KR20210008496A - 생흡수성 폴리에스테르, 친수성 중합체 및 아실화된 인간 락토페린-유래 펩티드를 포함하는 나노입자 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 생흡수성 폴리에스테르 및 친수성 중합체를 포함하며, 여기서 친수성 중합체는 생흡수성 폴리에스테르의 부분이거나 또는 별개의 중합체인 코어, 및 코어 상의 아실화된 인간 락토페린-유래 펩티드를 포함하는 나노입자로서, 여기서 아실화된 인간 락토페린-유래 펩티드는 서열식별번호 1: KCFQWQRNMRKVRGPPVSCIKR의 아미노산 서열 또는 서열식별번호 1의 서열과 8개 이하의 아미노산 위치가 상이한 아미노산 서열을 갖는 펩티드이고, 여기서 인간 락토페린-유래 펩티드의 N-말단은 C16-모노아실 기로 아실화된 것인 나노입자에 관한 것이다.
Description
본 출원은 생흡수성 폴리에스테르, 친수성 중합체 및 아실화된 인간 락토페린-유래 펩티드를 포함하는 나노입자에 관한 것이다.
예를 들어 폴리(D,L-락티드-코-글리콜리드)공중합체 (PLGA)와 같은 락트산 중합체는 생분해성 중합체로서, 예를 들어 EP1468035, US6706854, WO2007/009919A2, EP1907023A, EP2263707A, EP2147036, EP0427185 또는 US5610266으로부터 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다.
본원에 개시된 바와 같은 서열식별번호 1: KCFQWQRNMRKVRGPPVSCIKR에 따른 아미노산 서열을 갖는 인간 락토페린-유래 펩티드는 WO 2007/048599, WO 2007/076904A1, WO 2012/069089 및 WO2015181138A1로부터 공지되어 있다.
WO2015/181138A1에는 인산칼슘 나노입자 코어, 활성 성분, 락트산 중합체 코팅 및 인간 락토페린-유래 펩티드를 포함하는 양이온성 중합체 코팅에 기반한 나노입자가 기재되어 있다.
문헌 [Hassert et al., (2012) Chemistry & Biodiversity - Vol. 9 pp. 2648 - 2658]에는 "폴리(락트산-코-글리콜산)의 개질을 위한 아실화 및 형광-표지된 시클릭 인테그린 리간드의 수지상 합성"이 기재되어 있다. 지질화된 c[RGDfK] 펩티드가 PLGA의 코팅을 위한 제2 관능기를 포함시키기 위해 사용되었다. 팔미토일화된 인테그린-리포펩티드는 PLGA에 대해 높은 친화성을 제시하였다.
본 발명은 생흡수성 폴리에스테르 및 친수성 중합체를 포함하며, 여기서 친수성 중합체는 생흡수성 폴리에스테르의 부분이거나 또는 별개의 중합체인 코어, 및 코어 상의 아실화된 인간 락토페린-유래 펩티드를 포함하는 나노입자로서, 여기서 아실화된 인간 락토페린-유래 펩티드는 서열식별번호 1: KCFQWQRNMRKVRGPPVSCIKR의 아미노산 서열 또는 서열식별번호 1의 서열과 8개 이하의 아미노산 위치가 상이한 아미노산 서열을 갖는 펩티드이고, 여기서 인간 락토페린-유래 펩티드의 N-말단은 C16-모노아실 기로 치환된 것인 나노입자에 관한 것이다.
인간 락토페린-유래 펩티드 (hLFF)는 일반적으로 생물학적 세포 투과 기능을 제시할 수 있으며 (세포 투과 펩티드 (CPP), 예를 들어 WO 2007/048599 또는 WO 2007/076904A1 참조), 이는 인간 락토페린-유래 펩티드가 인간 세포에 활성 제약 성분 (API)과 동시에 전달될 때 세포에서의 API의 흡수를 용이하게 하며 촉진한다는 것을 의미한다.
본 발명자들은 놀랍게도, 생흡수성 폴리에스테르 및 친수성 중합체에 기반한 나노입자의 코팅으로서, 서열식별번호 1: KCFQWQRNMRKVRGPPVSCIKR의 아미노산 서열 또는 서열식별번호 1의 서열과 8개 이하의 아미노산 위치가 상이한 서열을 갖는 C16-아실화된 인간 락토페린-유래 펩티드의 조합이 비-아실화된 또는 달리 아실화된 인간 락토페린-유래 펩티드를 포함하는 상응하는 나노입자보다 우월하다는 것을 밝혀내었다. 특히 루모겐 F305-형광 표지된 나노입자의 상대 형광 (100개의 A549 폐 암종 세포당)이 달리 아실화된-hLFF-펩티드에 의한 코팅을 포함하는 다른 루모겐 F305-형광 표지된 나노입자 또는 hLFF-코팅을 갖지 않는 나노입자와 비교하여 우월하다.
나노입자
본 발명은 생흡수성 폴리에스테르 및 친수성 중합체를 포함하며, 여기서 친수성 중합체는 생흡수성 폴리에스테르의 부분이거나 또는 별개의 중합체인 코어, 및 코어 상의 코팅을 포함하는 나노입자로서, 여기서 코팅은 아실화된 인간 락토페린-유래 펩티드를 포함하고, 여기서 아실화된 인간 락토페린-유래 펩티드는 서열식별번호 1: KCFQWQRNMRKVRGPPVSCIKR의 아미노산 서열 또는 서열식별번호 1의 서열과 8개 이하의 아미노산 위치가 상이한 아미노산 서열을 갖는 펩티드이고, 여기서 인간 락토페린-유래 펩티드의 N-말단은 C16-모노아실 기로 아실화된 것인 나노입자에 관한 것이다.
친수성 중합체가 생흡수성 폴리에스테르의 부분으로서 또는 별개의 중합체로서 존재할 수 있기 때문에, 생흡수성 폴리에스테르 및 친수성 중합체의 4가지의 가능한 조합이 존재한다.
생흡수성 폴리에스테르 및 친수성 중합체를 포함하는 나노입자는
i) 친수성 중합체 부분을 갖지 않는 생흡수성 폴리에스테르 및 친수성 중합체일 수 있거나, 또는
ii) 친수성 중합체 부분을 갖는 생흡수성 폴리에스테르일 수 있거나, 또는
iii) 친수성 중합체 부분을 갖는 생흡수성 폴리에스테르 및 친수성 중합체일 수 있거나, 또는
iv) 친수성 중합체 부분을 갖지 않는 생흡수성 폴리에스테르, 친수성 중합체 및 친수성 중합체 부분을 갖는 생흡수성 폴리에스테르일 수 있다.
생흡수성 폴리에스테르 대 친수성 중합체의 비
생흡수성 폴리에스테르 및 친수성 중합체에 대한 아실화된 인간 락토페린-유래 펩티드의 양은 약 1 내지 100 중량% 또는 5 내지 75 중량%, 바람직하게는 약 25 내지 75 중량%이다.
평균 입자 크기
나노입자는 약 50 내지 900 nm, 50 내지 300 nm, 바람직하게는 약 200 내지 300 nm, 가장 바람직하게는 약 220 내지 280 nm 범위의 평균 입자 크기 (Z-평균)를 가질 수 있다. 나노입자는 통상적으로 구형의 형상을 갖는다.
입자 크기 분포
나노입자의 입자 크기 분포 (PDI)는 0.5 이하, 0.05 - 0.3, 0.08 - 0.2, 0.09 - 0.19의 범위에 있을 수 있다. 나노입자는 통상적으로 구형의 형상을 갖는다.
말번(Malvern)에 따른 PdI의 정의 (ISO 13321:1996 규준 참조)는 상관 함수에 대한 피팅을 위해 수행되는 누적 분석에 기반한다: Ln(C(tau))=a+b*tau+c*tau2, 3차 피팅, 여기서 PdI=2c/b2.
제타 전위
나노입자의 제타 전위 (ZP)는 일반적으로 양성이거나 또는 적어도 중성이며, 바람직하게는 약 0 내지 50, 바람직하게는 약 1 내지 40, 가장 바람직하게는 5 내지 30 mV이다. 평균 입자 크기 (Z-평균), 입자 크기 분포 (PDI) 및 제타 전위 (ZP)는 스몰루코프스키(Smoluchowski) 근사법에 의해 제타사이저 나노 ZS 기기 (말번, 레이저: λ=532 nm)로 측정될 수 있다.
나노입자는 생흡수성 폴리에스테르가 폴리락트산, 폴리글리콜산, 폴리-카프로락톤, 락트산-글리콜산 공중합체, 폴리(락트산-코-글리콜산)-폴리(에틸렌 글리콜) 블록공중합체, 락트산-글리콜산-카프로락톤 삼원공중합체, 락트산-카프로락톤 공중합체, 폴리 디옥사논 또는 락트산-트리메틸렌 카르보네이트 공중합체 또는 상기 언급된 중합체의 임의의 블렌드인 것을 특징으로 할 수 있다.
나노입자는 친수성 중합체 부분을 갖지 않는 생흡수성 폴리에스테르가 폴리(D,L-락티드-코-글리콜리드)를 포함하는 것을 특징으로 할 수 있다.
나노입자는 폴리(D,L-락티드-코-글리콜리드) 공중합체에서의 D,L-락티드 대 글리콜리드의 비율이 몰부로 70:30 내지 30:70, 바람직하게는 60:40 내지 40:60, 가장 바람직하게는 55:45 내지 45:55인 것을 특징으로 할 수 있다.
나노입자는 친수성 중합체 부분을 갖지 않거나 또는 중합체성 부분을 갖는 생흡수성 폴리에스테르가 0.1 내지 0.5, 바람직하게는 0.1 내지 0.3 또는 0.35 내지 0.5 dL/g의 고유 점도 IV를 갖는 것을 특징으로 할 수 있다.
나노입자는 친수성 중합체 또는 친수성 중합체 부분이 폴리에틸렌 글리콜인 것을 특징으로 할 수 있다.
나노입자는 친수성 중합체 부분을 갖는 생흡수성 폴리에스테르가 블록 구조 AB, BA 또는 ABA를 갖는 폴리(락트산-코-글리콜산)-폴리(에틸렌 글리콜) 블록공중합체를 포함하며, 여기서 A는 폴리(락트산-코-글리콜산)이며 B는 폴리(에틸렌 글리콜)이고, 여기서 폴리(에틸렌 글리콜) 블록은 블록공중합체의 약 0.1 내지 25, 바람직하게는 10 내지 20 중량%를 차지하는 것을 특징으로 할 수 있다.
나노입자는 생흡수성 폴리에스테르 및 친수성 중합체 부분이 몰부로 60:40 내지 40:60, 바람직하게는 55:45 내지 45:55의 D,L-락티드 대 글리콜리드의 비율을 갖는 폴리(D,L-락티드-코-글리콜리드) 공중합체 및 몰부로 60:40 내지 40:60, 바람직하게는 55:45 내지 45:55의 D,L-락티드 대 글리콜리드의 비율을 갖는 폴리(D,L-락트산-코-글리콜산)-폴리(에틸렌 글리콜) AB 블록공중합체의 혼합물로 포함되며, 여기서 A는 폴리(D,L-락트산-코-글리콜산)이며 B는 폴리(에틸렌 글리콜)이고, 여기서 폴리(에틸렌 글리콜) 블록은 블록공중합체의 약 10 내지 20 중량%를 차지하는 것을 특징으로 할 수 있다.
나노입자는 폴리(D,L-락티드-코-글리콜리드) 공중합체의 중량 대 폴리(D,L-락트산-코-글리콜산)-폴리(에틸렌 글리콜) AB 블록공중합체의 중량비가 60:40 내지 99.9:0.1, 바람직하게는 80:20 내지 99.8:0.2, 가장 바람직하게는 95:5 내지 99.5:0.5인 것을 특징으로 할 수 있다.
