CN103728402A - 检测化合物中溶剂残留量的gc方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了通过气相色谱分析化合物中溶剂残留量的方法，包括采用以下色谱条件进行分离的步骤：检测器为氢火焰离子化检测器，检测器的温度为200℃～300℃，优选300℃，进样口温度为180℃～250℃，优选220℃；色谱柱为中等极性的毛细管气相色谱柱，其程序升温程序为：40～60℃维持3-10min后以5～15℃/min升温至100～140℃并维持1～10min，再以15～25℃/min升温至200～230℃并维持1～20min；载气是氮气、氦气或氩气，优选氮气，载气流速：1ml/min～10ml/min，优选3ml/min；其中，溶剂为选自C1-6羧酸、甲醇、乙醇、乙腈、乙酸乙酯、四氢呋喃、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺的一种或多种，C1-6羧酸优选C1-4羧酸，更优选乙酸。采用该方法检测溶剂残留量，简化了操作，节省了时间，节约了成本。
Description
技术领域
本申请涉及检测化合物中溶剂残留量的方法，特别涉及检测化合物中溶剂残留量的气相色谱(GC)方法。
发明背景
诸如喹诺酮类的化合物的合成过程中通常使用多种溶剂，例如乙酸、甲醇、乙醇、乙腈、乙酸乙酯、四氢呋喃、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺等。其中，乙酸由于其极性较大而难以检测。
张建业、可钰等公开了采用极性毛细管色谱柱进行乙酸的检测（张建业，可钰，阎学斌，刘宏民；毛细管气相色谱法测定葛根素中乙醇及乙酸残留量[J]；郑州大学学报(医学版)；第40卷第5期，第909页）。
喹诺酮类化合物和其它抗菌药的作用点不同，它们以细菌的脱氧核糖核酸（DNA）为靶。细菌的双股DNA扭曲成为袢状或螺旋状（称为超螺旋），使DNA形成超螺旋的酶称为DNA回旋酶，喹诺酮类妨碍此种酶，进一步造成细菌DNA的不可逆损害，而使细菌细胞不再分裂。它们对细菌显示选择性毒性。当前，一些细菌对许多抗生素的耐药性可因质粒传导而广泛传布。本类药物则不受质粒传导耐药性的影响，因此，本类药物与许多抗菌药物间无交叉耐药性。
喹诺酮类化合物按发明先后及其抗菌性能的不同，分为一、二、三、四代。
第一代喹诺酮类，只对大肠杆菌、痢疾杆菌、克雷白杆菌、少部分变形杆菌有抗菌作用。具体品种有萘啶酸（Nalidixic acid）和吡咯酸（Piromidic acid）等，因疗效不佳现已少用。
第二代喹诺酮类，在抗菌谱方面有所扩大，对肠杆菌属、枸橼酸杆菌、绿脓杆菌、沙雷杆菌也有一定抗菌作用。吡哌酸是国内主要应用品种。此外尚有新恶酸（Cinoxacin）和甲氧恶喹酸（Miloxacin），在国外有生产。
第三代喹诺酮类的抗菌谱进一步扩大，对葡萄球菌等革兰阳性菌也有抗菌作用，对一些革兰阴性菌的抗菌作用则进一步加强。本类药物中，国内已生产诺氟沙星。尚有氧氟沙星（Ofloxacin）、培氟沙星（Perfloxacin）、依诺沙星（Enoxacin）、环丙沙星（Ciprofloxacin）等。本代药物的分子中均有氟原子，因此称为氟喹诺酮。
第四代喹诺酮类对革兰阳性菌抗菌活性增强，对厌氧菌包括脆弱拟杆菌的作用增强，对典型病原体如肺炎支原体、肺炎衣原体、军团菌以及结核分枝杆菌的作用增强。多数产品半衰期延长，如加替沙星与莫西沙星。
盐酸莫西沙星的英文名称为Moxifloxacin Hydrochloride；化学名称为1-环丙基-7-{S,S-2,8-重氮-二环[4.3.0]壬-8-基}-6-氟-8-甲氧-1,4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸氢氯化物；分子式：C21H24FN3O4·HCl；分子量：437.9；化学结构式如下式I所示：
式I
发明概述
本申请提供了通过气相色谱分析化合物中溶剂残留量的方法，包括采用以下色谱条件进行分离的步骤1）：
检测器为氢火焰离子化检测器，所述检测器的温度为200℃~300℃，优选300℃；进样口温度为180℃~250℃，优选220℃；
