CN103936691B - 一种制备2-氨基-5-取代-1,3,4-噻二唑的方法 - Google Patents
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
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Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
一种制备2-氨基-5-取代-1,3,4-噻二唑的方法，步骤为：向干燥的反应容器中加入A？mol氨基硫脲、B？mol羧酸和C？mol五氯化磷，室温下研磨均匀，静置后得到粗产物；其中A:B:C=1:(1～1.2):(1～1.2)；再向粗产物中加入碱性溶液，至得到的混合液的pH值为8～8.2，然后将混合液过滤，将滤饼干燥后重结晶，得到2-氨基-5-取代-1,3,4-噻二唑。本发明为固相反应，反应过程简单，反应时间短，反应条件温和，设备要求低，且五氯化磷毒性低，廉价易得，该方法后处理简单，产率高达91%以上，是一种低毒、经济、高效的制备2-氨基-5-取代-1,3,4-噻二唑的方法。
Description
技术领域
本发明属于化学合成领域，特别涉及一种制备2-氨基-5-取代-1,3,4-噻二唑的方法。
背景技术
1,3,4-噻二唑类化合物是药物中间体，具有广泛的生物活性，用来制备抗菌药、消炎药、植物生长调节剂、驱虫药，还可以用来防止水稻百叶枯病、柑橘溃疡病、番茄青枯病等，由于1,3,4-噻二唑类化合物具有芳香性，共轭效应较强，也可以用来合成显色剂和染料。
1995年，韩金庆合成了一系列新型的1,3,4-噻二唑类化合物，其中1-01a,1-01b有较好的杀虫活性，在浓度为5mg/L时，对根疣线虫的生物活性测定结果表明，化合物1-01a对根疣线虫28d的死亡率为38%，化合物1-01b对根疣线虫28d死亡率为95%。
1997年，张玉霞等报道采用想转移催化剂(TBAB)，使用氢氧化钾与碳酸钾作为缚酸剂，甲苯为溶剂，用固-液相转移催化剂法合成了2,5-二(2'-苯氧乙酸乙酯)-1,3,4-噻二唑化合物，初步生物活性测定表明，该化合物对小麦锈病表现出很好的抑制活性。
传统的制备2-氨基-5-取代-1,3,4-噻二唑方法是以液相的方法合成，反应时间长，设备要求高，且产率较低。
发明内容
本发明的目的在于提供一种制备2-氨基-5-取代-1,3,4-噻二唑的方法。该方法操作简单，反应时间短，反应条件温和，设备要求低，五氯化磷毒性低，廉价易得，且后处理简单，产物产率高。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
1）向干燥的反应容器中加入Amol氨基硫脲、Bmol羧酸和Cmol五氯化磷，室温下研磨至原料完全反应，静置后得到粗产物；其中A:B:C=1:(1～1.2):(1～1.2)；
2）向粗产物中加入碱性溶液，至得到的混合液的pH值为8～8.2，然后将混合液过滤，将滤饼干燥后重结晶，得到2-氨基-5-芳基-1,3,4-噻二唑。
所述的羧酸包括C2～C10的脂肪酸、苯氧乙酸、对氯苯氧乙酸、邻氯苯氧乙酸、2,4-二氯苯氧乙酸、间氯苯氧乙酸、对氟苯氧乙酸、对溴苯氧乙酸、对碘苯氧乙酸、对甲氧基苯氧乙酸、2-硝基苯氧乙酸、α-萘氧乙酸、β-萘氧乙酸、苯甲酸、对甲基苯甲酸、邻甲基苯甲酸、间甲基苯甲酸、邻甲氧基苯甲酸、对甲氧基苯甲酸、间甲氧基苯甲酸、2-氟苯甲酸、对氨基苯甲酸、间氨基苯甲酸、邻氨基苯甲酸、邻氯苯甲酸、2,4-二氯苯甲酸、对硝基苯甲酸、3,5-二硝基苯甲酸、对氯苯甲酸、对氟苯甲酸、对溴苯甲酸、邻溴苯甲酸、间溴苯甲酸或异烟酸。