나노입자는 적어도 2개의 시스테인 잔기가 인간 락토페린-유래 펩티드의 아미노산 서열에 존재하는 것을 특징으로 할 수 있다.
나노입자는 인간 락토페린-유래 펩티드의 아미노산 서열이 14 내지 30개, 바람직하게는 18 내지 26개, 가장 바람직하게는 20 내지 24개 아미노산의 길이를 갖는 것을 특징으로 할 수 있다.
나노입자는 생물학적 활성 성분이 포함되는 것을 특징으로 할 수 있다.
나노입자는 생물학적 활성 성분이 진통제, 항생제 또는 항감염제, 항체, 항간질제, 식물 유래의 항원, 항류마티스제, 베타차단제, 벤즈이미다졸 유도체, 베타-차단제, 심혈관 약물, 화학요법제, CNS 약물, 디기탈리스 글리코시드, 위장 약물, 예를 들어 양성자 펌프 억제제, 효소, 호르몬, 액체 또는 고체 천연 추출물, 미네랄 영양소, 핵산, 올리고뉴클레오티드, 펩티드, 호르몬, 단백질, 펩티드, 단백질, 미량 원소, 비뇨기과 약물, 비타민 및 백신의 군으로부터 또는 그의 임의의 혼합물로부터 선택되는 것을 특징으로 할 수 있다.
나노입자는 진단 마커를 포함하는 것을 특징으로 할 수 있다.
나노입자는 생흡수성 폴리에스테르가 폴리(D,L-락티드-코-글리콜리드)인 PLGA인 것을 특징으로 할 수 있다.
나노입자는 폴리(D,L-락티드-코-글리콜리드) 공중합체에서의 D,L-락티드 대 글리콜리드의 비율이 몰부로 70:30 내지 30:70, 바람직하게는 60:40 내지 40:60, 가장 바람직하게는 55:45 내지 45:55인 것을 특징으로 할 수 있다.
나노입자는 생흡수성 폴리에스테르가 0.1 내지 0.5, 바람직하게는 0.1 내지 0.3 또는 0.3 내지 0.5 dL/g의 고유 점도 IV를 갖는 것을 특징으로 할 수 있다.
나노입자는 친수성 중합체 부분을 갖지 않는 생흡수성 폴리에스테르가 폴리락트산, 폴리글리콜산, 폴리-카프로락톤, 락트산-글리콜산 공중합체, 락트산-글리콜산-카프로락톤 삼원공중합체, 락트산-카프로락톤 공중합체, 폴리 디옥사논 또는 락트산-트리메틸렌 카르보네이트 공중합체 또는 상기 언급된 중합체의 임의의 블렌드인 것을 특징으로 할 수 있다.
나노입자는 생흡수성 폴리에스테르가 몰부로 60:40 내지 40:60, 바람직하게는 55:45 내지 45:55의 D,L-락티드 대 글리콜리드의 비율을 갖는, 폴리(D,L-락티드-코-글리콜리드) 공중합체 및 폴리(D,L-락트산-코-글리콜산)-폴리(에틸렌 글리콜) AB 블록공중합체의 혼합물이며, 여기서 A는 폴리(D,L-락트산-코-글리콜산)이며 B는 폴리(에틸렌 글리콜)이고, 여기서 폴리(에틸렌 글리콜) 블록은 블록공중합체의 약 10 내지 20 중량%를 차지하는 것을 특징으로 할 수 있다.
나노입자는 폴리(D,L-락티드-코-글리콜리드) 공중합체 대 폴리(D,L-락트산-코-글리콜산)-폴리(에틸렌 글리콜) AB 블록공중합체의 중량비가 60:40 내지 99:1, 바람직하게는 80:98 내지 98:2, 가장 바람직하게는 85:15 내지 95:5인 것을 특징으로 할 수 있다.
나노입자는 적어도 2개의 시스테인 잔기가 인간 락토페린-유래 펩티드의 아미노산 서열에 존재하는 것을 특징으로 할 수 있다.
나노입자는 인간 락토페린-유래 펩티드의 아미노산 서열이 14 내지 30개, 바람직하게는 18 내지 26개, 가장 바람직하게는 20 내지 24개 아미노산의 길이를 갖는 것을 특징으로 할 수 있다.
나노입자는 생물학적 활성 성분이 포함되는 것을 특징으로 할 수 있다.
나노입자는 생물학적 활성 성분이 DNA 또는 RNA인 것을 특징으로 할 수 있다.
나노입자는 진단 마커가 포함되는 것을 특징으로 할 수 있다.
개시된 바와 같은 나노입자는 에멀젼 기술에 의해, 예를 들어 에멀젼 용매 증발 또는 추출 또는 침전에 의해 제조될 수 있다. 개시된 바와 같은 나노입자는 침전 기술에 의해 제조될 수 있다. 바람직하게는 수상에 생물학적 활성 성분 또는 진단 마커를 포함하고 유상에 생흡수성 폴리에스테르를 포함하는 유중수 액적을 갖는 이중 에멀젼이 생성될 수 있다. 안정화제를 포함할 수 있는 제2의 과량의 수상으로, 수중유중수 액적이 생성될 수 있다. 이어서, 나노입자 코어는 코어의 표면 상에 흡착되는 C16-아실화된 인간 락토페린-유래 펩티드로 코팅될 수 있다.
개시된 바와 같은 나노입자는 코어 내에 또는 코어 상에 제약상 허용되는 부형제를 추가로 포함할 수 있다. 예를 들어, 나노입자는 내부 인산칼슘 구조를 가질 수 있다. 이러한 나노입자 구조는 WO2015/181138A1로부터 공지되어 있다. 코어 내의 다른 부형제는 폴리-L-리신 또는 폴리에틸렌 이민일 수 있다.
A549 (인간 폐 암종) 세포를 사용한 상대 형광
50 중량%의 C16-아세틸화된 인간 락토페린-유래 펩티드 및 형광 마커로서의 루모겐 F305를 포함하는, 개시된 바와 같은 나노입자는 유동 세포측정법에서 100개의 A549 인간 폐 암종 세포당, C16-아세틸화된 인간 락토페린-유래 펩티드 대신에 C2-아실화된 인간 락토페린-유래 펩티드를 포함하는 비슷한 나노입자의 상대 형광의 5배 이상 또는 10배 이상인 상대 형광을 제시한다.
생흡수성 폴리에스테르 및 친수성 중합체를 포함하며 50 중량%의 C16-아세틸화된 인간 락토페린-유래 펩티드 및 형광 마커로서의 루모겐 F305를 포함하는, 개시된 바와 같은 나노입자는 유동 세포측정법에서 100개의 A549 인간 폐 암종 세포당, 동일한 생흡수성 폴리에스테르를 포함하나 친수성 중합체는 포함하지 않는 비슷한 나노입자의 상대 형광의 3배 이상인 상대 형광을 제시한다.
상대 형광은 하기와 같이 계산할 수 있다:
적합한 측정 및 계산 절차는 하기와 같을 수 있다: 염색되지 않은 음성 대조군의 살아있는 A549 세포 집단을 게이팅하고 루모겐 F305 레드-음성 세포로 정할 수 있다. 모든 측정된 샘플에 대해 x-축을 상대 형광으로 하고 y-축을 살아있는 세포 수로 하여 히스토그램을 작성한다. x-축의 중앙값은 살아있는 세포 집단의 형광 강도 및 그에 따라 나노입자 회합 및 세포 흡수의 양을 나타낸다. 세포 카운트에서의 차이로 인해 100개의 세포당 상대 형광을 계산하였다.
생흡수성 폴리에스테르
나노입자는 생흡수성 폴리에스테르 및 친수성 중합체를 포함하는 코어를 포함한다. 친수성 중합체는 중합체의 친수성 부분으로서 생흡수성 폴리에스테르에 공유 결합되어 있을 수 있거나 또는 별개의 중합체로서 존재할 수 있다. 따라서, 생흡수성 폴리에스테르는 친수성 중합체 부분을 갖거나 또는 갖지 않는 생흡수성 폴리에스테르일 수 있다. 친수성 중합체 부분을 갖는 생흡수성 폴리에스테르는 생흡수성 폴리에스테르 및 친수성 중합체로서 또는 친수성 중합체를 포함하는 생흡수성 폴리에스테르로서 이해된다.
생흡수성 폴리에스테르는 통상적으로 소수성 중합체이다. 본 발명의 관점에서 생흡수성 폴리에스테르는 바람직하게는 넓은 의미의 락트산 중합체 또는 락트산 기재 중합체, 예를 들어 예로서 락티드 (L-락티드, D-락티드, DL-락티드, 메소락티드), 글리콜리드, 엡실론 카프로락톤, 디옥사논, 트리메틸렌 카르보네이트, 델타-발레로락톤, 감마-부티로락톤 및 유사한 중합성 헤테로사이클을 기재로 하는 단독중합체 또는 공중합체이다. 이들 중합체는 중합체 쇄에서 1종의 또는 달리 복수의 상이한 단량체 모듈 예컨대 예를 들어 에틸렌 글리콜로 구성될 수 있다. 생흡수성 폴리에스테르는 생흡수성 외과용 이식물의 제조를 위해 및 또한 비경구 방출 시스템의 제제를 위한 제약 담체로서 널리 사용되는 원료이다.
생흡수성 폴리에스테르는 바람직하게는 a) 내지 l)로 이루어진 군으로부터 선택된 단량체 구성요소로부터 또는 단량체 구성요소의 혼합물로부터 합성된 락트산 중합체 또는 공중합체로부터 선택된다:
a) D 및 L-락티드,
b) L 락티드 및 글리콜리드,
c) D,L-락티드 및 글리콜리드,
d) L-락티드 및 엡실론-카프로락톤,
e) L-락티드 및 디옥사논,
f) L-락티드 및 트리메틸렌 카르보네이트,
g) L-락티드, D-락티드, 메소-락티드 또는 D,L-락티드,
h) L-락티드,
i) DL-락티드,
j) L-락티드, D-락티드, 메소-락티드 또는 DL-락티드 및 엡실론 카프로락톤의 통계적으로 분포된 단량체 단위,
k) L-락티드, D-락티드, 메소-락티드 또는 DL-락티드 및 디옥사논의 통계적으로 분포된 단량체 단위,
l) L-락티드, D-락티드, 메소-락티드 또는 DL-락티드 및 트리메틸렌 카르보네이트의 통계적으로 분포된 단량체 단위.
친수성 중합체 부분을 갖지 않는 생흡수성 폴리에스테르는 폴리락트산, 폴리글리콜산, 폴리-카프로락톤, 락트산-글리콜산 공중합체, 락트산-글리콜산-카프로락톤 중합체, 락트산-카프로락톤 공중합체, 폴리-디옥사논 또는 락트산-트리메틸렌 카르보네이트 공중합체 또는 상기 언급된 중합체의 임의의 블렌드일 수 있다.
바람직하게는 친수성 중합체 부분을 갖지 않는 생흡수성 폴리에스테르는, 바람직하게는 0.1 내지 2.0, 0.12 내지 1.2, 0.14 내지 1.0, 0.16 내지 0.44, 0.16 내지 0.24 [dL/g]의 고유 점도 IV를 갖는 폴리(D,L-락티드-코-글리콜리드) 공중합체일 수 있다 (고유 점도 IV는 우베로데 0c 사이즈 유리 모세관 점도계를 사용하여 25℃에서 CHCl3 중 0.1% w/v에서 측정될 수 있음).
친수성 중합체 부분을 갖지 않는 적합한 생흡수성 폴리에스테르는 폴리(D,L-락티드-코-글리콜리드) 공중합체 (PLGA)일 수 있으며, 여기서 폴리(D,L-락티드-코-글리콜리드) 공중합체에서의 D,L-락티드 대 글리콜리드의 비율은 몰부로 80:20 내지 20:80, 70:30 내지 30:70, 60:40 내지 40:60이다. 고유 점도 (IV)는 0.1 - 0.5 또는 0.12 - 0.45 [dL/g]의 범위에 있을 수 있다 (고유 점도는 우베로데 0c 사이즈 유리 모세관 점도계를 사용하여 25℃에서 CHCl3 중 0.1% w/v에서 측정될 수 있음).
