CN103906760A - 用作抗原掩蔽剂的人乳铁蛋白衍生肽 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及在哺乳动物生物体中递送生物活性物质的药物组合物的生严中用作抗原掩蔽剂的人乳铁蛋白衍生肽，其中所述生物活性物质能够诱导所述哺乳动物生物体产生不期望的免疫应答，其中所述药物组合物包含所述生物活性物质和所述人乳铁蛋白衍生肽的超分子聚集体，具有在所述药物组合物递送至所述哺乳动物生物体后不诱导或仅减弱诱导对所述生物活性物质的不期望的免疫应答的作用。
Description
背景技术
关于免疫球蛋白G的一般知识：免疫球蛋白G(IgG)是抗体分子。IgG是最丰富的免疫球蛋白并且近似均匀地分布在血液和组织液中，构成哺乳动物和人类中血清免疫球蛋白的主要部分。IgG分子由血浆B细胞合成和分泌。
IgG抗体主要涉及次级免疫应答。特异性IgG的存在通常对应于抗体应答的成熟。IgG是唯一能够穿过人胎盘的抗体同种型，从而为子宫中的胎儿提供保护。在婴儿自身免疫系统建立前，通过胎盘吸收的残留的IgG与母乳中分泌的IgA一起为新生儿提供体液免疫。
IgG可以结合多种病原体，例如病毒、细菌和真菌，并且通过凝集和固定、补体激活(经典途径)、吞噬调理作用和/或其毒素的中和作用对抗这些病原体保护机体。它在抗体依赖的细胞介导的细胞毒性(ADCC)中也起着重要的作用。
哺乳动物IgG产生的免疫应答与其它免疫应答以及免疫应答级联和信号传导通路密切联系。因此，半抗原或免疫原刺激物和受体以及受体家族在哺乳动物个体中分别以已知或未知的途径相互联系和相互调节。
这也是为什么任何作为治疗剂导入的生物活性剂即使在按照个体剂量施用后仍然可以引发期望的和不期望的免疫反应。
WO 2007/048599描述了基于聚合物载体的颗粒药物递送系统，其特征在于包括至少一种用于穿过生物屏障运输的信号物质和至少一种活性成分，其中载体、信号物质和活性成分之间显示为非共价连接。信号物质是乳铁蛋白或乳铁蛋白的衍生肽。
在特别优选的实施方式中，信号肽选自具有如下氨基酸序列的肽或其衍生物：
KCFQWQRNMRKVRGPPVSCIKR (WO 2007/048599中SEQ ID No.3)，
CFQWQRNMRKVRGPPVSC (WO 2007/048599中SEQ ID No.4)，
FQWQRNMRKVRGPPVS (WO 2007/048599中SEQ ID No.5)，
FQWQRNMRKVR (WO 2007/048599中SEQ ID No.6)，
KCRRWQWRMKKLGAPSITCVRR (WO 2007/048599中SEQ ID No.29)和
CRRWQWRMKKLGAPSITC (WO 2007/048599中SEQ ID No.30)。
在优选的实施方式中，WO 2007/048599的细胞穿透肽包括WO2007/048599中的SEQ ID No.3、SEQ ID No.4、SEQ ID No.29或SEQ ID No.30中显示的氨基酸序列或同源性至少为40％、优选至少为50％、更优选为75％以上或更佳的为90％以上的相关序列。
WO 2007/076904A1描述了具有包含人乳铁蛋白或牛乳铁蛋白的至少8个连续氨基酸的氨基酸序列的肽，其中所述肽适宜作为细胞穿透肽。在WO2007/076904A1和WO 2007/048599中提及的许多肽是相同的。
在WO 2007/076904A1的实施例中具有最佳效果的、最具前景的细胞穿透肽是KCFQWQRNMRKVRGPPVSCIKR(WO 2007/076904A1中的SEQ IDNo.3，本申请中的SEQ ID No.1)。