色谱柱为中等极性的毛细管气相色谱柱，其程序升温程序为：40~60℃维持3-10min后以5~15℃/min升温至100~140℃并维持1~10min，再以15~25℃/min升温至200~230℃并维持1~20min；
载气是氮气、氦气或氩气，优选氮气，载气流速：1ml/min~10ml/min，优选3ml/min；
其中，所述溶剂为选自C1-6羧酸、甲醇、乙醇、乙腈、乙酸乙酯、四氢呋喃、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺的一种或多种，所述C1-6羧酸优选C1-4羧酸，更优选乙酸。
发明详述
在以下的说明书中，包括某些具体的细节以对各个公开的实施方案提供全面的理解。然而，相关领域的技术人员会认识到，不采用一个或多个这些具体的细节，而采用其它方法、部件、材料等的情况下可实现实施方案。
除非本申请中另外要求，在整个说明书和权利要求书中，词语“包括”应解释为开放式的、含括式的意义，即“包括但不限于”。
在整个本说明书中提到的“一实施方案”或“实施方案”或“在另一实施方案中”或“在某些实施方案中”意指在至少一实施方案中包括与该实施方案所述的相关的具体参考要素、结构或特征。因此，在整个说明书中不同位置出现的短语“在一实施方案中”或“在实施方案中”或“在另一实施方案中”或“在某些实施方案中”不必全部指同一实施方案。此外，具体要素、结构或特征可以任何适当的方式在一个或多个实施方案中结合。
本申请中所用的术语“C1-6羧酸”意指直链或支链的具有1至6个碳原子的饱和或不饱和羧酸，优选饱和羧酸。C1-6羧酸的实例包括但不限于甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、异丁酸、戊酸、己酸、叔丁基乙酸。
本申请中所用的术语“C1-4羧酸”意指直链或支链的具有1至4个碳原子的饱和或不饱和羧酸，优选饱和羧酸。C1-4羧酸的实例包括但不限于甲酸、乙酸、丙酸、丁酸。
本申请提供了通过气相色谱分析化合物中溶剂残留量的方法，包括采用以下色谱条件进行分离的步骤1）：
检测器为氢火焰离子化检测器，所述检测器的温度为200℃~300℃；进样口温度为180℃~250℃；
色谱柱为中等极性的毛细管气相色谱柱，其程序升温程序为：40~60℃维持3-10min后以5~15℃/min升温至100~140℃并维持1~10min，再以15~25℃/min升温至200~230℃并维持1~20min；
载气是氮气、氦气或氩气，载气流速：1ml/min~10ml/min；
其中，所述溶剂为选自C1-6羧酸、甲醇、乙醇、乙腈、乙酸乙酯、四氢呋喃、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺的一种或多种。
在某些具体的实施方案中，载气是氮气。
在某些具体的实施方案中，C1-6羧酸为C1-4羧酸。在某些更具体的实施方案中，C1-6羧酸为乙酸。
在某些实施方案中，溶剂至少包括C1-6羧酸。在某些具体的实施方案中，溶剂至少包括C1-4羧酸。在某些更具体的实施方案中，溶剂至少包括乙酸。
在某些实施方案中，色谱柱的程序升温程序为：40℃维持5min后以10℃/min升温至120℃并维持3min，再以20℃/min升温至220℃并维持3min。
在某些实施方案中，检测器的温度为300℃。
在某些实施方案中，进样口温度为220℃。
在某些实施方案中，载气流速为3ml/min。
在某些实施方案中，化合物选自喹诺酮类化合物。在某些具体的实施方案中，化合物选自萘啶酸、吡咯酸、吡哌酸、新恶酸、甲氧恶喹酸、诺氟沙星、氧氟沙星、培氟沙星、依诺沙星、环丙沙星、加替沙星、莫西沙星或其药物可接受的盐。在某些更具体的实施方案中，化合物为盐酸莫西沙星。
在某些实施方案中，本申请的方法还包括以下步骤：
2）供试品溶液的制备：
取化合物0.1g~1g，精密称定，置顶空瓶中，精密加入约1ml~5ml供试品溶剂，作为供试品溶液；
3）对照品溶液的制备：
取C1-6羧酸、甲醇、乙醇、乙腈、乙酸乙酯、四氢呋喃、甲苯和/或N,N-二甲基甲酰胺适量，精密称定，用供试品溶剂稀释制成每1ml约含C1-6羧酸0.1mg~1mg、甲醇0.3mg、乙醇0.5mg、乙腈0.041mg、乙酸乙酯0.5mg、四氢呋喃0.072mg、甲苯0.089mg和/或N,N-二甲基甲酰胺0.088mg的溶液，精密量取1ml置顶空瓶中，压盖，摇匀，作为对照品溶液；
