飽和水溶液)に注意深く注ぐ。CO2発生が見られ、pH8になるまで炭酸水素ナトリウム(飽和水溶液)を加える。混合物をメチルt−ブチルエーテルで抽出する。有機層をデカントし、ブライン(2×)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させる。粗物質を、メチルt−ブチルエーテル/ヘキサンで溶出する順相Iscoクロマトグラフィーにより精製して、3.2gのtert−ブチル2−ブロモ−4,4−ジフルオロスピロ[5H−チエノ[2,3−c]ピラン−7,4’−ピペリジン]−1’−カルボキシレートを得る。MS(m/z):368/370(M+1−tBu/M+3−tBu)。
ヘキサン(47mL)中の2.5Mのブチルリチウムを、窒素下で−78℃にて、テトラヒドロフラン(50mL)中のtert−ブチル2−ブロモ−4,4−ジフルオロスピロ[5H−チエノ[2,3−c]ピラン−7,4’−ピペリジン]−1’−カルボキシレート(1.99g、4.69mmol)の溶液に加える。混合物を−78℃にて1時間攪拌し、固体のN−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド(3.69g、11.73mmol)を加える。混合物を室温まで加温し、室温にて一晩攪拌する。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、有機相を酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を除去する。粗物質を、順相Iscoクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル3〜12%)により精製して、1.3gのtert−ブチル2,4,4−トリフルオロスピロ[5H−チエノ[2,3−c]ピラン−7,4’−ピペリジン]−1’−カルボキシレートを得て、それらをHPLCによりさらに精製して、0.818gのその化合物を得る。MS(m/z):308(M+1−tBu)。
t−ブチル2,4,4−トリフルオロスピロ[5H−チエノ[2,3−c]ピラン−7,4’−ピペリジン]−1’−カルボキシレート(2.00g、5.50mmol)を塩酸(ジオキサン中に4N)(10mL、40mmol)に溶解する。混合物を室温にて1時間攪拌し、次いで50gのSCXカートリッジ(固体の陽イオン交換)に通して、メタノール画分中の2Nのアンモニアの蒸発後に1.3gの標題化合物を得る。MS(m/z):264(M+1)。
2−ブロモ−3−ピリジン−カルボキシアルデヒド(22.15g、119.08mmol)およびメタノール(200mL)を含有する2Lの丸底フラスコ(攪拌バーを備え付け、窒素下、0℃にて)に、水素化ホウ素ナトリウム(1.35g、35.72mmol)を3部で加える。1時間後、0℃にて水(200mL)を加え、反応物を減圧下で濃縮して、メタノールを除去する。得られた残渣を酢酸エチルに溶解し、水(200mL)で洗浄する。有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、22gの(2−ブロモ−3−ピリジル)メタノールを白色の固体として得る。MS(m/z):188(M+1)、190(M+3)。
トリエチルアミン(8.90mL)を、0℃にて、ジクロロメタン(212mL)中の(2−ブロモピリジン−3−イル)メタノール(8g、42.55mmol)の溶液を含有する丸底フラスコに加え、次いで塩化メタンスルホニル(3.95mL)を加え、混合物をその温度で1.5時間攪拌する。その時間の後、混合物を水で洗浄し、有機層をデカントし、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させて、10.4gの標題化合物を得て、それをさらに精製せずに使用する。MS(m/z):266、268(M+1;M+3)。
この化合物は、95%の収率でエチル1−(3−ホルミル−2−ピリジル)−3−メチル−ピラゾール−4−カルボキシレートおよびジメチルアミンを用いることによって調製例7に記載されるように実質的に調製し、後処理の後、さらに精製せずに使用する。MS(m/z):289(M+1)。
0℃に冷却し、窒素下でテトラヒドロフラン(5mL)中のエチル1−[3−(ジメチルアミノメチル)−2−ピリジル]−3−メチル−ピラゾール−4−カルボキシレート(217.7g、0.75mmol)の溶液に、テトラヒドロフラン中の1Mの水素化アルミニウムリチウム(0.9mL、0.9mmol)を加え、混合物をその温度にて5分間攪拌する。反応を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、粗物質を酢酸エチルで抽出する。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を真空中で蒸発させる。この特定の実施例において、化合物は有機抽出物中で単離せず、最終的にSCXカートリッジを用いて水溶液から分離して、146mg(78%)の[1−[3−(ジメチルアミノメチル)−2−ピリジル]−3−メチル−ピラゾール−4−イル]メタノールを得て、それをさらに精製せずに使用する。MS(m/z):247(M+1)。
3,3,3−トリアセトキシ−3−ヨードフタリド(0.553g、1.3mmol)を、室温にて、ジクロロメタン(4mL)中の[1−[3−(ジメチルアミノメチル)−2−ピリジル]−3−メチル−ピラゾール−4−イル]メタノール(0.146g、0.59mmol)の溶液に加える。1時間後、反応を、2Nの炭酸ナトリウム水溶液の添加によりクエンチし、化合物をジクロロメタン中で抽出する。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を真空中で蒸発させて、126mgの1−[3−(ジメチルアミノメチル)−2−ピリジル]−3−メチル−ピラゾール−4−カルバルデヒドを得て、それをさらに精製せずに使用する。MS(m/z):245(M+1)。
クロロベンゼン(205mL)中のエチル1−(3−フルオロ−2−ピリジル)−3−メチル−ピラゾール−4−カルボキシレート(10.2g、40.9mmol)の溶液に、室温にてN−ブロモスクシンイミド(8g)を加える。反応混合物を攪拌し、室温にて一晩、100Wのランプ下で照射する。次いでさらにN−ブロモスクシンイミド(2g)を加え、2時間後、出発物質は検出されない。固体を濾過し、溶媒を蒸発させる。粗物質を、溶出液としてジクロロメタンおよびメタノールを用いる順相Iscoクロマトグラフィーにより精製して、5.3gのエチル3−(ブロモメチル)−1−(3−フルオロ−2−ピリジル)ピラゾール−4−カルボキシレートを得る。MS(m/z):328;330(M+1;M+3)。
プロパン−2−オール(23mL)中のエチル3−(ブロモメチル)−1−(3−フルオロ−2−ピリジル)ピラゾール−4−カルボキシレート(1.5g、4.57mmol)の溶液に、リチウムイソプロポキシド(3.02g)を加え、混合物を室温にて一晩攪拌する。その時間の後、さらにリチウムプロポキシド(4.5g)を16時間毎に各々1.5gで3部で加える。最後の添加の後、反応混合物を最終的に40℃にて16時間攪拌する。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルに溶解し、ブラインで洗浄する。有機層をデカントし、硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を蒸発させ、残渣を、溶出液としてジクロロメタンおよびメタノールを用いる順相Iscoクロマトグラフィーにより精製して、317mgのイソプロピル1−(3−フルオロ−2−ピリジル)−3−(イソプロポキシメチル)ピラゾール−4−カルボキシレートを得る。MS(m/z):322(M+1)。
窒素下で0℃に冷却したジエチルエーテル(4.9mL)中のイソプロピル1−(3−フルオロ−2−ピリジル)−3−(イソプロポキシメチル)ピラゾール−4−カルボキシレート(316mg、0.98mmol)の溶液に、テトラヒドロフラン(1.2mL)中の1Mの水素化アルミニウムリチウムを加える。混合物を0℃にて1時間攪拌する。水(46μL)を加え、5分間攪拌し、次いで15%NaOH水溶液(46μL)および水(138μL)を連続して加える。固体を濾過し、溶媒を蒸発させて、241mgの[1−(3−フルオロ−2−ピリジル)−3−(イソプロポキシメチル)ピラゾール−4−イル]メタノールを得て、それをさらに精製せずに使用する。MS(m/z):266(M+1)。
[1−(3−フルオロ−2−ピリジル)−3−(イソプロポキシメチル)ピラゾール−4−イル]メタノール(241mg、0.91mmol)および酸化マンガン(IV)(791mg)の混合物を、室温にて一晩ジクロロメタン(5mL)中で攪拌する。その時間の後、反応混合物をセライトで濾過し、溶媒を蒸発させて、197mgの標題化合物を得て、それをさらに精製せずに使用する。MS(m/z):264(M+1)。
アセトン(23mL)中の3−ブロモメチル−1−(3−フルオロ−ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル(1.13g、3.44mmol)の溶液に、ヨウ化カリウム(200.1mg)、炭酸カリウム(865.33mg)およびメタノール(4.18mL)を加える。その混合物を室温にて48時間攪拌する。所望の化合物のメチルおよびエチルエステルを検出する。溶媒を蒸発させる。残渣をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄する。有機層をデカントし、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させる。粗物質を、溶出液として酢酸エチルおよびヘキサンを用いる順相Iscoクロマトグラフィーにより精製して、メチルおよびエチルエステルの両方の599mgの混合物を得る。MS(m/z):266(M+1)および280(M+1)。
