BR112012012150A2 - compostos spiro piperidina como antagonistas de recep-tor orl-1 - Google Patents

Abstract

COMPOSTOS SPIRO PIPERIDINA COMO ANTAGO-NISTAS DE RECEPTOR ORL-1. Antagonista de receptor ORL-I da fórmula I, seus usos, e processos para sua preparação são descritos. Antagonistas de ORL-1 são julgados serem úteis; no tratamento de depressão e/ou tratamento de sobrepeso, obesidade, e/ou manutenção de peso após tratamento para sobrepeso ou obesidade. Certos compostos também demonstraram através de modelos animais que os compostos da presente invenção são úteis para o tratamento de enxaqueca.

Description

Relatório Descritivo da Patente de lnvenção para "COMPOSTOS SPIRO PIPERIDINA COMO ANTAGONISTAS DE RECEPTOR ORL-I". Orfanina FQ (OFQ) / nociceptina é um peptídeo de 17 aminoáci- dos que tem alta afinidade para o receptor acoplado a proteína G ORLI 5 (GPCR). O receptor ORLI é um GPCR CIasse A que é primariamente ex- presso no sistema nervoso central e sistema nervoso periférico assim como no trato gastrointestinal, músculo liso, e sistema imune.

Embora estrutural- mente relacionado a peptídeos / receptores opioides o sistema OFQ / noci- ceptina não exibe significante reatividade cruzada para peptídeos / recepto- 0 10 res opioides clássicos e axibe atividade anti — opioide in vivo (por exemplo, ORQ / nociceptina foi reportada exibir propriedades anti — nociceptivas). Antagonistas de receptor nociceptina / orfanina FQ (NOC/OFQ), especificamente antagonistas do receptor ORL-I demonstraram atividade antidepressiva e atividade anorética em numerosos estudos com modelos na 15 imais para depressão e comportamento alimentar.

Como tal, antagonistas de

- ORL-I são julgados serem úteis no tratamento de depressão e/ou o trata- mento de super-peso, obesidade, e/ou manutenção de peso após tratamento para super-peso ou obesidade.

WO2003/095427 descreve certos compostos spiro piperidinila 20 como antagonistas de ORL-I para uso como analgésicos. 0 Yoshizumi, Takashi et al. (2008), Design, synthesis, and structu-

re-activity relationship study of a novel class of ORL-I receptor antagonists based on N-biarylmethyl spiropiperidine, Bioorganic & Medicinal Chemistry Lettters vol. 18, pg. 3778-3782, descrevem certos compostos N-biaril metil 25 spiro piperidina como antagonistas seletivos de ORL-I.

A presente invenção provê uma família de compostos 4',5'-di-idi- hidro spiro [piperidino-4,7'-tieno[2,3-c] pirano] com alta potência antagonista para o receptor ORL-I e alta ocupação de receptor ORL-I in vivo no CNS.

Adicional mente, alguns dos compostos têm um favorável perfil de cardioto- 30 xicologia como determinado por seletividade sobre a atividade de canal hERG, assim como alta seletividade sobre outros receptores fisiologicamen- te importantes (por exemplo, receptores de dopamina e serotonina, opioides um, kappa e delta, serotonina). Ainda, certos compostos da presente inven- ção têm favoráveis propriedades biofarmacêuticas e fármaco cinéticas (por exemplo, solubilidade, exposição oral, e permeabilidade de CNS). Certos compostos da invenção exibem reduzido metabolismo oxidante resultando 5 em favorável biodisponibilidade oral. Certos compostos também demonstra- ram através de modelos animais que os compostos da presente invenção são úteis para o tratamento de enxaqueca. A presente invenção provê com- postos de Fórmula I: R2"\ i R2b 0 ""ÇÇ,Ò R3 ~Ni N,7 l N" N_ J_ R'

I 10 em que: R1 é flúorou cIoro; R2' e R2b são cada hidrogênio ou são cada flúor; R3 é hidrogênio, metila, óxi hidroximetila, ou (C1-3) óxi alcoximeti- 0 la; 15 R4 é selecionado do grupo consistindo em flúor, cloro, ciano, cia- no metila, C1-3 alquila, cic|opropi|cic|opropi|a, óxi hidroximetila, metóxi, ciclo- propil metóxi, amino carbonil metóxi, C1-3 óxi alcoximetila, ciclopropilóxi ci- clopropiloximetila, ciclopropilóxi metoximetilaciclopropil metoximetila, 1- hidróxi-1-metil etila, amino óxi carboniloximetila, metilamino óxi carboniloxi- 20 metila, dimetilamino óxi carboniloximetila, amino carbonila, amino carbonil metila, CH2-NR5R6, hidróxi imina, metóxi imina, morfolin-4-ila, morfolin-4-il metila, Ar1, -CH2Ar1, tetra-hidrofuran-2-ila, 3-oxomorfolin-4-il metila, 2- oxopirrolidin-1-il metila, e 2-oxopiperidin-1-il metila; R5 é hidrogênio, C1-3 alquila, ciano metila, -C(O)CH3, ou amino 25 carbonil metila;

R' é hidrogênio ou metila; e Ar1 é uma metade selecionada do grupo consistindo em imidizol- l-ila, imidizol-2-ila, 2-metil imidizol-1-ila, pirazol-1-ila, 1 ,2,3-triazol-1-ila; 1 ,2,3- triazol-2-ila; 1,2,4-triazol-1-ila, isoxazol-3-ila, oxazol-5-ila, e 3-metil-1,2,4- 5 oxadiazol-5-ila; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

Em um outro aspecto da invenção é provida uma composição farmacêutica compreendendo um composto de Fórmula I ou um seu sal far- maceuticamente aceitável, em combinação com um carreador, diluente, ou excipiente farmaceuticamente aceitável.

Uma modalidade deste aspecto da 0 10 invenção, a composição farmacêutica ainda compreende pelo menos um adicional ingrediente terapêutico, tal como, por exemplo, um antidepressivo SSRl, como, por exemplo, fluoxetina.

Além disso, este aspecto da invenção provê uma composição farmacêutica adaptada para o tratamento de depres- são compreendendo um composto de Fórmula I ou um seu sal farmaceuti- . 15 camente aceitável, em combinação com um ou mais excipientes, carreado- res, ou seus diluentes farmaceuticamente aceitáveis.

Em uma outra modali- dade deste aspecto da invenção é provida uma composição farmacêutica adaptada para o tratamento de super-peso, obesidade e/ou manutenção de peso, compreendendo um composto de Fórmula I ou um seu sal farmaceuti- 20 camente aceitável, em combinação com um ou mais excipientes, carreado- 0 res, ou seus diluentes farmaceuticamente aceitáveis.

Ainda uma modalidade provê uma composição farmacêutica adaptada para o tratamento de enxa- queca compreendendo um composto de Fórmula I ou um seu sal farmaceu- ticamente aceitável, em combinação com um ou mais excipientes, carreado- 25 res ou seus diluentes farmaceuticamente aceitáveis.

A presente invenção também provê um processo de tratamento de depressão em um mamífero compreendendo administração a um mamí- fero em necessidade de tal tratamento de uma quantidade de um composto de Fórmula I ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

Ainda uma modali- 30 dade provê um processo de tratamento de depressão em um mamífero compreendendo administração a um mamífero em necessidade de tal trata- mento de uma quantidade efetiva de um composto de Fórmula I, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e uma quantidade efetiva de um antide- pressivo SSRI, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, tal como, por exemplo, fluoxetina.

Outras realizações da invenção provêm processos de tratamento de super-peso e/ou obesidade, e/ou um processo para manuten- 5 ção de peso compreendendo administração a um mamífero em necessidade de tal tratamento, de uma quantidade efetiva de um composto de Fórmula I, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

Em uma modalidade particular destes aspectos da invenção, o mamífero é um humano.

Esta invenção também provê um composto de Fórmula I ou um 0 10 seu sal farmaceuticamente aceitável para uso em terapia.

Dentro deste as- pecto, a invenção provê um composto de Fórmula I, ou um seu sal farma- ceuticamente aceitável, em combinação com um antidepressivo SSRl, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, tal como, por exemplo, fluoxetina, para uso no tratamento de depressão em mamíferos, particularmente huma- - 15 nos.

Ainda, este aspecto da invenção inclui qualquer um dos seguintes: um composto de Fórmula I, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para uso no tratamento de sobrepeso; um composto de Fórmula I, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para uso no tratamento de obesidade; um composto de Fórmula I, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para 20 uso na manutenção de peso (para manutenção de peso), particularmente 0 após tratamento para sobrepeso ou obesidade; um composto de Fórmula I,

ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para uso no tratamento de en-

xaqueca.

Um outro aspecto desta invenção provê o uso de um composto 25 de Fórmula I ou um seu sal farmaceuticamente aceitável,. na fabricação de um medicamento para o tratamento de depressão.

Uma outra modalidade da invenção provê o uso de um composto de Fórmula I, ou um seu sal farma- ceuticamente aceitável, na fabricação de um medicamento para o tratamento de super-peso, obesidade, e/ou manutenção de peso.

Ainda uma outra mo- 30 dalidade provê o uso de um composto de Fórmula i, ou um seu sal farma- ceuticamente aceitável, na fabricação de um medicamento para o tratamento de enxaqueca.

Compostos desta invenção são bases, e da mesma maneira re- agem com um número de ácidos orgânicos e inorgânicos para formação de sais farmaceuticamente aceitáveis.

Sais farmaceuticamente aceitáveis de cada um dos compostos da presente invenção são contemplados dentro do 5 escopo do presente pedido de patente.

O termo "sal farmaceuticamente a- ceitável" como aqui usado, refere-se a qualquer sal de um composto de Fórmula l que é substancialmente não tóxico para organismos vivos.

Tais sais incluem aqueles listados no journal of Pharmaceutical Science, 66, 2-19 (1977), os quais são conhecidos por aqueles versados na técnica.

D 10 p.5Abreviaturas aqui usadas são definidas como se segue:

"BSA" significa albumina de soro bovino. "mCPP" significa meta cloro fenil piperazina, um agonista de re- ceptor de serotonina não seletivo. "EDTA" significa ácido etileno diamino tetra acético. - 15 "EGTA" significa ácido etileno glicol tetra acético. "GTP" significa guanosina trifosfato. "HEPES" significa ácido 4-(2-óxi hidroxietil )-1-piperazino etano sulfônico. "HPLC" significa cromatografia Iíquida de alta pressão. 20 "|C50" significa a concentração na qual 50% da inibição máxima é 0 obtida. "LC/MS" significa cromatografia líquida seguida por espectrosco- pia de massa. "LC/MS/MS" significa cromatografia líquida seguida por espec- 25 trometria de massa, seguida por uma segunda espectrometria de massa io- nizante. "mFST" significa teste de natação forçada de camundongo; um modelo animal para atividade antidepressiva. "MS" significa espectroscopia de massa. 30 "MS(ES+)" significa espectroscopia de massa usando ionização de eletrospray. "RMN" significa ressonância magnética nuclear.

"RO Tracer" significa 2-[(2-flúor fenil) metil]-3-(2-flúor spiro[4,5-di- idi-hidro tieno[2,3-c] piran-7,4'-piperidino]-1'-il)-N,N-dimetil propanamida. "RO" significa ocupação de receptor. "coluna SCX" significa coIuna de troca de cátions forte. 5 "SNAr" significa substituição aromática nucleofíhca. "SSRI" significa inibidor de retomada de serotonina seletivo. "tBU" significa uma metade butila terciária. "TLC" significa cromatografia de camada fina. "XRD" significa difração de raios-x. 0 10 Compostos preferidos da presente invenção são compostos on-

de: 1)R' écloro; 2) R2' e R2b são cada flúor; 3) R1 é cloro e R2' e R2b são cada flúor; k

15 4) R1 é flúor e R2' e R2b são cada hidrogênio; 5) R3 é hidrogênio, metila, óxi hidroximetila, ou óxi metoximetila; 6) R3 é metila; 7) R3 é óxi hidroximetila; 8) R1 é cIoro, R2" e R2b são cada flúor, e R3 é metila;

20 9) R1 é cloro, R2" e R2b são cada flúor, e R3 é óxi hidroximetila; 0 10) R4 é flúor, óxi hidroximetila, óxi metoximetila, ou pirazol—lil metila; 11) R'éflúor; 12) R' é óxi hidroximetila;

25 13) R' é óxi metoximetila 14) R' é pirazol-l-il metila; 15) qualquer uma das realizações preferidas 1) a 9) onde R' é flúor. 16) qualquer uma das realizações preferidas 1) a 9) onde R' é

30 óxi hidroximetila; 17) qualquer uma das realizações preferidas 1) a 9) onde R' é óxi metoximetila;

18) qualquer uma das realizações preferidas 1) a 9) onde R' é pi-

razol-l-il metila.

Certos compostos preferidos são: [2-[4-[(2-cloro-4,4-diflúor spiro[5H-tieno[2,3-c] piran-7,4'-piperidino]-1'-il) me- 5 til]-3-metil pirazol-1-il]-3-piridil] metanol; 2-cloro-4,4-diflúor-1 '-{[3-metil-1-[3-(pirazol-1-il metil)-2-piridil] pirazol-4-il] me- til] spiro[5H-tieno[2,3-c] piran-7,4'-piperidina]; e [4-[(2-cloro-4,4-diflúor spiro[5H-tieno[2,3-c] piran-7,4'-piperidino]-1'-il) metil]- 1-(3-flúor-2-piridil) pirazol-3-il] metanol; 0 10 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável (isto é, Exemplos 1,

23, 53, 62, e 63). Um composto particularmente preferido da presente invenção é [2-[4-[(2-cloro-4,4-diflúor spiro[5H-tieno[2,3-c] piran-7,4'-piperidino]-1'-il) me- til]-3-metil pirazol-1-il]-3-piridil] metanol, ou um seu sal farmaceuticamente . 15 aceitável, tal como, por exemplo, o sal L-tartarato e/ou o sal de HCl, como Exemplificado em exemplos 1, 62 e 63. Compostos onde R2' e R2b são cada flúor são preferidos porque os compostos têm um perfil fármaco cinético mais favorável, sendo mais es- táveis para metabolismo oxidante. lsto tem o efeito genérico de aperfeiçoar a 20 biodisponibilidade oral dos compostos. 0 Química Genérica

Os compostos da presente invenção podem ser preparados de acordo com os seguintes esquemas sintéticos através de processos bem conhecidos por aqueles versados na técnica.

Apropriadas condições de rea- 25 ção para as etapas destes esquemas são bem conhecidas na técnica e a- propriadas substituições de solventes e correagentes estão dentro do co- nhecimento da técnica.

Da mesma maneira, será apreciado por aqueles ver- sados na técnica que intermediários sintéticos podem ser isolados e/ou puri- ficados através de várias técnicas conhecidas quando necessário ou deseja- 30 do, e que frequentemente, será possÍvel usar vários intermediários direta- mente em subsequentes etapas sintéticas com pequena ou nenhuma purifi- cação.

Além disso, aqueles versados na técnica apreciarão que em algumas circunstâncias, a ordem na qual as metades são introduzidas é crítica.

A par- ticular ordem de etapas requeridas para produção de compostos de Fórmula I é dependente do particular composto sendo sintetizado, o composto de partida, e a relativa instabilidade das metades substituídas, como é bem a-

5 preciado por aqueles versados na técnica.

Todos os substituintes, a menos que de outro modo indicado, são como previamente definidos, e todos os reagentes são bem conhecidos e apreciados na técnica.

Esquema 1 R2'\ , R2b

0 " íj À R3 ~Ni Hal R2"\ i R2b

"<:}" J '"""' Êi"" "' (,A><Ô p

R3 ~Ni

Wjq" RLCHO

Ill N, N/ _ il "h"j" u=j~" '"=j-R"

10 Através de uso de condições de reação de aminação redutoras, composto lll é reagido com um pirazol carbaldeído apropriadamente substi- tuído e um reagente de redução tal como triacetóxi boroidreto de sódio, em 0 um solvente apropriado tal como tetra-hidrofurano em temperatura ambiente para prover composto ll.

Sob uma condição de acoplamento apropriada,

15 composto ll é acoplado com composto lV, onde Hal é cloro, bromo, ou iodo, com um catalisador apropriado tal como iodeto de cobre, uma base apropri- ada tal como carbonato de potássio, em um solvente tai como tolueno em temperatura elevada para render o composto I', onde R" é R4 ou um precur- sor de R'. Quando Hal no composto IV é F ou Cl, substituição nucleofílica

20 aromática (SNAr) é um processo alternativo para fabricação de composto I'. Mais especificamente, composto || pode reagir com composto IV em um sol- vente apropriado tal como dimetil formamida com uma base apropriada tal como carbonato de potássio em temperatura elevada para prover composto jµ . . , ' .:".5h.#;já èaíik!0ipj% Rg&uN!4twW-e"lk¶uF;&., Áàaié ® Àj¥htí-a ÒÁ¥W tXei. ixeLmhswÊ4&m&4L;h,,mk&àw%NFm"b.%a4K'RK.w^*x»=HHÂ.¥Etjw&u! 'mà r.

Composto lll também pode reagir com um composto aldeído apropriada-

mente substituído V sob condições de aminação redutora como acima para render o desejado composto I'. Quando R4' é um precursor para R4, ele é então convertido a R4 através de processos conhecidos

5 Esquema 2 o F,h,F

"' íj, :óLHs|r !=" (J À) _ Cl-Ç, I Ò Cf"N) <N·"' Lnk Lnp Èg èg

VIll VII Vl Ilta J" °:J t' b À j,y " 'L ' C nj I ' yj><o

0 XlV XV Xlll | r Ln> Illb "s±,<Ô J oh R F¶,fF fwf "n" Ib /1 "Ò b /1 "J Br—(/| ^] Ç'g I s"(" ^] s" ^o _ 'S"^[ _ f sj>,<Ò

. Xil " <l}l"j Pg "— ( nÊg ) Ln" , Pg kny xi x ix iiic - Compostos llla, lllb, e IIIC podem ser obtidos como ilustrado no

Esquema 2. Compostos XlV e XV são reagidos em um solvente apropriado como diclorometano na presença de um ácido apropriado como ácido triflúor

10 acético.

O resultante triflúor acetato é basificado com solução aquosa de hidróxido de sódio para render composto Xlll como uma base livre.

Compos-

to Xlll em um solvente apropriado como metil terc-butil éter é tratado com

0 uma soIução de cloreto de sulfurila em ácido acéticoem temperatura ambien-

te para render composto VIll como um sal cIoridrato.

Composto Vlll é então

15 protegido com um grupo de proteção nitrogênio sob condições bem conheci- das por aqueles versados na técnica para render o composto Vll. (Por exemplo, ver: Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis,

Third Edition, Chapters 2 and 7, John Wiley and Sons lnc., (1999)). Tipica-

mente, o grupo de proteção é um grupo Boc-(terc-butilóxi carbonila). O com-

20 posto Vll é reagido com N-bromo succinimida em um apropriado solvente como cloro benzeno com irradiação de uma fonte de luz para render um composto brometo, que é então tratado com uma solução de base tal como bicarbonato de sódio aquoso para render um composto hidroxila.

Com ou sem isolamento, o composto hidroxila pode ser ainda oxidado sob condições apropriadas de oxidação tal como em brometo de potássio, N-óxido de tetra metil piperidina, e solução aquosa de hipocloreto de sódio para prover o de- sejado composto cetona Vl. O composto Vl é então reagido com trifluoreto de (bis-(2-metil etil) amino) enxofre em um solvente apropriado tal como te- 5 tra-hidrofurano em temperatura elevada, o produto obtido é desprotegido para prover composto llla. Composto de fórmula Xlll é protegido para render composto Xll com um processo similar àquele para obter composto Vll. Composto Xll em um solvente apropriado tal como tetra-hidro furano em temperatura diminuí- 0 10 da é tratado com uma base apropriada tal como lítio tetra metil piperidina, seguido pela adição de N-flúor benzeno sulfonimida para render um compos- to fluoreto, que é desprotegido com HCl aquoso e basificdo com solução a- quosa de NaOH para prover composto lllb. Através do mesmo processo usado para obtenção de composto 15 VI acima, composto IX pode ser obtido de composto Xll através de sÍntese de três etapas, tal como brominação, hidroxilação, e oxidação. Cada inter- mediário pode ser isolado como um composto puro para ainda reação ou reagido sem isolamento como descrito na sÍntese de composto Vl. Compos- to lX é então tratado com um apropriado reagente de troca de metal halogê- 20 nio tal como lítio butila em solvente adequado tal como tetra-hidrofurano sob 0 temperatura reduzida, seguido por um reagente de fluoração tal como N- flúor benzeno sulfonimida para render o desejado produto fluorado, que é então desprotegido apropriadamente para render o desejado composto IIIc. Esquema 3 R3\ ,Z R'\ ,CHO "Jt,S'. LJ """°"":""j) R" 1 redução

2. oxidação ÁkN> (Z=COOR) n;jj "" XVl xvn XV

V Z=CHO, COOR R = alquila 25 Compostos de fórmula V podem ser fabricados como ilustrado no Esquema 3. Composto XVl é reagido com composto XVll para render composto de fõrmula XV sob SNAr ou condições de acoplamento descritas acima para a conversão de composto II a composto I'. Quando Z é um grupo éster, ele pode ser reduzido a um álcool primeiro com um próprio reagente redutor tal como hidreto de lítio alumínio em apropriado soIvente tal como 5 tetra-hidrofurano. O álcool é então oxidado a aldeído com um próprio rea- gente de oxidação tal como óxido de manganês (lV) em um solvente tal co- mo dicloro metano. Quando R4' é o precursor de R', a transformação de R4' em R' incluirá mas não limitada a reações tal como aminação redutiva para prover 0 10 uma nova amina desejada; redução de um éster, cetona, ou aldeído a um álcool, que pode ser ainda convertido a um composto alcóxi ou um carbama- to; redução de uma nitrila a uma amina ou uma amida; a transformação de um éster a um heterociclo tal como oxadiazol sob condição própria. (para mais exemplos, vider: Richard C. Larock, Comprehensive Orqanic Transformations, - 15 Second Edition, Chapters 2 and 7, John Wiley and Sons lnc., (1999))- As seguintes Preparações e Exemplos são ilustrativos de pro- cessos úteis para a sÍntese dos compostos da presente invenção. Os nomes para muitos dos compostos ilustrados nas preparações e exemplos são pro- vidos a partir de estruturas desenhadas com 'Symyx Draw 3.1' ou 'Autonom 20 2000 Name'. 0 Preparação 1: 4',5'-di-idi-hidro spiro[piperidino-4,7'-tieno[2,3-c] pi- rano] k>><j° µ N"

H 3-tiofeno etanol (123,03 mL, 1,11 moles) é adicionado a uma solução de N- 25 terc-butóxi carbonil-4-piperidona (185 g, 928,48 mmoles) em diclorometano (1300 mL) e agitado em temperatura ambiente. Então ácido triflúor acético

(280, 82 mL, 3,71 moles) é adicionado em gotas (5 minutos) enquanto resfri- ando com um banho de gelo / água (temperatura interna = 14°C-30°C, cau- tela: evolução de CO2). A mistura de reação é gradualmente aquecida para temperatura ambiente e agitada nesta temperatura por 20 horas.

O solvente

5 é evaporado para prover um sólido cristalino bege com resfriamento em vá- cuo.

O sólido é feito pasta em metil terc-butil éter (200 mL), filtrado, lavado com metil terc-butil éter (2x1OOO mL) e secado sob vácuo para render triflúor acetato de 4',5'-di-idi-hidro spiro [piperidino-4,7'-tieno[2,3-c] piran]-1-ium co- mo um sóIido branco em 95°/o de rendimento.

MS = (m/z): 210 (M"1). Hidró-

0 10 xido de sódio 10 M (220, 36 mL, 2,20 moles) é adicionado a uma suspensão agitada de triflúor acetato de 4',5'-di-idi-hidro spiro[piperidino-4,7'-tieno[2,3-c] piran-l-ium (285 g, 881,44 mmoles) em diclorometano (1 L) com resfriamen- to (banho de gelo / água) e a resultante mistura é agitada até ser obtida uma mistura bifásica.

As fases são separadas e a camada aquosa é extraída com - 15 diclorometano (2X200 mL). Fases orgânicas combinadas são concentradas sob vácuo para obter um óleo espesso que é triturado com água para obter um precipitado amarelo claro.

O precipitado é filtrado, Iavado com água (300 mL) e hexano (200 mL) e secado sob vácuo a 35°C por 20 horas para render o composto título como um sólido amarelo claro em 86% de rendimento.

MS 20 (m/z): 210 (M"1). 0 Preparação 2: spiro[4,5-di-idi-hidro tieno[2,3-c] piran-7,4'-piperidi- no]-1'-carboxilato de terc-butila

',~Ô

"N"

°"k; Spiro[4,5-di-idi-hidro tieno[2,3-c] piran-7,4'-piperidina] (60 g, 286,6 mmoles) 25 em 2-metil tetra-hidro furano (600 mL) é agitada a 22°C por 10 minutos.

En- tão, terc-butil carbonato de terc-butóxi carbonila (65,6 g, 301 mmoles) em em 2- metil tetra-hidro furano (300 mL) é adicionado em gotas.

Após 12 horas,

.

uma solução aquosa de cloreto de sódio (250 mL) é adicionada e a camada orgânica é separada. A camada aquosa é lavada duas vezes com 2-metil tetra-hidro furano (2x50 mL) e as camadas orgânicas são combinadas e Ia- vadas com salmoura, secadas sobre sulfato de sódio, filtradas, e concentra- 5 das sob pressão reduzida para renderem o composto título em 99% de ren- dimento. MS (m/z): 310 (M"1). Preparação 3: 2-flúor spiro{4,5-di-idi-hidro tieno[2,2-c] piran-7,4'- piperidina] 0 '"éj,,' "N"

H " 10 1. 2-flúor spiro[4,5-di-idi-hidro tieno[2,3-c] piran-7,4'-piperidino]-1'-carboxilato de terc-butila 2,2,6,6-tetra metil piperidina (18,7 mL, 110,5 mmoles) é adicio- nada sobre tetra-hidro furano (200 mL), e a solução é resfriada sob nitrogê- nio a -78°C. Solução 2,5 M de lítio butila em hexano (37,2 mL, 93 mmoles) é 15 adicionada e a mistura é agitada por 30 minutos a -78°C. Sobre a recente 0 solução de lítio 2,2,6,6-tetra metil piperidina é adicionada uma solução de spiro[4,5-di-idi-hidro tieno[2,3-c] piran-7,4'-piperidino]-1'-carboxilato de terc- butila (20 g, 58,2 mmoles) em tetra-hidro furano (90 mL) mantendo a tempe- ratura abaixo de -70°C. Após 20 minutos uma solução de N-flúor benzeno 20 sulfonimida (30, 26 g, 93,07 mmoles) em tetra-hidrofurano (200 mL) previa- mente resfriada sob nitrogênio a -20°C é adicionada via cânula. Após 1 hora de agitação, água (20 mL) e solução aquosa de cloreto de amônio (50 mLO são adicionados. Então, a camada orgânica é separada e a camada aquosa é lavada duas vezes com metil terc-butil éter (2X25 mL). Camadas orgânicas 25 são combinadas e solvente é evaporado sob pressão reduzida. Material bru- to é purificado por HPLC de fase normal usando hexano / metil terc-butil éter como solventes para render 2-flúor spiro[4,5-di-idi-hidro tieno[2,3-c] piran-

7,4'-piperidino]-1'-carboxilato de terc-butila em 50°6 de rendimento. MS (m/z): 328 (M"1).

