JP2011520783A - インドールアミン2,3−ジオキシゲナーゼに基づく免疫療法 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、癌の予防および治療分野に関する。特に、タンパク質であるインドールアミン2,3−ジオキシゲナーゼ(IDO)または抗癌免疫応答を誘発することができるそのペプチドフラグメントを提供する。具体的には、本発明は、癌処置のためのIDO、IDO由来のペプチド、またはIDO特異的T細胞の使用に関する。したがって、本発明は、任意選択的に他の免疫療法と組み合わせて使用することができる抗癌ワクチンおよび癌治療としてのワクチン接種によって養子導入されるかin vivoで誘導されるIDO特異的T細胞に関する。本発明の一態様は、本明細書中に提供した医薬品を癌化学療法と組み合わせて使用することができることである。さらなる一態様は、上記と同一の手段による感染の防止および治療に関する。
免疫系は、新生物細胞を認識して破壊する能力を有する。しかし、腫瘍性形質転換が免疫原性抗原の発現に関連するという事実にもかかわらず、免疫系はしばしばこれらの抗原に対して有効に応答することができない。免疫系は、明らかにこれらの抗原に対して寛容性を示すようになる1(非特許文献1)。これが起こる場合、新生物細胞は制御不可能に増殖し、罹患個体の予後が不良な悪性癌を形成する。癌免疫療法を成功させるには、寛容状態の獲得を克服しなければならない。
癌免疫抑制の問題は、本発明者らによる癌患者におけるIDO発現細胞に対する自発的細胞傷害性免疫応答の驚くべき所見に基づく本発明によって解決される。これらの所見は、癌疾患の調節において一般的に適用可能な新規の治療および診断アプローチを可能にする。
本発明の主な目的は、癌の防止、リスクの軽減、または処置における医薬品として使用するためのインドールアミン2,3−ジオキシゲナーゼ(IDO)またはその免疫原性活性ポリペプチドフラグメントを含むワクチン組成物を提供することである。
アジュバント:投与される免疫原性決定基/抗原/核酸構築物と混合した場合に決定基に対する免疫応答を増加させるかそうでなければ改変する任意の物質。
ワクチン:動物において免疫応答を誘導することができる物質または組成物。本明細書中では免疫原性組成物ともいう。免疫応答は、一次反応よりもむしろ二次反応によって対処され、それによって宿主生物に及ぼす影響が軽減される生物(感染性因子を生じる)における免疫応答(体液性/抗体および/または細胞性)誘導性記憶である。本発明のワクチンを、予防および/または治療用医薬品として投与することができる。組成物は、以下のうちの1つまたは複数を含むことができる:抗原、Iiに作動可能に連結された1つまたは複数の抗原を含む核酸構築物、キャリア、アジュバント、および薬学的キャリア。
インドールアミン2,3−ジオキシゲナーゼ(IDO)は、L−トリプトファンのN−ホルミルキヌレニンへの変換を触媒する酵素であり、したがって、キヌレニン経路によるトリプトファン異化の第1の律速酵素である。トリプトファンの異化によってトリプトファンが枯渇し、それにより、T細胞応答が抑制され、哺乳動物の妊娠、腫瘍抵抗性、慢性感染、自己免疫、およびアレルギー性炎症における免疫寛容を促進する。したがって、癌だけでなく一般的な感染(特に、慢性感染)、自己免疫、およびアレルギー性炎症も、特に、本発明に関連する全ての臨床状態である。
配列
野生型ヒトIDO(すなわち、天然に存在するタンパク質の非変異バージョン)を配列番号1で識別する。本発明は、IDO、IDOの免疫原性活性ペプチドフラグメント、最多で2個のアミノ酸が置換されたIDOのペプチドフラグメント、および/または配列番号1と少なくとも70%の配列が同一のIDOの機能的ホモログを含むワクチン組成物を対象とする。用語ポリペプチドフラグメントを、本明細書中で、配列番号1で識別したIDOに直接由来するか、同一であるように合成されたか、少なくとも70%同一の配列を有するように合成されたアミノ酸残基の任意の非全長(配列番号1と比較した場合)ストリングを定義するために使用する。
以下の2つのMHC分子型が存在する:MHCクラスI分子およびMHCクラスII分子。MHCクラスI分子は、適応免疫応答の主なエフェクター細胞であるCD8T細胞によって認識される。MHCクラスII分子は、主に、抗原提示細胞(APC)の表面上に発現し、樹状細胞であることが最も重要なようである。APCは、ナイーブT細胞および免疫系中の他の細胞を刺激する。これらは、CD8T細胞およびCD4T細胞の両方を刺激する。
(i)ELISPOTアッセイによって決定したところ、癌患者のPBL集団において104個のPBLあたり少なくとも1個の頻度でINF−γ産生細胞を誘発することができること、および/または
(ii)腫瘍組織中でエピトープペプチドに反応性を示すCTLをin situで検出することができること、
(iii)in vitroでのIDO特異的T細胞の成長を誘導することができること
の少なくとも1つを有するMHCクラスI拘束ペプチドまたはMHCクラスII拘束ペプチドであるペプチドフラグメントを提供する。
本発明のペプチドは、上記のように、配列番号1、13、14、15、および/または16のIDOまたはそのフラグメントに由来し、より好ましくは、ペプチドは、配列番号1および/または16のIDOに由来し、最も好ましくは、ペプチドは配列番号1のIDOに由来する。ペプチドが由来し得るタンパク質は、タンパク質が発現される任意の動物種由来の任意のIDOであり得る。好ましい実施形態では、出発タンパク質は、哺乳動物種(げっ歯類、ウサギ、および霊長類(ヒトなど)が含まれる)に由来する。選択されたタンパク質の配列に基づいて、本発明のペプチドは、上記の適切なサイズのペプチドが得られるタンパク質出発物質の任意の適切な化学的または酵素的処理によって誘導されるか、当業者が精通する任意の従来のペプチド合成手順によって合成することができる。より好ましくは、IDOタンパク質、タンパク質フラグメント、ペプチド、バリアント、および/またはこれらのいずれかの機能的ホモログは、タンパク質配列がヒトで発現されるIDOに由来する。
本発明のワクチン組成物で処置すべき個体は、臨床状態に罹患した個体である。個体は、好ましくは哺乳動物種個体であり、最も好ましくはヒト個体である。個体は任意の年齢(若年または高齢)の個体であり得、男性または女性のいずれでもよい。個体が罹患している臨床状態は、新生物疾患(癌など)または感染(微生物感染またはウイルス感染(例えば、HIV)など)であり得る。
本発明のワクチン組成物を使用して、臨床状態を防止するか、リスクを軽減するか、処置することができる。好ましくは、臨床状態は、IDO発現に関連するかこれによって特徴づけられる。IDOは、配列番号(1、13、14、15、および/または16)のいずれかで識別されたIDOであり得、野生型のこれらのいずれかと少なくとも70%同一であるが、機能的である必要がないホモログであり得る。IDOの発現レベル(発現はhnRNA、mRNA、前駆体タンパク質、および完全にプロセシングされたタンパク質などの発現である)が臨床状態に罹患していない個体と同一またはより高いと本明細書中で理解される。本発明の好ましい実施形態では、臨床状態は癌である。癌(悪性新生物)は、細胞群が制御されない成長(正常限度を超える成長および分裂)、浸潤(隣接組織への侵入および破壊)、および時折転移(リンパまたは血液を介した体内の他の位置への拡大)の性質を示す疾患クラスである。これら3つの癌の悪性度は、自己制限され、浸潤や転移のない良性腫瘍と区別される。ほとんどの癌は腫瘍を形成するが、形成しないものもある(白血病など)。本明細書中で使用する場合、用語「癌」は、任意の癌、新生物疾患、および前新生物疾患を含むことを意味する。
・標的病変を、そのサイズ(最長の直径を有する病変)および正確な反復測定のためのその適合性(画像化技術によるか臨床的に)に基づいて選択すべきである。
・全標的病変についての最長径(LD)の合計を計算し、ベースライン総和LDとして報告する。ベースライン総和LDを、目的の腫瘍を特徴づける基準として使用するであろう。
・全ての他の病変(または疾患部位)を、非標的病変として同定すべきであり、ベースラインでも記録すべきである。これらの病変の測定は必要でないが、それぞれの有無を追跡を通して留意すべきである。
・完全な応答(CR):全ての標的病変の消滅。
・部分的応答(PR):ベースライン総和LDを基準として採用した標的病変のLDの総和の少なくとも30%減少。
・進行性疾患(PD):処置開始から記録された最小の総和LDを基準として採用した標的病変のLDの総和の少なくとも20%増加または1つまたは複数の新規の病変の出現。
・安定病態(SD):処置開始から最小の総和LDを基準として採用した、RPを定量するのに十分な縮みおよびPDを定量するのに十分な増加のいずれでもないこと。
・完全な応答(CR):全ての非標的病変の消滅および腫瘍マーカーレベルの正常化。
・不完全な応答/安定病態(SD):1つまたは複数の非標的病変の持続および/または正常限度を超える腫瘍マーカーレベルの維持。
・進行性疾患(PD):1つまたは複数の新規の病変の出現および/または既存の非標的病変の明白な進行。
いくつかの場合、本発明の処置方法をさらなる従来の癌処置(化学療法、放射線治療、免疫刺激物質を使用した処置、遺伝子治療、抗体を使用した処置、および樹状細胞を使用した処置など)と組み合わせることが適切であろう。
本明細書中で使用する場合、用語感染は、免疫応答を生じる任意の種類の臨床状態(炎症など)に関し、したがって、感染症、慢性感染、自己免疫容態、およびアレルギー性炎症が含まれる。したがって、感染(感染症、慢性感染、自己免疫容態、およびアレルギー性炎症など)は、本発明に関連する全ての臨床状態であり、以下で同様に扱われる。さらに、用語感染および炎症を、本明細書中で交換可能に使用する。