この化合物は、93%の収率で、出発物質としてエチル1−(3−フルオロ−2−ピリジル)−3−(メトキシメチル)ピラゾール−4−カルボキシレート(メチルエステルも含有する混合物中)を使用して、調製例25の工程3(還元工程)に記載されるように実質的に調製する。[1−(3−フルオロ−2−ピリジル)−3−(メトキシメチル)ピラゾール−4−イル]メタノールをさらに精製せずに使用する。MS(m/z):238(M+1)。
この化合物は、91%の収率で、出発物質として[1−(3−フルオロ−ピリジン−2−イル)−3−メトキシメチル−1H−ピラゾール−4−イル]−メタノールを使用して、調製例25の工程4(酸化工程)に記載されるように実質的に調製する。標題化合物をさらに精製せずに使用する。MS(m/z)236(M+1)。
25mLのシュレンク管に、2−ブロモ−3−ピリジンベンジルアルコール(1g、5.32mmol)およびジクロロメタン(15mL)を入れる。得られた溶液を、激しく磁気攪拌しながら塩水/氷浴中で0℃に冷却した。次いで三臭化リン(0.55mL、5.80mmol)を滴下して加え、発熱を10℃以下に制御する。厚いスラリーが生じ、添加後、浴を取り除き、スラリーを室温に加温する。次いで混合物を3時間、徐々に還流まで加熱し、次いで一晩室温にする。
0℃にて、ジメチルホルムアミド(50mL)中のイソプロピルアルコール(7.31mL、95.65mmol)の溶液に、水素化ナトリウム(3.63g、90.87mmol)を加え、混合物を室温にて30分間攪拌する(この反応は特別な保護としてシールドを用いて実施する)。次いで、10mLのジメチルホルムアミド中の2−ブロモ−3−ブロモメチル−ピリジン(6g、23.91mmol)を、シリンジを介して加え、混合物を室温にて1時間攪拌する。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出し、ブラインおよび水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させる。粗物質を、溶出液として酢酸エチルおよびヘキサン(5〜25%の酢酸エチルの勾配)を用いる順相Iscoクロマトグラフィーにより精製して、3.67gの標題化合物を得る。MS(m/z):230,232(M+1,M+3)。
メタノール(25mL)中の1−(3−ホルミル−ピリジン−2−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル(1g、3.9mmol)の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(220.2mg、5.8mmol)を加える。混合物を室温にて2時間攪拌する。溶媒を除去し、粗物質を酢酸エチルに溶解し、飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄する。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させて、1gのエチル1−[3−(ヒドロキシメチル)−2−ピリジル]−3−メチル−ピラゾール−4−カルボキシレートを得る。MS(m/z):262(M+1)。
トリフルオロ酢酸パラジウム(II)(5.1mg、15.3μmole)および4,7−ジフェニル−フェナントロリン(5.1mg、15.3μmole)を、n−ブチルビニルエーテル(6.1mL、61.2mmol)および1−(3−ヒドロキシメチル−ピリジン−2−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル(800mg、3.1mmol)に溶解し、数滴のトリエチルアミンを加える。フラスコを密閉し、75℃にて24時間攪拌する。次いで混合物を24℃に冷却し、セライトパッドで濾過する。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、溶出液としてヘキサンおよび酢酸エチル(酢酸中に5〜20%)を用いる順相Iscoクロマトグラフィーにより精製して、605mgのエチル3−メチル−1−[3−(ビニルオキシメチル)−2−ピリジル]ピラゾール−4−カルボキシレートを得る。MS(m/z):288(M+1)。
ヘキサン中の1.0Mジエチル亜鉛(365.7μL、3.5mmol)を窒素下でジクロロメタン(0.9mL)に加える。溶液を0℃に冷却し、ジクロロメタン(0.9mL)中のトリフルオロ酢酸(268.4μL、3.5mmol)の溶液を非常にゆっくり加える。20分後、ジクロロメタン(0.9mL)中のジヨードメタン(286.1μL、3.5mmol)の溶液を加える。さらに20分後、ジクロロメタン(0.9mL)中の3−メチル−1−(3−ビニルオキシメチル−ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル(510mg、1.8mmol)の溶液を加える。混合物を室温にて一晩攪拌する。5%HClを加え、水層を酢酸エチルで抽出する。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去する。粗物質を、溶出液としてヘキサンおよび酢酸エチル(酢酸エチル中に5〜20%)を用いる順相Iscoクロマトグラフィーにより精製して、310mgのエチル1−[3−(シクロプロポキシメチル)−2−ピリジル]−3−メチル−ピラゾール−4−カルボキシレートを得る。MS(m/z):302(M+1)。
0℃にて窒素下で、テトラヒドロフラン(0.15M)中の1−(3−シクロプロポキシメチルピリジン−2−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル(410mg、1.03mmol)の溶液に、テトラヒドロフラン(1.2当量)中の1.0M水素化アルミニウムリチウムを加える。混合物を室温にて1時間攪拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、水層を酢酸エチルで抽出する。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去する。粗物質をジクロロメタン(14mL)に溶解し、酸化マンガン(IV)(1.2g、13.9mmol)を加える。混合物を室温にて一晩攪拌し、次いでセライトパッドで濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させる。粗物質をシリカゲルパッドに通す(溶出液:酢酸エチルおよびジクロロメタン)。溶媒を減圧下で除去して、90mgの標題生成物を得る。MS(m/z):258(M+1)。
この化合物は、83%の収率でエチル3−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボキシレートおよび2−ブロモ−3−(メトキシメチル)ピリジンを用いることによって調製例12に記載されるように実質的に調製する。MS(m/z):276(M+1)。
この化合物は、88%の収率でエチル1−[3−(メトキシメチル)−2−ピリジル]−3−メチル−ピラゾール−4−カルボキシレートを用いることによって調製例24(工程2)に記載されるように実質的に調製する。
[1−[3−(メトキシメチル)−2−ピリジル]−3−メチル−ピラゾール−4−イル]メタノール(2.2g、9.4mmol)および酸化マンガン(IV)(19g、188.8mmol)の混合物の混合物を室温にて一晩、ジクロロメタン(20mL)中で攪拌する。反応混合物をセライトで濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させて1.8gの標題化合物を得て、それをさらに精製せずに使用する。MS(m/z):232(M+1)。
100mLの丸底フラスコに、セミカルバジド塩酸塩(2g、17.93mmol)、ピルビン酸エチル(11.8mL)およびエタン酸ナトリウム(2.97g)を入れる。次いで水(9mL)を加える。混合物を室温にて90分間攪拌し、次いでそれを濾過し、固体を十分な水で洗浄する。白色の固体をオーブン(40℃)中で一晩真空下で乾燥させる。2.66gのエチル−2−(カルバモイルヒドラゾノ)−プロパノエートを純粋に得る。塩化ホスホリル(3.28mL)を0℃にてジメチルホルムアミド(7.13mL)に滴下して加える。冷却浴を取り除いて室温に到達させる。次いで、混合物を40℃に加熱し、以前に得たエチル−2−(カルバモイルヒドラゾノ)プロパノエート(2.66g、15.36mmol)を、15〜20分にわたって数回に分けて加える(添加の間にガスが発生する)。内部温度が55℃になると、加熱浴を取り除くので、内部温度は60〜70℃の範囲を維持する。次いで、混合物を80℃に加熱する。反応が80℃で安定すると、ガス発生はほとんど観測されない。得られた懸濁液を80℃にて2時間攪拌する。反応混合物を氷/水(30mL)混合物に注ぎ、攪拌して懸濁液を得る。pHが10に到達するまで、50%水酸化ナトリウム水溶液を滴下して加える。溶液を50℃にて5分間攪拌する。次いで溶液を氷/水浴で冷却し、pH7になるまで35%塩酸水溶液を加える。混合物を酢酸エチルで抽出する。有機層をデカントし、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させる。残渣をヘキサンおよび数滴のジクロロメタンで粉砕して、1.6gのエチル4−ホルミル−1H−ピラゾール−3−カルボキシレートを得て、それをさらに精製せずに次の工程に使用する。MS(m/z):169(M+1)。