친수성 중합체 부분을 갖지 않는 적합한 생흡수성 폴리에스테르는 리소머(RESOMER)® RG 503 또는 리소머® RG 503 H일 수 있으며, 이는 0.16 - 0.44 또는 0.16 - 0.24 [dL/g]의 고유 점도 IV를 갖는 폴리(D,L-락티드-코-글리콜리드 / 50:50) 공중합체이다.
친수성 중합체 부분을 갖지 않는 또 다른 적합한 생흡수성 폴리에스테르는 리소머® RG 502 또는 리소머® RG 502 H이며, 이는 0.16 - 0.44 또는 0.16 - 0.24 [dL/g]의 고유 점도 IV를 갖는 폴리(D,L-락티드-코-글리콜리드 / 50:50 (mol%)) 공중합체이다.
친수성 중합체 부분을 갖는 생흡수성 폴리에스테르는 블록 구조 AB, BA 또는 ABA (PLGA-PEG, PEG-PLGA 또는 PLGA-PEG-PLGA)를 갖는 폴리(락트산-코-글리콜산)-폴리(에틸렌 글리콜) 블록공중합체일 수 있으며, 여기서 A는 폴리(락트산-코-글리콜산)이며 B는 폴리(에틸렌 글리콜)이고, 여기서 폴리(에틸렌 글리콜) 블록은 블록공중합체의 약 0.1 내지 40, 0.1 내지 25, 0.5 내지 4, 바람직하게는 10 내지 20 중량%를 차지한다.
약 15 중량%의 PEG 함량을 갖는, 적합한 상응하는 상업적으로 입수가능한 PLGA-PEG AB-블록공중합체는 예를 들어 리소머® RGP d 50155 또는 리소머® 셀렉트 5050 DLG mPEG 5000이다.
친수성 중합체 부분을 갖지 않는 생흡수성 폴리에스테르 및 친수성 중합체 부분을 갖는 생흡수성 폴리에스테르의 가장 바람직한 조합은 몰부로 60:40 내지 40:60, 바람직하게는 55:45 내지 45:55의 D,L-락티드 대 글리콜리드의 비율을 갖는 폴리(D,L-락티드-코-글리콜리드) 공중합체 및 몰부로 60:40 내지 40:60, 바람직하게는 55:45 내지 45:55의 D,L-락티드 대 글리콜리드의 비율을 갖는 폴리(D,L-락트산-코-글리콜산)-폴리(에틸렌 글리콜) AB-블록공중합체의 혼합물이며, 여기서 A는 폴리(D,L-락트산-코-글리콜산)이며 B는 폴리(에틸렌 글리콜)이고, 여기서 폴리(에틸렌 글리콜) 블록은 블록공중합체 (PLGA/PLGA-PEG)의 약 10 내지 20 중량%를 차지한다. 바람직하게는 혼합물에서의 폴리(D,L-락티드-코-글리콜리드) 공중합체 대 폴리(D,L-락트산-코-글리콜산)-폴리(에틸렌 글리콜) AB 블록공중합체의 중량비는 60:40 내지 99:1, 바람직하게는 80:20 내지 98:2, 가장 바람직하게는 85:15 내지 95:5이다.
"생흡수성 폴리에스테르"의 "생흡수성"이라는 용어는, 바람직하게는 락트산 기재 중합체인 폴리에스테르가 인간 신체 또는 동물 신체로의 이식 또는 주입 후에 체액과 접촉하면 느린 가수분해성 반응으로 올리고머로 분해되는 것을 의미한다. 가수분해의 최종-산물 예컨대 락트산 또는 글리콜산은 이산화탄소 및 물로 대사된다. 용어 "생흡수성 폴리에스테르"에 대해 종종 사용되는 다른 교환가능한 표현은 "흡수성 폴리에스테르", "생분해성 폴리에스테르" 또는 "흡착성 폴리에스테르"이다.
이들 종류의 생흡수성 폴리에스테르 또는 생분해성 폴리에스테르 중합체는 일반적으로, 예를 들어 EP1468035, US6706854, WO2007/009919A2, EP1907023A, EP2263707A, EP2147036, EP0427185 또는 US5610266으로부터 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 제조-방법에 따라 중합체는 다양한 말단 기 예컨대 에스테르 또는 산 말단 기를 가질 수 있다.
친수성 중합체
나노입자는 생흡수성 폴리에스테르 및 친수성 중합체를 포함하는 코어를 포함한다. 친수성 중합체는 중합체의 친수성 부분으로서 생흡수성 폴리에스테르에 공유 결합되어 있을 수 있거나 또는 별개의 중합체로서 존재할 수 있다. 친수성 중합체는 25℃에서 적어도 pH 3 내지 pH 10의 넓은 pH 범위에 걸쳐 수용성 또는 수팽윤성인 중합체로서 정의될 수 있다. 바람직하게는, 친수성 중합체는 선형 중합체이다. 바람직하게는, 친수성 중합체는 가교되어 있지 않다.
별개의 중합체로서 또는 생흡수성 중합체의 일부로서의 친수성 중합체 부분으로서 존재하는 친수성 중합체는 바람직하게는 폴리에틸렌 글리콜 (PEG)이다. PEG 300, PEG 1000, PEG 2000, PEG 4000, PEG 5000에서부터 PEG 10,000 또는 PEG 20,000에 이르는 유형의 폴리에틸렌 글리콜이 적합할 수 있다. 폴리에틸렌 글리콜 (PEG)에 대한 동의어는 폴리에틸렌옥시드 (PEO) 또는 폴리옥시에틸렌 (POE)이다. 용어 PEG는 종종 보다 낮은 분자 질량, 예를 들어 20,000 g/mol 이하를 갖는 중합체에 대해 사용된다. 용어 PEO는 종종 보다 높은 분자 질량 예컨대 20,000 g/mol 이상을 갖는 중합체에 대해 사용된다.
C16-모노아실화된 인간 락토페린-유래 펩티드 (C16-hLFF)
나노입자는, 생흡수성 폴리에스테르 및 친수성 중합체를 포함하며, 여기서 친수성 중합체는 생흡수성 폴리에스테르의 부분이거나 또는 별개의 중합체인 코어, 및 코어 상의 아실화된 인간 락토페린-유래 펩티드를 포함한다. "코어 상의"란 아실화된 인간 락토페린-유래 펩티드가 코어의 표면 상에, 제각기 코어 상에 코팅되거나 또는 코어의 표면 상에 흡수되어 존재하는 것을 의미할 것이다. 아실화된 인간 락토페린-유래 펩티드의 코어 상의 코팅 또는 흡수는 바람직하게는 비-공유 상호작용의 결과이다.
C16-모노아실화된 인간 락토페린-유래 펩티드는 서열식별번호 1: KCFQWQRNMRKVRGPPVSCIKR의 아미노산 서열 또는 서열식별번호 1의 서열과 8개 이하의 아미노산 위치에서 상이한 아미노산 서열을 갖는 펩티드이며, 여기서 펩티드는 펩티드의 N-말단 (아미노산 백본의 NH2-기)에서 C16-모노아실 기 (팔미토일 기)로 아실화되거나 또는 치환된다. 한 예를 들면, 서열식별번호 1: KCFQWQRNMRKVRGPPVSCIKR의 서열의 경우에, N-말단은 첫번째 아미노산 "K" (리신)의 아미노산 백본의 NH2-기이고, C-말단은 마지막 아미노산 "R" (아르기닌)의 아미노산 백본의 COOH-기이다. 화학적 합성법으로 인해, C16-모노아실화된 인간 락토페린-유래 펩티드는 C-말단 아미드 (-CONH2)의 형태로 존재할 수 있다.
나노입자에서, 생흡수성 폴리에스테르 및 친수성 중합체에 대한 아실화된 인간 락토페린-유래 펩티드의 양은 약 1 내지 100 중량% 또는 5 내지 75 중량%, 바람직하게는 약 25 내지 75 중량%이다.
서열식별번호 1: KCFQWQRNMRKVRGPPVSCIKR의 아미노산 서열을 갖는 인간 락토페린-유래 펩티드 또는 서열식별번호 1의 서열과 8개 이하의 아미노산 위치에서 상이한 아미노산 서열을 갖는 펩티드는 바람직하게는 관련 기술분야에 널리 공지된 바와 같이 단일 아미노산으로부터 화학적으로 합성된다. 인간 락토페린-유래 펩티드의 아실화는 상응하는 C16-모노아실 분자를 사용한 펩티드의 표준 화학법 아실화에 의해 수행될 수 있다. 표준 화학법 아실화 기술은 통상의 기술자에 널리 공지되어 있다. 상응하는 C16-아실화된 인간 락토페린-유래 펩티드는 또한 주문형으로 상업적으로 입수가능하다.
C16-아실화를 위해 사용되는 인간 락토페린-유래 펩티드는 서열식별번호 1: KCFQWQRNMRKVRGPPVSCIKR의 아미노산 서열을 갖는 펩티드 또는 서열식별번호 1의 서열과 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 위치에서 상이한 아미노산 서열을 갖는 펩티드이다.
C16-모노아실화될 인간 락토페린-유래 펩티드는 14 내지 30개, 19 내지 28개, 20 내지 25개, 21 내지 23개 또는 가장 바람직하게는 22개 아미노산의 길이를 가질 수 있다. 바람직하게는, 인간 락토페린-유래 펩티드의 아미노산 서열은 2개 이상 또는 정확히 2개의 시스테인 잔기를 포함할 수 있다. 바람직하게는, 인간 락토페린-유래 펩티드의 아미노산 서열은 내부 시스테인-시스테인-가교 (시스틴-가교)를 형성할 수 있는 적어도 2개의 시스테인 잔기를 포함할 수 있다. 바람직하게는, 2개의 시스테인 잔기가 산화된 형태로 존재하여, 내부 시스틴-가교를 형성한다. 바람직하게는 2개의 시스테인 잔기는 서열식별번호 1의 펩티드 서열 또는 서열식별번호 1의 서열과 8개 이하의 아미노산 위치가 상이한 아미노산 서열의 위치 2 및 19에 상응한다.
서열식별번호 1: KCFQWQRNMRKVRGPPVSCIKR의 아미노산 서열을 갖는 펩티드 또는 서열식별번호 1의 서열과 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 위치에서 상이한 아미노산 서열을 갖는 펩티드인, 아실화될 인간 락토페린-유래 펩티드는 바람직하게는 화학적 합성법에 의해 제조되거나 또는 이용가능하게 될 수 있다. 이러한 경우에 서열식별번호 1: KCFQWQRNMRKVRGPPVSCIKR의 아미노산 서열 또는 서열식별번호 1의 서열과 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 위치에서 상이한 아미노산 서열을 갖는 펩티드는 C-말단 아미드로서 및/또는 N-말단 아세틸-기로 합성될 수 있다.
용어 "아미노산 위치에서 상이한"은, 서열식별번호 1의 서열과 비교하여, 특정 위치에 상이한 아미노산이 존재하거나 또는 특정 위치에 아미노산이 존재하지 않거나 또는 서열 내에 또는 서열에 추가의 아미노산이 존재하거나 또는 첨가되거나 또는 이들 경우의 임의의 조합의 의미로 이해될 것이다.
가장 바람직하게는, 아실화된 펩티드에 포함되는 인간 락토페린-유래 펩티드는 서열식별번호 1의 서열과 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 위치에서 상이하며, 여기서 적어도 2개의 시스테인 잔기가 존재한다. 바람직하게는, 서열식별번호 1의 위치 2 및 19에 따른 2개의 시스테인이 존재한다. 바람직하게는, 시스테인 잔기는 산화된 형태로 존재하여, 내부 시스테인-시스테인-가교 (시스틴-가교)를 형성한다. 효율적인 디술피드 가교 형성을 위해, 펩티드는 pH 8의 50 mM Hepes 완충제 중에 2 mM의 농도로 용해되고, 37℃에서 2h 동안 산화될 수 있다 (Wallbrecher et al., Cell Mol Life Sci. 2014 Jul;71(14):2717-29).