4）测定：
取供试品溶液和对照品溶液，顶空进样，顶空平衡时间20~60min；记录色谱图。
在某些具体的实施方案中，本申请的方法还包括以下步骤：
2）供试品溶液的制备：
取化合物0.1g~1g，精密称定，置顶空瓶中，精密加入约1ml~5ml供试品溶剂，作为供试品溶液；
3）对照品溶液的制备：
取C1-6羧酸、甲醇、乙醇、乙腈、乙酸乙酯、四氢呋喃、甲苯和/或N,N-二甲基甲酰胺适量，精密称定，用供试品溶剂稀释制成每1ml约含C1-6羧酸0.5mg、甲醇0.3mg、乙醇0.5mg、乙腈0.041mg、乙酸乙酯0.5mg、四氢呋喃0.072mg、甲苯0.089mg和/或N,N-二甲基甲酰胺0.088mg的溶液，精密量取1ml置顶空瓶中，压盖，摇匀，作为对照品溶液；
4）测定：
取供试品溶液和对照品溶液，顶空进样，顶空平衡时间20~60min；记录色谱图。
在某些实施方案中，顶空平衡时间为30min。
在某些实施方案中，步骤2）中供试品溶液的制备方法还可以为用内标溶液溶解供试品，所述内标为异丙醇；内标溶液的配制方法为：取内标加供试品溶剂配制成0.1mg/ml~1mg/ml。在某些具体的实施方案中，内标溶液的配制方法为：取内标加供试品溶剂配制成0.5mg/ml的溶液。
在某些实施方案中，步骤3）中对照品溶液的制备方法还可以为用内标溶液溶解C1-6羧酸、甲醇、乙醇、乙腈、乙酸乙酯、四氢呋喃、甲苯和/或N,N-二甲基甲酰胺，所述内标为叔丁醇；所述内标溶液的配制方法为：取内标加所述供试品溶剂配制成每1ml含C1-6羧酸0.1mg~1mg、甲醇0.3mg、乙醇0.5mg、乙腈0.041mg、乙酸乙酯0.5mg、四氢呋喃0.072mg、甲苯0.089mg和/或N,N-二甲基甲酰胺0.088mg的溶液。
在某些具体的实施方案中，步骤3）中对照品溶液的制备方法还可以为用内标溶液溶解C1-6羧酸、甲醇、乙醇、乙腈、乙酸乙酯、四氢呋喃、甲苯和/或N,N-二甲基甲酰胺，所述内标为叔丁醇；所述内标溶液的配制方法为：取内标加所述供试品溶剂配制成每1ml含C1-6羧酸0.5mg、甲醇0.3mg、乙醇0.5mg、乙腈0.041mg、乙酸乙酯0.5mg、四氢呋喃0.072mg、甲苯0.089mg和/或N,N-二甲基甲酰胺0.088mg的溶液。
在某些实施方案中，供试品溶剂为二甲基亚砜或啉酮。在某些具体的实施方案中，供试品溶剂为二甲基亚砜。
在某些实施方案中，色谱柱以下列物质为固定相：5%-二苯基-95%-二甲基聚硅氧烷共聚物、6%-氰丙基苯-94%-二甲基聚硅氧烷共聚物、35%-二苯基-65%-二甲基聚硅氧烷共聚物或14%-氰丙基苯-86%-二甲基聚硅氧烷共聚物。
在某些具体的实施方案中，色谱柱的固定相为6%-氰丙基苯-94%-二甲基聚硅氧烷共聚物。
在某些实施方案中，化合物为盐酸莫西沙星，溶剂为乙酸，且本申请的方法包括以下步骤：
1）采用以下气相色谱条件进行分离：
氢火焰离子化检测器，检测器的温度为300℃，进样口温度为220℃；
色谱柱为中等极性的毛细管气相色谱柱，其固定相为6%-氰丙基苯-94%-二甲基聚硅氧烷共聚物；
色谱柱的程序升温程序为：40℃维持5min后以10℃/min升温至120℃并维持3min，再以20℃/min升温至220℃并维持3min；
载气是氮气或氦气，载气流速：1ml/min~10ml/min。
2）供试品溶液的制备：
取盐酸莫西沙星0.1g~1g，精密称定，置顶空瓶中，精密加入约1ml~5ml供试品溶剂，作为供试品溶液，所述供试品溶剂为二甲基亚砜或啉酮；
3）对照品溶液的制备：
取乙酸适量，精密称定，用所述供试品溶剂稀释制成每1ml含乙酸0.1mg~1.0mg的溶液，精密量取1ml~5ml置顶空瓶中，作为对照品溶液；
4）测定：
取供试品溶液和对照品溶液，顶空进样，顶空平衡时间20~60min；记录色谱图。
在某些具体的实施方案中，本申请的方法包括以下步骤：
1）采用以下气相色谱条件进行分离：
氢火焰离子化检测器，检测器的温度为300℃，进样口温度为220℃；
色谱柱为中等极性的毛细管气相色谱柱，其固定相为6%-氰丙基苯-94%-二甲基聚硅氧烷共聚物；