乳铁蛋白衍生的细胞穿透肽旨在允许运送货物分子，这些分子是活性药物成分如DNA、RNA、肽或用于疫苗接种的抗原，其可以经口摄取，由于能穿过生物膜因此人或动物生物体可以有效地吸收这些分子。
问题和解决方法
当为了治疗疾病而给哺乳动物生物体施用的生物活性物质诱导了不期望的免疫应答时，在同样的生物活性物质此后必须再次施用于该生物体时，这种免疫应答可能会成为严重的问题。
本发明的目的是寻找可以在哺乳动物生物体中递送生物活性物质的药物组合物的生产中用作佐剂或赋形剂的抗原掩蔽剂，其中所述生物活性物质能够诱导哺乳动物生物体产生不期望的免疫应答，抗原掩蔽剂具有在递送药物组合物至哺乳动物生物体后不诱导或仅减弱诱导对该生物活性物质的不期望的免疫应答的作用。
所述问题通过在哺乳动物生物体中递送生物活性物质的药物组合物的生产中引入用作抗原掩蔽剂的人乳铁蛋白衍生肽得以解决，其中所述生物活性物质能够诱导哺乳动物生物体产生不期望的免疫应答，其中药物组合物包括生物活性物质和人乳铁蛋白衍生肽的超分子聚集体，具有在递送药物组合物至哺乳动物生物体后不诱导或仅减弱诱导针对该生物活性物质的不期望的免疫应答的作用。
发明详述
本发明涉及在哺乳动物生物体中递送生物活性物质的药物组合物的生产中用作抗原掩蔽剂的人乳铁蛋白衍生肽，其中单独的生物活性物质能够诱导哺乳动物生物体产生不期望的免疫应答，其中药物组合物包括生物活性物质和人乳铁蛋白衍生肽的缀合物，具有在递送药物组合物至哺乳动物生物体后不诱导或仅减弱诱导针对该生物活性物质的不期望的免疫应答的作用。
由于人乳铁蛋白衍生肽来自人乳铁蛋白，因此它对于人的免疫系统没有免疫原性。令人惊讶地，虽然序列在遗传上不保守，但人乳铁蛋白衍生肽对于哺乳动物，优选对于生产动物或家畜，例如在药物研发中用作模式物种的猪、羊、牛或狗的免疫系统没有或仅有低程度的免疫原性。因此，本发明的优势在于不限于应用于人，同样适用于兽医应用和使用动物模型的人类治疗的发展。
人乳铁蛋白衍生肽
人乳铁蛋白衍生肽可以具有19至30个氨基酸的长度。
人乳铁蛋白衍生肽可以具有19至30个氨基酸的长度并且可以包含根据SEQ.ID.No.1KCFQWQRNMRKVRGPPVSCIKR的氨基酸序列或与SEQ.ID.No.1的序列具有至少90、95或98％同源性的序列。
人乳铁蛋白衍生肽优选是具有SEQ.ID.No.1KCFQWQRNMRKVRGPPVSCIKR的氨基酸序列或与该序列具有至少90、95或98％同源性的序列的肽。
最优选的人乳铁蛋白衍生肽是与SEQ.ID.No.1序列具有至少90、95或98％同源性并且其中存在位置2和19处的半胱氨酸残基。优选的半胱氨酸残基以氧化的形式存在，形成内部的Cys-Cys桥。
可以包括用于肽GMP合成中的任何额外的标准化学修饰，如N-乙酰化、酰化、甲基化、苯甲基化、C-酰胺化、酯化、C末端bulkesters、等排的氨基酸修饰和非天然氨基酸如苯硫基-丙氨酸或环脯氨酸-丙氨酸或其它任意的具酰胺基-、酯基-或醚骨干的氨基酸取代。
然而优选的是，除了形成内部的Cys-Cys桥外，人乳铁蛋白衍生肽将不显示其他额外的化学修饰。
能诱导哺乳动物生物体产生不期望的免疫应答的生物活性物质
能够诱导哺乳动物生物体产生不期望的免疫应答的生物活性物质通常包括或包含在药物制剂或药物制备物中。
用于诱导哺乳动物生物体产生期望的免疫应答的生物活性物质，例如大多数疫苗，不在定义的“不期望的免疫应答”的范围中。
能够诱导哺乳动物生物体产生不期望的免疫应答的生物活性物质可以优选地选自生物活性蛋白或生物活性肽、抗血清、多克隆抗体或单克隆抗体。也可以是提供其它“可溶受体”或“可溶受体结合物”的重组蛋白，或修饰的重组蛋白如聚乙二醇(PEG)化实体以及具有免疫原性风险作为不期望副作用的治疗剂，包括风险已知或潜在相关的如抗生素、肽药物和肽类似物的小分子。