所述的步骤1）中在研磨过程中用TLC监测，当氨基硫脲的原料点消失时表示原料完全反应；所述的TLC的展开剂是体积比为1:3的乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂。
所述的步骤1）中的研磨是在研钵中进行的，研磨至原料完全反应所需的时间为5～15min。
所述的步骤1）中的静置时间为30～60min。
所述的步骤2）中的碱性溶液为碳酸钠溶液。
所述的碳酸钠溶液的质量浓度为5～10%。
所述的步骤2）中重结晶所用的溶剂是体积比为1:2的N,N-二甲基甲酰胺和水的混合溶剂。
所述的2-氨基-5-取代-1,3,4-噻二唑中的取代基包括甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、苯氧亚甲基、对氯苯氧亚甲基、邻氯苯氧亚甲基、2,4-二氯苯氧亚甲基、间氯苯氧亚甲基、对氟苯氧亚甲基、对溴苯氧亚甲基、对碘苯氧亚甲基、对甲氧基苯氧亚甲基、2-硝基苯氧亚甲基、α-萘氧亚甲基或β-萘氧亚甲基、苯基、对甲基苯基、邻甲基苯基、间甲基苯基、邻甲氧基苯基、对甲氧基苯基、间甲氧基苯基、2-氟苯基、对氨基苯基、间氨基苯基、邻氨基苯基、邻氯苯基、2,4-二氯苯基、对硝基苯基、3,5-二硝基苯基、对氯苯基、对氟苯基、对溴苯基、邻溴苯基、间溴苯基或4-吡啶基。
与现有技术相比，本发明的有益效果在于：
本发明提供的2-氨基-5-取代-1,3,4-噻二唑的制备方法，以羧酸、氨基硫脲为原料，以五氯化磷为催化剂，采用固相研磨法制备出2-氨基-5-取代-1,3,4-噻二唑。研磨法是利用研钵和研杵产生的机械力作用于反应物，而使反应进行的一种固相反应方法，它比传统的有机合成方法更方便和易于操作，在研磨条件下许多传统的反应可以在较温和的条件下进行，或者提高收率、或者缩短反应时间，甚至可以引起某些在传统条件下不能进行的反应。本发明通过固相反应制备2-氨基-5-取代-1,3,4-噻二唑，反应过程简单，操作简单，只需将原料研磨均匀即可反应，反应时间短，反应条件温和，室温下即可进行反应，设备要求低，且该方法的后处理简单，2-氨基-5-取代-1,3,4-噻二唑的产率高达91%以上。本发明采用五氯化磷作为催化剂具有毒性低、廉价易得的优点，能够降低反应温度，缩短反应时间短，提高反应效率，使原料反应完全，同时提高产物产率。本发明克服了现有的液相溶剂法合成时成本高、操作复杂、产率较低等缺点，是一种经济、方便、高效、低毒性的制备2-氨基-5-取代-1,3,4-噻二唑的方法。
具体实施方式
本发明以羧酸、氨基硫脲为原料，五氯化磷为催化剂，反应生成2-氨基-5-取代-1,3,4-噻二唑，其反应方程式如式（1）所示。
其中R基包括烷基和芳基；其中烷基包括甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、苯氧亚甲基、对氯苯氧亚甲基、邻氯苯氧亚甲基、2,4-二氯苯氧亚甲基、间氯苯氧亚甲基、对氟苯氧亚甲基、对溴苯氧亚甲基、对碘苯氧亚甲基、对甲氧基苯氧亚甲基、2-硝基苯氧亚甲基、α-萘氧亚甲基或β-萘氧亚甲基；芳基包括苯基、对甲基苯基、邻甲基苯基、间甲基苯基、邻甲氧基苯基、对甲氧基苯基、间甲氧基苯基、2-氟苯基、对氨基苯基、间氨基苯基、邻氨基苯基、邻氯苯基、2,4-二氯苯基、对硝基苯基、3,5-二硝基苯基、对氯苯基、对氟苯基、对溴苯基、邻溴苯基、间溴苯基或4-吡啶基。