慢性炎症は、特に本発明に関連する。慢性炎症は、同時活動性炎症、組織破壊、および修復の試みによって特徴づけられる病的状態である。慢性炎症組織は、単核免疫細胞(単球、マクロファージ、リンパ球、および形質細胞)の浸潤、組織破壊、および治癒の試み(血管形成および線維形成が含まれる)によって特徴づけられる。
本発明のワクチン組成物を使用して、臨床状態を防止するか、リスクを軽減するか、処置することができる。本発明の好ましい実施形態では、臨床状態は感染症である。感染症を、感染症に罹患した個体において増加されたIDO発現を誘導することができる任意の感染性因子(細菌、ウイルス、寄生虫、および/または真菌など)によって促進することができ、好ましくは、感染症は、慢性疾患であるか、慢性疾患リスクがある。発明の背景に記載のように、IDO発現の増加は、トリプトファン除去によってIDO発現生物の近傍の微生物因子に直接影響を及ぼす。しかし、IDO発現細胞がAPCである場合に、IDO発現の増加がTreg細胞の活性を誘導/阻害するので、このアプローチは逆効果である。したがって、本発明の態様は、感染性因子に起因する疾患の処置、改善(重症度の軽減)、安定化および/または防止のためのIDOタンパク質、タンパク質フラグメント、ペプチド、および/またはこれらのいずれかのバリアントを含むワクチン組成物を提供することである。
さらに、本発明のワクチン組成物の投与による任意の感染症の処置をさらなる(第2の)有効成分と併せるか、さらなる処置(抗生物質処置、化学療法、免疫刺激物質を使用した処置、樹状細胞を使用した処置、抗ウイルス薬、および抗寄生虫薬など)と組み合わせて行うことができる。
生物がその構成要素(分子下レベルに至るまで)を自己として認識できず、その結果、生物自体の細胞および組織に対して免疫応答が生じる場合に、自己免疫疾患が生じる。かかる異常な免疫応答に起因する任意の疾患は自己免疫疾患と呼ばれ、本発明に関連する。その例には、以下が含まれるが、これらに限定されない:セリアック病、真性糖尿病1型(IDDM)、全身性エリテマトーデス(SLE)、シェーグレン症候群、多発性硬化症(MS)、橋本甲状腺炎、グレーブス病、特発性血小板減少性紫斑、および関節リウマチ(RA)。
現在の自己免疫疾患処置は、通常、免疫抑制治療、抗炎症治療、または対症療法である。非免疫療法(橋本甲状腺炎におけるホルモン補充または真性糖尿病1型処置など)により、自己攻撃を引き起こしている。食事療法により、セリアック病の重症度が制限される。ステロイド処置またはNSAID処置により、多数の疾患の炎症症状が制限される。免疫グロブリンの静脈内調製物(IVIG)は、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパシー(CIDP)およびギラン・バレー症候群(GBS)のために使用される。より特異的な免疫調節処置(TNFαアンタゴニストエタネルセプトなど)は、RA処置で有用であることが示されている。これらの免疫療法は、有害作用(感染に対する過敏症など)リスクの増加に関連し得る。
アレルギーは、しばしばアトピーとも呼ばれる免疫系の障害である。アレルギー反応は、アレルゲンとして公知の環境物質に対して生じる。これらの反応は、後天性であり、予測可能であり、急速である。厳密には、アレルギーは、4つの過敏症形態のうちの1つであり、I型(または即時型)過敏症と呼ばれる。IgEとして公知の抗体型による肥満細胞および好塩基球と呼ばれる一定の白血球の過剰な活性化(極度の炎症反応を引き起こす)によって特徴づけられる。一般的なアレルギー反応には、湿疹、蕁麻疹、枯草熱、喘息、食物アレルギー、および刺咬昆虫(ススメバチおよびミツバチなど)の毒液に対する反応が含まれる。
アレルギー性炎症の処置、薬物療法、および免疫療法のために以下の2つの治療型が利用可能である:薬物療法および免疫療法。
本発明は、個体においてIDO発現に関連する臨床障害を処置し、リスクを軽減し、そして/または防止することができる薬学的組成物に関する。言い換えれば、用語ワクチンおよび薬学的組成物を本明細書中で交換可能に使用する。本発明のワクチン/薬学的組成物は、抗原(タンパク質、ポリペプチドおよび/または核酸分子など)を含む「伝統的な」ワクチン組成物であり得る。これらはまた、細胞(個体を起源とし、後に処理された改変細胞など)を含む組成物または複合体分子を含む組成物(抗体またはTCRなど)の形態であり得る。
タンパク質/ポリペプチドベースのワクチン組成物
本発明のペプチドは、驚くべき高い親和性で結合し(図2を参照のこと)、ここでペプチドが提示される場合に抗原として使える状態にある。好ましくは、本発明のワクチン組成物は、1つまたは複数の以下を含む:IDOタンパク質(配列番号1)、これに由来するポリペプチドフラグメント、同様にバリアント、全長および部分的な長さのIDOの機能的ホモログ、IDOの連続ペプチド、およびこれらの機能的ホモログ。より好ましくは、ワクチン組成物は、本開示の配列表に列挙した任意の配列を含む。非常に好ましくは、ワクチン組成物は、ペプチドIDO5(配列番号6)、IDO2(配列番号3)、および/またはIDO6(配列番号7)を含む。
本発明はまた、高免疫原性多エピトープワクチンに関する。好ましくは、かかるワクチンを、下記の他の適切なペプチドおよび/またはアジュバントと任意選択的に組み合わせた最良に適合させたIDO由来ペプチドの同時送達が容易になるようにデザインすべきである。本発明は、下記のIDOおよび/またはアジュバントに属さないかこれらに由来するさらなるタンパク質またはペプチドフラグメントと任意選択的に組み合わせたIDO由来ペプチドを含むかかる多エピトープワクチンを含む。より複雑な組成物を有するワクチンの開発を駆動する重要な要因は、例えば、慎重に選択したCTLおよびTh細胞エピトープの集団を含むかコードするワクチンのデザインによって複数の腫瘍抗原をターゲティングするという要望である。したがって、本発明は、一態様では、クラスIおよびクラスII拘束IDOエピトープの両方を含むワクチン組成物に関する。
本発明のワクチン組成物は、IDOに属するタンパク質またはその免疫原性活性ペプチドフラグメントをコードする核酸を含むことができる。したがって、この核酸は、上記タンパク質およびペプチドフラグメントのいずれかをコードすることができる。核酸は、例えば、DNA、RNA、LNA、HNA、PNAであり得、好ましくは、核酸はDNAまたはRNAである。
有用な実施形態では、癌疾患に対して指示される免疫原性応答を、個体由来の抗原提示細胞(APC)上のMHCクラスIまたはクラスII分子に負荷すること、個体からPBLを単離し、細胞をペプチドとインキュベートした後に注射によって個体に細胞を戻すこと、または個体から前駆体APCを単離し、サイトカインおよび抗原を使用して細胞をプロフェッショナルAPCに分化させた後に注射によって個体に細胞を戻すことのいずれかによって本発明のペプチドを投与することによって誘発する。
本発明の重要な態様は、in vitroでのIDO特異的T細胞の培養および個体へのこれらの養子移入に関する。養子移入は、既に特異的免疫応答を生じることができる実際の免疫系成分を医師が個体に直接移入することを意味する。
さらに別の実施形態では、かかるT細胞を養子移入前に照射して、個体中の増殖を調節することができる。TCR遺伝子移入によってT細胞の特異性を遺伝子操作することが可能である(Engelsら、2007)。これにより、IDOペプチド特異性を保有するT細胞を個体に移入することが可能である。一般に、腫瘍またはウイルスの存在しない環境下でのT細胞の拡大および注入前のT細胞機能の分析が可能であるので、養子免疫療法のためのT細胞の使用は魅力的である。養子移入におけるTCR遺伝子改変T細胞(異種TCR発現を指示する発現構築物で形質転換されたT細胞など)の適用は、T細胞株の移入と比較して以下のいくつかの利点を有する:(i)再指示されたT細胞の生成を一般に利用可能であること。(ii)高親和性または超高親和性TCRを選択または作製し、T細胞操作に使用することができること。(iii)コドン最適化またはマウス化TCRを使用して高アビディティT細胞を生成し、安定化TCRのより良好な表面発現が可能であること。T細胞受容体(TCR)遺伝子移入によるT細胞特異性の遺伝子操作を、本質的にMorganら、(2006)に記載のように行うことができる。
既知の抗腫瘍反応性を有するTCRを、初代ヒトTリンパ球に遺伝的に導入することができる。腫瘍特異的CTLクローン由来のTCRのα鎖およびβ鎖をコードする遺伝子を初代T細胞にトランスフェクトし、この方法で腫瘍抗原に対する特異性を有するT細胞を再プログラミングすることができる。TCR RNAをエレクトロポレーションによってPBLにトランスフェクトする(Schaftら、2006)。あるいは、レトロウイルスベクターを使用したTCR遺伝子移入によって新規の特異性を有するT細胞を得ることができる(Morganら、2006)。しかし、レトロウイルスベクター由来のプロウイルスをトランスフェクトした細胞のゲノム中に無作為に組み込み、その後に細胞成長を妨害することができる。RNAはトランスフェクトされた細胞中に一過性にしか存在せず、ゲノム中に組み込むことができないので、TCRコードRNAを用いたT細胞のエレクトロポレーションによってこの不利益が克服される(Schaftら、2006)。さらに、細胞のトランスフェクションは、研究で日常的に使用されている。
本発明のワクチン組成物は、好ましくは、アジュバントおよび/またはキャリアを含む。有用なアジュバントおよびキャリアの例を以下に示す。したがって、IDOタンパク質、ポリペプチドフラグメント、これらに由来するバリアント、またはペプチドを、本発明の組成物中でアジュバントおよび/またはキャリアと組み合わせることができる。