能够诱导不期望的IgG免疫应答的生物活性物质可以包含在输送至哺乳动物生物体的血液样品中。
能够诱导不期望的IgG免疫应答的生物活性物质可以包含在移植至哺乳动物生物体的器官中或表面。
不期望的免疫应答
哺乳动物生物体产生的不期望的免疫应答是免疫系统通过产生针对生物活性物质的抗体的应答，所述生物活性物质被递送到哺乳动物生物体以产生期望的有益的治疗效果，该治疗效果与免疫应答不同或者免疫应答是不希望出现的副作用。
不期望的免疫应答可以是(主要地)IgG免疫应答。
不期望的免疫应答可以是(主要地)IgE免疫应答。
即使在第一次施用包含或含有能够诱导不期望的免疫应答的生物活性物质的药物制剂或药物制备物时，不期望的免疫应答没有导致不期望的副作用，但当包含或含有能够诱导不期望(IgG或IgE)的免疫应答的生物活性物质的药物制备物被或必须第二次或再一次或几次或一段时间施用，不期望的免疫应答可以引发不期望的副作用。例如，在这种情况下血浆中存在的IgG水平可能使生物活性物质部分或完全失活并且降低期望的治疗效果。在有些情况下，生物活性物质的部分或完全失活也可能与发炎、发热或其它不期望的副作用关联发生。这些副作用可以由IgG抗体与生物活性物质的聚集或沉淀的存在而非特异性诱导。
能够诱导哺乳动物生物体产生不期望的IgG免疫应答的生物活性物质的典型实例是如：针对有毒动物的毒液的抗-毒液-抗血清。例如蛇、昆虫、蜘蛛或某些水母种类，其中抗血清由动物，通常是马产生，其中抗血清用于治疗接触了毒液的人。在第一次施用抗血清后，人个体通常针对马的蛋白，主要是抗血清中马IgG抗体，产生不期望的、以IgG免疫应答为主的应答反应。
众所周知的例子是马产生的特异性抗蛇毒的抗血清，其递送至被被某种蛇物种咬伤的人以治疗蛇毒的严重作用。在第一次施用抗蛇毒抗血清后，由于毒素的失活可以治疗个体，但可能针对包含在血清中的马蛋白，主要是马Ig抗体，产生不期望的IgG免疫应答。当此人后来被同一条或另一条蛇咬伤时，再次使用马抗蛇毒抗血清治疗可能是危险的，因为针对抗马的血清蛋白的IgG抗体以一定水平存在。
已知的还有使用抗淋巴细胞/抗胸腺-淋巴细胞球蛋白对人低风险的骨髓增生异常综合征的免疫调节治疗。在这些治疗方法中，由兔或马产生的直接针对人免疫原性细胞的抗体球蛋白在一定的时期内施用于患者。在这种情况下，同样存在针对包含在球蛋白组分中的兔蛋白或马蛋白主要是马IgG抗体的不期望的IgG免疫应答的危险。这种不期望的IgG免疫应答可能对当前或重复治疗产生负面影响。
进一步众所周知的是包含或含有针对肿瘤细胞的表位的单克隆抗体的药物制备物的应用。
对本发明意义上不期望的IgG免疫应答的抑制可能有益的其他情况可以是输血领域，其中输送的血液和患者免疫系统间的不相容可能以不期望的IgG免疫应答方式发生。
对本发明意义上不期望的IgG免疫应答的抑制可能有益的另一种情况可以是器官移植领域，其中移植的器官(可能是肾、肝、肺或心等等)与患者免疫系统间的不相容可能以不期望的IgG免疫应答方式发生并且可以至少部分促进排斥或排异反应。
能够诱导哺乳动物不期望的IgG免疫应答的生物活性物质可以包括药物的或生物的活性蛋白质或肽，特别是对于所施用的哺乳动物生物体而言是非天然的蛋白质或肽。
非天然可以指，生物活性蛋白质或肽是来自相对于其所递送的物种而言的其它物种，优选来自其它哺乳动物物种，或来自相同物种或半合成来源。
非天然可以指，生物活性蛋白质或肽是以一种使得其所递送的哺乳动物生物体的IgG免疫应答系统检测到的方式修饰。
优选的，该能够诱导不期望的IgG免疫应答的生物活性物质所递送的哺乳动物是智人。