2. 2-flúor spiro[4,5-di-idi-hidro tieno[2,2-c] piran-7,4'-piperidina] 370/j 5 Ácido clorídrico (11,75 mL, 125,22 mmoles) é adicionado a uma solução de 2'-flúor-4\5'-di-idi-hidro-1H-spiro[piperidino-4,7'-tieno[2,3-c] pi- ran]-1-carboxilato de terc-butila (8,2 g, 25,04 mmoles) em álcool isopropílico (57, 4 mL) a 45°C. A solução resultante é agitada a 45°C por 6,5 horas. O soIvente é concentrado para uma suspensão amarela. Água (50 mL) é adi- 0 10 cionada e a mistura é basificada com solução aquosa 5N de hidróxido de sódio. A fase aquosa é extraída com acetato de etila (3X1OO mL) e os extra- tos orgânicos combinados são lavados com salmoura (50 mL), secados so- bre sulfato de sódio, filtrados e concentrados sob pressão reduzida para renderem o composto título em 96% de rendimento. MS (m/z): 228 (M+1). r " 15 Preparação 4: cloridrato de 2'-cloro-4',5'-di-idi-hidro spiro[piperi-

Y dino-4,7'-tieno[2,3-c] pirano] "'"çí;o "N"

H 0 HCl Uma solução de 4',5'-di-idi-hidro spiro[piperidino-4,7'-tieno[2,3-c] pirano] (50 g, 238,88 mmoles) em uma mistura de ácido acético (400 mL) e 20 metil terc-butil éter (40 mL) é resfriada para 15°C. Então, uma solução de cloreto de sulfurila (21,10 mL, 262,77 mmoles) em ácido acético (100 mL) é adicionada em gotas em 40 minutos naquela temperatura (temperatura in- terna = 15-22°C) e a mistura é agitada em temperatura ambiente por 20 ho- ras. Então, uma solução de cloreto de sulfurila (11,56 mL, 143,33 mmoles) é 25 adicionada em gotas em temperatura ambiente. A mistura de reação é agi- tada em temperatura ambiente por 30 minutos e então ela é adicionada em gotas (30 minutos) sobre metil terc-butil éter (1 L) resfriando com banho de gelo / água com agitação. Uma suspensão branca é formada e o sólido é filtrado. Para obter uma segunda colheita de material, o filtrado é concentra- do (reenchendo com metil terc-butil éter via rotavap). O resultante sóIido é suspenso em metil terc-butil éter (300 mLO, a suspensão é agitada a refluxo 5 (banho: 1OO°C) e metanol (30 mL) é adicionado até ser formada uma sus- pensão turva. Então, a suspensão é resfriada para temperatura ambiente por toda noite. A suspensão é ainda resfriada em um banho de gelo / água e filtrada. Sólido é lavado com metil terc-butil éter (50 mL) e combinado com primeira colheita para render o composto título em um rendimento de 6Õ°/o. 10 MS (m/z): 244 (M+1). 0 Preparação 5: 2'-cloro-4',4'-diflúor-4',5'-di-idi-hidro spiro[piperi- dino-4,7'-tieno[2,3-c] pirano] Fr ,fF "' Lj :, "N"

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1. 2-cloro spiroj4,5-di-idi-hidro tieno[2,3-c] piran-7,4'-piperidino]- 15 l'-carboxilato de terc-butila A uma suspensão de sal cloridrato de 2-c!oro spiro[4,5-di-idi- 0 hidro tieno[2,2-c] piran-7,4'-piperidina] (140 g, 0,49 mol) em diclorometano (1,12 L) é adicionada trietil amina (67,25 mL, 1,05 moles), N,N-dimetil-4- piridinamina (3,05 g, 0,025 mol) e dicarbonato de di-terc-butila (111,22 g, 20 0,509 mol) em porções e a resultante mistura é agitada em temperatura am- biente por toda noite. A reação é lavada com HCL 1 N (2x) e água. A fase orgânica é secada sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para render 2-cloro spiro[4,5-di-idi-hidro tienoj2,3-c] piran- 7,4'-piperidino]-1'-carboxilato de terc-butila em 53% de rendimento, MS 25 (m/z): 244 (M+1-BOC).

2. 4'-oxo-2'-cIoroA',5'-di-idi-hidro spiro[piperidino-4,7'-tieno[2,3-c] piran]-1-carboxilato de terc-butila

Em um reator de 5 L encamisado, N-bromo succinimida (115,02 g, 639,77 mmoles) é adicionada a uma solução de 2-cloro spiro[4,5-di-idi- hidro tieno[2,3-c] piran-7,4'-piperidino]-1'-carboxilato de terc-butila (200 g, 581,61 mmoles) em cloro benzeno (1,60 L) em temperatura ambiente. A 5 suspensão resultante é irradiada com 3 lâmpadas de bulbo de 100 W situadas quase em contato com a parede externa de reator e a temperatura do reator é fixada em 45°C. Após 4 horas, N-bromo succinimida (26,14 g, 145,40 mmo- les) é adicionada e a temperatura é mantida em 40°C por 15 horas. A mistu- ra de reação é resfriada para O°C e metil terc-butil éter (500 mL) é adiciona- 0 10 do. Sólido é filtrado e a solução é concentrada para cerca de 1000 mL de solução em cloro benzeno. Então, metil terc-butil éter (1000 mL) é adiciona- do, sóIidos são filtrados e o filtrado é concentrado para render 600 mL de uma solução de cloro benzeno. Sulfóxido de dimetila (806,47 mL, 11,35 mo- Ies) é adicionado e bicarbonato de sódio (95,38 g, 1,14 moles) é adicionado " . 15 em temperatura ambiente. Após agitação por 24 horas em temperatura am-

M biente, água / gelo (1000 mL) é adicionada e as fases são separadas. A fase orgânica é Iavada com água (2x1 L) e concentrada para render uma solução em cloro benzeno. Então, dicloro metano (1,2 L) é adicionado e a mistura é resfriada para 5°C (banho de gelo / água), Brometo de potássio (20,27 g, 20 170,31 mmoles) e N-óxido de 2,2,6,6-tetra metil piperidina (4,43 g, 28,28 0 mmoles) são adicionados. Então, uma solução de hipoclorito de sódio 6% em água (644,40 mL, 567,68 mmoles) ajustada em pH = 9 com bicarbonato de sódio é adicionada à mistura de reação a 5°C e a resultante mistura é agitada 1 hora a 5°C para temperatura ambiente. Água (1 L) é adicionada e 25 as fases são separadas. A fase orgânica é lavada com água (2 x IL) secada e concentrada para render um sólido marrom escuro. Sólido é triturado com hexano (500 mL), metil terc-butil éter / he- xano 5°/0 (250 mL) e metil terc-butil éter / hexano 1O°/o (250 mL) para obter 4'-oxo-2'-cloro-4',5'-di-idi-hidro spiro[piperidino-4,7'-tieno[2,3-c] piran]-1-car- 30 boxilato de terc-butila como um sóiido marrom claro em um rendimento de 66%. MS (m/z): 258 (M"1 (Boc))-

3. 2'-cloro-4',4'-diflúor-4',5'-di-idi-hidro spiro[piperidino-4,7'-tieno

[2,3-C] piran]-1-carboxilato de terc-butila Em um frasco de PFA de 500 mL carregado com tetra-hidro fu- rano (81 mL) é adicionado trifluoreto de (bis-(2-metóxi etil) amino) enxofre (183,62 g, 829,94 mmoles) e 4'-oxo-2'-cloro-4',5'-di-idi-hidro spiro[piperidino- 5 4,7'-tieno[2,3-c] piran]-1-carboxilato de terc-butila (135 g, 377,24 mmoles). A resultante suspensão é agitada a 70°C por 24 horas. Então, ela é resfriada para temperatura ambiente e Ientamente vertida sobre uma mistura de gelo e solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (4 L) com agitação (evo- lução de gás). Metil terc-butil éter é usado para transferir o material restante 0 10 de frascos. Após cessar evolução de gás, bicarbonato de sódio sólido é adi- cionado com agitação até pH 8 ser atingido. A resultante mistura é extraída com metil terc-butil éter (3x500 mL) até nenhum produto ser detectado por TLC na fase aquosa. Fases orgânicas combinadas são lavadas com água (3X500 mL) e salmoura (500 mL), secadas sobre sulfato de sódio e concen- " - 15 tradas para renderem um óleo espesso escuro (250 g). Material bruto é dis- 4- solvido em diclorometano e filtrado através de uma almofada de sÍlica-gel eluindo com metil terc-butil éter / hexano 1O°/o (6 L) e metil terc-butil éter / hexano (4 L). Frações são coletadas até nenhum produto ter sido detectado por TLC (20% metil terc-butil éter / hexano UV, Rf = 0,5). O filtrado é concen- 20 trado para obter um sólido marrom cIaro que é secado sob vácuo a 40°C até 0 peso constante para render 70% de rendimento de 2'-cloro-4',4'-diflúor-4',5'- di-idi-hidro spiro [piperidino-4,7'-tieno[2,3-c] piran]-1-carboxilato de terc-butila. MS (m/z): 324 (M+1 t8u).

4. 2'-cloroA',4'-diflúorA',5'-di-idi-hidro spiro[piperidino-4,7'-tieno 25 [2,3-C] pirano] Ácido clorídrico 37% (74,12 mL, 789,78 mmoles) é adicionado a uma soIução de 2'-cloro-4',4'-diflúor-4',5'-di-idi-hidro spiro[piperidino-4,7'- tieno[2,3-c] piran]-1-carboxilato de terc-butila (60 g, 157,96 mmoles) em ál- cool isopropílico (420 mL) a 45°C. A solução resultante é agitada a 45°C por 30 15 horas. Então, a mistura é concentrada para 14 de volume para render uma suspensão branca. Água (100 mL) é adicionada e a suspensão é basifi- cada com solução aquosa 6 N de hidróxido de sódio para obter uma mistura de duas camadas que é extraída com metil terc-butil éter (3x1OO mL). Ca- madas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura (50 mL), secadas sobre sulfato de sódio e concentradas para renderem um sóIido marrom cla- ro que é secado sob vácuo até peso constante para renderem 97°/o do com- 5 posto título. MS (m/z): 280 (M"1). Preparação 6: 2,4,4-triflúor spiro[5H-tieno[2,3-c] piran-7,4'-piperi- dina]

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1. 2-bromo-4-hidróxi spiro[4,5-di-idi-hidro tieno[2,3-c] piran-7,4'- _ 10 piperidino]-1'-carboxilato de terc-butila N-bromo succinimida (2,2 equivalentes) é adicionada a uma so- lução de spiro[4,5-di-idi-hidro tieno[2,3-c] piran-7,4'-piperidino]-1'-carboxilato de terc-butila (13,5 g) em cloro benzeno (108 mL). A resultante suspensão é irradiada com lâmpada de bulbo de 260 w por toda noite. Mais N-bromo suc- 0 15 cinimida (1,7 g) é adicionada à mistura e a mistura é irradiada com lâmpada de bulbo de 260 w por 3 horas. O solvente é eliminado sob pressão reduzida rendendo um resíduo que é dissolvido em acetona (650 mL) e uma solução de nitrato de prata (8,8 g) em água (650 mL) é adicionada. A mistura é agitada em temperatura ambiente no escuro por toda noite. A mistura é filtrada e a ace- 20 tona é evaporada. Acetato de etila é adicionado e a camada orgânica é Iavada com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e salmoura. A camada orgânica é secada sobre sulfato de sódio, filtrada e o solvente é evaporado sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia lsco de fase normal (eluente: hexano / acetato de etila 15-60%) para render 2-bromo-4- 25 hidróxi spiro[4,5-di-idi-hidro tieno[2,3-c] piran-7,4'-piperidino]-1'-carboxilato de terc-butila em 38% de rendimento. MS (m/z): 426-428 (M+23/ M+2+23).

2. 2'-bromo-4'-oxo spiro[piperidino-4,7'-tieno[2,3-c] piran-l-car- boxilato de terc-butila Brometo de potássio (535,67 mg, 4,50 mmoles) é adicionado a uma soIução de 2-bromo-4-hidróxi spiro[4,5-di-idi-hidro tieno[2,3-c] piran- 5 7,4'-ciclo hexano]-1'-carboxilato de terc-butila (7,28 g) e N-óxido de 2,2,6,6- tetra metil piperidina (281,33 mg, 1,80 mmoles) em diclorometano (70 mL) a O°C. Em um outro vaso bicarbonato de sódio é adicionado a hipoclorito de sódio 1O°/o em água (22,34 mL, 36,01 mmoles) até pH 9. Esta solução de hipoclorito de sódio - bicarbonato de sódio é adicionada em gotas a O°C e 0 10 resultante suspensão escura é agitada a O°C por 15 minutos. Diclorometano (20 mL) e água (20 mL) são adicionados e as fases são separadas. A fase orgânica é lavada com água (20 mL) e secada sobre sulfato de sódio. O sol- vente é eliminado sob pressão reduzida para render 2'-bromo-4'-oxo spi- ro[piperidino-4,71-tieno[2,3-c] piran]-1-carboxilato de terc-butila em 99% de " 15 rendimento. MS (m/z): 346/348 (M"1 tBu/M+3-t8u).

3. 2-bromo-4,4-diflúor spiro[5H-tieno[2,3-c] piran-7,4'-piperidino]- - l'-carboxilato de terc-butila Em um frasco de perflúor alcóxi de 100 mL é adicionado trifluore- to de (bis-(2-metóxi etil) amino) enxofre (5,16 mL, 27,96 mmoles) a tetra- 20 hidrofurano anidro (3,5 mL). Então 2'-bromo-4'-oxo spiro[piperidino-4,7'-tieno 0 [2,3-C] piran]-1-carboxilato de terc-butila (4,5 g, 11,19 mmoles) é adicionado. A solução é agitada a 70°C por toda noite. Após este tempo, metil terc-butil éter é adicionado (30 mL), e a mistura de reação é cautelosamente vertida sobre bicarbonato de sódio (soIução aquosa saturada) resfriado em um ba- 25 nho de gelo. Evolução de CO2 é vista e bicarbonato de sódio (solução aquo- sa saturada) é adicionado até pH 8. A mistura é extraída com metil terc-butil éter. A camada orgânica é decantada, lavada com salmoura (2x), secada sobre sulfato de magnésio e o solvente evaporado sob pressão reduzida. O bruto é purificado por cromatografia lsco de fase normal eluindo com metil 30 terc-butil éter / hexano para render 3,2 g de 2-bromo-4,4-diflúor spiro[5H- tieno[2,3-c] piran-7,4'-piperidino]-1'-carboxilato de terc-butila. MS (m/z): 368/ 370 (M"1-tBu/M+3-tBu).

4. 2,4,4-triflúor spiro[5H-tieno[2,3-c] piran-7,4'-piperidino]-1'-car- boxilato de terc-butila Lítio butila 2,5 M em hexano (47 mL) é adicionado a uma solução de 2-bromo-4,4-diflúor spiro[5H-tieno[2,3-c] piran-7,4'-piperidino]-1'-carbo- 5 xilato de terc-butila (1,99 g, 4,69 mmoles) em tetra-hidrofurano (50 mL) sob nitrogênio e a -78°C. A mistura é agitada a -78°C por 1 hora e N-flúor benzeno sulfonimida sólida (3,69 g, 11,73 mmoles) é adicionada. A mistura é deixada aquecer para temperatura ambiente e agitada em temperatura ambiente por toda noite. Solução aquosa saturada de cloreto de amônio é adicionada e a 0 10 fase orgânica é extraída com aetato de etila, secada sobre sulfato de sódio e o solvente eliminado sob pressão reduzida. O material bruto é purificado por cromatografia lsco de fase normal (hexano / acetato de etila 3-12°/o) para render 1,3 g de 2,4,4-triflúor spiro{5H-tieno{2,3-c] piran-7,4'-piperidino]-1'-car- boxilato de terc-butila que é ainda purificado por HPLC para obter-se 0,818 g " - 15 daquele composto. MS (m/z): 308 (M+1-t8u).

5. 2,4,4-triflúor spiro[5H-tieno[2,3-c] piran-7,4'-piperidina] 2,4,4-triflúor spiro[5H-tieno[2,3-c] piran-7,4'-piperidino]-1'-carbo- xilato de terc-butila (2,00 g, 5,50 mmoles) é dissolvido em ácido cIorídrico (4 N em dioxano) (10 mL, 40 mmoles). A mistura é agitada em temperatura 20 ambiente por 1 hora e então passada através de um cartucho SCX 50 g (tro- 0 ca cátions sólidos) para render 1,3 g do composto título após evaporação de amônia 2 N em fração de metanol. MS (m/z): 264 (M"1). Preparação 7: 2-cloro-4,4-diflúor spiro[5H-tieno[2,3-c] piran-7,4'- piperidina 'M' "' (J ,<0 ^N" 25 "':J A uma solução de 2-cloro-4,4-diflúor spiro[5H-tieno[2,3-c] piran- 7,4'-piperidina (105 g, 375 mmoles) em tetra-hidrofurano (1,58 L) é adiciona-

do 3-metil-1H-pirazol-4-carbaldeÍdo (43,40 g, 394,12 mmoles) e a mistura é agitada em temperatura ambiente por 1 hora. Então, triacetóxi boroidreto de sódio pulverizado (95,46 g, 450,42 mmoles) é adicionado em 3 porções. A mistura é agitada em temperatura ambiente por 15 horas. Então, a mistura 5 de reação é vertida sobre uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio - gelo (400 mL). Fases são separadas. A fase aquosa é extraída com acetato de etila (100 mL). Camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura 50% e um sólido precipita na fase orgânica. A fase orgânica é con- centrada para render 170 g do composto título. MS (m/z): 374 (M"1). 10 Os compostos de Preparação 8-11 são preparados essencial- D mente como descrito em Preparação 7 usando 1,2-dicloro etano como sol- vente.

N" de Nome Químico Estrutura Rendi- Dados Físi- Prep I | I mento (°/0) cos: MS(m/z) 8 I 2-flúor-1'-[(3-metil-1 H-pi" I / j| 93 322 (M"1) I razo1-4-il) metil] spiro [4,5- , ' ', ,> ! di-idi-hidro tieno[2,3-c] I I piran-7,4'-piperidina] N\ ht~, l 9 2-cloro-1'-[(3-metil-1 H- 99 338 (M"1) pirazol-4-il) metil] spiro [4,5-di-idi-hidro tieno[2,3-c] C /I ,Ò 0 piran-7,4'-piperidina ',71" 10 2,4,4-triflúor-1'-[(3-metil- /_ '>í' 99 358 (M"1) 1H-pirazol-4-il) metil] spi- f--'( J, ) ro[5H-tieno[2,3-c] piran- " J'<° 7,4'-piperidina] l"j

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N" de Nome Químico Estrutura Rendi- Dados Físi- Prep mento (°6) cos: MS(m/z) 11 2-cloro-1'-(1 H-pirazol-4-il , /| ^ 99 324 (M"1) metil) spiro[4,5-di-idi-hidro tieno[2,3-c] piran-7,4'- piperidina] çr

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H Preparação 12: 2-[4-[(2-cloro-4,4-diflúor spiro[5H-tieno[2,3-c] pi- ran-7,4'-piperidina]-1'-il) metil]-3-metil pirazo l-1-il] piridino-3-carbaldeído

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N 0 N,/ I N" ê'Sr{ 5 A um frasco de 250 mL são adicionados iodeto de cobre (I) (1,91 g, 10,03 mmoles), 2-cloro-4,4-diflúor-1'-[(3-metik1 H-pirazol-4-il) metil] spi- ro[5H-tieno[2,3-c] piran-7,4'-piperidina] (25 g, 66,87 mmoles), carbonato de potássio (19,60 g, 140,43 mmoles), tolueno (50 mL) e uma barra de agitação. A mistura de reação é desgaseificada através de 5 ciclos de vácuo / reabas- lO tecimento. Então, 2-bromo-3-formil piridina (18,66 g, 100,31 mmoles) e trans-N,N'-dimetil ciclo hexano-1,2-diamina (3,16 mL, 20,06 mmoles) são adicionadas. A reação é agitada em temperatura ambiente por 5 minutos. Então, ele é imerso em um banho de óleo pré-aquecido a 115°C e agitado por 15 horas nesta temperatura. A mistura de reação é resfriada para tempe- ratura ambiente, diluída com 300 mL de acetato de etila e filtrada através de 5 celite. Ela foi lavada com acetato de etila (100 mL) e soIução aquosa de hi- dróxido de amônio ((3%) (4x1OO mL) para remoção de traços de cobre, e então, ela é lavada com água (50 mL) e salmoura (50 mL). A soIução é se- cada sobre sulfato de sódio. O solvente é evaporado em vácuo para render um sólido castanho. O sólido foi filtrado através de uma almofada de sÍlica- lO gel usando como eluente 2-propanol / diclorometano (3% a 5°6 de 2- 0 propanol) para' render o composto título em 69% de rendimento. MS (m/z): 479 (M"1). Preparação 13: 2-[4-[(2-flúore spiro[4,5-di-idi-hidro tieno[2,3-c] pi- ran-7,4'-piperidino]-1'-il) metil]-3-metii pirazol-l-il] piridino-3-carbaldeído '"(/, )><o

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H 0 15 O composto de preparação 13 é preparado essencialmente co- mo descrito em Preparação 12 através do uso de 2-bromo piridino-3- carbaldeído e 2-flúor-1'-[(3-metiI-1H-pirazol-4-il) metil] spiro[4,5-di-idi-hidro tieno[2,3-c] piran-7,4'-piperidina]. O resíduo é purificado por cromatografia 20 lsco de fase normal para render 83% do composto título. MS (m/z): 427 (M"1). Preparação 14: N-[(2-cloro-3-piridil) metil] acetamida

O ÍJ"'a A uma solução de (2-cloro-3-piridi!) metanamina (300 mg, 2,10 25 mmoles) em diclorometano (2 mL) em temperatura ambiente é adicionado anidrido de ácido acético (198,88 µL, 2,10 mmoles) e trietilamina (293,26 µL, 2,10 mmoles). Após 1 hora a reação é rapidamente resfriada com soIução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e extraída com diclorometano. A- camada orgânica foi separada, secada sobre sulfato de magnésio e o sol- 5 vente evaporado em vácuo para render 184 mg de N-[(2-cloro-3-piridil) metil] acetamida. MS (m/z): 185 (M+1). Preparação 15: metano sulfonato de (2-bromo-3-piridil) metila 0 ¶::jRs-

1. (2-bromo-3-piridil) metanol 10 A um frasco de fundo redondo de 2 L (adaptado com uma barra , - de agitação, deído (22,15 sob nitrogênio g, 119,08 e a O°C) mmoles) contendo e metanol (200 2-bromo-3-piridino carboxal- mL), é adicionado boroidreto - " de sódio (1,35 g, 35,72 mmoles) em três porções. Após 1 hora a O°C, água (200 mL) é adicionada e a reação é concentrada sob pressão reduzida para 15 remoção de metanol. O resultante resíduo é dissolvido em acetato de etila e lavado com água (200 mL). A extração orgânica é lavada com salmoura, secada sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada para render 22 g 0 de (2-bromo-3-piridil) metanol como um sólido branco. MS (m/z): 188 (M+1), 190 (M"3). 20 2. metano sulfonato de (2-bromo-3-piridil) metila Trietil amina (8,90 mL) é adicionada a um frasco de fundo redon- do contendo uma solução de (2-bromo piridin-3-il) metanol (8 g, 42,55 mmo- les) em diclorometano (212 mL) a O°C, então cloreto de metano sulfonila (3,95 mL) é adicionado e a mistura é agitada naquela temperatura por 1,5 25 horas. Após este tempo a mistura é lavada com água e a camada orgânica é cantada, secada sobre sulfato de magnésio e solvente evaporado sob pres- são reduzida para render 10,4 g do composto titulo sem ainda purificação. MS (m/z): 266, 268 (M"1; M"3). Preparação 16: (2-bromo-3-piridil) propanol e' 4>^° Lítio di-isopropil amida (2M, 12,5 mL, 25 mmoles) é dissolvido em tetra-hidrofurano (40 mL) e resfriado para -78°C. 2-bromo piridina (3,9 g, 25 mmoles) é adicionada em gotas e a reação é agitada por 3 horas antes 5 de adição de acetona (1 mL, secada sobre peneiras moleculares recente- mente ativadas) e deixando aquecer para temperatura ambiente. A reação é 0 rapidamente resfriada com cIoreto de amônio saturado e extraída com aceta- to de etila. A camada orgânica é secada sobre sulfato de magnésio e evapo- rada. O resíduo é purificado por cromatografia de coluna instantânea sobre 10 sÍlica, eluindo 2Ô°/o hexano / terc-butil metil éter para render o composto títu- lo (1,4 g, 26%) 'H-RMN (d'-sulfóxido de simetila): 8,23 (dd, j=1,9, 4,5 Hz, m " IH), 8.19 (dd, j=2.0, 7.8 Hz, IH), 7.44 (dd, j=4.5, 7.7 Hz, IH), 5.43 (S, IH), 2.12 (S, IH),

1.46 (S, 6H).

Preparação 17: 3-metil-1H-pirazol-4-carboxilato de etila

O N,N I O~ 0 15 Ácido sulfúrico (18 mL, 337,69 mmoles) é adicionado a uma sus- pensão de ácido 3-metil-1 H-pirazol-4-carboxÍlico (10 g, 79,29 mmoles) em etanol (90 mL) e a mistura é agitada a 85°C por 20 horas. Após este tempo, solvente é parcialmente removido. O resíduo é basificado com soIução 1M de hidróxido de sódio para pH 6-7 e extraído com diclorometano. A camada 20 orgânica é decantada, secada sobre sulfato de magnésio e o solvente eva- porado sob pressão reduzida para render 10,3 g do composto título que é usado sem ainda purificação. MS (m/z): 155 (M+1). Preparação 18: 2-flúor piridino-3-carboxilato de metila .-.- ,- .. .

F O ÍJ^°" Lítio di-isopropil amida 2 M (11,3 mL, 22,5 mmoles) é Ientamente adicionado sobre uma solução de 2-flúor piridina (2g, 20,5 mmoles) em tetra- hidrofurano (90 mL) sob atmosfera de nitrogênio a -78°C. Após 4 horas nes- 5 ta temperatura cloro formato de metila (1,9 mL, 24,6 mmoles) é adicionado e a mistura é agitada por uma hora adicional a -78°C e deixada atingir a tem- peratura ambiente por toda noite. A mistura de reação é lentamente vertida 0 sobre água e extraída em éter dietílico. A camada orgânica é lavada com salmoura, secada sobre sulfato de sódio e soIvente é evaporado em vácuo.

10 O resíduo é purificado por cromatografia lsco de fase normal eluindo com hexano / éter dietílico (9/1) para render 495,2 mg do composto título. MS (m/z): 156 (M"1). Preparação 19: 1-(3-flúor-2-piridil)-3-metil pirazol-4-carbaldeído

O \) ~F n 15 Potássio álcool terc-butílico (29,25 g, 260,68 mmoles) é adicio- 0 nado a uma soIução de 3-metil-1H-pirazol-4-carbaldeído (26,00 g, 236,12 mmoles) em dimetil formamida (250 mL) resfriada em banho aquoso. A mis- tura é agitada em temperatura ambiente por 10 minutos. Então, 2,3-diflúor piridina (25 g, 217,24 mmoles) é adicionada e a mistura é agitada em tempe- 20 ratura ambiente por 20 horas. A mistura é vertida sobre uma mistura de gelo / água e extraída em acetato de etila (3x20 mL). As fases orgânicas são se- cadas sobre sulfato de magnésio e soIvente evaporado em vácuo. O resíduo é purificado por cromatografia de sÍlica-gel usando como eluente hexano / álcool isopropílico para render um material bruto com dimetil formamida resi- 25 dual. O material é então dissolvido em acetato de etila (100 mL) e lavado com água (3X20 mL). A fase aquosa é extraída com acetato de etila (2X20 mL). Fases orgânicas combinadas são secadas sobre sulfato de sódio e concentradas para renderem 19 g do composto título. MS (m/z): 206 (M+1). Preparação 20: 2-(4-formil-3-metil pirazol-l-il) piridino-3-carboni- trila

O jj' k.N 5 çr" O composto de Preparação 20 é preparado essencialmente co- 0 mo descrito em Preparação 19 através do uso de 3-metil-1H-pirazol-4- carbaldeído e 2-flúor piridino-3-carbonitrila. O composto título é obtido com um rendimento de 23%. MS (m/z): 213 (M"1).