薬学的組成物中の本発明の免疫原性ペプチドの量は、特定の適用に応じて変化し得る。しかし、ペプチド組成物の単回用量は、好ましくは、約10μg〜約5000μgの範囲、より好ましくは約50μg〜約2500μg(約100μg〜約1000μgなど)の範囲である。投与様式には、皮内投与、皮下投与、および静脈内投与、持続放出処方物の形態での埋め込みなどが含まれる。当業者に公知の任意および全ての投与形態が本明細書中に含まれる。注射用免疫原性ペプチド組成物の処方に適切であることが当該分野で公知の任意および全ての従来の投薬形態(必要に応じて従来の薬学的に許容可能なキャリア、希釈剤、防腐剤、アジュバント、緩衝液の成分などを含む凍結乾燥形態および溶液、懸濁液または乳濁液形態など)も含まれる。
本発明の態様は、得られた本明細書中のワクチン組成物を第2の有効成分と組み合わせて使用することである。ワクチン組成物および第2の有効成分の投与は、連続的または組み合わせであり得る。癌および感染のための第2の有効成分の例は上記である。さらなる態様は、ワクチン組成物を処置すべき所与の臨床状態のための関連する他の療法と組み合わせて使用することができることである。かかる療法には、手術、化学療法または遺伝子治療、免疫刺激物質、または抗体が含まれ得る。当業者は所与のシナリオに適切な併用療法を決定することができる。
本発明のペプチドにより、癌疾患および感染に関する広く適用可能な診断手順および予後診断手順を開発するための根拠が得られる。したがって、他の有用な実施形態では、本発明の組成物は、個体におけるIDO発現細胞の存在のex vivoまたはin situ診断のための組成物である。診断手順は、PBLまたは腫瘍組織中のIDO反応性T細胞の検出に基づく。
好ましい実施形態では、本発明の薬学的組成物はワクチン組成物である。したがって、本発明の目的および態様は、本発明のワクチン組成物を投与する個体における免疫化をモニタリングすることである。したがって、薬学的組成物は、癌および/または感染に対して免疫応答を誘発することができる免疫原性組成物またはワクチンであり得る。本明細書中で使用する場合、表現「免疫原性組成物またはワクチン」は、IDO発現細胞(癌細胞、APC、またはDCなど)に対して指示される少なくとも1つの免疫応答型を誘発する組成物に関する。したがって、かかる免疫応答は、以下のうちのいずれかであり得る:細胞表面上に提示されるHLA/ペプチド複合体を認識し、細胞を溶解することができるCTLを生成するCTL応答(すなわち、ワクチンは、ワクチン接種被験体中の癌細胞に対する細胞傷害効果を有するエフェクターT細胞の産生を誘発する);抗癌抗体を産生するB細胞応答;および/またはDTH型の免疫応答。本発明の目的は、個体への本発明の組成物の投与後の任意の上記反応のモニタリングによって個体の免疫化をモニタリングすることである。
i)個体から血液サンプルを提供する工程、
ii)IDOまたはそのペプチドフラグメントを提供する工程であって、タンパク質またはペプチドが本明細書中に記載の任意のタンパク質またはペプチドであり得る、提供する工程、
iii)血液サンプルがタンパク質またはペプチドに特異的に結合する抗体またはT細胞受容体を含むT細胞を含むかどうか決定する工程、
iv)それによってタンパク質またはペプチドに対する免疫応答が個体中で惹起されたかどうかを決定する工程を含む、免疫化をモニタリングする方法に関する。
部分のキット
本発明はまた、
・本明細書中に記載の任意のワクチン組成物および/または
・IDOタンパク質またはそのバリアントおよび/または
・本明細書中に記載の任意のIDOのポリペプチドフラグメント、そのバリアント、および/またはこれら由来のペプチド、および/または
・上記の2項のタンパク質をコードする任意の核酸、および
部分のキットを使用するための説明書
を含む部分のキットに関する。
・本明細書中に記載の任意のワクチン組成物および/または
・IDOタンパク質またはそのバリアントおよび/または
・本明細書中に記載の任意のIDOのポリペプチドフラグメント、そのバリアント、および/またはこれら由来のペプチド、および/または
・上記の2項のタンパク質をコードする任意の核酸、および
第2の有効成分
を含む部分のキットに関する。
図1:IFN−γELISPOTによって測定したIDOに対するHLA−A2拘束T細胞応答。13人の健康な個体、4人の乳癌患者、6人の黒色腫患者、および10人の腎細胞癌患者由来のPBLを分析した。全個体はHLA−A2陽性であった。ペプチドIDO2(FLVSLLVEI)(a)、IDO6(VLSKGDGL)(b)、およびIDO5(ALLEIASCL)(c)を試験した。Tリンパ球をペプチドで1回刺激後、関連ペプチドを用いるか用いないで4×105細胞/ウェルにて2連でプレートした。ペプチド特異的スポットの平均数(ペプチドを添加しないスポットを差し引いた後)を、ImmunoSpot Series2.0分析器(CTL Analyzers)を使用して各患者について計算した。(d)細胞内IDO染色によって測定されたPBMC中のIDO発現に相関したIFN−γ ELISPOTによって測定したPBMC中のIDO5特異的細胞数。患者を以下の2つの群に分類した;IDO−PBMCまたはIDO+PBMC。MFIIDOおよびMFIアイソタイプコントロールを比較する2回サンプリングした片側t検定によって細胞内IDO発現を得た。ここで、MFIは平均蛍光強度である。p値<0.05(有意水準)について、PBMCをIDO+と定義した。白三角は、各群における4×105個のPBMCあたりのIDO5特異的スポットの平均数を示す。黒三角は、各群についての平均のIDO5特異的スポット数を示す。(e)乳癌患者由来のPBMC中のIDO5に対するELISPOT応答の例。
患者/個体
PBL/PBMCを、癌患者(乳癌、黒色腫、および腎細胞癌)および健康なコントロールから採取した。血液サンプルを、任意の種類の抗癌療法の終了から最短で4週間後に採取した。大部分の腎細胞癌患者は以前にIL2およびIFN−αで処置されており、ほとんどの黒色腫患者は高用量のIL2およびIFN−αを投与されている一方で、全乳癌患者は数種類の化学療法(例えば、エピルビシン、ドセタキセル、カペシタビン(cabecitabine))、トラスツズマブ、および/または内分泌療法で予め処置されていた。PBLをLymphoprep分離を使用して単離し、HLAタイピングし(Department of Clinical Immunology,University Hospital,Copenhagen,Denmark)、10%DMSOを含むFCS中で凍結した。全部で20人のHLA−A2+患者が含まれ、これらのうちで採血前に免疫療法を受けた者はいなかった。任意のこれらの測定前に患者から説明と同意を得た。
IDO由来のエピトープを、HLA−A2対立遺伝子の好ましいペプチド長、アンカー残基、および補助アンカーについての知識にしたがって予想した。IDOタンパク質のスキャニングを、MHCクラスIアンカー残基のタンパク質配列の手作業の試験と組み合わせて「データベースSYFPEITHIP」32を使用して行った。選択ペプチドをGenscriptから購入した。以下の11種の9量体および10量体のペプチドを産生した:IDO1の54〜62位(QLRERVEKL)、IDO2の164〜172位(FLVSLLVEI)、IDO3の195〜203位(TLLKALLEI)、IDO4の41〜49位(FIAKHLPDL)、IDO5の199〜207位(ALLEIASCL)、IDO6の320〜328位(VLSKGDGL)、IDO7の383〜391位(DLMNFLKTV)、IDO8の275〜283位(VLLGIQQTA)、IDO9の101〜109位(KVLPRNIAV)、IDO10の61〜70位(KLNMLSIDHL)、およびIDO11の341〜350位(SLRSYHLQIV)。ペプチドを、DMSO(最終濃度10mM)または蒸留水に溶解した(最終濃度2mM)。HLA−A2高親和性結合エピトープHIV−1 pol476〜484(ILKEPVHGV)を、無関係のコントロールとして使用した。HLA−A2拘束エプスタイン・バーウイルスペプチドEBVBMLF1280〜288(GLCTLVAML)をコントロールとして使用した。
[35S]−メチオニンで代謝的に標識されたHLA−A2分子への合成ペプチド(Genscript)の結合親和性を、以前に記載のアセンブリアッセイで測定した33。アッセイは、細胞溶解の際にTAP欠損細胞株T2から放出された空のHLA分子のペプチド媒介安定化に基づく。安定に折り畳まれたHLA分子を、HLAクラス−I特異的高次構造依存モノクローナル(mAb)W6/32の使用によって免疫沈降し、等電点(IEF)ゲル電気泳動によって分離した。主要組織適合性遺伝子複合体(MHC)重鎖バンドを、ImageGauge Phosphoimagerプログラム(FUJI Photo Film,Carrolton,TX)を使用して定量した。バンド強度は、アッセイ中に回収されたペプチド結合クラスI MHC複合体の量と直接比例した。HLA−A2の回収物を、100、10、1、および0.1μMの関連ペプチドの存在下で測定した。最大半量安定化に十分なペプチド濃度として各ペプチドのCD50値を計算した。
酵素結合免疫スポット(ELISPOT)アッセイの感度を高くするために、分析前にPBLをin vitroにてペプチドで1回刺激した34。0日目に、PBLを解凍し、10μMペプチド(GenScript)の存在下で24ウェルプレート(Nunc)中の5%熱失活ヒト血清を含むX−vivo培地(BioWhittaker)中に濃度2×106細胞にて2ml/ウェルでプレートした。1日後、40IU/ml組換えインターロイキン−2(IL−2)(PeproTech)を培養物に添加した。8日目に培養細胞をIFN−γELISPOTアッセイで試験した。
