JP2019537432A - 標的化エフェクタータンパク質およびその使用 - Google Patents
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Abstract
標的化エフェクター融合タンパク質、その複合体、およびそれらの使用が本願に提供される。標的化エフェクター融合タンパク質は、標的部分に連結されることができるエフェクタータンパク質を含むことができる。単量体標的化エフェクター融合タンパク質は、ホモまたはヘテロ複合体を形成することができる。標的化エフェクター融合タンパク質およびその複合体は、医薬製剤として製剤化することができる。標的化エフェクター融合タンパク質、その複合体、およびそれらの製剤は、それを必要とする対象に投与することができる。
Description
関連出願との相互参照
本出願は、2016年10月4日に出願された、「TARGETED EFFECTOR PROTEINS AND USES THEREOF」という名称の同時係属中の米国仮特許出願第62/403,872号、および2017年3月30日に出願された、「TARGETED EFFECTOR PROTEINS AND USES THEREOF」という名称の米国仮特許出願第62/478,880号の利益および優先権を主張する。その内容は、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。
本出願は、2016年10月4日に出願された、「TARGETED EFFECTOR PROTEINS AND USES THEREOF」という名称の同時係属中の米国仮特許出願第62/403,872号、および2017年3月30日に出願された、「TARGETED EFFECTOR PROTEINS AND USES THEREOF」という名称の米国仮特許出願第62/478,880号の利益および優先権を主張する。その内容は、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。
連邦政府による資金提供を受けた研究開発の記載
本発明は、国立衛生研究所により与えられた助成金番号R03 EB019684 02の下で政府の支援を受けてなされた。政府は本発明において一定の権利を有する。
本発明は、国立衛生研究所により与えられた助成金番号R03 EB019684 02の下で政府の支援を受けてなされた。政府は本発明において一定の権利を有する。
配列表
本出願は、2017年10月3日に作成されたASCII.txtファイル222109−2770.txtとして電子形式で提出された配列表を含有する。配列表の内容は、その全体が本明細書に組み込まれる。
本出願は、2017年10月3日に作成されたASCII.txtファイル222109−2770.txtとして電子形式で提出された配列表を含有する。配列表の内容は、その全体が本明細書に組み込まれる。
標的化薬物送達は、毒性を減らし、有効投与量を減らし、そして疾患の改善された治療的処置を提供するために有益であることができる。そのように、改善された標的化薬物送達組成物および技術に対する必要性が存在する。
エフェクタータンパク質を含むことができる標的化エフェクター融合タンパク質;およびリンカーを介してエフェクタータンパク質に作動可能に連結されることができる標的部分が、本明細書に記載される。リンカーは、フレキシブル(flexible)なリンカーまたは剛性(rigid)リンカーであることができる。フレキシブルなリンカーは、ペプチド、ポリペプチド、架橋剤、およびカップリング剤からなる群より選択できる。標的部分は、炭水化物に特異的に結合することができる。エフェクタータンパク質は酵素であることができる。酵素はインドールアミン2,3ジオキシゲナーゼであることができる。エフェクタータンパク質はペプチドであることができる。標的部分はガレクチンタンパク質であることができる。標的部分はガレクチン−3であることができる。リンカーは、アルファコイルポリペプチドまたはランダムコイルポリペプチドであることができる。アルファコイルポリペプチドは、1以上のヘプタドを有することができ、ここで各ヘプタドは一般式ABCDEFGを有し、ここでアミノ酸AおよびDはそれぞれ疎水性アミノ酸であることができ、ここでアミノ酸B、C、E、F、およびGは、それぞれ独立して、親水性アミノ酸、極性アミノ酸、または荷電アミノ酸から選択される。アルファコイルポリペプチドは、配列番号2から16のいずれか1つと約90から100%同一であるポリペプチド配列を有することができる。アルファコイルポリペプチドは、1以上の他の標的化エフェクタータンパク質に組み込まれている1以上の他のアルファコイルと多量体化することができる。標的部分は、炭水化物に特異的に結合することができる。標的部分は、炭水化物結合タンパク質であることができる。エフェクタータンパク質は、酵素であることができる。酵素は、インドールアミン2,3ジオキシゲナーゼであることができる。標的部分は、ガレクチンタンパク質であることができる。標的部分は、ガレクチン−3であることができる。
本明細書に記載の少なくとも2つの標的化エフェクター融合タンパク質を含有することができる多量体標的化エフェクター融合タンパク質複合体も本明細書に記載され、該少なくとも2つの標的化エフェクタータンパク質は、該少なくとも2つの標的化エフェクタータンパク質のそれぞれにおけるアルファコイルポリペプチドまたはランダムコイルポリペプチド間の結合により互いにコンジュゲートできる。多量体標的化エフェクター融合タンパク質複合体は、ホモであることができる。多量体標的化エフェクター融合タンパク質複合体は、ヘテロであることができる。
エフェクタータンパク質;およびリンカーを介してエフェクタータンパク質に作動可能に連結されることができる標的部分を含む、単一の融合ポリペプチド配列も、本明細書に記載される。
少なくとも2つの標的化エフェクター融合タンパク質のそれぞれが、少なくとも2つの標的化エフェクター融合タンパク質の少なくとも1つの他の標的化エフェクター融合タンパク質のC末端、N末端、またはC末端とN末端の両方で直接融合できる、本明細書に記載の少なくとも2つの標的化エフェクター融合タンパク質を含有する単一の融合ポリペプチド配列も、本明細書に記載される。
少なくとも2つの標的化エフェクター融合タンパク質のそれぞれが、少なくとも2つの標的化エフェクター融合タンパク質の少なくとも1つの他の標的化エフェクター融合タンパク質に、C末端、N末端、またはC末端とN末端の両方で、1以上のさらなるアミノ酸を介して作動可能に連結できる、請求項9〜17のいずれか一項に記載の少なくとも2つの標的化エフェクター融合タンパク質を含有する単一の融合ポリペプチド配列も、本明細書に記載される。
本明細書に記載の融合ポリペプチドをコードするDNA配列も、本明細書に記載される。本明細書に記載の融合ポリペプチドをコードするDNA配列を含有するプラスミドも、本明細書に記載される。
本明細書に記載の標的化エフェクター融合タンパク質および薬学的に許容される担体を含有する医薬製剤も、本明細書に記載される。
本明細書に記載の多量体標的化エフェクター融合タンパク質複合体および薬学的に許容される担体を含有する医薬製剤も、本明細書に記載される。
本明細書に記載の標的化エフェクター融合タンパク質または本明細書に記載の標的化エフェクター融合タンパク質複合体を対象に投与する工程を含む方法も、本明細書に記載される。対象は、疾患を有することができる。対象は、炎症、炎症性疾患、自己免疫疾患または歯周病を有することができる。
本開示のさらなる態様は、添付の図面と併せて解釈されるとき、以下に記載されるその種々の実施形態の詳細な説明を精査することで容易に理解されるであろう。
図1は、本明細書に提供されるような標的化エフェクタータンパク質の1つの例を示す。
図2A〜2Bは、本明細書に提供されるような標的化エフェクタータンパク質複合体の種々の実施形態を示す。
図3A〜3Dは、リポ多糖類(LPS)でチャレンジした樹状細胞(DC)に対するインドールアミン2,3ジオキシゲナーゼ(IDO)の効果を実証することができる顕微鏡画像を示す。
図4は、IDOで処理し、LPSでチャレンジしたDCにおけるCD80の発現を実証することができるグラフを示す。
図5は、IDOで処理し、LPSでチャレンジしたDCにおけるCD86の発現を実証することができるグラフを示す。
図6は、IDOで処理し、LPSでチャレンジしたDCにおけるMHC IIの発現を実証することができるグラフを示す。
図7は、IDOで処理し、LPSでチャレンジしたDCにおけるIL−12p70の分泌を実証することができるグラフを示す。
図8は、IDOで処理し、LPSでチャレンジしたDCにおけるIL−10の分泌を実証することができるグラフを示す。
図9は、抗原なしで共培養したDCおよびCFSE標識T細胞(陰性対照)の増殖プロファイルを実証することができる代表的なヒストグラムを示す。
図10は、抗原でパルスし、CFSE標識T細胞と共培養したDC(陽性対照)の増殖プロファイルを実証することができる代表的なヒストグラムを示す。
図11は、IDOで前処理し、抗原でパルスし、CFSE標識T細胞と共培養したDC(処置群、IDO処理DCが抗原特異的T細胞増殖を抑制することを示す)の増殖プロファイルを示すことができる代表的なヒストグラムを示す。
図12は、IDOで前処理した刺激DCおよび非刺激DCにおけるCD4陽性T細胞の増殖を実証することができるグラフを示す。
図13は、IDOで前処理した刺激DCおよび非刺激DCにおけるCD8陽性T細胞の増殖を実証することができるグラフを示す。
図14は、IDOで前処理し、抗原でパルスし、CFSE標識T細胞と共培養したDC(処理群、IDO処理DCは抗原特異的T細胞増殖を抑制することを示す)の増殖プロファイルを示すことができる代表的なヒストグラムを示し、図11と同じである。
図15は、IDOおよびメチルトリプトファン(MT、IDO阻害剤)で前処理し、抗原でパルスし、CFSE標識T細胞と共培養したDC(IDO媒介抑制が活性酵素依存性であることを示す)の増殖プロファイルを示すことができる代表的なヒストグラムを示す。
図16は、MTの存在下および非存在下でIDOで前処理した刺激DCおよび非刺激DCにおけるCD4陽性T細胞の増殖を実証することができるグラフを示す。
図17は、トリプトファンおよび/またはキヌレニンの存在下および非存在下でIDOで前処理した刺激および非刺激DCにおけるCD4陽性T細胞を実証することができるグラフを示す。
図18は、N末端で酵素に融合したときの糖部分に対するガレクチン3結合親和性を実証することができるグラフを示す。非組織培養処理ポリスチレンプレートを特定濃度のラミニンでコーティングした。NanoLuc−Gal3を過剰のβラクトースの存在下または非存在下のいずれかで添加し、室温で約45分間インキュベートした。次いでプレートを洗浄し、フリマジンを加えて生物発光を検出した。
図19は、N末端で酵素に融合したときの糖部分に対するガレクチン3結合親和性を実証することができるグラフを示す。非組織培養処理ポリスチレンプレートをI型コラーゲンで特定の濃度でコーティングした。NanoLuc−Gal3を過剰のβラクトースの存在下または非存在下のいずれかで添加し、室温で約45分間インキュベートした。次いでプレートを洗浄し、フリマジンを加えて生物発光を検出した。
図20は、N末端で酵素に融合したときの糖部分に対するガレクチン3結合親和性を実証することができるグラフを示す。非組織培養処理ポリスチレンプレートを特定の濃度のビトロネクチンでコーティングした。NanoLuc−Gal3を過剰のβラクトースの存在下または非存在下のいずれかで添加し、室温で約45分間インキュベートした。次いでプレートを洗浄し、フリマジンを加えて生物発光を検出した。
図21は、ナノルシフェラーゼ−ガレクチン−3融合体および野生型ガレクチン−3が同程度の炭水化物結合親和性を有することを実証することができるグラフを示す。ナノルシフェラーゼ−ガレクチン−3融合体および野生型ガレクチン−3を、アルファ−ラクトースで修飾したクロマトグラフィービーズに結合させ、次いで、増加する濃度の可溶性ベータ−ラクトースを含む水性緩衝液のグラジエントに供した(破線)。ナノルシフェラーゼ−ガレクチン−3融合体および野生型ガレクチン−3は、同様のプロファイルでクロマトグラフィー樹脂から溶出した。
図22は、ガレクチン3のN末端でモデルエフェクター酵素(NanoLuc)と融合したときの、炭水化物認識ドメインを介したJurkat T細胞へのガレクチン3結合親和性の保持を実証することができるグラフを示す。Jurkat T細胞を過剰のβラクトースの存在下または非存在下のいずれかで、約37℃で約1時間、NanoLuc−Gal3と共に培養した。約1時間後、細胞を遠心分離し、フリマジンと共にインキュベートして生物発光を検出した。(ANOVAおよびTukeyの事後検定による)ペアごとの有意差は*で表され、p≦0.05である。
図23〜24は、炭水化物認識ドメインを介することができ、病原体関連分子パターンとしては作用しない樹状細胞に対するガレクチン3結合を実証することができるグラフを示す。DCを、過剰のβラクトースの存在下または非存在下のいずれかで、NanoLuc−Gal3と共に37℃で1時間培養した。1時間後、細胞を洗浄し、フリマジンと共にインキュベートして生物発光を検出した(図23)。別の実験において、DCをNanoLuc−Gal3と共に37℃で24時間培養した。24時間後、細胞を洗浄し、そして成熟マーカーCD80、CD86およびMHC IIについて免疫染色した(図24)。(ANOVAおよびTukeyの事後検定による)ペアごとの有意差は*で表され、p<0.05である。
図25は、N末端を介してモデル酵素と融合したときの初代脾臓細胞に対するガレクチン−3結合を実証することができるグラフを示す。過剰なβラクトースの存在下または非存在下のいずれかで、脾臓細胞をNanoLuc−Gal3融合体と共にRTで45分間インキュベートした。細胞を免疫染色し、そして特異的細胞結合をT細胞(CD3、CD4、CD8)、樹状細胞(CD11c)、B細胞(B220)およびマクロファージ(F4/80)のフローサイトメトリーにより評価した。(ANOVAおよびTukeyの事後検定による)ペアごとの有意差は*で表され、p<0.05である。
図26は、ガレクチン3が注射時に融合部分の保持をもたらすことを実証することができるグラフを示す。NanoLuc−Gal3融合を、8週齢の雌C57BL/6マウスの膝に注射した。指定された時点(NanoLuc−Gal3については30分、1時間、4時間、24時間、48時間、4日、5日、6日および7日)の後、臓器および組織を摘出し、各組織中のタンパク質の量に相関する活性ルシフェラーゼドメインを検出するために、フリマジンと共にインキュベートした。
図27〜29は、可溶性IDO−Gal3で処理したDCがLPS誘発成熟に抵抗することを実証することができるグラフを示す。マウス骨髄由来DCを可溶性IDO−Gal3融合体と共に24時間インキュベートし、さらに24時間LPSでチャレンジした。未処理群およびLPS群を比較のために含めた。細胞を成熟マーカーCD80(図27)、CD86(図28)およびMHC II(図29)について免疫染色した。CD11cおよび目的のマーカーを発現する生存細胞をフローサイトメトリーにより評価し、そして陽性パーセントとして示した。(ANOVAおよびTukeyの事後検定による)ペアごとの有意差は*で表され、p<0.05である。
図30〜31は、外因性IDO−Gal3で処理したDCがIL−12を分泌せず、そしてIL−10産生を維持しないことを実証することができるグラフを示す。DCを可溶性IDO−Gal3と共に24時間インキュベートし、さらに24時間LPSでチャレンジした。未処理群およびLPS群を比較のために含めた。IL−10分泌(図30)およびIL−12p70分泌(図31)を各条件の上清のELISAにより評価した。(ANOVAおよびTukeyの事後検定による)ペアごとの有意差は*で表され、p<0.05である。
図32は、IDO−Gal3で処理したDCが抗原特異的T細胞増殖を抑制することを実証することができるグラフを示す。DCをIDO−Gal3で24時間インキュベートした。24時間後、DCを洗浄し、関連する群をオボアルブミンで3時間処理した。3時間後、DCを洗浄し、OT−IIマウスから単離したCD4+CFSE標識T細胞と4日間共培養した。4日後、T細胞をLIVE/DEAD固定近赤外死細胞染色キットで染色し、CD4および増殖をフローサイトメトリーによるCFSE希釈により評価した。(ANOVAおよびTukeyの事後検定による)ペアごとの有意差は*で表され、p<0.05である。
図33は、融合処理DC媒介T細胞抑制が活性酵素依存性であることを実証することができるグラフを示す。DCをIDO−Gal3融合体およびIDO阻害剤であるメチルトリプトファンと共に24時間インキュベートした。24時間後、DCを洗浄し、関連する群をオボアルブミンで3時間処理した。3時間後、DCを洗浄し、OT−IIマウスから単離したCD4+CFSE標識T細胞と4日間共培養した。T細胞をLIVE/DEAD固定可能近赤外死細胞染色キットで染色し、CD4および増殖をフローサイトメトリーによるCFSE希釈により評価した。(ANOVAおよびTukeyの事後検定による)ペアごとの有意差は*で表され、p<0.05である。
図34〜36は、IDO−Gal3が注射部位および隣接組織においてインビボで代謝を調節することを実証することができるグラフを示す。IDO−Gal3をC57BL/6マウスの膝に注射した。キヌレニン(図34)、トリプトファン(図35)、およびK/T比(図36)の質量分析のために、注射の1時間後に膝および脛骨領域を採取し、脱骨し、急速冷凍した。
図37〜42は、IDO−Gal3が24時間インビボで炎症性サイトカイン遺伝子発現を抑制することを実証することができるグラフを示す。IDO−Gal3または関連対照をC57BL/6マウスの膝に注射し、融合タンパク質投与の24時間後にLPSでチャレンジした。LPSチャレンジの2時間後、注射部位を採取し、脱骨し、その遺伝的プロファイルをqPCRにより分析した(相対定量(RQ)法を用いて測定されるように)。(ANOVAおよびTukeyの事後検定による)ペアごとの有意差は*で表され、p<0.05である。図37は、IL−12p35発現のRQを実証する。図38は、IL−12p40のRQを実証する。図39は、IL−1bのRQを実証する。図40は、IFNgのRQを実証する。図41は、TNFαのRQを実証する。図42は、IL−6のRQを実証する。
図43〜45は、72時間インビボでの炎症性サイトカイン遺伝子発現のIDO−Gal3抑制を実証することができるグラフを示す。IDO−Gal3または関連対照をC57BL/6マウスの膝に注射し、IDO−Gal3投与の72時間後にLPSでチャレンジした。LPSチャレンジの2時間後、注射部位を採取し、脱骨し、その遺伝的プロファイルをqPCRにより分析した。(ANOVAおよびTukeyの事後検定による)ペアごとの有意差は*で表され、p<0.05である。図43は、IL−12p35におけるRQを実証する。図44は、IL−2p40におけるRQを実証する。図45は、IL−1bにおけるRQを実証する。
図46〜51は、多価構造に自己集合するナノルシフェラーゼ−ガレクチン3融合タンパク質の設計および特徴付けを実証することができる。(図46)3コピーのG3およびNLを有する構造への融合タンパク質の会合を仲介する「自己集合リンカードメイン」により連結されたナノルシフェラーゼ(NL)およびガレクチン−3(G3)の融合タンパク質の一般設計(本明細書では「ホモ三量体構造」と呼ぶ)。これらの融合タンパク質アセンブリーは、アセンブルされた状態で微生物宿主から発現および回収され、G3およびNLドメインの「機能的活性」を保持する。(図47)NL−TT−G3の単量体は496残基から構成され、52.7kDaの質量を有すると推定される。N末端で、ナノルシフェラーゼ(青)は、セリン残基およびグリシン残基(黒)により、「α−ヘリックスドメイン」とも呼ばれる「TriggerTrimer」(TT)配列(緑)に結合する。ガレクチン−3(オレンジ色)は、第二のリンカーを介してTTのC末端に融合する。さらに、固定化金属アフィニティークロマトグラフィー(IMAC)による精製を可能にするために、hisタグドメイン(赤色)をC末端に組み込んだ。(図48)該融合タンパク質の分子量を、マトリックス支援レーザー脱離イオン化−飛行時間型(MALDI−TOF)を用いて確認した。(図49)ゲル濾過クロマトグラフィーは、5つのタンパク質標準(破線)のうち、ガンマグロブリンであるタンパク質標準2付近にホモ三量体NL−TT−G3(実線)の分子量を明らかにする。タンパク質標準の分子量:1、チログロブリン−670kDa;2、ガンマグロブリン−158kDa;3、オボアルブミン−44kDa;4、ミオグロビン−17kDa、5;ビタミンB12−1.35kDa。該溶出プロフィールから、NL−TT−G3の分子量は約175kDaと計算される。SDS−PAGEは、ゲル濾過から収集されたNL−TT−G3について、(*)で示される50kDa付近のバンドを明らかにする。(図50)ナノルシフェラーゼは、IMACおよびゲル濾過によるNL−TT−G3の精製後も活性を維持する。(図51)NL−TT−G3は、アフィニティークロマトグラフィー樹脂上に固定化されたβ−ガラクトシド(例えば、α−およびβ−ラクトース)との相互作用により示されるように、炭水化物結合活性を有する。NL−TT−G3は11.5mMの可溶性β−ラクトース濃度でアフィニティークロマトグラフィー樹脂から溶出したが、野生型G3およびNL−G3(「単量体融合」、TT集合ドメインはない)は、それぞれ7.7および7.8mMの可溶性β−ラクトース濃度で溶出し、NL−TT−G3が野生型G3およびNL−G3より炭水化物結合親和性が高いことを実証する(緑色の破線、可溶性β−ラクトースグラジエント)。