下面将结合本发明较佳的实施例对本发明做进一步详细说明。
实施例1
1）向干燥的研钵中加入0.05mol氨基硫脲，0.055mol乙酸和0.055mol五氯化磷，室温下研磨10min，此时TLC监测显示氨基硫脲的原料点消失，表示原料完全反应，然后静置30min，得粗产物；其中TLC的展开剂是体积比为1:3的乙酸乙酯和石油醚的混合溶液；
2）将粗产物移入烧杯中，向粗产物中加入质量浓度为5%的碳酸钠溶液，至得到的混合液的pH值为8，然后将混合液过滤，得到的滤饼为白色固体，将滤饼干燥后用体积比为1:2的N,N-二甲基甲酰胺（DMF）和H2O的混合溶剂重结晶，即得2-氨基-5-甲基-1,3,4-噻二唑，产率为95.2%。
IR(KBr压片)：3445cm-1,3212cm-1(νsN-H,s)；2976cm-1,1379cm-1(ν甲基，s)1652cm-1(ν噻二唑环C=N,s)；705cm-1(νC-S-C,w)。
实施例2
1）向干燥的研钵中加入0.05mol氨基硫脲，0.055mol丙酸和0.055mol五氯化磷，室温下研磨10min，此时TLC监测显示氨基硫脲的原料点消失，表示原料完全反应，然后静置30min，得粗产物；其中TLC的展开剂是体积比为1:3的乙酸乙酯和石油醚的混合溶液；
2）将粗产物移入烧杯中，向粗产物中加入质量浓度为5%的碳酸钠溶液，至得到的混合液的pH值为8，然后将混合液过滤，得到的滤饼为白色固体，将滤饼干燥后用体积比为1:2的DMF和H2O的混合溶剂重结晶，即得2-氨基-5-乙基-1,3,4-噻二唑，产率为92.6%。
IR(KBr压片)：3230cm-1,3203cm-1(νsN-H,s)；2989cm-1,2854cm-1(饱和C-H伸缩振动)；1633cm-1(ν噻二唑环C=N,s)；1454cm-1，1383cm-1为(甲基、亚甲基弯曲振动)；1262cm-1(νN-H,s)；694cm-1(νC-S-C,w)
实施例3
1）向干燥的研钵中加入0.05mol氨基硫脲，0.055mol苯氧乙酸和0.055mol五氯化磷，室温下研磨10min，此时TLC监测显示氨基硫脲的原料点消失，表示原料完全反应，然后静置30min，得粗产物；其中TLC的展开剂是体积比为1:3的乙酸乙酯和石油醚的混合溶液；
2）将粗产物移入烧杯中，向粗产物中加入质量浓度为5%的碳酸钠溶液，至得到的混合液的pH值为8，然后将混合液过滤，得到的滤饼为白色固体，将滤饼干燥后用体积比为1:2的DMF和H2O的混合溶剂重结晶，即得2-氨基-5-苯氧亚甲基-1,3,4-噻二唑，产率为91.3%。
IR(KBr压片)：3427cm-1,3215cm-1(νsN-H,s)；3047cm-1(不饱和C-H,s)；1602cm-1，1589cm-1,1500cm-1,1472cm-1,(v苯环C=C,s)；1673cm-1,1635cm-1(ν噻二唑环C=N,s)；1323cm-1(m)、1242cm-1(m)为(νC-N)+(δN-H)；2908cm-1，1380cm-1（-CH3）；1041cm-1,1021cm-1(ν噻二唑环N-C-S,w)；750cm-1,705cm-1(苯环单取代)。
实施例4
1）向干燥的研钵中加入0.05mol氨基硫脲，0.055mol对甲氧基苯氧乙酸和0.055mol五氯化磷，室温下研磨10min，此时TLC监测显示氨基硫脲的原料点消失，表示原料完全反应，然后静置30min，得粗产物；其中TLC的展开剂是体积比为1:3的乙酸乙酯和石油醚的混合溶液；