以前に記載のように、ELISPOTアッセイを使用して、ペプチドエピトープ特異的INF−γ放出エフェクター細胞を定量した17。いくつかの実験では、記載のように(34)PBMCを分析前にin vitroにてペプチドで1回刺激して、アッセイ感度を上げた。簡潔に述べれば、底がニトロセルロース96ウェルプレート(MultiScreen MAIP N45;Millipore)を、抗IFN−γ抗体(1−D1K;Mabtech)でコーティングした。ウェルを洗浄し、X−vivo培地によってブロッキングし、10μMペプチドを使用するか使用しないでエフェクター細胞を異なる細胞濃度にて2連で添加した。プレートを一晩インキュベートした。翌日、培地を破棄し、ウェルを洗浄後、ビオチン化二次抗体(7−B6−1−ビオチン;Mabtech)を添加した。プレートを室温(RT)で2時間インキュベートし、洗浄し、アビジン−酵素抱合体(AP−Avidin;Calbiochem/Invitrogen Life Technologies)を各ウェルに添加した。プレートをRTで1時間インキュベートし、酵素基質NBT/BCIP(Invitrogen Life Technologies)を各ウェルに添加し、RTで5〜10分間インキュベートした。暗紫色スポットの出現時に、水道水での洗浄によって反応を停止させた。スポットをImmunoSpot Series 2.0分析器(CTL Analyzers)を使用して計数し、ペプチド特異的CTL頻度を、スポット形成細胞数から計算することができる。
四量体染色のために、癌患者および健康なドナー由来のPBLならびに癌患者由来のTILを、in vitroにてペプチドで1回刺激するか、ex vivoで直接分析した。7日目に、CD8細胞をDynal CD8ネガティブ単離キット(Dynal Biotech)を使用してPBLから単離した。得られたT細胞培養物をPEカップリング四量体で染色し、その後に以下の蛍光色素(flourochrome)カップリングmAbで抗体を染色した:CD8−アロフィコシアニン/APC−Cy7、CD3−FITC、CD3−FITC、CD45RO−FITC、CD45RA−PE−Cy5、およびCD28−アロフィコシアニン(BD Immunocytometry Systems)。四量体染色をPBS+2%FCS中で暗所にて室温で15分間行い、それに対して、抗体染色をPBS+2%FCS中にて4℃の暗所で行った。以下のMHC四量体複合体を使用した:HLA−A2/IDO5(ALLEIASCL)およびHLA−A2/HIV−1 pol476〜484(ILKEPVHGV)。サンプルを、DIVAソフトウェア(BD Biosciences)を使用したBD FACS ariaで分析した。
10%ヒトAB血清で富化したRPMI−1640中での37℃で60分間の培養皿上の接着によってPBMCからDCを生成した。接着単球を、10%ヒトAB血清を補足したRPMI−1640中にてIL−4(1000U/ml)およびGM−CSF(800U/ml)の存在下で6日間培養した。DCを、IL−1β(2ng/ml)、IL−6(1000U/ml)、TNF−α(10ng/ml)、およびPGE2(1μg/ml)の添加によって測定した。
癌患者由来のPBLを、照射した(25Gy)IDO5負荷自己DC(PBL:DC比=3×106:3×105)、3μg/mlのβ2m、20U/mlのIL−12(PeproTech)、および40U/mlのIL−7(PeproTech)で刺激した。培養物を、10日毎に照射自己DC(2回)、その後に照射PBL(2回)で刺激した。20U/mlのIL−12(PeproTech)および40U/mlのIL−7(PeproTech)をDCでの各刺激後に添加し、40U/mlのIL−2(PeproTech)をPBLでの各刺激後に添加した。1ヶ月間の成長後、培養物を標準的な51Cr放出アッセイにおいてIDO5に対する特異性について試験した。特異的培養物由来のPBLを、106/mlの照射(25Gy)IDO5負荷PBLおよび120U/mlのIL−2(PeproTech)の存在下にて限界希釈によってクローン化した。3〜4日毎に、50μlのIL−2を含む新鮮な培地を、最終濃度120U/mlまで添加した。成長中のクローンを、IDO5負荷PBL(5×104細胞/ウェル)および120U/mlのIL−2を使用して拡大した。拡大後、クローンを、標準的な51Cr放出アッセイにおいて特異性および細胞傷害可能性について試験した。
CTL媒介細胞傷害性についての従来の51Cr放出アッセイを、他に記載のように行った35。標的細胞は、T2細胞、in vitroで生成した自己未成熟および成熟DC、同種HLA−A2陽性未成熟および成熟DC、自己ex vivo単離単球、T細胞およびB細胞(CD14+、CD3+、またはCD19+マイクロビーズ(MACS)を使用して単離)、ナチュラルキラー標的細胞株K562、ex vivo負荷HLA−A2陽性AML−芽球(CD19+およびCD3+マイクロビーズ(MACS)を使用してAML患者の骨髄から単離)、HLA−A2陽性乳癌細胞株CAMA−1およびMDA−MB−231、HLA−A2陽性結腸癌細胞株HCT−116、およびSW480(全てAmerican Type Culture Collection(ATCC)から利用可能)、ならびにHLA−A2陽性黒色腫細胞株FM55M(IPD−ESTDABデータベース由来、www.ebi.ac.uk/cgi−bin/ipd/estdab/36で利用可能)であった。HLA特異的mAb W6/32(2μg/100μl)を使用して溶解をブロッキングした37。いくつかのアッセイでは、癌細胞を100U/ml IFN−γで2日間処置した。
CD19+およびCD3+マイクロビーズ(MACS)をそれぞれ使用して、AML患者の骨髄からB細胞およびT細胞を枯渇させた。高度に富化したAML−芽球(CD3−、CD19−)を、標準的な51Cr放出アッセイにおいて標的細胞として使用した。
ヒトSW480を、製造者の説明書にしたがってFuGene6(Roche)を使用してSuperArrayから得た表示の低分子ヘアピンRNA(ShRNA)プラスミドでトランスフェクトした。細胞を、LSB緩衝液(Sigma)中で直接溶解した。LSB溶解物を5分間ボイルし、10%プレキャストタンパク質ゲル(BioRad)上にロードした。タンパク質を、セミドライトランスファー法によってPVDF膜(Millipore Corporation)に電気的に移行させ、製造者の説明書にしたがって表示の抗体で探索した。ブロットを、Amershamから入手したECLシステムおよびCCDカメラ(LAS−1000,Fujifilm)を使用して現像した。以下の抗体を使用した:抗Cdk7(MO−1)(Santa Cruz)および抗IDO(Millipore Corporation)。
11種のIDO由来ペプチドを、主なHLA−A2特異的アンカー残基に基づいたアルゴリズムを使用して選択し、その後に合成した16。ELISPOT IFN−γ分泌アッセイを使用して、癌患者および健康な個体由来の末梢血T細胞をこれらのIDO由来ペプチドに対する特異的T細胞応答の存在について試験した。このアプローチは、癌患者における腫瘍特異的細胞傷害性Tリンパ球(CTL)の同定に非常に有効であることが以前に証明されている17〜19。したがって、HLA−A2陽性の後期癌患者(乳癌、黒色腫、および腎細胞癌)由来の末梢血リンパ球(PBL)を、ELISPOTによる試験前にin vitroにて異なるペプチドで1回刺激した。記載のように、ELISPOTの感度を上げるためにこの手順を選択した17,20。IDO2(IDO164〜172;FLVSLLVEI)、IDO6(IDO320〜328;VLSKGDGL)、特にIDO5(IDO199〜207;ALLEIASCL)に対するELISPOT応答を検出した(図1)。コントロールとして、これら3つのIDO由来ペプチドに対する反応性について健康な個体由来のPBLを試験した。任意の健康なコントロールにおける任意のIDO由来ペプチドに対する自発的応答は検出できなかった。「NCBIデータベース」を使用したこれらのペプチドのアミノ酸配列のBLAST検索により、IDOタンパク質中でこれらのモチーフのみが一般的であることが示された。
(材料と方法は実施例1に記載のとおりである)
癌患者におけるIDO反応性HLA−A2拘束T細胞の検出
見かけ上最も免疫原性の高いIDO由来ペプチド(すなわち、IDO5)を、アセンブリアッセイによるHLA−A2高親和性ポジティブコントロールエピトープ(すなわち、HIV−1 pol476−484(ILKEPVHGV))との比較によってHLA−A2に対する結合親和性について試験した(図2a)。特に、IDO5は、高親和性コントロールエピトープよりも遥かに良好にHLA−A2に結合した。HLA−A2へのIDO5の高い結合親和性により、安定なHLA−A2/IDO5四量体を作製することができ、これを使用して、フローサイトメトリーによってIDO反応性CTLを検出することができた。この分析により、HLA−A2陽性癌患者の血中のIDO5反応性CD8 T細胞の存在が明確に確認された(図2)。図2bは、コントロールとして使用したHIV四量体複合体での腎細胞癌患者におけるin vitro刺激後のIDO5特異的T細胞応答の例を示す。in vitro刺激によってIDO反応性T細胞の頻度が顕著に増加する一方で、選択した患者においてex vivoでIDO反応性T細胞が容易に検出可能であった(図2c)。in vitro刺激後に最も強い応答を示す3人の患者では、各反応性もex vivoで検出された。全体的に見て、7人のHLA−A2陽性の健康な個体および11人のHLA−A2陽性患者由来のPBLを分析し、健康なドナーにおける0.001%と比較して、癌患者におけるin vitro刺激後の総CD8+T細胞のIDO反応性細胞の平均頻度は0.03%であることが明らかとなった(図2c)。
(材料と方法は実施例1に記載のとおりである)
IDO特異的T細胞の機能的能力