인간 락토페린-유래 펩티드는 고체-상 펩티드 합성법 (EMC 마이크로콜렉션즈(EMC microcollections))을 사용하여 C-말단 아미드로서 합성될 수 있다. 효율적인 디술피드 가교 형성을 위해, 펩티드는 pH 8의 50 mM Hepes 완충제 중에 2 mM의 농도로 용해되고, 37℃에서 2h 동안 산화될 수 있다 (Wallbrecher et al., Cell Mol Life Sci. 2014 Jul;71(14):2717-29).
생물학적 활성 성분
나노입자는 1종 이상의 생물학적 활성 성분을 포함할 수 있다.
용어 "생물학적 활성 작용제"는 본원에서 임의의 형태의 치료 효과를 제공하거나 또는 임의의 유형의 생물학적 반응 또는 활성을 도출하기 위해 제약적 또는 의약적 목적으로 사용되는 제약 제제 또는 투여 형태 내부에 또는 외부에 함유되는 관심 화합물을 포함하도록 사용된다.
본 출원의 관점에서 생물학적 활성 성분은 치료 효과를 달성하고/거나 질환을 치유하기 위해 포유동물 또는 인간 신체에 전달될 수 있는 물질이다. 바람직하게는, 생물학적 활성 성분은 20℃에서 수용성이다.
용어 "생물학적 활성 성분"은 "제약 활성 성분"의 의미로 사용될 수 있으며, 이는 또한 "활성 제약 성분 (API)"과 동일한 의미를 갖는다.
개시된 바와 같은 인간 락토페린-유래 펩티드, 특히 C16-아실화된 인간 락토페린-유래 펩티드는, 예를 들어 나노입자의 제타 전위 특성의 균형을 맞추거나 또는 생물학적 활성 성분의 세포 내로의 전달을 보조하기 위한 부형제로서 간주될 수 있지만, 생물학적 활성 성분 자체로 간주되지는 않는다.
본 발명은 바람직하게는 개선된 생체이용률로의 생물학적 활성 성분의 개선된 세포 전달을 위한 또는 진단 마커의 전달을 위한 나노입자에 유용하다.
지속 방출형으로 제제화되며 코팅되는 제약 투여 형태에 사용되는 생물학적 활성 성분의 치료학적 및 화학적 클래스는 예를 들어 진통제, 항생제 또는 항감염제, 항체, 항간질제, 식물 유래의 항원, 항류마티스제, 베타차단제, 벤즈이미다졸 유도체, 베타-차단제, 심혈관 약물, 화학요법제, CNS 약물, 디기탈리스 글리코시드, 위장 약물, 예를 들어 양성자 펌프 억제제, 효소, 호르몬, 액체 또는 고체 천연 추출물, 핵산, 올리고뉴클레오티드, 펩티드 호르몬, 단백질, 치료용 박테리아, 펩티드, 단백질 (금속)염 f.e. 아스파르테이트, 클로라이드, 오로테이트, 비뇨기과 약물, 비타민, 미량 원소, 미네랄 또는 백신이다.
생물학적 활성 성분 또는 제약 활성제의 예는: 그의 염, 유도체, 다형체, 동형체를 포함한, 아캄프로세이트, 에스신, 아밀라제, 아세틸살리실산, 아드레날린, 5-아미노 살리실산, 오레오마이신, 바시트라신, 발살라진, 베타 카로틴, 비칼루타미드 비사코딜, 브로멜라인, 브로멜라인, 부데소니드, 칼시토닌, 카르바마시핀, 카르보플라틴, 세팔로스포린, 세트로렐릭스, 클라리트로마이신, 클로로미세틴, 시메티딘, 시사프리드, 클라드리빈, 클로라제페이트, 크로말린, 1-데아미노시스테인-8-D-아르기닌-바소프레신, 데람시클란, 데티렐릭스, 덱슬란소프라졸, 디클로페낙, 디다노신, 디기톡신 및 다른 디기탈리스 글리코시드, 디히드로스트렙토마이신, 디메티콘, 디발프로엑스, 드로스피레논, 둘록세틴, 효소, 에리트로마이신, 에소메프라졸, 에스트로겐, 에토포시드, 엑세나티드, 파모티딘, 플루오라이드, 갈릭 오일, 글루카곤, GLP-1, 과립구 콜로니 자극 인자 (G-CSF), 헤파린, 히드로코르티손, 인간 성장 호르몬 (hGH), 이부프로펜, 일라프라졸, 인슐린, 인터페론, 인터류킨, 인트론 A, 케토프로펜, 란소프라졸, 류프롤리드아세테이트 리파제, 리포산, 리튬, 키닌, 메만틴, 메살라진, 메텐아민, 밀라멜린, 미네랄, 미노프라졸, 나프록센, 나타마이신, 니트로푸란티온, 노보비오신, 올살라진, 오메프라졸, 오로테이트, 판크레아틴, 판토프라졸, 부갑상선 호르몬, 파록세틴, 페니실린, 페르프라졸, 핀돌롤, 폴리믹신, 칼륨, 프라바스타틴, 프레드니손, 프레글루메타신 프로가비드, 프로-소마토스타틴, 프로테아제, 퀴나프릴, 라베프라졸, 라니티딘, 라놀라진, 레복세틴, 루토시드, 소마토스타틴 스트렙토마이신, 수브틸린, 술파살라진, 술파닐아미드, 탐술로신, 테나토프라졸, 트립신, 발프로산, 바소프레신, 비타민, 아연, 또는 그의 임의의 종류의 혼합물 또는 조합일 수 있다.
생물학적 활성 성분은 "소분자" 또는 인간 락토페린-유래 펩티드와는 상이한 펩티드일 수 있다. 적합한 펩티드의 예는 예를 들어 펩티드 호르몬 예컨대 인간 성장 호르몬이다. 생물학적 활성 성분은 단백질일 수 있다. 적합한 단백질의 예는 예를 들어 항체, 인터류킨, 인터페론 또는 단백질 기반 백신이다.
생물학적 활성 성분은 핵산, 예컨대 DNA 또는 RNA일 수 있다. DNA 또는 RNA는 이중-가닥 또는 단일-가닥일 수 있다. DNA는 플라스미드 DNA (pDNA)일 수 있다.
제약 활성 성분은 siRNA (소형 간섭 RNA)일 수 있다.
용어 "siRNA"는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있다. 전형적인 siRNA는 단일 가닥이 2개의 뉴클레오티드에 대해 3'-말단에서 중첩될 수 있는, 약 19 - 23개 염기 쌍 길이의 이중 가닥 RNA로서 정의될 수 있다. siRNA는 대형 이중-가닥 RNA 예컨대 세포 mRNA 또는 살아있는 세포에서 바이러스로부터 그의 복제 동안 생성된 RNA로부터의 절단 산물이다. 이들 유형의 RNA는 예를 들어 제III형 RNase인 효소 "다이서"에 의해 siRNA로 절단될 수 있다. siRNA는 전사후 유전자-침묵 과정에서 중요한 역할을 한다. 보다 긴, 예를 들어 60개 이상의 염기 쌍의 siRNA는 또한 발현-벡터에 의해 합성될 수 있다. 따라서, siRNA는 특정 치료 효과를 달성하고/거나 특정 질환을 치유하기 위한 활성 성분으로서의 사용에 큰 관심을 받고 있다.
생물학적 또는 제약적 활성 성분의 추가의 예는 하기와 같다:
제약 활성 물질은 ACE 억제제, 아드레날린제, 아드레노코르티코스테로이드, 여드름 치료제, 알도스 리덕타제 억제제, 알도스테론 길항제, 알파-글루코시다제 억제제, 알파 1 길항제, 알콜 남용에 대한 요법제, 아미노산, 항아메바증제, 동화작용제, 각성제, 마취제 첨가물, 마취제 (비-흡입), 마취제 (국부), 진통제, 안드로겐, 협심증 치료제, 길항제, 항알레르기제, PDE 억제제와 같은 항알레르기제, 천식 치료용 항알레르기제, 추가의 항알레르기제 (예를 들어 류코트리엔 길항제, 항빈혈제, 항안드로겐제, 불안완화제, 항관절염제, 항부정맥제, 항아테롬성동맥경화증제, 항생제, 항콜린제, 항경련제, 항우울제, 항당뇨병제, 항설사제, 항이뇨제, 해독제, 항구토제, 항간질제, 항섬유소용해제, 항간질제, 구충제, 항히스타민제, 항저혈압제, 항고혈압제, 항고혈압제, 항저혈압제, 항응고제, 항진균제, 항에스트로겐제, 항에스트로겐제 (비-스테로이드성), 항파킨슨병제, 항염증제, 항증식성 활성 성분, 항원충성 활성 성분, 항류마티스제, 항주혈흡충증제, 연축완화제, 항혈전제, 진해제, 식욕 억제제, 동맥경화증 요법제, 정박테리아제, 베타-차단제, 베타-수용체 차단제, 기관지확장제, 탄산 안히드라제 억제제, 화학요법제, 담즙분비촉진제, 콜린제, 콜린성 효능제, 콜린에스테라제 억제제, 궤양성 결장염 치료용 작용제, 시클로옥시게나제 억제제 이뇨제, 살외부기생충제, 구토제, 효소, 효소 억제제, 효소 억제제, 구토약 활성 성분, 섬유소용해제, 정진균제, 통풍 요법제, 녹내장 치료제, 글루코코르티코이드, 글루코코르티코스테로이드, 지혈제, 강심성 글리코시드, 히스타민 H2 길항제, 호르몬 및 그의 억제제, 면역요법제, 강심제, 항콕시듐제, 완하제, 지질-강하제, 위장 치료제, 말라리아 치료제, 편두통 요법제, 살미생물제, 크론병, 전이 억제제, 편두통 요법제, 미네랄 제제, 운동성-증가 활성 성분, 근육 이완제, 신경이완제, 에스트로겐 처치용 활성 성분, 골다공증, 이과용제, 항파킨슨병제, 식물약효성분, 양성자 펌프 억제제, 프로스타글란딘, 양성 전립선 비대증 치료용 활성 성분, 소양증 치료용 활성 성분, 건선용 활성 성분, 정신활성 약물, 자유-라디칼 스캐빈저, 레닌 길항제, 갑상선 치료제, 지루 치료용 활성 성분, 배멀미약 활성 성분, 연축완화제, 알파- 및 베타-교감신경흥분제, 혈소판 응집 억제제, 신경안정제, 궤양 치료제, 추가의 궤양 치료제, 요로결석증 치료용 작용제, 바이러스증식억제제, 비타민, 시토카인, 세포증식억제제와의 조합 요법을 위한 활성 성분, 세포증식억제제와 같은 1종 이상의 활성 성분 클래스에 속할 수 있다.