ジメチルホルムアミド(8mL)中のエチル4−ホルミル−1H−ピラゾール−3−カルボキシレート(1.6g、9.52mmol)、2,3−ジフルオロピリジン(1.20g)および炭酸カリウム(1.97g)の混合物を加熱し、100℃にて1.5時間攪拌する。次いで、反応混合物を室温にて一晩攪拌する。水を加え、有機層を酢酸エチルで抽出し、デカントし、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を蒸発させる。粗物質を、酢酸エチルおよびヘキサンを用いる順相Iscoクロマトグラフィーにより精製して、711mgの標題化合物を得る。MS(m/z):264(M+1)。
乾燥ジメチルホルムアミド(1.8mL)中の酢酸カリウム(440mg、4.5mmol)、テトラブチルアンモニウムブロミド(1.4g、4.5mmol)および4Aモレキュラーシーブを含有するスクリューキャップ試験管に、窒素下で、2−フルオロ−3−ヨードピリジン(400mg、1.8mmol)、2,3−ジヒドロフラン(1.4mL、18mmol)および酢酸パラジウム(20mg、0.09mmol)を加える。反応管を迅速に密閉し、室温にて一晩攪拌する。混合物をジエチルエーテルで希釈し、混合物をセライトで濾過する。濾液を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で溶媒を蒸発させる。得られた残渣を、ヘキサン:アセトン(アセトン中に5〜30%の勾配)で溶出する順相Iscoクロマトグラフィーを用いるシリカゲルにより精製して、170mgの3−(2,5−ジヒドロフラン−2−イル)−2−フルオロピリジンを得る。MS(m/z):166(M+1)。
メタノール(3.1mL)中の3−(2,5−ジヒドロフラン−2−イル)−2−フルオロピリジン(170mg、1mmol)および10%Pd/Cを含有する丸底フラスコを、真空下で排気して、バルーンを用いて水素を充填する。反応物を室温にて一晩攪拌し、セライトで濾過する。溶媒を真空中で蒸発させて、148mgの2−フルオロ−3−(テトラヒドロ−2−イル)ピリジンを得る。MS(m/z):168(M+1)。
ジメチルホルムアミド(2.2mL)中の2−フルオロ−3−(テトラヒドロフラン−2−イル)ピリジン(148mg、0.88mmol)含有するスクリューキャップ試験管に、3−メチル−1H−ピラゾール−4−カルバルデヒド(81mg、0.74mmol)および炭酸カリウム(152mg、1.1mmol)を加える。反応管を迅速に密閉し(注意:起こり得る圧力の増大;安全なシールドを使用すること)、110℃にて18時間、磁気攪拌器を用いて予熱した油浴中で攪拌する。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で溶媒を蒸発させる。得られた残渣を、ヘキサン:アセトン(アセトン中の5〜20%の勾配)で順相Iscoクロマトグラフィーを用いてシリカゲルにより精製して、116mgの標題化合物を得る。MS(m/z):258(M+1)。
エタノール(25mL)中の2−ブロモピリジン−3−カルバルデヒド(2.04g)の溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩(948mg、13.16mmol)およびエタン酸ナトリウム(1.09g、13.16mmol)を加える。混合物を室温にて一晩攪拌する。溶媒を減圧下で蒸発させて、残渣をジクロロメタンと水との間に分配する。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させて、2gの2−ブロモピリジン−3−カルバルデヒドオキシムを得る。MS(m/z):201/203(M+1/M+3)。
0℃にて、ジクロロメタン(3.98mL)中の2−ブロモピリジン−3−カルバルデヒドオキシム(400mg、1.99mmol)の攪拌した懸濁液に、ピリジン(201.13μl、2.49mmol)、続いてN−クロロスクシンイミド(337.19mg、2.49mmol)を数回に分けて加える。次いで、トリメチルシリル)アセチレン(350.60μl、2.49mmol)、続いてトリエチルアミン(346.68μL、2.49mmol)を加える。混合物を0℃から室温で攪拌する。2時間後、十分なピリジン(321.81μL、3.98mmol)およびN−クロロスクシンイミド(539.51mg、3.98mmol)を加え、混合物を室温にて16時間攪拌する。次いで反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチする。層を分離し、有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、[3−(2−ブロモ−3−ピリジル)イソオキサゾール−5−イル]−トリメチル−シランを定量的収率で得る。MS(m/z):297/299(M+1/M+3)。
メタノール(18mL)中の[3−(2−ブロモ−3−ピリジル)イソオキサゾール−5−イル]−トリメチル−シラン(620mg、2.09mmol)の溶液に、炭酸カリウム(29.12mg、208.59μmole)を一度に加える。混合物を室温にて24時間攪拌する。溶媒を真空中で除去する。粗物質を酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム水溶液との間に分配する。有機物を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。粗物質を、溶出液として66/33〜50/50のヘキサン/酢酸エチルを用いる順相Iscoクロマトグラフィーにより精製して、140mgの標題化合物を白色の固体として得る。MS(m/z):225/227(M+1/M+3)。
乾燥ジメチルホルムアミド(30mL)中の3−メチル−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル(2.0g、13 mmol)の溶液に、室温にて炭酸カリウム(7.2g、52mmol)を加える。反応混合物を40℃にて30分間攪拌し、次いで1−フルオロ−2−ブロモピリジン(3.0g、17mmol)を加える。反応混合物を70℃にて4時間攪拌する。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、次いで酢酸エチルで抽出する。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。粗混合物を、ヘキサン/酢酸エチル(85:15、80:20)で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、3.2g(79%)の1−(3−ブロモ−ピリジン−2−イル)−3−メチル−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステルを得る。MS(m/z):312(M+3),310(M+1)。
1−(3−ブロモ−ピリジン−2−イル)−3−メチル−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル(1.5g、5.5mmol)、リン酸カリウム(4.0g、19.2mmol)、シクロプロピルボロン酸(0.7g、8.2mmol)およびトルエン/水(2:1、15mL)の混合物を窒素で脱気し、トリシクロヘキシルホスフェン(0.153g、0.54mmol)および酢酸パラジウム(0.061g、0.27mmol)を加える。混合物を窒素で再び脱気し、反応容器を密閉し、100℃にて16時間加熱する。反応混合物を濃縮し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。粗混合物を、ヘキサン/酢酸エチル(85:15)で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、1.6g(93%)の1−(3−シクロプロピル−ピリジン−2−イル)−3−メチル−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステルを得る。MS(m/z):272(M+1)。
乾燥テトラヒドロフラン(25mL)中の水素化アルミニウムリチウム(0.44g、11.7mmol)の攪拌した懸濁液に、−78℃にて窒素雰囲気下で、乾燥テトラヒドロフラン(5mL)中の1−(3−ブロモ−ピリジン−2−イル)−3−メチル−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル(1.6g、5.8mmol)の溶液を加える。添加の完了後、反応混合物を室温まで加温し、次いで一晩攪拌する。反応混合物を1N水酸化ナトリウムでクエンチし、次いでセライトで濾過する。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、1.1g(84%)の[1−(3−シクロプロピル−ピリジン−2−イル)−3−メチル−ピラゾール−4−イル]−メタノールを得る。MS(m/z):230(M+1)。
乾燥ジクロロメタン(15mL)中の[1−(3−シクロプロピル−ピリジン−2−イル)−3−メチル−ピラゾール−4−イル]−メタノール(1.1g、5.0mmol)の溶液に、窒素下で、クロロクロム酸ピリジニウム(1.2g、5.5mmol)を加える。反応混合物を室温にて2時間攪拌し、次いでセライトで濾過する。濾液を減圧下で濃縮する。粗混合物を、ヘキサン/酢酸エチル(90:10、80:20)で溶出するシリカゲル上で精製して、0.2g(20%)の標題化合物を得る。MS(m/z):228(M+1)。
酒石酸塩を実施例1に記載されるように実質的に調製する。MS(m/z):527(M+1)。
ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(0.105mL、0.54mmol)を、0℃にて、トルエン(3mL)中の[2−[4−[(2−クロロ−4,4−ジフルオロ−スピロ[5H−チエノ[2,3−c]ピラン−7,4’−ピペリジン]−1’−イル)メチル]−3−メチル−ピラゾール−1−イル]−3−ピリジル]メタノール(0.173g、0.36mmol)、フタルイミド(0.079mg、0.54mmol)およびトリフェニルホスフィン(0.142g、0.54mmol)の溶液に加える。混合物を室温にて一晩攪拌する。溶媒を除去し、残渣を最初に2gのSCXカートリッジを用い、メタノール画分中の2Nアンモニウムの蒸発後、ヘキサン/エタノール(3%〜30%)で溶出する順相Iscoクロマトグラフィーによって精製して、0.201gの2−[[2−[4−[(2−クロロ−4,4−ジフルオロ−スピロ[5H−チエノ[2,3−c]ピラン−7,4’−ピペリジン]−1’−イル)メチル]−3−メチル−ピラゾール−1−イル]−3−ピリジル]メチル]イソインドリン−1,3−ジオンを得る。MS(m/z):610(M+1)。
エタノール(2.5mL)中の2−[[2−[4−[(2−クロロ−4,4−ジフルオロ−スピロ[5H−チエノ[2,3−c]ピラン−7,4’−ピペリジン]−1’−イル)メチル]−3−メチル−ピラゾール−1−イル]−3−ピリジル]メチル]イソインドリン−1,3−ジオン(0.201g、0.33mmol)および24μlの水を含有するフラスコに、ヒドラジン一水和物(0.04g、0.79mmol)を加える。反応混合物を2.5時間還流し、次いでメタノールで希釈し、2gのSCXカートリッジを用いて精製する。メタノール画分中の2Nアンモニアの蒸発後、得られた生成物を、エタノールおよびエタノール中の15%水酸化アンモニウム水溶液(メタノール中7N)(25〜90%の勾配の塩基性溶出液)で溶出する順相Iscoクロマトグラフィーにより精製して、129mgの標題化合物を得る。MS(m/z):480(M+1)。
この化合物を、2−フルオロスピロ[4,5−ジヒドロチエノ[2,3−c]ピラン−7,4’−ピペリジン]および2−(4−ホルミル−3−メチル−ピラゾール−1−イル)ピリジン−3−カルボニトリルを用いることによって調製例7に記載されるように実質的に調製する。残渣をSCXにより精製して、32%の収率で2−[4−[(2−フルオロスピロ[4,5−ジヒドロチエノ[2,3−c]ピラン−7,4’−ピペリジン]−1’−イル)メチル]−3−メチル−ピラゾール−1−イル]ピリジン−3−カルボニトリルを得る。MS(m/z):424(M+1)。
ジメチルスルホキシド(7.5mL)中の2−[4−[(2−フルオロスピロ[4,5−ジヒドロチエノ[2,3−c]ピラン−7,4’−ピペリジン]−1’−イル)メチル]−3−メチル−ピラゾール−1−イル]ピリジン−3−カルボニトリル(0.71mmol、0.30g)の溶液に、炭酸カリウム(0.049g、0.35mmol)を加え、混合物を0〜5℃に冷却し、その後、33%過酸化水素水溶液(0.39mL、3.78mmol)を加える。混合物を室温にて2時間攪拌する。次いで、水を注意深く加え、反応混合物を酢酸エチルで抽出する。有機層をデカントし、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させる。粗物質を、溶出液としてジクロロメタン/メタノール混合物を用いる順相Iscoクロマトグラフィーにより精製して、0.252gを得て、それをさらに逆相HPLCにより精製して、0.198gの2−[4−[(2−フルオロスピロ[4,5−ジヒドロチエノ[2,3−c]ピラン−7,4’−ピペリジン]−1’−イル)メチル]−3−メチル−ピラゾール−1−イル]ピリジン−3−カルボキシアミドを得る。MS(m/z):442(M+1)。
1,2−ジクロロエタン(6.7mL)中のエチル1−(3−フルオロ−2−ピリジル)−4−ホルミル−ピラゾール−3−カルボキシレート(342.5mg)の溶液に、2−クロロ−4,4−ジフルオロ−スピロ[5H−チエノ[2,3−c]ピラン−7,4’−ピペリジン](280mg、1mmol)を加える。混合物を10分間攪拌する。次いで、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(442mg)を加え、混合物を室温にて一晩攪拌する。炭酸水素ナトリウム(飽和水溶液)を加え、有機相をジクロロメタンで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を真空中で蒸発させる。粗物質を、溶出液として酢酸エチルおよびヘキサンを用いる順相Iscoクロマトグラフィーにより精製して、450mgのエチル4−[(2−クロロ−4,4−ジフルオロ−スピロ[5H−チエノ[2,3−c]ピラン−7,4’−ピペリジン]−1’−イル)メチル]−1−(3−フルオロ−2−ピリジル)ピラゾール−3−カルボキシレートを得る。MS(m/z):527(M+1)。
窒素雰囲気下で0℃に冷却したテトラヒドロフラン(2.37mL)中のエチル4−[(2−クロロ−4,4−ジフルオロ−スピロ[5H−チエノ[2,3−c]ピラン−7,4’−ピペリジン]−1’−イル)メチル]−1−(3−フルオロ−2−ピリジル)ピラゾール−3−カルボキシレート(250mg、0.47mmol)の溶液に、テトラヒドロフラン中の1M水素化アルミニウムリチウム(569.3μL)をゆっくりと加える。混合物をその温度で30分間攪拌する。次いで、22μLの水を加え、冷却浴を取り除き、混合物を室温にて5分間攪拌し、その後、22μLの15%水酸化ナトリウム水溶液および65μLの水を加える。固体を濾過し、溶媒を蒸発させる。粗物質を、溶出液としてジクロロメタンおよびメタノールを用いる順相Iscoクロマトグラフィーにより精製して、141mgの標題化合物を遊離塩基として得る。MS(m/z):485(M+1)。
1.エチル4−[(2−クロロ−4,4−ジフルオロ−スピロ[5H−チエノ[2,3−c]ピラン−7,4’−ピペリジン]−1’−イル)メチル]−1H−ピラゾール−3−カルボキシレート
スクリューキャップ試験管に、酸化銅(I)(11mg、0.08mmol)、2−クロロ−4,4−ジフルオロ−1’−[(3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]スピロ[5H−チエノ[2,3−c]ピラン−7,4’−ピペリジン](300mg、0.8mmol)、炭酸セシウム(523mg、1.6mmol)、乾燥ジメチルホルムアミド(1.6mL)および攪拌バーを加える。反応混合物を20分間窒素で泡立て、次いでメチル2−ヨードピリジン−3−カルボキシレート(511mg、1.9mmol)およびtrans−N,N’−ジメチルシクロヘキサン−1,2−ジアミン(0.24mmol、34mg)を加える。反応管を迅速に密閉し(注意:起こり得る圧力の増大;安全なシールドを使用すること)、110℃にて16時間、磁気攪拌器を用いて予熱した油浴に浸す。次いで、混合物をSCXカラム(10g)に注ぎ、メタノール、次いでメタノール中の2Nアンモニア溶液で溶出する。塩基性画分を濃縮し、得られた残基を、ヘキサン:エタノール(エタノール中に2〜15%の勾配)で溶出する順相Iscoクロマトグラフィーを用いるシリカゲルにより精製して、307mgの2−(4−((2’−クロロ−4’,4’−ジフルオロ−4’,5’−ジヒドロスピロ[ピペリジン−4,7’−チエノ[2,3−c]ピラン]−1−イル)メチル)−3−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)−ニコチン酸メチルエステルを得る。MS(m/z):309(M+1)。
7mLのテトラヒドロフラン中のアセトアミドオキシム(154mg、2.1mmol)の溶液に、アルゴン下で、139mgの研磨した4Aモレキュラーシーブおよび水素化ナトリウム(2.1mmol、鉱油中に60%として84mg)を加える。混合物を50℃にて30分間攪拌する。室温まで冷却後、2−(4−((2’−クロロ−4’,4’−ジフルオロ−4’,5’−ジヒドロスピロ[ピペリジン−4,7’−チエノ[2,3−c]ピラン]−1−イル)メチル)−3−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)−ニコチン酸メチルエステル(309mg、0.6mmol)を加え、次いで混合物を50℃にて40分間加熱する。冷却後、水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出する。硫酸マグネシウムで有機相を乾燥させ、溶媒を蒸発させた後、残渣をメタノール中で希釈し、5gのSCXカートリッジを用いて精製する。得られた残渣をさらに、XBridgeカラム(5μm、19×100mm)および25mL/分の流速にて5分で60〜80%の間のA中のBの勾配(基礎条件A:炭酸水素アンモニウム20mM pH9およびB:アセトニトリル)を用いて半分取逆相HPLC_MSにより精製して、71mgの標題化合物を得る。MS(m/z):533(M+1)。