例如源自某一哺乳动物生物体的蛋白质，当它由重组微生物产生时，成为可以被该哺乳动物的IgG免疫应答系统检测到。
例如源自真核来源生物体的糖基化的蛋白质，其在重组原核生物体中产生时通常缺乏糖基化。因此，当重组蛋白以药物制备物的形式递送回其来源生物体时，成为可以被该来源哺乳动物生物体的IgG免疫应答检测到。
众所周知的与不期望的IgE免疫应答相联系的副反应例如过敏、过敏性反应或甚至如过敏性休克。
能够诱导哺乳动物生物体产生不期望的IgG或IgE免疫应答的生物活性物质可包括制备物，其包含或由如下组成：抗血清或多克隆或单克隆抗体或提供其它“可溶性受体”或“可溶性受体结合物”的重组蛋白或修饰的重组蛋白如聚乙二醇(PEG-)化的、截短的、或遗传修饰的实体，以及因不期望的或严重的或致死的副作用如过敏反应和过敏性休克，而具有免疫原性风险的治疗剂，包括像抗生素、麻醉剂这些风险已知的小分子，以及任何潜在相关的免疫原性生物活性成分，包括肽-药物和肽类似物、生长或坏死因子、或混合物如体液部分，如来自人血液或细胞培养物的血液因子。
此外，可将人乳铁蛋白片段的免疫调节作用用于抗原掩蔽中以调控在过敏领域潜在的免疫应答诱导剂。例如，入乳铁蛋白片段和花粉、草花粉、牛奶蛋白、蜂毒肽(mellitine)、鸡蛋蛋白质等的联合可以调控机体对这些抗原决定簇或抗原的过敏反应。
药物组合物
可将人乳铁蛋白衍生肽用作向哺乳动物有机体递送生物活性物质的药物组合物的生产中的抗原掩蔽剂。
药物组合物可以是药物制剂或优选地多颗粒药物制剂，优选地选自颗粒、微粒、微片、片剂或胶囊或其它药物制剂。药物组合物可以还包括兽用药物组合物。
含有人乳铁蛋白衍生肽和生物活性物质的药物组合物可包括其它赋形剂，其是本领域技术人员已知的用于药物制剂的配制。典型的赋形剂是抗氧化剂、增白剂、结合剂、稀释剂、填充剂、调味剂、流动助剂、芳香剂、助流剂、渗透促进剂、染料、增塑剂、聚合物、成孔剂、溶剂或稳定剂。
药物组合物可以包含、可以基本上包含或可以含有多至80、多至50、多至25、多至10％重量的或任意的药用赋形剂，如本领域技术人员已知的用于药物剂型配方的其他赋形剂。
超分子聚集体
最优选的，人乳铁蛋白衍生肽和生物活性物质形成超分子聚集体，其也可以被称作复合体或缀合物，其中人乳铁蛋白衍生肽和生物活性物质彼此非共价连接。在这种情况下，超分子聚集体通过如离子力或范德华力保持在一起。
这些超分子聚集体可以通过在人乳铁蛋白衍生肽的水溶液或处理介质溶液或悬浮液中添加生物活性化合物有利地制备。溶液被温和地混合一段短的时间，优选多至2分钟，或温育多至1小时、多至2小时或更长时间。
除了人乳铁蛋白衍生肽和生物活性物质，超分子聚集体可另外包括或含有载体，例如载体聚合物，如树枝状聚合物。
可行但不优选的方案是人乳铁蛋白衍生肽和生物活性物质形成超分子聚集体，其中人乳铁蛋白衍生肽和生物活性物质彼此共价连接。在这种情况下，可以通过人乳铁蛋白衍生肽的反应基团和生物活性物质的反应基团间的化学反应形成超分子聚集体。也可以使用其它额外的化学反应连接分子连接分子。
优选地，超分子聚集体可以包含，可以基本上包含或可以含有至少20％、至少50％重量的、至少80％、至少90％重量的或100％的人乳铁蛋白衍生肽和生物活性物质。超分子聚集体可以是药物组合物的一部分，药物组合物包含其它赋形剂。
优选地，药物组合物可以包含，可以基本上包含或可以含有至少20、至少50、至少75、至少90％重量的或100％的超分子聚集体。
制备药物组合物的方法
本发明也涉及制备如本文定义的药物组合物的方法，通过在天然条件下混合人乳铁蛋白衍生肽和生物活性剂，孵育混合物以允许超分子聚集体的(共价的或非共价的)形成并且添加该混合物至药物组合物。