적합한 활성 구성요소의 예는 아카르보스, 아세틸살리실산, 아바카비르, 아세클로페낙, 아클라루비신, 아시클로비르, 악티노마이신, 아달리무맙, 아데포비르, 아데포비르디피복실, 아데노실메티오닌, 아드레날린 및 아드레날린 유도체, 아갈시다제 알파, 아갈시다제 베타, 알렘투주맙, 알모트립탄, 알파셉트, 알로퓨리놀, 알모트립탄, 알로세트론, 알프로스타딜, 아만타딘, 암브록솔, 아미술프리드, 암로디핀, 아목시실린, 5 아미노살리실산, 아미트립틸린, 암로디핀, 아목시실린, 암프레나비르, 아나킨라, 아나스트로졸, 안드로겐 및 안드로겐 유도체, 아포모르핀, 아리피프라졸, 삼산화비소, 아르테메터, 아테놀롤, 아토르바스타틴, 아토시반, 아자티오프린, 아젤라산, 바르비투르산 유도체, 발살라지드, 바실릭시맙, 베클라페르민, 베클로메타손, 베미파린, 벤조디아제핀, 베타히스틴, 벡사로텐, 베자피브레이트, 비칼루타미드, 비마토프로스트, 보센탄, 보툴리누스 독소, 브리모니딘, 브린졸라미드, 부데소니드, 부디핀, 부펙사막, 부메타니드, 부프레노르핀, 부프로피온, 부티진, 칼시토닌, 칼슘 길항제, 칼슘 염, 칸데사르탄, 카페시타빈, 캅토프릴, 카르바마제핀, 카리페나신, 카르베딜롤, 카스포펀진, 세파클로르, 세파드록실, 세팔렉신 세팔로스포린, 세프디토렌, 세프프로질, 셀레콕시브, 세페시타빈, 세리바스타틴, 세티리진, 세트로렐릭스, 세툭시맙, 케노데옥시콜산, 융모성 고나도트로핀, 시클로스포린, 시도포비르, 시메티딘, 시프로플록사신, 시스플라틴, 클라드리빈, 클라리트로마이신, 클라불란산, 클린다마이신, 클로부티놀, 클로니딘, 클로피도그렐, 코데인, 카페인, 콜레스티라민, 크로모글리크산, 코트리목사졸, 쿠마린 및 쿠마린 유도체, 다르베포에틴, 시스테아민, 시스테인, 시타라빈, 시클로포스파미드, 시프로테론, 시타라빈, 다클리주맙, 달포프리스틴, 다나파로이드, 다피프라졸, 다르베포에틴, 데페프리폰, 데시프라민, 데시루딘, 데스로아라타딘, 데스모프레신, 데소게스트렐, 데소니드, 덱시부프로펜, 덱스케토프로펜, 디소프록실, 디아제팜 및 디아제팜 유도체, 디히드랄라진, 딜티아젬, 디멘히드리네이트, 디메틸 술폭시드, 디메티콘, 디피복실, 디피리다르노이, 돌라세트론, 돔페리돈 및 돔페리단 유도체, 도네페질, 도파민, 독사조신, 독소루비신, 독실아민, 디클로페낙, 디발프로엑스, 드로나비놀, 드로스피레논, 드로트레코긴 알파, 두타스테리드, 에바스틴, 에코나졸, 에파비렌즈, 엘레트립탄, 에미다스틴, 엠트리시타빈, 에날라프릴, 엔세푸르, 엔타카폰, 엔푸비르티드, 에페드린, 에피네프린, 에플레레논, 에포에틴 및 에포에틴 유도체, 에프로사르탄, 엡티피바티드, 에르타페넴, 에소메프라졸, 에스트로겐 및 에스트로겐 유도체, 에타네르셉트, 에텐자미드, 에틴에스트라디올, 에토페나메이트, 에토피브레이트, 에토필린, 에토노게스트렐, 에토포시드, 엑세메스탄, 엑세나티드, 엑세티밉, 팜시클로비르, 파모티딘, 파로페난 달록세이트, 펠로디핀, 페노피브레이트, 펜타닐, 펜티코나졸, 펙소페나딘, 피나스테리드, 플루코나졸, 플루다라빈, 플루나리진, 플루오로우라실, 플루옥세틴, 플루르비프로펜, 플루피르틴, 플루타미드, 플루바스타틴, 폴리트로핀, 포미비르센, 폰다파리눅스, 포르모테롤, 포스포미신, 프로바트립탄, 푸로세미드, 푸시드산, 가도베네이트, 갈란타민, 갈로파밀, 간시클로비르, 가니렐릭스, 가티플록사신, 게피티닙, 겜피브로질, 겐타미신, 게피론, GLP-1, 프로게스토겐 및 프로게스토겐 유도체, 징코, 글라티라머, 글리벤클라미드, 글리피지드, 글루카곤, 글루시톨 및 글루시톨 유도체, 글루코사민 및 글루코사민 유도체, 글리코시드 항생제, 글루타티온, 글리세롤 및 글리세롤 유도체, 시상하부 호르몬, 고세렐린, 그레파플록사신, 기라제 억제제, 구아네티딘, 기라제 억제제, 헤민, 할로판트린, 할로페리돌, 경구 항당뇨병제로서의 우레아 유도체, 헤파린 및 헤파린 유도체, 강심성 글리코시드, 히알루론산, 히드랄라진, 히드로클로로티아지드 및 히드로클로로티아지드 유도체, 히드록시오메프라졸, 히드록시진, 이브리투모맙, 이부프로펜, 이다루비신, 인플릭시맙, 이포스파미드, 일로프로스트, 이마티닙, 이미다프릴, 이미글루세라제, 이미프라민, 이미퀴모드, 이미다프릴, 인도메타신, 인도라민, 인플릭시맙, 인슐린, 인슐린 글라진, 인터페론, 이르베사르탄, 이리노테칸, 이소코나졸, 이소프레날린, 이트라코나졸, 이바브라딘, 아이오딘 및 아이오딘 유도체, 세인트 존스 워트, 칼륨 염, 케토코나졸, 케토프로펜, 케토티펜, 라시디핀, 란소프라졸, 라로니다제, 라타노프로스트, 레플루노미드, 레피루딘, 레르카니디핀, 레테프리님, 레트로졸, 레바세틸메타돌, 레베티라세탐, 레보세티리진, 레보도파, 레보드로프로피진, 레보메타돈, 리코펠론, 리네졸리드, 리피나비르, 리포산 및 리포산 유도체, 리시노프릴, 리수리드, 로페프라민, 로독사미드, 로메플록사신, 로무스틴, 로페라미드, 로피나비르, 로라타딘, 로르녹시캄, 로사르탄, 루메판트린, 루트로핀, 마그네슘 염, 마크롤리드 항생제, 망가포디피르, 마프로틸린, 메벤다졸, 메베베린, 메클로진, 메페남산, 메플로퀸, 멜록시캄, 메만틴, 메핀돌롤, 메프로바메이트, 메로페넴, 메살라진, 메숙시미드, 메타미졸, 메트포르민, 메타돈, 메토트렉세이트, 메틸 5-아미노-4-옥소펜타노에이트, 메틸날록손, 메틸날록손, 메틸날트렉손, 메틸페니데이트, 메틸프레드니솔론, 메틱센, 메토클로프라미드, 메토프롤롤, 메트로니다졸, 미안세린, 미베프라딜, 미코나졸, 미페프리스톤, 미글리톨, 미글루스타트, 미노시클린, 미녹시딜, 미소프로스톨, 미토마이신, 미졸라스틴, 모다피닐, 모엑시프릴, 몬테루카스트, 모록토코그, 모르피난, 모르핀 및 모르핀 유도체, 목시플록사신, 에르고트 알칼로이드, 날부핀, 날록손, 나프록센, 나라트립탄, 나르코틴, 나타마이신, 나테글리니드, 네비볼롤, 네파조돈, 넬피나비르, 네오스티그민, 네라멕산, 네비라핀, 니세르골린, 니세타미드, 니페디핀, 니플룸산, 니모디핀, 니모라졸, 니무스틴, 네시리티드, 니솔디핀, 노르플록사신, 노바민 술폰, 노스카핀, 니스타틴, 오플록사신, 옥토트리드, 올란자핀, 올메사르탄, 올살라진, 오셀타미비르, 오메프라졸, 오모코나졸, 온단세트론, 오를리스타트, 오셀타미비르, 옥사세프롤, 옥사실린, 옥살리플라틴, 옥사프로진, 옥스카르바세핀, 옥시코돈, 옥시코나졸, 옥시메타졸린, 팔리비주맙, 팔라노세트론, 판토프라졸, 파라세타몰, 파레콕시브, 파록세틴, 페가스파르가제, 페그인터페론, 페그필그라스트림, 펜시클로비르, 경구 페니실린, 펜타조신, 펜티필린, 펜톡시필린, 펩티드 항생제, 페린도프릴, 페르페나진, 페티딘, 식물 추출물, 페나존, 페니라민, 페닐부티르산, 페니토인, 페노티아진, 펜세린, 페닐부타존, 페니토인, 피메크롤리무스, 피모지드, 핀돌롤, 피오글리타존, 피페라진, 피라세탐, 피렌제핀, 피리베딜, 피르린돌, 피록시캄, 프라미펙솔, 프람린티드, 프라바스타틴, 프라조신, 프로카인, 프로마진, 프로피베린, 프로프라놀롤, 프로피온산 유도체, 프로피페나존, 프로스타글란딘, 프로티온아미드, 프록시필린, 퀘티아핀, 퀴나프릴, 퀴나프릴레이트, 퀴누프리스틴, 라미프릴, 라니티딘, 라베프라졸, 랄록시펜, 라놀라진, 라스부리카제, 레복세틴, 레파클리니드, 레프로테롤, 레세르핀, 레보플록사신, 리바비린, 리팜피신, 릴루졸, 리멕솔론, 리세드로네이트, 리스페리돈, 리토나비르, 리툭시맙, 리바스티멘, 리사트립탄, 로페콕시브, 로피니롤, 로피바카인, 로시글리타존, 록사티딘, 록시트로마이신, 루스코게닌, 로수바스타틴, 루토시드 및 루토시드 유도체, 사바딜라, 살부타몰, 살리실레이트, 살메테롤, 사페르코나졸, 갑상선 호르몬, 스코폴라민, 셀레길린, 세르타코나졸, 세르틴돌, 세르트랄린, 세벨라머, 시부트라민, 실데나필, 규산염, 심바스타틴, 시롤리무스, 시토스테롤, 소탈롤, 스파글룸산, 스파르플록사신, 스펙티노마이신, 스피라마이신, 스피라프릴, 스피로노락톤, 스타부딘, 스트렙토마이신, 수크랄페이트, 수펜타닐, 술박탐, 술폰아미드, 술파살라진, 술피리드, 술타미실린, 술티암, 수마트립탄, 숙사메토늄 클로라이드, 타크린, 타크롤리무스, 타달라필, 탈리올롤, 탈사클리딘, 타목시펜, 타소네르민, 타자로텐, 테가푸르, 테가세로드, 텔리트로마이신, 텔미사르탄, 테모포르핀, 테모졸로미드, 테나토프라졸, 테넥테플라제, 테니포시드, 테노포비르, 테녹시캄, 테리파라티드, 테라조신, 테르비나핀, 테르부탈린, 테르페나딘, 테리파라티드, 테를리프레신, 테르타톨롤, 테스토스테론 및 테스토스테론 유도체, 테트라시클린, 테트리졸린, 테조센탄, 테오브로민, 테오필린, 테오필린 유도체, 티아마졸, 티오테파, thr. 성장 인자, 티아가빈, 티아프리드, 티볼론, 티클로피딘, 틸리딘, 티몰롤, 티니다졸, 티오코나졸, 티오구아닌, 티오트로피움, 티옥솔론, 티라제탐, 티로프라미드, 트로피반, 티자니딘, 톨라졸린, 톨부타미드, 톨카폰, 톨나프테이트, 톨페리손, 톨테로딘, 토피라메이트, 토포테칸, 토라세미드, 트라마돌, 트라마졸린, 트란돌라프릴, 트라닐시프로민, 트라피딜, 트라스투주맙, 트라보프로스트, 트라조돈, 트레포스티닐, 트리암시놀론 및 트리암시놀론 유도체, 트리암테렌, 트리플루페리돌, 트리플루리딘, 트리메타지딘, 트리메토프림, 트리미프라민, 트리펠렌아민, 트리프롤리딘, 트리포스파미드, 트로만타딘, 트로메타몰, 트로팔핀, 트로바플록사신, 트록세루틴, 툴로부테롤, 트립신, 티라민, 티로트리신, 우라피딜, 우르소데옥시콜산, 테오필린 우르소데옥시콜산, 발라시클로비르, 발데콕시브, 발간시클로비르, 발프로산, 발사르탄, 반코마이신, 바르데나필, 베쿠로늄 클로라이드, 벤라팍신, 베라파밀, 베르테포르핀, 비다라빈, 비가바트린, 빌록사진, 빈블라스틴, 빈카민, 빈크리스틴, 빈데신, 비노렐빈, 빈포세틴, 비퀴딜, 비타민 D 및 비타민 D 유도체, 보리코나졸, 와파린, 크산티놀 니코티네이트, 크시멜라가트란, 크시파미드, 자피르루카스트, 잘시타빈, 잘레플론, 자나미비르, 지도부딘, 지프라시돈, 졸레드론산, 졸미트립탄, 졸피뎀, 조플리콘, 조테핀 등이다.