1,2−ジクロロメタン(20mL)中の2’−クロロ−4’,4’−ジフルオロ−4’,5’−ジヒドロスピロ[ピペリジン−4,7’−チエノ[2,3−c]ピラン]塩酸塩(0.35g、1.1mmol)およびエチル1−(3−クロロピリジン−2−イル)−4−ホルミル−ピラゾール−3−カルボキシレート(0.3g、1.0mmol)の溶液に、N−メチルモルホリン(0.33g、3.2mmol)およびモレキュラーシーブ(0.10g)を加える。反応混合物を室温にて1時間攪拌する。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(0.58g、2.7mmol)を加え、室温にて16時間攪拌する。完了後、反応混合物をセライトで濾過し、ジクロロメタン(15mL)と水(15mL)との間に分配する。水相をジクロロメタン(3×30mL)で抽出し、合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮する。粗混合物を、ジクロロメタン/メタノール(98:2)で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、0.4g(67%)のエチル4−((2’−クロロ−4’,4’−ジフルオロ−4’,5’−ジヒドロスピロ[ピペリジン−4,7’−チエノ[2,3−c]ピラン]−1−イル)メチル)−1−(3−クロロ−2−ピリジル)−1H−ピラゾール−3−カルボキシレートを得る。MS(m/z):543(M+1)。
テトラヒドロフラン(5mL)およびエタノール(5mL)中のエチル4−((2’−クロロ−4’,4’−ジフルオロ−4’,5’−ジヒドロスピロ[ピペリジン−4,7’−チエノ[2,3−c]ピラン]−1−イル)メチル)−1−(3−クロロ−2−ピリジル)−1H−ピラゾール−3−カルボキシレート(0.4g、0.73mmol)の溶液に、0℃にて、水素化ホウ素リチウム(1.80mL、2.0Mテトラヒドロフラン溶液、3.68mmol)を加え、室温にて16時間攪拌する。完了後、反応混合物を水(10mL)でクエンチし、酢酸エチル(2×25mL)で抽出する。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮する。粗混合物を、ジクロロメタン/メタノール(97:3)で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、0.14g(39%)の標題化合物を得る。MS(m/z):500(M+1)。
無水トルエン(340mL)中の2−クロロ−4,4−ジフルオロ−1’−[(3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]スピロ[5H−チエノ[2,3−c]ピラン−7,4’−ピペリジン](168.4g、451mmol)、CuI(12.9g、67.7mmol)および炭酸カリウム(131g、947mmol)の混合物を、室温にて30分間脱気する。2−ブロモ−ピリジン−3−カルボキシアルデヒド(125g、677mmol)およびtrans−N,N’−ジメチルシクロヘキサン−1,2−ジアミン(21.3mL、135.4mmol)を連続して加える。内容物を30分間脱気し、その後、18時間攪拌しながら105℃にて加熱する。反応混合物のLC/MS分析により、2−クロロ−4,4−ジフルオロ−1’−[(3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]スピロ[5H−チエノ[2,3−c]ピラン−7,4’−ピペリジン]の完全な消費が明らかになる。反応混合物を室温まで冷やし、酢酸エチル(1.5L)で希釈し、攪拌し、セライトパッドで濾過する。母液を10%水酸化アンモニウム(5×100mL)、水(3×100mL)、およびブラインで連続して洗浄する。次いでそれを乾燥し(硫酸ナトリウム)、濾過し、減圧下で濃縮する。残渣を、1%トリエチルアミンを含有するヘキサン中の50%酢酸エチルを用いてシリカゲル上で精製して、2−[4−[(2−クロロ−4,4−ジフルオロ−スピロ[5H−チエノ[2,3−c]ピラン−7,4’−ピペリジン]−1’−イル)メチル]−3−メチル−ピラゾール−1−イル]ピリジン−3−カルバルデヒドを固体(156g、72%収率)として得る。MS(m/z):479(M+1)。
0℃にて、無水ジクロロメタン(1.5L)中の2−[4−[(2−クロロ−4,4−ジフルオロ−スピロ[5H−チエノ[2,3−c]ピラン−7,4’−ピペリジン]−1’−イル)メチル]−3−メチル−ピラゾール−1−イル]ピリジン−3−カルバルデヒド(180g、377mmol)の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(7.2g、188.5mmol)および無水メタノール(0.5L)を連続して加え、内容物を30分攪拌しながら室温に到達させる。反応混合物のLC/MS分析により完了が明らかになる。揮発性物質を減圧下で除去して、得た残渣をジクロロメタン(2L)と水(300mL)との間に分配する。層を分離し、有機層を、1N水酸化ナトリウム水溶液(300mL)、水(3×300mL)、ブラインで連続して洗浄し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、濾過し、減圧下で濃縮する。残渣を、1%トリエチルアミンを含有するヘキサン中の50〜55%酢酸エチルを用いてシリカゲル上で精製して、[2−[4−[(2−クロロ−4,4−ジフルオロ−スピロ[5H−チエノ[2,3−c]ピラン−7,4’−ピペリジン]−1’−イル)メチル]−3−メチル−ピラゾール−1−イル]−3−ピリジル]メタノールを固体(167g、92%収率)として得る。MS(m/z):481(M+1)。
2−フルオロスピロ[4,5−ジヒドロチエノ[2,2,−c]ピラン−7,4’−ピペリジン](2.7g、11.9mmol)をメタノール(60mL)に溶解する。次いで、トリエチルアミン(2.65mL)およびアクリル酸tert−ブチル(3.55mL、23.76mmol)を加え、混合物を65℃で5時間加熱する。熱を除去し、反応混合物を室温にて一晩攪拌する。溶媒を蒸発させ、粗物質を、溶出液として酢酸エチル/ヘキサン1/1を用いる順相Iscoクロマトグラフィーにより精製して、4.2gの所望の化合物を無色の油として得る。MS(m/z):356(M+1)。
N2下で−78℃に冷却したテトラヒドロフラン(41mL)中のtert−ブチル3−(2−フルオロスピロ[4,5−ジヒドロチエノ[2,3−c]ピラン−7,4’−ピペリジン]−1’−イル)プロパノエート(4.9g、13.78mmol)の攪拌溶液に、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド 1M(41,35mL、41.45mmol)を滴下して加える。得られた混合物をその温度で3時間攪拌する。次いで、1,3−ジメチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2(1H)−ピリミジノン(1.33mL、11.03mmol)を加え、得られた溶液を同じ温度で30分間攪拌する。得られた混合物に、乾燥テトラヒドロフラン(1mL)中の2−フルオロベンジルブロミド(2.33mL、19.3mmol)を加え、攪拌を継続する。温度を一晩で−78℃から室温にさせる。粗反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出する。有機層をデカントし、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させ、得た粗物質を、5/95〜20/80の酢酸エチル/ヘキサンを用いる順相Iscoクロマトグラフィーにより精製して、5.06gの標題化合物を無色の油として得た。MS(m/z):464(M+1)。
tert−ブチル2−[(2−フルオロフェニル)メチル]−3−(2−フルオロスピロ[4,5−ジヒドロチエノ[2,3−c]ピラン−7,4’−ピペリジン]−1’−イル)プロパノエート(5.06g、10.91mmol)およびトリフルオロ酢酸(26.20mL、218mmol)の混合物を室温にて一晩攪拌する。溶媒を乾燥するまで蒸発させ、粗物質をさらに精製せずに使用する。
2−[(2−フルオロフェニル)メチル]−3−(2−フルオロスピロ[4,5−ジヒドロチエノ[2,3−c]ピラン−7,4’−ピペリジン]−1’−イル)プロパン酸トリフルオロ酢酸(5.68g、10.89mmol)をジクロロメタン(218mL)に溶解し、次いでトリエチルアミン(12.14mL、87.13mmol)、ジメチルアミン塩酸塩(1.80g、21.78mmol)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(4.18g、21.78mmol)、および1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(3.34g、21.78mmol)を、0℃にて溶液に連続して加える。混合物を室温にて5時間攪拌する。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で処理し、ジクロロメタン(3×20mL)で抽出する。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させる。粗物質を、溶出液として100/0〜90/10のジクロロメタン/メタノール中の2Nアンモニウムを用いる順相Iscoクロマトグラフィーにより精製して、4.0g(84.5%)の標題化合物を得る。MS(m/z):435(M+1)。
ラセミ化合物2−[(2−フルオロフェニル)メチル]−3−(2−フルオロスピロ[4,5−ジヒドロチエノ[2,3−c]ピラン−7,4’−ピペリジン]−1’−イル)−N,N−ジメチル−プロパンアミド(2.3g、5.29mmol)の鏡像異性体分割を、ヘキサン/エタノール中の0.2%ジメチルエチルアミン 9/1を用いるChiralpak AD(登録商標)カラム(Chiral Technologies,Inc.,West Chester,Pennsylvania,USA)で実施する。所望の化合物を最初に溶出する鏡像異性体として36%の収率で得る。