2）将粗产物移入烧杯中，向粗产物中加入质量浓度为5%的碳酸钠溶液，至得到的混合液的pH值为8，然后将混合液过滤，得到的滤饼为白色固体，将滤饼干燥后用体积比为1:2的DMF和H2O的混合溶剂重结晶，即得2-氨基-5-对甲氧基苯氧亚甲基-1,3,4-噻二唑，产率为96.5%。
IR(KBr压片)：3405cm-1,3232cm-1(νsN-H,s)；3124cm-1(v苯环C-H,s)；2980cm-1,2812cm-1（饱和C-H）；1367cm-1（-CH3）cm-1；1643cm-1(ν噻二唑环C=N,s)；1223cm-1为(νC-N,s)；721cm-1(νC-S-C,w)。
实施例5
1）向干燥的研钵中加入0.05mol氨基硫脲，0.055mol苯甲酸和0.055mol五氯化磷，室温下研磨10min，此时TLC监测显示氨基硫脲的原料点消失，表示原料完全反应，然后静置30min，得粗产物；其中TLC的展开剂是体积比为1:3的乙酸乙酯和石油醚的混合溶液；
2）将粗产物移入烧杯中，向粗产物中加入质量浓度为5%的碳酸钠溶液，至得到的混合液的pH值为8，然后将混合液过滤，得到的滤饼为白色固体，将滤饼干燥后用体积比为1:2的DMF和H2O的混合溶剂重结晶，即得2-氨基-5-苯基-1,3,4-噻二唑，产率为94.2%。
IR(KBr压片)：3267cm-1,3145cm-1(νsN-H,s)；3047cm-1(v苯环C-H,s)；1600cm-1，1579cm-1,1508cm-1,1461cm-1,(v苯环C=C,s)；1680cm-1,1645cm-1(ν噻二唑环C=N,s)；1370cm-1(m)、1239cm-1(m)为(νC-N)+(δN-H)；1039cm-1,1010cm-1(ν噻二唑环N-C-S,w)；754cm-1,698cm-1(苯环单取代)。
实施例6
1）向干燥的研钵中加入0.05mol氨基硫脲，0.055mol对硝基苯甲酸和0.055mol五氯化磷，室温下研磨10min，此时TLC监测显示氨基硫脲的原料点消失，表示原料完全反应，然后静置30min，得粗产物；其中TLC的展开剂是体积比为1:3的乙酸乙酯和石油醚的混合溶液；
2）将粗产物移入烧杯中，向粗产物中加入质量浓度为5%的碳酸钠溶液，至得到的混合液的pH值为8，然后将混合液过滤，得到的滤饼为白色固体，将滤饼干燥后用体积比为1:2的DMF和H2O的混合溶剂重结晶，即得2-氨基-5-对硝基苯基-1,3,4-噻二唑，产率为96.7%。
IR(KBr压片)：3225cm-1,3205cm-1(νsN-H,s)；3086cm-1(v苯环C-H,s)；1634cm-1(ν噻二唑环C=N,s)；1257cm-1为(νC-N,s)；712cm-1(νC-S-C,w)。
实施例7
1）向干燥的研钵中加入0.05mol氨基硫脲，0.055mol对氯苯甲酸和0.055mol五氯化磷，室温下研磨10min，此时TLC监测显示氨基硫脲的原料点消失，表示原料完全反应，然后静置30min，得粗产物；其中TLC的展开剂是体积比为1:3的乙酸乙酯和石油醚的混合溶液；
2）将粗产物移入烧杯中，向粗产物中加入质量浓度为5%的碳酸钠溶液，至得到的混合液的pH值为8，然后将混合液过滤，得到的滤饼为白色固体，将滤饼干燥后用体积比为1:2的DMF和H2O的混合溶剂重结晶，即得2-氨基-5-对氯苯基-1,3,4-噻二唑，产率为97.6%。