10 Preparação 21: 2-(4-formil-3-metil pirazol-l-il) piridino-3-carbo- - " xilato de metila O ') n( ) O C °" Uma mistura de 3-metil-1H-pirazol-4-carbaldeÍdo (300 mg, 2,72 0 mmoles), carbonato de potássio (565 mg, 4,08 mmoles), 2-flúor piridino-3- 15 carboxilato de metila (507 mg, 3,27 mmoles) e dimetil formamida (2 mL) é agitada a 60°C por 16 horas. Água é adicionada e o composto é extraído em acetato de etila. A camada orgânica é lavada com salmoura, secada sobre sulfato de sódio e solvente é evaporado. A mistura bruta é purificada por cromatografia lsco de fase normal usando hexano: acetato de etila, 2:1 como 20 eluente parta render 422 mg do composto título. MS (m/z): 246 (M"1). O composto de Preparação 22-23 pode ser preparado essenci- almente como descrito na Preparação 21 usando o correspondente reagente 2-cIoro piridila.

N" de Nome Quím ico Estrutura Rendimento Dados Físi- Prep. (°/o) cos: MS

O 22 ! N-[[2-(4-formil-3-metil \ \J 56 I 259 (M"1) I pirazol-1-il)-3-piridil] NrNj o ) metil] acetamida n ~ NA I nj

O JL~ /"" 52 l 260 (M"1) 23 ! 1-(3-formil-2-piridil)-3- J_< o I metil pirazol-4- NxNjj o 0 I carboxilato de etila ÇÍ Preparação 24: 1-[3-(dimetilamino metil)-2-piridil]-3-metil pirazol- 4-carbaldeído o N,n > LJ r 0 1- 1-[3-(dimetilamino metil)-2-piridil]-3-metil pirazol-4-carboxilato 5 de etila Este composto é preparado essencialmente como descrito em Preparação 7 através de uso de 1-(3-formil-2-piridil)-3-metil pirazol-4-carbo- xilato de etila e dimetil amina em um rendimento de 95% e é usado sem ain- da purificação após trabalho. MS (m/z): 289 (M"1). 10 2. [1-[3-(dimetilamino meti|)-2-piridi|]-3-meti| pirazol-4-il] metanol A uma solução de 1-[3-(dimetilamino meti|)-2-piridi|]-3-meti| pira- zol-4-carboxilato de etila (217,7 g, 0,75 mmol) em tetra-hidrofurano (5 mL) resfriada para O°C e sob nitrogênio, hidreto de lítio alumínio 1 M em tetra- hidrofurano (0,9 mL, 0,9 mmol) é adicionado e a mistura é agitada nesta 15 temperatura por 5 minutos. A reação é rapidamente resfriada com solução aquosa saturada de cloreto de amônio e o bruto é extraído com acetato de etila. A camada orgânica é separada, secada sobre sulfato de sódio e o sol- vente é evaporado em vácuo. Neste exemplo particular o composto não é isolado na extração orgânica e é separado finalmente da solução aquosa 5 com um cartucho SCX para render 146 mg (78%) de [1-[3-(dimetilamino me- ti|)-2-piridii]-3-meti| pirazol-4-il] metanol que é usado sem ainda purificação.

MS (m/z): 247 (M"1).

3. 1-[3-(dimetilamino metil)-2-piridil]-3-metil pirazol-4-carbaldeÍdo 3,3,3-triacetóxi-3-iodoftaleto (0,553 g, 1,3 mmoles) é adicionado 0 10 a uma solução de [1-[3-(dimetilamino metil)-2-piridil]-3-metil pirazol-4-il] me- tanol (0,146 g, 0,59 mmol) em diclorometano (4 mL) em temperatura ambi- ente. Após uma hora a reação é rapidamente resfriada pela adição de solu- ção de carbonato de sódio 2 N e o composto é extraído em diclorometano. A camada orgânica é separada, secada sobre sulfato de magnésio e o solven- " - 15 te evaporado em vácuo para render 126 mg de 1-[3-(dimetilamino metil)-2- piridil]-3-metil pirazol-4-carbaldeído que é usado sem ainda purificação. MS (m/z): 245 (M"1). Preparação 25: 1-(3-flúor-2-piridil)-3-(isopropóxi metil) pirazol-4- carbaldeído 0 "i°;,"j ° 20 Ó"'

1. 3-(bromo metil)-1-(3-flúor-2-piridil) pirazol-4-carboxilato de etila A uma solução de 1-(3-fNor-2-piridil)-3-metil pirazol-4-carboxilato de etila (10,2 g, 40,9 mmoles) em cloro benzeno (205 mL), N-bromo succi- nimida (8 g) é adicionada em temperatura ambiente. A mistura de reação é 25 agitada e irradiada sob uma lâmpada de lOOW em temperatura ambiente por toda noite. Então mais N-bromo succinimida (2 g) é adicionada e após 2 ho- ras, nenhum material de partida é detectado. Sólidos são filtrados e solvente é evaporado. O bruto é purificado por cromatografia lsco de fase normal u-

sando como eluente diclorometano e metanol para render 5,3 g de 3-(bromo metil)-1-(3-flúor-2-piridil) pirazol-4-carboxilato de etila. MS(m/z): 328; 330 (M+1; M"3).

2. 1-(3-flúor-2-piridil)-3-(isopropóxi metil) pirazol-4-carboxilato de 5 isopropila A uma solução de 3-(bromo metil)-1-(3-flúor-2-piridil) pirazol-4- carboxilato de etila (1,5 g, 4,57 mmoles), em propan-2-oi (23 mL), isopropó- xido de lítio (3,02 g) é adicionado e a mistura é agitada por toda noite em temperatura ambiente. Após este tempo mais isopropóxido de Iítio (4,5 g) é 0 10 adicionado em três porções de 1,5 g cada uma, a cada 16 horas. Após a última adição, a mistura de reação é finalmente agita a 40°C por 16 horas. Solvente é evaporado e o resíduo dissolvido em acetato de etila e lavado com salmoura. A camada orgânica é decantada e secada sobre sulfato de sódio. SoIvente é evaporado e o resíduo é purificado por cromatografia lsco " « 15 de fase normal usando como eluente diclorometano e metanol para render , - 317 mg de 1-(3-flúor-2-piridil)-3-(isopropóxi metil) pirazol-4-carboxilato de isopropila. MS (m/z): 322 (M"1).

3. [1-(3-flúor-2-piridil)-3-(isopropóxi metil) pirazol-4-il] metanol A uma solução de 1-(3-flúor-2-piridil)-3-(isoproposi metil) pirazol- 20 4-carboxilato de isopropila (316 mg, 0,98 mmol) em éter dietílico(4,9 mL) sob 0 nitrogênio e resfriada para O°C, hidreto de lítio alumínio 1 M em tetra- hidrofurano (1,2 mL) é adicionado. A mistura é agitada a O°C por 1 hora. Á- gua (46 microlitros) é adicionada e agitada por 5 minutos, então solução a- quosa 15% de NaOH (46 microlitros) e água (138 microlitros) são sucessi- 25 vamente adicionados. Sólidos são filtrados e solvente evaporado para obter 241 mg de [1-(3-flúor-2-piridil)-3-(isopropóxi metil) pirazol-4-il] metanol que é usado sem ainda purificação.MS (m/z): 266 (M"1).

4. 1-(3-flúor-2-piridil)-3-(isopropóxi metil) pirazol-4-carbaldeído Uma mistura de [1-(3-flúor-2-piridil)-3-(isopropóxi metil) pirazol-4- 30 il] metanol (241 mg; 0,91 mmol) e óxido de manganês (lV) (791 mg) é agita- da em diclorometano (5 mL) em temperatura ambiente por toda noite. Após este tempo, a mistura de reação é filtrada sobre celite e solvente evaporado para obter 197 mg do composto título que é usado sem ainda purificação. MS (m/z): 264 (M"1). Preparação 26. 1-(3-flúor-2-piridil)-3-(metóxi metil) pirazok4- carbaldeído "°", N: ! li'

N 5 Çr'

1. 1-(3-flúor-2-piridil)-3-(metóxi metil) pirazol-4-carboxilato de eti- 0 la A uma solução de etil éster de ácido 3-bromo metil-1-(3-flúor pi- ridin-2-il)-1H-pirazol-4-carboxÍiico (1,13 g, 3,44 mmoles) em acetona (23 mL), 10 iodeto de potássio (200,1 mg), carbonato de potássio (865,33 mg), e metanol (4,18 mL) são adicionados. A mistura é agitada em temperatura ambiente por 48 horas. Metil e etil éster do composto desejado são detectados. Sol- ventes são evaporados. Resíduo é diluído com diclorometano e lavado com água. A camada orgânica é decantada, secada sobre sulfato de magnésio e 15 solvente evaporado. O bruto é purificado por cromatografia lsco de fase normal usando como eluente acetato de etila e hexano para render 599 mg 0 de uma mistura de ambos, metil e etil ésteres. MS (m/z): 266 (M+1) e 280 (M"1).

2. [1-(3-flúor-2-piridil)-3-(metóxi metil) pirazol-4-il] metanol 20 Este composto é preparado essencialmente como descrito na etapa 3 de preparação 25 (etapa de redução) em um rendimento de 93% e usando como material de partida 1-(3-flúor-2-piridil)-3-(metóxi metil) pirazol- 4-carboxilato de etila (em uma mistura contendo também o metil éster).[1-(3- flúor-2-piridil)-3-(metóxi metil) pirazol-4-il] metanol é usado sem ainda purifi- 25 cação. MS (m/z):238 (M"1).

3. 1-(3-flúor-2-piridil)-3-(metóxi metil) pirazok4-carbaldeído Este composto é preparado essencialmente como descrito na etapa 4 de preparação 25 (etapa de oxidação) em 91% de rendimento e u-

sando como material de partida [1-(3-flúor piridin-2-il)-3-metóxi metil-1H- pirazol-4-il] metanol. O composto título é usado sem ainda purificação. MS (m/z): 236 (M"1). Preparação 27: 3-metil-1-(3-morfolino-2-piridil) pirazol-carbal- 5 deído

O \) 0 ;j;c'° Uma mistura de 1-(3-flúor-2-piridil)-3-metil pirazol-4-carbaldeído (230 mg, 1,12 mmoles) e morfolina (2 mL, 22,93 mmoles) é aquecida sob irradiação de microondas (temperatura de 160°C, tempo de rampa: 2 minu- lO tos, tempo de retenção: 10 minutos, potência: 250 W). O excesso de morfo- - Iina é eliminado em vácuo e o resíduo é diluído em diclorometano e lavgado em solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. A camada orgânica é separada, secada sobre sulfato de magnésio e o solvente evaporado em vácuo. O resíduo é purificado por cromatografia lsco de fase normal usando 15 hexano / acetato de etila como eluente (de 50 a 1OO°/o em acetato de etila) para render 72% do composto título. MS (m/z): 273 (M+1). Preparação 28: 2-bromo-3-(metóxi metil) piridina D Br O" Ü" A uma solução (2-bromo piridin-3-il) metanol (20 g, 106,37 mmo- 20 les) em 140 mL de tetra-hidrofurano é hidreto de sódio 6Õ°/o em óIeo mineral (6,38 g, 155,5 mmoles) a O°C sob atmosfera de nitrogênio. A solução é agi- tada a O°C por 30 minutos. lodeto de metila (7,95 mL, 127,6 mmoles) é adi- cionado sobre a solução e a mistura é agitada em temperatura ambiente por toda noite. A mistura é rapidamente resfriada pela adição de água e o bruto 25 é extraído com acetato de etila. A camada orgânica é separada, secada so- bre sulfato de magnésio e solvente evaporado em vácuo para render 2- bromo-3-(metóxi metil) piridina em um rendimento de 98% que é usada sem

, ainda purificação. MS (m/z): 202 (M"1), 204 (M"3). Os compostos de Preparação 29-30 são preparados como des- crito na Preparação 28 usando os correspondentes reagentes iodeto de al- - quila. ) N" Prep. I Nome Químico i Estrutura Rendimento Dados Físi- - (°/0) cos: MS (m/z)

O 29 2-bromo-3-(etóxi 99 216, 218 metil) piridina | N}, } (M"l, gIY M+3) 0 2-bromo-3- J' 100 242, 244 30 (ciclopropil metóxi i <L (M+1, metil) piridina ! Ü~ » M"3) ,, A

IY

1. 2-bromo-3-(bromo metil) piridina 0 Um frasco Schlenk de 25 mL é carregado com álcool 2-bromo-3- piridino benzílico (1 g, 5,32 mmoles) e diclorometano (15 mL). A resultante 10 solução foi resfriada para O°C em um banho de gelo ;água - sal com vigoro- sa agitação mecânica. Então tribrometo de fósforo (0,55 mL, 5,80 mmoles) é adicionado em gotas para controlar a exoterma para abaixo de 1O°C. Uma pasta espessa resultou e após a adição, o banho é removido e a pasta a- quecida para temperatura ambiente. A mistura é gradualmente aquecida pa- 15 ra refluxo por 3 horas e então para temperatura ambiente por toda noite. Sobre a mistura previamente resfriada para O°C, água - gelo é adicionada e então o pH ajustado para básico adicionando solução 2 M de carbonato de sódio. A camada orgânica é separada e a solução aquosa é é lavada duas vezes com diclorometano (2x1O mL). Todos orgânicos são combinados, secados sobre sulfato de magnésio, filtrados e o solvente eva- porado sob pressão reduzida para render 1,2 g de 2-bromo-3-bromo metil piridina que é usada sem ainda purificação-

2. 2-bromo-3-(isopropóxi metil) piridina . 5 A uma solução de álcool isopropílico (7,31 mL, 95,65 mmoles) em dimetil formamida (50 mL) a O°C é adicionado hidrato de sódio (3,63 g,

H 90,87 mmoles) e a mistura é agitada em temperatura ambiente por 30 minu- tos (esta reação é corrida usando um escudo como proteção especial). En- tão, 2-bromo-3-bromo metil piridina (6 g, 23,91 mmoles) em 10 mL de dimetil 0 10 formamida é adicionada via seringa e a mistura é agitada em temperatura ambiente por 1 hora. Água é adicionada e a mistura é extraída com acetato de etila, Iavada com salmoura e água, secada sobre sulfato de magnésio, filtrada e o solvente evaporado sob pressão reduzida. O material bruto é pu- rificado por cromatografia lsco de fase normal usando acetato de etila e he- " 15 xano como eluente (gradiente de 5 a 25% de acetato de etila) para render - 3,67 g do composto título. MS (m/z): 230, 232 (M+1, M"3). Preparação 32: 2-(2-bromo-3-piridil) acetonitrila Br 0 F J "" Uma mistura de 2-bromo-3-bromo metil piridina (840 mg, 3,35 20 mmoles) e cianeto de sódio (187,99 mg, 3,68 mmoles) é agitada e refluxada por 1 hora em uma mistura de água (10 mL) - etanol (2 mL). A mistura de reação é diluída com diclorometano e lavada com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. A camada orgânica é separada, secada sobre sul- fato de magnésio e o solvente evaporado em vácuo para render 83% do 25 composto título que é usado sem ainda purificação. MS (m/z): 197 (M+1), 199 (M"3)- Preparação 33: 1-[3-(ciclo propóxi metil)-2-piridil]-3-metil pirazol- 4-carbaldeído

O $ N!,Í ,A Cj"

1. 1-[3-(hidróxi metil)-2-piridil]-3-metil pirazol-4-carboxilato de etila

H A uma solução de etil éster de ácido 1-(3-formil piridin-2-il)-3- metil-1 H-pirazol-4-carboxílico (lg, 3,9 mmoles) em metanol (25 mL), boroi- 5 drato de sódio (220,2 mg, 5,8 mmoles) é adicionado. A mistura é agitada em temperatura ambiente por 2 horas. O solvente é eliminado e o bruto é dissol- 0 vido em acetato de etila e lavado com solução aquosa saturada de cloreto de amônio. A camada orgânica é separada, secada sobre sulfato de sódio, filtrada e o solvente evaporado sob pressão reduzida para render 1 g de 1-[3-(hidróxi 10 metil)-2-piridil]-3-metil pirazol-4-carboxilato de etila. MS (m/z): 262 (M"1).

2. 3-metil-1-[3-(vinilóxi metil)-2-piridil] pirazol-4-carboxilato de etila

Y « Triflúor acetato de paládio (Il) (5,1 mg, 15,3 micromoles) e 4,7- difenil fenantrolina (5,1 mg, 15,3 micromoles) são dissolvidos em n-butil vinil éter (6,1 mL, 61,2 mmoles) e etil éster de ácido 1-(3-hidróxi metil piridin-2-il)- 15 3-metil-1H-pirazol-4-carboxÍlico (800 mg, 3,1 mmoles) e uma poucas gotas de trietilamina são adicionadas. O frasco é selado e agitado a 75°C por 24 horas. Então a mistura é resfriada para 24°C e filtrada através de uma almo- 0 fada de celite. O solvente é eliminado sob pressão reduzida e o resíduo é purifi- cado por cromatografia lsco de fase normal usando hexano e acetato de etila 20 como eluentes (5-20% em acetato de etila) para render 605 mg de 3-metil-1-[3- (vinilóxi metil)-2-piridil] pirazo1-4-carboxilato de etila. MS (m/z): 288 (M"1).

3. 1-[3-(ciclo propóxi metil)-2-piridil]-3-metil pirazol-4-carboxilato de etila Zinco dietila 1,0 M em hexano (365,7 microlitros, 3,5 mmoles) é 25 adicionado sob nitrogênio a diclorometano (0,9 mL). A solução é resfriada para O°C e a solução de ácido triflúor acético (268,4 microlitros, 3,5 mmoles) em diclorometano (0,9 mL) é adicionada muito lentamente. Após 20 minutos uma solução de di-iodo metano (286,1 microlitros, 3,5 mmoles) em dicloro- metano (0,9 mL) é adicionada. Após 20 minutos adicionais, uma solução de etil éster de ácido 3-metil-1-(3-vinilóxi metil piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-carboxí- lico (510 mg, 1,8 mmoles) em diclorometano (0,9mL) é adicionada. A mistura é agitada em temperatura ambiente por toda noite, HCl 5°/0 é adicionado e a - camada aquosa é extraída com acetato de etila. A camada orgânica é sepa- 5 rada, secada sobre sulfato de sódio e o solvente é eliminado sob pressão - reduzida. O bruto é purificado por cromatografia Isco de fase normal usando hexano e acetato de etila como eluentes (5-20% em acetato de etila) para render 310 mg de 1-[3-(ciclo propóxi metil)-2-piridil]-3-metil pirazol-4- carboxilato de etila. MS (m/z): 302 (M"1).

0 10 3. 1-[3-(ciclo propóxi metil)-2-piridil]-3-metil pirazol-4-carbaldeÍdo A uma soIução de etil éster de ácido 1-(3-ciclo propóxi metil piri- din-2-il)-3-metil-1H-pirazol-4-carboxÍlico (410 mg, 1,03 mmoles) em tetra- hidrofurano (0,15 M) a O°C sob nitrogênio, hidreto de lítio alumínio 1,0 M em tetra-hidrofurano (1,2 equivalentes) é adicionado. A mistura é agitada em

Q " 15 temperatura ambiente por 1 hora e solução aquosa saturada de cloreto de amônio é adicionada e a camada aquosa é extraída com acetato de etila. A camada orgânica é separada, secada sobre sulfato de sódio e o solvente eliminado sob pressão reduzida. O material bruto é dissolvido em diclorome- tano (14 mL) e óxido de manganês (IV) (1,2 g, 13,9 mmoles) é adicionado. A 20 mistura é agitada em temperatura ambiente por toda noite e então filtrada 0 através de uma almofada de celite e o solvente é evaporado sob pressão reduzida. O bruto é passado através de uma almofada de sÍlica-gel (eluente: acetato de etila e diclorometano). O solvente é eliminado sob pressão redu- zida para render 90 mg do produto título. MS (m/z): 258 (M"1).

25 Preparação 34: 1-[3-(metóxi metil)-2-piridil]"3-metil pirazol-4- carbaldeído

O U o- cr

1. 1-[3-(metóxi meti|)-2-piridi|]-3-meti| pirazol-4-carboxilato de etila

Este composto é preparado essencialmente como descrito em Preparação 12 através de uso de 3-metil-1H-pirazol-4-carboxilato de etila e 2-bromo-3-(metóxi metil) piridina em um rendimento de 83%. MS (m/z): 276 - (M"1). 5 2. [1-[3-(metóxi meti|)-2-piridi|]-3-meti| pirazol-4-il] metanol

W Este composto é essencialmente preparado como descrito em Preparação 24 (etapa 2) através do uso de 1-[3-(metóxi metil)-2-piridil]-3- metil pirazo1-4-carboxilato de etila em um rendimento de 88%. MS (m/z): 234 (M"1).

0 10 3. 1-[3-(metóxi metil)-2-piridil]-3-metil pirazok4-carbaldeído Uma mistura de mistura A de [1-(3-metóxi meti|)-2-piridi|]-3-meti| pirazol-4-il] metanol (2,2 g, 9,4 mmoles) e óxido de manganês (IV) (19 g, 188,8 mmoles) é agitada em diclorometano (20 mL) em temperatura ambien- te por toda noite. A mistura de reação é filtrada sobre celite e o solvente e < - 15 vaporado sob pressão reduzida para render 1,8 g do composto título que foi _ " usado sem ainda purificação. MS (m/z): 232 (M"1). Preparação 35: 2-bromo-3-(imidazol-1-il metil) piridina ,,tç9 0 N~ ' ^>' A uma solução metano sulfonato de (2-bromo-3-piridil) metila 20 (2,5 g, 9,39 mmoles) em etanol (46,97mL) em temperatura ambiente, carbo- nato de potássio (2,62 g) e 1H-imidazol (1,31 g) são adicionados. A mistura é agitada a 50°C. Um tipo espesso de emulsão é formado e 10 mL de etanol são adicionados e o tipo de emulsão é agitada a 50°C por toda noite. Água é adicionada até todos os sólidos serem dissolvidos. Então ela é concentrada 25 sob pressão reduzida e o resíduo é diluído com acetato de etila e lavado com bicarbonato de sódio (solução aquosa saturada). A camada orgânica é decantada, secada sobre sulfato de magnésio e solvente evaporado em vá- cuo. Material bruto é purificado por cromatografia lsso de fase normal usan- ., G do como eluente diclorometano e metanol (98/2 a 90/10) para render 1,42 g do composto título. MS (m/z): 238, 240 (M+1, M+3).

Os compostos de Preparação 36-40 são preparados essencial- - mente como descrito em Preparação 35 a partir de correspondentes hetero 5 anéis nitrogenados. - N°' de Nome Químico Estrutura Rendi- Dados Flsi- l Prep. | ! ) mento (°/0) ! cos: MS (m/z) ) 36 ! 2-bromo-3-(1,2,4-triazol- ! U ) 39 ) 239,241 I l-il metil) piridina , L' ! ) (M+1, | » M+3) 0 ! 37 ! 2-bromo-3-(triazol-2-il ) ^ I 33" ) 239, 241 I metil) piridina ) b, NxN"N ) ! (m+1, 1: | ! m+3) . 38 2-bromo-3-(triazol-1-il g'jj 63" 239,241 - I metil) piridina ! Br "n | | (M+1, k. - 1~ ! i M+3) 39 2-bromo-3-(pirazol-1-il QN 41 238,240 metil) piridina b, n (M+1, Cr' """ 0 ! 40 2-bromo-3-[(2-metil imi- "CÀ 61 252, 254 dazol-l-il) metil] piridina b, n (M+l, k: M+3) a) ambos compostos são obtidos na mesma reação. Preparação 41: 2-[(2-bromo-3-píridil) oxi] acetamida Br O Cr°"A"'2 10 A uma solução de 2-bromo-3-piridinol (1,5 g, 8,49 mmoles) em tetra-hidrofurano (15 mL) a O°C é adicionado hidreto de sódio 60% em óleo mineral (509,44 mg, 12,74 mmoles) e a mistura é agitada nesta temperatura por 30 minutos. Então, 2-cIoro acetamida (16,98 mmoles) é adicionada e a mistura é agitada em temperatura ambiente por todo fim de semana. A mis- - tura é rapidamente resfriada com água e extraída com acetato de etila. A 5 camada orgânica é separada secada sobre sulfato de magnésio e o solvente - evaporado em vácuo para render o composto título em um rendimento de 75%. O composto é usado sem ainda qualquer purificação. MS (m/z): 231 (M"1), 233 (M"3).

Preparação 42: 2-bromo-3-(ciclopropil metoxi) piridina " YLÈ °-A 10 A uma solução de 2-bromo-3-piridinol (500 mg, 2,83 mmoles) em dimetil formamida (3 mL) é adicionado a O°C hidreto de sódio 60% em óleo ^ mineral (169,81 mg, 4,25 mmoles). A mistura é agitada em temperatura am- biente por 15 minutos e bromo metil ciclo propano (329,66 microlitros, 3,40 15 mmoles) é adicionado. Então a reação é agitada em temperatura ambiente por 1 h e rapidamente resfriada com água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica é separada, lavada com salmoura, secada sobre sulfato de magnésio e o solvente evaporado em vácuo. O material bruto é passado 0 através de um pequeno plug de sÍlica-gel e o composto foi eluído com dilco- 20 rometano para render 23% do composto título. MS (m/z): 228 (M"1), 230 (M"3). Preparação 43: 1-(3-flúor-2-piridil)4-formil pirazol-3-carboxilato de etila

O "OÀ r"'

U ,m 4-/' 25 1. 4-formil-1H-pirazol-3-carboxilato de etila Um frasco de fundo redondo de 100 mL é carregado com clori-

drato de semicarbazida (2 g, 17,93 mmoles), piruvato de etila (11,8 mL) e etanoato de sódio (2,97 g). então, água (9 mL) é adicionada. A mistura é agitada em temperatura ambiente por 90 minutos, então ela é filtrada e sóli- - do são lavados com mais água. Sólido branco é secado sob vácuo em um 5 forno (40°C) por toda noite. 2,66 g de 2-(carbamoil hidrazono) propanoato de etila são obtidos puros. Cloreto de fosforila (3,28 mL) é adicionado em gotas [- a dimetil formamida (7,13 mL) a O°C. O banho de resfriamento é removido para atingir temperatura ambiente. Então, a mistura é aquecida a 40°C e 2- (carbamoil hidrazono) propanoato de etila previamente obtido (2,66 g, 15,36 0 10 mmoles) é adicionado em várias porções em 15-20 minutos (evolução de gás durante a adição). Quando a temperatura interna é de 55°C, banho de aquecimento é removido de modo que a temperatura interna é mantida na faixa de 60-70°C. Então, a mistura é aquecida a 80°C. Quase nenhuma evo- Iução de gás é observada uma vez a reação seja estabilizada a 80°C. A re-

W - r 15 sultante suspensão é agitada a 80°C por 2 horas. A mistura de reaçao e ver- tida sobre mistura de água / gelo (30 mL) e agitada para obter uma suspen- são. Solução 50% de hidróxido de sódio é adicionada em gotas até pH 10 ser atingido. A solução é agitada a 50°C por 5 minutos. A solução é então resfriada com banho de água / gelo e solução aquosa 35°/o de ácido clorídri- 20 co é adicionada até pH 7. A mistura é extraída com acetato de etila. A ca- 0 mada orgânica é decantada, secada sobre sulfato de magnésio e o solvente é evaporado sob pressão reduzida. O resíduo é triturado com hexano e al- gumas gotas de diclorometano para render 1,6 g de 4-formiI-1H-pirazol- 3carboxilato de etila que é usado na etapa seguinte sem ainda purificação.