図52〜53は、樹状細胞(DC)からのサイトカイン分泌に対するIDO単独の効果を実証することができる。手短に言えば、由来する骨髄をIDOで約24時間処理し、リポ多糖(LPS)でチャレンジした。サイトカイン分泌をELISAにより評価し、統計的有意性を*により定義した(p<0.05)。
図54A〜54Hは、膝でのナノルシフェラーゼまたはNanoLuc−Gal3の最初の皮下注射後の種々の時間間隔での発光を実証する画像を示す。
図55A〜55Fは、首筋でのナノルシフェラーゼまたはNanoLuc−Gal3の最初の皮下注射後の種々の時間間隔での発光を実証する画像を示す。
図56A〜56Hは、腹部でのナノルシフェラーゼまたはNanoLuc−Gal3の最初の皮下注射後の種々の時間間隔での発光を示す画像を示す。
図57A〜57Fは、ナノルシフェラーゼまたはNanoLuc−Gal3の最初の筋肉内注射後の種々の時間間隔での発光を実証する画像を示す。
図58A〜58Fは、ナノルシフェラーゼまたはNanoLuc−Gal3の最初の腹腔内注射後の種々の時間間隔での発光を実証する画像を示す。
図59A〜59Lは、LPS誘発炎症を伴うおよび伴わない、IDO、IDO−G3または対照(PBS)の注射後の膝の組織像を実証する画像を示す。
図60A〜60Bは、NL−G3一量体(図60A)およびNL−TT−G3(図60B)からの動的光散乱の結果を実証することができるグラフを示す。
図61A〜61Cは、(図61A)ラミニン、(図61B)アルファ−2−マクログロブリン、および(図61C)1型コラーゲンへのNL、NL−G3、およびNL−TT−G3の結合を実証することができるグラフを示す。「BSA」は、Gal3結合グリカンを欠くウシ血清アルブミンでコーティングされた陰性対照プレートを意味する。
図62A〜62Bは、抗融合抗体の産生を実証することができるグラフを示す。図62Aは、1×PBS中の(赤色)またはTiterMaxアジュバント中で乳化された(青色)モデル三量体融合TT−緑色蛍光タンパク質(TT−GFP)の注射後にC57BL/6マウスにより生成された抗GFP全IgGを示すことができる。図62Bは、1×PBS中のタンパク質の注射後にC57BL/6マウスにより生成された抗NL−TT−Gal3および抗NL全IgGを実証することができる。「注射前」は、注射前に採取したナイーブマウスからの血清試料を示し、「注射後」は、0日目および28日目に注射後の35日目のマウスからの血清試料を示す。
図63は、細胞外炭水化物への結合を介して注射部位の近くに保持された酵素G−3融合体の概略図を示す。
図64A〜64Iは、NL、NL−G3、またはNL−TT−G3の局所注射後の膝における経時的な生物発光のインビボ画像を示す。
図65は、インビボイメージングを介して測定された、NL、NL−G3、またはNL−TT−G3の局所注射後の膝における局所的生物発光を実証することができるグラフを示す。
図66A〜66Dは、NL−G3およびNLの種々の位置への局所皮下(subQ)注射後の生物発光の結果を実証することができるグラフを示す(腹、図66A;筋肉内、図66B、首筋、図66C;および腹腔内、図66D)。
図67A〜67Fは、注射後の種々の時点でのNLまたはNL−G3の歯肉縁下への局所注射後のインビボ生物発光を実証することができ、そして注射部位での保持を実証することができる画像を示す。
図68は、NL(NanoLuc)またはNL−Gal3(NanoLuc−Gal3)の歯肉縁下注射後の平均放射輝度を示すことができるグラフを示す。
図69は、感染および細菌感染の4または5日後のNL(NanoLuc)またはNL−Gal3(NanoLuc−Gal3)の歯肉縁下注射後の平均放射輝度を示すことができるグラフを示す。
図70は、歯周病に対する本明細書に記載の種々の化合物およびその製剤、ならびにそれらの等価物の効果を評価することができる実験デザインおよび歯周病モデルの模式図を示す。
図71〜79は、歯周病の多微生物モデルにおけるIDO−Gal3−P、IDO−Gal3−T、IDO−Gal3−Uの歯肉縁下注射後の種々のサイトカインおよび他の免疫学的に関連のある化合物の量を示すことができるグラフを示す(例えば図70参照)。示されるように*p<0.05、^p<0.05IDO−Gal3−Pv.IDO−Gal3T,+p<0.05IDO−Gal−3−Uv.非感染。
図80は、ヘテロ三量体コイルドコイルにアセンブルする3つのペプチド(CC1、CC2、およびCC3)のアミノ酸配列を示す。
図81は、図80のCC1、CC2、およびCC3ペプチドのヘテロ三量体コイルへのアセンブリーを実証する螺旋ホイール図を示す。
図82は、水溶液中のCC1、CC2、およびCC3の二次構造を個別に表すことができる円二色性データを実証するグラフを示す。
図83は、水溶液中のCC1、CC2、およびCC3の二次構造を個別に、対、組み合わせ(黒いトレース)を表す円二色性データを実証するグラフを示す。
図84は、水溶液中で種々の濃度で組み合わせたCC1、CC2、およびCC3の二次構造を表す円二色性データを実証するグラフを示す。
図85は、即時または一晩混合したときの水溶液中で組み合わせたCC1、CC2、およびCC3の二次構造を表す円二色性データを実証するグラフを示す。
図86は、細菌学的培養物から発現されたCC1、CC2、およびCC3融合タンパク質の概略図、および本明細書に提供されるようなコイルドコイル融合タンパク質アセンブリーの実施形態を示す。
図87A〜87Cは、CC融合タンパク質のアミノ酸配列を、それぞれ理論等電点および分子量と共に示す。CC1、CC2、またはCC3のC末端は、セリンおよびグリシン残基により緑色蛍光タンパク質変異体であるsfGFPにそのN末端で連結される。固定化金属アフィニティークロマトグラフィー(IMAC)による精製を可能にするために、ヒスチジンを融合タンパク質のC末端に組み込んだ。
図88は、それらの理論的分子量に比較的近いと思われるCC融合タンパク質のSDS−PAGE分析を示す。
図89は、個々のCC−GFPのゲル濾過クロマトグラムの重ね合わせを実証するグラフを示す。おおよその分子量は、CC1−GFP、CC2−GFP、およびCC3−GFPについて、それぞれ29kDa、47kDa、および47kDaと計算された。タンパク質標準の分子量:1、チログロブリン−670kDa;2、ガンマグロブリン−158kDa;3、オボアルブミン−44kDa;4、ミオグロビン−17kDa。
図90は、組み合わせたCC−GFPのゲル濾過クロマトグラムを実証するグラフを示す。おおよその分子量は、三量体ピーク、二量体ピーク、および単量体ピークについて、それぞれ107kDa、65kDa、および36kDaと計算された。タンパク質標準の分子量:1、チログロブリン−670kDa;2、ガンマグロブリン−158kDa;3、オボアルブミン−44kDa;4、ミオグロビン−17kDa。
図91A〜91Gは、図動的光散乱技術を使用して、CC融合タンパク質の平均流体力学直径を個別にまたは組み合わせて実証することができるグラフを示す。
図92は、3つの異なるタンパク質に融合したCC1、CC2、およびCC3の概略図、ならびに本明細書に提供されるようなヘテロ三量体コイルドコイル融合タンパク質アセンブリーの1つの例を示す。
図93は、個々のCC融合タンパク質のゲル濾過クロマトグラムの重ね合わせを実証することができるグラフを示す。おおよその分子量は、CC1−GFP、CC2−GFP、およびCC3−mRubyについて、それぞれ29kDa、47kDa、および33kDaと計算された。タンパク質標準の分子量:1、チログロブリン−670kDa;2、ガンマグロブリン−158kDa;3、オボアルブミン−44kDa;4、ミオグロビン−17kDa。
図94は、組み合わせたCC蛍光タンパク質のゲル濾過クロマトグラムを実証することができるグラフを示す。おおよその分子量は、三量体ピーク、二量体ピーク、および単量体ピークについて、それぞれ97kDa、58kDa、および33kDaと計算された。タンパク質標準の分子量:1、チログロブリン−670kDa;2、ガンマグロブリン−158kDa;3、オボアルブミン−44kDa;4、ミオグロビン−17kDa。
図95は、図94の組み合わせたCC蛍光タンパク質のゲル濾過カラムの画像を示す。矢印は、クロマトグラム上の三量体ピーク、二量体ピーク、および単量体ピークに対応する領域を指す。
図96は、エフェクター、診断、および標的化能力を有する、CC1、CC2、およびCC3機能的融合タンパク質からアセンブルされるヘテロ三量体コイルの実施形態を実証する下絵を示す。
詳細な説明
本開示をより詳細に記載する前に、該開示は、記載された特定の実施形態に限定されず、それ自体、もちろん変化してもよいことが理解されるべきである。本明細書で使用される語は、特定の実施形態を記載することのみを目的としており、限定することを意図していないことも理解されるべきである。
本開示をより詳細に記載する前に、該開示は、記載された特定の実施形態に限定されず、それ自体、もちろん変化してもよいことが理解されるべきである。本明細書で使用される語は、特定の実施形態を記載することのみを目的としており、限定することを意図していないことも理解されるべきである。
値の範囲が提供される場合、その範囲および任意の他の述べられた範囲の上限と下限との間の、文脈が他にはっきり指示しない限り下限の単位の10分の1までの各介在値、または述べられた範囲において介在する値は、この開示内に包含される。これらのより小さな範囲の上限および下限が独立してより小さな範囲に含まれてもよく、また述べられた範囲における任意の具体的に除外された制限を条件として、本開示内に包含もされる。該述べられた範囲が制限の一方または両方を含む場合、それらの含まれた制限のいずれかまたは両方を除外した範囲もまた本開示に含まれる。
他に定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術的および科学的用語は、本開示が属する技術分野の当業者により一般に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書に記載のものと類似または同等の任意の方法および材料を本開示の実施または試験に使用することもできるが、好ましい方法および材料をここに記載する。
本明細書に引用された全ての刊行物および特許は、あたかも各個別の刊行物または特許が具体的かつ個別に参照として組み込まれるように示されたように参照により本明細書に組み込まれ、該刊行物が引用しているものと関連する方法および/または材料を開示し記載するように、参照により本明細書に組み込まれる。いかなる刊行物の引用も、出願日前のその開示についてであり、本開示が先の開示のためにかかる刊行物に先行する権利がないことの承認として解釈されるべきではない。さらに、提供される出版日は実際の出版日とは異なる可能性があり、独立して確認する必要があるかもしれない。
本開示を読むと当業者には明らかなように、本明細書に記載および実証された個々の各実施形態は、本開示の範囲および精神から逸脱することなく、他のいくつかの実施形態の特徴から容易に分離または組み合わされてもよい個別の構成要素および特徴を有する。列挙されるいかなる方法も、列挙される事象の順序で、または論理的に可能な他の任意の順序で実行することができる。
本開示の実施形態は、他に示されない限り、当技術分野の範囲内である、分子生物学、微生物学、ナノテクノロジー、有機化学、生化学、植物学などの技術を使用するであろう。かかる技術は文献に十分に記載されている。
定義
本明細書で使用される場合、「約」、「およそ」などは、数値変数と関連して使用される場合、一般に、変数の値、および実験誤差の範囲内(例えば、平均値の95%信頼区間内)、または示された値の+/−10%内のどちらか大きい変数のすべての値を指す。
本明細書で使用される場合、「約」、「およそ」などは、数値変数と関連して使用される場合、一般に、変数の値、および実験誤差の範囲内(例えば、平均値の95%信頼区間内)、または示された値の+/−10%内のどちらか大きい変数のすべての値を指す。
本明細書で使用される場合、「活性剤」または「活性成分」は、生物学的に活性であるか、そうでなければ投与される対象に対して生物学的または生理学的効果を誘導する物質、化合物または分子を指す。言い換えれば、「活性剤」または「活性成分」は、組成物の効果の全部または一部が起因する成分または組成物の成分を指す。
本明細書で使用される場合、「相加効果」は、それらの個々の効果の合計と等しいかまたはそれと同じである、2以上の分子、化合物、物質、因子または組成物の間で生じる効果を指す。
本明細書で使用される場合、「両親媒性」なる語は、親水性および親油性(疎水性)特性を組み合わせた分子を指す。
本明細書で使用される場合、「抗体」は、ジスルフィド結合により相互連結された少なくとも2本の重(H)鎖および2本の軽(L)鎖を含む糖タンパク質、またはその抗原結合部分を指す。各重鎖は、重鎖可変領域(本明細書ではVHと略す)および重鎖定常領域から構成される。各軽鎖は軽鎖可変領域および軽鎖定常領域から構成される。該VHおよびVL領域は抗原に対する結合特異性を保持し、さらに相補性決定領域(CDR)と呼ばれる超可変領域に細分することができる。該CDRは、フレームワーク領域(FR)と呼ばれる、より保存されている領域で分散されている。各VHおよびVLは、アミノ末端からカルボキシ末端にかけて、FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、およびFR4の順に配置された3つのCDRおよび4つのフレームワーク領域から混成される。重鎖および軽鎖の可変領域は、抗原と相互作用する結合ドメインを含む。
本明細書で使用される場合、「抗感染性」は、感染性病原体を殺すかまたはそれが広がるのを阻害することができる化合物または分子を指す。抗感染薬は、抗生物質、抗菌薬、抗真菌薬、抗ウイルス薬、および抗原虫薬を含むが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「アプタマー」は、高い親和性および特異性でタンパク質を含む予め選択された標的に結合することができる一本鎖DNAまたはRNA分子を指す。それらの特異性および特徴は、それらの一次配列により直接決定されるのではなく、それらの三次構造による。
本明細書で使用される場合、「生体適合性」なる語は、一般にレシピエントに無毒であり、レシピエントにいかなる重大な悪影響をも引き起こさない、任意の代謝産物またはその分解生成物を伴う材料を指す。一般的に言えば、生体適合性材料は、患者に投与したときの有意な炎症反応または免疫反応を誘発しない材料である。
本明細書で使用される場合、「生分解性」は、一般に、生理学的条件下で、対象により代謝、排除、または排泄されることができるより小さい単位または化学種に分解または侵食する材料を指す。分解時間は組成と形態の関数である。分解時間は数時間から数週間であってよい。
本明細書で使用される場合、「親水性」なる語は、水と容易に相互作用する強い極性基を有する物質を指す。
本明細書で使用される場合、「cDNA」は、細胞内のRNA転写物に相補的なDNA配列を指す。それは人工の分子である。典型的に、cDNAは鋳型としてRNA転写物を用いて逆転写酵素と呼ばれる酵素によりインビトロで作られる。
本明細書で使用される場合、「細胞」、「細胞株」、および「細胞培養物」は子孫を含む。故意または偶然の突然変異のために、すべての子孫がDNA含有量において正確に同一ではなくてもよいこともまた理解される。もともと形質転換された細胞においてスクリーニングされたのと同じ機能または生物学的特性を有する変異子孫が含まれる。
本明細書で使用される場合、「組成物」は、活性剤と、アジュバントのような、不活性(例えば、検出可能な剤もしくは標識)または活性の、少なくとも1種の他の化合物もしくは分子との組み合わせを指す。
本明細書で使用される場合、「濃縮した」は、その天然の対応物より大きい体積あたりの分子の濃度または数において天然の対応物と区別できる、ポリヌクレオチド、ペプチド、ポリペプチド、タンパク質、抗体、またはそれらのフラグメントを含むがこれらに限定されない分子を指す。
本明細書で使用される場合、「対照」は、比較目的で実験に使用され、独立変数以外の変数の影響を最小化または区別するために含まれる代替の対象またはサンプルである。
本明細書で使用される場合、「化学療法剤」または「化学療法」は、癌を予防または処置するために利用される治療薬を指す。
本明細書で使用される場合、「培養」は、増殖することができ、そして一群の細胞としての老化を回避することができる条件下で細胞を維持することを指す。「培養」はまた、細胞がさらにまたは代わりに分化する条件も含むことができる。
本明細書で使用される場合、「デオキシリボ核酸(DNA)」および「リボ核酸(RNA)」は、一般に、未修飾のRNAもしくはDNAまたは修飾されたRNAもしくはDNAであってもよい任意のポリリボヌクレオチドまたはポリデオキシリボヌクレオチドを指す。RNAは、tRNA(トランスファーRNA)、snRNA(小核RNA)、rRNA(リボソームRNA)、mRNA(メッセンジャーRNA)、アンチセンスRNA、RNAi(RNA干渉構築物)、siRNA(低分子干渉RNA)、またはリボザイムの形態であってもよい。
本明細書で使用される場合、「DNA分子」は、DNAから作られる核酸/ポリヌクレオチドを含む。
本明細書で使用される場合、「誘導体」は、化合物と同一または類似のコア構造を有するが、1以上の原子または官能基の置換、欠失および/または付加を含む少なくとも1つの構造上の相違を有する化合物を指す。「誘導体」なる語は、誘導体が出発物質または中間体として親化合物から合成されることを意味しないが、これが当てはまってもよい。「誘導体」なる語は、プロドラッグ、または親化合物の代謝産物を含むことができる。誘導体は、親化合物中の遊離アミノ基が誘導体化されてアミン塩酸塩、p−トルエンスルホンアミド、ベンゾキシカルボアミド、t−ブチルオキシカルボアミド、チオウレタン型誘導体、トリフルオロアセチルアミド、クロロアセチルアミド、またはホルムアミドが形成された化合物を含む。誘導体は、親化合物中のカルボキシル基が誘導体化されてメチルおよびエチルエステル、または他の種類のエステルまたはヒドラジドを形成する化合物を含む。誘導体は、親化合物中のヒドロキシル基が誘導体化されてO−アシルまたはO−アルキル誘導体を形成する化合物を含む。誘導体は、親化合物中の水素結合供与基が、OH、NH、またはSHなどの別の水素結合供与基で置き換えられている化合物を含む。誘導体は、親化合物中の水素結合受容基をエステル、エーテル、ケトン、カーボネート、第三級アミン、イミン、チオン、スルホン、第三級アミドおよびスルフィドのような他の水素結合受容基で置き換えることを含む。「誘導体」はまた、シクロペンタン環の飽和もしくは不飽和シクロヘキサンまたは他のより複雑な、例えば窒素含有環での置換の延長、およびこれらの環の側鎖の種々の基による延長を含む。
本明細書で使用される場合、「分化する」または「分化」は、前駆(precursor)または前駆(progenitor)細胞(例えば、ニューロン前駆細胞)が特定の細胞型(例えば、ニューロン)に分化するプロセスを指す。
本明細書で使用される場合、「示差的に発現される」は、遺伝子またはゲノムの制御領域から転写されるmRNA、tRNA、miRNA、siRNA、snRNA、piRNAを含むが、それらに限定されないRNA、または、正常または対照細胞における同じ遺伝子または調節領域によるRNAの産生レベルと比較して遺伝子によりコードされるタンパク質産物の示差産生を指す。別の文脈において、「示差的に発現される」はまた、正常または対照細胞と比較して異なる時間的および/または空間的発現プロファイルを有する細胞または組織中のヌクレオチド配列またはタンパク質を指す。
本明細書で使用される場合、「希釈」は、その天然の対応物より低い濃度または体積あたりの分子の数において天然の対応物と区別できるポリヌクレオチド、ペプチド、ポリペプチド、タンパク質、抗体、またはそれらのフラグメントを含むがこれらに限定されない、分子を指す。
本明細書で使用される場合、「投与量(dose)」、「単位投与量」、または「投与量(dosage)」は、各単位が所定量の標的化エフェクター融合タンパク質を含有し、組成物が標的化エフェクター融合タンパク質を含有し、および/又はその医薬製剤がその投与に関連して所望の応答を生じるように計算された、対象における使用に適した物理的に別々の単位を指す。
本明細書で使用される場合、「有効量」は、細胞、組織、系、動物、またはヒトの有益なまたは所望の生物学的、感情的、医学的または臨床的応答をもたらすのに十分な量である。有効量は、1回以上の投与、適用、または投与量で投与することができる。該語はまた、その範囲内に正常な生理学的機能を増強するのに有効な量も含む。
本明細書で使用される場合、細胞の文脈における「拡大」または「拡大した」は、同一であってもなくてもよい初代細胞集団からの特徴的な細胞型の数の増加を指す。拡大に使用される初代細胞は、拡大から生成される細胞と同じである必要はない。例えば、拡大細胞は、細胞の初代集団のエクスビボまたはインビトロでの生育および分化により産生されてもよい。