在最简单的实施方式中，药物组合物与所述混合物可以是相同的，意味着最终的药物组合物实质上仅含有人乳铁蛋白衍生肽和生物活性剂。然而在许多情况下，添加其它药用赋形剂可能利于或适于形成(最终)药物组合物。
天然条件意味着在该条件下可以维持人乳铁蛋白衍生肽和生物活性剂的生物活性。天然条件可以是例如在缓冲水溶液中，如pH 7.4的磷酸盐缓冲液，或在生理氯化钠溶液中混合人乳铁蛋白衍生肽和生物活性剂。
孵育混合物以允许超分子聚集体形成是指给予人乳铁蛋白衍生肽和生物活性剂聚集的充足时间。通常在室温下混和并孵育多至2分钟就足够了。然而孵育多至1小时、多至2小时或更长的时间可能也是适合的。形成超分子聚集体的适宜温度可以在0至37℃的范围，优选4至30℃，适宜的室温环境为18至28℃。
实施例
实施例1：人乳铁蛋白片段(hLf)与细菌裂解物的非共价连接
材料：
来自大肠杆菌(Escherichia coli)的细菌裂解物、人乳铁蛋白片段SEQ.ID.No.1KCFQWQRNMRKVRGPPVSCIKR，pH＝7.4的磷酸盐缓冲液(Ph.Eur.)：将5.97g二水合磷酸氢二钠(相当于4.76g磷酸氢二钠)、0.38g磷酸二氢钾和16g氯化钠溶解在1.8l去离子水中。然后将制备的澄清溶液放入2l的容量瓶中，用去离子水补充至刻度线，随后均质化。然后，用3ml的1N HCl在23.2℃调节pH至7.43，在将溶液装入PE瓶。
装置：
Malvern Zetasizer Nano ZS90；规格参数：
材料：蛋白质RI：1.45吸收值：0.00，分散剂：水25℃：0.8872cP RI：1.330；37℃：0.6864cP RI：1.330，样品池：DTS 1060C：清洁的一次性zeta样品池
测量：自动运行3次，定位方法：寻找最佳位置，自动关注选择，分析模型：一般用途
Zeta参数：介电常数：25℃时78.5和37℃时74.4
模型：Smoluchowski F(KA)值：1.5，测量：自动运行3次
自动关注选择
样品制备
肽氧化：将肽溶解在pH7.4的磷酸盐缓冲液(PBS)(Ph.Eur.)中至浓度低于1mM(2.75mg/mL)，如5mg溶于10mL缓冲液中(＝0.5mg/mL)。溶液在37℃用纯氧净化5分钟。37℃孵育2小时。
对于细菌裂解物，将1mL细菌裂解物用pH7.4的PBS(Ph.Eur.)稀释至10mL。
通过向1mL的细菌裂解物(＝1.2mg大肠杆菌)中添加0.097714286mg的hLF将其连接至裂解物颗粒。
将20μL的0.5mg/mL的肽溶液加到1mL预先稀释的疫苗(0.12mg/mL)中，并且在100-150rpm的低速搅拌下于4℃孵育2小时，避免任何泡沫产生。
表1：分析的样品及其组成
结果
Zeta电位(图1)
其显示大肠杆菌裂解物是由表面带负电荷的颗粒组成的悬浊液。hLF肽片段，即使观察到有聚集体形成，也显示全部带正电荷，并且将hLF肽片段添加至大肠杆菌裂解物中导致裂解物表面性质发生改变。
颗粒大小(图2)
该图“颗粒大小”显示平均值
颗粒大小数据给出如下结果：
●聚集倾向于发生在所有的情况下：仅有疫苗、仅有hLF片段、以及其组合。
●这些聚集现象导致较大的颗粒大小
●聚集和沉淀可以发生，可通过超声和/或适当搅拌的方式逆转。
实施例2：抗原、人乳铁蛋白片段以及抗原与人乳铁蛋白片段的细合对大鼠免疫系统的免疫调节
材料
细菌裂解物：肺炎克雷伯氏菌(Klebsiella pneumoniae)CECT 141；12.000百万细菌/mL(最终浓度的10倍)，标准非甘油化形式，不含苯酚
hLF片段，SEQ.ID.No.1KCFQWQRNMRKVRGPPVSCIKR，氧化形式，为冻干产物；装于25mL小瓶中，每瓶50mg，待复溶并用于长度检测的储存物。一旦复溶，冷藏(4℃)