色谱柱的程序升温程序为：40℃维持5min后以10℃/min升温至120℃并维持3min，再以20℃/min升温至220℃并维持3min；
载气是氮气，载气流速：3ml/min；
2）供试品溶液的制备：
取盐酸莫西沙星0.1g，精密称定，置顶空瓶中，精密加入约1ml二甲基亚砜，作为供试品溶液；
3）对照品溶液的制备：
取乙酸适量，精密称定，用二甲基亚砜稀释制成每1ml含乙酸0.5mg的溶液，精密量取1ml置顶空瓶中，作为对照品溶液；
4）测定：
取供试品溶液和对照品溶液，顶空进样，顶空平衡时间30min；记录色谱图。
在某些具体的实施方案中，化合物中的溶剂存在于原料药以及诸如片剂、注射剂或针剂的含有原料药的各类剂型中。
本申请的方法与现有技术相比具有以下优点和积极效果：
现有技术在进行既含C1-6羧酸，又含其他溶剂的化合物的溶剂残留量检测时，通常采用极性色谱柱检测C1-6羧酸，采用中等极性或弱极性色谱柱检测其他溶剂，无法在同一色谱柱中完成所有溶剂的检测，因而操作时间长，成本高，且操作繁琐。
本申请的方法克服了传统方法必需采用两种或三种色谱柱才能完成既含C1-6羧酸，又含其他溶剂的化合物的溶剂残留量检测的缺点。本申请的方法只采用中等极性的色谱柱，同时检测出C1-6羧酸和其它一种至七种溶剂的残留量。本申请简化了操作；节省了时间；节约了成本。
附图说明
图1：二甲基亚砜定位的GC色谱图；
图2：乙酸定位的GC色谱图；
图3：甲醇定位的GC色谱图；
图4：乙醇定位的GC色谱图；
图5：乙腈定位的GC色谱图；
图6：乙酸乙酯定位的GC色谱图；
图7：四氢呋喃定位的GC色谱图；
图8：甲苯定位的GC色谱图；
图9：N,N-二甲基甲酰胺定位的GC色谱图；
图10：混合溶剂的GC色谱图；
图11：乙酸最低检出限检测的GC色谱图；
图12：回收率试验对照溶液GC色谱图；
图13：回收率试验80%回收样品溶液GC色谱图；
图14：回收率试验100%回收样品溶液GC色谱图；
图15：回收率试验120%回收样品溶液GC色谱图；
图16：实施例7样品GC色谱图；
图17：实施例9样品GC色谱图；
图18：实施例10对照品GC色谱图；
图19：实施例10样品GC色谱图；
图20：实施例11样品GC色谱图。
具体实施方式
下面通过实施例对本申请进行具体描述，本实施例只用于对本申请进行进一步的说明，不能理解为对本申请保护范围的限制，本领域的技术人员根据上述本申请的内容做出一些非本质的改进和调整，均属本申请保护范围。
实施例1
盐酸莫西沙星中乙酸残留量检测方法-顶空平衡时间的确定
本实施例采用Agilent 7820A气相色谱仪，Agilent 7694E顶空进样器。采用以6%-氰丙基苯-94%-二甲基聚硅氧烷共聚物为固定相的毛细管柱（30m×0.53mm×3.0μm），采用氢火焰离子化检测器（FID），检测器温度300℃，进样口温度220℃，载气为氮气，载气流速为3ml/min；色谱柱柱温及程序升温程序为：40℃维持5min后以10℃/min升温至120℃并维持3min，再以20℃/min升温至220℃并维持3min；
顶空平衡时间30、45、60min；
取乙酸对照品适量，用二甲基亚砜稀释制成每1ml约含乙酸0.5mg的溶液，精密量取1ml置顶空瓶中。
实验结果见表1。
表1：色谱柱条件-顶空平衡时间优化结果
| 平衡时间(min) | 30 | 45 | 60 |
| 峰面积 | 102.019 | 102.778 | 99.093 |
从表1可知，顶空平衡时间30、45、60min都符合要求，优选平衡30min。
实施例2
盐酸莫西沙星中乙酸残留量检测方法-系统适用性试验
通过系统适用性试验验证溶剂二甲基亚砜能够与盐酸莫西沙星合成时用到的乙酸、甲醇、乙醇、乙腈、乙酸乙酯、四氢呋喃、甲苯和N,N-二甲基甲酰胺有效分离。
本实施例采用Agilent 7820A气相色谱仪，Agilent 7694E顶空进样器。采用以6%-氰丙基苯-94%-二甲基聚硅氧烷共聚物为固定相的毛细管柱（30m×0.53mm×3.0μm），采用氢火焰离子化检测器（FID），检测器温度300℃，进样口温度220℃，载气为氮气，载气流速为3ml/min；色谱柱柱温及程序升温程序同实施例1。
顶空平衡时间30min。