結晶性固体のXRDパターンを、35kVおよび50mAで作動する、CuKα源(λ=1.54060Å)およびVantec検出基を備えたBruker D4 Endeabor X−線粉末回折計で得る。サンプルを、2θにおいて0.0087°のステップサイズおよび0.5秒/ステップの走査速度、ならびに0.6mmのダイバージェンス、5.28の一定の散乱防止、および9.5mmの検出スリットを用いて、2θにおいて4から40°の間で走査する。乾燥粉末を石英サンプルホルダに詰め、スライドガラスを用いて平滑な表面を得る。結晶形態回折パターンを周囲温度および相対湿度で収集する。ピークを取得する前にバックグラウンドを除去した。結晶学の分野において、任意の所与の結晶形態について、回折ピークの相対強度は、結晶形態および晶癖などの要因から生じる選択配向により変わり得ることは周知である。選択配向の効果が現れる所では、ピーク強度は変化するが、多形特有ピーク位置は変化しない。例えば、The United States Pharmacopeia#23,National Formulary#18,1843−1844ページ,1995を参照のこと。さらに、結晶学の分野において、任意の所与の結晶形態について、角度ピーク位置がわずかに変化し得ることもまた周知である。例えば、サンプルを分析する温度または湿度、サンプルの置き換え、または内部標準の存在もしくは不在の変化によってピーク位置はシフトし得る。この場合、ピーク位置2θのばらつき±0.1°については、これら潜在性の変化が考えられるが、示した結晶形態の明確な同定が妨げられることはないであろう。結晶形態の確認は、特徴的なピーク(°2θの単位において)、典型的により突出したピークの任意の特有の組み合わせに基づいてなされ得る。
放射性リガンド結合アッセイは一般に、特定の受容体または標的タンパク質に結合する化合物の親和性(Ki)または有効性を測定するために使用される。濾過ベースの[3H]−OFQ/ノシセプチン受容体結合アッセイは、少しの改良を有して以前のアッセイフォーマットに基づいて開発されている(Ardati A,Henningsen RA,Higelin J,Reinscheid RK,Civelli O,Monsma FJ Jr.Mol Pharmacol.1997 May;51(5):816−24)。[3H]−OFQ/ノシセプチン結合アッセイを、ディープウェル96ウェルプレート中で実施する。[3H]OFQ(最終アッセイ濃度0.2nM)競合研究を、20mM HEPES、pH7.4、5mM MgCl2、1mM EGTA、100mM NaCl、0.1%ウシ血清アルブミンを含有する0.5mLの最終アッセイ体積の緩衝液中で5〜10μgの膜タンパク質(クローニングしたヒトORL1受容体を発現するチャイニーズハムスター卵巣細胞(CHO細胞)から単離した)を用いて実施する。サンプルを室温にて60分間インキュベートし、それが競合アッセイに最適であることを見出す。そのアッセイは、Tometc細胞収集器におけるガラス繊維フィルター(WallacフィルターマットA)[0.3%ポリエチレンイミン(Sigma)で1時間予め処理した]での濾過により終了し、フィルターを、5mLの氷冷50mM Tris・HCl、pH7.4で3回洗浄する。次いでフィルターマットを乾燥させ、MeltilexシンチラントAに埋め込み、放射線をWallac Microbetaシンチレーションカウンタで計数する。特異的結合を100nMの未標識ノシセプチンでの置換により測定する。曲線を特異的結合の割合としてプロットし、IC50値を、可変勾配を有するS字状用量反応曲線を用いて測定する。Ki値はチェン−プルソフ(Cheng and Prusoff)の式(Cheng,Y.C., and Prusoff,W.H.,Biochem.Pharmacol.22,3099−3108(1973))によりIC50から計算する(式中、Ki=IC50×(1+D×Kd −1)−1である)。
Gタンパク質共役受容体のアゴニストにより媒介される刺激により、膜結合Gαβγ−タンパク質ヘテロ三量体複合体の活性化が生じ、細胞内経路の修飾への細胞外シグナルの変換における第1の工程を表す。Gαβγ−タンパク質三量体の受容体により媒介される活性化の第1の工程は、Gαサブユニット結合グアノシン二リン酸(GDP)のグアノシン三リン酸(GTP)への交換である。Gαサブユニットに対するGTPの結合により、ヘテロ三量体サブユニット、GβおよびGγの解離が引き起こされ、いくつかの細胞内シグナル伝達カスケードの調節が生じる。受容体により媒介されるGタンパク質活性化の尺度は、非加水分解性の放射性標識したGTP、GTP−γ−[35S]のアナログを用いて測定され得る。
LC/MS/MSを用いる受容体占有(RO)は、インビボでの推定ORL−1アンタゴニストの主要な標的結合を測定する方法として確立している。ノシセプチン/ORL1受容体占有(RO)を、新規所有のノシセプチン/ORL1アンタゴニストROトレーサー、2−[(2−フルオロフェニル)メチル]−3−(2−フルオロスピロ[4,5−ジヒドロチエノ[2,3−c]ピラン−7,4’−ピペリジン]−1’−イル)−N,N−ジメチル−プロパンアミド、(ROトレーサー)を用いて、血液脳関門の内側の高密度のノシセプチン/ORL1結合部位を含有する構造である、臨床下部において測定する。これらの測定は、修飾を有して他の受容体について以前に公開された(Chernet E,Martin LJ,Li D,Need AB,Barth VN,Rash KS,Phebus LA.Use of LC/MS to assess brain tracer distribution in preclinical,in vivo receptor occupancy studies:dopamine D2,serotonin 2A and NK−1 receptors as examples.Life Sci. 78(4):340−6, 2005)ような放射性標識したトレーサーを必要とせずになされる。
心臓におけるK+チャネル伝導性の遮断は、QT−波延長の形態で心臓毒性に関連する。ヒトERG(hERG)K+チャネルについての例示したノシセプチン受容体アンタゴニストの親和性(Ki)を、周知の手順(例えば、Eur J Pharmacol.412(3):203−12,2001を参照のこと)に従って、hERGチャネルアンタゴニスト放射性リガンド[3H]アステミゾール(2nM最終アッセイ濃度)を用いるクローン化hERGを発現するHEK293細胞において測定する。[3H]アステミゾール結合アッセイを、標準的な手順に従って委託研究会社Cerep(Paris France)にて実施する。
mFSTを抗鬱作用についてインビボアッセイで規定する(Liら,J Pharmacol Exp Ther.319(1):254−9,2006)。既知の臨床的に有効な抗鬱剤(選択的セロトニン再摂取阻害剤および/または三環系抗鬱剤)で処置したマウスは、絶望に関連する行動である、水タンクに置かれた後、短い時間の不動行動を示す。mFSTを使用して、以前に公開された方法に従って新規ノシセプチン/ORL1アンタゴニストの潜在的な抗鬱剤様活性を評価した(Liら,J.Pharmacol Exp Ther.319(1):254−9,2006)。つまり、25〜30gの間の体重のオスのNIH−Swissマウス(Harlan Sprague−Dawley,Indianapolis,IN)を使用する。群で収容した動物を動物施設からそれらの動物独自のケージ内の試験領域に移動させ、試験前に少なくとも1時間、新しい環境に順応させる。代替として、オスの129S6野生型およびノシセプチン/ORL1受容体ノックアウトマウスを使用して、化合物に対する反応の依存性がノシセプチン/ORL1受容体依存性であることを確認した。使用の日に、20%カプチソール、25mMリン酸緩衝液、pH2.0中で全ての化合物を調製する。6cmの水(22〜25℃)で満たした円筒に6分間、マウスを置く。試験時間の6分のうちの最後の4分間、不動の時間を記録する。浮いている状態で動かないまたは水の上に頭を維持するのに必要がある動きのみをする場合、マウスを不動と記録する。
齧歯動物における空腹により誘発される過食症の遮断は、過食症障害について承認されているモデルである(Hollopeter G,Erickson JC,Seeley RJ,Marsh DJ,Palmiter RD.Response of neuropeptide Y−deficient mice to feeding effectors.Regul Pept.1998 Sep 25;75−76:383−9)。全ての実験を、129S6近交系バックグラウンドにおける未処置の12週齢オスの野生型およびORLノックアウトマウスで実施する。試験を開始する前にマウスを個々に最低で3日間収容して、群から個々の収容の変化に起因するストレスの効果を評価する。3匹のマウス/遺伝子型を試験日に各処置群に無作為に割り当てる。絶食前の体重測定を行い、次いで食物をケージから一晩取り除く。マウスを約15時間絶食させる。翌朝、食物にアクセスする前の30分、強制経口投与により、マウスに3用量の薬物またはビヒクルのうちの1用量を与える。薬物は25mMリン酸バッファー、pH2.0に溶解した20%カプチソールに溶解する。体重の測定を薬物治療の直前または食物へのアクセスを戻してから24時間後に行う。遺伝子型と関係なく全てのマウスは、一晩絶食後、約5〜10%の体重を減少させることは注目すべきことである。食物摂取の測定を、1時間での残っている食物の重量によって示すように、食物へのアクセスから1時間後に記録する。測定した食物摂取は明期の間であり、その間の時間、マウスは典型的に休息し、通常、食べないことは留意すべきである。最初の試験後、マウスを無制限に食物にアクセスさせて1週間休息させる。その週の休息の後、表5に示すラテン方格法に従ってマウスを再試験する。