磷酸盐缓冲液(PBS)通过任何适当的方法灭菌，并且在配制后不立即使用时保存在适宜的容器中。可以考虑在4℃存放更长的时间。
步骤
通过向小瓶中添加20mL的PBS复溶50mg hLF片段以进行hLF贮存液的复溶。要确保完全而适当的复溶至溶液清澈、均匀、无颗粒。通过反复颠倒封闭小瓶以轻摇小瓶。得到用于试验的hLF贮存液：标称浓度2.5mg/mL。
用于动物试验的hLF稀释液每天制备。将1mL复溶的hLF贮存液转移至一新的25mL小瓶中，接着添加21.5mL的PBS并且通过反复颠倒封闭的小瓶小心混合以避免泡沫形成。得到每天的贮存稀释液，标称浓度0.1mg/ml。
“A+B”配方
将4.5ml hLf每天的稀释液转移至合适的小瓶(5ml容量或更大)中，接着添加0.5mL的12,000百万细菌/mL的细菌裂解物，并且通过反复颠倒封闭的小瓶小心混合以避免泡沫形成。得到5ml的A+B疫苗，1200百万细菌/ml，0.1mghLf片段/ml，确定比值12∶1。
“B”配方
将4.5ml hLf每天的稀释液转移至合适的小瓶(5ml容量或更大)中，接着添加0.5mL的PBS并且通过反复颠倒封闭的小瓶小心混合以避免泡沫形成。得到5ml的0.1mg/ml的hLf片段溶液。
“A”配方
将0.5ml的细菌裂解物(12,000百万细菌/ml)转移至合适的小瓶(5ml容量或更大)中，接着添加4.5ml的PBS并且通过反复颠倒封闭的小瓶小心混合以避免泡沫形成。得到5ml的细菌裂解物，1200百万细菌/mL(“A”细菌裂解物)
处理的剂量和施用
“A+B”施用
对来自A+B组的三只大鼠每只应用0.5mL的“A+B”(i.p.)。
对来自α+β组的三只大鼠每只应用0.5mL的“A+B”(胃内)。
“B”施用
对来自B组的大鼠应用0.5mL的B(i.p.)。
对来自β组的三只应用0.5mL的B(胃内)。
“A”施用
对来自A组的三只大鼠应用0.5ml的疫苗A
对来自α组的三只大鼠应用0.5ml的疫苗A
动物处理
以肺炎克雷伯氏菌(Klebsiella pneumoniae)CECT 141的口服裂解物作为接种的模型，当其经胃内施用或腹腔内施用时，能诱导模型动物大鼠产生IgG免疫应答。具有氨基酸序列SEQ.ID.No.1KCFQWQRNMRKVRGPPVSCIKR的人乳铁蛋白衍生肽被用于与肺炎克雷伯氏菌CECT 141的裂解物以下述方式形成缀合物：
使用每组有三只大鼠的六个组
a.组A：腹腔内施用细菌裂解物(“A”配方)
b.组B：腹腔内施用hLf片段(“B”配方)
c.组C：腹腔内施用缀合物(“A+B”配方)
d.组α：胃内施用“A”配方
e.组β：胃内施用“B”配方
f.组δ：胃内施用“A+B”配方
试验特续时间：4周(28天)
产品施用方案
| 天 | A | B | A+B | 对照 |
| 0 | 0.5ml | 0.5ml | 0.5ml | 无剂量 |
| 7 | 0.5ml | 0.5ml | 0.5ml | 无剂量 |
| 14 | 0.5ml | 0.5ml | 0.5ml | 无剂量 |
| 21 | 0.5ml | 0.5ml | 0.5ml | 无剂量 |
表2：各组大鼠的处理和剂量
参数和采样进度表
测量的参数是总IgG。利用ELISA方法进行检测。所有组的采样时间表如下(表3)：
| 天 | 备注 |
| 0 | 施用前的剂量 |
| 6 | |
| 13 | |
| 20 | |
| 27 | 处死 |
表3：按照以下方案进行血样采集
结果
IgG水平随时间的变化
对照组(图3)