取乙酸253.74mg、甲醇145.33mg、乙醇245.56mg、乙腈20.75mg、乙酸乙酯245.46mg、四氢呋喃34.12mg、甲苯47.95mg、N,N-二甲基甲酰胺46.15mg，精密称定，置50ml量瓶中，用二甲基亚砜稀释至刻度，摇匀，作为储备液，精密量取储备液3ml置25ml量瓶中，用二甲基亚砜稀释至刻度，摇匀，精密量取1ml置顶空瓶中，作为系统适用性溶液，顶空进样。混合溶剂的色谱图见图10。
从图10能够看出，溶剂二甲基亚砜与乙酸及其它溶剂均能有效分离，溶剂二甲基亚砜不影响各溶剂的检测。因此，该色谱条件能够准确检测盐酸莫西沙星合成时用到的各有机溶剂的残留量。
盐酸莫西沙星中乙酸残留量检测方法验证：通过线性试验、进样精密度试验、最低检出限试验、回收率试验等方法验证试验证明本申请的方法灵敏、准确，能够准确检测盐酸莫西沙星中乙酸的残留量。
实施例3
通过线性试验验证盐酸莫西沙星中乙酸残留量检测方法的线性范围
本实施例采用Agilent 7820A气相色谱仪，Agilent 7694E顶空进样器。采用以6%-氰丙基苯-94%-二甲基聚硅氧烷共聚物为固定相的毛细管柱（30m×0.53mm×3.0μm），采用氢火焰离子化检测器（FID），检测器温度300℃，进样口温度220℃，载气为氮气，载气流速为3ml/min；色谱柱柱温及程序升温程序同实施例1。
顶空平衡时间30min。
取乙酸约250.00mg，精密称定，置50ml量瓶中，用二甲基亚砜稀释至刻度，摇匀，作为浓溶液。分别精密量取浓溶液适量，用二甲基亚砜稀释成0.1mg/ml、0.2mg/ml、0.4mg/ml、0.5mg/ml、1.0mg/ml的溶液，摇匀。分别精密量取各浓度的溶液1ml置顶空瓶中顶空进样，记录色谱图，以浓度与峰面积做线性回归。
实验结果表明，乙酸在0.1mg/ml~1.0mg/ml浓度范围内，线性方程为y=0.0536C+5.7092（r=0.9928），线性良好。
实施例4
通过最低检出限验证盐酸莫西沙星中乙酸残留量检测方法的灵敏度
本实施例采用Agilent 7820A气相色谱仪，Agilent 7694E顶空进样器。采用以-6%-氰丙基苯-94%-二甲基聚硅氧烷共聚物为固定相的毛细管柱（30m×0.53mm×3.0μm），采用氢火焰离子化检测器（FID），检测器温度300℃，进样口温度220℃，载气为氮气，载气流速为3ml/min；色谱柱柱温及程序升温程序同实施例1。
顶空平衡时间30min。
取实施例3中0.1mg/ml的溶液，用二甲基亚砜逐级稀释，测定最低检出限。
实验结果表明，以噪音的3倍计，测得乙酸的最低检出浓度为1.01μg/ml。色谱图见图11。可见，该方法乙酸的检出限达到微克级，方法足够灵敏。
实施例5
通过精密度验证盐酸莫西沙星中乙酸残留量检测方法的精密度
本实施例采用Agilent 7820A气相色谱仪，Agilent 7694E顶空进样器。采用以6%-氰丙基苯-94%-二甲基聚硅氧烷共聚物为固定相的毛细管柱（30m×0.53mm×3.0μm），采用氢火焰离子化检测器（FID），检测器温度300℃，进样口温度220℃，载气为氮气，载气流速为3ml/min；色谱柱柱温及程序升温程序同实施例1。
顶空平衡时间30min。
取实施例3中储备液，精密量取5ml置50ml量瓶中，用二甲亚砜稀释至刻度，精密量取1ml，置顶空瓶中，平行制备6份，顶空进样，记录色谱图。计算峰面积的RSD%。
实验结果见表2。
表2：盐酸莫西沙星乙酸残留量检测方法进样精密度试验结果
| 样品 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | RSD% |
| 峰面积 | 39.679 | 40.389 | 39.008 | 39.656 | 38.116 | 38.122 | 2.34 |
实验结果表明，连续进样6次，峰面积的RSD%小于3%，进样精密度良好。
实施例6
通过回收率实验验证盐酸莫西沙星中乙酸残留量检测方法的准确性
本实施例采用Agilent 7820A气相色谱仪，Agilent 7694E顶空进样器。采用以6%-氰丙基苯-94%-二甲基聚硅氧烷共聚物为固定相的毛细管柱（30m×0.53mm×3.0μm），采用氢火焰离子化检测器（FID），检测器温度300℃，进样口温度220℃，载气为氮气，载气流速为3ml/min；色谱柱柱温及程序升温程序同实施例1。