全ての試験化合物を、25mMリン酸バッファー(pH2.0)中の20%カプチソールを含有するビヒクル溶液中に調製する。陽性対照化合物、スマトリプタンを生理食塩水中に溶解する。一晩絶食させたオスのSprague−Dawleyラット(Harlan Laboratoriesから提供)(250〜350g)に、試験化合物、スマトリプタンまたはビヒクルを強制経口投与(2mL/kg)により投与する。投与の50分後、ラットをネンブタール(60mg/kg、ip)で麻酔し、−2.5mmにて設定した切歯棒を用いて定位フレームに置く。正中矢状頭皮切開の後、頭蓋骨を貫通して2対の両側穴をドリルで開ける(3.2mm後方、1.8および3.8mm側方、全ての座標はブレグマを参照とする)。チップを除いて防護される1対のステンレス鋼刺激電極(Rhodes Medical Systems Inc)を、両方の脳半休において穴を通して硬膜の下9.2mmの深さまで下げる。
先行文献は、反応性代謝物生成と、特異的薬物反応(IDR)として知られている臨床毒性との間の相関関係を示唆しているが、直接的な因果効果は規定されていない。反応性代謝物が臨床IDRにおいて役割を果たし得ると仮定すれば、酸化による生体内活性化の潜在性を最小化することが、そのような反応性と関連する構造的特徴を含む化合物の全体の安全性プロファイルを改善する手段として提案される(Baillie,Thomas A.,Approaches to the Assessment of Stable and Chemically Reactive Drug Metabolites in Early Clinical Trials,Chemical Research in Toxicology,vol 22(2)2009を参照のこと)。この目的を達成するために、本発明の代表的な化合物および関連化合物を、チエニル部分の酸化による生体内活性化の潜在性を理解するために、内因性求核試薬としてグルタチオンを用いる、ラット肝臓ミクロソーム捕捉アッセイを用いてスクリーニングする。試験した化合物の中で、R2aおよびR2bが水素であるものが、チエニル部分の酸化を示唆するグルタチオンコンジュゲート形成の証拠を示すことが見出される。試験した化合物の中で、R2aおよびR2bがフルオロであるものは、グルタチオンコンジュゲート形成を示さないことが見出される(以下の表3を参照のこと)。分子を含有するgem−ジフルオロに対するグルタチオンコンジュゲート形成の欠如は、gem−ジフルオロ置換が、このアッセイにおいて試験される生体内活性化についての内在する化学的性質を低下させることを示唆する。
Claims (15)
- 下記式の化合物:
R1は、フルオロまたはクロロであり、
R2aおよびR2bは、各々水素であるか、または各々フルオロであり、
R3は、水素、メチル、ヒドロキシメチル、または(C1−C3)アルコキシメチルであり、
R4は、フルオロ、クロロ、シアノ、シアノメチル、(C1−C3)アルキル、シクロプロピル、ヒドロキシメチル、メトキシ、シクロプロピルメトキシ、アミノカルボニルメトキシ、(C1−C3)アルコキシメチル、シクロプロピルオキシメチル、シクロプロピルメトキシメチル、1−ヒドロキシ−1−メチルエチル、アミノカルボニルオキシメチル、メチルアミノカルボニルオキシメチル、ジメチルアミノカルボニルオキシメチル、アミノカルボニル、アミノカルボニルメチル、−CH2−NR5R6、ヒドロキシイミン、メトキシイミン、モルホリン−4−イル、モルホリン−4−イルメチル、Ar1、−CH2Ar1、テトラヒドロフラン−2−イル、3−オキソモルホリン−4−イルメチル、2−オキソピロリジン−1−イルメチル、および2−オキソピペリジン−1−イルメチルからなる群より選択され、
R5は、水素、C1−C3アルキル、シアノメチル、−C(O)CH3、またはアミノカルボニルメチルであり、
R6は、水素またはメチルであり、
Ar1は、イミジゾール−1−イル、イミジゾール−2−イル、2−メチルイミジゾール−1−イル、ピラゾール−1−イル、1,2,3−トリアゾール−1−イル、1,2,3−トリアゾール−2−イル、1,2,4−トリアゾール−1−イル、イソオキサゾール−3−イル、オキサゾール−5−イル、および3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イルからなる群より選択される部分である)
またはその医薬的に許容可能な塩。 - R1がクロロである、請求項1に記載の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩。
- R2aおよびR2bが各々フルオロである、請求項1または2に記載の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩。
- R1がフルオロであり、R2aおよびR2bが各々水素である、請求項1に記載の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩。
- R3がメチルである、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩。
- R4がフルオロ、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、またはピラゾール−1−イルメチルである、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩。
- [2−[4−[(2−クロロ−4,4−ジフルオロ−スピロ[5H−チエノ[2,3−c]ピラン−7,4’−ピペリジン]−1’−イル)メチル]−3−メチル−ピラゾール−1−イル]−3−ピリジル]メタノール、
2−クロロ−4,4−ジフルオロ−1’−[[3−メチル−1−[3−(ピラゾール−1−イルメチル)−2−ピリジル]ピラゾール−4−イル]メチル]スピロ[5H−チエノ[2,3−c]ピラン−7,4’−ピペリジン]、または
[4−[(2−クロロ−4,4−ジフルオロ−スピロ[5H−チエノ[2,3−c]ピラン−7,4’―ピペリジン]−1’−イル)メチル]−1−(3−フルオロ−2−ピリジル)ピラゾール−3−イル]メタノール
である、請求項1に記載の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩。 - [2−[4−[(2−クロロ−4,4−ジフルオロ−スピロ[5H−チエノ[2,3−c]ピラン−7,4’−ピペリジン]−1’−イル)メチル]−3−メチル−ピラゾール−1−イル]−3−ピリジル]メタノールである、請求項1に記載の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩。
- 請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩と、医薬的に許容可能な担体、希釈剤、または賦形剤とを含む、医薬組成物。
- 少なくとも1つの追加の治療成分をさらに含む、請求項9に記載の医薬組成物。
- 前記追加の治療成分は、SSRI抗鬱剤である、請求項10に記載の医薬組成物。
- 治療に使用するための、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩。
- ヒトにおける肥満または過体重の治療に使用するための、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩。
- 片頭痛の治療に使用するための、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩。
- 鬱病の治療に使用するための、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩。
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Cited By (3)
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JP2013512926A (ja) * | 2009-12-04 | 2013-04-18 | スノビオン プハルマセウトイカルス インコーポレイテッド | 多環式化合物及びその使用方法 |
JP2015502956A (ja) * | 2011-12-06 | 2015-01-29 | イーライ リリー アンド カンパニー | アルコール依存症および乱用の治療において使用するためのorl−1受容体アンタゴニストとしてのスピロチエノピラン−ピペリジン誘導体 |
JP2018507203A (ja) * | 2015-09-09 | 2018-03-15 | イーライ リリー アンド カンパニー | ROR−ガンマ−tの阻害に有用な化合物 |
Families Citing this family (16)
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---|---|---|---|---|
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SI3589637T1 (sl) * | 2017-03-02 | 2021-08-31 | Eli Lilly And Company | Spojine uporabne pri inhibiciji ROR-GAMMA-T |
EP3661929B1 (en) | 2017-08-02 | 2021-07-14 | Sunovion Pharmaceuticals Inc. | Isochroman compounds and uses thereof |
WO2019161238A1 (en) | 2018-02-16 | 2019-08-22 | Sunovion Pharmaceuticals Inc. | Salts, crystal forms, and production methods thereof |