本明細書で使用される場合、「発現」は、ポリヌクレオチドがRNA転写物に転写されるプロセスを指す。mRNAおよび他の翻訳されたRNA種の文脈において、「発現」はまた、転写されたRNAがその後ペプチド、ポリペプチド、またはタンパク質に翻訳されるプロセスを指す。
本明細書で使用される場合、「融合タンパク質」は、少なくとも2つの異なるタンパク質またはタンパク質断片の組み合わせから形成されるタンパク質を指す。融合タンパク質は、組換えDNA分子によりコードされることができる。そのように、「標的化エフェクター融合タンパク質」は、標的部分ポリペプチドおよび所望により他のポリペプチド配列に作動可能に連結されたエフェクターポリペプチドまたはその変異体を有する組換えタンパク質を指す。
本明細書で使用される場合、「遺伝子」は、染色体上の特定の位置を占め、そして生物における特徴または形質についての遺伝的指示を含むDNAの配列に対応する遺伝単位を指す。
本明細書で使用される場合、「緑色蛍光タンパク質」、「黄色蛍光タンパク質」、「赤色蛍光タンパク質」などおよびそれらの略語は、日常的に修飾、誘導体化され、当業者に周知であるようなタンパク質のすべての形態を含むが、これらに限定されない。例えば、「緑色蛍光タンパク質」は、増強緑色蛍光タンパク質(eGFP)、レドックス感受性GFP(roGFP)、スーパーフォルダーGFP(sfGFP)、およびすべての色変異体を含むが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「疎水性」なる語は、水に対する親和性を欠き、水をはじき、水を吸収せず、ならびに水に溶けず、または水と混ざらない物質を指す。
本明細書で使用される場合、「同一性」は、配列を比較することにより決定されるように、2以上のポリペプチドまたはポリヌクレオチド配列の間の関係である。当技術分野において、「同一性」はまた、かかる配列のストリング間の一致により決定されるような、ポリペプチド間の配列関連性の程度も指す。「同一性」は、限定はされないが、Computational Molecular Biology, Lesk, A. M., Ed., Oxford University Press, New York, 1988; Biocomputing: Informatics and Genome Projects, Smith, D. W., Ed., Academic Press, New York, 1993; Computer Analysis of Sequence Data, Part I, Griffin, A. M., and Griffin, H. G., Eds., Humana Press, New Jersey, 1994; Sequence Analysis in Molecular Biology, von Heinje, G., Academic Press, 1987;およびSequence Analysis Primer, Gribskov, M. and Devereux, J., Eds., M Stockton Press, New York, 1991;および Carillo, H., and Lipman, D., SIAM J. Applied Math. 1988, 48: 1073に記載されるものを含む既知の方法によって容易に計算することができる。同一性を決定するための好ましい方法は、試験される配列間で最大の一致を示すように設計されている。同一性を決定するための方法は、公的に利用可能なコンピュータープログラムに体系化されている。2つの配列間の同一性パーセントは、NeedelmanおよびWunsch(J. Mol. Biol., 1970, 48: 443-453)アルゴリズム(例えば、NBLAST、およびXBLAST)を組み込んだ分析ソフトウェア(例えば、Madison WisのGenetics Computer GroupのSequence Analysis Software Package)を用いて決定することができる。デフォルトパラメーターは、本開示のポリペプチドの同一性を決定するために使用される。
本明細書で使用される場合、「免疫調節剤」は、1以上の免疫機能または応答を調節または制御することができる治療薬などの薬剤を指す。
本明細書で使用される場合、「誘導する」、「誘導」、または「誘導される」は、エンドサイトーシス、分泌、およびエキソサイトーシスなどの細胞内のプロセスまたは経路を活性化または刺激することを指す。
本明細書で使用される場合、「単離した」は、ポリヌクレオチド、ペプチド、ポリペプチド、タンパク質、抗体、またはそれらの断片が通常自然に関連する、細胞およびその他の成分から分離されることを意味する。天然でないポリヌクレオチド、ペプチド、ポリペプチド、タンパク質、抗体、またはそれらの断片は、その天然の対応物と区別するために「単離」を必要としない。
本明細書で使用される場合、「親油性」なる語は、脂質に対して親和性を有する化合物を指す。
本明細書で使用される場合、処置の目的のための「哺乳動物」は、ヒト、家畜および家畜、非ヒト霊長類、および動物園、スポーツ、またはペット動物、例えば限定されないが犬、馬、猫、牛を含む、哺乳動物として分類される任意の動物を指す。
本明細書で使用される場合、「マトリックス」は、1以上の特殊な構造、分子、または組成物が埋め込まれている材料を指す。
本明細書で使用される場合、「分子量」なる語は、一般に、材料の質量または平均質量を指す。ポリマーまたはオリゴマーの場合、分子量はバルクポリマーの相対平均鎖長または相対鎖質量を指すことができる。実際に、ポリマーおよびオリゴマーの分子量は、ゲル浸透クロマトグラフィー(GPC)または毛管粘度測定法を含む種々の方法で推定または特徴付けることができる。GPC分子量は、数平均分子量(Mn)とは対照的に、重量平均分子量(Mw)として報告される。毛管粘度測定法は、特定の濃度、温度および溶媒条件のセットを用いて希薄ポリマー溶液から決定される固有粘度としての分子量の推定値を提供する。
本明細書で使用される場合、「多量体化」は、コイル(例えば、αヘリックスコイルおよび/またはランダムポリペプチドコイル)間の結合を介する本明細書に記載の2以上の融合タンパク質の互いに結合することを指す。この文脈において、結合は、2以上の融合タンパク質間で非共有結合および/または共有結合であることができる。
本明細書で使用される場合、「陰性対照」は、全ての試薬が適切に機能しておりそして実験が適切に行われるという条件で、効果または結果を生じないように設計される「対照」を指す。「陰性対照」と交換可能な他の語は、「偽」、「プラセボ」、および「モック」を含む。
本明細書で使用される場合、「核酸」および「ポリヌクレオチド」は、一般に、一連の少なくとも2つの塩基−糖−リン酸の組み合わせを指し、そしてとりわけ、一本鎖および二本鎖DNA、一本鎖および二本鎖領域の混合物であるDNA、一本鎖および二本鎖RNA、ならびに一本鎖および二本鎖領域の混合物であるRNA、一本鎖、またはより典型的には二本鎖、または一本鎖および二本鎖領域の混合物であってもよいDNAおよびRNAを含むハイブリッド分子を指す。さらに、本明細書で使用されるポリヌクレオチドは、RNAもしくはDNA、またはRNAとDNAの両方を含む三本鎖領域を指す。かかる領域の鎖は、同じ分子に由来するものでも異なる分子に由来するものでもよい。これらの領域は、1以上の分子の全てを含んでもよいが、より典型的に、いくつかの分子の領域のみを含む。三重らせん領域の分子の1つはしばしばオリゴヌクレオチドである。「ポリヌクレオチド」および「核酸」はまた、かかる化学的、酵素的または代謝的に修飾された形態のポリヌクレオチド、ならびにとりわけ単純および複雑な細胞を含むウイルスおよび細胞に特徴的なDNAおよびRNAの化学形態を包含する。例えば、ポリヌクレオチドなる語は、1以上の修飾塩基を含む、上記のようなDNAまたはRNAを含む。したがって、2つの例だけを挙げると、イノシンなどの普通でない(unusual)塩基、またはトリチル化塩基などの修飾塩基を含むDNAまたはRNAは、本明細書で使用される語としてのポリヌクレオチドである。「ポリヌクレオチド」および「核酸」はまた、PNA(ペプチド核酸)、ホスホロチオエート、および天然核酸のリン酸骨格の他の変異体も含む。天然核酸はリン酸骨格を有し、人工核酸は他の種類の骨格を含有してもよいが、同じ塩基を含有してもよい。したがって、安定性または他の理由で骨格が修飾されたDNAまたはRNAは、その語が本明細書で意図されるとき、「核酸」または「ポリヌクレオチド」である。
本明細書で使用される場合、「核酸配列」および「オリゴヌクレオチド」はまた、上記で定義されたような核酸およびポリヌクレオチドを包含する。
本明細書で使用される場合、「生物」、「宿主」、および「対象」は、少なくとも1つの細胞から構成される任意の生物体を指す。生きている生物は、例えば単一の単離した真核細胞もしくは培養細胞もしくは細胞株のように単純なもの、またはヒトを含む哺乳動物のように複雑なもの、および動物(例えば脊椎動物、両生類、魚類、哺乳動物、例えばネコ、イヌ、ウマ、ブタ、ウシ、ヒツジ、げっ歯類、ウサギ、リス、クマ、霊長類(例えば、チンパンジー、ゴリラ、およびヒト)であることができる。「対象」はまた、好ましくはヒトに対する、細胞、細胞の集団、組織、臓器、または生物、およびそれらの構成要素であってよい。
本明細書で使用される場合、「過剰発現」または「過剰発現」は、正常細胞または対照細胞におけるRNAまたはタンパク質産物の発現レベルと比較して、遺伝子によりコードされるRNAまたはタンパク質産物の発現レベルの増加を指す。
本明細書で使用される場合、「作動可能に連結された」は、コード配列の発現をもたらすように、核酸のコード配列の発現に有用な調節配列がコード分子に対して適切な位置で核酸分子に配置されることを示すことができる。該同じ定義は、発現ベクター中のコード配列および/または転写制御エレメント(例えばプロモーター、エンハンサー、および終止エレメント)、および/または選択マーカーの配置に時々適用される。「作動可能に連結された」なる語はまた、単一のポリペプチド鎖内のポリペプチドセグメントの配置を指すことができ、ここで個々のポリペプチドセグメントは、タンパク質、そのフラグメント、連結ペプチド、および/またはシグナルペプチドであることができるが、これらに限定されない。作動可能に連結されたなる語は、異なるセグメント間に介在アミノ酸がない場合ならびに個々のポリペプチドが1以上の介在アミノ酸を介して互いに結合する場合、単一ポリペプチドまたはそのフラグメント内の異なる個々のポリペプチドの直接融合を指す。
本明細書で使用される場合、「患者」は、処置を必要とする生物、宿主、または対象を指す。
本明細書で使用される場合、「ペプチド」は、タンパク質またはポリペプチドと比較して短い、少なくとも2つのアミノ酸の鎖を指す。
本明細書で使用される場合、「医薬製剤」は、インビトロ、インビボ、またはエキソビボでの診断的、治療的、または予防的使用に組成物を適切にする、活性薬剤、化合物、または成分の薬学的に許容される担体または賦形剤との組み合わせを指す。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される担体または賦形剤」は、一般に安全、無毒であり、生物学的にもそうでなければ望ましくもない医薬製剤の調製に有用な担体または賦形剤を指し、獣医用途およびヒトの医薬用途に使用できる。本明細書および特許請求の範囲で使用される「薬学的に許容される担体または賦形剤」は、1以上のかかる担体または賦形剤の両方を含む。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」は、対イオンが薬学的投与量の塩で投与される対象に対して非毒性である任意の酸または塩基付加塩を指す。
本明細書で使用される場合、本明細書で使用される「プラスミド」は、プラスミドが宿主細胞中で複製されるようにインタクトな「レプリコン」を含む非染色体二本鎖DNA配列を指す。
本明細書で使用される場合、「陽性対照」は、全ての試薬が適切に機能しそして実験が適切に行われるという条件で、所望の結果を生じるように設計されている「対照」を指す。
本明細書で使用される場合、「予防」および「予防する」は、診断されていない場合でも、または疾患または状態が未臨床段階にある間でも、疾患または状態が起こる前に妨げるかまたは停止することを指す。
本明細書で使用される場合、本明細書で使用される「タンパク質」は、特定の順序でアミノ酸の1以上の鎖から構成される大分子を指す。タンパク質なる語は、「ポリペプチド」と交換可能に使用される。その順序は、タンパク質をコードする遺伝子中のヌクレオチドの塩基配列により決定される。タンパク質は、体の細胞、組織、臓器の構造、機能、および調節に必要である。各タンパク質は独自の機能を有する。本明細書で使用されるタンパク質なる語はペプチドも含むことができる。したがって、例えば、「エフェクタータンパク質」は、エフェクタータンパク質およびエフェクターペプチドの両方を含むことができる。
本明細書で使用される場合、「精製された」または「精製する」は、天然の環境と比較して増加した純度を有する核酸配列、ペプチド、またはポリペプチドに関して使用される。
本明細書で使用される場合、「組換え」なる語は、一般に、非天然の核酸、核酸構築物、またはポリペプチドを指す。かかる非天然の核酸は、修飾された、例えば欠失、置換、反転、挿入などを有する天然核酸、および/または分子生物学技術を使用して連結された異なる起源の核酸配列の組み合わせ(例えば、融合タンパク質(例えば、2つの異なるタンパク質またはタンパク質断片の組み合わせから形成されるタンパク質またはポリペプチド)をコードする核酸配列、ポリペプチドをコードする核酸とプロモーター配列との組み合わせ、ここで、コード配列およびプロモーター配列は、異なる供給源に由来するか、そうでなければ典型的に天然に一緒には生じない(例えば、核酸および構成的プロモーター)など)を含んでもよい。組換えはまた、組換え核酸によりコードされるポリペプチドを指す。非天然の核酸またはポリペプチドは、ヒトにより修飾された核酸およびポリペプチドを含む。
本明細書で使用される場合、「分離された」は、分離された化合物、薬剤、粒子、または分子がもはや元の供給源または集団の一部と見なされ得ないように、元の供給源または集団から物理的に分けられる状態を指す。
本明細書で使用される場合、「特異的に結合する」または「特異的結合」は、酵素/基質、受容体/アゴニストまたはアンタゴニスト、抗体/抗原、レクチン/炭水化物、オリゴDNAプライマー/DNA、酵素またはタンパク質/DNA、および/またはRNA分子から他の核酸(DNAまたはRNA)またはアミノ酸などの対の種間で起こる結合を指し、これは共有または非共有相互作用、または共有および非共有相互作用の組み合わせにより媒介されてもよい。2つの種の相互作用が非共有結合複合体を生成するとき、生じる結合は典型的に静電的、水素結合的、または親油性相互作用の結果である。したがって、「特異的結合」は、抗体/抗原、酵素/基質、DNA/DNA、DNA/RNA、DNA/タンパク質、RNA/タンパク質、RNA/アミノ酸、受容体/基質相互作用の特徴を有する結合複合体を生成する2つの間の相互作用がある対の種の間で起こる。特に、特異的結合は、対の一方のメンバーが特定の種に結合し、結合メンバーの対応するメンバーが属する化合物のファミリー内の他の種には結合しないことを特徴とする。したがって、例えば、抗体は、単一のエピトープに結合し、タンパク質ファミリー内の他のエピトープには結合しないことが好ましい。
本明細書で使用される場合、「特異的結合パートナー」または「結合パートナー」は、第二の化合物または分子が他のすべての分子または化合物より高い親和性で結合する化合物または分子である。
本明細書で互換的に使用される場合、「対象」、「個体」、または「患者」は脊椎動物を指す。
本明細書で使用される場合、「実質的に純粋な」は、対象種が存在する優勢な種である(すなわち、モルベースで組成物中の他の個々の種より豊富である)ことを意味し、好ましくは、実質的に純粋なフラクションは、存在する全種の約50%を対象種が占める組成物である。一般に、実質的に純粋な組成物は、組成物中に存在する全種の約80%以上、より好ましくは約85%、90%、95%および99%以上を構成するであろう。最も好ましくは、対象種は実質的に同質になるまで精製され(汚染種は従来の検出方法により組成物中で検出することができない)、ここで組成物は実質的に単一の種からなる。
本明細書で使用される場合、「実質的に純粋な細胞集団」は、全細胞集団を構成する細胞の約50%、好ましくは約75〜80%、より好ましくは約85〜90%、そして最も好ましくは約95%である特定の細胞マーカー特徴および分化能を有する細胞の集団を指す。したがって、「実質的に純粋な細胞集団」は、指定されたアッセイ条件下で、指定されたマーカー特性および分化能を示さない細胞の約50%未満、好ましくは約20〜25%未満、より好ましくは約10〜15%未満、そして最も好ましくは約5%未満を含む細胞の集団を指す。
本明細書で互換的に使用される「十分な」および「有効な」なる語は、1以上の所望の結果を達成するのに必要な量(例えば、質量、体積、投与量、濃度、および/または期間)を指す。例えば、治療有効量は、1以上の治療効果を達成するために必要とされる量を指す。
本明細書で使用される場合、「相乗効果」、「相乗作用」、または「相乗効果」は、個々の効果の合計より大きいかまたは異なる、2以上の分子、化合物、物質、因子または組成物の間に生じる効果を指す。
本明細書で使用される場合、「治療的」は、疾患、障害、状態、もしくは副作用を治療、治癒、および/または改善すること、または疾患、障害、状態、または副作用の進行速度を低下させることを指す。該語はまた、その範囲内に、正常な生理学的機能、緩和的治療、および疾患、障害、状態、副作用、またはそれらの症状の部分的な改善を促進することも含む。疾患または障害は、急性炎症、慢性炎症、自己免疫、線維症、病原体感染、代謝機能不全、クローン病、大腸炎(潰瘍性大腸炎)、過敏性腸症候群、憩室炎、乾癬、皮膚炎、関節炎(変形性関節症、リウマチ性関節炎、乾癬性関節炎)、肝炎、腎炎、喘息、リソソーム蓄積症、膵機能不全、癌、および転移であることができる。治療薬はまた、創傷治癒、組織成長、および組織再生を開始、促進、加速、または増強するためにも使用されることができる。
本明細書で使用される場合、「治療有効量」は、研究者、獣医師、医師または他の臨床医により探求されている組織、系、動物、またはヒトの生物学的もしくは医学的応答を誘発する、本明細書に記載の標的化エフェクター融合タンパク質、その医薬製剤、補助剤、または二次剤の量を指す。「治療有効量」は、単独で投与される場合、または二次剤と共投与される場合に、ある程度、炎症の1以上の症状の発生を予防し、低減または緩和するのに十分である標的化エフェクター融合タンパク質、標的化エフェクター融合タンパク質を含有する組成物、その医薬製剤の量を含む。「治療有効量」は、単独で投与される場合、または二次剤と共投与される場合に、ある程度、炎症の1以上の症状を、低減または緩和するのに十分である標的化エフェクター融合タンパク質、標的化エフェクター融合タンパク質を含有する組成物、その医薬製剤の量を含む。
本明細書で使用される「処置する」および「処置」なる語は、一般に、所望の薬理学的および/または生理学的効果を得ることを指す。その効果は、急性炎症、慢性炎症、自己免疫、線維症、病原体感染、代謝機能不全、クローン病、大腸炎(潰瘍性大腸炎)、過敏性腸症候群、憩室炎、乾癬、皮膚炎、関節炎(変形性関節症、リウマチ性関節炎、乾癬性関節炎)、肝炎、腎炎、喘息、リソソーム蓄積症、膵臓機能不全、癌、および転移などの疾患、その症状または状態を予防または部分的に予防すること、創傷治癒、組織成長、および組織再生に関して予防的であってもよく、および/または、疾患、障害、または状態に起因する疾患、状態、症状または有害作用の部分的または完全な治癒に関して治療的であってもよい。本明細書で使用される「処置」なる語は、哺乳動物、特にヒトにおける免疫学的または他の疾患、急性炎症、慢性炎症、自己免疫、線維症、病原体感染、代謝機能不全、クローン病、大腸炎(潰瘍性大腸炎)、過敏性腸症候群、憩室炎、乾癬、皮膚炎、関節炎(変形性関節症、リウマチ性関節炎、乾癬性関節炎)、肝炎、腎炎、喘息、リソソーム蓄積症、膵臓機能不全、癌および転移のあらゆる処置、創傷治癒、組織成長および組織再生をカバーし、(a)疾患の素因となる可能性があるが、まだ有すると診断されていない対象において疾患が発生するのを防止すること;(b)疾患を抑制すること、すなわちその発症を阻止すること;または(c)疾患を軽減すること、すなわち、疾患および/またはその症状もしくは状態を軽減または改善すること、を含む。
本明細書で使用される場合、「表現の有形媒体」は、物理的に有形であり、単なる抽象的思考または記録されていない話し言葉ではない媒体を指す。表現の有形媒体は、セルロースまたはプラスチック材料上のワード、またはフラッシュメモリまたはCD−ROMなどの適切な装置に格納されたデータを含むが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「形質導入された」は、細胞へのタンパク質の直接導入を指す。
本明細書で使用される場合、「トランスフェクション」なる語は、生細胞の膜封入空間の内部への外因性および/または組換え核酸配列の導入を指し、細胞のサイトゾルならびにミトコンドリア、核、または葉緑体の内部空間への核酸配列の導入を含む。核酸はネイクド(naked)DNAまたはRNAの形態であってもよく、それは種々のタンパク質または調節要素(例えばプロモーターおよび/またはシグナル要素)と関連してもよく、または核酸はベクターまたは染色体に組み込まれてもよい。それはウイルス粒子に組み込まれてもよい。