顶空平衡时间30min。
（1）供试品溶液的制备：取盐酸莫西沙星约0.1g，精密称定，置顶空瓶中，精密加入二甲基亚砜1ml，作为供试品溶液，测定其残留量；
（2）对照品溶液的制备：取实施例3中的储备液。精密量取储备液5ml置50ml量瓶中，用二甲基亚砜稀释至刻度，摇匀，精密量取1ml置顶空瓶中，压盖，摇匀，作为对照品溶液；
（3）回收率样品溶液的制备：
精密量取贮备液2.0ml、2.5ml、3.0ml，分别置25ml量瓶中，用二甲基亚砜稀释至刻度，摇匀，作为80%、100%、120%对照品溶液，分别精密量取1ml置预先已精密称量加入盐酸莫西沙星样品约0.1g的顶空瓶中，各平行配制3份，作为回收率样品溶液；
取供试品溶液、对照品溶液及回收率样品溶液，顶空进样，记录色谱图，按外标法计算乙酸的回收率。色谱图见图12~15。
实验结果见表3。
表3：盐酸莫西沙星乙酸残留量检测回收率试验结果
从表3中能够看出，高、中、低3种浓度9份样品的回收率均在85~105%之间，RSD均小于5.0%，说明方法准确性符合要求。
实施例7
（1）色谱条件
仪器：Agilent 7820A气相色谱仪，Agilent 7694E顶空进样器，固定相为6%-氰丙基苯-94%-二甲基聚硅氧烷共聚物的毛细管气相色谱柱；氢火焰离子化检测器（FID），检测器温度300℃，进样口温度220℃，载气为氮气，载气流速为3ml/min；色谱柱柱温及程序升温程序同实施例1；顶空平衡时间30min。
（2）取盐酸莫西沙星样品约0.1g，精密称定，置顶空瓶中，精密加入二甲基亚砜1ml，作为供试品溶液；另精密称取乙酸对照品适量，用二甲基亚砜稀释制成每1ml约含乙酸0.5mg的溶液，精密量取1ml置顶空瓶中，作为对照品溶液。
（3）取供试品溶液和对照品溶液，顶空进样，记录色谱图。按外标法，以峰面积计算乙酸的残留量。
色谱图见图16。结果表明，该条件下二甲基亚砜与乙酸能够基线分离，乙酸色谱峰峰型较好，基线较平稳，可以准确测定乙酸的残留量。
实施例8
（1）色谱条件
仪器：Agilent 7820A气相色谱仪，Agilent 7694E顶空进样器，固定相为6%-氰丙基苯-94%-二甲基聚硅氧烷共聚物的毛细管气相色谱柱；氢火焰离子化检测器（FID），检测器温度300℃，进样口温度220℃，载气为氮气，载气流速为3ml/min；色谱柱柱温及程序升温程序同实施例1；顶空平衡时间30min。
（2）内标溶液的制备：取异丙醇约10mg，精密称定，置50ml量瓶中，用二甲基亚砜溶解稀释，摇匀，作为内标溶液。
（3）取盐酸莫西沙星样品约0.1g，精密称定，置顶空瓶中，精密加入内标溶液1ml，作为供试品溶液；另精密称取乙酸对照品适量，用内标溶液稀释制成每1ml约含乙酸0.5mg的溶液，精密量取1ml置顶空瓶中，作为对照品溶液。
（4）取供试品溶液和对照品溶液，顶空进样，记录色谱图。按内标法，以峰面积计算乙酸的残留量。
该条件下二甲基亚砜、异丙醇与乙酸均能够基线分离，乙酸色谱峰峰型较好，基线较平稳，可以准确测定乙酸的残留量。
实施例9
（1）色谱条件
仪器：Agilent 7820A气相色谱仪，Agilent 7694E顶空进样器；固定相为5%-二苯基-95%-二甲基聚硅氧烷共聚物的毛细管气相色谱柱；氢火焰离子化检测器（FID），检测器温度300℃，进样口温度220℃，载气为氮气，载气流速为3ml/min；色谱柱柱温及程序升温程序同实施例1；顶空平衡时间30min。
（2）取盐酸莫西沙星样品约0.1g，精密称定，置顶空瓶中，精密加入啉酮1ml，作为供试品溶液；另精密称取乙酸对照品适量，用啉酮稀释制成每1ml约含乙酸0.5mg的溶液，精密量取1ml置顶空瓶中，作为对照品溶液。
（3）取供试品溶液和对照品溶液，顶空进样，记录色谱图。按外标法，以峰面积计算乙酸的残留量。
色谱图见图17。结果表明，该条件下啉酮与乙酸能够基线分离，乙酸色谱峰峰型较好，基线较平稳，可以准确测定乙酸的残留量。
实施例10
（1）色谱条件
仪器：Agilent 7820A气相色谱仪，Agilent 7694E顶空进样器；固定相为14%-氰丙基苯-86%-二甲基聚硅氧烷共聚物的毛细管气相色谱柱；氢火焰离子化检测器（FID），检测器温度300℃，进样口温度220℃，载气为氮气，载气流速为3ml/min；色谱柱柱温及程序升温程序同实施例1；顶空平衡时间30min。