25 MS (m/z): 169 (M"1).

2. 1-(3-fNor-2-piridil)-4-formil pirazo13-carboxilato de etila Uma mistura de 4-formil1H-pirazol-3-carboxilato de etila (1,6 g, 9,52 mmoles), 2,3-diflúor piridina (1,20 g) e carbonato de potássio (1,97 g) em dimetil formamida (8 mL) é aquecida e agitada a 1OO°C por 1,5 horas.

30 Então, a mistura de reação é agitada em temperatura ambiente por toda noi- te. Água é adicionada e a fase orgânica é extraída com acetato de etila, de- cantada, secada sobre sulfato de magnésio, e solvente evaporado sob pres-

são reduzida. Material bruto é purificado por cromatografia lsco de fase nor- mal usando acetato de etila e hexano para render 711 mg do composto título.

MS (m/z): 264 (M"1). Preparação 44: 3-metil-1-(3-(tetra-hidrofuran-2-il) piridin-2-il)-1H- 5 pirazok4-carbaldeído o ij n, / I n ÓAo) 0 1. 3-(2,5-di-idi-hidro furan-2-il)-2-flúor piridina A um tubo de ensaio de tampa de rosca contendo acetato de po- tássio (440 mg, 4,5 mmoles), brometo de tetra butil amônio (1,4 g, 4,5 mmo- lO Ies) e peneiras moleculares 4" em dimetil formamida seca (1,8 mL) são adi- cionados sob nitrogênio 2-flúor-3-iodo piridina (400 mg, 1,8 mmoles), 2,3-di-

W . idi-hidro furano (1,4 mL, 18 mmoles) e acetato de paládio (20 mg, 0,09 mmo- 4 " les). O tubo de reação é rapidamente selado e agitado por toda noite em temperatura ambiente. A mistura é diluída com éter dietílico e a mistura fil- 15 trada sobre celite. O filtrado é lavado com água, secado sobre sulfato de só- dio, filtrada e o solvente evaporado em vácuo. O resultante resíduo é purifi- cado por sÍlica-gel usando cromatografia lsco de fase normal eluindo com 0 hexano : acetona (gradiente de 5 a 30% em acetona) para render 170 mg de 3-(2,5-di-idi-hidro furan-2-il)-2-flúor piridina. MS (m/z): 166 (M"1).

20 2. 2-flúor-3-(tetra-hidro furan-2-il) piridina Um frasco de fundo redondo contendo 3-(2,5-di-idi-hidro furan-2- il)-2-flúor piridina (170 mg, 1 mmol) e Pd/C 10% em metanol (3,1 mL) é eva- cuado sob vácuo e enchido com nitrogênio com o auxílio de um balão. A re- ação é agitada por toda noite em temperatura ambiente e filtrada sobre celite.

25 O solvente é evaporado em vácuo para render 1,48 mg de 2-flúor-3-(tetra- hidro furan-2-il) piridina. MS (m/z): 168 (M"1).

3. 3-metil-1-(3-(tetra-hidro furan-2-il) piridin-2-il)-1 H-pirazol-4- carbaldeído A um tubo de ensaio com tampa de rosca contendo 2-flúor-3-

(tetra-hidro furan-2-il) piridina (148 mg, 0,88 mmol) em dimetil formamida (2,2 mL) são adicionados 3-metil-1 H-pirazok4-carbaldeído (81 mg, 0,74 mL) e carbonato de potássio (152 mg, 1,1 mmoles). O tubo de reação é rapida- - mente selado (cautela: desenvolvimento de pressão é possÍvel; usar um es- 5 cudo de segurança) e agitado em um banho de óleo pré-aquecido a 11O°C por 18 horas com o auxílio de um agitador magnético. A mistura é diluída

G com água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica é separada, secada sobre sulfato de magnésio, filtrada e o solvente evaporado em vácuo. O resultante resíduo é purificado por sÍlica-gel usando cromatografia lsco de 0 10 fase normal eluindo com hexano : acetona (gradiente de 5 a 2Ó°/o em aceto- na) para render 116 mg do composto título. MS (m/z): 258 (M"1). Preparação 45: 3-(2-bromo pirid-3-il) isoxazol

A n4Á'° . t!->

1. 2-bromo piridino-3-carbaldeído oxima 15 A uma solução de 2-bromo piridino-3-carbaldeído (2,04 g) em e- tanol (25 mL) é adicionado cloridrato de hidroxilamina (948 mg, 13,16 mmo- les) e etanoato de sódio (1,09 g, 13,16 mmoles). A mistura é agitada em 0 temperatura ambiente por toda noite. O soIvente é evaporado sob pressão reduzida e o resíduo particionado entre diclorometano e água. A camada 20 orgânica é separada, secada sobre sulfato de sódio, filtrada e solvente eva- porado em vácuo para render 2 g de 2-bromo piridino-3-carbaldeído oxima. MS (m/z): 201/203 (M+1 / M"3).

2. [3-(2-bromo-3-piridil) isoxazol-5-il] trimetil silano A uma suspensão em agitação de 2-bromo piridino-3-carbal- 25 deído oxima (400 mg, 1,99 mmoles) em diclorometano (3,98 mL) a O°C, piri- dina (201,13 microlitros, 2,49 mmoles) seguida por N-cloro succinimida (337,19 mg, 2,49 mmoles) são adicionadas em porções. Então, trimetil silil) acetileno (350,60 microlitros, 2,49 mmoíes) seguido por trietilamina (346,68 microlitros, 2,49 mmoles) são adicionados. A mistura é agitada de O°C para 30 temperatura ambiente. Após duas horas, mais piridina (321,81 microlitros, · .

3,98 mmoles) e N-cloro succinimida (539,51 mg, 3,98 mmoles) são adicio- nadas e a mistura é agitada em temperatura ambiente por 16 horas. A mistu- ra de reação é então rapidamente resfriada com solução saturada de cloreto - de amônio. As camadas são separadas e as fases orgânicas são secadas 5 sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida

W para renderem [3-(2-bromo-3-piridil) isoxazol-5-il] trimetil silano em rendi- mento quantitativo. MS (m/z): 297/299 (M+1/M+3).

3. 3-(2-bromo-3-piridil) isoxazol A uma solução de [3-(2-bromo-3-piridil) isoxazol-5-il] trimetil sila- 0 10 no (620 mg, 2,09mmoles) em metanol (18 mL). Carbonato de potássio ((29,12 mg, 208,59 micromoles) é adicionado em uma porção. A mistura é agitada em temperatura ambiente por 24 horas. O soIvente é removido em vá- cuo. O material bruto é particionado entre acetato de etila e solução saturada de cloreto amônio. As fases orgânicas são lavadas com água e secadas sobre

A " 15 sulfato de magnésio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O material _ " bruto é purificado por cromatografia lsco de fase normal usando como eluen- te hexano / acetato de etila de 66/33 a 50/50 de modo a render 140 mg do composto título como sólido branco. MS (m/z): 225/227 (M+1/M+3). Preparação 46: 1-(3-cloro-2-piridil)-3-metil pirazol-4-carbaldeído

H )==O 0 rs 20 Ô"' A uma solução de 3-metil pirazol-4-carba1deído (0,5 g, 4,5 mmo- les) em dimetil formamida seco (15 mL) é adicionado carbonato de potássio (2,5 g, 18 mmoles) em temperatura ambiente. A mistura de reação é agitada a 40°C por 30 minutos e então 1-flúor-2-cloro piridina (0,77 g, 6 mmoles) é 25 adicionada. A mistura de reação é aquecida a 70°C por 16 horas. Após tér- mino, a mistura de reação é resfriada para temperatura ambiente, diluída com água e então extraída com acetato de etila. A camada orgânica é seca- da sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. A mistura bruta é purificada por Cromatografia sobre sÍlica-gel eluindo com hexano / acetato de etila (75:25, 65:35) para render 0,525 g (52%) do composto título. MS (m/z): - 222 (M"1). 5 Preparação 47: 1-(3-ciclopropik2-piridil)-3-metil pirazol-4- " carbaldeído

H )==0 Z9 0 cr"

1. etil éster de ácido 1-(3-bromo piridin-2-il)-3-metil pirazol-4- carboxílico À soIução de etil éster de ácido 3-metil pirazol-4-carboxílico (2,0 " ^ 10 g, 13 mmoles) em dimetil formamida seca (30 mL) é adicionado carbonato - de potássio (7,2 g, 52 mmoles) em temperatura ambiente. A mistura de rea- ção é agitada a 40°C por 30 minutos e então 1-flúor-2-bromo piridina (3,0 g, 17 mmoles) é adicionada. A mistura de reação é agitada a 70°C por 4 horas. A mistura de reação é resfriada para temperatura ambiente, diluída com á- 15 gua e então extraída com acetato de etila. A camada orgânica é secada so- 0 bre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. A mistura bruta foi purificada por cromatografia sobre sÍlica-gel eluindo com hexano / acetato de etila (85/15, 80:20) para render 3,2 g (79%) de etil éster de 1-(3-bromo piridin-2-il)-3-metil pirazok4-carboxílico. MS (m/z): 312 (M"3), 20 3310 (M"1).

2. etil éster de ácido 1-(3-ciclopropi! piridn-2-il)-3-metil pirazol-4- carboxílico Uma mistura de etil éster de ácido 1-(3-bromo piridin-2-il)-3-metil pirazol-4-carboxílico (1,5 g, 5,5 mmoles), fosfato de potássio (4,0 g, 19,2 25 mmoles), ácido ciclopropil borônico (0,7 g, 8,2 mmoles) e tolueno / água (2:1, 15 mL) é desgaseificada com nitrogênio e triciclo hexil fosfeno (0,153 g, 0,54 mmol) e acetato de paládio (0,061 g, 0,27 mmol) são adicionados. A mistura é desgaseificada novamente com nitrogênio e o vaso de reação é selado e aquecido a 1OO°C por 16 horas. A mistura de reação é concentrada, diluída com água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica é secada so- - bre sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. A mistura 5 bruta é purificada por cromatografia sobre sÍlica-gel eluindo com hexano / acetato de etila (85:15) para render 1,6 g (93%) de etil éster de ácido 1-(3- ciclopropil piridin-2-il)-3-metil pirazok4-carboxílico, MS (m/z): 272 (M+1).

3. [1-(3-ciclopropil piridin-2-il)-3-metil pirazol-4-il] metanol A uma suspensão agitada de hidreto de lítio alumínio (0,44 g, 6 10 11,7 mmoles) em tetra-hidrofurano seco (25 mL) é adicionada uma solução de etil éster de ácido 1-(3-bromo piridin-2-il)-3-metil pirazol-4-carboxílico (1,6 g, 5,8 mmoles) em tetra-hidrofurano seco (5 mL) sob atmosfera de nitrogênio a -78°C. Após adição completa a mistura de reação é aquecida para tempe- ratura ambiente então agitada por toda noite. A mistura de reação é rapida- " 15 mente resfriada com hidróxido de sódio 1N então filtrada através de celite. A · camada orgânica é separada e a camada aquosa é extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com água e salmoura, secadas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas para renderem 1,1 g (84°/o) de [1-(3-ciclopropil piridin-2-il)-3-metil pirazol-4-i1] metanol. MS (m/z): 20 230 (M"1). &J 4. 1-(3-ciclopropil-2-piridil)-3-metil pirazol-4-carbaldeÍdo A uma solução de [1-(3-ciclopropil piridin-2-il)-3-metil pirazol-4-il] metanol (1,1 g, 5,0 mmoles) em diclorometano seco (15 mL) é adicionado cloroformato de piridínio (1,2 g, 5,5 mmoles) sob atmosfera de nitrogênio. A 25 mistura de reação é agitada em temperatura ambiente por 2 horas e então filtrada através de celite. O filtrado é concentrado sob pressão reduzida. A mistura bruta é purificada sobre sÍlica-gel eluindo com hexano / acetato de etila (90:10, 80:20) para render 0,2 g (20%) do composto título. MS (m/z): 228 (M"1). 30 Preparação 48: 4-[(2-bromo-3-piridil) metil] morfolin-3-ona

Br O - sú A uma soIução de 2-bromo-3-bromo metil piridina (0,68 g, 2,36 mmoles) em dimetil formamida (10 mL) são adicionados hidreto de sódio (0,11 g, suspensão 60%, 2,82 mmoles), morfolin-3-ona (0,20 g, 1,97 mmo- les) e iodeto de tetra butil amônio (catalítico) a O°C. A mistura é agitada em 0 5 temperatura ambiente por 16 horas. Após término, a mistura de reação é particionada entre acetato de etila (25 mL) e água (25 mL). A camada aquo- sa é extraída com acetato de etila (2x25 mL) e os extratos orgânicos combi- nados são secados sobre sulfato de sódio e concentrados em vácuo. O ma- terial bruto é purificado por cromatografia de coluna sobre sÍlica-gel eluindo - " 10 com hexano / acetato de etila (55:45) para render 0,35 g (66%) do composto título. MS (m/z): 271/273 (M"1, M"3). Os compostos de Preparação 49-50 são preparados essencial- mente como descrito em Preparação 48 a partir do correspondente reagente lactame.

N" de Nome Químico Estrutura Rendimento Dados Físi- (°/o) cos: MS (m/z: 0 Prep. 255/257 49 1-[(2-bromo-3- piridil) metil] pirroli- din-2-ona tn '° ::,',' j3' O 59 269/271 50 1-[(2-bromo-3- piridil) metil] piperi- LJ~7 '""" M+3) din-2-ona 15 Preparação 51: 1-(3-cloro-2-piridil)-4-formil pirazol-3-carboxilato de etila - A.

O "U" / \ N~ P"

N C<"' A uma solução de 4-formil pirazol-3-carboxilato de etila (1,70 g, 10,1 mmoles) e 3-cloro-2-flúor piridina (1,99 g, 15,1 mmoles) em dimetil for- mamida (20 mL) é adicionado carbonato de potássio (2,80 g, 20,2 mmoles) e 0 a mistura é agitada a 1OO°C por 16 horas. Após término, a mistura de reação 5 é particionada entre água (25 mL) e acetato de etila (25 mL). A camada a- quosa é extraída com acetato de etila (3X25 mL) e os extratos orgânicos combinados são secados sobre sulfato de sódio, concentrados em vácuo e purificados por cromatografia de coluna sobre sílica-gel eluindo com hexano / acetato de etila (50:50) para render 1,5 g (54%) do composto título. MS " 10 (m/z): 280 (M"1). Preparação 52: 1-(3-metil-2-piridil)-4-formil pirazol-3-carboxilato de etila j >0 0 "°" :ú' r< <» Uma mistura de 1-(3-cloro-2-piridil)-4-formi! pirazol-3-carboxilato de etila (1,0 g, 3,5 mmoles), trimetil boroxina (0,44 g, 3,50 mmoles) e carbo- 15 nato de potássio (1,4 g, 10,1 mmoles) em dioxano (18 mL) e água (2 mL) é desgaseificada com gás nitrog-enio por 10 minutos e então trifenil fosfina paládio (0,40 g, 0,3 mmol) é adicionada e agitada a 11O°C por 16 horas. Após término, a mistura de reação é particionada entre dicloro metano (50 mL) e água (25 mL). A camada aquosa é extraída com diclorometano (2x25 mL) e os extratos orgânicos combinados são secados sobre sulfato de sódio e concentrados em vácuo.

A mistura bruta é purificada por cromatografia de coluna sobre sÍlica-gel eluindo com hexano / acetato de etila (70:30) para

- render 0,12 g (13%) do composto título.

MS (m/z): 260 (M"1). 5 Exemplo 1: (L)-tartarato de I2-[4-[(2-c|oro-4,4-dif|úor spiro[5H- " tieno[32,3-c] piran-7,4'-piperidino]-1'-il) metil]-3-metil pirazol-1-il]-3-piridi!] me-

tanol Fr /F

C!-{/ A)

0 ~N" OH

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A uma solução de 2-{4-[(2-cloro-4,4-diflúor spiro[5H-tieno[2,3-c] piran-7,4'-piperidino]-1'-il) metil]-3-metil pirazol-1-il] piridino-3-carbaldeído

10 (12,50 g, 26,10 mmoles) em diclorometano (125 mL) a O°C é adicionado bo- roidreto de sódio (0,395 g, 10,44 mmoles) e metanol (37,50 mL). O banho de 0 gelo é removido e a reação é agitada em temperatura ambiente por 30 minu- tos.

Água (50 mL) é adicionada e a mistura é concentrada para metade do volume resultando em um precipitado sólido pegajoso branco.

Diclorometano

15 (100 mL) é adicionado e a mistura bifásica é separada.

A camada orgânica é lavada com água (50 mL), secada sobre sulfato de sódio e concentrada para metade do voIume (ao redor de 100 mL). Metil terc-butil éter (100 mL) é adi- cionado e a solução é concentrada para prover um precipitado.

O sólido é filtrado e secado sob vácuo para render 12 g de [2-[4-[(2-cloro-4,4-diflúor

20 spiro[5H-tieno[2,3-c] piran-7,4'-piperidino]-1'-il) metil]-3-metil pirazoP1-il]-3- piridil] metanol.

MS (m/z): 481 (M"1). A base livre do composto título (0,48 g, 1 mmol) é dissolvida em 3 mL de metanol e uma solução de ácido (L)-tartárico (0,15 g, 1 mmol) em metanol é adicionada. A mistura é agitada por dez minutos. O solvente é evaporado e o resíduo é secado em vácuo por toda noite para render (L)- tartarato de [2-[4-[(2-cloro-4,4-diflúor spiro[5H-tieno[2,3-c] piran-7,4'- - piperidino]-1'-il) metil]-3-metil pirazol-1-il]-3-piridil] metanol em um rendimen- 5 to quantitativo. MS (m/z): 481 (M"1).

W Exemplo 2: 2-cloro-4,4-diflúor-1'-[[1-[3-(4H-imidazol-2-il)-2- piridil]-3-metil pirazol-4-il] metil] spiro[5H-tieno[2,3-c] piran-7,4'-piperidina] f. .f ·'«JJ

D í;jr Ç-Ç;J Uma solução der glioxal 4Õ°/o em água (4,69 mL, 40,71 mmoles) " e amônia 2 N em metanol (54,29 mL, 108,57 mmoles) são adicionados a 10 uma suspensão de 2-[4-[(2-cIoro-4,4-diflúro spiro[5H-tieno[2,3-c] piran-7,4'- piperidino]-1'-il) metil]-3-metii pirazol-l-il] piridino-3-carbaldeído (6,50 g, 13,57 mmoles) em metanol (10 mL). A mistura de reação é agitada por cinco minutos a O°C e então a 40°C por 1 hora. Diclorometano (10 mL) é adiciona- 0 do à suspensão dissolvendo quase todo material. A mistura é agitada por 4 15 horas resultando em uma solução marrom clara. A solução é agitada por 8 horas 40°C. Glioxal 4Ô°/o em água (2,34 mL, 20,36 mmoles) e amônia 2 N em metanol (27,14 mL, 54,29 mmoles) são adicionados e a mistura é agita- da a 40°C por 15 horas. A mistura de reação é concentrada para aproxima- damente 100 mL e vertida sobre gelo / água (400 mL) e um precipitado sóli- 20 do bege é formado. O sólido é filtrado, lavado com água e secado sob vácuo (7 g). O sólido é combinado com outro material bruto preparado essencial- mente através do mesmo processo (10 g). O sólido combinado é dissolvido em diclorometano e filtrado através de uma almofada de sÍlica-gel eluindo com diclorometano / metanol (96/4). Frações contendo produto são combi- 25 nadas e concentradas para renderem um sólido amarelo claro (11 g). O sóli-

do é extraído com 10°6 hexano / diclorometanoO sob refluxo e o filtrado é concentrado. Sólido é ainda purificado via cromatografia de sÍlica-gel eluindo com hidróxido de amônio 2 N em misturas de metanol / diclorometano, para - render 6,5 g de composto título. MS (m/z): 518 (M"1). 5 Exemplo 3: 2-fIúor-1'-[[1-[3-(1H-imidazol-2-il)-2-piridi1]-3-metil - pirazol-4-il] metil] spiro[4,5-di-idi-hidro tieno[2,3-c] piran-7,4'-piperidina] '«/, >Í><O

D í" k çir

A jN .. Este composto é preparado essencialmente como descrito no . Exemplo 2 através de uso de 2-[4-[(2-flúor spiro[4,5-di-idi-hidro tieno[2,3-c] piran-7,4'-piperidino]-1'-il) metil]-3-metil pirazol-l-il] piridino-3-carbaldeído. O 10 resíduo é purificado por cromatografia lsco de fase normal para render 32°/o do composto título: espectro de massa (m/z): 465 (M+1). Exemplo 4: 5-(2-(4-((2'-cloro-4',4'-diflúor-4',5'-di-idi-hidro spi- 0 ro[piperidino-4,7'-tieno[2,3-c] piran]-1-il) metil)-3-metiI-1H-pirazol-1-il) piridin- 3-il) oxazol Fr /F "'_(", ,Á><Ò "N" ":J {/' \ {, ,)' 15 A um tubo de ensaio de tampa de rosca contendo 2-(4-((2'-cloro-

4',4'-diflúor-4',5'-di-idi-hidro spiro[piperidino-4,7'-tieno[2,3-c] piran]-1-il) metil)- 3-metil-1 H-pirazol-1-il) nicotinaldeído (0,120 g, 0,25 mmol) em metanol (2,5 mL) são adicionados carbonato de potássio (0,104 g, 0,75 mmol) e isociana- - eto de p-tolueno sulfonil metila (0,054 g, 0,28 mmol) sob nitrogênio. O tubo 5 de reação é rapidamente selado (cautela: desenvolvimento de pressão pos- " s"vel, usar um escudo de segurança) e é agitado em um banho de óleo pré- aquecido a 65°C por 3 horas com o auxílio de um agitador magnético. A mis- tura é diluída com metanol e purificada usando cartucho SCX 2 g. O solvente é evaporado em vácuo. O resultante resíduo é purificado por cromatografia 0 10 lsco de fase normal eluindocom hexano / etanol (5-30%) parra render 0,093 g do composto título. MS (m/z): 518 (M"1). Exemplo 5: (L)-tartarato de 2-c|oro-4,4-dif|úor-1'-[[1-(3-f|úor-2- piridil)-3-metil pirazol-4-il] metil] spiro[5H-tieno[2,3-c] piran-7,4'-piperidina] Fr /F "'"1Ao

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OH NÇ _! HO%,^O )'1)_, °""^OH

OH 0 A uma solução de 2-cIoro-4,4-diflúor spiro[5H-tieno[2,3-c] piran- 15 7,4'-piperidina] (19,99 g, 64,33 mmoles) em 1,2-dicloro etano (120 mL) é a- dicionado 1-(3-flúor-2-piridil)-3-metil pirazol-4-carbaldeldo (12 g, 58,48 mmo- les) e a mistura é agitada em temperatura ambiente por 15 minutos. Então, triacetóxi boroidreto de sódio pulverizado (18,59 g, 87,72 mmoles) é adicio- nado (temperatura interna 25-35°C) e a resultante suspensão é agitada em 20 temperatura ambiente por 15 horas. Uma solução aquosa saturada de bicar- bonato de sódio em mistura de gelo (200 mL) é adicionada em porções com agitação. As fases são separadas. A fase aquosa é extraída com terc-butil metil éter (30 mL). Camadas orgânicas combinadas são lavadas com água (50 mL) e salmoura 50% (50 mL), secadas sobre sulfato de sódio e concen-

tradas para renderem um óleo espesso que é purificado via cromatografia com sÍlica-gel usando misturas de dicloro metano / metanol como eluente para render 18 g de um óIeo espesso que é triturado com hexano e 1O°/o - terc-butil metil éter / hexano para render 16,5 g de 2-cloro-4,4-diflúor-1'-[[1- 5 (3-flúor-2-piridil-3-metil pirazol-4-il) metil] spiro[5H-tieno[2,3-c] piran-7,4'- " piperidina]. MS (m/z): 469 (M"1). O sal tartarato é essencialmente preparadocomo descrito no E- xemplo 1. MS (m/z): 469 (M"1). Os compostos de Exemplos 6-15são preparados essencialmente 0 10 como descrito no Exemplo 5usando o correspondente aldeído.

Ex. I Nome Químico Estrutura °/) de Ren- Dados Físicos: dimento MS (m/z) F\ ,rf 6 (L)-tartarato de 1-[2-[4- 39 508 (M+1) "_(Aa [(2-clro-4,4-diflúor spi-

N ro[5H-tieno[2,3-c] piran- Ç)H N,/ l '°>^o 7,4'-piperidino]-1'-il)-3- ,'" o~roH piridil]-N,N-dimetil meta- {" \ OH N— / namina F\ ,/F 7 (L)-tartarato de N-[[2-[4- "'" (J p,f 23 523 (M"1) [(2-cloro-4,4-diflúor spi- () OH 0 ro[5H-tieno[2,3-c] piran- "{ I °Y^bH

N "°>^O 7,4'-piperidino]-1'-il) me- til]-3-metil pirazoP1-il]-3- Uü4 °'

O piridil] metil] acetamida 8 (L)-tartarato de 2-flúor-1'- , /I ) 46" 443 (M"1) S ' ( jO [[1-[3-(metóxi metil)-2- 7 Oh

Í piridil]-3-metil pirazol-4-il] , :yQ.:Y:)° metil] spiro[4,5-di-idi- çjj ÔH hidro tieno[2,3-c] piran- /

O 7,4'-piperidina

! Ex.

I Nome Químico I Estrutura °/) de Ren- Dados Físicos:

dimento MS (m/z)

I9 ) (L)-tartarato de 2-flúor-1'- I ' ( J , :b 38" 417 (M"1)

- I ) [[1-(3-flúor-2-piridil)-3- n p' : metil pirazol-4-il] metil] I N," l '>^o l spiro[4,5-di idi-hidro tie" I {,n: , °",:'<°'

! no[2,3-c] piran-7,4'- I | piperidina

0 10 (L)-tartarato de triflúor-1'-[[1-[3-(metóxi 2,4,4- 'JO " 479 (M"1)

metil)-2-piridil]-3-metil jy]" -C:, pirazol-4-il] metil] spi- N"

ro[5H-tieno[2,3-c] piran- Ç" \ OKÔ H ^°H a

- 'O

7,4'-piperidina] /

f\ /f

11 ! (L)-tartarato de 2-cloro- ) ,, ~n3 64 499 (M"1) ! 4,4-diflúor-1'-[[1-(3-flúor- l \~ ,

! 2-piridil)-3-(metóxi metil) | ' <J "Y4q ph

! pirazol-4-il] metil] . spi" ! çn—$_ , °"b ,""

0 | ro[5H-tieno[2,3-c] piran- | 7,4'-piperidina]

F\ r

12 ) (L)-tartarato de 2,4,4- , ~câ 51 453 (M"1) ) triflúor-1'-[[1"(3-flúor-2- ) piridil)-3-metil pirazol-4-il] Njj 7^, ) metil] SpirO[5H-tienO[2y3" ,n-{"" °|oh l C] p'ran 7,4' p'per'd"na] c' 'r-' 1)fi

.