本明細書で使用される場合、「形質転換」または「形質転換された」は、導入された核酸のコード部分の発現を可能にするような方法での細胞への核酸(例えばDNAまたはRNA)の導入を指す。
本明細書で使用される場合、「低発現した」または「低発現」は、正常細胞または対照細胞におけるRNAまたはタンパク質産物の発現レベルと比較して、遺伝子によりコードされるRNAまたはタンパク質産物の低下した発現レベルを指す。
本明細書で使用される場合、「変異体」は、参照ポリペプチドとは異なるが、本質的な性質を保持するポリペプチドを指す。ポリペプチドの典型的な変異体は、他の参照ポリペプチドとはアミノ酸配列が異なる。一般に、参照ポリペプチドと変異体の配列が全体的に非常に類似しており、そして多くの領域で同一であるように、差異は制限される。変異体および参照ポリペプチドは、1以上の修飾(例えば、置換、付加、および/または欠失)によりアミノ酸配列が異なってもよい。置換または挿入されたアミノ酸残基は、遺伝暗号によりコードされるものであってもなくてもよい。ポリペプチドの変異体は、対立遺伝子変異体などの天然のものでも、天然にあることが知られていない変異体でもよい。「変異体」は機能的および構造的変異体を含む。
本明細書で使用される場合、「ベクター」なる語は、外因性核酸配列を細胞に導入するために使用される伝達媒体に関して使用される。ベクターは、宿主細胞または宿主細胞オルガネラへの導入時にその転写および翻訳を提供する追加のセグメントに作動可能に連結された目的のポリペプチドをコードするセグメントを含む線状または環状(例えばプラスミド)のDNA分子を含んでもよい。かかる追加のセグメントは、プロモーターおよびターミネーター配列を含んでもよく、そして1以上の複製起点、1以上の選択マーカー、エンハンサー、ポリアデニル化シグナルなども含んでもよい。一般に、発現ベクターは酵母もしくは細菌ゲノムまたはプラスミドDNA、またはウイルスDNAに由来し、またはその両方の要素を含有していてもよい。
本明細書で使用される場合、「野生型」は、選択的育種または導入遺伝子による形質転換から生じてもよい変異型とは区別される、天然にあるときの生物、品種、株、遺伝子、タンパク質、または特徴の典型的な形態である。
本明細書で使用される場合、「コードする」は、DNAがRNAに転写されることができ、次いでポリペプチドに翻訳されることができるという基本的な生物学的概念を指すことができる。
本明細書で他に定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、当業者により一般的に理解されるのと同じ意味を有する。
議論
標的細胞、組織、および/または器官において生物学的効果を引き起こすことができるエフェクタータンパク質および標的化エフェクター融合タンパク質を、所望の細胞、組織、および/または器官(本明細書では標的細胞、組織または器官とも呼ばれる)に、特異的に誘導することができる標的部分を含むことができる標的化エフェクター融合タンパク質が、本明細書に記載され、ここで、エフェクタータンパク質は、フレキシブルなリンカーまたはアルファコイルを介して標的部分に作動可能に連結される。いくつかの実施形態において、標的化エフェクター融合タンパク質は多量体(本明細書では標的化エフェクター融合タンパク質複合体とも呼ばれる)に自己集合することができる。標的化エフェクター融合タンパク質および複合体の組成物および製剤もまた、本明細書に記載される。本明細書に記載の標的化エフェクター融合タンパク質、それらの複合体、それらの組成物、およびそれらの製剤は、必要とする対象に投与することができる。本開示の他の組成物、化合物、方法、特徴、および利点は、以下の図面、詳細な説明、および実施例を検討することで当業者には明らかになる、または明らかになるであろう。全てのかかる追加の組成物、化合物、方法、特徴、および利点は、本開示の中に含まれ、そして本開示の範囲内であることが意図される。
標的細胞、組織、および/または器官において生物学的効果を引き起こすことができるエフェクタータンパク質および標的化エフェクター融合タンパク質を、所望の細胞、組織、および/または器官(本明細書では標的細胞、組織または器官とも呼ばれる)に、特異的に誘導することができる標的部分を含むことができる標的化エフェクター融合タンパク質が、本明細書に記載され、ここで、エフェクタータンパク質は、フレキシブルなリンカーまたはアルファコイルを介して標的部分に作動可能に連結される。いくつかの実施形態において、標的化エフェクター融合タンパク質は多量体(本明細書では標的化エフェクター融合タンパク質複合体とも呼ばれる)に自己集合することができる。標的化エフェクター融合タンパク質および複合体の組成物および製剤もまた、本明細書に記載される。本明細書に記載の標的化エフェクター融合タンパク質、それらの複合体、それらの組成物、およびそれらの製剤は、必要とする対象に投与することができる。本開示の他の組成物、化合物、方法、特徴、および利点は、以下の図面、詳細な説明、および実施例を検討することで当業者には明らかになる、または明らかになるであろう。全てのかかる追加の組成物、化合物、方法、特徴、および利点は、本開示の中に含まれ、そして本開示の範囲内であることが意図される。
標的化エフェクター融合タンパク質およびその複合体
エフェクタータンパク質が標的部分に作動可能に結合される、エフェクタータンパク質および標的部分を含有する種々のターゲティングエフェクター融合タンパク質をコードする組換えcDNA配列が、本明細書に開示される。標的化エフェクター融合タンパク質に含まれるエフェクタータンパク質は、酵素、成長因子、サイトカイン、ケモカイン、細胞外マトリックスタンパク質またはその断片、膜貫通受容体またはその断片、輸送タンパク質、抗体またはその断片、またはホルモンであることができるが、これらに限定されない。エフェクタータンパク質はインドールアミン2,3ジオキシゲナーゼ(IDO)であることができる。エフェクタータンパク質は、ルシフェラーゼまたは蛍光タンパク質などのレポータータンパク質であることができる。
エフェクタータンパク質が標的部分に作動可能に結合される、エフェクタータンパク質および標的部分を含有する種々のターゲティングエフェクター融合タンパク質をコードする組換えcDNA配列が、本明細書に開示される。標的化エフェクター融合タンパク質に含まれるエフェクタータンパク質は、酵素、成長因子、サイトカイン、ケモカイン、細胞外マトリックスタンパク質またはその断片、膜貫通受容体またはその断片、輸送タンパク質、抗体またはその断片、またはホルモンであることができるが、これらに限定されない。エフェクタータンパク質はインドールアミン2,3ジオキシゲナーゼ(IDO)であることができる。エフェクタータンパク質は、ルシフェラーゼまたは蛍光タンパク質などのレポータータンパク質であることができる。
標的部分は、標的細胞、組織、および/または器官に特異的に結合することができる任意のポリペプチドまたは他の分子であることができる。標的部分は、いくつかの実施形態において、炭水化物に特異的に結合することができる。炭水化物は、β−ガラクトシド、例えば、n−アセチルラクトサミン、n−アセチルラクトサミンの反復変異体、n−アセチルラクトサミンのフコシル化変異体、α−ラクトース、β−ラクトース、LacdiNAc、ガラクトマンナン、β−ガラクトピラノース、およびトムセン−フリーデンライヒグリコ抗原(TFAg)であることができる。標的部分はガレクチンタンパク質であることができる。いくつかの態様において、標的部分はガレクチン−3タンパク質であることができる。
図1に示すように、いくつかの実施形態において、エフェクタータンパク質は、リンカーを介して標的部分に作動可能に連結されることができる。リンカーは、フレキシブルなリンカー、剛性リンカー、またはランダムコイルポリペプチドであることができる。フレキシブルなリンカーは、ジスルフィド結合、アジド結合、アビジン−ビオチン結合、エステル結合、チオエステル結合、またはチオエーテル結合を含むがこれらに限定されない、ペプチドまたはポリペプチドフレキシブルなリンカー、架橋試薬、および/またはカップリング剤であることができる。いくつかの実施形態において、リンカーは、約1から100アミノ酸以上まで変わることができる。リンカーは、天然または合成アミノ酸のいずれかのバリエーションまたは組み合わせ(天然または合成)であることができる。フレキシブルなリンカーは、エフェクタータンパク質および/または標的部分のC末端、N末端、またはC末端とN末端の両方に作動可能に連結されることができる。
いくつかの実施形態において、エフェクタータンパク質を標的部分に直接融合させることができる(例えば、「ゼロ長」融合)。言い換えれば、いくつかの実施形態において、エフェクタータンパク質と標的部分との間にリンカーは存在しない。
図2A〜図2Bに示すように、いくつかの実施形態において、エフェクタータンパク質は、αヘリックスへのドメインの折り畳みを介して標的部分に作動可能に連結されることができる。アルファヘリックスドメインは、エフェクタータンパク質および/または標的部分のC末端、N末端、またはC末端とN末端の両方に作動可能に連結されることができる。アルファ−ヘリカルコイルは、それぞれが式A−B−C−D−E−F−Gで表すことができる1以上の7−アミノ酸ヘプタド反復の一般構造を有することができ、ここで各文字はヘプタド中のアミノ酸を表す。いくつかの実施形態において、AおよびDはそれぞれ疎水性アミノ酸であることができ、各アミノ酸B、C、E、F、およびGはそれぞれ独立して親水性アミノ酸、極性アミノ酸、または荷電アミノ酸から選択されることができる。疎水性アミノ酸は、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、フェニルアラニン、メチオニン、およびトリプトファンを含むことができる。極性アミノ酸は、セリン、スレオニン、アスパラギン、グルタミン、ヒスチジン、およびチロシンを含むことができる。荷電アミノ酸は、アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、およびリシンを含むことができる。親水性アミノ酸は、アルギニン、リジン、アスパラギン、ヒスチジン、グルタミン酸を含むことができる。ヘプタド反復の数は、1(すなわち1ヘプタド)、2、3、4、5、6、7、8、9、10、またはそれ以上であることができる。
いくつかの実施形態において、αヘリックスコイルドコイルドメインを有する標的エフェクター融合タンパク質は、配列番号1と約90〜100%同一であるポリペプチド配列を有することができる。リンカーがアルファ−へリックスであることができるいくつかの実施形態において、標的化エフェクタータンパク質は、全く同じか、そうでなければ相補的(例えば、電荷および/または疎水性、水素結合供与体/受容体、ファンデルワールス力)アルファ−ヘリックスドメインを有する本明細書で提供される1以上の他の標的化エフェクタータンパク質と多量体を形成することができる。多量体(本明細書では複合体とも呼ばれる)は、標的化エフェクター融合タンパク質に含まれるアルファヘリックスドメイン間の相互作用を介して形成されることができ、それにより多量体アルファヘリックスコイルドコイルを形成する。アルファヘリックスコイルドコイルは、多量体標的化エフェクター融合タンパク質の自己集合を促進することができる。多量体標的化エフェクター融合タンパク質複合体は、二量体、三量体、四量体、五量体、六量体または七量体であることができる。多量体標的化エフェクター融合タンパク質複合体は、ホモまたはヘテロであることができる。この文脈において、「ホモ」なる語は、各単量体標的化エフェクタータンパク質が同じである多量体を指すことができる。この文脈において、「不均一」なる語は、少なくとも2つの単量体標的化エフェクタータンパク質が互いに異なる多量体を指すことができる。標的化エフェクタータンパク質のアルファヘリックスポリペプチドは、配列番号2〜16のいずれか1つと約90〜100%同一であるポリペプチド配列を有することができる。
当業者は、アルゴリズム、コンピュータプログラム、ならびに当技術分野で使用される一般的な知識および技術に基づいて、本明細書に提供される任意のポリペプチドをコードするcDNAおよびDNA配列を同定、決定、および生成することができる。
標的化エフェクター融合タンパク質、およびしたがってそれらの複合体は、標的化エフェクター融合タンパク質に作動可能に結合される1以上のタンパク質タグを含有することができる。これらの種類のタグは、融合タンパク質のアフィニティー精製、可溶化、クロマトグラフ分離、および/または免疫検出を可能にするアミノ酸配列であることができる。適切なタンパク質タグは、キチン結合タンパク質(CBP)、マルトース結合タンパク質(MBP)、グルタチオン−S−トランスフェラーゼ(GST)、ポリ(His)、チオレドキシン(TRX)、ポリ(NANP)、FLAGタグ(FLAGタグのバリアント(3x FLAGなど)を含む)、V5タグ、Mycタグ、HAタグ、Sタグ、SBPタグ、Sfタグ1、Sofタグ3、Tcタグ、Xpressタグ、Strepタグ、Isopepタグ、Spyタグ、Tyタグ、ビオチンカルボキシルキャリアタンパク質(BCCP)、およびNusタグを含むが、これらに限定されない。他のタグは当業者には理解されるであろうし、本開示の範囲内である。
標的化エフェクター融合タンパク質、およびしたがってその複合体は、エフェクタータンパク質であることができるか、またはエフェクタータンパク質に加えて、エフェクタータンパク質および/または標的部分に作動可能に結合される1以上のレポータータンパク質を含有することができる。適切なレポーター遺伝子は、蛍光タンパク質(例えば、緑色蛍光タンパク質(GFP)、赤色蛍光タンパク質(RFP)、黄色蛍光タンパク質(YFP)、青色蛍光タンパク質(BFP)、およびシアン蛍光タンパク質(CFP))、β−ガラクトシダーゼ、ルシフェラーゼ(細菌、ホタル、およびウミシイタケルシフェラーゼ)、抗生物質耐性遺伝子(例えば、クロラムフェニコールアセチルトランスフェラーゼ、ネオマイシンホスホトランスフェラーゼ、およびNPT−II)、p−グルクロニダーゼ、およびアルカリホスファターゼを含むが、これらに限定されない。レポータータンパク質の包含は、とりわけ、融合タンパク質の直接的および/または間接的な特徴付けおよび融合タンパク質の機能、ならびにタンパク質のアフィニティー精製を可能にする。レポータータンパク質は、エフェクタータンパク質のN末端および/またはC末端および/または標的部分もしくは標的化エフェクター融合タンパク質の他の部分に作動可能に連結されることができる。
組換えベクター
標的化エフェクター融合タンパク質cDNA配列は適切な発現ベクターに組み込むことができる。発現ベクターは、標的化エフェクター融合タンパク質cDNAの発現を容易にするために使用される1以上の調節配列または1以上の他の配列を含有することができる。発現ベクターは、標的化エフェクター融合タンパク質発現ベクターの複製を容易にするために使用される1以上の調節配列または1以上の他の配列を含有することができる。発現ベクターは、細菌細胞中で標的化エフェクター融合タンパク質を発現させるのに適する可能性がある。他の実施形態において、発現ベクターは、酵母細胞中で標的化エフェクター融合タンパク質を発現させるのに適する可能性がある。さらなる実施形態において、発現ベクターは植物細胞中で標的化エフェクター融合タンパク質を発現させるのに適する可能性がある。他の実施形態において、発現ベクターは、哺乳動物細胞において標的化エフェクター融合タンパク質を発現させるのに適する可能性がある。別の実施形態において、ベクターは真菌細胞中で標的化エフェクター融合タンパク質を発現させるのに適する可能性がある。さらなる実施形態において、ベクターは、昆虫細胞中で標的化エフェクター融合タンパク質を発現させるのに適する可能性がある。適切な発現ベクターは一般に当業者に知られている。
標的化エフェクター融合タンパク質cDNA配列は適切な発現ベクターに組み込むことができる。発現ベクターは、標的化エフェクター融合タンパク質cDNAの発現を容易にするために使用される1以上の調節配列または1以上の他の配列を含有することができる。発現ベクターは、標的化エフェクター融合タンパク質発現ベクターの複製を容易にするために使用される1以上の調節配列または1以上の他の配列を含有することができる。発現ベクターは、細菌細胞中で標的化エフェクター融合タンパク質を発現させるのに適する可能性がある。他の実施形態において、発現ベクターは、酵母細胞中で標的化エフェクター融合タンパク質を発現させるのに適する可能性がある。さらなる実施形態において、発現ベクターは植物細胞中で標的化エフェクター融合タンパク質を発現させるのに適する可能性がある。他の実施形態において、発現ベクターは、哺乳動物細胞において標的化エフェクター融合タンパク質を発現させるのに適する可能性がある。別の実施形態において、ベクターは真菌細胞中で標的化エフェクター融合タンパク質を発現させるのに適する可能性がある。さらなる実施形態において、ベクターは、昆虫細胞中で標的化エフェクター融合タンパク質を発現させるのに適する可能性がある。適切な発現ベクターは一般に当業者に知られている。
標的化エフェクター融合タンパク質産生
本明細書に記載の標的化エフェクター融合タンパク質は、細菌産生系、酵母系、昆虫系、または哺乳動物細胞系などの適切なインビトロ発現系で産生することができる。かかる系は、本明細書に記載の1以上の標的化エフェクター融合タンパク質をコードするDNAを含む1以上のベクターを発現する細菌、酵母、または哺乳動物細胞の集団を増殖させることを含むことができる。細胞は、標的化エフェクター融合タンパク質を産生することができ、そしていくつかの実施形態において、産生されたタンパク質を細胞培地に分泌することができる。標的化エフェクタータンパク質が産生された後、標的化エフェクター融合タンパク質は、細胞培養培地からおよび/または細胞を溶解して細胞内に含有される産生されたタンパク質を放出することにより回収されることができる。
本明細書に記載の標的化エフェクター融合タンパク質は、細菌産生系、酵母系、昆虫系、または哺乳動物細胞系などの適切なインビトロ発現系で産生することができる。かかる系は、本明細書に記載の1以上の標的化エフェクター融合タンパク質をコードするDNAを含む1以上のベクターを発現する細菌、酵母、または哺乳動物細胞の集団を増殖させることを含むことができる。細胞は、標的化エフェクター融合タンパク質を産生することができ、そしていくつかの実施形態において、産生されたタンパク質を細胞培地に分泌することができる。標的化エフェクタータンパク質が産生された後、標的化エフェクター融合タンパク質は、細胞培養培地からおよび/または細胞を溶解して細胞内に含有される産生されたタンパク質を放出することにより回収されることができる。
標的化エフェクター融合タンパク質および/またはその複合体を含有する組成物および製剤
また、本明細書に記載の標的化エフェクター融合タンパク質またはその複合体を含む組成物および製剤が、本開示の範囲内にある。本明細書に記載の標的化エフェクター融合タンパク質またはその複合体は、必要とする対象に単独でまたは活性成分として、例えば医薬製剤中に提供されることができる。かかるものとして、ある量の標的化エフェクター融合タンパク質またはその複合体を含有する医薬製剤も、本明細書に記載される。いくつかの実施形態において、医薬製剤は、治療有効量の標的化エフェクター融合タンパク質またはその複合体を含有する。本明細書に記載の医薬製剤は、必要とする対象に投与することができる。必要とする対象は、酵素欠乏症、歯周病、および/または自己免疫疾患、炎症、炎症性疾患、および/またはそれらの症状を有する可能性がある。他の実施形態において、標的化エフェクター融合タンパク質および/またはその複合体は、酵素欠乏症、歯周病、自己免疫疾患、炎症、炎症性疾患および/またはその症状の処置または予防のための医薬の製造に使用することができる。
また、本明細書に記載の標的化エフェクター融合タンパク質またはその複合体を含む組成物および製剤が、本開示の範囲内にある。本明細書に記載の標的化エフェクター融合タンパク質またはその複合体は、必要とする対象に単独でまたは活性成分として、例えば医薬製剤中に提供されることができる。かかるものとして、ある量の標的化エフェクター融合タンパク質またはその複合体を含有する医薬製剤も、本明細書に記載される。いくつかの実施形態において、医薬製剤は、治療有効量の標的化エフェクター融合タンパク質またはその複合体を含有する。本明細書に記載の医薬製剤は、必要とする対象に投与することができる。必要とする対象は、酵素欠乏症、歯周病、および/または自己免疫疾患、炎症、炎症性疾患、および/またはそれらの症状を有する可能性がある。他の実施形態において、標的化エフェクター融合タンパク質および/またはその複合体は、酵素欠乏症、歯周病、自己免疫疾患、炎症、炎症性疾患および/またはその症状の処置または予防のための医薬の製造に使用することができる。
薬学的に許容される担体ならびに補助的な成分および薬剤
本明細書に記載の治療有効量の標的化エフェクター融合タンパク質またはその複合体を含有する医薬製剤は、薬学的に許容される担体をさらに含むことができる。適切な薬学的に許容される担体は、活性組成物と有害に反応しない水、塩溶液、アルコール、アラビアゴム、植物油、ベンジルアルコール、ポリエチレングリコール、ゼラチン、ラクトース、アミロースまたはデンプンなどの炭水化物、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ケイ酸、粘性パラフィン、香油、脂肪酸エステル、ヒドロキシメチルセルロース、およびポリビニルピロリドンを含むが、これらに限定されない。