（2）取盐酸莫西沙星样品约0.1g，精密称定，置顶空瓶中，精密加入二甲亚砜1ml，作为供试品溶液；另取乙酸、甲醇、乙醇、乙腈、乙酸乙酯、四氢呋喃、甲苯和N,N-二甲基甲酰胺适量，精密称定，用二甲基亚砜稀释制成每1ml约含乙酸0.5mg、甲醇0.3mg、乙醇0.5mg、乙腈0.041mg、乙酸乙酯0.5mg、四氢呋喃0.072mg、甲苯0.089mg和N,N-二甲基甲酰胺0.088mg的溶液，精密量取1ml置顶空瓶中，作为对照品溶液。
（3）取供试品溶液和对照品溶液，顶空进样，记录色谱图。按外标法，以峰面积计算乙酸的残留量。
色谱图见图18~19。结果表明，该条件下二甲亚砜与乙酸、甲醇、乙醇、乙腈、乙酸乙酯、四氢呋喃、甲苯和N,N-二甲基甲酰胺能够基线分离，各色谱峰峰型较好，基线较平稳，可以准确测定乙酸的残留量。
实施例11
（1）色谱条件
仪器：Agilent 7820A气相色谱仪，Agilent 7694E顶空进样器；固定相为6%-氰丙基苯-94%-二甲基聚硅氧烷共聚物的毛细管气相色谱柱；氢火焰离子化检测器（FID），检测器温度300℃，进样口温度220℃，载气为氮气，载气流速为3ml/min；色谱柱柱温及程序升温程序同实施例1；顶空平衡时间30min。
（2）取本品约0.5g，精密称定，置顶空瓶中，精密加入二甲基亚砜5ml，作为供试品溶液；另精密称取乙酸对照品适量，用二甲基亚砜稀释制成每1ml约含乙酸0.5mg的溶液，精密量取5ml置顶空瓶中，作为对照品溶液。
（3）取供试品溶液和对照品溶液，顶空进样，记录色谱图。按外标法，以峰面积计算乙酸的残留量。
色谱图见图20。结果表明，该条件下二甲基亚砜与乙酸能够基线分离，乙酸色谱峰峰型较好，基线较平稳，可以准确测定乙酸的残留量。
应该理解，本申请中针对本申请某一特定方面、特定实施方案、特定实施例所描述的各具体技术特征、各组成元素（如化合物、化合物结构单元、基团、组合物、组合），并不限于这些特定方面、特定实施方案、特定实施例。即从本领域所属技术人员的高度理解，除非所述的各具体技术特征、各组成元素与本申请中其它方面、实施方案、实施例中的各具体技术特征、各组成元素（如化合物、化合物结构单元、基团、组合物、组合）特征冲突，否则它们也可以用于本申请中其它方面、实施方案、实施例。
同时，除非相互冲突，本申请中公开的所有技术特征、组成元素（包括方法中的所有步骤）可以以任意形式进行组合形成不同的本申请的技术方案。
Claims (12)
1.通过气相色谱分析化合物中溶剂残留量的方法，包括采用以下色谱条件进行分离的步骤1）：
检测器为氢火焰离子化检测器，所述检测器的温度为200℃~300℃，优选300℃；进样口温度为180℃~250℃，优选220℃；
色谱柱为中等极性的毛细管气相色谱柱，其程序升温程序为：40~60℃维持3-10min后以5~15℃/min升温至100~140℃并维持1~10min，再以15~25℃/min升温至200~230℃并维持1~20min；
载气是氮气、氦气或氩气，优选氮气，载气流速：1ml/min~10ml/min，优选3ml/min；
其中，所述溶剂为选自C1-6羧酸、甲醇、乙醇、乙腈、乙酸乙酯、四氢呋喃、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺的一种或多种，所述C1-6羧酸优选C1-4羧酸，更优选乙酸。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述程序升温程序为：40℃维持5min后以10℃/min升温至120℃并维持3min，再以20℃/min升温至220℃并维持3min。
3.如权利要求1或2所述的方法，其中所述化合物选自喹诺酮类化合物，优选萘啶酸、吡咯酸、吡哌酸、新恶酸、甲氧恶喹酸、诺氟沙星、氧氟沙星、培氟沙星、依诺沙星、环丙沙星、加替沙星、莫西沙星或其药物可接受的盐，更优选盐酸莫西沙星。
4.如权利要求1至3中任一权利要求所述的方法，其特征在于还包括以下步骤：
2）供试品溶液的制备：
取化合物0.1g~1g，精密称定，置顶空瓶中，精密加入约1ml~5ml供试品溶剂，作为供试品溶液；
3）对照品溶液的制备：