IR(KBr压片)：3223cm-1,3145cm-1(νsN-H,s)；3082cm-1(v苯环C-H,s)；1623cm-1(ν噻二唑环C=N,s)；1378cm-1为(νC-N)；1235cm-1(νN-H,s)；685cm-1(νC-S-C,w)。
实施例8
1）向干燥的研钵中加入0.05mol氨基硫脲，0.05mol对氟苯甲酸和0.05mol五氯化磷，室温下研磨5min，此时TLC监测显示氨基硫脲的原料点消失，表示原料完全反应，然后静置45min，得粗产物；其中TLC的展开剂是体积比为1:3的乙酸乙酯和石油醚的混合溶液；
2）将粗产物移入烧杯中，向粗产物中加入质量浓度为8%的碳酸钠溶液，至得到的混合液的pH值为8.1，然后将混合液过滤，得到的滤饼为白色固体，将滤饼干燥后用体积比为1:2的DMF和H2O的混合溶剂重结晶，即得2-氨基-5-对氟苯基-1,3,4-噻二唑。
IR(KBr压片)：3391cm-1,3317cm-1(vN-H,s)；3206cm-1(v苯环C-H,s)；1602cm-1(v噻二唑环C=N,s)；1163cm-1(δ噻二唑环,m)；1425cm-1为(νC-N,s)；804cm-1(νC-S-C,w)。
实施例9
1）向干燥的研钵中加入0.05mol氨基硫脲，0.055mol异烟酸和0.055mol五氯化磷，室温下研磨10min，此时TLC监测显示氨基硫脲的原料点消失，表示原料完全反应，然后静置30min，得粗产物；其中TLC的展开剂是体积比为1:3的乙酸乙酯和石油醚的混合溶液；
2）将粗产物移入烧杯中，向粗产物中加入质量浓度为5%的碳酸钠溶液，至得到的混合液的pH值为8，然后将混合液过滤，得到的滤饼为白色固体，将滤饼干燥后用体积比为1:2的DMF和H2O的混合溶剂重结晶，即得2-氨基-5-(4-吡啶基)-1,3,4-噻二唑，产率为95.3%。
IR（KBr压片）：3253cm-1(vN-H,s)；3194cm-1,1510cm-1,694cm-1(v吡啶,m)；1678cm-1,1620cm-1(v噻二唑环C=N,s)；1195cm-1(δ噻二唑环,m)；1024cm-1,742cm-1,624cm-1,578cm-1,532cm-1(v噻二唑环N-C-S,w)。
实施例10
1）向干燥的研钵中加入0.05mol氨基硫脲，0.055mol3,5-二硝基苯甲酸和0.055mol五氯化磷，室温下研磨10min，此时TLC监测显示氨基硫脲的原料点消失，表示原料完全反应，然后静置30min，得粗产物；其中TLC的展开剂是体积比为1:3的乙酸乙酯和石油醚的混合溶液；
2）将粗产物移入烧杯中，向粗产物中加入质量浓度为5%的碳酸钠溶液，至得到的混合液的pH值为8，然后将混合液过滤，得到的滤饼为白色固体，将滤饼干燥后用体积比为1:2的DMF和H2O的混合溶剂重结晶，即得2-氨基-5-(3,5-二硝基苯基)-1,3,4-噻二唑，产率为95.7%。
IR(KBr压片)：3405cm-1,3214cm-1(vN-H,s)；3034cm-1(v苯环C-H,s)；1655cm-1(v噻二唑环C=N,s)；1145cm-1(δ噻二唑环,m)；728cm-1(νC-S-C,w)。
实施例11
1）向干燥的研钵中加入0.05mol氨基硫脲，0.06molβ-萘氧乙酸和0.06mol五氯化磷，室温下研磨15min，此时TLC监测显示氨基硫脲的原料点消失，表示原料完全反应，然后静置60min，得粗产物；其中TLC的展开剂是体积比为1:3的乙酸乙酯和石油醚的混合溶液；