IDO5ペプチドに対する応答を保有する患者が同定された場合、本発明者らは、in vitroでこのペプチドに対するCTLバルク培養物を生成するためにかかる患者由来のPBLを使用した。PBLを、自己IDO5パルスDCによって刺激した。4ラウンドの刺激後、ペプチドの特異性を標準的な51Cr放出アッセイで試験した。これらのバルク培養物由来の細胞は、IDO5ペプチドでパルスしたTAP欠損T2細胞を溶解した。IDO特異的T細胞の溶解能力をより詳細に分析するために、限界希釈クローニングによってこれらのバルク培養物からCTLクローンを確立した。短い拡大期間後、成長クローンの特異性を、標準的な51Cr放出アッセイによって分析した。IDO特異的溶解能力を示す33個のT細胞クローンのうち、より優れた成長速度によってさらに拡大させるための4個のクローンを選択した。代表的なT細胞クローンを図3aに示す。T細胞クローンRBS35はIDO5パルスT2細胞を有効に死滅させたのに対して、ペプチドを含まないT2細胞は溶解されなかった(図3a)。
(材料と方法は実施例1に記載のとおりである)
IDO特異的T細胞による腫瘍標的の死滅
多数の癌細胞株およびDCを、細胞内タンパク質染色およびその後のFACS分析によってIDO発現について試験した21。この目的を達成するために、結腸癌細胞株SW480、黒色腫細胞株FM55M、乳癌細胞株CAMA−1およびMDA−MB231、直接富化したAML−芽球、および成熟DCはIDO陽性であった。結腸癌細胞株HCT−116および未成熟DCのみがIDO陰性であった。さらに、癌細胞株のIFN−γ処置によってIDO発現が増加した。
(材料と方法は実施例1に記載のとおりである)
IDO特異的T細胞による免疫コンピテント細胞の死滅
IDO発現は腫瘍細胞および腫瘍間質細胞に拘束されないが、免疫細胞中でも誘導することができる。したがって、次のさらにより重要な工程として、IDO発現DCもIDO反応性CTLによる死滅に感受性を示すかどうかという問題に取り組んだ。この概念を試験するために、本発明者らは、CTLクローンが生成された同一ドナーから自己DCを生成した。IL−1β、IL−6、TNF−α、およびPGE2からなる標準的な成熟カクテルの添加によってDCを成熟させた22。RBS35は、成熟DCを有効に死滅させた。対照的に、自己未成熟IDO−DCはRBS35によって死滅しなかった(図6a)。さらに、HLA−A2+ドナー由来のIDO+成熟DCおよびIDO−未成熟DCのRBS35による認識を試験した。同種成熟化DCはRBS35に死滅したのに対して、同一ドナー由来のIDO−未成熟DCは死滅しなかった(図6b)。
Claims (73)
- 医薬として使用するためのワクチン組成物であって、
a)配列番号(1、13、14、15、および/または16)のインドールアミン2,3−ジオキシゲナーゼ(IDO)または配列番号(1、13、14、15、および/または16)と少なくとも70%同一であるその機能的ホモログ、前記IDOまたは前記その機能的ホモログの連続配列を含む免疫原性活性ペプチドフラグメント、または前記IDOまたは前記ペプチドフラグメントをコードする核酸、ならびに
b)アジュバント
を含む、ワクチン組成物。 - 前記インドールアミン2,3−ジオキシゲナーゼ(IDO)が配列番号1のIDOである、請求項1に記載のワクチン組成物。
- 前記免疫原性活性ペプチドフラグメントが5〜50個の範囲のアミノ酸の連続配列からなる、請求項1または2のいずれか1項に記載のワクチン組成物。
- 前記免疫原性活性ペプチドフラグメントが、前記配列番号(1、13、14、15、および/または16)のIDOの
a)8〜11個の範囲のアミノ酸の連続配列および/または
b)18〜30個の範囲のアミノ酸の連続配列または最多で2個のアミノ酸が置換されたその機能的ホモログ
である、先行する請求項のいずれか1項に記載のワクチン組成物。 - 前記ワクチン組成物が、IDO発現によって特徴づけられる臨床状態に罹患した個体に投与した場合に、配列番号(1、13、14、15、および/または16)のIDOまたはその機能的ホモログを発現する癌および/または抗原提示細胞に対して免疫応答を誘発することができる、先行する請求項のいずれか1項に記載のワクチン組成物。
- 前記ワクチン組成物が個体の細胞性免疫応答を誘発することができる、先行する請求項のいずれか1項に記載のワクチン組成物。
- 前記臨床状態が癌である、先行する請求項のいずれか1項に記載のワクチン組成物。
- 前記臨床状態が感染である、請求項1から6のいずれか1項に記載のワクチン組成物。
- 以下の特徴:
a)ELISPOTアッセイによって決定したところ、臨床状態に罹患した個体のPBL集団において104個のPBLあたり少なくとも1個の頻度でINF−γ産生細胞を誘発することができ、そして/または
b)腫瘍組織中でエピトープペプチドに反応性を示すCTLをin situで検出することができ、
c)in vitroでのIDO特異的T細胞の成長を誘導することができる
の少なくとも1つを有するMHCクラスI拘束ペプチドを含む、先行する請求項のいずれか1項に記載のワクチン組成物。 - MHCクラスI分子によって拘束されるペプチドフラグメントを含む、先行する請求項のいずれか1項に記載のワクチン組成物。
- MHCクラスII分子によって拘束されるペプチドフラグメントを含む、先行する請求項のいずれか1項に記載のワクチン組成物。
- ペプチドフラグメントを含み、前記ペプチドフラグメントが配列番号(1、13、14、15、および/または16)のIDO由来の8〜10個または18〜25個の連続するアミノ酸からなる、先行する請求項のいずれか1項に記載のワクチン組成物。
- 臨床状態に罹患した個体のPBL集団において104個のPBLあたり少なくとも1個の頻度でINF−γ産生細胞を誘発することができるペプチドフラグメントを含む、先行する請求項のいずれか1項に記載のワクチン組成物。
- 配列番号1のIDOまたは配列番号1と少なくとも70%同一であるその機能的ホモログが発現する場合に臨床状態に罹患した個体のPBL集団においてINF−γ産生細胞を誘発することができるペプチドフラグメントを含む、先行する請求項のいずれか1項に記載のワクチン組成物。
- 癌疾患が腫瘍形成癌疾患である、先行する請求項のいずれか1項に記載のワクチン組成物。
- 前記ペプチドフラグメントが、最多で50個のアミノ酸残基、例えば、最多で45個のアミノ酸残基(最多で40個のアミノ酸残基など)、例えば、最多で35個のアミノ酸残基(最多で30個のアミノ酸残基など)、例えば、最多で25個のアミノ酸残基(20〜25個のアミノ酸残基など)からなる、先行する請求項のいずれか1項に記載のワクチン組成物。
- 前記ペプチドフラグメントが、最多で20個のアミノ酸残基、例えば、最多で19個のアミノ酸残基(最多で18個のアミノ酸残基など)、例えば、最多で17個のアミノ酸残基(最多で16個のアミノ酸残基など)、例えば、最多で15個のアミノ酸残基(最多で14個のアミノ酸残基など)、例えば、最多で13個のアミノ酸残基(最多で12個のアミノ酸残基など)、例えば、最多で11個のアミノ酸残基(8〜10個のアミノ酸残基など)からなる、先行する請求項のいずれか1項に記載のワクチン組成物。
- 前記ペプチドが配列番号2、3、4、5、6、7、8、9、10、および/または11の群から選択される、請求項1から15および/または17のいずれか1項に記載のペプチド。
- 前記ペプチドが配列番号3および/または6(IDO2および/またはIDO5)である、請求項1から15および/または17から18のいずれか1項に記載のペプチド。
- 前記ワクチンが、ワクチン接種個体中でIDO発現癌細胞および/またはIDO発現抗原提示細胞に対して細胞傷害効果を有する調節性T細胞の産生を誘発する、先行する請求項のいずれか1項に記載のワクチン組成物。
- 前記ワクチン組成物が、被験体における腫瘍間質中の抗原特異的T細胞の浸潤を誘導することができる、先行する請求項のいずれか1項に記載のワクチン組成物。
- 前記ワクチン組成物が被験体における臨床反応を誘発することができ、前記臨床反応が安定な疾患、部分的応答、または完全な寛解によって特徴づけられる、先行する請求項のいずれか1項に記載のワクチン組成物。
- IDOではないタンパク質またはペプチドフラグメントから選択される免疫原性タンパク質またはペプチドフラグメントをさらに含む、先行する請求項のいずれか1項に記載のワクチン組成物。
- 前記アジュバントが、細菌DNAベースのアジュバント、油/界面活性剤ベースのアジュバント、ウイルスdsRNAベースのアジュバント、およびイミダゾキニリンからなる群から選択される、先行する請求項のいずれか1項に記載のワクチン組成物。
- 前記アジュバントがモンタニドISAアジュバントである、先行する請求項のいずれか1項に記載のワクチン組成物。
- 前記アジュバントがモンタニドISA51またはモンタニドISA720である、請求項25に記載のワクチン組成物。
- 前記アジュバントがモンタニドISA51である、請求項26に記載のワクチン組成物。
- 前記アジュバントがGM−CSFである、請求項1から24のいずれか1項に記載のワクチン組成物。
- 前記ワクチン組成物が、前記免疫原性活性ペプチドフラグメントまたは前記免疫原性活性ペプチドフラグメントをコードする核酸を含む抗原提示細胞を含む、先行する請求項のいずれか1項に記載のワクチン組成物。
- 前記抗原提示細胞が樹状細胞である、請求項29に記載のワクチン組成物。
- 前記核酸が請求項2から14のいずれか1項に記載のペプチドをコードする、請求項1に記載のワクチン組成物。
- 前記核酸がベクター内に含まれる、請求項1または31のいずれか1項に記載のワクチン組成物。
- 前記ベクターが、ウイルスベクターおよび細菌ベクターからなる群から選択される、請求項32に記載のワクチン組成物。
- 前記ベクターがT細胞刺激性ポリペプチドをコードする核酸をさらに含む、請求項32または33のいずれか1項に記載のワクチン組成物。
- 請求項1から34のいずれか1項に記載のワクチン組成物および第2の有効成分を含む部分のキット。
- 前記第2の有効成分が免疫刺激組成物である、請求項35に記載のワクチン組成物を含む部分のキット。
- さらなる免疫刺激組成物が1つまたは複数のインターロイキンを含む、請求項35または36のいずれか1項に記載の部分のキット。
- 前記インターロイキンがIL−2および/またはIL−21から選択される、請求項35から37のいずれか1項に記載の部分のキット。