I Ex. | Nome Químico ! Estrutura °/) de Ren- Dados Físicos: dimento MS (m/z) F\ /F I 13 ) (L)-tartarato de 2-cloro- ) ,, <i3 60 536 (M"1) ) 4,4-diflúor 1'-[[3 metil-l- ) """

OH ) (3-morfolino-2-piridil) ! R <""HobA,o ) pirazol-4-il] metil] spi- ! j:: ( °YKo, ) ro[5H-tieno[2,3-c] piran- ! ('" \&Co°' ! 7,4'-piperidina] 0 14 (L)-tartarato de 2-cloro- 1'-[[1-[3-(metóxi metil)-2- yj N 76 459 (M+1)

OH piridil]-3-metil pirazol-4-il] N,/ l "°~^O

N metil] spiro[4,5-di-idi- (/" \ °"ÔT" hidro tieno[2,3-c] piran- /

O - - 7,4'-piperidina] f\ / f 15 ! (L)-tartarato de 2-cIoro- ,, ~a:l 69 521 (M"1) ! 1'-[[1-[3-(ciclo propóxi " ÍC ! metil)-2-piridil]-3-metil \ Gn" oh ! pirazol 4 il] metil] 4,4 N," l '°Yj">o n 0 ! diflúor spiro[5H" ê" 3—\ °S°" ! tieno[2,3-c] piran-7,4'- d° I piperidina] 'Reações são realizadas usando tetra-hidrofurano como solvente. Exemplo 16: 2-cIoro-4,4-diflúor-1-'[[3-metil-1-(3-tetra-hidro fu- ran-2-il-2-piridil) pirazol-4-il] metil] spiro[5H-tieno[2,3-c] piran-7,4'-piperidina] . -. . . ..

F\ /F "'"<,>><Ò

N j7 l ,N"

N "O" 0 A um tubo de ensaio de tampa com rosca contendo uma mistura de 3-metil-1-(3-(tetra-hidro furan-2-il) piridin-2-il)-1H-pirazol-4-carbaldeído (192 mg, 0,75 mmol), 2'-cloroA',4'-diflúor-4',5'-di-idi-hidro spiro [piperidino- " " 4,7'-tieno[2,3-c] pirano (209 mg, 0,75 mmol) e ácido acético (43 microlitros, -5 0,75 mmol) em 1,2-dicloro etano (2,6 mL) é adicionado triacetóxi boroidreto - de sódio (238 mg, 1,1 mmoles). O tubo de reação é selado e agitado em temperatura ambiente por 18 horas com o auxílio de um agitador magnético. A mistura é diluída com metanol e purificada usando um cartucho SCX de 10 g e o solvente evaporado em vácuo. O resultante resíduo é ainda purificado 0 10 por cromatografia lsco de fase normal eluindo com hexano : acetona (gradi- ente de 5 a 30% em acetona) para render 113 mg do composto título como uma mistura racêmica. MS (m/z): 521 (M+1). Resolução enantiomérica é realizada sob condições SCF (cro- matografia supercrítica) usando Chiralpak AD-H (Chiral Technologies, Inc., 15 West Chester, Pennsylvania, USA) como fase estacionária e dióxido de car- bono / metanol / dimetil etil amina (0,2%) como fase móvel. O primeiro eluen- te é o enantiômero desejado. Exemplo 17: (L)-tartarato de 2-cIoroA,4-diflúor-1'-[[1-(3-flúor-2- piridil)-3-(isopropóxi metil) pirazol-4-il] metil] spiro[5H-tieno[2,3-c] piran-7,4'- 20 piperidina]

F Ú' Cl {, J t,

1",,/_|"'" o;;j°

L{ J; ' °' A uma solução de 2-cloro-4,4-diflúor spiro[5H-tieno[2,3-c] piran- 7,4'-piperidina] (170 mg, 0,61 mmol) em diclorometano (2,4 mL), 1-(3-flúor-2- piridil)-3-(isopropóxi metil) pirazok4-carbaldeído (192 mg) é adicionado.

A 0 mistura é agitada por 10 minutos em temperatura ambiente.

Então, triacetóxi

5 boroidreto de sódio (268,3 mg) é adicionado, e a reação é agitada em tem- peratura ambiente por toda noite.

A mistura é diluída com diclorometano e lentamente resfriada com bicarbonato de sódio (solução saturada). A fase orgânica é então extraída com mais diclorometano, decantada, secada sobre sulfato de magnésio e solvente evaporado sob pressão reduzida.

O resíduo

10 é purificado por HPLC de fase reversa para render 67,9 mg de 2-cloro-4,4- d jf|úor-1'-[[1-(3-f|úor-2-piridi|)-3-(isopropóxi metil) pirazo1-4-il] metil] spiro[5H- tieno[2,3-c] piran-7,4'-piperidina]. MS (m/z): 527 (M"1). A sal tartarato é preparado essencialmente como descritono E-

0 xemplo 1. MS (m/z): 527 (M"1). 15 Exemplo 18: (L)-tartarato de 2-cIoro-4,4-diflúor-1'-[[1-[3-(metóxi metil)-2-piridil]-3-metil pirazol-4-il] metil] spiro[5H-tieno[2,3-c]piran-7,4'- piperidina] F\ /F

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N," I '°T° N" O~ ^O H

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A um tubo de ensaio de tampa de rosca é adicionado iodeto de cobre (I) (1,15 g, 6,02 mmoles), 2-cIoro-4,4-d jf|úor-1'-[(3-meti|-1 H-pirazol-4-il) metil] spiro[5H-tieno[2,3-c] piran-7,4'-piperidina] (15 g, 40,12 mmoles), car- - bonato de potássio (11,76 g, 84,26 mmoles), 15 mL de tolueno (previamente 5 borbulhado com nitrogênio por 20 minutos) e uma barra de agitação. A mis- " tura de reação é borbulhada com nitrogênio por 10 minutos adicionais e en- tão 2-bromo-3-metóxi metil piridina (10,54 g, 52,16 mmoles), e trans-N,N'- dimetil ciclo hexano-1,2-diamina (1,90 mL, 12,04 mmoles) são adicionados. O tubo de reação é rapidamente selado (cautela: desenvolvimento de pres- Qi 10 são possÍvel; use um escudo de segurança), agitado em temperatura ambi- ente por 5 minutos e imerso em um banho de óleo pré-aquecido a 115°C por 24 horas. A amostra é resfriada para temperatura ambiente, diluída com ace- tato de etila e filtrada através de celite. O solvente é evaporado em vácuo. O resíduo é purificado por cromatografia Isco de fase normal usando hexano / " - 15 acetato de etila (30-70%). As frações desejadas são coletadas e evaporadas.

. , Algumas fia lsco defrações impuras fase normal (" 2 g)hexano usando são novamente purificadas / acetato de por cromatogra- etila (20-60% em acetato de etila) como eluente. Todas as frações contendo composto final são com- binadas e evaporadas à secura em vácuo. O resíduo é dissolvido em diclo- 20 rometano e lavado com solução aquosa 1O°/o dehidróxido de amônio para 0 remoção de resíduos de cobre. O solvente orgânico é evaporado e o com- posto é secado por toda noite para render 13 g de 2-cloro-4,4-diflúor-1'-[[1- [3-(metóxi metil)-2-piridil]-3-metil pirazol-4-il] metil] spiro[5H-tieno[2,3-c] pi- ran-7,4'-piperidina]. MS (m/z): 495 (M"1).

25 O sal tartarato é essencialmente preparado como descrito no Exemplo 1. MS (m/z): 495 (M"1). Os compostos de exemplos 19-35 são preparados essencial- mente como descrito em Exemplo 18 a partir da correspondente 2-bromo-3- substituída piridina (eemplos 19-32 & 34-35) ou a 2-iodo-3-substituída piridi- 30 na (exemplo 33).

N" Nome Químico Estrutura Rendimento Dados Ex. (°/0) Físicos: MS (m/z) 19 (L)-tartarato de 2- /,>í' 50 509 cloro-1'-[[1-[3-(etóxi c"< Jl>< b (M"1) metil)-2-piridil]-3-metil pirazol-4-il] metil]-4,4- K y O, diflúor spiro[5H- íS ""^ tieno[2,3-c] piran" q' ':'" °r°' 7,4'-piperidina] " (° \ | 20 ! (L)-tartarato de 2- '\/' 65 535 " "Q<O (M"1) 0 | ! cloro-1'-[[1"[3" i (ciclopropil metóxi , <Nj] ) metil)-2-piridil]-3-metil ! pirazol-4-il] metil]-4,4- | diflúor i tieno[2,3-c] spiro[5H- piran- jjj;° '> l 7,4'-piperidina] 21 (L)-tartarato de 2- ', /' 59 523 h | cloro-4,4-diflúor-1'- (M"1) Cl /J b | [[1-[3-(isopropóxi I metil)-2-piridil]-3-metil I pirazol-4-il] metil] N

OH I spiro[5H-tieno[2,3-c] | piran-7,4'-piperidina] ,, :(J ,= 0 'O

OH -( 22 (L)-tartarato de 2- '\/' 53 465 cloro-4,4-diflúor-1'- (M"1) [[3-metil-1-(3-metil-2- "«í~õ piridil) pirazol-4-il] metil] spiro[5H- \, ""N" OH tieno[2,3-c] piran- 7,4'-piperidina] ,)"°U°

N" Nome Químico Estrutura Rendimento Dados Ex. (°/,) Físicos: MS (m/z) 23 (L)-tartarato de 2- F, /F 30 531

W cIoro-4,4-diflúor-1'- [[3-metil-1-[3-pirazol- ""';jí (M"1) 1-il metil]-2-piridil] - pirazo1-4-il] spiro[5H-tieno{2,3-c] piran-7,4'-piperidina] metil] JJ:° LJ'J 24 (L)-tartarato de 2- F\ / F 44 532 0 cloro-4,4-diflúor-1'- ,,_CJ<", (M"1) [[3-metil-1-[3-(triazof- <J 2-il metil)-2-piridil] , N

OH pirazol-4-il] metil] N:t'jr" hq~A>o spiro[5H-tieno[2,3-c] piran-7,4'-piperidina] Ü , ;O> F\ ,·F 62 532 " " 25 (L)-tartarato de 2- cloro-4,4-diflúor-1'- '<J ,<0 (M"1) [[3-metil-1-[3-(1,2,4- triazol-1-il metil)-2- \, N

OH piridil] pirazol-4-il] ",' ! '>^O metil] spiro[5H- ·'" OS^ tieno[2,3-c] piran- (/" \ bH O' 0 7,4'-piperidina] C3

N I 26 l (L)-tartarato de 2- | , ~t~O ! 70 ) 480 I flúor-1'-[[3-metil-1-[3- I s"><° I | (M"1) ) (1,2,4-triazol-1-il me- | I til)-2-piridil] pirrazol- I \ ["""n" ) 4-il] metil spiro[4,5-di" I U °' ! idi-hidro t'eno[2,3"'] | ',,: j, Q'jjo I piran-7,4'-piperid'n'] | (O):' "'

N

Rendimento I Dados N" Nome Químico Estrutura ) Ex.

F\ / F 27 (L)-tartarato de 2- cIoro-4,4-diflúor-1'- I (M"1) 4 "'—(',>><Ò [[1-[3-(imidazol-1-il metil)-2-piridil]-3-metil ~N" - pirazol-4-il] metil]

OH spiro[5H-tieno[2,3-c] piran-7,4'-piperidina] N," l '°+, rN" O« ^ (/" \ Õ H O" çàj 0 N 28 (L)-tartarato de 2-[2- ', /' 51 490 [4-[(2-cloro-4,4-diflúor / (M"1) spiro[5H-tieno[2,3-c] Cl "^><° piran-7,4'-piperidina]- 1'-il) meti!]-3-metil pirazol-1-il]-3-piridil] \ " OH acetonitrila n,/ I "°>^o Q" ':"" r°"

CN 29 (L)-tartarato de 2-[[2- '\ /' 13 524 [4-[(2-cloro-4,4-diflúor (M"1) 0 spiro[5H-tieno[2,3-c] "' /,J j,<Ò piran-7,4'-piperidino]- 1'-il) metil]-3-metil N

OH pirazol-1-il]-3-piridil] N," I h°yjGo oxi] acetam ida Ç; Í) ,, ,)^°' . . .

N" Nome Químico Estrutura Rendimento Dados

Ex. (°6) Físicos: MS (m/z) 57 493 30 (L)-tartarato de 2- Aúor-1'-[[3-metil-1-[3- "çÇl (M"1) [(2-metil imidazol-l-il) metil]-2-piridil] pira- n oh zol-4-il] metil] spi- N,/ ! "~^O ro[4,5-di-idi-hidro tieno[2,3-c] 7,4'-piperidina] piran- (/:jj jà,;"°' n

0 31 (L)-tartarato de 2,4,4- f~ jF 64 532 triflúor-1'-[[1-(3- " /, J ><0 (M"1) metóxi-2-piridil)-3- metil pirazol-4-il] me- "nj oh til] spiro[5H-tieno[2,3- c] piran-7,4'- %" i o:]cj° piperidina] 'jjj "i? °'

32 (L)-tartarato de 2- f~, jF 62 545 cloro-4,4-diflúor-1'- c,A"i ] (M"1) 'S^ ><° [[3-metil-1-[3-(triazo!- 1-il metil)-2-piridil] "Y" oh pirazol-4-il] metil] n," l '~^O

0 spiro[5H-tieno[2,3-c] piran-7,4'-piperidina] n— O%^O h g-j K' °'

33 (L)-tartarato de 2- f\ / f 59 465 cIoro-4,4-diflúor-1'- '_</, , Á,>$ o (M"1) [[3-metil-1-[3-[(2-metil \ C oh imidazol-l-il) metil]-2- piridil] pirazol-4-il] N,g" I > hQ,Í ^0 metil] spiro[5H- n tieno[2,3-c] piran- Ç!,U—O' °Zh"°" 7,4'-piperidina]

. . . , . . .

N°" Nome Químico Estrutura Rendimento Dados Ex. (°/,) Físicos: MS (m/z) 34 (L)-tartarato de 1'-[[1- 48 483 ' (J ><Õ (M"1) [3-(ciclopropil metóxi - metil)-2-piridil]-3-metil pirazol-4-il metil]-2- N

OH " flúor spiro[4,5-di-idi- N\/ I \O hidro tieno[2,3-c] N" piran-7,4'-piperidina] çN \ Q@Õ H ^OH 'O 0 35 (L)-tartarato de 2- | cloro-1'-[[1[3" l (ciclopropil metoxi)-2-

J OH 76 521 (M"1) Y ~^O | piridil]-3-metil pirazol- N,' I °+OH ! 4-il] metil]-4,4-diflúor ,N" ÔH I spiro[5H-tieno[2,3-c] I piran-7,4'-piperidina] é;j °\-< Exemplo 36: 2-c|oroA,4-dif|úor-1'-[[1-(3-metóxi-2-piridi|)-3-meti| pirazol-4-il] metil] spiro[5H-tieno[2,3-c] piran-7,4'-piperidina] Fr /f "'/>,,Ò 0 "n" n{j "1)--o\ A um tubo de ensaio de tampa rosqueada são adicionados iode- to de cobre (I) (23,74 mg, 0,125 mmo!), 2-cloroA,4-diflúor-1'-[(3-metil-1H- 5 pirazol-4-il) metil] spiro[5H-tieno[2,3-c] piran-7,4'-piperidina] (233,00 mg, 0,623 mmol), carbonato de potássio (182,71 mg, 1,31 mmoles), tolueno (2 mL) (previamente borbulhado com nitrogênio por 20 minutos) e uma barra de agitação. A mistura de reação é borbulhada com nitrogêmo por 20 minutos e então 2-iodo-3-metóxi piridina (302,01 mg, 1,25 mmoles) e trans-N,N'-dimetil ciclo hexano-1,2-diamina (39,31 microlitros, 0,25 mmol) são adicionados. O tubo de reação é rapidamente selado (cautela: desenvolvimento de pressão - é possível; usar um escudo de segurança) e imerso em um banho de óIeo 5 pré-aquecido a 11O°C por 24 horas com o auxílio de um agitador magnético. Então, a mistura é vertida sobre coluna SCX (25 g) e eluida com metanol e então solução 2 N de amônia em metanol. A fração básica é concentrada e o resíduo resultante é purificado por HPLC básica para render 162 mg do composto título. MS (m/z): 481 (M"1).

0 10 Exemplo 37: 2-c|oroA,4-dif|úor-1'-[[1-(3-isoxazo|-3-i|-2-piridil)-3- metil pirazol-4-il] metil] spiro[5H-tieno[2,3-c] piran-7,4'-piperidina]

FMF Cl / l 7 S^ ,><, O "N" (°"N \/ I / \ Este composto é preparado essencialmente como descrito no 0 Exemplo 36 através de uso de 2-c|oroA,4-dif|úor-1'-[(3-meti|-1H-pirazo|A-i|) metil] spiro[5H-tieno[2,3-c] piran-7,4'-piperidina] e 3-(2-bromo pirid-3-il) iso- 15 xazol como material de partida. O resíduo é purificado por cromatografia Isco de fase normal (acetato de etila é usado como eluente) para render 45% do composto título: espectro de massa (m/z): 518 (M+1). Exemplo 38: 2-(2-(4-((2'-cIoro-4',4'-diflúor-4',5'-di-idi-hidro spiro [piperidino-4,7'-tieno[2,3-c] piran]-1-il) metil)-3-metil-1 H-pirazol-l-il) piridin-3- 20 il) propan-2-oi

Fr /f

"'"C><o "N"

N,/ l n êú o , 0 A um tubo de ensaio com tampa de rosca contendo 2-(2-bromo- 3-piridil) propan-2-oi (520 mg, 2,41 mmoles) em dimetil formamida seca (3,2 mL) são adicionados sob nitrogênio 4-((2'-cIoroA',4'-diflúor-4',5'-di-idi-hidro spiro [piperidino-4,7'-tieno[2,3-c] piran-l-il] metil)-3-metil-1 H-pirazol (600 mg,

5 1,6 mmoles), óxido de cobre (I) (23 mg, 160 micromoles), (R,R)-(-)-N,N'- - dimetil-1,2-ciclo hexano diamina (68 mg, 480 micromoles) e carbonato de

- césio (1040 mg, 3,2 mmoles). O tubo de reação é rapidamente selado (cau- tela: desenvolvimento de pressão é possÍvel; usar um escudo de segurança) e agitado em um banho de óleo pré-aquecido a 11O°C por 16 horas com o

10 auxílio de um agitador magnético.

A mistura é diluída com água e extraída com acetato de etila.

A camada orgânica é separada, secada sobre sulfato

0 de magnésio, filtrada e o solvente evaporado em vácuo.

O resultante resíduo é purificado através de sÍlica-gel usando cromatografia lsco de fase normal eluindo com hexano : etanol (gradiente de 2 a 15% em etanol) para render

15 310 mg do composto título.

MS (m/z): 509 (M"1). Exemplo 39: (L)-tartarato de 1-[2-[4-[(2-cloro-4,4-diflúor spiro [5H-tieno[2,3-c] piran-7,4'-piperidino]-1'-il) metil]-3-metil pirazok1-il]-3-piridil]-

N-metil metanamina

. -

.. .

F\ / F "' /,J ><Ò

OH " ~^O "':J Y'm (/N \ OH

N

H A base livre do composto título é preparada essencialmente co- 0 mo descrito em Preparação 7 usando 2-[4-[(2-cloro-4,4-diflúor spiro[5H- dieno[2,3-c] piran-7,4'-piperidino]-1'-il) metil]-3-metil pirazol-l-il] piridino-3- carbaldeído e metil amina em um rendimento de 51%. MS (m/z): 494 (M+1).

5 O sal tartarato é preparado essencialmente como descrito no - . Exemplo 1. MS (m/z): 551 (M"1). Os compostos de Exemplos 40-44 são preparados essencial- " mente como descrito no Exemplo 39 a partir de correspondentes aldeído e amina. (Exemplo 43 é preparado usando 1,2-dicloro etano como o solvente).

N" Nome Químico Estrutura I Rendi- l Dados Físi- l mento I cos: MS Ex. (O/q) (m/z)

40. (L)-tartarato de N-{[2— Cfíj7, " )"u""n 0 [4-[(2-cloro-4,4-diflúor spiro[5H-tieno[2,3-c] Ç" piran-7,4'-piperidina]-1'- " "~^O il) metil]-3-metil pirazol- ':J "+H 1-il]-3-piridil] metil] pro- pan-2-amina Q' \ A "

41. (L)-tartarato de 2-[[2-[4- n ,]) '0 519(M+1) [(2-cloro-4,4-diflúor spi- ro[5H-tieno[2,3-c] piran- <., lj OH 7,4'-piperidino]-1'-il) me- Á jN HO~^O til]-3-metil pirazol-1-il]-3- N( J) 0~ OH piridil] metilamino] ace- (/' \ °' tonitrila N í H '

N" Nome Químico Estrutura Rendi- Dados Físi- mento Ex. cos: MS (Q/O) (m/z)

42. (L)-tartarato de 2-[[2-[4- 27 453 (M"1) [(2-flúor spiro[4,5-di-idi- —<, jjj) j, ,, hidro tieno[2,3-c] pi- N ran7,4'-piperidino]-1'-il) "">0 metil]-3-metil pirazol-1- <J °%r,H il]-3-piridil] metilamino] U—\ °' acetonitrila T"\

CN 485 (M"1)

43. (L)-tartarato de 2-[[2-[4- [(2-cloro-4,4-diflúor spi- ,,_,jj, I" 0 ro[5H-tieno[2,3-c] piran- OH 7,4'-piperidino]-1'-il) me- " hojo til]-3-metil pirazol-1-il]-3- Ú OY^"OH piridil] metilamino] ace- pN \ OH tamida 'm, O

44. (L)-tartarato de 1-[[2-[4- 537 (M+1) ' (J ,<0 38 [(2-flúor spiro[4,5-di-idi- hidro tieno[2,3-c] piran- ' hojo

OH 7,4'-pipehdino]-1'-il) me- N,/ I O~Í^, OH til]-3-metil pirazol-1-il]-3- N" piridil] metilamino] pro- mj'Nm pan-2-ona

O 0 Exemplo 45: (L)-tartarato de 2-[4-[(2-cIoro-4,4-diflúor spiro[5H- tieno[2,3-c] piran-7,4'-piperidino]-1-'-il) metil]-3-metil pirazol-1-il] piridino-3- carbaldeído oxima Fr /F "'«>,,Õ "N" O ":J :íi:° /' \ \ b '"°' 0.

A uma solução de 2-[4-[(2-cloro-4,4-diflúor spiro[5H-tieno[2,3-c]

piran-7,4'-piperidino]-1 '-il) metil]-3-metil pirazol-1-il] piridino-3-carbaldeído (0,210 g, 0,438 mmoles) em etanol (3 mL) são adicionados cloridrato de hi- droxilamina (0,038 g, 0,526 mmol) e etanoato de sódio (0,044 g, 0,526 - mmol) e a mistura é agitada em refluxo por 1 hora. O solvente é evaporado e 5 o resíduo é extraído com acetato de etila e água. A camada orgânica é sepa- rada, secada sobre sulfato de magnésio, filtrada e o solvente é evaporado em vácuo. O resíduo é purificado por HPLC de fase reversa básica para render 0,110 g de 2-[4-[(2-cloro-4,4-diflúor spiro[5H-tieno[2,3-c] piran-7,4'- piperidino]-1'-il) metil]-3-metil pirazol-l-il] piridino-3-carbaldeído oxima. MS 0 10 (m/z): 494 (M"1). O sal tartarato é preparado essencialmente como descrito no Exemplo 1. MS (m/z): 494 (M"1). Os compostos de Exemplos 46-47 são preparados essencial- mente como descrito no Exemplo 45 a partir de correspondentes aldeído e m " 15 hidroxilamina. N°" ) Nome Químico Estrutura Rendimento Dados de I (°/,) Flsicos: Ex- I MS (m/z) 46 (L)-tartarato de 1-[2- F\ ,rF 73 508 (M"1) ! [4-[(2-cloro-4,4-diflúor ""«, >><O I spiro[5H-tieno[2,3-c] ! piran-7,4'-piperidino]- 0 | l'-il) metil]-3-metil pi- N\/ j

Y O ~O l razol-1-il]-3-piridil]-N- | metóxi metanimina Ç"JÍJ, ,, _°,":^° 47 (L)-tartarato de 1-[2- 64 456 (M"1) [4-[(2-flúor spiro[4,5- '">,,Ò di-idi-hidro tieno[2,3-c] ~N" piran-7,4'-piperidino]- 1'-il) metil]-3-metil pi- razol-1-il]-3-piridil]-N- '( _I Q :° metóxi metanimina é' \ \ '!' N—O \ Exemplo 48: (L)-tartarato de [2-[4-[(2-cloro-4,4-diflúor spiro[5H-

tieno[2,3-c] piran-7,4'-pipéridino]-1'-il) metil]-3-metil pirazol-1-il]-3-piridil] me- tanimina Fr ,,F "' (J :, ~N" ,N :i I S"NH, I OH

OH 0

1. 2-[[2-[4-[(2-cloro-4,4-diflúor spiro[2,3-c] pirran-7,4'-piperidino)- 1'-il] metil]-3-metil pirazol-1-il]-3-piridil] metil] isoindolina-l ,3-diona 5 Azodicarboxilato de di-isopropila (0,105 mL, 0,54 mmol) é adicio- . . nado a uma solução de [2-[4-[(2-cloro-4,4-diflúor spiro[5H-tieno[2,3-c] piran- 7,4'-piperidino]-1'-il) metil]-3-metil pirazol-1-il]-3-piridil] metanol (0,173 g, 0,36 - " mmol), ftalimida (0,079 mg, 0,54 mmol) e trifenil fosfina (0,142 g, 0,54 mmol) em tolueno (3 mL) a O°C. A mistura é agitada em temperatura ambiente por 10 toda noite. O solvente é removido e o resíduo é purificado primeiro usando um cartucho SCX de 2 g e a seguir evaporação da amônia 2 N em fração de metanol através de cromatografia lsco de fase normal eluindocom hexano / 0 etanol (3°/)-30°/)) para render 0,201 g de 2-[[2-[4-[(2-cloro-4,4-diflúor spi- ro[5H-tieno[2,3,-c] piran-7,4'-piperidino]-1'-il) metil]-3-metil pirazol-1-il]-3- 15 piridil] metil] isoindolina-1,3-diona. MS (m/z): 610 (M"1).

2. (L)-tartarato de 2-[4-[(2-cloro-4,4-diflúor spiro[5H-tieno[2,3-c] piran-7,4'-piperidino]-1 '-il) metil]-3-metil pirazol-1-il]-3-piridil] metanamina A um frasco contendo 2-[[2-[4-[(2-cloro-4,4-diflúor spiro[5H- dieno[2,3-c] piran-7,4'-piperidino]-1 '-il) metil]-3-metil pirazol-1-il]-3-piridl] metil] 20 isoindolina-1,3-diona (0,201 g, 0,33 mmol) e 24 microlitros de água em eta- nol (2,5 mL) é adicionado monoidrato de hidrazina (0,04 g, 0,79 mmol). A mistura de reação é refluxada por 2,5 horas e então diluída com metanol e purificada usando um cartucho SCX de 2 g. Após evaporação da amônia 2 N em fração de metanol, o resulçtante produto é purificado por cromatografia

Isco de fase normal eluindocom etanol e uma solução 15% de hidróxido de amônio (7 N em metanol) em etanol (gradiente de 25-90% do eluente bási- co) rendendo 129 mg do composto título. MS (m/z): 480 (M"1).