本明細書に記載の治療有効量の標的化エフェクター融合タンパク質またはその複合体を含有する医薬製剤は、薬学的に許容される担体をさらに含むことができる。適切な薬学的に許容される担体は、活性組成物と有害に反応しない水、塩溶液、アルコール、アラビアゴム、植物油、ベンジルアルコール、ポリエチレングリコール、ゼラチン、ラクトース、アミロースまたはデンプンなどの炭水化物、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ケイ酸、粘性パラフィン、香油、脂肪酸エステル、ヒドロキシメチルセルロース、およびポリビニルピロリドンを含むが、これらに限定されない。
医薬製剤は滅菌することができ、そして所望ならば、有害な活性成分と反応しない滑沢剤、保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響を与えるための塩、緩衝剤、着色剤、香味剤および/または芳香剤などの補助剤と混合することができる。
本明細書に記載の治療有効量の標的化エフェクター融合タンパク質および/またはその複合体に加えて、医薬製剤はまた、DNA、RNA、アミノ酸、ペプチド、ポリペプチド、抗体、アプタマー、リボザイム、必須の腫瘍タンパク質および遺伝子の翻訳または転写を阻害するリボザイムのためのガイド配列、ホルモン、免疫調節剤、解熱剤、抗不安薬、抗精神病薬、鎮痛薬、鎮痙薬、抗炎症薬、抗ヒスタミン薬、抗感染薬、および化学療法を含むがこれらに限定されない有効量の補助活性剤を含むことができる。
適切なホルモンは、アミノ酸由来のホルモン(例えば、メラトニンおよびチロキシン)、小ペプチドホルモンおよびタンパク質ホルモン(例えば、チロトロピン放出ホルモン、バソプレシン、インスリン、成長ホルモン、黄体形成ホルモン、卵胞刺激ホルモン)、甲状腺刺激ホルモン、エイコサノイド(アラキドン酸、リポキシン、プロスタグランジンなど)、ステロイドホルモン(エストラジオール、テストステロン、テトラヒドロテストステロンコルチゾールなど)を含むが、これらに限定されない。
適切な免疫調節剤は、プレドニゾン、アザチオプリン、6−MP、シクロスポリン、タクロリムス、メトトレキサート、インターロイキン(例えば、IL−2、IL−7、およびIL−12)、サイトカイン(例えば、インターフェロン(例えば、IFN−α、IFN−β、IFN−ε、IFN−κ、IFN−ω、およびIFN−γ)、顆粒球コロニー刺激因子、およびイミキモド)、ケモカイン(例えば、CCL3、CCL26およびCXCL7)、シトシンリン酸−グアノシン、オリゴデオキシヌクレオチド、グルカン、抗体、およびアプタマー)を含むが、これらに限定されない。
適切な解熱剤は、非ステロイド系抗炎症剤(例えば、イブプロフェン、ナプロキセン、ケトプロフェン、およびニメスリド)、アスピリンおよび関連サリチレート(例えば、サリチル酸コリン、サリチル酸マグネシウム、およびサリチル酸ナトリウム)、パラセタモール/アセトアミノフェン、メタミゾール、ナブメトン、フェナゾン、およびキニーネを含むが、これらに限定されない。
適切な抗不安薬は、ベンゾジアゼピン(例えば、アルプラゾラム、ブロマゼパム、クロルジアゼポキシド、クロラゼパート、ジアゼパム、フルラゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム、テマゼパム、トリアゾラム、およびトフィソパム)、セロトニン性(serotenergic)抗鬱剤(例えば、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、三環式抗鬱剤、およびモノアミンオキシダーゼ阻害剤)、メビカル、アフォバゾール、セランク、ブロマンタン、エモキシピン、アザピロン、バルビツレート、ヒドロキシジン、プレガバリン、バリドール、およびベータ遮断薬を含むが、これらに限定されない。
適切な抗精神病薬は、ベンペリドール、ブロモペリドール、ドロペリドール、ハロペリドール、モペロン、ピパペロン、チミペロン、フルスピリレン、ペンフルリドール、ピモジド、アセプロマジン、クロルプロマジン、シアメマジン、ジザイラジン、フルフェナジン、レボメプロマジン、メソリダジン、ペラジン、プロペリシアジン、ペルフェナジン、ピポチアジン、プロクロルペラジン、プロマジン、プロメタジン、プロチペンジル、チオプロペラジン、チオリダジン、トリフルオペラジン、トリフル、クロルプロチキセン、クロペンチキソール、フルペンチキソール、チオチキセン、ズクロペンチキソール、クロチアピン、ロキサピン、プロチペンジル、カルピプラミン、クロカプラミン、モリンドン、モサプラミン、スルピリド、ベラリプリド、アミスルプリド、アモキサピン、アリピプラゾール、アセナピン、クロザピン、ブロナンセリン、イロペリドン、ルラシドン、メルペロン、ネモナプリド、オランザプリン、パリペリドン、ペロスピロン、クエチアピン、レモキシプリド、リスペリドン、セルチンドール、トリミプラミン、ジプラシドン、ゾテピン、アルストニー、ベフェプルノックス、ビトペルチン、ブレクスピプラゾール、カンナビジオール、カリプラジン、ピマバンセリン、ポマグルメタードメチオニル、バビカゼリン、キサノメリン、およびジクロナピンを含むが、これらに限定されない。
適切な鎮痛薬は、パラセタモール/アセトアミノフェン、非ステロイド系抗炎症剤(例えば、イブプロフェン、ナプロキセン、ケトプロフェン、およびニメスリド)、COX−2阻害剤(例えば、ロフェコキシブ、セレコキシブ、およびエトリコキシブ)、オピオイド(例えば、モルフィン、コデイン、オキシコドン、ヒドロコドン、ジヒドロモルヒネ、ペチジン、ブプレノルフィン)、トラマドール、ノルエピネフリン、フルピレチン、ネホパム、オルフェナドリン、プレガバリン、ガバペンチン、シクロベンザプリン、スコポラミン、メタドン、ケトベミドン、ピリトラミドおよびアスピリン、ならびに関連サリチル酸塩(例えば、サリチル酸コリン、サリチル酸マグネシウム、およびサリチル酸ナトリウム)を含むが、これらに限定されない。
適切な鎮痙薬は、メベベリン、パパベリン、シクロベンザプリン、カリイソプロドール、オルフェナドリン、チザニジン、メタキサロン、メトカルバモール、クロルゾキサゾン、バクロフェン、ダントロレン、バクロフェン、チザニジン、およびダントロレンを含むが、これらに限定されない。
適切な抗炎症薬は、プレドニゾン、非ステロイド性抗炎症薬(例えば、イブプロフェン、ナプロキセン、ケトプロフェン、およびニメスリド)、COX−2阻害剤(例えば、ロフェコキシブ、セレコキシブ、およびエトリコキシブ)、炎症性誘導体(例えば、顎下腺ペプチド−Tおよびその誘導体)を含むが、これらに限定されない。
適切な抗ヒスタミン薬は、H1−受容体拮抗薬(例えば、アクリバスチン、アゼラスチン、ビラスチン、ブロムフェニラミン、ブクリジン、ブロモジフェンヒドラミン、カルビノキサミン、セチリジン、クロルプロマジン、シクリジン、クロルフェニラミン、クレマチン、シプロヘプタジン、デキストラマジン、デラジラム、デラジラム、デラジラム、デラマジック)ジメンヒドリナート、ジメチデン、ジフェンヒドラミン、ドキシルアミン、エバシン、エンブラミン、フェキソフェナジン、ヒドロキシジン、レボセチルジン、ロラタジン、メロジン、ミルタザピン、オロパタジン、オルフェナドリン、フェニンダミン、フェニラミン、フェニルエトキシアミン、プロメタジン、ピリラミン、クエチアピン、ルパタジン、トリペレナミン、およびトリプロリジン)、H2−受容体拮抗薬(例えば、シメチジン、ファモチジン、ラフチジン、ニザチジン、ラフィチジン、およびロキサチジン)、トリトクアリン、カテキン、クロモグリク酸塩、ネドクロミル、およびβ2−アドレナリン作動薬を含むが、これらに限定されない。
適切な抗感染薬は、アメーバ剤(例えば、ニタゾキサニド、パロモマイシン、メトロニダゾール、チニダゾール、クロロキン、ミルテフォシン、アムホテリシンb、およびヨードキノール)、アミノグリコシド(例えば、パロモマイシン、トブラマイシン、ゲンタマイシン、アミカシン、カナマイシン、およびネオマイシン)、駆虫薬(例えば、ピランテル、メベンダゾール、イベルメクチン、プラジカンテル、アベンダゾール、チアベンダゾール、オキサムニキン)、抗真菌剤(例えば、アゾール抗真菌剤(例えば、イトラコナゾール、フルコナゾール、ポサコナゾール、ケトコナゾール、クロトリマゾール、ミコナゾール、およびボリコナゾール)、エキノキャンディン(例えば、キャスポファンギン、アニデュラファンギン、およびミカファンギン)、グリセオフルビン、テルビナフィン、フルシトシン、およびポリエン(例えば、ナイスタチン、およびアムホテリシンb)、抗マラリア剤(例えば、ピリメタミン/スルファドキシン、アルテエーテル/ルメファントリン、アトバクオン/プロクアニル、キニーネ、ヒドロキシクロロキン、メフロキン、クロロキン、ドキシサイクリン、ピリメタミン、およびハロファントリン)、抗結核薬(例えば、アミノサリチル酸(例えば、アミノサリチル酸)、イソニアジド/リファンピン、イソニアジド/ピラジナミド/リファンピン、ベダキリン、イソニアジド、エタンブトール、リファンピン、リファプチン、リファペンチン、カプレオマイシン、およびシクロセリン)、抗ウイルス剤(例えば、アマンタジン、リマンタジン、アバカビル/ラミブジン、エムトリシタビン/テノホビル、コビシスタット/エルビテグラビル/エムトリシタビン/テノホビル、エファビレンツ/エムトリシタビン/テノホビル、アバカビル/ラミブジン/ジドブジン、ラミブジン/ジドブジン、エムトリシタビン/テノホビル、エムトリシタビン/オニバビル/リトナビル/テノホビル、インターフェロンアルファ−2v/リバビリン、ペグインターフェロンアルファ−2b、マラビロック、ラルテグラビル、ドルテグラビル、エンフビルチド、フォスカルネット、フォミビルセン、オセルタミビル、ザナミビル、ネビラピン、エファビレンツ、エトラビリン、リルピビリン、デラビリジン、ネビラピン、エンテカビル、ラミブジン、アデホビル、ソフォスビル、ジダノシン、テノホビル、アバシビル、ジドブジン、スタブジン、エミトリタビン、キサルシタビン、テルビブジン、シメプレビル、ボセプレビル、テラプレビル、ロピナビル/リトナビル、ロピナビル/リトナビル、フォサムプレンビル、ドラヌアビル、リトナビル、チプラナビル、アタザナビル、ネルフィナビル、アンプレナビル、インジナビル、ソウイナビル、リバビリン、バルシクロビル、アシクロビル、ファムシクロビル、ガンシクロビル、およびバルガンシクロビル)、カルバペネム(例えば、ドリペネム、メロペネム、エルタペネム、およびシラスタチン/イミペネム)、セファロスポリン(例えば、セファドロキシル、セフラジン、セファゾリン、セファレキシン、セフェピム、セフラロリン、ロラカルベフ、セフォテタン、セフロキシム、セフプロジル、ロラカルベフ、セフォキシチン、セファクロル、セフチブテン、セフトリアキソン、セフォタキシム、セフポドキシム、セフジニル、セフィキシム、セフジトレン、セフィゾキシム、およびセフタジジム)、グリコペプチド抗生物質(例えばバンコマイシン、ダルババンシン、オリタバンシン、およびテルバンシン)、グリシルサイクリン(例えばチゲサイクリン)、レプロスタチン(例えばクロファジミンおよびサリドマイド)、リンコマイシンおよびその誘導体(例えばクリンダマイシンおよびリンコマイシン)、マクロライドおよびその誘導体(例えばテリスロマイシン、フィダキソマイシン、エルスロマイシン、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン、およびトロレアドマイシン)、リネゾリド、スルファメトキサゾール/トリメトプリム、リファキシミン、クロラムフェニコール、ホスホマイシン、メトロニダゾール、アズトレオナム、バシトラシン、ペニシリン(アモキシシリン、アンピシリン、バカンピシリン、カルベニシリン、ピペラシリン、チカルシリン、アモキシシリン/クラブラン酸、アンピシリン/スルバクタム、ピペラシリン/タゾバクタム、クラブラン酸/チカルシリン、ペニシリン、プロカインペニシリン、オキサキシリン、ジクロキサシリン、およびナフシリン)、キノロン類(例えば、ロメフロキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、カチフロキサシン、モキシフロキサシン、シプロフロキサシン、レボフロキサシン、ゲミフロキサシン、モキシフロキサシン、シノキサシン、ナリジキシン酸、エノキサシン、グレパフロキサシン、ガチフロキサシン、トロバフロキサシン、およびスパルフロキサシン)、スルホンアミド(例えば、スルファメトキサゾール/トリメトプリム、スルファサラジン、およびスルファソキサゾール)、テトラサイクリン(例えば、ドキシサイクリン、デメクロサイクリン、ミノサイクリン、ドキシサイクリン/サリチル酸、ドキシサイクリン/オメガ−3多価不飽和脂肪酸、およびテトラサイクリン)、および尿中抗感染薬(例えば、ニトロフラントイン、メテナミン、ホスホマイシン、シノキサシン、ナリジクス酸、トリメトプリム、およびメチレンブルー)を含むが、これらに限定されない。
適切な化学療法剤は、パクリタキセル、ブレンツキシマブベドチン、ドキソルビシン、5−FU(フルオロウラシル)、エベロリムス、ペメトレキセド、メルファラン、パミドロネート、アナストロゾール、エキセメスタン、ネララビン、オファツムマブ、ベバシズマブ、ベリノスタット、トシツモマブ、カルムスチン、ブレオマイシン、ボスチニブ、ブスルファン、アレムツズマブ、イリノテカン、バンデタニブ、ビカルタミド、ロムスチン、ダウノルビシン、クロファラビン、カボザンチニブ、ダクチノマイシン、ラムシルマブ、シタラビン、シトキサン、シクロホスファミド、デシタビン、デキサメタゾン、ドセタキセル、ヒドロキシウレア、デカルバジン、ロイプロリド、エピルビシン、オキサリプラチン、アスパラギナーゼ、エストラムスチン、セツキシマブ、ビスモジブ、アスパルギナーゼ(asparginase)Erwinia chrysanthemi、アミホスチン、エトポシド、フルタミド、トレミフェン、フルベストラント、レトロゾール、デガレリクス、プララトレキサート、メトトレキサート、フロクスリジン、オビヌツズマブ、ゲムシタビン、アファチニブ、イマチニブメシラテム、カルムスチン、エリブリン、トラスツズマブ、アルトレタミン、トポテカン、ポナチニブ、イダルビシン、イホスファミド、イブルチニブ、アキシチニブ、インターフェロンα−2a、ゲフィチニブ、ロミデプシン、イクサベピロン、ルキソリチニブ、カバジタキセル、アドトラスツズマブエムタンシン、カルフィルゾミブ、クロラムブシル、サルグラモスチム、クラドリビン、ミトタン、ビンクリスチン、プロカルバジン、メゲストロール、トラメチニブ、メスナ、ストロンチウム89塩化物、メクロレタミン、マイトマイシン、ブスルファン、ゲムツズマブ、ビノレルビン、フィルグラスチム、ペグフィルグラスチム、ソラフェニブ、ニルタミド、ペントスタチン、タモキシフェン、ミトキサントロン、ペガスパルガーゼ、デニロイキンジフチトクス、アリトレチノイン、カルボプラチン、ペルツズマブ、シスプラチン、ポマリドマイド、プレドニゾン、アルデスロイキン、メルカプトプリン、ゾレドロン酸、レナリドマイド、リツキシマブ、オクトレチド、ダサチニブ、レゴラフェニブ、ヒストレリン、スニチニブ、シルツキシマブ、オマセタキシン、チオグアニン(チオグアニン)、アブラフェニブ、エルロチニブ、ベキサロテン、テモゾロミド、チオテパ、サリドマイド、BCG、テムシロリムス、ベンダムスチン塩酸塩、トリプトレリン、三酸化ひ素、ラパチニブ、バルルビシン、パニツムマブ、ビンブラスチン、ボルテゾミブ、トレチノイン、アザシチジン、パゾパニブ、テニポシド、ロイコボリン、クリゾチニブ、カペシタビン、エンザルタミド、イピリムマブ、ゴセレリン、ボリノスタット、イデラリシブ、セリチニブ、アビラテロン、ポチロン、タフルポシド、アザチオプリン、ドキシフルリジン、ビンデシン、およびオールトランスレチノイン酸を含むが、これらに限定されない。
標的化エフェクター融合タンパク質および/またはその複合体ならびに補助剤の有効量
医薬製剤は、治療有効量の標的化エフェクター融合タンパク質またはその複合体を含有することができる。いくつかの実施形態において、医薬製剤は治療有効量の助剤も含むことができる。いくつかの実施形態において、標的化エフェクター融合タンパク質および/またはその複合体の治療有効量は、約1μg/kgから約10mg/kgの範囲であることができる。さらなる実施形態において、標的化エフェクター融合タンパク質および/またはその複合体の治療有効量は、1ng/体重1gから約0.1mg/体重1gの範囲であることができる。標的化エフェクター融合タンパク質および/またはその複合体の治療有効量は、約1pgから約10gの範囲であることができる。いくつかの実施形態において、標的化エフェクター融合タンパク質および/またはその複合体、または標的化エフェクター融合タンパク質および/またはその複合体を含む医薬組成物の治療有効量は、約10nLから約10mLの範囲であることができる。いくつかの実施形態において、標的化エフェクター融合タンパク質および/またはその複合体または医薬組成物の治療有効量は、約10nLから約1μLである。いくつかの実施形態において、治療有効量は、注射により投与される場合、注射あたり約1ngから約50ngであることができる。
医薬製剤は、治療有効量の標的化エフェクター融合タンパク質またはその複合体を含有することができる。いくつかの実施形態において、医薬製剤は治療有効量の助剤も含むことができる。いくつかの実施形態において、標的化エフェクター融合タンパク質および/またはその複合体の治療有効量は、約1μg/kgから約10mg/kgの範囲であることができる。さらなる実施形態において、標的化エフェクター融合タンパク質および/またはその複合体の治療有効量は、1ng/体重1gから約0.1mg/体重1gの範囲であることができる。標的化エフェクター融合タンパク質および/またはその複合体の治療有効量は、約1pgから約10gの範囲であることができる。いくつかの実施形態において、標的化エフェクター融合タンパク質および/またはその複合体、または標的化エフェクター融合タンパク質および/またはその複合体を含む医薬組成物の治療有効量は、約10nLから約10mLの範囲であることができる。いくつかの実施形態において、標的化エフェクター融合タンパク質および/またはその複合体または医薬組成物の治療有効量は、約10nLから約1μLである。いくつかの実施形態において、治療有効量は、注射により投与される場合、注射あたり約1ngから約50ngであることができる。
いくつかの実施形態において、治療有効量は、全身投与注射の場合など、注射あたり約1から約2マイクログラムであることができる。さらなる実施形態において、治療有効量は、全身投与注射の場合など、注射あたり約200から約300μLであることができる。いくつかの実施形態において、治療有効量は、全身注射などの場合、約5ng/μLであることができる。いくつかの実施形態において、治療有効量は体重5gあたり約1から約1.5μgであることができる。いくつかの実施形態において、治療有効量は体重1kgあたり約200μgから約300μgであることができる。
標的化エフェクター融合タンパク質および/またはその複合体に加えて補助活性剤が医薬製剤に含有される実施形態において、補助活性剤の治療有効量は補助活性剤に応じて変わる。いくつかの実施形態において、補助活性剤の有効量は、0.001マイクログラムから約1ミリグラムの範囲である。他の実施形態において、補助活性剤の有効量は約0.01IUから約1000IUの範囲である。さらなる実施形態において、補助活性剤の有効量は、0.001mLから約1mLの範囲である。さらに他の実施形態において、補助活性剤の有効量は全医薬製剤の約1%w/wから約50%w/wの範囲である。さらなる実施形態において、補助活性剤の有効量は、全医薬製剤の約1%v/vから約50%v/vの範囲である。さらに他の実施形態において、補助活性剤の有効量は全医薬製剤の約1%w/vから約50%w/vの範囲である。
剤形
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の医薬製剤は剤形であってもよい。剤形は、任意の適切な経路による投与に適合させることができる。適切な経路は、経口(頬側または舌下を含む)、直腸、硬膜外、頭蓋内、眼内、吸入、鼻腔内、局所(頬側、舌下または経皮を含む)、膣内、尿道内、非経口、頭蓋内、皮下、筋肉内、静脈内、腹腔内、皮内、骨内、心臓内、関節内、海綿体内、髄腔内、硝子体内、脳内、歯肉、歯肉縁下、脳室内、および皮内を含むが、これらに限定されない。かかる製剤は、当該分野で公知の任意の方法により調製されてもよい。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の医薬製剤は剤形であってもよい。剤形は、任意の適切な経路による投与に適合させることができる。適切な経路は、経口(頬側または舌下を含む)、直腸、硬膜外、頭蓋内、眼内、吸入、鼻腔内、局所(頬側、舌下または経皮を含む)、膣内、尿道内、非経口、頭蓋内、皮下、筋肉内、静脈内、腹腔内、皮内、骨内、心臓内、関節内、海綿体内、髄腔内、硝子体内、脳内、歯肉、歯肉縁下、脳室内、および皮内を含むが、これらに限定されない。かかる製剤は、当該分野で公知の任意の方法により調製されてもよい。