- 前記第2の有効成分が抗癌剤である、請求項1から34のいずれか1項に記載のワクチン組成物を含む部分のキット。
- 前記抗癌剤が化学療法薬である、請求項39に記載の部分のキット。
- 前記化学療法薬が、アクチミド、アザシチジン、アザチオプリン、ブレオマイシン、カルボプラチン、カペシタビン、シスプラチン、クロラムブシル、シクロホスファミド、シタラビン、ダウノルビシン、ドセタキセル、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、エピルビシン、エトポシド、フルダラビン、フルオロウラシル、ゲムシタビン、ヒドロキシ尿素、イダルビシン、イリノテカン、レナリドマイド、ロイコボリン、メクロレタミン、メルファラン、メルカプトプリン、メトトレキサート、ミトキサントロン、オキサリプラチン、パクリタキセル、ペメトレキセド、レブリミド、テモゾロミド、テニポシド、チオグアニン、バルルビシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、およびビノレルビンから選択される、請求項39または40のいずれか1項に記載の部分のキット。
- 前記第2の有効成分が抗生物質である、請求項1から34のいずれか1項に記載のワクチン組成物を含む部分のキット。
- 前記抗生物質が、アモキシシリン、ペニシリン、アシクロビル、および/またはビダラビンから選択される、請求項1から3および20から45のいずれか1項に記載のワクチン組成物を含む部分のキット。
- 提供された前記組成物を同時または連続的に投与する、請求項35から43のいずれか1項に記載の部分のキット。
- 請求項1から19のいずれか1項に記載のペプチドフラグメントを含む、臨床状態に罹患した個体におけるIDOに反応性を示すPBLまたは腫瘍組織中のT細胞の存在のex vivoまたはin situ診断のための組成物。
- 請求項1から19のいずれか1項に記載のペプチドフラグメントを含む、臨床状態に罹患した個体におけるIDOに反応性を示すPBLまたは腫瘍組織中のT細胞の存在のex vivoまたはin situ診断のための診断キット。
- 請求項1から19のいずれか1項に記載のペプチドフラグメントとクラスI HLA分子またはクラスII HLA分子またはかかる分子のフラグメントとの複合体。
- 単量体である、請求項47に記載の複合体。
- 多量体である、請求項47に記載の複合体。
- 腫瘍組織または血液サンプルを請求項47に記載の複合体と接触させる工程、および前記組織または血球への前記複合体の結合を検出する工程を含む、臨床状態に罹患した個体におけるIDO反応性T細胞の存在を検出する方法。
- 請求項1から19のいずれか1項に記載のペプチドフラグメントに特異的に結合することができる分子。
- 抗体またはそのフラグメントである、請求項51に記載の分子。
- 前記分子がT細胞受容体である、請求項51または52のいずれか1項に記載の分子。
- 請求項51または53の分子の結合を遮断することができる分子。
- 臨床状態に罹患した個体に有効量の請求項1から34のいずれか1項に記載の組成物、請求項51に記載の分子、または請求項35から44のいずれか1項に記載の部分のキットを投与する工程を含む、IDO発現によって特徴づけられる臨床状態を処置する方法。
- 処置すべき前記臨床状態が、IDOが発現される癌疾患である、請求項55に記載の方法。
- さらなる癌処置と組み合わせた請求項56に記載の方法。
- 前記さらなる処置が、化学療法、放射線治療、免疫刺激物質を使用した処置、遺伝子治療、抗体を使用した処置、および樹状細胞を使用した処置からなる群から選択される、請求項57に記載の方法。
- 処置すべき前記臨床状態がAPC中でIDOを発現させる感染である、請求項55に記載の方法。
- 前記感染に対するさらなる処置と組み合わせた、請求項59に記載の方法。
- 前記さらなる処置が、化学療法、免疫刺激物質を使用した処置、遺伝子治療、抗体を使用した処置、および樹状細胞を使用した処置からなる群から選択される、請求項60に記載の方法。
- 臨床状態の処置または防止のための医薬品の製造における請求項1から19のいずれか1項に記載のペプチドフラグメントまたは請求項1から34のいずれか1項に記載のワクチン組成物の使用。
- 処置すべき前記疾患が、IDOが発現される癌疾患である、請求項62に記載の使用。
- さらなる癌処置と組み合わせた請求項62または63のいずれか1項に記載の使用。
- 前記さらなる処置が、化学療法、放射線治療、免疫刺激物質を使用した処置、遺伝子治療、抗体を使用した処置、および樹状細胞を使用した処置からなる群から選択される、請求項64に記載の使用。
- 処置すべき前記臨床状態がAPC中でIDOを発現させる感染である、請求項62に記載の使用。
- 前記感染に対するさらなる処置と組み合わせた、請求項66に記載の使用。
- 前記さらなる処置が、化学療法、免疫刺激物質を使用した処置、遺伝子治療、抗体を使用した処置、および樹状細胞を使用した処置からなる群から選択される、請求項67に記載の使用。
- 免疫化をモニタリングする方法であって、
a)個体から血液サンプルを提供する工程、
b)配列番号(1、13、14、15、および/または16)のIDO、配列番号(1、13、14、15、および/または16)と少なくとも70%同一であるその機能的ホモログ、前記IDOまたは前記その機能的ホモログの連続配列を含む免疫原性活性ペプチドフラグメント、または前記IDOまたは前記ペプチドフラグメントをコードする核酸を提供する工程、
c)前記血液サンプルがタンパク質またはペプチドに特異的に結合する抗体またはT細胞受容体を含むT細胞を含むかどうか決定する工程、
d)それによって前記タンパク質またはペプチドに対する免疫応答が前記個体中で惹起されたかどうかを決定する工程
を含む、方法。 - 前記IDOが配列番号1のIDOである、請求項69に記載の方法。
- 前記ペプチドフラグメントが請求項1から19のいずれか1項に記載のペプチドフラグメントである、請求項69または70のいずれか1項に記載の方法。
- 癌および/または感染などのIDO発現に関連する臨床状態の処置または防止で用いる、配列番号(1、13、14、15、および/または16)のIDO、配列番号(1、13、14、15、および/または16)と少なくとも70%同一であるその機能的ホモログ、前記IDOまたは前記その機能的ホモログの連続配列を含む免疫原性活性ペプチドフラグメント、または前記IDOまたは前記ペプチドフラグメントをコードする核酸。
- 癌の処置または防止で使用する、請求項1から19のいずれか1項に記載のペプチドフラグメントまたは請求項1から34のいずれか1項に記載のワクチン組成物。
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Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2019537432A (ja) * | 2016-10-04 | 2019-12-26 | ユニバーシティ オブ フロリダ リサーチ ファンデーション インコーポレーティッド | 標的化エフェクタータンパク質およびその使用 |
US11407797B2 (en) | 2017-10-11 | 2022-08-09 | University Of Florida Research Foundation, Incorporated | Modified gal-1 proteins and uses thereof |
Families Citing this family (21)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2011520783A (ja) | 2008-04-17 | 2011-07-21 | エルレフ ホスピタル | インドールアミン2,3−ジオキシゲナーゼに基づく免疫療法 |
EP2425830A1 (en) * | 2010-09-03 | 2012-03-07 | Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. | Synergistic drug combination for the treatment of cancer |
GB201315946D0 (en) * | 2013-09-06 | 2013-10-23 | Immune Targeting Systems Its Ltd | Oncology vaccine |
EP3149047A1 (en) * | 2014-05-29 | 2017-04-05 | Spring Bioscience Corporation | Anti- indoleamine 2,3-dioxygenase 1 antibodies and diagnostic uses thereof |
CA2959197C (en) * | 2014-09-17 | 2023-03-14 | Herlev Hospital | Vaccine compositions comprising tryptophan 2,3-dioxygenase or fragments thereof |
CN106148276A (zh) * | 2015-04-16 | 2016-11-23 | 中国科学院上海生命科学研究院 | 间充质干细胞在制备治疗神经退行性疾病的药物中的应用 |
BR112017027653A2 (pt) | 2015-06-29 | 2018-08-28 | Ose Immunotherapeutics | método para induzir a resposta de memória t precoce com vacina anti-tumoral de peptídeos curtos |
US11298413B2 (en) | 2015-09-16 | 2022-04-12 | Io Biotech Aps | Vaccine compositions comprising C—C motif chemokine 22 (CCL22) or fragments thereof |