2）将粗产物移入烧杯中，向粗产物中加入质量浓度为10%的碳酸钠溶液，至得到的混合液的pH值为8.2，然后将混合液过滤，得到的滤饼为白色固体，将滤饼干燥后用体积比为1:2的DMF和H2O的混合溶剂重结晶，即得2-氨基-5-(β-萘氧亚甲基)-1,3,4-噻二唑。
实施例12～实施例42与实施例1的步骤相同，所采用的羧酸与制得的2-氨基-5-取代-1,3,4-噻二唑具体如表1所示。
表1
Claims (6)
1.一种制备2-氨基-5-取代-1,3,4-噻二唑的方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)向干燥的研钵中加入Amol氨基硫脲、Bmol羧酸和Cmol五氯化磷，室温下研磨5～15min至原料完全反应，静置后得到粗产物；其中A:B:C＝1:(1～1.2):(1～1.2)；在研磨过程中用TLC监测，当氨基硫脲的原料点消失时表示原料完全反应，TLC的展开剂是体积比为1:3的乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂；
2)向粗产物中加入碳酸钠溶液，至得到的混合液的pH值为8～8.2，然后将混合液过滤，将滤饼干燥后重结晶，得到2-氨基-5-取代-1,3,4-噻二唑。
2.根据权利要求1所述的制备2-氨基-5-取代-1,3,4-噻二唑的方法，其特征在于：所述的羧酸包括C2～C10的脂肪酸、苯氧乙酸、对氯苯氧乙酸、邻氯苯氧乙酸、2,4-二氯苯氧乙酸、间氯苯氧乙酸、对氟苯氧乙酸、对溴苯氧乙酸、对碘苯氧乙酸、对甲氧基苯氧乙酸、2-硝基苯氧乙酸、α-萘氧乙酸、β-萘氧乙酸、苯甲酸、对甲基苯甲酸、邻甲基苯甲酸、间甲基苯甲酸、邻甲氧基苯甲酸、对甲氧基苯甲酸、间甲氧基苯甲酸、2-氟苯甲酸、对氨基苯甲酸、间氨基苯甲酸、邻氨基苯甲酸、邻氯苯甲酸、2,4-二氯苯甲酸、对硝基苯甲酸、3,5-二硝基苯甲酸、对氯苯甲酸、对氟苯甲酸、对溴苯甲酸、邻溴苯甲酸、间溴苯甲酸或异烟酸。
3.根据权利要求1或2所述的制备2-氨基-5-取代-1,3,4-噻二唑的方法，其特征在于：所述的步骤1)中的静置时间为30～60min。
4.根据权利要求1所述的制备2-氨基-5-取代-1,3,4-噻二唑的方法，其特征在于：所述的碳酸钠溶液的质量浓度为5～10％。
5.根据权利要求1或2所述的制备2-氨基-5-取代-1,3,4-噻二唑的方法，其特征在于：所述的步骤2)中重结晶所用的溶剂是体积比为1:2的N,N-二甲基甲酰胺和水的混合溶剂。
6.根据权利要求1或2所述的制备2-氨基-5-取代-1,3,4-噻二唑的方法，其特征在于：所述的2-氨基-5-取代-1,3,4-噻二唑中的取代基包括甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、苯氧亚甲基、对氯苯氧亚甲基、邻氯苯氧亚甲基、2,4-二氯苯氧亚甲基、间氯苯氧亚甲基、对氟苯氧亚甲基、对溴苯氧亚甲基、对碘苯氧亚甲基、对甲氧基苯氧亚甲基、2-硝基苯氧亚甲基、α-萘氧亚甲基或β-萘氧亚甲基、苯基、对甲基苯基、邻甲基苯基、间甲基苯基、邻甲氧基苯基、对甲氧基苯基、间甲氧基苯基、2-氟苯基、对氨基苯基、间氨基苯基、邻氨基苯基、邻氯苯基、2,4-二氯苯基、对硝基苯基、3,5-二硝基苯基、对氯苯基、对氟苯基、对溴苯基、邻溴苯基、间溴苯基或4-吡啶基。
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