활성 구성요소는, 원하는 경우에, 또한 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체의 형태로 사용될 수 있으며, 키랄 활성 성분의 경우에는 광학 활성 이성질체 둘 다 및 라세미체 또는 부분입체이성질체의 혼합물을 이용하는 것이 가능하다. 원하는 경우에, 본 발명의 조성물은 또한 2종 이상의 활성 제약 성분을 포함할 수 있다.
진단 마커
개시된 바와 같은 나노입자는 진단 마커를 포함할 수 있다. 진단 마커는 임상 진단학에서 사용되는 바와 같은 형광 마커 예컨대 예를 들어 플루오레세인아민(Fluoresceinamine)®, 로다민(Rhodamine)®-B-에틸렌-디아민 또는 루모겐(Lumogen)® F305 또는 방사성 마커일 수 있다. 마커의 나노입자와의 커플링은 화학 반응에 의해 공유적으로 또는 반-데르-발스 힘 (수소-가교)에 의해 또는 이온 상호작용에 의해 비-공유적으로 (플루오레세인아민®) 이루어질 수 있다.
투여 형태
1종 이상의 생물학적 활성 성분 또는 1종 이상의 진단 마커를 포함하는 복수의 나노입자를 포함하는 제약 투여 형태로서, 펠릿, 정제, 캡슐, 스프레이, 에어로졸, 분말, 사쉐, 좌제 또는 주사 용액 또는 분산액을 포함하는 투여 형태가 개시된다.
본 출원에 청구된 바와 같은 다층 형태의 의약은 주로 다중미립자 제약 형태로서의 의미를 갖는다. 따라서, 본원에 기재된 바와 같은 복수의 나노입자를 포함하는 제약 투여 형태로서, 펠릿, 정제, 캡슐 또는 주사 용액 또는 분산액을 포함할 수 있는 투여 형태가 개시된다.
펠릿-함유 정제 또는 압축 정제라는 용어는 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있다. 이러한 정제는 예를 들어 대략 5 내지 25 mm의 크기를 가질 수 있다. 통상적으로, 정의된 복수의 소형 활성 성분 함유 펠릿은 결합 부형제와 함께 압축되어 널리 공지된 정제 형태를 제공한다. 경구 복용 및 체액과의 접촉 후에 정제 형태는 붕괴되고 펠릿이 유리된다. 압축 정제는 복용에 있어서의 단일 투여 형태의 이점을 다중 형태의 이점, 예를 들어 투여량 정확도와 조합한다.
미니정제라는 용어는 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있다. 미니정제는 통상의 정제보다 작으며, 대략 1 내지 4 mm의 크기를 가질 수 있다. 미니정제는, 펠릿과 마찬가지로, 다중 투여량으로 사용하기 위한 단일 투여 형태이다. 동일한 크기일 수 있는 펠릿과 비교하여, 미니정제는 통상적으로 보다 정확하고 보다 균일하게 코팅될 수 있는 보다 정형적인 표면을 갖는 이점을 갖는다. 미니정제는 캡슐, 예컨대 젤라틴 캡슐에 봉입되어 제공될 수 있다. 이러한 캡슐은 경구 복용 및 위액 또는 장액과의 접촉 후에 붕괴되고 미니정제가 유리된다. 미니정제의 또 다른 적용은 활성 성분 투여량을 개별적으로 미세 조정하는 것이다. 이러한 경우에 환자는 치유하려는 질환의 중증도 뿐만 아니라 환자 개개의 체중에 맞는 정의된 수의 미니정제를 직접 복용할 수 있다. 미니정제는 상기 논의된 바와 같은 펠릿-함유 압축 정제와는 상이한 것이다.
사쉐라는 용어는 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있다. 이는, 종종 펠릿 함유 액체 형태로 또는 또한 건조 펠릿 또는 분말 형태로 활성 성분을 함유하는 소형 밀봉 패키지를 지칭한다. 사쉐 자체는 복용하도록 의도되지 않는, 단지 패키지 형태일 뿐이다. 사쉐의 내용물은 물 중에 용해될 수 있거나 또는 유리한 특색으로서 추가의 액체 없이도 직접적으로 침윤되거나 또는 복용될 수 있다. 후자는 물을 이용할 수 없는 상황에서 투여 형태를 복용해야 할 때 환자에게 유리한 특색이다. 사쉐는 정제, 미니정제 또는 캡슐에 대한 대안적 투여 형태이다.
캡슐이라는 용어는 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있다. 캡슐은, 사쉐와 마찬가지로, 펠릿 함유 액체 또는 또한 건조 펠릿 또는 분말을 위한 용기이다. 그러나, 사쉐와는 달리, 캡슐은 제약상 허용되는 부형제 예컨대 젤라틴 또는 히드록시프로필메틸셀룰로스로 이루어지며, 정제처럼 복용하도록 의도된다. 캡슐은 경구 복용 및 위액 또는 장액과의 접촉 후에 붕괴되고 함유된 다중 단위가 유리된다. 제약 목적을 위한 캡슐은 다양한 표준화된 크기로 상업적으로 입수가능하다. 위 저항성 및 소장 또는 결장에서의 제어 방출을 위해, 캡슐은 장용 코팅, 예컨대 음이온성 셀룰로스 또는 음이온성 (메트)아크릴레이트 공중합체 (유드라짓(EUDRAGIT)® L30 D, 유드라짓® L100-55, 유드라짓® S 또는 유드라짓® FS 중합체 유형)가 제공될 수 있다.
용도
본 출원은 추가로 나노입자에 포함된 생물학적 활성 성분 또는 진단 마커의 경구 또는 비경구 전달에 적합한 제약 조성물을 제조하는 방법에서의 나노입자의 용도를 개시한다.
본원에 기재된 바와 같은 생물학적 활성 성분 또는 진단 마커를 포함하는 나노입자는 생물학적 활성 성분의 경구, 폐, 비강, 협측, 질 또는 비경구 전달을 위한 의약 또는 의약의 일부로서 또는 진단 마커로서의 용도에 대해 개시된다.
항목
본 발명은 하기 항목을 특징으로 한다:
항목 1: 생흡수성 폴리에스테르 및 친수성 중합체를 포함하며, 여기서 친수성 중합체는 생흡수성 폴리에스테르의 부분이거나 또는 별개의 중합체인 코어, 및 코어 상의 아실화된 인간 락토페린-유래 펩티드를 포함하는 나노입자로서, 여기서 아실화된 인간 락토페린-유래 펩티드는 서열식별번호 1: KCFQWQRNMRKVRGPPVSCIKR의 아미노산 서열 또는 서열식별번호 1의 서열과 8개 이하의 아미노산 위치가 상이한 아미노산 서열을 갖는 펩티드이고, 여기서 인간 락토페린-유래 펩티드의 N-말단은 C16-모노아실 기로 아실화된 것인 나노입자.
2. 항목 1에 있어서, 생흡수성 폴리에스테르 및 친수성 중합체가
i) 친수성 중합체 부분을 갖지 않는 생흡수성 폴리에스테르 및 친수성 중합체이거나, 또는
ii) 친수성 중합체 부분을 갖는 생흡수성 폴리에스테르이거나, 또는
iii) 친수성 중합체 부분을 갖는 생흡수성 폴리에스테르 및 친수성 중합체이거나, 또는
iv) 친수성 중합체 부분을 갖지 않는 생흡수성 폴리에스테르, 친수성 중합체 및 친수성 중합체 부분을 갖는 생흡수성 폴리에스테르인
나노입자.
3. 항목 1 또는 2에 있어서, 생흡수성 폴리에스테르 및 친수성 중합체에 대한 아실화된 인간 락토페린-유래 펩티드의 양이 약 1 내지 100 중량% 또는 5 내지 75 중량%, 바람직하게는 약 25 내지 75 중량%인 나노입자.
4. 항목 1 내지 3 중 하나 이상에 있어서, 생흡수성 폴리에스테르 대 친수성 중합체의 중량비가 60:40 내지 99.9:0.1, 바람직하게는 80:20 내지 99.8:0.2, 가장 바람직하게는 95:5 내지 99.5:0.5인 나노입자.
5. 항목 1 내지 4 중 하나 이상에 있어서, 평균 입자 크기 (Z-평균)가 약 50 내지 900, 바람직하게는 약 100 내지 350, 가장 바람직하게는 약 200 내지 300 nm의 범위에 있는 것인 나노입자.
6. 항목 1 내지 5 중 하나 이상에 있어서, 입자 크기 분포 (PDI)가 0.3 미만 또는 0.05 내지 0.3, 0.08 내지 0.2 또는 0.09 내지 0.19의 범위에 있는 것인 나노입자.
7. 항목 1 내지 6 중 하나 이상에 있어서, 나노입자의 제타 전위가 약 0 내지 50, 바람직하게는 약 1 내지 40, 가장 바람직하게는 5 내지 30 mV인 나노입자.
8. 항목 1 내지 7 중 하나 이상에 있어서, 친수성 중합체 부분을 갖지 않는 생흡수성 폴리에스테르가 폴리락트산, 폴리글리콜산, 폴리-카프로락톤, 락트산-글리콜산 공중합체, 락트산-글리콜산-카프로락톤 삼원공중합체, 락트산-카프로락톤 공중합체, 폴리 디옥사논 또는 락트산-트리메틸렌 카르보네이트 공중합체 또는 상기 언급된 중합체의 임의의 블렌드인 나노입자.
9. 항목 1 내지 8 중 하나 이상에 있어서, 친수성 중합체 부분을 갖지 않는 생흡수성 폴리에스테르가 폴리(D,L-락티드-코-글리콜리드)를 포함하는 것인 나노입자.
10. 항목 9에 있어서, 폴리(D,L-락티드-코-글리콜리드) 공중합체에서의 D,L-락티드 대 글리콜리드의 비율이 몰부로 70:30 내지 30:70, 바람직하게는 60:40 내지 40:60, 가장 바람직하게는 55:45 내지 45:55인 나노입자.
11. 항목 1 내지 10 중 하나 이상에 있어서, 친수성 중합체 부분을 갖지 않거나 또는 중합체성 부분을 갖는 생흡수성 폴리에스테르가 0.1 내지 0.5, 바람직하게는 0.1 내지 0.3 또는 0.3 내지 0.5 dL/g의 고유 점도 IV를 갖는 것인 나노입자.
12. 항목 1 내지 11 중 하나 이상에 있어서, 친수성 중합체 또는 친수성 중합체 부분이 폴리에틸렌 글리콜인 나노입자.
13. 항목 1 내지 12 중 하나 이상에 있어서, 친수성 중합체 부분을 갖는 생흡수성 폴리에스테르가 블록 구조 AB, BA 또는 ABA를 갖는 폴리(락트산-코-글리콜산)-폴리(에틸렌 글리콜) 블록공중합체를 포함하며, 여기서 A는 폴리(락트산-코-글리콜산)이며 B는 폴리(에틸렌 글리콜)이고, 여기서 폴리(에틸렌 글리콜) 블록은 블록공중합체의 약 0.1 내지 40, 0.1 내지 25 또는 0.2 내지 4, 바람직하게는 10 내지 20 중량%를 차지하는 것인 나노입자.