PL3423087T3 (pl) * | 2016-03-04 | 2024-05-20 | Io Biotech Aps | Skojarzona terapia przeciwnowotworowa |
CN109803674A (zh) | 2016-06-10 | 2019-05-24 | Io生物技术公司 | Calr和jak2疫苗组合物 |
DK3526347T3 (da) * | 2016-10-14 | 2021-02-15 | Univ Zuerich | Indolamin-2,3-dioxygenase-analyse til diagnose og prognose af prostatacancer |
EA201991444A1 (ru) | 2017-01-27 | 2019-12-30 | Имматикс Байотекнолоджиз Гмбх | Новые пептиды и комбинации пептидов для применения в иммунотерапии рака яичника и других видов рака |
HRP20230512T8 (hr) | 2017-01-27 | 2023-09-15 | Immatics Biotechnologies Gmbh | Novi peptidi i kombinacija peptida za uporabu u imunoterapiji protiv karcinoma jajnika i drugih karcinoma |
MA47367B1 (fr) * | 2017-01-27 | 2023-06-28 | Immatics Biotechnologies Gmbh | Nouveaux peptides et combinaison de peptides à utiliser en immunothérapie contre le cancer de l'ovaire et d'autres cancers |
KR102624844B1 (ko) | 2017-11-27 | 2024-01-12 | 오제 이뮈노테라프틱스 | 암의 향상된 치료 |
CN109758467B (zh) * | 2019-03-08 | 2020-12-25 | 中国农业科学院兰州兽医研究所 | 一种吉西他滨在制备预防口蹄疫病毒感染的药物中的应用 |
KR20220092905A (ko) * | 2019-10-23 | 2022-07-04 | 더 카운실 오브 더 퀸즐랜드 인스티튜트 오브 메디컬 리서치 | 입양 면역요법 |
CN112881269A (zh) * | 2021-02-23 | 2021-06-01 | 浙江正熙生物技术股份有限公司 | 一种流式荧光检测试剂的质量检测方法 |
GB202103673D0 (en) | 2021-03-17 | 2021-04-28 | Io Biotech Aps | Combination therapy for cancer |
WO2023161350A1 (en) | 2022-02-24 | 2023-08-31 | Io Biotech Aps | Nucleotide delivery of cancer therapy |
CN114657158B (zh) * | 2022-05-25 | 2022-10-21 | 深圳吉诺因生物科技有限公司 | Ido1相关疫苗及其应用 |
Family Cites Families (37)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US58767A (en) | 1866-10-16 | John brougjbton | ||
US5554372A (en) | 1986-09-22 | 1996-09-10 | Emory University | Methods and vaccines comprising surface-active copolymers |
BR9608804A (pt) * | 1995-06-20 | 1999-02-17 | Merck & Co Inc | Processos para sintetizar (1s,2r) indandiol para sintetizar (1s) amino (2r) indanol substancialmente isento de qualquer estereoisômero de bio-resolução para remover cis (1s,2r) indandiol de uma mistura de cis (1s,2r) indandiol e cis (1r,2s) indandiol e cultura pura |
US6096313A (en) | 1996-02-09 | 2000-08-01 | Ludwig Institute For Cancer Research | Compositions containing immunogenic molecules and granulocyte-macrophage colony stimulating factor, as an adjuvant |
EP0956046A4 (en) | 1996-06-12 | 2004-10-20 | Yajun Guo | CELLULAR VACCINALS AND IMMUNOTHERAPEUTICS AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF |
CN1223688A (zh) * | 1996-06-27 | 1999-07-21 | 纳幕尔杜邦公司 | 对羟基苯丙酮酸双加氧酶的植物基因 |
DE19730066A1 (de) * | 1997-07-14 | 1999-01-21 | Basf Ag | DNA-Sequenz codierend für eine Hydroxyphenylpyruvatdioxygenase und deren Überproduktion in Pflanzen |
US6451840B1 (en) | 1997-12-05 | 2002-09-17 | Medical College Of Georgia Research Institute, Inc. | Regulation of T cell-mediated immunity by tryptophan |
WO2000066764A1 (en) | 1999-05-03 | 2000-11-09 | Ludwig Institute For Cancer Research | Methods for increasing t cell proliferation |
MXPA03006617A (es) | 2001-01-24 | 2004-12-02 | Protein Design Labs Inc | Metodos de diagnostico de cancer de pecho, composiciones y metodos de rastreo de moduladores de cancer de pecho. |
AU2002258518A1 (en) | 2001-03-14 | 2002-09-24 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Nucleic acid molecules and proteins for the identification, assessment, prevention, and therapy of ovarian cancer |
AU2002318944A1 (en) | 2001-08-01 | 2003-02-17 | Coley Pharmaceutical Gmbh | Methods and compositions relating to plasmacytoid dendritic cells |
WO2003020884A2 (en) | 2001-08-14 | 2003-03-13 | The Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary Of Health And Human Services | Method for rapid generation of mature dendritic cells |
EP2177601A1 (en) | 2002-04-12 | 2010-04-21 | Medical College of Georgia Research Institute, Inc | Antigen-presenting cell populations and their use as reagents for enhancing or reducing immune tolerance |
US7763251B2 (en) | 2002-04-12 | 2010-07-27 | Medical College Of Georgia Research Institute, Inc. | Kits to assess the risk of tumor progression |
DE10229872A1 (de) * | 2002-07-03 | 2004-01-29 | Curevac Gmbh | Immunstimulation durch chemisch modifizierte RNA |
US20040253606A1 (en) | 2002-11-26 | 2004-12-16 | Protein Design Labs, Inc. | Methods of detecting soft tissue sarcoma, compositions and methods of screening for soft tissue sarcoma modulators |