对照组动物中，IgG水平随时间保持恒定，在试验的不同时间没有观察到统计学上的显著区别。
人乳铁蛋白组(hLf，“B”配方)(图4)：
人乳铁蛋白的处理没有显示出随时间对IgG水平有任何诱导作用，并且不论以何种方式给药，hLf处理的大鼠的IgG水平在试验的任何时间点间没有观察到统计学上的显著区别。
细菌提取物处理组(“A”配方)(图5)：
在以细菌提取物进行腹腔内处理的动物中，我们观察到随时间IgG水平趋向于显著增加。另外，需要注意的是，IgG水平随着细菌提取物的给予剂量数字的变大而增加，这意味着处理的效果是累加的，解释了IgG水平随时间的增加。在使用细菌提取物进行胃内处理的动物中观察到了同样的现象。这些结果非常重要，因为它们显示出细菌提取物对IgG水平的影响不依赖于施用的方式。
细菌提取物+hLf处理组(图6)
对于使用细菌提取物+hLf处理的动物，两个基本事实需要注意。首先，我们观察到不论以何种方式施用，IgG与对照组中检测的水平没有显著的变化。另一方面，在每个试验的时间点检测的IgG水平都没有达到基于细菌提取物腹腔内或胃内施用效果的预期水平。
不同组间IgG水平的比较分析
腹腔内给药
对照组对细菌提取物组：
当我们比较对照组和那些经历细菌提取物处理的组的IgG水平时，我们发现后一组在第一次施用细菌提取物处理后，IgG水平从第6天开始出现统计学上显著的增加(p＜0.001)。这些区别一直维持到第27天实验完成。
对照组对hLf组：
随着腹腔给药，我们发现经历hLF处理的大鼠和那些对照组大鼠的IgG水平之间在试验的任意时间在统计学上都没有显著的区别(p＞0.05)。
对照组对hLf+细菌提取物组：
我们发现经历hLF+细菌裂解物联合处理的大鼠与那些对照组大鼠的IgG水平之间在试验的任意时间在统计学上都没有显著的区别(p＞0.05)。
细菌提取物组对hLf组：
从首次给药后的第一天(6d)到第27天实验完成，经历细菌提取物单独处理的大鼠中的IgG水平显著高于(p＜0.001)经历hLF单独处理的动物中的IgG水平。
细菌提取物组对hLf+细菌提取物组
在第一次给药后的整个试验期间，经历细菌提取物单独处理的大鼠中的IgG水平显著高于(p＜0.001)经历hLF和细菌提取物联合处理的大鼠中的IgG水平
hLf组对hLf+细菌提取物组
经历hLf处理的大鼠的IgG水平和经历hLf与提取物联合处理的动物中检测的IgG水平间没有发现统计学上显著的区别(p＞0.005)。这提示hLf必然存在保护作用，该作用掩蔽了细菌提取物处理的效果。
胃内施用
当不同的处理通过胃内施用时，其结果与腹腔施用的情况相似；然而，我们发现两种施用方式间存在几个小的差别。这里认为的差别是，细菌提取物处理的动物中检测到的IgG水平和其余的组(对照、hLf、hLf+提取物)的动物中检测的IgG水平之间出现统计学上差异的时间(p＜0.001)是从处理开始后的第13天开始，而不是如腹腔施用形式时的第6天，即，显示出胃内施用时免疫应答的轻微延迟。另一方面，我们在试验的第6天观察到经历hLf处理的动物组和经历hLf+提取物处理的动物组间显著的区别，hLf组的IgG水平较高。
实施例2
3种不同类型的细胞培养物和来自血液的天然糖基化蛋白质在天然条件下混合在一起，即，具有表中显示的浓度并带有同样的如上所述的22-mer的人乳铁蛋白肽的生理上相似的标准电解液缓冲液(使用序列SEQ.ID.No.1KCFQWQRNMRKVRGPPVSCIKR)。
使用荧光标记利用标准的时间-相关-共聚焦显微镜设定直接测量扩散动力学中的变化，其显示即使在低浓度(94nM hLf在HBS，0，1％BSA，130nM IgG1中)下，所有三种类型的化合物也容易通过其片段适度而非特异的结合至实施例中的治疗蛋白，包括实施例1中的化合物上。