経口投与に適した剤形は、カプセル、ペレットまたは錠剤、粉末または顆粒、水溶液、または非水性液体中の懸濁液;食用泡沫またはホイップ、または水中油型液体エマルジョンまたは油中水型液体エマルジョンなどの個別の投与量単位であることができる。いくつかの実施形態において、経口投与に適した医薬製剤はまた、医薬製剤を風味付け、保存し、着色し、または分散を助ける1以上の薬剤を含む。経口投与用に調製された剤形はまた、泡沫、スプレー、または液体溶液として送達することができる液体溶液の形態であることができる。いくつかの実施形態において、経口剤形は、治療有効量またはその適切なフラクションの標的化エフェクター融合タンパク質および/またはその複合体、または標的化エフェクター融合タンパク質またはその複合体を含有する組成物を含有する医薬製剤約1ngから1000gを含有することができる。経口剤形は必要とする対象に投与することができる。
適切な場合、本明細書に記載の剤形はマイクロカプセル化することができる。剤形は、任意の成分の放出を延長または持続させるように調製することもできる。いくつかの実施形態において、標的化エフェクター融合タンパク質またはその複合体は、その放出が遅延する成分であることができる。他の実施形態において、所望により含まれる補助成分の放出が遅延される。成分の放出を遅延させるための適切な方法は、ポリマー、ワックス、ゲルなどの材料中に成分をコーティングまたは埋め込むことを含むが、これらに限定されない。遅延放出剤形は、「Pharmaceutical dosage form tablets,」 eds. Liberman et. al. (New York, Marcel Dekker, Inc., 1989), 「Remington - The science and practice of pharmacy」, 20th ed., Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, MD, 2000, および「Pharmaceutical dosage forms and drug delivery systems」, 6th Edition, Ansel et al., (Media, PA: Williams and Wilkins, 1995)などの標準的な参考文献に記載されるように調製することができる。これらの参考文献は、錠剤およびカプセル、ならびに錠剤およびペレット、カプセル、および顆粒の遅延放出剤形を調製するための賦形剤、材料、装置、および方法に関する情報を提供する。遅延放出は、約1時間から約3ヶ月以上のどこかであることができる。
適切なコーティング材料の例は、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートなどのセルロースポリマー;ポリ酢酸ビニルフタレート、アクリル酸ポリマー、およびコポリマー、ならびにEUDRAGIT(登録商標)(Roth Pharma、Westerstad、ドイツ)で市販されているメタクリル樹脂、ゼイン、シェラック、および多糖を含むが、これらに限定されない。
所望の放出プロファイルを産生するために、水不溶性/水溶性非ポリマー賦形剤の有無にかかわらず、コーティングを、異なる比率の水溶性ポリマー、水不溶性ポリマー、および/またはpH依存性ポリマーで形成してもよい。コーティングは、錠剤(コーティングビーズの有無にかかわらず)、カプセル(コーティングビーズの有無にかかわらず)、ビーズ、粒子組成物を含むがこれらに限定されない剤形(マトリックスまたは単体)、限定はされないが懸濁液形態またはまき散らす剤形として処方されるが「そのままの成分」のいずれか上で行われる。
局所投与に適した剤形は、軟膏、クリーム、懸濁液、ローション、粉末、溶液、ペースト、ゲル、スプレー、エアロゾル、またはオイルとして製剤化することができる。眼または他の外部組織、例えば口または皮膚の処置のためのいくつかの実施形態において、医薬製剤は局所用軟膏またはクリームとして塗布される。軟膏剤に製剤化する場合、標的化エフェクター融合タンパク質またはその複合体、補助活性成分、および/またはその薬学的に許容される塩は、パラフィン系または水混和性軟膏基剤と共に製剤化することができる。いくつかの実施形態において、活性成分は、水中油型クリーム基剤または油中水型基剤と共にクリームに製剤化することができる。口への局所投与に適した剤形は、ロゼンジ、トローチ、および洗口剤を含む。
経鼻投与または吸入投与に適した剤形は、エアロゾル、溶液、懸濁液、ゲル、または乾燥粉末を含む。いくつかの実施形態において、標的化エフェクター融合タンパク質および/またはその複合体、標的化エフェクター融合タンパク質および/またはその複合体、補助活性成分、および/またはその製薬上許容される塩を吸入に適した剤形で含有する組成物または製剤は、微粉化により得られるかまたは得ることができる粒子サイズ減少形態である。いくつかの実施形態において、サイズが減少された(例えば、微粉化された)化合物またはその塩もしくは溶媒和物の粒子サイズは、当技術分野において公知の適切な方法により測定される約0.5から約10ミクロンのD50値により定義される。吸入による投与に適した剤形は、粉塵またはミストも含む。担体または賦形剤が経鼻スプレー剤または点滴剤として投与するための液体である適切な剤形は、種々の種類の定量加圧エアロゾル、ネブライザー、または吸入器により生成されてもよい活性成分(例えば、標的化エフェクタータンパク質および/またはその複合体、それらの組成物、ならびにそれらの製剤)の水溶液または油性溶液/懸濁液を含む。
いくつかの実施形態において、剤形は吸入による投与に適したエアロゾル製剤であることができる。これらの実施形態のいくつかにおいて、エアロゾル製剤は、標的化エフェクター融合タンパク質および/またはその複合体の溶液または微細懸濁液、標的化エフェクター融合タンパク質および/またはその複合体を含有する組成物または製剤、および/または薬学的に許容されるその塩、および薬学的に許容される水性または非水性溶媒を含有することができる。エアロゾル製剤は、密封容器中に滅菌形態で単または複数回投与量で提示することができる。これらの実施形態のいくつかにおいて、密封容器は、容器の内容物が使い果たされた後の処分を意図された、計量弁(例えば計量吸入器)を取り付けた単回投与量または複数回投与量ネーザルまたはエアロゾルディスペンサーである。
エアロゾル剤形がエアロゾルディスペンサーに含有される場合、ディスペンサーは、圧縮空気、二酸化炭素、またはヒドロフルオロカーボンを含むがこれらに限定されない有機噴射剤などの加圧下の適切な噴射剤を含有する。他の実施形態におけるエアロゾル製剤剤形は、ポンプアトマイザーに含有される。加圧エアロゾル製剤はまた、標的化エフェクター融合タンパク質の溶液または懸濁液、標的化エフェクター融合タンパク質を含有する組成物、またはそれらの医薬製剤を含有することができる。さらなる実施形態において、エアロゾル製剤はまた、例えば製剤の安定性および/または味および/または微粒子質量特性(量および/またはプロファイル)を改善するために組み込まれた共溶媒および/または改質剤を含有することができる。エアロゾル製剤の投与は、日に1回または日に数回、例えば日に2、3、4、または8回であることができ、毎回1、2、または3投与量が送達される。
吸入投与に適したおよび/または吸入投与に適したいくつかの剤形については、医薬製剤は乾燥粉末吸入製剤である。標的化エフェクター融合タンパク質および/またはその複合体に加えて、標的化エフェクター融合タンパク質および/またはその複合体、補助活性成分、および/またはその薬学的に許容される塩を含有する組成物または製剤、例えば剤形は、ラクトース、グルコース、トレハロース、マニトール、および/またはデンプンなどの粉末基剤を含有することができる。これらの実施形態のいくつかにおいて、標的化エフェクター融合タンパク質、標的化エフェクター融合タンパク質を含有する組成物、補助活性成分、および/またはその薬学的に許容される塩は、粒子サイズが小さい形態である。さらなる実施形態において、L−ロイシンまたは他のアミノ酸、セロビオースオクタアセテート、および/またはステアリン酸マグネシウムもしくはステアリン酸カルシウムなどのステアリン酸の金属塩などの性能改良剤。
いくつかの実施形態において、エアロゾル剤形は、各計量投与量のエアロゾルが、1以上の標的化エフェクター融合タンパク質および/またはその複合体、または本明細書に記載の標的化エフェクター融合タンパク質および/またはその複合体を含有する組成物などの所定量の活性成分を含有するように調整できる。
膣内投与に適した剤形は、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、泡沫、またはスプレー製剤として提示することができる。直腸投与に適した剤形は、坐剤または浣腸剤を含む。
非経口投与に適した、および/または任意の種類の注射(例えば、静脈内、腹腔内、皮下、筋肉内、骨内、硬膜外、心臓内、関節内、海綿内、歯肉、亜縁内、硝子体内、脳内、脳室内)に適した剤形は、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、組成物を対象の血液と等張にする溶質、ならびに懸濁剤および増粘剤を含むことができる水性および非水性の無菌懸濁液を含有することができる水性および/または非水性の無菌注射溶液を含むことができる。非経口投与に適した剤形は、密封アンプルまたはバイアルを含むがこれらに限定されない、単回単位投与量または複数回単位投与量容器で提供することができる。投与量を凍結乾燥し、滅菌担体に再懸濁して投与前に投与量を再構成することができる。即時注射溶液および懸濁液は、いくつかの実施形態において、滅菌粉末、顆粒、および錠剤から調製することができる。
眼投与に適した剤形は、所望により注射に適することができ、所望により抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、組成物を眼と等張にする溶質、または対象の眼の中または周りに含有される液体を含有することができる水性および/または非水性の無菌溶液、および懸濁剤および増粘剤を含むことができる水性および非水性の無菌懸濁液を含むことができる。
いくつかの実施形態において、剤形は、単位投与量あたり所定量の標的化エフェクター融合タンパク質および/またはその複合体、または標的化エフェクター融合タンパク質および/またはその複合体を含有する製剤または組成物を含有する。いくつかの実施形態において、所定量の標的化エフェクター融合タンパク質および/またはその複合体、またはそれらの組成物もしくは製剤は、酵素欠乏症、免疫機能障害疾患、歯周病および/またはその症状を処置または予防するのに有効な治療有効量の標的化エフェクター融合タンパク質および/またはその複合体、その組成物または製剤である。酵素欠乏症、免疫機能障害疾患、歯周病および/またはその症状を予防する。他の実施形態において、所定量の標的化エフェクター融合タンパク質および/またはその複合体、それらの組成物、それらの製剤は、治療有効量の有効成分(例えば、標的化エフェクター融合タンパク質および/またはその複合体、その組成物、その製剤および/または補助活性剤)の適切なフラクションであることができる。したがって、かかる単位投与量は、1日に1回または2回以上投与されてもよい。かかる医薬製剤は、当技術分野において周知の任意の方法により調製することができる。
標的化エフェクタータンパク質の使用方法
本明細書に記載の標的化エフェクター融合タンパク質およびその複合体、ならびにそれらの医薬製剤は、対象における疾患、障害、症候群、またはその症状の処置および/または予防に使用することができる。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の標的化エフェクター融合タンパク質およびその複合体、ならびにそれらの医薬製剤は、酵素欠乏症、自己免疫疾患、歯周病、炎症、炎症性疾患および/または対象におけるその症状を処置および/または予防するために使用できる。
本明細書に記載の標的化エフェクター融合タンパク質およびその複合体、ならびにそれらの医薬製剤は、対象における疾患、障害、症候群、またはその症状の処置および/または予防に使用することができる。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の標的化エフェクター融合タンパク質およびその複合体、ならびにそれらの医薬製剤は、酵素欠乏症、自己免疫疾患、歯周病、炎症、炎症性疾患および/または対象におけるその症状を処置および/または予防するために使用できる。
本明細書に記載の量の標的化エフェクター融合タンパク質およびその複合体、ならびにそれらの組成物および医薬製剤は、必要とする対象に1日、1週間、1ヶ月または1年に1回以上投与することができる。いくつかの実施形態において、投与される量は、標的化エフェクター融合タンパク質およびその複合体、ならびにそれらの組成物および医薬製剤の治療有効量であることができる。例えば、標的化エフェクター融合タンパク質およびその複合体、ならびにそれらの組成物および医薬製剤は、1日量で投与することができる。該量は、1日に単回投与量で与えられてもよい。他の実施形態において、1日量は、1日に複数回投与量で投与することができ、各投与量は、投与される合計1日量のフラクションを含む(サブ投与量)。いくつかの実施形態において、1日に送達される投与量の量は、2、3、4、5、または6である。さらなる実施形態において、標的化エフェクター融合タンパク質およびその複合体、ならびにそれらの組成物および医薬製剤を、週に1、2、3、4、5、または6回など、週に1回以上投与することができる。他の実施形態において、標的化エフェクター融合タンパク質およびその複合体、ならびにそれらの組成物および医薬製剤は、月に1から5回など、月に1回以上投与することができる。なおさらなる実施形態において、標的化エフェクター融合タンパク質およびその複合体、ならびにそれらの組成物および医薬製剤は、年に1から11回など、年に1回以上投与することができる。
標的化エフェクター融合タンパク質およびその複合体、ならびにそれらの組成物および医薬製剤は、任意の好都合な経路により二次剤と共投与することができる。二次剤は、標的化エフェクター融合タンパク質およびその複合体、ならびにそれらの組成物および医薬製剤とは別の化合物および/または製剤である。二次剤は、標的化エフェクター融合タンパク質およびその複合体、ならびにそれらの組成物および医薬製剤と同時に投与することができる。二次剤は、標的化エフェクター融合タンパク質およびその複合体、ならびにそれらの組成物および医薬製剤と共に連続して投与することができる。二次剤は、標的化エフェクター融合タンパク質およびその複合体、ならびにそれらの組成物および医薬製剤に対して相加的または相乗的な効果を有することができる。適切な二次剤は、DNA、RNA、アミノ酸、ペプチド、ポリペプチド、抗体、アプタマー、リボザイム、必須腫瘍タンパク質および遺伝子の翻訳または転写を阻害するリボザイムのためのガイド配列、ホルモン、免疫調節剤、解熱剤、抗不安薬、抗精神病薬、鎮痛薬、鎮痙薬、抗炎症薬、抗ヒスタミン薬、抗感染薬、および化学療法を含むが、これらに限定されない。
標的化エフェクター融合タンパク質およびその複合体、ならびにそれらの組成物および医薬製剤が二次剤と同時に共投与される実施形態において、標的化エフェクター融合タンパク質およびその複合体ならびに組成物は、二次剤と実質的に同時に、対象に投与することができる。この文脈において使用される「実質的に同時」は、標的化エフェクター融合タンパク質およびその複合体、ならびにそれらの組成物および医薬製剤ならびに二次剤の投与を指し、ここで標的化エフェクター融合タンパク質、組成物、またはそれらの医薬製剤および二次剤の投与間の期間は、0から10分の間である。
標的化エフェクター融合タンパク質およびその複合体、ならびにそれらの組成物および医薬製剤が二次剤と連続して共投与される実施形態において、標的化エフェクター融合タンパク質およびその複合体ならびに組成物およびその医薬製剤は最初に投与し、その一定期間後に二次剤を投与することができる。標的化エフェクター融合タンパク質およびその複合体、ならびにそれらの組成物および医薬製剤が二次剤と連続して共投与される他の実施形態において、二次剤を最初に投与し、その一定期間後に標的化エフェクター融合タンパク質およびその複合体、ならびにそれらの組成物および医薬製剤を投与することができる。標的化エフェクター融合タンパク質およびその複合体、ならびにそれらの組成物および医薬製剤と二次剤との投与の間の期間は、10分から約96時間の範囲であることができる。いくつかの実施形態において、期間は、約10分、約30分、約1時間、約2時間、約4時間、約6時間、約8時間、約10時間、または約12時間であることができる。連続投与は、処置期間にわたって必要に応じて繰り返すことができる。
投与することができる標的化エフェクター融合タンパク質およびその複合体、ならびにそれらの組成物および医薬製剤の量は、本明細書の他の箇所に記載される。二次剤の量は二次剤に応じて変わる。二次剤の量は治療有効量であることができる。いくつかの実施形態において、二次剤の有効量は0.001マイクログラムから約1ミリグラムの範囲である。他の実施形態において、二次剤の量は約0.01IUから約1000IUの範囲である。さらなる実施形態において、二次剤の量は0.001mLから約1mLの範囲である。さらに他の実施形態において、二次剤の量は全医薬製剤の約1%w/wから約50%w/wの範囲である。さらなる実施形態において、二次剤の量は全医薬製剤の約1%v/vから約50%v/vの範囲である。さらに他の実施形態において、二次剤の量は全二次剤組成物または医薬製剤の約1%w/vから約50%w/vの範囲である。
いくつかの実施形態において、標的化エフェクター融合タンパク質および/またはその複合体を含有する組成物または処方物は、注射を介して患者に投与されることができる。適切な注射方法は、静脈内、腹腔内、皮下、筋肉内、皮内、骨内、硬膜外、心臓内、関節内、海綿内、髄腔内、硝子体内、脳内、歯肉、歯肉縁下、結節内、および脳室内注射を含むが、それらに限定されない。標的化エフェクター融合タンパク質を含有する組成物または製剤の他の適切な投与方法は、局所送達、経皮送達、経鼻送達、または経口送達を含むが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、標的化エフェクター融合タンパク質の投薬量は、約0.01μg/体重1gから約10mg/体重1gの範囲である。
標的化エフェクター融合タンパク質およびその製剤を含有するキット
本明細書に記載の標的化エフェクター融合タンパク質およびその複合体、ならびにそれらの組成物および医薬製剤は、組み合わせキットとして提示することができる。本明細書で使用される場合、「組み合わせキット」または「パーツのキット」なる語は、本明細書に記載の標的化エフェクター融合タンパク質、任意の1以上の標的化エフェクター融合タンパク質およびその複合体を含有する組成物、ならびにそれらの組成物および医薬製剤、ならびにその中に含有される活性成分などの要素の組合せまたは単一の要素を包装、販売、販売、配達、および/または投与するために使用される追加の構成要素を指す。かかる追加の構成要素は、包装、注射器、ブリスター包装、瓶などを含むが、これらに限定されない。キットに含有される1以上の成分(例えば活性剤)が同時に投与されるとき、組み合わせキットは、単一の医薬製剤(例えば錠剤)中または別々の医薬製剤中に活性剤を含有することができる。
本明細書に記載の標的化エフェクター融合タンパク質およびその複合体、ならびにそれらの組成物および医薬製剤は、組み合わせキットとして提示することができる。本明細書で使用される場合、「組み合わせキット」または「パーツのキット」なる語は、本明細書に記載の標的化エフェクター融合タンパク質、任意の1以上の標的化エフェクター融合タンパク質およびその複合体を含有する組成物、ならびにそれらの組成物および医薬製剤、ならびにその中に含有される活性成分などの要素の組合せまたは単一の要素を包装、販売、販売、配達、および/または投与するために使用される追加の構成要素を指す。かかる追加の構成要素は、包装、注射器、ブリスター包装、瓶などを含むが、これらに限定されない。キットに含有される1以上の成分(例えば活性剤)が同時に投与されるとき、組み合わせキットは、単一の医薬製剤(例えば錠剤)中または別々の医薬製剤中に活性剤を含有することができる。
組み合わせキットは、別々の組成物または医薬製剤中に、本明細書に記載の各薬剤、化合物、医薬製剤またはその成分を含有することができる。別々の組成物または医薬製剤は、キット内の単一の包装または別々の包装内に含有されることができる。いくつかの実施形態において、緩衝剤、希釈剤、可溶化試薬、細胞培養培地および他の試薬がまた提供される。これらの追加の構成要素は、キット内の単一のパッケージまたは別々のパッケージ内に含有されることができる。
いくつかの実施形態において、組み合わせキットはまた、表現の有形媒体上に印刷された、またはそうでなければそれに含有される説明書を含む。説明書は、標的化エフェクター融合タンパク質の含有量、標的化エフェクター融合タンパク質およびその複合体を含有する組成物、ならびにその組成物および医薬製剤、および/またはその中に含有される他の補助剤および/または二次剤に関する情報、標的化エフェクター融合タンパク質およびその複合体、ならびにそれらの組成物および医薬製剤、および/またはその中に含有される他の補助剤および/もしくは二次剤の含有量に関する安全性情報、標的化エフェクター融合タンパク質およびその複合体、ならびにそれらの組成物および医薬製剤、および/またはその中に含有される他の補助剤および/もしくは二次剤の投与量、使用法、および/または推奨される処置計画に関する情報を提供することができる。いくつかの実施形態において、説明書は、標的化されたエフェクター融合タンパク質およびその複合体、ならびにそれらの組成物および医薬製剤、および/または他の補助剤および/または二次剤を酵素欠乏症、免疫機能障害疾患、歯周病、および/またはその症状を有する対象に投与するための指示を提供することができる。