AU2020236225A1 (en) | 2019-03-14 | 2021-09-16 | Sunovion Pharmaceuticals Inc. | Salts of a isochromanyl compound and crystalline forms, processes for preparing, therapeutic uses, and pharmaceutical compositions thereof |
US11738002B2 (en) | 2020-04-14 | 2023-08-29 | Sunovion Pharmaceuticals Inc. | Methods of treating neurological and psychiatric disorders |
EP4204423A1 (en) | 2020-08-26 | 2023-07-05 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitors of apol1 and methods of using same |
WO2023154344A1 (en) * | 2022-02-08 | 2023-08-17 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | 2-methyl-4',5'-dihydrospiro[piperidine-4,7'-thieno[2,3-c]pyran] derivatives as inhibitors of apol1 and methods of using same |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2005016913A1 (en) * | 2003-08-19 | 2005-02-24 | Pfizer Japan, Inc. | Tetrahydroisoquinoline or isochroman compounds as orl-1 receptor ligands for the treatment of pain and cns disorders |
JP2007515446A (ja) * | 2003-12-23 | 2007-06-14 | グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング | Orl1レセプターに対する親和性を有するスピロ環状シクロヘキサン誘導体 |
US20070213351A1 (en) * | 2004-08-13 | 2007-09-13 | Gruenenthal Gmbh | Spirocyclic cyclohexane compounds |
JP2007530653A (ja) * | 2004-03-29 | 2007-11-01 | ファイザー株式会社 | ORL1−受容体拮抗薬としてのαアリールまたはヘテロアリールメチルβピペリジノプロパン酸化合物 |
Family Cites Families (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IL96507A0 (en) | 1989-12-08 | 1991-08-16 | Merck & Co Inc | Nitrogen-containing spirocycles and pharmaceutical compositions containing them |
DE60033071T2 (de) | 1999-12-06 | 2007-08-23 | Euro-Celtique S.A. | Triazospiroverbindungen mit nociceptin-rezeptoraffinität |
AU2002311833B2 (en) | 2001-04-18 | 2005-04-28 | Euro-Celtique S.A. | Spiropyrazole compounds |
WO2002088089A1 (fr) | 2001-04-19 | 2002-11-07 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Derives de spiropiperidine, antagonistes du recepteur de nociceptine les contenant en tant qu'ingredient actif et compositions medicinales |
EP1420020B1 (en) | 2001-07-23 | 2008-05-28 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | 4-oxoimidazolidine-2-spiropiperidine derivative |
CA2466915A1 (en) * | 2002-01-28 | 2003-08-07 | Pfizer Inc. | N-substituted spiropiperidine compounds as ligands for orl-1 receptor |
AU2003235912A1 (en) | 2002-05-10 | 2003-11-11 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Spiro-ring compound |
US6995168B2 (en) | 2002-05-31 | 2006-02-07 | Euro-Celtique S.A. | Triazaspiro compounds useful for treating or preventing pain |
PL377047A1 (pl) | 2002-09-09 | 2006-01-23 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Hydroksyalkilopodstawione pochodne 1,3,8-triazaspiro [4,5]-dekan-4-onu przydatne w leczeniu zaburzeń, w których pośredniczy receptor ORL-1 |
EP2020414A1 (en) | 2007-06-20 | 2009-02-04 | Laboratorios del Dr. Esteve S.A. | spiro[piperidine-4,4'-thieno[3,2-c]pyran] derivatives and related compounds as inhibitors of the sigma receptor for the treatment of psychosis |
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Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2005016913A1 (en) * | 2003-08-19 | 2005-02-24 | Pfizer Japan, Inc. | Tetrahydroisoquinoline or isochroman compounds as orl-1 receptor ligands for the treatment of pain and cns disorders |
JP2007515446A (ja) * | 2003-12-23 | 2007-06-14 | グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング | Orl1レセプターに対する親和性を有するスピロ環状シクロヘキサン誘導体 |
JP2007530653A (ja) * | 2004-03-29 | 2007-11-01 | ファイザー株式会社 | ORL1−受容体拮抗薬としてのαアリールまたはヘテロアリールメチルβピペリジノプロパン酸化合物 |
US20070213351A1 (en) * | 2004-08-13 | 2007-09-13 | Gruenenthal Gmbh | Spirocyclic cyclohexane compounds |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
JPN6014041494; Bioorg. Med. Chem. Lett. 18, 2008, 3778-3782 * |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2013512926A (ja) * | 2009-12-04 | 2013-04-18 | スノビオン プハルマセウトイカルス インコーポレイテッド | 多環式化合物及びその使用方法 |
JP2015227348A (ja) * | 2009-12-04 | 2015-12-17 | スノビオン プハルマセウトイカルス インコーポレイテッド | 多環式化合物及びその使用方法 |
JP2015502956A (ja) * | 2011-12-06 | 2015-01-29 | イーライ リリー アンド カンパニー | アルコール依存症および乱用の治療において使用するためのorl−1受容体アンタゴニストとしてのスピロチエノピラン−ピペリジン誘導体 |
JP2018507203A (ja) * | 2015-09-09 | 2018-03-15 | イーライ リリー アンド カンパニー | ROR−ガンマ−tの阻害に有用な化合物 |
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