取C1-6羧酸、甲醇、乙醇、乙腈、乙酸乙酯、四氢呋喃、甲苯和/或N,N-二甲基甲酰胺适量，精密称定，用供试品溶剂稀释制成每1ml约含C1-6羧酸0.1mg~1mg、优选0.5mg、甲醇0.3mg、乙醇0.5mg、乙腈0.041mg、乙酸乙酯0.5mg、四氢呋喃0.072mg、甲苯0.089mg和/或N,N-二甲基甲酰胺0.088mg的溶液，精密量取1ml置顶空瓶中，压盖，摇匀，作为对照品溶液；
4）测定：
取供试品溶液和对照品溶液，顶空进样，顶空平衡时间20~60min；记录色谱图。
5.如权利要求4所述的方法，其特征在于所述顶空平衡时间为30min。
6.如权利要求4或5所述的方法，其特征在于步骤2）中所述供试品溶液的制备方法还可以为用内标溶液溶解供试品，所述内标为异丙醇；所述内标溶液的配制方法为：取内标加所述供试品溶剂配制成0.1mg/ml~1mg/ml、优选0.5mg/ml的溶液。
7.如权利要求4至6中任一权利要求所述的方法，其特征在于步骤3）中所述对照品溶液的制备方法还可以为用内标溶液溶解C1-6羧酸、甲醇、乙醇、乙腈、乙酸乙酯、四氢呋喃、甲苯和/或N,N-二甲基甲酰胺，所述内标为叔丁醇；所述内标溶液的配制方法为：取内标加所述供试品溶剂配制成每1ml含C1-6羧酸0.1mg~1mg、优选0.5mg、甲醇0.3mg、乙醇0.5mg、乙腈0.041mg、乙酸乙酯0.5mg、四氢呋喃0.072mg、甲苯0.089mg和/或N,N-二甲基甲酰胺0.088mg的溶液。
8.如权利要求4至7中任一权利要求所述的方法，其特征在于所述供试品溶剂为二甲基亚砜或啉酮，优选二甲基亚砜。
9.如权利要求1至8中任一权利要求所述的方法，其特征在于所述色谱柱以下列物质为固定相：5%-二苯基-95%-二甲基聚硅氧烷共聚物、6%-氰丙基苯-94%-二甲基聚硅氧烷共聚物、35%-二苯基-65%-二甲基聚硅氧烷共聚物或14%-氰丙基苯-86%-二甲基聚硅氧烷共聚物，优选6%-氰丙基苯-94%-二甲基聚硅氧烷共聚物。
10.如权利要求1所述的方法，其中所述化合物为盐酸莫西沙星，所述溶剂为乙酸，所述方法包括以下步骤：
1）采用以下色谱条件进行分离：
氢火焰离子化检测器，所述检测器的温度为300℃，进样口温度为220℃；
色谱柱为中等极性的毛细管气相色谱柱，其固定相为6%-氰丙基苯-94%-二甲基聚硅氧烷共聚物；
所述色谱柱的程序升温程序为：40℃维持5min后以10℃/min升温至120℃并维持3min，再以20℃/min升温至220℃并维持3min；
载气是氮气或氦气，载气流速：1ml/min~10ml/min；
2）供试品溶液的制备：
取盐酸莫西沙星0.1g~1g，精密称定，置顶空瓶中，精密加入约1ml~5ml供试品溶剂，作为供试品溶液，所述供试品溶剂为二甲基亚砜或啉酮；
3）对照品溶液的制备：
取乙酸适量，精密称定，用所述供试品溶剂稀释制成每1ml含乙酸0.1mg~1.0mg的溶液，精密量取1ml~5ml置顶空瓶中，作为对照品溶液；
4）测定：
取供试品溶液和对照品溶液，顶空进样，顶空平衡时间20~60min；记录色谱图。
11.如权利要求10所述的方法，包括以下步骤：
1）采用以下色谱条件进行分离：
氢火焰离子化检测器，所述检测器的温度为300℃，进样口温度为220℃；
色谱柱为中等极性的毛细管气相色谱柱，其固定相为6%-氰丙基苯-94%-二甲基聚硅氧烷共聚物；
所述色谱柱的程序升温程序为：40℃维持5min后以10℃/min升温至120℃并维持3min，再以20℃/min升温至220℃并维持3min；
载气是氮气，载气流速：3ml/min；
2）供试品溶液的制备：
取盐酸莫西沙星0.1g，精密称定，置顶空瓶中，精密加入约1ml二甲基亚砜，作为供试品溶液；
3）对照品溶液的制备：
取乙酸适量，精密称定，用二甲基亚砜稀释制成每1ml含乙酸0.5mg的溶液，精密量取1ml置顶空瓶中，作为对照品溶液；
4）测定：
取供试品溶液和对照品溶液，顶空进样，顶空平衡时间30min；记录色谱图。
12.如权利要求1至11中任一权利要求所述的方法，其特征在于，所述化合物中的溶剂存在于原料药以及诸如片剂、注射剂或针剂的含有所述原料药的各类剂型中。
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