W O sal tartarato é preparado essencialmente como descrito no 5 Exemplo 1. MS (m/z): 480 (M"1). Exemplo 49: (L)-tartarato de 2-[4-[(2-flúor spiro[4,5-di-idi-hidro tieno[2,3-c] piran-7,4'-piperidino]-1 '-il) metil]-3-metil pirazol-1-il] piridino-3- carboxamida '7j>,o 0 "N" OH N." l "°"^ d1:, °Z>

1. 2-[4-[(2-flúor spiro[4,5-di-idi-hidro tieno[2,3-c] piran-7,4'-pipe- 1O ridino-l'-il] metil)-3-metil pirazol-l-il] piridino-3-carbonitrila Este composto é preparado essencialmente como descrito em Preparação 7 através de uso de 2-flúor spiro[4,5-di-idi-hidro tieno[2,3-c] pi- ran-7,4'-piperidina] e 2-(4-formil-3-metilpirazok1-il) piridino-3-carbonitrila. O D resíduo é purificado por SCX para render 2-[4-[(2-flúor spiro[4,5-di-idi-hidro 15 tieno[2,3-c] piran-7,4'-piperidino]-1 '-il) metil]-3-metil pirazol-l-il] piridino-3- carbonitrila em um rendimento de 32%. MS (m/z): 424 (M+1).

2. (L)-tartarato de 2-[4-[(2-flúor spiro[4,5-di-idi-hidro tieno[2,3-c] piran-7,4'-piperidino]-1 '-il) metil]-3-metil pirazol-1-il] piridino-3-carboxamida A uma solução de 2-[4-[(2-fiúor spiro[4,5-di-idi-hidro tieno[2,3-c] 20 piran-7,4'-piperidino]-1'-il) metil]-3-metil pirazol-l-i!] piridino-3-carbonitrila (0,71 mmol, 0,30 g) em sulfóxido de dimetila (7,5 mL), carbonato de potássio (0,049 g, 0,35 mmol) é adicionado e a mistura é resfriada para 0-5°C antes de adição de solução 33% de peróxido de hidrogênio em água (0,39 mL, 3,78 mmoles). A mistura é agitada em temperatura ambiente por 2 horas.

Então, água é adicionada cuidadosamente e a mistura de reação é extraída com acetato de etila.

Camada orgânica é decantada, secada sobre sulfato de magnésio e solvente é evaporado sob pressão reduzida.

Material bruto é

- purificado por cromatografia lsco de fase normal usando como eluente mis- 5 turas de diclorometano / metanol para render 0,252 g que é ainda purificado " por HPLC de fase reversa para render 0,198 g de 2-[4-[(2-flúor spiro[4,5-di- idi-hidro tieno[2,3-c] piran-7,4'-piperidino]-1'-il) metil]-3-metil pirazol-l-il] piri- dino-3-carboxamida.

MS (m/z): 442 (M"1). Exemplo 50: (L)-tartarato de 2-[4-[(2-cloro-4,4-diflúor spiro[5H-

0 10 tieno[2,3-c] piran-7,4'-piperidino]-1'-il) metil]-3-metil pirazol-1-il] piridino-3- carboxamida F4 /F

C/! 7 "S" .><. O

"N" ç)H ,? '\" I >^O h2nA /'" r!' rc ^OH O composto título é preparado essencialmente como descrito no 0 Exemplo 49 usando 2-cloro-4,4-diflúor spiro [5H-tieno[2,3-c] piran-7,4'- piperidina] e 2-(4-formil-2-metil pirazol-l-il) piridino-3-carbonitrila como mate-

15 riais de partida em um rendimento total de 15°/o (22% de rendimento na pri- meira etapa e 66% de rendimento na segunda etapa). MS (m/z): 494 (M+1). Exemplo 51: (L)-tartarato de 2-[2-[4[[(2-cloro-4,4-diflúor spiro[5H- tieno[2,3-c] piran-7,4'-piperidino]-1'-il) metil]-3-metil pirazol-1-il]-3-piridü] ace-

tamida

Fr /F

C' /, J ><O

"N" OH

0 iiS° O

A uma solução de 2-í2-[4-[(2-c|oro-4,4-dif|úor spiro[5H-tieno[2,3-

C] piran-7,4'-piperidino]-1'-il) metil]-3-metil pirazol-1-il]-3-piridil] acetonitrila (170 mg, 346,96 micromoles) em sulfóxido de dimetila (4 mL) é adicionado carbonato de potássio (23,98 mg, 173,48 micromoles) e a mistura é resfriada

. -5 para 0-5°C.

Solução 33% de peróxido de hidrogênio em água (189,54 micro- litros, 1,84 mmoles) é adicionada.

A mistura é agitada em temperatura ambi-

" " ente por 16 horas e então mais solução 33% de peróxido de hidrogênio em água (189,54 microlitros, 1,84 mmoles) e carbonato de potássio (23,98 mg, 173,48 micromoles) são adicionados.

Água é adicionada e a mistura é extra-

lO Ída com acetato de etila.

Acamada orgânica é separada, lavada com sal- moura, secada sobre sulfato de magnésio e o soIvente evaporado em vácuo. 0 O composto é purificado por cromatografia lsco de fase normal usando diclo-

rometano e amônia 2 N em metanoi como eluentes (1,5 a 6°/0 em amônia 2 N em metanol) para render 19% da base livre do composto título.

MS (m/z):

15 508 (M"1). O sal tartarato é preparado essencialmente como descrito no Exemplo 1. MS (M/z): 508 (M"1). Exemplo 52: N-metil carbamato de (L)-tartarato de [2-[4-[(2- cloro-4,4-diflúor spiro[5H-dieno[2,3-c] piran-7,4'-piperidino]-1'-il) metil]-3-metil

20 pirazol-1-il]-3-piridil] metila f\ /f C'_(/, ~ O "NI pH j;j t:,:íj Ç? J—\, °'

A /NH 0 lsocianato de metila (5,80 microlitros, 0,096 mmol) é adicionado a uma solução de 2-[4-[(2-cIoro-4,4-diflúor spiro[5H-tieno[2,3-c] piran-7,4'- piperidino]-1'-il) metil-3-metil pirazol-1-il]-3-piridil] metanolo (0,042 g, 0,087 mmol) em diclorometano (1 mL) em temperatura ambiente. Após 1 hora sem '" "5 evolução de reação observada por LC/MS, trietilamina (12,17 microlitros, . 87,32 micromoles) adicionados e isocianato e a reação é agitadade metila por toda (5,8 microlitros, noite. 0,096 mmol) Mais trietilamina (12,17são mi- crolitros, 87,32 micromoles) e isocianato de metila (5,8 microlitros, 0,096 mmol) são adicionados e após 24 horas o solvente é evaporado e o resíduo 10 purificado por cromatografia lsco de fase normal com diclorometano / hidró- 0 xido de amônio 2 N em metanol (0 a 5% em hidróxido de amônio 2 N em metanol) como eluente para render 0,041 g de N-metil carbamato de [2-[4- [(2-cloro-4,4-diflúor spiro[5H-tieno[2,3-c] piran-7,4'-piperidino]-1'-il) metil]-3- metil pirazol-1-il]-3-piridil] metila. MS (m/z): 538 (M"1).

15 O sal tartarato é preparado essencialmente como descrito no Exemplo 1. MS (m/z): 538 (M"1). Exemplo 53: (L)-tartarato de [4-[(2-cloro-4,4-diflúor spiro[5H-tieno [2,3-C] piran-7,4'-piperidino]-1'-il) metil]-1-(3-fNor-2-piridil) pirazo1-3-il] meta- nol

FmF "' (,?>,Ò HO-j KN"

OH '·N" I O'°YA'O U-' r"' 0 1. 4-[(2-cloro-4,4-diflúor spiro[5H-tieno[2,3-c] piran-7,4'-piperidi- no]-1'-il) metil]-1-(3-flúor-2-piridil) pirazol-3-carboxilato de etila A uma solução de 1-(3-flúor-2-piridil)-4-formil pirazol-3-carboxi- lato de etila (342,5 mg) em 1,2-dicloro etano (6,7 mL), 2-cloro-4,4-diflúor spi- + 5 ro[5H-tieno[2,3-c] piran-7,4'-piperidina] (280 mg, 1 mmol) é adicionada. A mistura é agitada por 10 minutos. Então, triacetóxi boroidreto de sódio (442 . · mg) é adicionado e a mistura é agitada por toda noite em temperatura ambi- ente. Bicarbonato de sódio (solução aquosa saturada) é adicionado e a fase orgânica extraída com diclorometano, secada sobre sulfato de magnésio e 10 solvente evaporado em vácuo. Material bruto é purificado por cromatografia lsco de fase normal usando como eluente acetato de etila e hexano para 0 render 450 mg de 4-[(2-cloro-4,4-diflúor spiro[5H-tieno[2,3-c] piran-7,4'- piperidino]-1'-il) metil]-1-(3-flúor-2-piridil) pirazol-3-carboxilato de etila. MS (m/z): 527 (M"1). 15 2. (L)-tartarato de [4-[(2-cloro-4,4-diflúor spiro[5H-tieno[2,3-c] pi- ran-7,4'-piperidino-1'-il] metil)-1-(3-flúor-2-piridil) pirazol-3-il] metanol A uma solução de 4-[(2-cloro-4,4-diflúor spiro[5H-tieno[2,3-c] pi- ran-7,4'-piperdino]1'-il) metil]-1-(3-fNor-2-piridil) pirazol-3-carboxilato de etila (250 mg, 0,47 mmol) em tetra-hidrofurano (2,37 mL) sob atmosfera de nitro- 20 gênio e resfriada para O°C, hidreto de lítio alumínio 1 M em tetra-hidrofurano (569,3 microlitros) é lentamente adicionado. A mistura é agitada nesta tem- peratura por 30 minutos. Então, 22 microlitros de água são adicionados e o banho de resfriamento é removido e a mistura agitada em temperatura am-

biente por 5 minutos antes de adição de 22 microlitros de soplução aquosa 15% de hidróxido de sódio e 65 microlitros de água. SóIidos são filtrados e solvente evaporado. Material bruto é purificado por cromatografia lsco de - fase normal usando como eluente diclorometano e metanol para render 141 5 mg do composto título como base livre. MS (m/z): 485 (M+1). " O sai tartarato é preparado essencialmente como descrito no Exemplo 1. MS (m/z): 485 (M"1). Processo alternativo para obtenção de base livre de Exemplo 53:

1. 4-[(2-cloro-4,4-diflúor spiro[5H-tieno[2,3-c] piran-7,4'-piperi- 0 10 dino]-1'-il) metil]-1 H-priazol-3-carboxilato de etila Fb,1F C,—(/, | O À) kN) N,/ l N" A uma suspensão de 2-cloro-4,4-diflúor spiro[5H-tienoj2,3-c] pi- ran-7,4'-piperidina (18,3 g, 65,42 mmoles) em tetra-hidrofurano (0,2 L) é adi- 0 cionado 4-formil-1H-pirazol-3-carboxilato de etila (10 g, 59,47 mmoles) e a mistura é agitada em temperatura ambiente por 10 minutos. Então, triacetóxi 15 boroidreto de sódio pulverizado (16,39 g, 77,31 mmoles) é adicionado. A mistura é agitada em temperatura ambiente por 1,5 horas. Então, a mistura de reação é vertida sobre uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio - gelo (200 mL). Fases são separadas. A fase aquosa é basificada com solução saturada de NaHCO3 e extraída com acetato de etila (100 mL)- 20 Camadas orgânicas combinadas são lavadas com solução saturada de NaHCO3, secadas sobre sulfato de sódio e concentradas para renderem 22,5 g do composto título. MS (m/z): 432 (M"1). 2- 4-[(2-cloro-4,4-diflúor spiro[5H-tieno[2,3-c] piran-7,4'-piperidi- no]-1'-il) meti|]-1-(3-f|úor-2-piridi|) pirazol-3-carboxilato de etila

F~ lF ' (J ;O -"\ O O=< """ ":J rs-' A uma soIução de 4-[(2-cloro-4,4-diflúor spiro[5H-tieno[2,3-c] pi- 0 ran-7,4'-piperidino]-1'-il) metil]-1 H-pirazol-3-carboxilato de etila (22,5 g, 52,10 mmoles) em dimetil formamida (225,00 mL) é adicionado carbonato de po- tássio (10,80 g, 78,14 mmoles) e 2,3-diflúor piridina (7,19 g, 62,52 mmoles) e 5 a resultante suspensão é agitada a 60°C por 15 horas. Então, a mistura de , - reação é vertida sobre gelo / salmoura (30 mL) e CH2C|2 (50 mL) é adiciona- do à resultante suspensão. Solução é lavada com água (2x50 mL). Fases - " orgânicas são secadas sobre sulfato de sódio e concentradas para renderem um material bruto que é purificado via filtração com SiO2 eluindo com mistu- lO ras de 2-propanol / CH2C|2 para render 18 g do composto título. MS (m/z): 527 (M"1).

3. [4-[(2-cloro-4,4-diflúor spiro[5H-tieno[2,3-c] piran-7,4'-piperi- 0 dino]-1'-il) metil]-1-(3-fNor-2-piridil) pirazol-3-il] metanol

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A uma solução de 4-[(2-cloro-4,4-diflúor spiro[5H-tieno[2,3-c pi- ran-7,4'-piperidino]-1'-il] metil)-1-(3-flúor-2-piridil) pirazol-3-carboxilato de etila (2,6 g, 4,93 mmoles) em tetra-hidrofurano (26,00 mL) sob atmosfera de N2 e - resfriada para -1O°C, hidreto de di-isobutil alumínio 1M em tolueno (23,68 mL, 5 23,68 mmoles) é lentamente adicionado em gotas. Então, a mistura de rea- " ção é agitada nesta temperatura por 15 minutos e então, o banho frio é re- movido e a mistura aquecida para temperatura ambiente. Então, água (100 m.L) é adicionada em gotas a -1O°C. A resultante suspensão é extraída com EtOAC (2X30 mL). Fases orgânicas combinadas são lavadas com água (50 0 10 mL) e salmoura (50 mL), secadas sobre sulfato de sódio e concentradas pa- ra renderem um óleo marrom claro que é dissolvido em metil terc-butil éter (10 mL) e cristais brancos foram cristlaizados. A suspensão formada é agita- da e hexano (10 mL) é adicionado em gotas enquanto agitando. Sólido é filtrado para render 2 g do composto título. MS (m/z): 485 (M+1). " - 15 Exemplo 54: 2-(4-((2'-cloro-4',4'-difluorA',5'-di-idi-hidro spiro [pi- , . peridino-4,7'-tieno[2,3-c] piran]-1-il) metil)-3-metil-1 H-pirazok1-il)-3-(3-metil- 1,2,4-oxadiazok5-il) piridina F\ ,,F "' í ' O D "N" "tNo ú; I \ /,N

1. metil éster de ácido 2-(4-((2'-cloro-4',4'-diflúor-4',5'-di-idi-hidro spiro [piperidino-4,7'-tieno[2,3-c] piran]-1-il) metil)-3-metik1H-pirazol-1-il) ni- 20 cotínico A um tubo de ensaio com tampa de rosca são adicionados óxido de cobre (I) (11 mg, 0,08 mmol), 2-c|oro-4,4-dif|úor-1'-[(3-metiI-1H-pirazo|-4- il) metil] spiro[5H-tieno[2,3-c] piran-7,4'-piperidina] (300 mg, 0,8 mmol), car- bonato de césio (523 mg, 1,6 mmoles), dimetii formamida seca (1,6 mL) e uma barra de agitação. A mistura de reação é borbulhada com nitrogênio por 20 minutos e então 2-iodo piridino-3-carboxilato de metila (511 mg, 1,9 mmo- les) e trans-N,N'-dimetil ciclo hexano-1,2-diamina (0,24 mmol; 34 mg) são - adicionados. O tubo de reação é rapidamente selado (cautela: desenvolvi- 5 mento de pressão possÍvel; usar um escudo de segurança) e imerso em um " banho de óleo pré-aquecido a 11O°C por 16 horas com o auxílio de um agi- tador magnético. Então, a mistura é vertida sobre coluna SCX (10 g) e eluída com metanol e então solução 2N de amônia em metanol. A fração básica é concentrada e o resultante resíduo é purificado sÍlica-gel usando cromato- 0 10 grafia lsco de fase normal eluindo com hexano etanol (gradiente de 2 a 15% em etanol) para render 307 mg de metil éster de ácido 2-(4-((2'-cloro-4',4'- diflúor-4',5'-di-idi-hidro spiro [piperidino4,7'-tieno[2,3-c] piran]-1-il) metil)-3- metil-1H-pirazol-1-il) nicotínico. MS (m/z): 309 (M"1).

2. 2-(4-((2'-cIoro-4',4'-diflúorA',5'-di-idi-hidro spiro [piperidino-4,7'- " 15 tieno[2,3-c] piran]-1-il) metil)-3-metil-1 H-pirazol-1-il)-3-(3-metil-1,2,4-oxadia- , q zol-5-il) piridina A uma solução de acetamida oxima (154 mg, 2,1 mmoles) em 7 mL de tetra-hidrofurano, são adicionados sob argônio 139 g de peneiras mo- leculares 4A trituradas e hidreto de sódio (2,1 mmoles; 84 mg como 60% em 20 óleo mineral). A mistura é deixada agitar por 30 minutos a 50°C. Após resfri- 0 amento para temperatura ambiente, metil éster de ácido 2-(4-((2'-cloro-4',4'- diflúor-4',5'-di-idi-hidro spiro [piperidino-4,7'-tieno[2,3-c] piran]-1-il) metil)-3- metil-1H-pirazol-1-il) nicotínico (309 mg, 0,6 mmol) é obtido e então a mistu- ra é aquecida a 50°C por 40 minutos. Resfriada após resfriamento com água 25 e extraída com diclorometano. Após secagem de fase orgânica com sulfato de magnésio e evaporação do solvente, o resíduo é diluído em metanol e purificado usando um cartucho SCX de 5 g. O resultante resíduo é ainda purificado por HPLC_ MS de fase reversa semipreparativa usando uma colu- na XBridge (5 um, 19X1OO mm) e um gradiente entre 60 e 80% de B em A 30 em 5 minutos em fluxo de 25 mL / minuto (condições básicas A: bicarbonato de amônio 20 mM pH 9 e B: acetonitrila) para render 71 mg do composto título. MS (m/z): 533 (M"1).

Exemplo 55: (L)-tartarato de 2-cloro-1'-[[1-(3-cloro-2-piridil)-3- metil pirazol-4-il] metil]-4,4-diflúor spiro[5H-tieno[2,3-c] piran-7,4'-piperidina] F~ jF ' ( I O ~N" OH n(j = N ~ ' ÒH l!_j A uma soIução 2'-cloro-4',4'-diflúor-4',5'-di-idi-hidro spiro [piperi- 0 dino-4,7'-tieno[2,3-c] pirano (0,2 g, 0,71 mmol) em 1,2-dicloro etano (5 mL) 5 são adicionados 1-(3-cloro-2-piridil)-3-metil pirazol-4-carbaldeído (0,19 g, 0,86 mmol) e umas poucas gotas de ácido acético. A mistura de reação é agitada em temperatura ambiente por 1 hora. Triacetóxi boroidreto de sódio " 0,315 g, 1,43 mmoles] é adicionado e agitado em temperatura ambiente por 14 horas. Após término, a mistura de reação é diluída com diclorometano e . i 10 lavada com solução saturada de bicarbonato de sódio e salmoura. A fase orgânica é secada sobre sulfato de sódio e concentrada em vácuo. A mistura bruta é purificada por HPLC para render 0,195 g (56%) de 2-cloro-1'-[[1-(3- cloro-2-piridil)-3-metil pirazol-4-il] metil]-4,4-diflúor spiro[5H-tieno[2,3-c] piran- D 7,4'-piperidina]. MS (m/z): 485 (M"1). 15 O sal tartarato é preparado essencialmente como descrito no Exemplo 1. MS (m/z): 485 (M"1). Exemplo 56: (L)-tartarato de 2-c|oro-'-[[1-(3-cic|opropi|-2-pjridi|)- 3-metil pirazol-4-il] metil]-4,4-diflúor spiro[5H-tieno[2,3-c] piran-7,4'-piperidina] F~ jF "' ( ' O

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O composto título é preparado essencialmente como descrito no Exemplo 55 através do uso de 2'-cloro-4',4'-diflúor-4',5'-di-idi-hidro spiro [pi- peridino-4,7'-tieno[2,3-c] pirano] e 1-(3-ciclopropil-2-piridil)-3-metil pirazol-4- - carbaldeído como materiais de partida em um rendimento de 41%. MS (m/z): 5 491 (M"1). Exemplo 57: 4-[[2-[4-[(2-cloro-4,4-diflúor spiro [5H-tieno[2,3-c] piran-7,4'-piperidino]-1'-il) metil]-3-metil pirazol-1-il]-3-piridil] metil] morfolin-3- ona

FF 0 ' (J ,<6 ~N" '.> - \ c-ê9 Uma mistura de 2-cloro-4,4-diflúor-1'-[(3-metik1 H-pirazol-4-il) 10 metil] spiro[5H-tieno[2,3-c] piran-7,4'-piperidina] (0,20 g, 0,53 mmol), 4-[(2- bromo-3-piridil) metil] morfolin-3-ona (0,21 g, 0,77 mmol), iodeto de cobre (I) (0,015 g, 0,078 mmol) e carbonato de césio (0,36 g, 1,10 mmoles) em dimetil 0 formamida (5 mL) é desgaseificada através de borbulhamento de argônio por 15 minutos. (1R,2R)-N,N'-dimetil ciclo hexano-1,2-diamina (0,02 g, 0,14 15 mmol) é adicionado enquanto desgaseificando por 15 minutos e então a mis- tura é aquecida para 130°C por 16 horas. Após término, a mistura de reação é deixada resfriar para temperatura ambiente e filtrada sobre celite. O resí- duo é lavado com acetato de etila (2x25 mL) e o filtrado é lavado com água (30 mL). A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (2x25 mL) e os 20 extratos orgânicos combinados são secados sobre sulfato de sódio e con- centrados em vácuo. A mistura bruta é purificada por cromatografia de colu- na sobre sÍlica-gel eluindo com diclorometano / metanol (96:4) para render 0,09 g (30%) do composto título. MS (m/z): 564 (M"1). Os compostos de Exemplos 58-59 são preparados essencial-

mente como descrito em Exemplo 57 a partir de intermediários descritos em preparações 49 e 50 respectivamente.

N" de Nome Químico Estrutura Rendi- Dados Físicos: Ex. mento (°6) MS (m/z)

FF 58 1-[[2-[4-[(2-cloro-4,4- 15 548 (M"1) diflúor spiro[5H-tieno[2,3- " ( J :, C] piran-7,4'-piperidino]- 1'-il) metil]-3-metil pira- 'U O zol-1-il]-3-piridil] metil] 0 pirrolidin-2-ona ry"'""'

FF 59 1-[[2-[4-[(2-cIoro-4,4- 15 562 (M"1) diflúor spiro[5H-tieno[2,3- " (J ,,Õ C] piran-7,4'-piperidino]- ~N" 1'-il) metil]-3-metil pira- zol-1-il]-3-piridil] piperidin-2-ona metil] »Ó Exemplo 60: [4-[(2-cloro-4,4-diflúor spiro[5H-tieno[2,3-c] piran- 5 7,4'-piperidino]-1 '-il) meti|]-1-(3-c|oro-2-piridj|) pirazol-3-il] metanol f\ /f 0 '<JQ ho—\ "N" n, n" J c'j-c,

1. 4-((2'-cloro-4',4'-diflúor-4',5'-di-idi-hidro spiro [piperidino-4,7'- tieno[2,3-c] piran]-1-il) metil)-1-(3-cloro-2-piridil)-1 H-pirazol-3-carboxilato de etila A uma solução de cloridrato de 2'-cloro-4',4'-diflúor-4',5'-di-idi- 1O hidro spiro [piperidino-4,7'-tieno[2,3-c] pirano] (0,35 g, 1,1 mmoles) e 1-(3-

b t " \ m 81/105 cloro piridn2-il)-4-formil pirazol-3-carboxilato de etila (0,3 g, 1,0 mmol) em 1,2-dicloro etano (20 mL) é adicionada N-metil morfolina (0,33 g, 3,2 mmo- les) e peneiras moleculares (0,10 g). A mistura de reação é agita em tempe- ratura ambiente por 1 hora. Triacetóxi boroidreto de sódio (0,58 g, 2,7 mmo- 5 les) é adicionado e agitado em temperatura ambiente por 16 horas. Após término, a mistura de reação é filtrada através de celite e particionada entre diclorometano (15 mL) e água (15 mL). A fase aquosa é extraída com diclo- rometano (3x30 mL) e os extratos orgânicos combinados são secados sobre sulfato de sódio e concentrados em vácuo. A mistura bruta é é purificada por 0 10 cromatografia de coluna sobre sÍlica-gel eluindo com dicloro metano / meta- nol (98:2) para render 0,4 g (67%) de 4-((2'-cloroA',4'-diflúor-4',5'-di-idi-hidro spiro [piperidino-4,7'-tieno[2,3-c] piran]-1-il) meti|)-1-(3-c|oro-2-piridi|)-1H- pirazol-3-carboxilato de etila. MS (m/z): 543 (M"1).

2. [4-[(2-cloro-4,4-diflúor spiro[5H-tieno[2,3-c] piran-7,4'-piperi- " 15 dino]-1'-il) metil]-1-(3-cloro-2-piridil) pirazol-3-il] metanol A uma solução de 4-((2'-cloroA',4'-diflúorA',5'-di-idi-hidro spiro [piperidino-4,7'-tieno[2,3-c] piran]-1-il) metil)-1-(3-cloro-2-piridil)-1 H-pirazol-3- carboxilato de etila (0,4 g, 0,73 mmol) em tetra-hidrofurano (5 mL) e etanol (5 mL) é adicionado boroidreto de lítio (1,80 mL, solução 2,0 M em tetra- 20 hidrofurano, 3,68 mmoles) a O°C e agitada em temperatura ambiente por 16 0 horas. Após término, a mistura de reação foi resfriada com água (10 mL) e extraída com acetato de etila (2X25 mL). Os extratos orgânicos combinados são secados sobre sulfato de sódio e concentrados em vácuo- A mistura bru- ta é purificada por cromatografia de coluna sobre sÍlica-gel eluindo com di- 25 clometano / metanol (97:3) para render 0,14 g (39%) do composto título. MS (m/z): 500 (M"1). Exemplo 61: [4-[(2-cloro-4,4-diflúor spiro[5H-tieno[2,3-c] piran- 7,4'-piperidino]-1'-il) metil]-1-(3-metil-2-piridil) pirazol-3-il] metanol

F\ /F "'_(,-| ><0 ID_\ "N" N,/ l

N ,,'< O composto título é preparado essencialmente como descrito no 0 Exemplo 60 através do uso de cloridrato de 2'-cloro-4',4'-diflúorA',5'-di-idi- hidro spiro [piperidino-4,7'-tieno[2,3-c] pirano] e 3 carboxilato de 1-(3-metil piridin-2-il)-4-formil pirazol como materiais de partida em um rendimento de 5 14%. MS (m/z): 481 (M+1). Exemplo 62: [2-[4-[(2-cloro-4,4-diflúor spiro[5H-tieno[2,3-c] pi- ran-7,4'-piperidino]-1'-il)m etil]-3-metil pirazol-1-il]-3-piridil] metanol

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1. 2-[4-[(2-cloro-4,4-diflúor spiro[5H-tieno[2,3-c] piran-7,4'-pipe- ridino]-1'-il) metil]-3-metil pirazol-l-il] piridino-3-carbaldeÍdo 10 Uma mistura de 2-c|oro-4,4-dif|úor-1'-[(3-meti|-1 H-pirazol-4-il) metil] spiro[5H-tieno[2,3-c] piran-7,4'-piperidina] (168,4 g, 451 mmoles), Cul (12,9 g, 67,7 mmoles) e carbonato de potássio (131 g, 947 mmoles) em tolu- eno anidro (340 mL) é desgaseificada em temperatura ambiente por 30 mi- nutos. 2-bromo-3-carbaxaldeído (125 g, 677 mmoles) e trans-N,N'-dimetil 15 ciclo hexano-1,2-diamina (21,3 mL, 135,4 mmoles) são adicionados sequen-

cialmente. Os conteúdos são desgaseificados 30 minutos antes de aqueci- mento a 105°C enquanto agitando por 18 horas. Análises LC/MS da mistura de reação revelam completo consumo de 2-cloro-4,4-diflúor-1'-[(3-metil-1H- - pirazol-4-il) metil] spiro[5H-tieno[2,3-c] piran-7,4'-piperidina]. A mistura de 5 reaçãoé resfriada para temperatura ambiente, diluída com acetato de eti- . Ia(1,5 L), agitada e filtrada através de uma almofada de celite. O líquido mãe é sequencialmente lavado com hidróxido de amônio 1O°/o (5X1OO mL), água (3x1OO mL), e salmoura. Ele é então secado (sulfato de sódio), filtrado e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo é purificado sobre sÍlica-gel 0 10 usando acetato de tila 50% em hexano contendo 1°/0 trietilamina para render 2-[4-[(2-cIoro-4,4-diflúor spiro[5H-tieno[2,3-c] piran-7,4'-piperidino]-1-'-il) me- til]-3-metil pirazol-l-il] piridino-3-crbaldeldo como um sólido (156 g, 72% de rendimento). MS (m/z): 479 (M"1).