さらなる詳述なしに、当業者は、本明細書の記載に基づいて本開示を最大限に利用することができると考えられる。本開示の実施形態、特に任意の「好ましい」実施形態は、単に実行の可能な例であり、本開示の原理を明確に理解するために記載されるにすぎないことを強調する。本開示の精神および原理から実質的に逸脱することなく、本開示の開示された実施形態に多くの変形および修正を加えてもよい。全てのかかる修正および変形は本開示の範囲内である。
実施例
本開示の実施形態を記載したが、一般に、以下の実施例は本開示のいくつかのさらなる実施形態を記載する。本開示の実施形態は、以下の実施例ならびに対応する本文および図に関連して記載されるが、本開示の実施形態を該記載に限定する意図はない。反対に、その意図は、本開示の実施形態の精神および範囲内に含まれるすべての代替物、修正物、および等価物をカバーすることである。
本開示の実施形態を記載したが、一般に、以下の実施例は本開示のいくつかのさらなる実施形態を記載する。本開示の実施形態は、以下の実施例ならびに対応する本文および図に関連して記載されるが、本開示の実施形態を該記載に限定する意図はない。反対に、その意図は、本開示の実施形態の精神および範囲内に含まれるすべての代替物、修正物、および等価物をカバーすることである。
実施例1
N−ホルミル−キヌレニンへのトリプトファン異化の律速段階を触媒する酵素であるインドールアミン2,3−ジオキシゲナーゼ(IDO)は、耐性の促進において重要な役割を果たすことが示された。IDOは特定の細胞および組織、特に抗原提示細胞および胎盤において発現される。該必須アミノ酸の枯渇は、アポトーシスに対するT細胞の感受性を増加させる一方、その結果生じる代謝物の一部(キノリン酸および3−ヒドロキシアントラニル酸)はエフェクターT細胞に対して直接的な細胞傷害作用を有し、免疫活性化の低下をもたらす。さらに、IDO発現細胞は、制御性T細胞の増殖を優先的に誘導する。該実施例は、炎症、炎症性疾患、および自己免疫疾患の文脈において、トリプトファン対キヌレニンの比を操作して、局所的代謝に誘導するために外因的にIDOを送達するための組成物および方法を実証する。
N−ホルミル−キヌレニンへのトリプトファン異化の律速段階を触媒する酵素であるインドールアミン2,3−ジオキシゲナーゼ(IDO)は、耐性の促進において重要な役割を果たすことが示された。IDOは特定の細胞および組織、特に抗原提示細胞および胎盤において発現される。該必須アミノ酸の枯渇は、アポトーシスに対するT細胞の感受性を増加させる一方、その結果生じる代謝物の一部(キノリン酸および3−ヒドロキシアントラニル酸)はエフェクターT細胞に対して直接的な細胞傷害作用を有し、免疫活性化の低下をもたらす。さらに、IDO発現細胞は、制御性T細胞の増殖を優先的に誘導する。該実施例は、炎症、炎症性疾患、および自己免疫疾患の文脈において、トリプトファン対キヌレニンの比を操作して、局所的代謝に誘導するために外因的にIDOを送達するための組成物および方法を実証する。
ガレクチン3(Gal3)は、β−ガラクトシド結合可溶性レクチンファミリーのキメラ型メンバーであり、そして多数の細胞において広く発現される。それは、ラミニン、コラーゲン、およびビトロネクチンなどの細胞外マトリックス(ECM)中のタンパク質、ならびにCD7、CD71、CD98、およびCTLA4を含む特定の免疫細胞受容体に対して強い親和性を有する。
一般に、組換えヒトIDOを、それぞれ分光光度法、SDS−PAGE法およびChromoLAL法を用いて、活性、純度および内毒素含有量について試験した。細胞外IDOに対するマウス骨髄由来樹状細胞(DC)の応答を、15μg/mLで培地に酵素を組み込むことにより評価した。細胞表面成熟マーカー(CD80/CD86/MHCII)の発現をフローサイトメトリー、ELISAによる−IL−12p70および−IL−10サイトカイン分泌、ならびに顕微鏡観察による形態変化および生存率により評価した。次いでDCをオボアルブミン323−339ペプチド(OVA)で前処理し、OT−IIマウス脾細胞から予め単離したOVA特異的CD4+T細胞と共に、IDOおよび酵素阻害剤1−メチルトリプトファン(MT)の存在下または非存在下で磁気ネガティブ選択法を用いてインキュベートした。−カルボキシフルオレセインスクシンイミジルエステル(CFSE)希釈を用いて増殖を測定した。使用される他の材料および方法は、本明細書においてより詳細に提供される。
一般に、結果は、IDOが、90%以上の純度および1EU/mL未満で400pモル/分/μgの比活性を示すことを実証した。CD80/CD86/MHCIIの評価は、DCが細胞外IDOの存在下で未成熟のままであり、リポ多糖でチャレンジされたときに成熟に抵抗することができることを明らかにした。炎症誘発性サイトカインIL−12p70の分泌は、細胞外IDOの存在下で有意に減少した。さらに、IDO処理DCは抗原特異的CD4+T細胞増殖を抑制することができる。該効果は、MTの導入により示されるように活性酵素により媒介される。さらに、ガレクチン3およびナノルシフェラーゼの融合構築物はどちらのタンパク質の活性も変えない。融合構築物によるラミニン、1型コラーゲン、ビトロネクチン、Jurkat Tおよび樹状細胞への結合は、炭水化物認識ドメインにより媒介されることができ、そして細胞死を誘導することは観察されなかった。融合構築物は病原体関連分子パターンとしては作用せず、初代脾細胞に選択的に結合することができる。IDO−Gal3融合タンパク質で処理された樹状細胞は、未成熟表現型を維持し、抗原特異的T細胞増殖を抑制することができる。該抑制は活性酵素依存性であることができる。IDO−Gal3融合構築物のインビボ送達は、炎症性サイトカインの遺伝子発現を抑制しそしてキヌレニンを増加させることにより、局所的代謝を調節することができた。追加の結果を以下に記載する。
図3A〜3Dは、樹状細胞(DC)に対するインドールアミン2,3ジオキシゲナーゼ(IDO)の効果およびリポ多糖(LPS)によるチャレンジを示す顕微鏡画像を示す。
図4は、IDOで処理し、LPSでチャレンジしたDCにおけるCD80の発現を実証するグラフを示す。
図5は、IDOで処理し、LPSでチャレンジしたDCにおけるCD86の発現を実証するグラフを示す。
図6は、IDOで処理し、LPSでチャレンジしたDCにおけるMHC IIの発現を実証するグラフを示す。
図7は、IDOで処理し、LPSでチャレンジしたDCにおける−IL−12p70の分泌を実証するグラフを示す。
図8は、IDOで処理し、LPSでチャレンジしたDCにおける−IL−10の分泌を実証するグラフを示す。
図9は、抗原なしで共培養したDCおよびCFSE標識T細胞(陰性対照)の増殖プロファイルを示す代表的なヒストグラムを示す。
図10は、抗原でパルスし、CFSE標識T細胞と共培養したDC(陽性対照)の増殖プロファイルを示す代表的なヒストグラムを示す。
図11は、IDOで前処理し、抗原でパルスし、CFSE標識T細胞と共培養したDC(処理群、IDO処理DCが抗原特異的T細胞増殖を抑制することを示す)の増殖プロファイルを示す代表的なヒストグラムを示す。
図12は、IDOで前処理した刺激DCおよび非刺激DCにおけるCD4陽性T細胞の増殖を実証するグラフを示す。
図13は、IDOで前処理した刺激DCおよび非刺激DCにおけるCD8陽性T細胞の増殖を実証するグラフを示す。
図14は、IDOで前処理し、抗原でパルスし、CFSE標識T細胞と共培養したDC(処置群、IDO処理DCが抗原特異的T細胞増殖を抑制することを示す)の増殖プロファイルを示す代表的なヒストグラムを示し、図11と同じである。
図15は、IDOおよびメチルトリプトファン(MT、IDO阻害剤)で前処理し、抗原でパルスし、CFSE標識T細胞と共培養したDC(IDO媒介抑制が活性酵素依存的であることを示す)の増殖プロファイルを示す代表的なヒストグラムを示す。
図16は、MTの存在下および非存在下でIDOで前処理した刺激DCおよび非刺激DCにおけるCD4陽性T細胞の増殖を実証するグラフを示す。
図17は、トリプトファンおよび/またはキヌレニンの存在下および非存在下でIDOで前処理した刺激および非刺激DCにおけるCD4陽性T細胞を実証するグラフを示す。
図57〜58は、樹状細胞(DC)からのサイトカイン分泌に対するIDO単独の効果を実証することができる。手短に言えば、由来する骨髄をIDOで約24時間処理し、リポ多糖(LPS)でチャレンジした。サイトカイン分泌をELISAにより評価し、統計的有意性を*により定義し、p<0.05である。
図18は、N末端の酵素に融合したときの糖部分へのガレクチン3の結合親和性を実証するグラフを示す。非組織培養処理ポリスチレンプレートを特定濃度のラミニンでコーティングした。NanoLuc−Gal3を過剰のβラクトースの存在下または非存在下のいずれかで添加し、室温で約45分間インキュベートした。次いでプレートを洗浄し、そしてフリマジンを加えて生物発光を検出した。
図19は、N末端の酵素に融合したときの糖部分へのガレクチン3の結合親和性を実証するグラフを示す。非組織培養処理ポリスチレンプレートをI型コラーゲンで特定の濃度でコーティングした。NanoLuc−Gal3を過剰のβラクトースの存在下または非存在下のいずれかで添加し、室温で約45分間インキュベートした。次いでプレートを洗浄し、そしてフリマジンを加えて生物発光を検出した。
図20は、N末端の酵素に融合したときの糖部分へのガレクチン3の結合親和性を実証するグラフを示す。非組織培養処理ポリスチレンプレートを特定の濃度のビトロネクチンでコーティングした。NanoLuc−Gal3を過剰のβラクトースの存在下または非存在下のいずれかで添加し、室温で約45分間インキュベートした。次いでプレートを洗浄し、そしてフリマジンを加えて生物発光を検出した。
図21は、ナノルシフェラーゼ−ガレクチン−3融合体および野生型ガレクチン−3が同程度の炭水化物結合親和性を有することを実証するグラフを示す。ナノルシフェラーゼ−ガレクチン−3融合体および野生型ガレクチン−3を、アルファ−ラクトースで修飾したクロマトグラフィービーズに結合させ、次いで、増加する濃度の可溶性ベータ−ラクトースを含む水性緩衝液のグラジエントに供した(破線)。ナノルシフェラーゼ−ガレクチン−3融合体および野生型ガレクチン−3は、同様のプロファイルでクロマトグラフィー樹脂から溶出した。
図22は、ガレクチン3のN末端のモデルエフェクター酵素(NanoLuc)と融合したときの炭水化物認識ドメインを介したJurkat T細胞へのガレクチン3結合親和性の保持を実証するグラフを示す。Jurkat T細胞を、約37℃で約1時間、過剰のβラクトースの存在下または非存在下のいずれかで、NanoLuc−Gal3と共に培養した。約1時間後、細胞を遠心分離し、そしてフリマジンと共にインキュベートして生物発光を検出した。(ANOVAおよびTukeyの事後検定による)ペアごとの有意差は*で表され、p≦0.05である。
図23〜24は、炭水化物認識ドメインを介することができ、病原体関連分子パターンとしては作用しない樹状細胞へのガレクチン3結合を実証するグラフを示す。DCを、過剰のβラクトースの存在下または非存在下のいずれかで、NanoLuc−Gal3と共に37℃で1時間培養した。1時間後、細胞を洗浄し、そしてフリマジンと共にインキュベートして生物発光を検出した(図23)。別の実験において、DCをNanoLuc−Gal3と共に37℃で24時間培養した。24時間後、細胞を洗浄し、そして成熟マーカーCD80、CD86およびMHC IIについて免疫染色した(図24)。(ANOVAおよびTukeyの事後検定による)ペアごとの有意差は*で表され、p<0.05である。
図25は、N末端を介してモデル酵素と融合したときの初代脾細胞へのガレクチン3の結合を実証するグラフを示す。過剰なβラクトースの存在下または非存在下のいずれかで、脾細胞を、NanoLuc−Gal3融合体と共にRTで45分間インキュベートした。細胞を免疫染色し、そして特異的細胞結合をT細胞(CD3、CD4、CD8)、樹状細胞(CD11c)、B細胞(B220)およびマクロファージ(F4/80)のフローサイトメトリーにより評価した。(ANOVAおよびTukeyの事後検定による)ペアごとの有意差は*で表され、p<0.05である。
図26は、ガレクチン3が注射部位での融合部分の保持およびリンパ節への移動を提供することを実証するグラフを示す。NanoLuc−Gal3融合体を8週齢の雌C57BL/6マウスの膝に注射した。指定された時点(NanoLuc−Gal3については30分、1時間、4時間、24時間、48時間、4日、5日、6日および7日)の後、臓器および組織を摘出し、各組織中のタンパク質の量に相関する活性ルシフェラーゼドメインを検出するためにフリマジンと共にインキュベートした。
図54A〜54Hは、膝でのナノルシフェラーゼまたはNanoLuc−Gal3の最初の皮下注射後の種々の時間間隔での発光を実証する画像を示す。
図55A〜55Fは、首筋でのナノルシフェラーゼまたはNanoLuc−Gal3の最初の皮下注射後の種々の時間間隔での発光を実証する画像を示す。
図56A〜56Hは、腹部でのナノルシフェラーゼまたはNanoLuc−Gal3を最初に皮下注射した後の種々の時間間隔での発光を示す画像を示す。
図57A〜57Fは、ナノルシフェラーゼまたはNanoLuc−Gal3の最初の筋肉内注射後の種々の時間間隔での発光を実証する画像を示す。
図58A〜58Fは、ナノルシフェラーゼまたはNanoLuc−Gal3の最初の腹腔内注射後の種々の時間間隔での発光を実証する画像を示す図である。
図66A〜66Dは、種々の位置でのNL−G3およびNLの局所皮下(subQ)または筋肉内(IM)注射後の生物発光の結果を実証することができるグラフを示す(腹、図66A;筋肉内、図66B、首筋、図66C;および腹腔内、図66D)。
図27〜29は、可溶性IDO−Gal3で処理されたDCがLPS誘発成熟を阻害することを実証するグラフを示す。マウス骨髄由来DCを可溶性IDO−Gal3融合体と共に24時間インキュベートし、さらに24時間LPSでチャレンジした。未処理群およびLPS群を比較のために含めた。細胞を成熟マーカーCD80(図27)、CD86(図28)およびMHCII(図29)について免疫染色した。CD11cおよび目的のマーカーを発現する生存細胞をフローサイトメトリーにより評価し、陽性パーセントとして示した。(ANOVAおよびTukeyの事後検定による)ペアごとの有意差は*で表され、p<0.05である。
図30〜31は、外因性IDO−Gal3で処理されたDCがIL−12を分泌せず、−IL−10産生を維持しないことを実証するグラフを示す。DCを可溶性IDO−Gal3と共に24時間インキュベートし、さらに24時間LPSでチャレンジした。未処理群およびLPS群を比較のために含めた。IL−10分泌(図30)およびIL−12p70分泌(図31)を各条件の上清のELISAにより評価した。(ANOVAおよびTukeyの事後検定による)ペアごとの有意差は*で表され、p<0.05である。
図32は、IDO−Gal3で処理したDCが抗原特異的T細胞増殖を抑制することを実証するグラフを示す。DCをIDO−Gal3で24時間インキュベートした。24時間後、DCを洗浄し、関連する群をオボアルブミンで3時間処理した。3時間後、DCを洗浄し、OT−IIマウスから単離したCD4+CFSE標識T細胞と4日間共培養した。4日後、T細胞をLIVE/DEAD固定近赤外死細胞染色キットで染色し、CD4および増殖をフローサイトメトリーによるCFSE希釈により評価した。(ANOVAおよびTukeyの事後検定による)ペアごとの有意差は*で表され、p<0.05である。
図33は、融合処理DC媒介T細胞抑制が活性酵素依存的であることを実証するグラフを示す。DCをIDO−Gal3融合物およびIDO阻害剤であるメチルトリプトファンと共に24時間インキュベートした。24時間後、DCを洗浄し、関連する群をオボアルブミンで3時間処理した。3時間後、DCを洗浄し、OT−IIマウスから単離したCD4+CFSE標識T細胞と4日間共培養した。T細胞をLIVE/DEAD固定可能近赤外死細胞染色キットで染色し、CD4および増殖をフローサイトメトリーによるCFSE希釈により評価した。(ANOVAおよびTukeyの事後検定による)ペアごとの有意差は*で表され、p<0.05である。
図34〜36は、IDO−Gal3が注射部位および隣接組織においてインビボで代謝を調節することを実証するグラフを示す。IDO−Gal3をC57BL/6マウスの膝に注射した。キヌレニン(図34)、トリプトファン(図35)、およびK/T比(図36)の質量分析のために、注射の1時間後に膝および脛骨領域を採取し、脱骨し、急速冷凍した。
図37〜42は、IDO−Gal3が24時間インビボで炎症性サイトカイン遺伝子発現を抑制することを実証するグラフを示す。IDO−Gal3または関連対照をC57BL/6マウスの膝に注射し、融合タンパク質投与の24時間後にLPSでチャレンジした。LPSチャレンジの2時間後、注射部位を採取し、脱骨し、その遺伝的プロファイルをqPCRにより分析した(相対定量(RQ)法を用いて測定されるように)。(ANOVAおよびTukeyの事後検定による)ペアごとの有意差は*で表され、p<0.05である。図37は、IL−12p35発現のRQを実証する。図38は、IL−12p40のRQを実証する。図39は、IL−1bのRQを実証する。図40は、IFNgのRQを実証する。図41は、TNFαのRQを実証する。図42は、IL−6のRQを実証する。
図43〜45は、72時間インビボでの炎症性サイトカイン遺伝子発現のIDO−Gal3抑制を実証するグラフを示す。IDO−Gal3または関連対照をC57BL/6マウスの膝に注射し、IDO−Gal3投与の72時間後にLPSでチャレンジした。LPSチャレンジの2時間後、注射部位を採取し、脱骨し、その遺伝的プロファイルをqPCRにより分析した。(ANOVAおよびTukeyの事後検定による)ペアごとの有意差は*で表され、p<0.05である。図43は、IL−12p35におけるRQを実証する。図44は、IL−2p40中のRQを実証する。図45は、IL−1bにおけるRQを実証する。(ANOVAおよびTukeyの事後検定による)ペアごとの有意差は*で表され、p<0.05である。
図59A〜59Lは、LPS誘発炎症を伴うおよび伴わない、IDO、IDO−G3または対照(PBS)の注射後の膝の組織像を実証する画像を示す。
図60A〜60Dは、注射後の種々の時点での細胞浸潤(図65A〜65B)および表皮肥大(図65C〜65D)を実証するグラフを示す。
図67A〜67Fは、注射後の種々の時点でのNLまたはNL−G3の歯肉縁下への局所注射後のインビボ生物発光を実証することができ、そして注射部位での保持を実証することができる画像を示す。
図68は、NL(NanoLuc)またはNL−Gal3(NanoLuc−Gal3)の歯肉下注射後の平均放射輝度を示すことができるグラフを示す。
図69は、感染および細菌感染の4または5日後のNL(NanoLuc)またはNL−Gal3(NanoLuc−Gal3)の歯肉縁下注射後の平均放射輝度を示すことができるグラフを示す。
図70は、歯周病に対する本明細書に記載の種々の化合物およびその製剤の効果、ならびにそれらの等価物の効果を評価することができる実験デザインおよび歯周病モデルの模式図を示す。
図71〜79は、歯周病の多微生物モデルにおけるIDO−Gal3−P、IDO−Gal3−T、IDO−Gal3−Uの歯肉縁下注射後の種々のサイトカインおよび他の免疫学的に関連のある化合物の量を示すことができるグラフを示す(例えば図77参照)。示されるように*p<0.05、^p<0.05IDO−Gal3−Pv.IDO−Gal3T、+p<0.05IDO−Gal3−Uv.非感染。
実施例2
図46〜51は、自己結合して多価構造になるナノルシフェラーゼ−ガレクチン3融合タンパク質の設計および特徴付けを実証する。(図46)3コピーのG3およびNLを有する構造への融合タンパク質の会合を仲介する「自己集合リンカードメイン」により連結されたナノルシフェラーゼ(NL)およびガレクチン−3(G3)の融合タンパク質(本明細書では「ホモ三量体構造」と呼ぶ)の一般設計(図46)。これらの融合タンパク質アセンブリーは、アセンブルした状態で微生物宿主から発現および回収され、G3およびNLドメインの「機能的活性」を保持する。(図47)NL−TT−G3の単量体は496残基から構成され、52.7kDaの質量を有すると推定される。N末端で、ナノルシフェラーゼ(青)は、セリン残基およびグリシン残基(黒)により、「α−ヘリックスドメイン」とも呼ばれる「TriggerTrimer」(TT)配列(緑)に結合する。ガレクチン−3(オレンジ色)は、第二のリンカーを介してTTのC末端に融合する。さらに、固定化金属アフィニティークロマトグラフィー(IMAC)による精製を可能にするために、hisタグドメイン(赤色)をC末端に組み込んだ。(図48)該融合タンパク質の分子量を、マトリックス支援レーザー脱離イオン化−飛行時間型(MALDI−TOF)を用いて確認した。(図49)ゲル濾過クロマトグラフィーは、5つのタンパク質標準(破線)のうち、ガンマグロブリンであるタンパク質標準2付近にホモ三量体NL−TT−G3(実線)の分子量を明らかにする。タンパク質標準の分子量:1、チログロブリン−670kDa;2、ガンマグロブリン−158kDa;3、オボアルブミン−44kDa;4、ミオグロビン−17kDa、5;ビタミンB12−1.35kDa。該溶出プロフィールから、NL−TT−G3の分子量は約175kDaと計算される。SDS−PAGEは、ゲル濾過から収集されたNL−TT−G3について、(*)で示される50kDa付近のバンドを明らかにする。(図50)ナノルシフェラーゼは、IMACおよびゲル濾過によるNL−TT−G3の精製後も活性を維持する。(図51)NL−TT−G3は、アフィニティークロマトグラフィー樹脂上に固定化されたβ−ガラクトシド(例えば、α−およびβ−ラクトース)との相互作用により示されるように、炭水化物結合活性を有する。NL−TT−G3は11.5mMの可溶性β−ラクトース濃度でアフィニティークロマトグラフィー樹脂から溶出したが、野生型G3およびNL−G3(「単量体融合」、TT集合ドメインはない)は、それぞれ7.7および7.8mMの可溶性β−ラクトース濃度で溶出し、NL−TT−G3が野生型G3およびNL−G3より炭水化物結合親和性が高いことを実証する(緑色の破線、可溶性β−ラクトースグラジエント)。