14. 항목 1 내지 13 중 하나 이상에 있어서, 생흡수성 폴리에스테르 및 친수성 중합체 부분이 몰부로 60:40 내지 40:60, 바람직하게는 55:45 내지 45:55의 D,L-락티드 대 글리콜리드의 비율을 갖는 폴리(D,L-락티드-코-글리콜리드) 공중합체 및 몰부로 60:40 내지 40:60, 바람직하게는 55:45 내지 45:55의 D,L-락티드 대 글리콜리드의 비율을 갖는 폴리(D,L-락트산-코-글리콜산)-폴리(에틸렌 글리콜) AB 블록공중합체의 혼합물로 포함되며, 여기서 A는 폴리(D,L-락트산-코-글리콜산)이며 B는 폴리(에틸렌 글리콜)이고, 여기서 폴리(에틸렌 글리콜) 블록은 블록공중합체의 약 10 내지 20 중량%를 차지하는 것인 나노입자.
15. 항목 14에 있어서, 폴리(D,L-락티드-코-글리콜리드) 공중합체의 중량 대 폴리(D,L-락트산-코-글리콜산)-폴리(에틸렌 글리콜) AB 블록공중합체의 중량비가 60:40 내지 99.9:0.1, 바람직하게는 80:20 내지 99.8:0.2, 가장 바람직하게는 95:5 내지 99.5:0.5인 나노입자.
16. 항목 1 내지 15 중 하나 이상에 있어서, 적어도 2개의 시스테인 잔기가 인간 락토페린-유래 펩티드의 아미노산 서열에 존재하는 것인 나노입자.
17. 항목 1 내지 16 중 하나 이상에 있어서, 인간 락토페린-유래 펩티드의 아미노산 서열이 14 내지 30개, 바람직하게는 18 내지 26개, 가장 바람직하게는 20 내지 24개 아미노산의 길이를 갖는 것인 나노입자.
18. 항목 1 내지 17 중 하나 이상에 있어서, 생물학적 활성 성분이 포함되는 나노입자.
19. 항목 18에 있어서, 생물학적 활성 성분이 진통제, 항생제 또는 항감염제, 항체, 항간질제, 식물 유래의 항원, 항류마티스제, 베타차단제, 벤즈이미다졸 유도체, 베타-차단제, 심혈관 약물, 화학요법제, CNS 약물, 디기탈리스 글리코시드, 위장 약물, 예를 들어 양성자 펌프 억제제, 효소, 호르몬, 액체 또는 고체 천연 추출물, 핵산, 올리고뉴클레오티드, 펩티드, 호르몬, 단백질, 펩티드, 단백질, 비뇨기과 약물, 백신, 비타민, 미량 원소, 미네랄의 군으로부터 또는 그의 임의의 혼합물로부터 선택되는 것인 나노입자.
20. 항목 1 내지 19 중 하나 이상에 있어서, 진단 마커를 포함하는 나노입자.
21. 항목 18 내지 20 중 하나 이상에 있어서, 생물학적 활성 성분의 경구, 폐, 비강, 협측, 질 또는 비경구 전달을 위한 의약 또는 의약의 일부로서 또는 진단 마커로서 사용하기 위한 나노입자.
22. 항목 18 내지 20 중 하나 이상에 따른 복수의 나노입자를 포함하는 제약 투여 형태로서, 펠릿, 정제, 캡슐, 스프레이, 에어로졸, 분말, 좌제 또는 주사 용액 또는 분산액을 포함하는 투여 형태.
실시예
물질:
표 1: 아실화된 인간 락토페린 펩티드의 구조 (hLFF 아미노산 서열은 서열식별번호 1 = KCFQWQRNMRKVRGPPVSCIKR에 상응함)
표 2: 침전 시험에 사용된 화학적 화합물.
표 3: 플루오레세인 아민- 및 로다민-B-PLGA를 위해 사용된 화학적 화합물.
표 4: 입자의 제조에 사용된 화학적 화합물.
표 5: 분석 특징화 및 생물학적 검정에 사용된 화학적 화합물.
표 6: 입자의 제조에 사용된 장치.
표 7: 분석 특징화 및 생물학적 검정에 사용된 장치.
방법:
펩티드
모든 펩티드는 고체-상 펩티드 합성법 (EMC 마이크로콜렉션즈)을 사용하여 C-말단 아미드로서 합성하였다. 효율적인 디술피드 가교 형성을 위해, hLFF 펩티드를 pH 8의 50 mM Hepes 완충제 중에 2 mM의 농도로 용해시키고, 37℃에서 2h 동안 산화시켰다 (Wallbrecher et al., Cell Mol Life Sci. 2014 Jul;71(14):2717-29).
실시예 1: HLFF-펩티드 침전 시험
hLFF-펩티드를, pH 8의 50 mM Hepes 완충제 중에 2 mM의 농도로 용해된 hLFF 펩티드를 사용하여 1차례의 동결-해동 사이클 (-18℃에서의 동결)에 의해 침전에 대해 시험하였다.
플루오레세인아민-PLGA 입자 및 로다민-B-에틸렌 디아민-PLGA 입자의 제조.
문헌 [Horisawa et al., Pharm Res. 2002 Feb;19(2):132-9] 및 [Weiss et al., J Nanosci Nanotechnol. 2006 Sep-Oct;6(9-10):3048-56]의 방법을 사용하여 PLGA (리소머® RG 503 H, 독일 다름슈타트 소재의 에보닉 인더스트리즈(Evonik Industries)) 및 플루오레세인 아민을 커플링시켜 플루오레세인 아민 이성질체 I-PLGA (FA-PLGA)를 제조하였다.
플루오레세인 아민 이성질체 I (FA)을 알드리치 케미칼 인크. (Aldrich Chemical Inc.; 미국 위스콘신주 밀워키 소재)로부터 입수하였다. PLGA (3.07 g) 및 FA (0.0583 g)를 0.0408 g의 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)-카르보디이미드 히드로클로라이드 (WSC)가 함유된 30 mL의 아세토니트릴 중에 완전히 용해시키고, 2 h 동안 실온에서 인큐베이션하였다. 생성된 플루오레세인 아민 결합된 DL-락티드/글리콜리드 공중합체 (FA-PLGA; 리소머® RG 503 H)를 증류수에 이어 디클로로메탄으로 세척한 다음에, 회전 증발기 (REN-1S, 일본 오사카 소재의 이와키(Iwaki))를 사용하여 건조시켰다.
입자 제조를 위해, 50 mg의 FA-PLGA를 1.5 mL의 에틸 아세테이트 중에 용해시켰다. (1차) w/o 에멀젼을 1분 동안 대략 6 W에서 초음파처리함으로써 제조하였다. 이어서, 25 mg/mL의 PVA (모위올 4-88, 독일 하테르스하임 암 마인 소재의 쿠라레이 유럽 게엠베하(Kuraray Europe GmbH)) 용액 2.5 mL를 에멀젼에 첨가하였다. 혼합물을 다시 60초 동안 대략 15 W에서 초음파처리하여 2차 에멀젼을 생성하였다. 이 에멀젼의 부피를 밀리-Q를 첨가함으로써 20 mL로 증가시켰다. 부피 증가 시에, 에멀젼 액적의 에틸 아세테이트는 2종의 부분 가용성 용매의 비-혼화성 경계를 초과하여 FA-PLGA 나노입자가 에멀젼으로부터 침전되었다.
리사민 로다민-B-에틸렌 디아민을 라이프 테크놀로지스 (Life Technologies; 독일 다름슈타트 소재)로부터 입수하여, 플루오레세인 아민 및 PLGA에 대한 문헌 [Weiss et al., J Nanosci Nanotechnol. 2006 Sep-Oct;6(9-10):3048-56]의 방법을 약간 변화시켜 사용하여 PLGA (리소머® RG 503 H) (독일 다름슈타트 소재의 에보닉 인더스트리즈)에 공유 커플링시켰다.
50 mg의 로다민-B PLGA (RhB-PLGA)를 1.5 mL의 에틸 아세테이트 중에 용해시킴으로써 입자를 제조하였다. 이어서, 25 mg/mL의 PVA 용액 2.5 mL를 첨가하고, 혼합물을 1분 동안 대략 16 W에서 초음파처리하였다. 생성된 에멀젼의 부피를 밀리-Q를 첨가함으로써 20 mL로 증가시켰다.
루모겐 F305 레드 표지된 PLGA 및 PLGA/PEG-PLGA 입자의 제조
PLGA (리소머® RG 502 H, 독일 다름슈타트 소재의 에보닉 뉴트리션 & 케어 게엠베하(Evonik Nutrition & Care GmbH)) 및 PLGA와 PEG-PLGA (리소머® 셀렉트 5050 DLG mPEG 5000 (15%), 독일 다름슈타트 소재의 에보닉 뉴트리션 & 케어 게엠베하)의 혼합물을 사용하였다. 혼합물의 비 (PLGA/PEG-PLGA)는 90:10 w/w이다. 각각의 제제에서, 20 mg을 사용하였다.
중합체를 볼텍스 혼합기를 사용하여, 루모겐 R305 레드가 함유된 에틸 아세테이트 용액 (0.08 mg mL-1, 2250 μL) 중에 용해시켰다. 루모겐 F305 레드 농도는 중합체 양에 좌우되며, 중합체 양을 기준으로 하여 1% 루모겐으로 사용된다. 이는 유기 용액이었다. 볼텍스 혼합기 (1 min., 스테이지 2-3)를 사용한 연속적 혼합 하에 첨가된, 질산칼슘 (6.25 mM, 55.85 μL) 및 인산수소이나트륨 (3.74 mM, 55.85 μL)의 수용액 1을 제조하였다. 이 수용액 1 및 BSA 용액 (20 mg mL-1, 20 μL)을 유기 용액에 첨가하였다.
이어서, 냉각시키면서 울트라 투락스 T25를 4 min 동안 20000 min-1로 사용하여 제1 유중수 에멀젼 (W/O)을 생성하였다.
이 W/O-에멀젼을 이어서 일정한 혼합 하에 (볼텍스 혼합기) 1% PVA (9 mL)에 적가하였다. 첨가 후에, 에멀젼을 빙조에서 냉각시키면서 울트라 투락스 T25로 4 min 동안 15000 min-1로 추가로 유화시켰다.
이어서, W/O/W 에멀젼의 용매를 회전 증발기에서 15 min 동안 130 rpm으로 회전시키면서, 40℃ 및 240 mbar에서 증발시키고, 추가로 흄 후드 하에 350 rpm의 자기 교반기 상에서 90 min 동안 실온에서 증발시켰다. 이후에 나노입자 분산액을 10 min 동안 4℃ 및 13000 x g에서 원심분리함으로써 세척하였다. 생성된 펠릿을 10 mL의 RNase 무함유 물 중에 재현탁시켰다.
입자의 hLFF 코팅 및 동결 건조
C2-hLFF 및 C16-hLFF 펩티드 (20 mg mL-1)를 혼합 하에 (볼텍스 혼합기, 1 min., 스테이지 1-2) 1.0 mL의 입자 현탁액에 첨가하고, 가열 써모 진탕기 HTMR 133에서 25℃ 및 300 rpm으로 120 min 동안 인큐베이션하였다. C2-hLFF 또는 C16-hLFF의 최종 코팅은 생흡수성 폴리에스테르의 양에 대해 10 중량% 또는 50 중량%였다. 초과량의 hLFF를 제거하기 위해 현탁액을 10 min 동안 4℃ 및 13000 x g에서 원심분리하였다. 상청액을 버리고, 펠릿을 2.5 mL의 RNase 무함유 물 중에 재현탁시켰다.
샘플을 동결 건조시키기 위해 150 μL의 50% 트레할로스 용액을 3 mL의 입자 현탁액에 첨가하고, 급속 혼합하고, 4 mL 유리 바이알에 충전하였다. 이들을 액체 질소로 급속-동결시키고, 이어서 크리스트, 동결 건조기 엡실론 2-6D AC를 사용하여 동결건조시켰다.