2. [2-[4-[(2-cloro-4,4-d iflúor spiro[5H-tieno[2,3-c] piran-7,4'-piperi- " - 15 dino]-1'-il) metil]-3-metil pirazol-1-il]-3-piridil] metanol .

H A uma solução de 2-[4-I(2-cloro-4,4-dif|úor spiro[5H-tieno[2,3-c] piran-7,4'-piperidino]-1'-il) metil]-3-metil pirazol-l-il] piridino-3-carbaldeído (180 g, 377 mmoles) em diclorometano anidro (1,5 L) a 0°Csão adicionados sequencialmente boroidreto de sódio (7,2 g, 188,5 mmoles) e metanol anidro 20 (0,5 L) e os conteúdos são deixados atingir a temperatura ambiente enquan- 0 to agitando por 30 minutos. Análises LC/MS das misturas de reação revelam término. Voláteis são removidos sob pressão reduzida e o resíduo obtido é particionado entre diclorometano (2 L) e água (300 mL). As camadas são separadas e a camada orgânica é lavada sequencialmente com soIução a- 25 quosa 1 N de hidróxido de sódio (300 mL), água (3x300 mL), salmoura, se- cada (suifato de sódio), filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resí- duo é purificado sobre sÍlica-gel usando 50-55% acetato de etila em hexano contendo 1°/0 trietilamina para render [2-[4-[(2-cloro-4,4-diflúor spiro[5H- tieno[2,3-c] piran-7,4'-piperidina]-1'-il) metil]-3-metil pirazol-1-il]-3-piridil] me- 30 tanol como um sólido (167 g, 92% de rendimento). MS (m/z): 481 (M+1). Exemplo 63: sal hidroclórico de l2-[4-[(2-c|oro-4,4-dif|úor spi- ro[5H-tieno[2,3-c] piran-7,4'-piperidino]-1'-il) metil]-3-metil pirazol-1-il]-3-

piridil] metanol Fr lF "' (JÀ "Nl N, N/ _ I ,N— _jOH HCI 0 [2-[4[[(2-cloro-4,4-diflúor spiroj5H-tieno[2,3-c] piran-7,4'-piperidi- no]-1'-il) metil]-3-metil pirazol-1-il]-3-piridil] metanol (157,4 g, 328 mmoles) em acetato de etila (1,5 L) é aquecido a 80°C até ser obtida uma solução 5 clara. À solução quente contendo base livre é lentamente adicionado HCl 5-6 . N em isopropanol (65,6 mL, 328 mmoles) e os conteúdos são agitados vigo- rosamente enquando deixando a mistura reagir em temperatura ambiente ' por 2 horas. Precipitação é observada no meio da adição de HCl. O resultan- te sólido branco é filtrado, lavado com éter dietílico (3X1 L), secadoi sob vá- lO cuo a 50°C por 3 dias para render sal clorídrico de [2-[4-j(2-cloroA,4-difNor spiro[5H-tieno[2,3-c] piran-7,4'-piperidino]-1'-il) metil]-3-metil pirazol-1-il]-3- piridl] metanol como um sólido quase branco (165 g, 97% de rendimento). 4 MS (m/z): 481 (M"1).

Composto traçador de ocupação de receptor: (L)-tartarato de 15 2-[(2-flúor fenil) metil]-3-(2-flúor spiro[4,5-di-idi-hidro tieno[2,3-c] piran-7,4'- piperidino]-1'-il)-N,N-dimetil propanamida ' í ' i ,:í;, WN" O O^OH >"7" CÀ,

' "^? 85/105

E

1. 3-(2-flúor spiro[4,5-di-idi-hidro tieno[2,3-c] piran-7,4'-piperidino] -l'-il) propanoato de terc-butila 2-flúor spiro[4,5-di-idi-hidro tieno[2,2-c] piran-7,4'-piperidina] (2,7 - g, 11,9 mmoles) é dissolvida em metanol (60 mL). Então, trietilamina (2,65 5 mL) e acrilato de terc-butila (3,55 mL, 23,76 mmoles) são adicionados e a mistura é aquecida a 65°C por 5 horas. Calor é removido e a mistura de rea- ção é agitada em temperatura ambiente por toda noite. O solvente é evapo- rado e material bruto é purificado por cromatografia lsco de fase normal u- sando acetato de etila / hexano 1/1 como eluente para render 4,2 g de dese- D 10 jado composto como óleo incolor. MS (m/z): 356 (M+1).

2. 2-[(2-flúor fenil) metil]-3-(2-flúor spiro[4,5-di-idi-hidro tieno[2,3- c] piran-7,4'-piperidino]-1'-il) propanoato de terc-butila A uma solução agitada de 3-(2-flúor spiro[4,5-di-idi-hidro tie- no[2,3-c] piran-7,4'-piperidino]-1'-il) propanoato de terc-butila (4,9 g, 13,78 15 mmoles) em tetra-hidrofurano (41 mL) sob N2 e resfriada para -78°C, lítio - bis9trimetil silil) amida 1 M (41,35 mL, 41,45 mmoles) é adicionada em gotas. A mistura resultante é agitada nesta temperatura por 3 horas. Então, 1,3- dimetil-3,4,5,6-tetra-hidro-2(1H)-pirimidinona (1,33 mL, 11,03 mmoles) é adi- cionada, e a resultante solução é agitada na mesma temperatura por 30 mi- 20 nutos. À resultante mistura, brometo de 2-flúor benzila (2,33 mL, 19,3 mmo- 0 les) em tetra-hidrofurano (1 mL) é adicionado e agitação é continuada. A temperatura é deixada seguir de -78°C para temperatura ambiente por toda noite. A mistura de reação bruta é resfriada com solução aquosa saturada de cloreto de amônio e extraída com acetato de etila. A camada orgânica é de- 25 cantada, secada sobre sulfato de magnésio, o solvente é evaporado e o ma- terial bruto obtido é purificado por cromatografia lsco de fase normal usando acetato de etila / hexano a partir de 5/95 a 20/80 para render 5,06 g do com- posto título obtido como óleo incolor. MS (m/z): 464 (M+1).

3. Sal triflúor acético de ácido 2-[(2-flúor fenil) metil]-3-(2-flúor 30 spiro[4,5-di-idi-hidro tieno[2,3-c] piran-7,4'-piperidino])-1'-il) propanóico Uma mistura de 2-[(2-flúor fenil) metil]-3-(2-flúor spiro[4,5-di-idi- hidro tieno[2,3-c] piran-7,4'-piperidino]-1'-il) propanoato de terc-butila (5,06 g,

10,91 mmoles) e ácido triflúor acético (26,20 mL, 218 mmoles) é agitada em temperatura ambiente por toda noite. O solvente é evaporado à secura e o material bruto é usado sem ainda purificação.

- 4. 2-[(2-flúor fenil) metil]-3-(2-flúor spiro [4,5-di-idi-h idro tieno[2,3- 5 C] piran-7,4'-piperidino]-1'-il)-N,N-dimetil propanamida

P Sal triflúor acético de ácido 2-[(2-flúor fenil) metil]-3-(2-flúor spi- ro[4,5-di-idi-hidro tieno[2,3-c] piran-7,4'-piperidina]-1'-il) propanóico (5,68 g, 10,89 mmoles) é dissolvido em diclorometano (218 mL), então trietilamina (12,14 mL, 87,13 mmoles), cloridrato de dimetil amina (1,80 g, 21,78 mmo- D 10 Ies), cIoridrato de 1-(3-dimetilamino propil)-3-etil crbo di-imida (4,18 g, 21,78 mmoles), e hidrto de l-hidróxi benzo triazol (3,34 g, 21,78 mmoles) são sub- sequentemente adicionados à solução a O°C. A mistura é agitada em tempe- ratura ambiente por 5 horas. A mistura de reação é tratada com solução a- quosa saturada de bicarbonato de sódio e extraída com diclorometano (3x20 " 15 mL). As camadas orgânicas combinadas são secadas sobre sulfato de mag- . - nésio e o solvente evaporado sob pressão reduzida. O material bruto é puri- ficado por cromatografia lsco de fase normal usando diclorometano / amônio 2N em metanol de 100/0 a 90/10 como eluente para render 4,0 g (84,5°6) do composto título. MS (m/z): 435 (M"1). 20 5. (L)-tartarato de 2-[(2-flúor fenil) metil]-3-(2-flúor spiro[4,5-di-idi- 0 hidro tieno[2,3-c] piran-7,4'-piperidino]-1'-il)-N,N-dimetil propanamida Resolução enantiomérica de racêmico 2-[(2-flúor fenil) metil]-3- (2-flúor spiro[4,5-di-idi-hidro tieno!2,3-c] piran-7,4'-piperidino]-1'-il)-N,N-dime- tilpropanamida (2,3 g, 5,29 mmoles) é realizada com uma coIuna Chiralpak 25 AD (Chiral Technologies, lnc., West Chester, Penssylvania, USA) usando hexano / 0,2% dimetil etil amina em etanol 9/1. O composto desejado é obti- do em 36% de rendimento como o primeiro enantiômero eluindo. O sal tartarato é preparado essencialmente como descrito no Exemplo 1. MS (m/z): 435 (M"1). 30 Difração de raios-x de pulverizado O padrão XRD do sólido cristalino é obtido em um difratômetro de raio-x de pulverizado Bruker Endeavor, equipado com uma fonte Cuka À

= 1,54060 angstrons) e um detetor Vantec, operando em 35 kV e 50 mA.

A amostra é explorada entre 4 e 40° em 2 €), com um tamanho de etapa de 0,0087° em 2È) e uma taxa de exploração de 0,5 segundo / etapa, e com di-

- vergência de 0,6 mm, anti-dispersão fixa 5,28, e fendas de detetor de 9,5 5 mm.

O pulverizado seco é empacotado sobre um retentor de amostra de ¥ quartzo e uma superfície uniforme é obtida usando uma lâmina de vidro.

Os padrões de difração de forma cristal são coletados em temperatura ambiente e umidade relativa.

O fundo foi removido antes de tomada de pico.

É bem conhecido na técnica de cristalografia que, para uma dada forma cristal, as 0 10 intensidades relativas dos picos de difração podem variar devido a orienta- ção preferida resultante de fatores tais como morfologia e hábito de cristal.

Onde os efeitos de preferida orientação estão presentes, intensidades de picos são alteradas, mas as posições de picos características do polimorfo são inalteradas.

Ver, por exemplo, The United states Pharmacopeia #23, " 15 National Formulary #18, páginas 1843-1844, 1995. Além disso, também é bem conhecido na técnica de cristalografia que para qualquer dada forma cristal as posições de pico angular podem variar levemente.

Por exemplo, posições de pico podem desviar devido a uma variação na temperatura ou umidade na qual uma amostra é analisada, deslocamento de amostra, ou a 20 presença ou ausência de um padrão interno.

No presente caso, uma variabi- 0 lidade de posição de pico de +/- 0,1° em 2€) levará em conta estas potenciais variações sem impedimento de inequívoca identificação da forma cristal indi- cada.

Confirmação de uma forma cristal pode ser feita baseado em qualquer combinação única de picos em distinção (em unidades de ° 20), tipicamente 25 os picos mais proeminentes.

Assim, uma amostra cristalina preparada da base Iivre de (2-{4- [(2'-cloroA',4'-diflúor-4',5'-di-idi-hidro-1H-spiro [piperidino-4,7'-tieno [2,3-C] piran]-1-il) metil]-3-metil-1 H-pirazol-l-il} piridin-3-il) metanol é caracterizada por um padrão XRD usando radiação Cuka como tendo picos de difração 30 (valores 2-teta) como descritos na Tabela 1 abaixo.

A forma cristal única po- de ser confirmada com um subconjunto de picos distintos a partir deste completo padrão de difração.

Assim, em uma modalidade a presente inven-

ção provê uma forma cristalina de (2-{4-[(2'-cloro-4',4'-diflúor-4',5'-di-idi-hidro- 1H-spiro jpiperidino-4,7'-tieno[2,3-c] piran-l-il] metil)-3-metil-1 H-pirazol-1-il] piridin-3-il} metanol caracterizada por um padrão XRD usando radiação h- Cuka tendo picos de difração em 11,1 com combinação com um ou mais 5 dos picos selecionados do grupo consistindo em 5,5, 13,5, 17,8, e 22,3 +/- " 0,1° em 2Q Em uma outra modalidade, a presente invenção provê uma for- ma cristalina de cloridrato de (2-{4-[(2'-c|oro-4',4'-dif|úor-4',5'-dj-jdj-hidro-1H- spiro [piperidino-4,7'-tieno[2,3-c] piran-l-il] metil)-3-metil-1 H-pirazol-l-il] piri- din-3-il} metanol caracterizada por um padrão XRD usando radiação Cuka 0 10 tendo picosdedifração em 5,5, 11,1, 13,5, 17,8 e22,3 +/- O,1°em 2EL Pico Ângulo (°2 teta) °/) de inten,sidade 1 5.5 53.2 2 100 !! !lúLA!L!!jj : i !j 7 . .. JL.- L—

9.9 4 13.5 12 5 15.4 5.1 6 16.6 4.8 7 17.0 5.5 8 17.8 12.1 9 19.3 4.2 0 — 10 19.5 5.5 11 19.7 5.6 12 21.0 11.1 13 22.3 25.8 14 23.3 10.3 15 2,3.9, 5.7 ..,.. 16 26.5 7.2 17 27.0 7.1 Tabela 1: Picos de difração pulverizada de raios-x da base livre de (2-{4-[(2'-cloro-4',4'-diflúorA',5'-di-idi-hidro-1 H-spiro [piperidino-4,7'- tieno[2,3-c] piran-l-il] metil)-3-metil-1 H-pirazol-l-il] piridin-3-il} metanol

Similarmente, uma amostra cristalina preparada do sal de HCl de (2-{4-[(2'-cloro-4',4'-diflúor-4',5'-di-idi-hidro-1 H-spiro [piperidino-4,7'-tieno[2,3- C] piran-l-il] metil)-3-metil-1 H-pirazokl-il] piridin-3-il} metanol é caracterizada

. por um padrão XRD usando radiação Cuka como tendo picos de difração 5 (valores 2-teta) como descrito na Tabela 2 abaixo.

A forma cristal única pode ser confirmada com um subconjunto de picos distintos a partir deste padrão de difração completo.

Assim, em uma modalidade a presente invenção provê uma forma cristalina de cloridrato de (2-{4-[(2'-cloro-4',4'-diHúor-4',5'-di-idi- hidro-l H-spiro [piperidino-4,7'-tieno[2,3-c] piran-l-il] metil)-3-metil-1 H-pirazol-

0 10 l-il] piridin-3-il} metanol caracterizada por um padrão XRD usando radiação Cuka tendo picos de difração em 16,2 em combinação com um ou mais dos picos selecionados do grupo consistindo em 10,8, 12,1 e 21,1 +/- 0,1° 2EL Em uma outra modalidade, a presente invenção provê uma forma cristalina de cloridrato de (2-{4-[(2'-cIoro-4',4'-diflúor-4',5'-di-idi-hidro-1H-spiro [piperidi- " 15 no-4,7'-tieno[2,3-c] piran-l-il] metil)-3-metil-1 H-pirazol-l-il] piridin-3-il} meta- nol caracterizada por um padrão XRD usando radiação CuKa tendo picos de difraçãoem 10,8, 12,1, 16,2e21,2°+/-O,1°em 2(3. Pico Ângulo (°2 teta) °/) de intensidade 1 10.8 70.5 2 12.1 41.4 3 16.2 80.1 0 4 18.7 60.8 5 19.5 38.6 6 20.6 49.5 7 21.1 64.9 8 22.3 33.1 9 "" 23.0 89.6 10 23.5 100 11 24.0 43.8

Tabela 2: Picos de difração pulverizada de raios-x do sal HCl de 20 (2-{4-[(2'-cloro-4',4'-difiúorA',5'-di-idi-hidro-1H-spiro [piperidino-4,7'-tieno[2,3- c] piran-l-il] metil)-3-metil-1 H-pirazol-1-il] piridin-3-il} metanol Dados da literatura (Prydzial and Heisler, 2008, supra; Reins- cheid, 2006, supra) e dados gerados em estudos animais não clínicos supor-

6 b ,p 90/105 r tam um papel para antagonistas de nociceptina no tratamento de depressão, obesidade e distúrbios de alimentação, e enxaqueca.

Especificamente é ve- rificado que antagonistas de receptor de nociceptina são efetivos em mode- los roedores de depressão sozinhos e em combinação com antidepressivos 5 inibidores de retomada deserotonérgico seletivo ou tricíclico (SSRl), em mo- delos roedores de inibição de hiperfagia, de inibição de novo ganho de peso seguindo prévia perda de peso, e em modelos para enxaqueca.

Além disso, estudos conduzidos em camundongos nocaute de receptor de nociceptina demonstraram que a ação de antagonistas de nociceptina no teste de nata-

0 10 ção forçada (medida de atividade antidepressiva) e em alimentação induzida - jejum (atividade anti-obesidade) é dependente de genótipo, suportando um mecanismo específico de ação antagonista de nociceptina nestes modelos animais.

Como os distúrbios descritos previamente representam condições clínicas comórbidas comuns um antagonista de receptor de nociceptina pode 15 ser particularmente efetivo nestas específicas populações de pacientes, tais

- como pacientes com distúrbio depressivo principal, distúrbio de alimentação - binge, sobrepeso, obesidade, e obesidade com distúrbios de humor clíni- cos comórbidos.

Para ainda demonstrar as características dos presentes compos- 20 tos, compostos representativos são corridos nos seguintes ensaios in vitro e 0 in vivo: Ligação de receptor in vitro.

Ensaios de ligação de radioligante são comumente usados para determinar a afinidade (Ki) ou potência de um composto para ligar a um par- 25 ticular receptor ou proteína alvo.

Um ensaio de ligação de receptor de noci- ceptina / [3H]-OFQ baseado em filtração é desenvolvido baseado em forma- tos de ensaios prévios (Ardati A, Henningsen RA, Higelin J, Reinscheid RK, Civelli O, Monsma FJ Jr.

Mol Pharmacol. 1997 May; 51(5):816-24) com me- nores modificações.

Ensaios de ligação de nociceptina / [3H] OFQ são reali- 30 zados em placas de 96 cavidades de cavidades profundas.

Estudos de com- petição de ['H] OFQ (concentração de ensaio final de 0,2 nM) são realizados com 5-10 microgramas de proteína de membrana (isolada de células de ová-

rio de hamster Chinês (células CHO) expressando receptores ORLI huma- nos clonados) em um volume de ensaio final de 0,5 mL de tampão contendo HEPES 20 mM, pH 7,4, MgCl, 5 mM, EGTA 1 mM, NaCl 100 mM, albumina

- de soro bovino 0,1%. Amostras são incubadas por 60 minutos em tempera- 5 tura ambiente, que é verificada ser ótima para ensaios de competição.

Os " ensaios são terminados por filtração através de filtros de fibra de vidro (VVal- lac filtermat A) [pré-tratados com polietileno imina 0,3% (Sigma) por 1 hora] em um coletor de células Tometc, e os filtros são Iavados três vezes com 5 mL de Tris-HCl 50 mM resfriado com gelo, pH 7,4. Filtermats são então se- 0 10 cadas e embutidas com Meltilex cintilante A e a radioatividade contada em um contador de cintilação Wallac Microbeta.

Ligação específica é determi- nada por deslocamento com nociceptina não marcada 100 nM.

Curvas são plotadas como a porcentagem de ligação específica e valores |C50 são de- terminados usando uma curva de resposta de dose sigmoidal com inclinação " ~15 variável.

Valores Ki são calculados da |C50 pela equação de Cheng e Prusoff

. - (Cheng, Y.C., and Prusoff, W.H., Biochem.

Pharmacol. 22, 3099-3108 (1973)) onde K, = lC50x(1+Dx K,j')"'. Similarmente, Ki para os receptores opioides mu, kappa e delta, serotonina, dopamina, adrenérgicos, mucarínicos e histamina, assim como 20 ligação para o transportador norepinefrina, canal de sódio, canal de cloreto, 0 e canal de cálcio pode ser determinada usando membranas expressando os desejados receptor / transportador / canais e apropriadas moléculas compe- tidoras radioligantes correspondentes.

Compostos exemplificados são testados essencialmente como 25 descrito acima e são verificados terem alta afinidade para o receptor ORL-I.

Ki'S para o receptor ORL-I para os compostos exemplificados são verifica- das serem menos que 2 nM, enquanto Ki para os outros receptores / trans- portadores / canais testados são verificadas serem sign ificantemente maio- res.

Os compostos de exemplos 62, 23, e 53 são testados essencialmente 30 como descrito acimae são verificados terem afinidades como mostradas na Tabela 3 abaixo.

Tabela 3. Dados de seletividade K (nM) Exemplo 62 Ex'emplo 23 I Exemplo 53 l ORL-I ""^" | 0.18 """""""" onS"' """'" |0 4S """"" " Opioide Um I "451 >451 I >451 | >430 Opioide kappa >430 I >430 I >479 Opioide delta >479 I >479 I >3180 5-HTia ND j>3180 5-HT,b " |gi%0 ND : >3580 5-HTlC I ND ND ) ND D I >8550 5-HTlD ND I >8550 ""I >5370 5-HTiE ND " i >5370 5-HTif ' [>8520 ND" "' i >8520 5-HT2a I >5000 ND i >5000 """""""""|"693 5-HT2b ND i 220 5-HT± I >5650 ND l >5650 5-HT4 I >4120 ND |>4120 5-HT, I >9090 ND : >9090

I ND 5-HT6 ND i >5830 i >3980 0 5~HT7 ND i >3980 " i >5000 ND i >5000 Dopamina D1 i >5000 Dopamina D2 ND i >5000 Adenosina A3 I >5000 ND i >5000

Adrenérgico alfai >5000 ND >5000 Adrenérgico a|fa2 >5000 ND >5®0 \drenérgico BetaI >5000 ND >5000 \drenérgico Beta2 >5000 ND >5000 histamina Hl >50® ND >5®0 Muscarínico M2 >500 ND >5000 lluscarínico M3 >5000 ND >5®0 Transportador" >500 ND >500 norepinefrina

D Canalde Na" 235 ND >500 Canal de Cl- >500 ND >500 Canal Ca"2 (sítio >5000 ND >5000 diltiazem)

W Canal Ca"2 (sítio >500 ND >500 diltiazem) r Canal Ca"2 (sítio >500 ND >5000 ,veraRamjl) ND = não determinado 0 Por isso, doses fisiologicamente relevantes dos compostos da invenção não são esperadas interagirem substancialmente com estes sÍtios in vivo, e assim são esperadas evitarem efeitos indesejáveis associados com 5 tal atividade. Bloqueio funcional in vitro de ligação de GTPY-[35S] - ativação de proteína G mediada - agonista Estimuíação mediada por agonista de receptores acoplados a prote- Ína G resulta na ativação de complexos heterotrímeros de proteína - G®V asso- lO ciada a membrana, e representa a primeira etapa na transdução de sinais extra- celulares para modificação de caminhos intracelulares. A primeira etapa em ati- vação de ativação mediada - receptor de heterodímeros de proteínas Gaj3y' é a troca de subunidade Ga ligada a guanosina difosfato (GDP) para guanosina tri-

fosfato (GTP). A ligação de GTP à subunidade Gacausa dissociação das subuni- dades heterodímeros, Gf3 e Gy, resultando na modulação de várias cascatas sinalizantes intracelulares.

Medição de ativação de proteína-G mediada - recep-

- tor pode ser medida usando o analogo rádio-marcado não hidrolizável de GTP, 5 GTP-y-[35S]. Utilizando desta metodologia, afinidade antagonística (Kb) é me- " dida em membranas expressando receptores nociceptina / ORLI humanos clo- nados usando um ensaio de ligação de GTP-y-[35S] de acordo com protocolos descritos anteriormente com menores modificações (DeLapp et al., J PharmacolExp Ther. 1999 May;289(2):946-55; Ozaki et al., Eur JPhannacol. 2000 Aug 18;

0 10 402 (1-2):45-53). Ensaios são conduzidos em um volume de 200 microlitros com a seguinte composição de tampão: NaCl 100 mM, HEPES 20 mM, Mg- C|2 5 mM, EDTA 1 mM, BSA 0,1°6, GDP 3 uM, ["SJGTPyS 0,5 nM.

Suspen- são de membrana de receptor ORLI é adicionada em uma concentração de 20 microgramas de proteína por cavidade e estimulação de receptor é obtida " 15 usando nociceptina / OFQ 300 nM.

Pérolas de SPA revestidas com aglutini-

- na de germe de trigo (Amersham, Arlington Hts, IL) são adicionadas em 1 mg por cavidade para detectar f'SjGTPyS ligada - membrana.

Placas são seladas e incubadas por 2 horas em temperatura ambiente.

Placas são en- tão colocadas a 4°C por toda noite para permitir que as pérolas SPA deposi- 20 tem e então contadas em um Waliac Microbeta.

Específica ligação 0 l35S]GTPyS é determinada como a diferença em COM observada na ausên- cia e presença de GTPyS não marcada 10 uM.

Dados são pIotados como a porcentagem de específica Iigação [35S]GTPyS.

Curvas são plotadas como a porcentagem de ligação específica e valores de |C50 são determinados u- 25 sando uma cuNa de resposta de dose sigmoidal com inclinação variável.

Afinidade de antagonista (Kb) é estimada de acordo com DeLapp et al., 1999 usando uma modificação da equação de Cheng e Prusoff (1973) onde Kb = |C50x(1+DxEC50"')"'. Compostos exemplificados são testados essencialmente como 30 descrito acima e são verificados serem potentes antagonistas do receptor ORL-I.

Kb'spar ao receptor ORL-I para compostos exemplificados são veri- ficadas serem menos que 6 nM.

Os compostos de Exemplos 1, 23, e 53 são testados essencialmente como descrito acima e são verificados terem Kb's para o receptor ORL-I de 0,20, 1,52, e 0,62 nM, respectivamente.

Ocupação de receptor in vivo - Ocupação de receptor (RO) usando LC/MS/MS foi estabelecida 5 como um meio para medir ocupação de alvo central de antagonista de ORL- " 1 putativo in vivo. Ocupação de receptor (RO) de ORLI / nociceptina é me- dida no hipotálamo, uma estrutura que contem uma alta densidade de sÍtios de ligação de nociceptina / ORLI que estão dentro de barreira de sangue cérebro, usando um novo traçador RO antagonista de ORLI / nociceptina 0 10 proprietário, 2-[(2-flúor fenil) metil]-3-(2-flúor spiro[4,5-di-idi-hidro tieno[2,3-c] piran-7,4'-piperidino]-1'-il)-N,N-dimetil propanamida, (traçador RO). Estas medições são feitas sem a necessidade de um traçador marcado com rádio como previamente publicado para outros receptores com modificações (Chemet E, Martin LJ, Li D, Need AB, Barth VN, Rash KS, Phebus LA.