列f1显示未优化的实验中在hLf-片段通道内累积的表观扩散动力学的变化。蛋白质I是白蛋白，一种血液蛋白质成分，以其重组的人白蛋白或作为血液产品为人们所知，蛋白质II是一种选择性IgG抗体。两者都来自商业渠道。hLf在显微镜焦点的体积单元中作为“游离的”参考进行运动，然而大约分别有4％或15％的片段被非特异性地结合并且移动较慢。表明在样品配制液中形成了hLf-片段的超分子聚集体。
表4
附图目录
图1：使用zetasizer测量的颗粒直径
图2：使用zetasizer测量的颗粒zeta电位
图3：对照组的IGG水平
图4：用“B”配方(hLf)处理的组的IgG水平
图5：用“A”配方(细菌裂解物)处理的组的IgG水平
图6：用“A+B”配方(细菌裂解物+hLf)处理的组的IgG水平
序列表
<110>Evonik Rohm GmbH
<120>用作抗原掩蔽剂的人乳铁蛋白衍生肽
<130>201000285
<160>1
<170>PatentIn version 3.3
<210>1
<211>22
<212>PRT
<213>智人
<400>1
Lys Cys Phe Gln Trp Gln Arg Asn Met Arg Lys Val Arg Gly Pro Pro
1 5 10 15
Val Ser Cys Ile Lys Arg
20
Claims (11)
1.在哺乳动物生物体中递送生物活性物质的药物组合物的生产中用作抗原掩蔽剂的人乳铁蛋白衍生肽，其中所述生物活性物质能够诱导所述哺乳动物生物体产生不期望的免疫应答，其中所述药物组合物包含所述生物活性物质和所述人乳铁蛋白衍生肽的超分子聚集体，具有在所述药物组合物递送至所述哺乳动物生物体后不诱导或仅减弱诱导对所述生物活性物质的不期望的免疫应答的作用。
2.根据权利要求1所述的人乳铁蛋白衍生肽，其中所述肽具有根据SEQ.ID.NO.1 KCFQWQRNMRKVRGPPVSCIKR的氨基酸序列或与该序列至少90％同源性的序列。
3.根据权利要求2所述的人乳铁蛋白衍生肽，其中所述序列与序列SEQ：ID1具有至少90％同源性并且存在位置2和19处的半胱氨酸残基。
4.根据权利要求1至3中一个或多个所述的人乳铁蛋白衍生肽，其中所述不期望的免疫应答是IgG免疫应答。
5.根据权利要求1至3中一个或多个所述的人乳铁蛋白衍生肽，其中所述不期望的免疫应答是IgE免疫应答。
6.根据权利要求1至5中一个或多个所述的人乳铁蛋白衍生肽，其中所述能够诱导所述哺乳动物生物体产生不期望的免疫应答的生物活性物质选自生物活性蛋白或生物活性肽、抗血清或多克隆抗体或单克隆抗体。
7.根据权利要求1至6中一个或多个所述的人乳铁蛋白衍生肽，其中所述能够诱导不期望的免疫应答的生物活性物质包含在输送所述哺乳动物生物体的血液样本中。
8.根据权利要求1至7中一个或多个所述的人乳铁蛋白衍生肽，其中所述能够诱导不期望的免疫应答的生物活性物质包含在移植至所述哺乳动物生物体的器官中或表面上。
9.根据权利要求1至8中一个或多个所述的人乳铁蛋白衍生肽，其中所述生物活性物质和所述人乳铁蛋白衍生肽在所述超分子聚集体中不相互共价连接。
10.根据权利要求1至8中一个或多个所述的人乳铁蛋白衍生肽，其中所述生物活性物质和所述人乳铁蛋白衍生肽在所述超分子聚集体中相互共价连接。
11.制备如权利要求1至10中任一项所述的药物组合物的方法，通过在天然条件下混合所述人乳铁蛋白衍生肽和所述生物活性试剂，孵育所述混合物以允许超分子聚集体形成并且将所述混合物添加到最终的药物组合物中。
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