図46〜51は、自己結合して多価構造になるナノルシフェラーゼ−ガレクチン3融合タンパク質の設計および特徴付けを実証する。(図46)3コピーのG3およびNLを有する構造への融合タンパク質の会合を仲介する「自己集合リンカードメイン」により連結されたナノルシフェラーゼ(NL)およびガレクチン−3(G3)の融合タンパク質(本明細書では「ホモ三量体構造」と呼ぶ)の一般設計(図46)。これらの融合タンパク質アセンブリーは、アセンブルした状態で微生物宿主から発現および回収され、G3およびNLドメインの「機能的活性」を保持する。(図47)NL−TT−G3の単量体は496残基から構成され、52.7kDaの質量を有すると推定される。N末端で、ナノルシフェラーゼ(青)は、セリン残基およびグリシン残基(黒)により、「α−ヘリックスドメイン」とも呼ばれる「TriggerTrimer」(TT)配列(緑)に結合する。ガレクチン−3(オレンジ色)は、第二のリンカーを介してTTのC末端に融合する。さらに、固定化金属アフィニティークロマトグラフィー(IMAC)による精製を可能にするために、hisタグドメイン(赤色)をC末端に組み込んだ。(図48)該融合タンパク質の分子量を、マトリックス支援レーザー脱離イオン化−飛行時間型(MALDI−TOF)を用いて確認した。(図49)ゲル濾過クロマトグラフィーは、5つのタンパク質標準(破線)のうち、ガンマグロブリンであるタンパク質標準2付近にホモ三量体NL−TT−G3(実線)の分子量を明らかにする。タンパク質標準の分子量:1、チログロブリン−670kDa;2、ガンマグロブリン−158kDa;3、オボアルブミン−44kDa;4、ミオグロビン−17kDa、5;ビタミンB12−1.35kDa。該溶出プロフィールから、NL−TT−G3の分子量は約175kDaと計算される。SDS−PAGEは、ゲル濾過から収集されたNL−TT−G3について、(*)で示される50kDa付近のバンドを明らかにする。(図50)ナノルシフェラーゼは、IMACおよびゲル濾過によるNL−TT−G3の精製後も活性を維持する。(図51)NL−TT−G3は、アフィニティークロマトグラフィー樹脂上に固定化されたβ−ガラクトシド(例えば、α−およびβ−ラクトース)との相互作用により示されるように、炭水化物結合活性を有する。NL−TT−G3は11.5mMの可溶性β−ラクトース濃度でアフィニティークロマトグラフィー樹脂から溶出したが、野生型G3およびNL−G3(「単量体融合」、TT集合ドメインはない)は、それぞれ7.7および7.8mMの可溶性β−ラクトース濃度で溶出し、NL−TT−G3が野生型G3およびNL−G3より炭水化物結合親和性が高いことを実証する(緑色の破線、可溶性β−ラクトースグラジエント)。
図60A〜60Bは、NL−G3一量体(図60A)およびNL−TT−G3(図60B)からの動的光散乱の結果を実証することができるグラフを示す。
図61A〜61Cは、(図61A)ラミニン、(図61B)アルファ−2−マクログロブリン、および(図61C)1型コラーゲンへのNL、NL−G3、およびNL−TT−G3の結合を実証することができるグラフを示す。「BSA」は、Gal3結合グリカンを欠くウシ血清アルブミンでコーティングされた陰性対照プレートを意味する。
図62A〜62Bは、抗融合抗体の産生を実証することができるグラフを示す。図62Aは、1×PBS中の(赤色)またはTiterMaxアジュバント中で乳化された(青色)モデル三量体融合TT−緑色蛍光タンパク質(TT−GFP)の注射後にC57BL/6マウスにより生成された抗GFP全IgGを示すことができる。図62Bは、1×PBS中のタンパク質の注射後にC57BL/6マウスにより生成された抗NL−TT−Gal3および抗NL全IgGを実証することができる。「注射前」は、注射前に採取したナイーブマウスからの血清試料を示し、「注射後」は、0日目および28日目に注射後の35日目のマウスからの血清試料を示す。
図63は、細胞外炭水化物への結合を介して注射部位の近くに保持された酵素G−3融合の概略図を示す。
図64A〜64Iは、NL、NL−G3、またはNL−TT−G3の局所注射後の膝における経時的な生物発光のインビボ画像を示す。
図65は、インビボイメージングを介して測定された、NL、NL−G3、またはNL−TT−G3の局所注射後の膝における局所的生物発光を実証することができるグラフを示す。
実施例3
図80は、ヘテロ三量体コイルドコイルにアセンブルする3つのペプチド(CC1、CC2、およびCC3)のアミノ酸配列を示す。図87は、ヘテロ三量体コイルドコイルにアセンブルすることができる3つのペプチド(CC1、CC2、およびCC3)のアミノ酸配列の例を示す。これらのペプチドのアミノ酸配列は、コイルドコイルペプチド集合体に見られる標準的なヘプタド反復モチーフに従う。ヘプタド反復は、疎水性(h)および荷電(c)残基を表す
である。コイルドコイルアセンブリーを達成するためのヘプタド反復の数は3に制限される。図87は、4つのヘプタド反復がCC1、CC2、CC3のコイルドコイルアセンブリーを可能にすることを実証する。
図80は、ヘテロ三量体コイルドコイルにアセンブルする3つのペプチド(CC1、CC2、およびCC3)のアミノ酸配列を示す。図87は、ヘテロ三量体コイルドコイルにアセンブルすることができる3つのペプチド(CC1、CC2、およびCC3)のアミノ酸配列の例を示す。これらのペプチドのアミノ酸配列は、コイルドコイルペプチド集合体に見られる標準的なヘプタド反復モチーフに従う。ヘプタド反復は、疎水性(h)および荷電(c)残基を表す
図81は、図80のCC1、CC2、およびCC3ペプチドのヘテロ三量体コイルへのアセンブリーを実証する螺旋ホイール図を示す。図81は、各ペプチドのアミノ酸配列:CC1、CC2、およびCC3における反復ヘプタド間で起こる非共有相互作用の1つの例を示す。
図82は、水溶液中のCC1、CC2、およびCC3の二次構造を個別に実証する円二色性データを実証するグラフを示す。CC1およびCC3は、アルファヘリックスよりランダムなコイル特徴を示した。CC2は、アルファヘリックスペプチドまたはホモ二量体コイルドコイルとしてそれを最も厳密に表すプロファイルを有していた。CD実験用のペプチドは、固相ペプチド合成(CSBio)により合成し、そして高圧液体クロマトグラフィーを使用して精製した。試料はCDに適した水性緩衝液中で調製した。
図83は、CC1、CC2、およびCC3の二次構造を個別に、対、組み合わせを表す円二色性データを実証するグラフを示す。CC1、CC2、およびCC3の組み合わせは、アルファヘリカル二次構造に似たコイルドコイルアセンブリーの非常に強力な表現を示す。CC1およびCC3のランダムコイルシグネチャからのシフトは、3つのペプチドすべてが相互作用して「三量体」として示される曲線を形成することを示すことができる。
図84は、水溶液中で種々の濃度で組み合わせたCC1、CC2、およびCC3の二次構造を表す円二色性データを実証するグラフを示す。該グラフは、組み合わされたペプチドが、CDの検出限界内にある濃度までそれらのヘテロ三量体集合状態を維持することができることを実証する。
図85は、即時または一晩混合したときの水溶液中で組み合わせたCC1、CC2、およびCC3の二次構造を表す円二色性データを実証するグラフを示す。該データは、C−Cヘテロ三量体の形成が瞬時に起こることができ(<約10分)、水溶液中で長期間(約18時間)アセンブルしたままであることを示す。
図86は、細菌学的培養物から発現されたCC1、CC2、およびCC3融合タンパク質の概略図、および本明細書に提供されるようなヘテロ三量体コイルドコイルホモマー融合タンパク質アセンブリーの1つの例を示す。これらのタンパク質を、CC1−sfGFP、CC2−sfGFP、およびCC3−sfGFP、またはCC1−GFP、CC2−GFP、およびCC3−GFPと命名した。CC融合タンパク質をコードする遺伝子を設計し、pET−21dベクターに挿入した。次いで、組換えプラスミドをOne Shot TOP10 Chemically Competent E. coli (ThermoFisher)に形質転換し、そしてアンピシリン(約100μg/mL)をドープしたLB/寒天プレート上で約37℃で一晩置いた。プレートから単離したコロニーを選択し、そしてアンビシリン(約100μg/mL)を含む5mLのLBブロス中で、オービタルシェーカー中で、約37℃、225RPMで一晩培養した。プラスミドミニプレップキット(Qiagen)を用いて組換えDNAを回収し、Sanger法を用いて配列決定した。次いで陽性DNA配列をOrigami B(DE3)E.coli Competent Cell(Novagen)に形質転換し、そしてアンピシリン(約100μg/mL)およびカナマイシンB(約50μg/mL)をドープしたLB/寒天プレート上に約37℃で一晩置いた。陽性クローンを採集し、アンピシリン(約100μg/mL)およびカナマイシンB(約50μg/mL)を含有するLBブロス5mLに接種するために使用した。培養物をオービタルシェーカー上で約37℃、225rpmで一晩増殖させ、次いで、アンピシリン(約100μg/l)およびカナマイシンB(約50μg/mL)を含む1Lの2×TY培地(約16gのトリプトン、約10gの酵母抽出物、約5gのNaCl)中で、オービタルシェーカー中で約37℃、225rpmで、600nmでのO.D.が0.6〜0.8に達するまで継代培養した。次に培養物に約0.5mMのイソプロピルβ−D−1−チオガラクトピラノシドを添加し、オービタルシェーカー中で約18℃、225rpmで約18時間インキュベートした。細菌を1×PBSで遠心分離(24,600×g、約4℃で10分間)で3回洗浄し、次いでB−PER細菌タンパク質抽出試薬、1Pierceプロテアーゼ阻害剤錠剤、2,400ユニット/mLのDNAseI、および約50mg/mLのリゾチーム(ThermoFisher)で約20分間溶解した。溶解物を約4℃で約15分間、47,700×gで遠心分離して不溶性物質を除去し、上清をデカンテーションにより収集した。Hisタグ付きタンパク質を、HisTrapFF粗製調製カラム(GEHealthcare)を使用する金属イオンアフィニティークロマトグラフィーにより可溶性フラクションから回収した。精製したCC融合タンパク質を等モル濃度で共に混合し、約4℃で一晩、ヘテロ三量体にアセンブルさせた。
図87A〜87Cは、CC融合タンパク質のアミノ酸配列を示す。CC1、CC2、またはCC3のC末端は、そのN末端でセリンおよびグリシン残基により緑色蛍光タンパク質変異体、sfGFPに連結される。固定化金属アフィニティークロマトグラフィーによる精製を可能にするために、ヒスチジンを融合タンパク質のC末端に組み込んだ。
図88は、CC1、CC2、およびCC3−sfGFPについてそれぞれ33、34、および33−kDaである理論的分子量に比較的近いと思われるCC融合タンパク質のSDS−PAGE分析を示す。
図89は、個々のCC融合タンパク質のゲル濾過クロマトグラムの重ね合わせを実証するグラフを示す。IMACによる精製後、CC融合タンパク質を、10kDaカットオフのAmicon遠心分離フィルターを用いてPBS中で30μMに濃縮し、ゲル濾過カラムに通しておよその分子量を決定した。およその分子量は、タンパク質標準:1、チログロブリン−670kDa;2、ガンマグロブリン−158kDa;3、オボアルブミン−44kDa;4、ミオグロビン−17kDaを用いた補間(interpolation)により、CC1−GFP、CC2−GFP、およびCC3−GFPについて、それぞれ約29kDa、約47kDa、および約47kDaと計算された。
図90は、組み合わせたCC融合タンパク質のゲル濾過クロマトグラムを実証するグラフを示す。精製したCC融合タンパク質を等モル濃度で混合し、ゲル濾過カラムに流す前に4℃で一晩アセンブルさせた。およその分子量は、三量体ピーク、二量体ピーク、および単量体ピークについて、それぞれ107kDa、65kDa、および36kDaと計算された。タンパク質標準の分子量:1、チログロブリン−670kDa;2、ガンマグロブリン−158kDa;3、オボアルブミン−44kDa;4、ミオグロビン−17kDa。
図91A〜91Gは、動的光散乱技術を使用して、CC融合タンパク質の平均流体力学直径を個別にまたは組み合わせて実証することができるグラフを示す。これに先立って、低結合0.22μm滅菌フィルターを用いてタンパク質を濾過した。該技術を実施するためのタンパク質または三量体の濃度は20μMであった。機器は10サイクルのデータを収集した。該データを合計3回測定し、合計平均と標準偏差を算出した。
図92は、3つの異なるタンパク質に融合したCC1、CC2、およびCC3の概略図、ならびに本明細書に提供されるようなヘテロ三量体コイルドコイルヘテロマー融合タンパク質アセンブリーの実施形態を示す。クローニング、発現、精製、およびアセンブリーは、図86の説明に記載されるように行われる。
図93は、個々のCC融合タンパク質のゲル濾過クロマトグラムの重ね合わせを実証するグラフを示す。IMACによる精製後、CC融合タンパク質を、10kDaカットオフのAmicon遠心分離フィルターを用いてPBS中で30μMに濃縮し、ゲル濾過カラムに通しておよその分子量を決定した。おおよその分子量は、CC1−GFP、CC2−GFP、およびCC3−mRubyについて、それぞれ約29kDa、約47kDa、および約33kDaと計算された。タンパク質標準の分子量:1、チログロブリン−670kDa;2、ガンマグロブリン−158kDa;3、オボアルブミン−44kDa;4、ミオグロビン−17kDa。
図94は、組み合わせたCC蛍光タンパク質のゲル濾過クロマトグラムを実証することができるグラフを示す。精製したCC融合タンパク質を等モル濃度で混合し、ゲル濾過カラムに流す前に4℃で一晩アセンブルさせた。おおよその分子量は、三量体ピーク、二量体ピーク、および単量体ピークについてそれぞれ約97kDa、約58kDa、および約33kDaと計算された。タンパク質標準の分子量:1、チログロブリン−670kDa;2、ガンマグロブリン−158kDa;3、オボアルブミン−44kDa;4、ミオグロビン−17kDa。
図95は、図94の組み合わせたCC蛍光タンパク質のゲル濾過カラムの画像を示す。矢印は、クロマトグラム上の三量体ピーク、二量体ピーク、および単量体ピークに対応する領域を指す。
図96は、エフェクター、診断、および標的化能力を有する、CC1、CC2、およびCC3機能的融合タンパク質からアセンブルされるヘテロ三量体コイルの実施形態を実証する下絵を示す。該プラットフォームは、融合タンパク質の組み合わせや種類が変わることができるように設計される。
Claims (32)
- エフェクタータンパク質;および
リンカーを介してエフェクタータンパク質に作動可能に連結される、標的部分
を含む、標的化エフェクター融合タンパク質。 - リンカーが、フレキシブルなリンカーまたは剛性リンカーである、請求項1に記載の標的化エフェクター融合タンパク質。
- フレキシブルなリンカーが、ペプチド、ポリペプチド、架橋剤、およびカップリング剤からなる群より選択される、請求項2に記載の標的化エフェクター融合タンパク質。
- 標的部分が、炭水化物に特異的に結合することができる、請求項2〜3のいずれか一項に記載の標的化エフェクター融合タンパク質。
- エフェクタータンパク質が酵素である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の標的化エフェクター融合タンパク質。
- 酵素がインドールアミン2,3ジオキシゲナーゼである、請求項5に記載の標的化エフェクター融合タンパク質。
- 標的部分がガレクチンタンパク質である、請求項1〜6のいずれか一項に記載の標的化エフェクター融合タンパク質。
- 標的部分がガレクチン−3である、請求項7に記載の標的化エフェクター融合タンパク質。
- リンカーが、アルファコイルポリペプチドまたはランダムコイルポリペプチドである、請求項1に記載の標的化エフェクタータンパク質。
- アルファコイルポリペプチドが1以上のヘプタドを含み、ここで各ヘプタドは一般式ABCDEFGを有し、ここでアミノ酸AおよびDはそれぞれ疎水性アミノ酸であり、ここでアミノ酸B、C、E、F、およびGは、それぞれ独立して、親水性アミノ酸、極性アミノ酸、または荷電アミノ酸から選択される、請求項9に記載の標的化エフェクタータンパク質。
- アルファコイルポリペプチドが、配列番号2から16のいずれか1つと約90から100%同一であるポリペプチド配列を含む、請求項9に記載の標的化エフェクタータンパク質。
- アルファコイルポリペプチドが、1以上の他の標的化エフェクタータンパク質に組み込まれている1以上の他のアルファコイルと多量体化することができる、請求項9に記載の標的化エフェクタータンパク質。
- 標的部分が、炭水化物に特異的に結合することができる、請求項9〜12のいずれか一項に記載の標的化エフェクター融合タンパク質。
- エフェクタータンパク質が酵素である、請求項9〜13のいずれか一項に記載の標的化エフェクター融合タンパク質。
- 酵素がインドールアミン2,3ジオキシゲナーゼである、請求項14に記載の標的化エフェクター融合タンパク質。
- 標的部分がガレクチンタンパク質である、請求項9〜15のいずれか一項に記載の標的化エフェクター融合タンパク質。
- 標的部分がガレクチン−3である、請求項16に記載の標的化エフェクター融合タンパク質。
- 少なくとも2つの標的化エフェクター融合タンパク質を含む多量体標的化エフェクター融合タンパク質複合体であって、少なくとも2つの標的化エフェクター融合タンパク質のそれぞれが、請求項9〜17のいずれか一項に記載のものであり、少なくとも2つの標的化エフェクター融合タンパク質が、少なくとも2つの標的化エフェクター融合タンパク質のそれぞれにおけるアルファコイルポリペプチドまたはランダムコイルポリペプチド間の結合により互いにコンジュゲートする、多量体標的化エフェクター融合タンパク質複合体。
- ホモである、請求項18に記載の多量体標的化エフェクター融合タンパク質複合体。
- ヘテロである、請求項18に記載の多量体標的化エフェクター融合タンパク質複合体。
- エフェクタータンパク質;および
リンカーを介してエフェクタータンパク質に作動可能に連結される、標的部分
を含む、単一の融合ポリペプチド配列。 - 請求項21に記載の融合ポリペプチドをコードするDNA配列。
- 請求項22に記載のDNA配列を含む、プラスミド。
- 請求項9〜17のいずれか一項に記載の少なくとも2つの標的化エフェクター融合タンパク質を含む単一の融合ポリペプチド配列であって、少なくとも2つの標的化エフェクター融合タンパク質のそれぞれが、少なくとも2つの標的化エフェクター融合タンパク質の少なくとも1つの他の標的化エフェクター融合タンパク質のC末端、N末端、またはC末端とN末端の両方で直接融合する、単一の融合ポリペプチド配列。
- 請求項9〜17のいずれか一項に記載の少なくとも2つの標的化エフェクター融合タンパク質を含む単一の融合ポリペプチド配列であって、少なくとも2つの標的化エフェクター融合タンパク質のそれぞれが、少なくとも2つの標的化エフェクター融合タンパク質の少なくとも1つの他の標的化エフェクター融合タンパク質に、C末端、N末端、またはC末端とN末端の両方で、1以上のさらなるアミノ酸を介して作動可能に連結される、単一の融合ポリペプチド配列。
- 請求項22〜25のいずれか一項に記載の融合ポリペプチドをコードするDNA配列。
- 請求項26に記載のDNA配列を含む、プラスミド。
- 請求項1〜17のいずれか一項に記載の標的化エフェクター融合タンパク質;および
薬学的に許容される担体
を含む、医薬製剤。 - 請求項18〜20のいずれか一項に記載の多量体標的化エフェクター融合タンパク質複合体;および
薬学的に許容される担体
を含む、医薬製剤。 - 請求項1〜17のいずれか一項に記載の標的化エフェクター融合タンパク質または請求項18〜20のいずれか一項に記載の標的化エフェクター融合タンパク質複合体を対象に投与することを含む、方法。
- 対象が疾患を有する、請求項29に記載の方法。
- 対象が炎症、炎症性疾患、自己免疫疾患または歯周病を有する、請求項30〜31のいずれか一項に記載の方法。
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