" " Use of LC/MS to assess brain tracer distribution in preclinical, in vivo receptor occupancy studies: dopamine D2, serotonin 2A and NK-I receptors as examples. Life Sci.

15 78(4):340-6, 2005.).

Uma correlação positiva foi estabelecida entre RO ORLI / noci- ceptina central e eficácia na modulação do comportamento de alimentação e teste de natação forçada em roedores. RO ORLI / nociceptina central é me- 0 dida em 6 ou 24 horas seguindo administração oral do composto teste para 20 ratos. Ratos Sprague - Dawley machos (Harlan Sprague - Dawley, lndianá- polis, IN) são tratados oralmente com um composto teste, ou veículo (20% Captisol, tampão fosfato 25 mM, pH 2,0). Em 6 ou 24 horas seguindo admi- nistrração de composto teste / veículo, todos os animais são administrados com uma dose de 3 microgramas/kg , intravenosa, de Traçador RO. É no 25 momentode administração de Traçador RO que RO é considerado ser medi- do. Quarenta minutos após administração de Traçador RO, ratos são sacrifi- cados por deslocamento cervical e o hipotálamo é removido. O nível de tra- çador RO é medido em cada amostra de tecido.

O padrão de referência de literatura ativa centralmente (-)-cis-1- 30 metil-7-[{4-(2,6-dicloro fenii) piperidin-l-il] metil]-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-benzo ciclo hepten—5-oí (SB612111, ver Magdalena and Heisler, supra) um poten- te antagonista seletivo de receptor ORLI / nociceptina, é usado como um controle positivo para estabelecer o nível de Traçador RO associado com

- 1OO°/o RO ORLI / nociceptina.

SB612111 é administrado intravenosamente 5 em uma dose de 30 mg/kg 1 hora antes de Traçador RO (uma dose que re- - sulta em aproximadamente 1OO°/o de RO de receptores ORLI / nociceptina hipotalâmica). Amostras hipotalâmicas são homogeneizadas em 4 volumes (peso / volume) de ,acetonitrila contendo 0,1% ácido fórmico e centrifugadas 10 em 14000 rpm por 16 minutos.

Sobrenadantes são coletados e diluídos para um volume final de 0,3 mL com água estéril.

Medição do Traçador RO é rea- lizada usando um Agilent model 1200 HPLC (Agilent Technologies, Palo Alto, CA) e um espectrômetro de massa APl 4000. A separação cromatográfica usa uma coluna 2,1x50 mm C18 (Agilent part number 971700-907) e uma r

" 15 fase móvel consistindp em acetonitrila 38% em água com um teor total de

_ . ácido fórmico de 0,1%. Detecção de traçador RO é realizada através de mo- nitoração de precursor para transição de Íon produto com uma razão de massa para carga (m/z) de 435 para 239, com níveis quantificados por com- paração a padrões preparados em homogeneizados de tecido de cérebro. 20 Zero porcento de RO é calculado como o nível de Traçador RO no hipotálam 0 o de animais pré-tratados com veículo, que representa a soma de ligação não específica e específica (todos os receptores disponíveis para o traçador). O menor nível de Traçador RO em animais pré-tratados com a dose intrave- nosa muito alta de SB612111, o grupo controle positivo, representa a ligação 25 não específica e é assinalado o valor de 100% de ocupação (nenhum recep- tor disponível pra o traçador). O nível de Traçador RO verificado em hipotá- lamo a partir de grupo tratado com composto teste é interpolado linearmente entre estes dois pontos para calcuiar RO para o composto teste.

Compostos exemplificados são testados essencialmente como 30 descrito acima e são verificados terem alta ocupação de receptor no receptor ORL-I.

Ocupações de receptor para compostos exemplificados são verifica- das estarem entre cerca de 40 e cerca de 130% para dose de 3 mg/kg após

6 horas, ou entre cerca de 20 e cerca de 96% RO para dose de 3 mg/kg a- pós 24 horas. As ocupações de receptor para os compostos de Exemplos 62, 23 e 53 são ensaiadas essenciafmente como descrito acima para dose de 3 - mg/kg após 6 horas e são verificadas terem 104, 80 e 83% RO, respectiva- 5 mente. Como tal, é esperado que os compostos da presente invenção tte- " nham favorável biodisponibilidade e penetração no CNS para os receptores ORL-I alvejados. Atividade de canal hERG Bloqueio de condutância de canal-k" no coração está associado O 10 com cardiotoxidez na forma de prolongamento de onda-QT. A afinidade (Ki) dos antagonistas de receptor de nociceptina exemplificados para o canal K" ERG (hERG) humano é determinada em células HEK293 expressando hERG clonado usando o rádio - ligante antagonista de canal hERG [3H] as- temizol (concentração de ensaio final de 2 nM) de acordo com procedimen- " 15 tos bem conhecidos (ver, por exemplo, Finlayson K, et al. (Eur J Pharmacol.

- 412(3):203-12, 2001). Ensaios de ligação de [3H] Astemizole são realizados na companhia de pesquisa Cerep (Paris, France) de acordo com procedi- mentos padrões. Os exemplos 62, 23, e 53 são ensaiados essencialmente como 20 descrito acima e são verificados terem baixa atividade, com Ki's de 6,08, 0 1,21, e 8,6 µM, respectivamente. Comparação da concentração em plasma in vivo necessária para produzir 80 porcento RO (EC80 RO) de receptores ORLI / nociceptina no CNS para o composto de exemplo 62 é aproximada- mente de 41 nM. Como tal, há uma grande separação entre as concentra- 25 ções necessárias para produzir ocupação de receptor in vivo fisiologicamen- te relevante de receptores ORLI / nociceptina e as concentrações necessá- rias para atividade de canal K" hERG. Por isso, doses fisiologicamente rele- vantes dos compostos da invenção não são esperadas interagirem substan- cialmente com sítios hERG in vivo, e assim são esperadas não terem subs- 30 tancial efeito sobre prolongação de QT. Teste de natação forçada em camundonçjos (mFST) mFST é um ensaio in vivo estabelecido para atividade antide-

pressiva (Li et al., J Pharmacol Exp Ther. 319(1):254-9, 2006). Camundon- gos tratados com antidepressivos clinicamente efetivos conhecidos (inibido- res de retomada de serotonina seletivos e/ou antidepressivos tricíclicos) exi-

- bem o comportamento de reduzido tempo gasto imóvel após serem coIoca- 5 dos em um tanque de água, um comportamento associado com desespe- rança.

O mFST foi usado para avaliar potencial atividade semelhante a anti- depressivo de novos antagonistas de ORLI / nociceptina de acordo com processos previamente publicados (Li et al.

J Pharmacol Exp Ther. 319(1): 254-9, 2006). Em resumo, camundongos NIH-Sw1ss machos (Harlan-

O 10 Sprague-Dawley, lndianápolis, IN) pesando entre 25-30 g são usados.

Ani- mais alojados em grupo são removidos do vivarium para a área de testes em suas próprias gaiolas e deixados adaptarem-se ao novo ambiente por pelo menos 1 hora antes de testes.

Alternativamente, camundongos nocaute re- ceptor ORLI / nociceptina e tipo selvagem 129S6 fioram usados para con- " 15 firmar dependência da resposta para composto foi dependente de receptor

P· ORLI / nociceptina.

Todos os compostos são preparados em 2Õ°/o Captisol, tampão fosfato 25 mM, pH 2,0 no dia de uso.

Camundongos são coIocados em um cilindro (diâmetro: 10 cm; altura: 25 cm) enchido com 6 cm de água (22-25°C) por 6 minutos.

A duração de imobilidade durante os últimos 4 mi- 20 nutos do período de 6 minutos do teste foi feita escore.

Um camundongo é

0 anotado como imóvel quando flutuando em movimento ou somente realizan- do aqueles movimentos necessários para manter sua cabeça acima da água.

Compostos representativos são testados essencialmente como descrito acima e são verificados reduzirem significantemente tempos de i- 25 mobilização em camundongos tipo selvagem.

Os compostos de eemplos 62, 23, e 53, são ensaiados essencialmente como descrito acima e são verifica- dos terem ED60's de 24,9, 9,5, e 12,9 mg/kg respectivamente, com efeitos máximos de 45%, 58%, e 54% de reduções em tempo de imobilização, res- pectivamente.

Por isso compostos da presente invenção são esperados te- 30 rem atividade antidepressiva in vivo.

Além disso, os compostos da presente invenção podemser usa- dos em combinação com outros antidepressivos conhecidos para produção de aperfeiçoada eficácia. O composto de Exemplo 62 é testado essencial- mente como descrito acima em combinação com 10 mg/kg de fluoxetina e é verificado ainda reduzir significantemente tempo de imobilização sobre fluo- xetina ou o composto de Exemplo 62 sozinho. Ver Tabela 4 abaixo. 5 Tabela 4 Teste de natação forçada de camundongo - tratamento de com- - binação com fluoxetina Tratamento lempo de imobilização Erro padrão da média (segundos) (sec)(n=8) Veiculo 174 16 3 mdKg Ex. 62 163 17 0 lO mg/Kg Ex. 62 129 19 10 nw/Kg Fluoxetina 168 14 3 m'MKg Ex. 62 + 97* 19 10 mgikg Fluoxetina 10 mdKg Ex. 62 + 85* 15 10 mg/Kg Fluoxetina 15 mglkg Imiprimina 96* 20 (controle positivo antidepr¶ssivo) " redução estatisticamente significantesobre veículo, Ex 62 sozin ho, e fluoxetina sozinha.

Ainda, estes efeitos de reduzidos tempos de imobilização não são observados quando camundongos nocaute ORL-I, uma linhagem de 0 10 camundongos engenheirados para falta de receptor ORL-I, são usados, mostrando que o efeito é realmente mediado pelo receptor ORL-I. O com- posto de exemplo 62 é testado essencialmente como descrito acima usando camundongos tipo selvagem em um braço do estudo e camundongos nocau- te ORL-I em um segundo braço do estudo, e é verificado reduzir significan- 15 temente o tempo de imobilização nos camundongos tipo selvagem, mas não mostrou efeito nos camundongos nocaute. Um antidepressivo inibidor de retomada de norepinefrina, imiprimina, é corrido como um controle positivo e é verificdo reduzir tempos de imobilização em ambos, camundongos tipo selvagem e nocaute em um grau equivalente, mostrando que o efeito com- 20 portamenta! mediado pelo mecanismo de retomada de norepinefrina está intacto na linhagem de camundongo nocaute.

Bloqueio de hiperfagia induzida - jejum em camundongos Bloqueio de hiperfagia induzida - jejum em roedores é um mode- lo aceito para distúrbios de alimentação hiperfágica - (Hollopeter G, Erickson JC, Seeley RJ, Marsh DJ, Palmiter h 5 RD. Response of neuropeptide Y-deficient mice to feeding effectors. Regul Pept. 1998 Sep 25; 75-76:383-9). Todos os experimentos são realizados so- bre camundongos nocaute ORL e tipo selvagem machos de 12 semanas ingênuos mantidos em um fundo inato 129S6. Camundongos são alojados individualmente um mínimo de 3 dias antes do início de testes para elimina- D 10 ção de quasiquer efeitos de tensão devido à mudança de alojamento em grupo para individual. Três camundongos / genótipos são randomicamente cedidos a cada grupo de tratamento no dia de teste. Medições de peso de corpo pré-jejum são tomadas, e alimento é então removido das gaiolas por toda noite. Camundongos são jejuados por aproximadamente 15 horas. Na 15 manhã seguinte, os camundongos recebem uma de três doses de droga ou veículo via gavagem oral 30 minutos antes de ganharem acesso a alimento.

Drogas são dissolvidas em Captisol 20°6 dissolvido em tampão fosfato 25 mM, pH 2,0. Medições de peso de corpo são tomadas imediatamente antes de tratamento com droga ou 24 horas após o acesso a alimento ser restau- 20 rado. É digno de nota que tod'os os camundongos independente de genótipo 0 perdem -5-10% de peso de corpo seguindo jejum por toda noite. Medições de tomada de alimento são anotadas 1 hora seguindo acesso a alimento, como indicado, por peso de alimento restante em 1 hora. Deve ser notado que tomada de alimento medida é durante a fase de luz, um tempo durante o 25 qual camundongos estão tipicamente em descanso e normalmente não se alimentando. Seguindo teste inicial, camundongos são descansados por 1 semana com acesso ilimitado a ração. Seguindo a semana de descanso, camundongos são novamente testados de acordo com o desenho de qua- drado - Iatino mostrado na Tabela 5.

30 Tabela 5. Um desenho de quadrado latino é usado para determi- nar curvas de dose resposta de ação anorética de novos antagonistas de ORL em camundongos nocaute ORL e tipo selvagem

Período de tratamento Grupo de A : B i C D Tratamento 1 Veículo A C B 2 A B Veículo C 3 B C A Veículo 4 C Veículo B A Compostos representativos são testados essencialmente como descrito acima e são verificados reduzirem significantemente hiperfagia in- duzida - jejum em camundongos.

Exemplos 62, 23, e 53, são ensaiados

0 enssencialmente como descrito acima e são verificados bloquearem subs- 5 tancialmente hiperfagia induzida por jejum.

O efeito não foi observado em linhagem de camundongos nocaute ORL-I, demonstrando que o efeito é mediado através de receptor ORL-I.

O agonista 5-HT2c, mCPP é usado co- mo um controle positivo e é verificado reduzir significantemente hiperfagia induzida por jejum igualmente em ambas linhagens de, camundongos tipo 10 selvagem e o camundongo nocaute ORL-I.

Como tal, é esperado que os compostos da presente invenção sejam úteis no tratamento de sobrepeso e/ou obesidade e/ou para a manutenção de peso, como por exemplo o tra- tamento de alimentação em excesso.

Modelo de extravasamento de proteína de plasma dural de rato 0 15 (PPE) - Protocolo de dosagem oral Todos os compostos testes são preparados em uma solução ve- Ículo contendo Captisol 20% em tampão fosfato 25 mM (pH 2,0). O compos- to controle positivo, sumatriptano, é dissolvido em solução salina.

Ratos S- prague-Dawley machos de Harlan Laboratories (250 a 350 g), que foram 20 jejuados por toda noite, são dosados com composto teste, sumatriptano ou veículo através de gavagem oral (2 mL/kg). Cinquenta minutos após dose os ratos são anestesiados com Nembutal (60 mtg/kg, ip) e colocados em uma estrutura estéreo táxica com a barra de incisão fixada em -2,5 mm.

Seguindo uma incisão de escalpo sagital de Iinha média, 2 pares de orifícios bilaterais 25 são perfurados através do crânio (3,2 mm posteriormente, 1,8 e 3,8 mm late- ralmente, todas as coordenadas referentes a bregma). Pares de eletros es-

timuladores de aço inoxidável (Rhodes Medical Systems lnc.), isolados exce- tonas pontas, são abaixados através dos orifícios em ambos os hemisférios para uma profundidade de 9,2 mm abaixo de dura.

Uma solução de albumina de soro bovino (BSA) marcada com 5 corante isotiocianato de fluorosceína (FITC) (FITC-BSA) (20 mg/kg, iv), é b injetada na veia femural 2 minutos antes de estimulação elétrica do gânglio trigeminal para funcionar como o marcador para extravasamento de proteína.

Sessenta minutos seguindo dosagem com composto teste ou veículo, o gânglio trigeminal esquerdo é estimulado eletricamente por 5 minutos em 0 10 uma intensidade de corrente de 1,0 mA (5 Hz, 5 minutos de duração). Cinco minutos seguindo estimulação, os ratos são mortos atra- vés de exsanguinação com 40 mL de solução salina que também rinsam FÍTC/BSA residual para fora dos vasos sanguíneos.

A parte de cima do crâ- nio é removida para coletar as membranas durais.

As amostras de membra- " 15 nas são removidas de ambos hemisférios, rinsadas com água, e espalhadas planas sobre lâminas de microscópio.

As lâminas são secadas por 15 minu- tos sobre um aquecedor de lâmina e cobertas - deslizadas com uma solu- ção de glicerol / água 7O°/,. Um microscópio de fluorescência equipado com um monocro- 20 mador de grade e um espectrofotômetro é usado para quantificar a quanti- 0 dade de corante FITC-BSA em cada amostra dural.

O microscópio é equipa-

do com um estágio motorizado fazendo interface com um computador pes- soal. lsto facilita o movimento controlado por computador do estágio, com medições de fluorescência em 25 pontos (etapas de 500 micrômetros) sobre 25 cada amostra dural.

O extravasamento induzido por estimulação elétrica do gânglio trigeminal é um efeito ipsilateral (ou seja, ocorre somente sobre o lado da dura no qual o gânglio trigeminal é estimulado). lsto permite que a outra metade (não estimuiada) da dura seja usada como um controle.

A ra- zão de extravasamento (que é a razão da quantidade de extravasamento na 30 dura a partir de lado estimulado comparada ao lado não estimulado) é calcu- lada.

Animais dosados com veículo sozinho ou uma dose ineficaz do com- posto teste têm uma razão de extravasamento deaproximadamente 2, en-

quanto tratamentos totalmente efetivos resultam em uma razão de aproxi- madamente 1. Resultados são expressos como valores médios com erros pa-

- drões da média (+/- SEM). Todas as avaliações estatísticas são conduzidas 5 utilizando ANOVA seguido por comparação ao grupo controle através de » processo de Dunnett.

Significância estatística é assumida quando p < 0,05.Análises estatísticas são realizadas usando software de análise estatís- tica JMP (SAS Research lnstitute, version 6.0.2). O composto de exemplo 62 é testado essencialmente como des- 0 10 crito acima e é verificado bloquear efetivamente extravasamento em uma maneira dependente de dose. (Ver Tabela 5 abaixo). Como um resultado, é esperado que os compostos da presente invenção sejam úteis no tratamento de enxaqueca

Tratamento (po) Razão de extravasamento (média) s.e.m.

I N Velculo 1,91 0,04 4 Ex. 62 (0,1 mg/kg)

Ex. 62 (1,0 mg/kg) j 1ig4: 1,83 'awµ 0,08 I 3 Ex. 62 (10,0 mg/kg) I _ yo; 0,03 i 3 Ex. 62 (30,0 mg/kg) i 1?4: 0,05 i 3 Sumatriptan (1,0 mg/kg) ) 1,06* 0,01 I 3 Tabela 5. Ensaio de extravasamento de proteína de plasma dural 0 15 de rato (PPE) para o composto de Exemplo 62. * Estatisticamente significan- te versus velculo.

Estabilidade na direção de formação de metabólito reativo Literatura anterior sugere uma correlação entre formação de me- tabólito reativo e todez clínica conhecida como reações a drogas idiossincrá- 20 ticas (IDRS), embora um efeito causador direto não tenha sido estabelecido.

Assumindo que metabólitos reativos podem desempenhar um papel em IDRs clínicas, minimização do potencial para bioativação oxidativa foi proposta como um meio de aperfeiçoamento de perfil total de segurança de compostos con- tendo características estruturais associadas com tal reatividade. (ver 25 Baillie, nomas A., Approaches to the Assessmcnt of Stable and Chemically Reactive Drug Metabolites in Early Clinical

Trials, Chemical Research in Toxicology, vol 22(2) 2009.) . Para esta finalidade,

compostos representativos da presente invenção e compostos relacionados são selecionados usando um ensaio de trapping microssomal hepático de

- rato, usando glutationa como um nucleófilo endógeno, para entender o po- 5 tencial para bioativação oxidativa da metade tienila.

Dos compostos testados, » aqueles onde R2' e R2b são hidrogênio são verificados mostrarem evidência de formação de conjugado glutationa sugestiva de oxidação sobre a metade tienila.

Dos compostos testados, aqueles onde R2' e R2b são flúor são verifi-

cados não mostrarem formação de conjugado glutationa. (Ver Tabela 3, a- 0 10 baixo). A falta de formação de conjugado glutationa para as moléculas con-

tendo diflúor - gem sugere que o substituinte diflúor - gem reduz a inerente tendência química para bioativação como testado no ensaio.

Tabela 3. formação de conjugado glutationa em homogenizado microsso-

mal hepático

Composto I Formação de conjugado glutationa (L)-tartarato de 3-flúor-2-[4-[(2-flúor spiro[4,5-di-idi- I Sim hidro tieno[2,3-c] piran-7,4'-piperidino]-1'-il) metil-3- I metil pirazokl-il] benzamida (L)-tartarato de 3-flúor-2-[4-[(2,3-diflúor spiro[4,5-di-idi- i m hidro tieno[2,3-c] piran-7,4'-piperidino]-1'-il) metil]-3- | metil pirazol-l-il] benzamida 0 (Ex. 14) (L)-tartarato de 2-c|oro-1'-[l1-[3-(metóxi metil)- ) Sim 2-piridil]-3-metil pirazol-4-il] metil] spiro[4,5-di-idi-hidro I tieno[2,3-c] piran-7,4'-piperidina] (Ex. 10) (L)-tartarato de 2,4,4-triflúor-1'-[[1-[3-(metóxi Não metj|)-2-piridi|]-3-meti| pirazol-4-il] metil] spirof5H- I tieno[2,3-c] piran-7,4'-piperidina] (Ex. 18) (L)-tartarado de 3-flúor-2-[3-metil-4-[(2,4,4- Não triflúor spiro[5H-tieno[2,3-c] piran-7,4'-piperidino]-1'-il) i metil] pirazol-l-il] benzamida 15 Embora seja possÍvel administrar compostos empregados nos processos desta invenção diretamente sem qualquer formuiação, os com- postos são usualmente administrados em forma de composições farmacêuti- cas compreendendo pelo menos um composto de Fórmula I, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, como um ingrediente ativo e pelo menos um carreador, diluente e/ou excipiente farmaceuticamente aceitável. Estas com- posições podem ser administradas através de uma variedade de rotas inclu- indo oral, intranasal, transdérmica, subcutânea, intravenosa, intramuscular, e pulmonar. Tais composições farmacêuticas e processos para preparação 5 das msmas são bem conhecidos na técnica. Ver, por exemplo, Remington:

W The Science and Practice of Pharmacy (University of the Sciences in Philadelphia, ed., 21" ed., Lippincott Williams & Wilkins Co., 2005).

As composições são preferivelmente formuladas em uma forma 0 de dose unitária, cada dose contendo de cerca de 0,1 a cerca de 500 mg, 10 mais usualmente cerca de 1,0 a cerca de 200 mg, como por exemplo, entre cerca de 5 e 50 mg do ingrediente ativo. O termo "forma de dosagem unitá- ria" refere-se a unidades fisicmente discretas apropriadas como dosagens unitárias para sujeitos humanos e outros mamíferos, cada unidade contendo uma quantidade predeterminada de material ativo calculada para produzir o 15 desejado efeito terapêutico, em associação com pelo menos um carreador, diluente e/ou excipiente farmaceuticamente aceitável. Os compostos de Fórmula l são genericamente efetivos sobre uma ampla faixa de dosagem.Por exemplo, dosagens por dia normalmente caem dentro da faixa de cerca de 0,01 a cerca de 50 mg/kg, mais usualmen- 0 20 te de cerca de 0,05 a 5,0 mg/kg, e como por exemplo, entre 0,1 e 1,0 mg/kg de peso de corpo. Em alguns exemplos, níveis de dosagens abaixo de limite inferior da faixa mencionada anteriormente podem ser mais adequados, en- quanto em outros casos doses ainda maiores podem ser empregadas sem causar qualquer efeito colateral prejudicial, e por isso a faixa de dosagem 25 acima não é pretendida limitar o escopo da invenção de qualquer maneira. Será entendido que a quantidade do composto realmente administrada será determinada por um médico, à luz das circunstâncias relevantes, incluindo a condição a ser tratada, a rota de administração escolhida, o real composto ou compostos administrados, a idade, peso, e resposta do paciente individu- 30 al, e a severidade dos sintomas do paciente.

Claims (15)

REIVINDICAÇÕES

1. Composto da fórmula: Rj i R2b "<j>è R3 ~Ni ';-r N=>-r" 0 3 em que: R1 é flúor ou cloro; 5 R2" e R2b são cada hidrogênio ou são cada flúor; R3 é hidrogênio, metila, óxi hidroximetila, ou (C1-3) óxi alcoximetila; R4 é selecionado do grupo consistindo em flúor, cloro, ciano, cia- no metila, C1-3 alquila, ciclopropila, óxi hidroximetila, metóxi, ciclopropil me- tóxi, amino carbonil metóxi, C1-3 óxi alcoximetila, ciclopropilóxi ciclopropiloxi- lO metila, ciclopropilóxi metoximetiIaciclopropil metoximetila, 1-hidróxi-1-metil etila, amino óxi carboniloximetila, metilamino óxi carboniioximetila, dimetila- mino óxi carboniloximetila, amino carbonila, amino carbonil metila, -CH2- 0 NR5R6, hidróxi imina, metóxi imina, morfolin-4-ila, morfolin-4-il metila, Ar{ - CH2Ar1, tetra-hidrofuran-2-ila, 3-oxomorfolin-4-il metila, 2-oxopirrolidin-1-il 15 metila, e 2-oxopiperidin-1-il metila; R5 é hidrogênio, C1-3 alquila, ciano metila, -C(O)CH3, ou amino carbonil metila; R6 é hidrogênio ou metila; e Ar1 é uma metade selecionada do grupo consistindo em imidizol- 20 l-ila, imidizol-2-ila, 2-metil imidizok1-ila, pirazol-l-ila, 1 ,2,3-triazol-1-ila; 1 ,2,3- triazol-2-ila; 1,2,4-triazol-1-ila, isoxazol-3-ila, oxazol-5-ila, e 3-metü-1,2,4- oxadiazol-5-ila; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, em que R1 é clo- ro, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

3. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que R" e R2b são cada um flúor, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, em que R1 é flúor - e R2' e R2b são cada um hidrogênio, ou um seu sal farmaceuticamente acei- 5 tável.

5. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, em que R3 é metila, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

6. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, em que R4 é flúor, óxi hidroximetila, óxi metoximetila, ou pirazol-l-il meti- lO la, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. 0

7. Composto, de acordo com a reivindicação 1, que é [2-[4-[(2-cIoro-4,4-diflúor spiro[5H-tieno[2,3-c] piran-7,4'-piperi- dino]-1'-il) metil]-3-metil pirazok1-il]-3-piridil] metanol; 2-c|oroA,4-diflúor-1'-[[3-meti|-1-[3-(pirazo|-1-i| metil)-2-piridil] pi- 15 razol-4-il] metil spiro[5H-tieno[2,3-c] piran-7,4'-piperidina]; ou [4-[(2-cloro-4,4-diflúor spiro[5H-tieno[2,3-c] piran-7,4'-piperidina]- 1'-il) metil]-1-(3-flúor-2-piridil) pirazol-3-il] metanol; ou um seu sal farmaceuti- camente aceitável.

8. Composto, de acordo com a reivindicação 1, o qual é [2-[4-[(2- 20 cloro-4,4-diflúor spiro[5H-tieno[2,3-c] piran-7,4'-piperidino]-1'-il) metil]-3-metil 0 pirazol-1-il]-3-piridil] metanol, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

9. Composição farmacêutica compreendendo um composto co- mo definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 8, ou um sal farmaceu- ticamente aceitável do mesmo, e um carreador, diluente ou excipiente far- 25 maceuticamente aceitável.

10. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 9, ainda compreendendo pelo menos um ingrediente terapêutico adicional.

11. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 10, onde o ingrediente terapêutico adicional é um antidepressivo SSRl. 30

12. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso em tera- pia.

13. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no trata- mento de obesidade ou sobrepeso em um humano.

14. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 5 1 a 8, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no trata- mento de enxaqueca.

15. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no trata- mento de depressão.

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