입자 크기 측정
입자 크기, 크기 분포 및 제타 전위를 분석하기 위해, 제타사이저 나노 ZS 기기 (말번, 레이저: λ=532 nm)를 스몰루코프스키 근사법에 의해 사용하였다. 입자 크기 데이터는 산란 강도 분포를 참조한다 (z-평균).
입자 크기 및 크기 분포는 hLFF로의 코팅 전후에 제타사이저 나노 ZS 기기 (말번, 레이저: λ=532 nm)를 사용하여 분석하였다.
세포 흡수 검정
HeLa 및 Caco-2 세포를 0.4 mg mL-1의 농도 (중합체 함량 기준)로 펩티드-코팅된 로다민-PLGA 입자와 함께 37℃에서 2h 동안 인큐베이션한 다음에, 형광 현미경검사하였다.
A549 세포를 0.46 mg mL-1의 농도 (중합체 함량 기준)로 펩티드-코팅된 루모겐-PLGA 및 PLGA/PEG-PGLA 나노입자와 함께 37℃에서 2h 동안 인큐베이션한 다음에, 형광 현미경검사하였다. 따라서, 동결-건조된 나노입자를 페놀-레드 없이 피루베이트, NEAA 뿐만 아니라 겐타미신으로 보충된 FBS-무함유 MEM 중에 재현탁시켰다. 비처리된 세포 및 이와 같이 염색되지 않은 세포를 음성 대조군으로서 사용하였다.
PBS로 세척한 후에, 현미경검사 사진을 촬영하고, 세포를 유동 세포측정법 분석 (샘플 부피 200 mL; 유량 100 μL min-1; 최대 이벤트 카운트: 5x104)을 위해 1 mL의 EDTA/PBS로 분리시켜 1.5 mL 마이크로원심분리 튜브에 수집하였다.
현미경 사진은 C16-hLFF를 포함하는 로다민-PLGA-나노입자가 HeLa 및 CaCO-2 세포의 경우에 응집을 거의 나타내지 않으면서 높은 세포 흡수를 수반한다는 것을 제시하였다. 이러한 결과는 비코팅된 나노입자 및 C2-hLFF-나노입자와 비교하여 우월하다.
결과:
펩티드 침전 시험
아실화 및 바이아실화된 인간 락토페린 펩티드의 용액을 수차례의 동결-해동 사이클로 침전에 대해 시험하였다. 그 결과는 모든 다른 시험된 펩티드와는 달리, 아세틸- 및 C16-hLFF의 용액만이 침전되지 않았음을 보여준다.
실시예 2
코팅된 입자의 입자 크기 분포 및 제타 전위에서의 변화
표 8 A - F:
표 8A, 8B, 8C: 아실화된 (C2, C16) 인간 락토페린 펩티드를 포함하는 FA-PLGA 입자 (모두 이중 측정). 코팅 후 제1일, 제4일 및 제8일에 측정을 수행하였다.
표 8D, 8E, 8F: 아실화된 (C2, C16) 인간 락토페린 펩티드를 포함하는 로다민-PLGA 입자 (모두 이중 측정). 코팅 후 제1일, 제4일 및 제8일에 측정을 수행하였다.
표 8A, 8D는 nm 단위의 입자 크기 Z-평균 값을 제시하고;
표 8B, 8E는 입자 크기 분포 (다분산 지수 PDI) 값을 제시하고;
표 8C, 8F는 제타 전위 (ZP) 값을 제시한다.
결과:
안정적인 크기 분포 (< 400 nm의 표적), 0.3 미만의 PDI 및 모든 경우에서 안정적으로 양의 값으로 이동된 제타 전위의 평가는 C16-hLFF 펩티드만이 적합한 결과를 초래함을 제시한다. PLGA 입자의 C16-hLFF 코팅은 시간 경과에 따라 양의 제타 전위를 유지하는 균일한 크기의 소형 입자를 생성한다.
추가적으로 C16-hLFF-코팅된 PLGA 입자는 응집을 거의 나타내지 않으면서 높은 세포 흡수를 수반하며 표준 아세틸화된 hLFF보다 우월하다.
실시예 3
표 9: 아세틸화된 hLFF 또는 C16-hLFF로 코팅된 PLGA 및 PEG-PLGA 나노입자의 mV 단위의 제타 전위; 나노입자는 30 min (A) 또는 12시간 (B) 동안 코팅되었다.
결과
게다가, PEG-PLGA 입자 상의 C16-hLFF 코팅을 PLGA 및 C2-hLFF 펩티드와 비교하여 시험하였다. 놀랍게도 C16-hLFF는 C2-hLFF와 비교하여 PEG-PLGA의 개선된 관능화를 초래하였다. 장기간 코팅은 단지 약간 더 높은 제타 전위를 제공한다.
실시예 4:
표 10: hLFF 또는 C16-hLFF로 코팅된, 루모겐 표지된 PLGA 및 PLGA/PEG-PLGA 나노입자의 입자 크기 (Z-평균), 입자 크기 분포 (PDI) 및 제타 전위 (ZP).
실시예 5
A549 세포의 나노입자 흡수의 유동 세포측정법 결과
염색되지 않은 음성 대조군의 살아있는 세포 집단을 게이팅하고 루모겐 F305 레드-음성 세포로 정하였다. 모든 측정된 샘플에 대해 x-축을 상대 형광으로 하고 y-축을 살아있는 세포 수로 하여 히스토그램을 작성하였다.
x-축의 중앙값은 살아있는 세포 집단의 형광 강도 및 그에 따라 나노입자 회합 및 흡수의 양을 나타낸다.
세포 카운트에서의 차이로 인해 100개의 세포당 상대 형광을 계산하였다.
표 11: 유동 세포측정법 분석의 결과
표에 제시된 바와 같이 C16-hLFF로의 코팅이 PLGA/PEG-PLGA 및 PLGA 중합체 둘 다에 대해 가장 높은 상대 형광 값을 초래하며 따라서 나노입자의 최고 흡수를 초래하였다. 게다가, 흡수는 hLFF 또는 C16-hLFF의 양을 10%에서 50%로 증가시킴으로써 개선되었다.
SEQUENCE LISTING
<110> Evonik R?m GmbH
<120> Nanoparticle comprising a bio-resorbable polyester, a hydrophilic polymer and an acylated
human lactoferrin-derived peptide
<130> 2015P00205WO
<160> 1
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 22
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (1)..(22)
<400> 1
Lys Cys Phe Gln Trp Gln Arg Asn Met Arg Lys Val Arg Gly Pro Pro
1 5 10 15
Val Ser Cys Ile Lys Arg
20
201500205 Ausland 30
Claims (15)
- 생흡수성 폴리에스테르 및 친수성 중합체를 포함하며, 여기서 친수성 중합체는 생흡수성 폴리에스테르의 부분이거나 또는 별개의 중합체인 코어, 및 코어 상의 아실화된 인간 락토페린-유래 펩티드를 포함하는 나노입자로서, 여기서 아실화된 인간 락토페린-유래 펩티드는 서열식별번호 1: KCFQWQRNMRKVRGPPVSCIKR의 아미노산 서열 또는 서열식별번호 1의 서열과 8개 이하의 아미노산 위치가 상이한 아미노산 서열을 갖는 펩티드이고, 여기서 인간 락토페린-유래 펩티드의 N-말단은 C16-모노아실 기로 아실화된 것인 나노입자.
- 제1항에 있어서, 생흡수성 폴리에스테르 및 친수성 중합체가
i) 친수성 중합체 부분을 갖지 않는 생흡수성 폴리에스테르 및 친수성 중합체이거나, 또는
ii) 친수성 중합체 부분을 갖는 생흡수성 폴리에스테르이거나, 또는
iii) 친수성 중합체 부분을 갖는 생흡수성 폴리에스테르 및 친수성 중합체이거나, 또는
iv) 친수성 중합체 부분을 갖지 않는 생흡수성 폴리에스테르, 친수성 중합체 및 친수성 중합체 부분을 갖는 생흡수성 폴리에스테르인
나노입자. - 제1항 또는 제2항에 있어서, 생흡수성 폴리에스테르 및 친수성 중합체에 대한 아실화된 인간 락토페린-유래 펩티드의 양이 약 1 내지 100 중량% 또는 5 내지 75 중량%, 바람직하게는 약 25 내지 75 중량%인 나노입자.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 생흡수성 폴리에스테르 대 친수성 중합체의 중량비가 60:40 내지 99.9:0.1, 바람직하게는 80:20 내지 99.8:0.2, 가장 바람직하게는 95:5 내지 99.5:0.5인 나노입자.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 평균 입자 크기 (Z-평균)가 약 50 내지 900, 바람직하게는 약 100 내지 350, 가장 바람직하게는 약 200 내지 300 nm의 범위에 있는 것인 나노입자.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 입자 크기 분포 (PDI)가 0.5 이하 또는 약 0.05 내지 0.3, 0.08 내지 0.2 또는 0.09 내지 0.19의 범위에 있는 것인 나노입자.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 나노입자의 제타 전위가 약 0 내지 50, 바람직하게는 약 1 내지 40, 가장 바람직하게는 5 내지 30 mV인 나노입자.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 친수성 중합체 부분을 갖지 않는 생흡수성 폴리에스테르가 폴리락트산, 폴리글리콜산, 폴리-카프로락톤, 락트산-글리콜산 공중합체, 락트산-글리콜산-카프로락톤 삼원공중합체, 락트산-카프로락톤 공중합체, 폴리 디옥사논 또는 락트산-트리메틸렌 카르보네이트 공중합체 또는 상기 언급된 중합체의 임의의 블렌드인 나노입자.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 친수성 중합체 또는 친수성 중합체 부분이 폴리에틸렌 글리콜인 나노입자.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 친수성 중합체 부분을 갖는 생흡수성 폴리에스테르가 블록 구조 AB, BA 또는 ABA를 갖는 폴리(락트산-코-글리콜산)-폴리(에틸렌 글리콜) 블록공중합체를 포함하며, 여기서 A는 폴리(락트산-코-글리콜산)이며 B는 폴리(에틸렌 글리콜)이고, 여기서 폴리(에틸렌 글리콜) 블록은 블록공중합체의 약 0.1 내지 25, 바람직하게는 10 내지 20 중량%를 차지하는 것인 나노입자.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 생흡수성 폴리에스테르 및 친수성 중합체가 몰부로 60:40 내지 40:60, 바람직하게는 55:45 내지 45:55의 D,L-락티드 대 글리콜리드의 비율을 갖는 폴리(D,L-락티드-코-글리콜리드) 공중합체 및 몰부로 60:40 내지 40:60, 바람직하게는 55:45 내지 45:55의 D,L-락티드 대 글리콜리드의 비율을 갖는 폴리(D,L-락트산-코-글리콜산)-폴리(에틸렌 글리콜) AB 블록공중합체의 혼합물로 포함되며, 여기서 A는 폴리(D,L-락트산-코-글리콜산)이며 B는 폴리(에틸렌 글리콜)이고, 여기서 폴리(에틸렌 글리콜) 블록은 블록공중합체의 약 10 내지 20 중량%를 차지하는 것인 나노입자.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 1종 이상의 생물학적 활성 성분이 포함되는 나노입자.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 1종 이상의 진단 마커가 포함되는 나노입자.
- 제12항 또는 제13항에 있어서, 생물학적 활성 성분의 경구, 폐, 비강, 협측, 질 또는 비경구 전달을 위한 의약 또는 의약의 일부로서 또는 진단 마커로서 사용하기 위한 나노입자.
- 제12항 또는 제13항에 따른 복수의 나노입자를 포함하는 제약 투여 형태로서, 펠릿, 정제, 캡슐, 스프레이, 에어로졸, 분말, 사쉐, 좌제 또는 주사 용액 또는 분산액을 포함하는 투여 형태.
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