AU2003302820A1 (en) | 2002-12-05 | 2004-06-30 | Diadexus, Inc. | Compositions, splice variants and methods relating to breast specific genes and proteins |
EP1569690B1 (en) | 2002-12-13 | 2011-07-27 | Mitra Medical Technology AB | Antilymphoma targeting agents with effector and affinity functions linked by a trifunctional reagent |
DE10261223A1 (de) | 2002-12-20 | 2004-07-08 | MedInnova Gesellschaft für medizinische Innovationen aus akademischer Forschung mbH | Steigerung der Immunantwort durch Substanzen, welche die Funktion von Natürlichen Killerzellen beeinflussen |
EP1613308A4 (en) | 2003-03-27 | 2008-02-20 | Lankenau Inst Medical Res | CANCER TREATMENT METHODS |
US7598287B2 (en) | 2003-04-01 | 2009-10-06 | Medical College Of Georgia Research Institute, Inc. | Use of inhibitors of indoleamine-2,3-dioxygenase in combination with other therapeutic modalities |
US20050186289A1 (en) | 2003-04-01 | 2005-08-25 | Medical College Of Georgia Research Institute, Inc. | Regulation of T cell-mediated immunity by D isomers of inhibitors of indoleamine-2,3-dioxygenase |
WO2005017163A2 (en) | 2003-08-15 | 2005-02-24 | Imperial College Innovations Limited | Phenotypic knockout of cell-surface proteins |
WO2005036127A2 (en) | 2003-10-02 | 2005-04-21 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Methods and compositions for identifying target cell cytolytic lymphocytes in a sample |
EP1773846A4 (en) * | 2004-07-13 | 2008-10-08 | Univ British Columbia | INHIBITORS OF INDOLEAMINE 2,3-DIOXYGENASE (IDO) |
US20060110371A1 (en) | 2004-11-23 | 2006-05-25 | Institut Pasteur | Control of indoleamine 2,3 deoxygenase expression and activity |
ES2523172T3 (es) | 2005-02-04 | 2014-11-21 | Survac Aps | Vacuna de péptido de survivina |
SG10201809390QA (en) | 2005-05-10 | 2018-11-29 | Incyte Holdings Corp | Modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of using the same |
US7468186B2 (en) | 2005-07-22 | 2008-12-23 | City Of Hope | Polyomavirus cellular epitopes and uses therefor |
GB0519303D0 (en) | 2005-09-21 | 2005-11-02 | Oxford Biomedica Ltd | Chemo-immunotherapy method |
CA2953782C (en) * | 2005-09-23 | 2023-09-12 | Centro Superior De Investigaciones Cientificas | Cell populations having immunoregulatory activity, method for isolation and uses |
WO2007095050A2 (en) | 2006-02-09 | 2007-08-23 | Incyte Corporation | N-hydroxyguanidines as modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase |
WO2007115068A2 (en) | 2006-03-30 | 2007-10-11 | Indiana University Research And Technology Corporation | Genetic variants in the indoleamine 2,3-dioxygenase gene |
EP2023715B1 (en) * | 2006-05-18 | 2014-01-08 | Lankenau Institute for Medical Research | Indoleamine-2, 3-dioxygenase-2 |
WO2008085828A2 (en) * | 2007-01-03 | 2008-07-17 | The Johns Hopkins University | Peptide modulators of angiogenesis and use thereof |
JP2011520783A (ja) | 2008-04-17 | 2011-07-21 | エルレフ ホスピタル | インドールアミン2,3−ジオキシゲナーゼに基づく免疫療法 |
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Non-Patent Citations (6)
Title |
---|
JPN6013049255; Clinical Cancer Research Vol.12,No.4, 2006, p1144-1151 * |
JPN6013049258; Clinical Cancer Research Vol.11,No.16, 2005, p6030-6039 * |
JPN6013049261; Journal of Immunology Vol.164,No.7, 2000, p3596-3599 * |
JPN6013049263; 実験医学 Vol.20,No.13, 2002, p1947-1951 * |
JPN6013049266; Cancer Research Vol.56,No.11, 1996, p2479-2483 * |
JPN6013049268; Biochemical and Biophysical Research Communication Vol.204,No.2, 1994, p710-715 * |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2019537432A (ja) * | 2016-10-04 | 2019-12-26 | ユニバーシティ オブ フロリダ リサーチ ファンデーション インコーポレーティッド | 標的化エフェクタータンパク質およびその使用 |
US11603394B2 (en) | 2016-10-04 | 2023-03-14 | University Of Florida Research Foundation, Incorporated | Targeted effector proteins and uses thereof |
US11407797B2 (en) | 2017-10-11 | 2022-08-09 | University Of Florida Research Foundation, Incorporated | Modified gal-1 proteins and uses thereof |
Also Published As
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---|---|---|
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US11878053B2 (en) | Vaccine compositions comprising tryptophan 2,3-dioxygenase or fragments thereof | |
US20220280624A1 (en) | Vaccine compositions comprising c-c motif chemokine 22 (ccl22) or fragments thereof |
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