CN1037082A - 多层颗粒 - Google Patents
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Abstract
一种多层颗粒,包括缓慢释放内层,快速释放外
层和位于所述缓慢释放层和快速释放层之间的中间
层,该中间层含有硬化油和羟丙基纤维素或甲革纤维
素。
Description
本发明涉及一种包括缓慢释放层和在缓慢释放层外周的快速释放层的多层颗粒,更具体地讲,涉及一种缓慢释放部分和快速释放部分结合在内的多层颗粒,其可在一段较长时间内释放出有效成分。
在药物治疗中,经常需要在一段必要的时间内使药物在生物体内维持足够的治疗浓度。为此已设计出多种持续作用制剂。这些制剂可分为许多类型并出于各方面的考虑。在某些情况下,包括快速和缓慢释放部分的制剂是有用的。这样的制剂在生物体内可尽早达到并维持有效血液浓度。其实例有包括分别预制,混合并一起装入硬胶囊中的缓慢和快速释放颗粒的硬胶囊类型,和在本发明人所申请的日本公开专利103012/1987中公开的多层颗粒类型。
然而,上述常规的持续释放药物并不能完全满足需要。对于缓慢释放来说,存在的困难例如某些药物可随着依赖于溶剂p H的显著变化(在体外)而溶解,利用低熔点的蜡体系以达缓慢释放目的的某些药物可能会在高温贮存(45℃)过程中丧失缓慢释放特性。
在这种情况下,本发明人努力寻找基本上不受溶剂p H影响且在高温贮存期间使其缓慢释放特性仍不受影响的药物基体或载体,结果发现硬化油适用于这种基体。除此之外,业已发现由蔗糖-脂肪酸酯,滑石,和乙基纤维素组成的膜质层至少有3小时的延迟时间,而羟丙基纤维素或甲基纤维素作为水径形成剂的掺入基本上不产生迟延时间。从而完成了本发明。
因此本发明的目的在于提供一种包括缓慢释放层,在缓慢释放层外周的快速释放层,和主要由硬化油和羟丙基纤维素或甲基纤维素制成的位于上述两层之间的中间膜质层的多层颗粒。
本发明提供一种包括缓慢释放内层,快速释放外层和中间层的多层颗粒,中间层位于所述缓慢释放层与快速释放层之间,它由硬化油和羟丙基纤维素或甲基纤维素构成。
从实用观点来看,本发明的颗粒包括核心,含有药物有效成分的缓慢释放内层,含有药物有效成分的快速释放外层和位于所述缓慢释放层和快速释放层之间的中间层,中间层由硬化油和羟丙基纤维素或甲基纤维素构成。
中间层最好含有20-90%(重量)的硬化油,1-10%(重量)的羟丙基纤维素或甲基纤维素和包括下列第三种组分的平衡物。
适用于本发明的硬化油的实例包括硬化蓖麻油,菜油和豆油。位于缓慢和快速释放层之间的膜质层所含硬化油最好占膜质层总重量的20-90%(重量),占20~80%(重量)更好。
适用于本发明的羟丙基纤维素或甲基纤维素的含量最好占膜质层总重量的1~10%(重量)。
可用缓慢释放颗粒作为原料或用粒种来生产本发明所述的多层颗粒。适宜的粒种(称为NPS)包括通常可得到的由白糖或白糖-玉米淀粉混合物形成的颗粒。原料颗粒为,例如,通过捏和待缓慢释放的药物和其它成分以及粘合剂的混合物,并进行喷射所制成的药丸。本发明并不局限于这些方法。粒种可以常规方法使用以在其外周形成缓慢释放层。
通过包衣在缓慢释放层之上形成一膜质层,它是主要含有硬化油和羟丙基纤维素或甲基纤维素的中间层,可通过喷涂液体制剂以形成膜质层进行包衣,而待包衣的材料流动或滚动。液体制剂的制备步骤包括将上述主要成分与蔗糖-脂肪酸酯,滑石,乙基纤维素等混合并在诸如乙醇的溶剂中溶解或分散所得的混合物。
在具有如此形成的膜质层的颗粒之上,形成一快速释放层。形成快速释放层的方法可与形成中间膜质层的方法相同。
如此得到的多层粒状药物可单独或结合使用。
本发明可用实施例加以更详尽的描述⒉皇苷庑┦凳├南拗啤?
实施例1
用NPS(2.87kg),过28~32目筛的颗粒作为粒种。将苯基丙醇胺氢氯化物(840g),d-马来酸氯曲米(42g),veradonnaalkaroid(7g),滑石(290.5g),轻硅酸酐(70g)和羟丙基纤维素(45.5g)溶解或分散于乙醇(3升)中,并将所得制剂逐渐装入一小型盘式旋转成粒机(CF成粒机)中,使粒种在成粒机中滚动,从而在其上形成一层(称为R层),并在45℃通风干燥12小时。所得颗粒被称为R颗粒。
继而,将通过溶解和分散硬化油(176g)滑石(88g),羟丙基纤维素(9g),乙基纤维素(7.5g),纯化的紫胶(7.5g)于1升乙醇中制成的另一种制剂逐渐喷淋到R颗粒(1.19kg)上,使之在CF成粒机中滚动形成一新层(称为C层),然后在40℃通风干燥2小时。所得颗粒被称为C颗粒。
随后,将通过溶解并分散苯基丙醇胺氢氯化物(320g),溶菌酶氯化物(460g),滑石(200g),轻硅酸酐(50g),玉米淀粉(442g)和羟丙基纤维素(100g)于3.3升乙醇中制成的另一种制剂逐渐喷淋到C颗粒(1428kg)上,使之在CF成粒机中滚动形成另一新层(称为I层),然后在40℃通风干燥12小时。如此得到的颗粒被称为I颗粒。
而且,将通过溶解和分散d-马来酸氯曲米(16g),咖啡因(600g),甘草酸二钾(300g),轻硅酸酐(50g),玉米淀粉(686g)和羟丙基纤维素(70g)于3.3升乙醇中制成的另一种制剂逐渐喷淋到C颗粒(1428kg)上,使之在成粒机中滚动形成新层(称为J层),然后在40℃通风干燥12小时。如此得到的颗粒称为J颗粒。
将如上所述制成的I颗粒和J颗粒以1∶1(重量∶重量)的比例混合,从而得到本发明所述的多层颗粒。
以基于颗粒总重的重量份表示的所得多层颗粒的组成如下:
粒种 NPS 82
R层:
苯基丙醇胺氢氯化物 24
d-马来酸氯曲米 1.2
Veradonna alkaroid 0.2
滑石 8.3
轻硅酸酐 2
羟丙基纤维素 1.3
C层:
硬化油 17.6
滑石 3.8
羟丙基纤维素 0.9
乙基纤维素 0.75
纯化的紫胶 0.75
I层:
苯基丙醇胺氢氯化物 16
溶菌酶氯化物 23
滑石 10
轻硅酸酐 2.5
玉米淀粉 22.2
羟丙基纤维素 5
J层:
d-马来酸氯曲米 0.8
咖啡因 30
甘草酸二钾 30
轻硅酸酐 10
玉米淀粉 31.8
羟丙基纤维素 3.5
实施例2
以与实施例1相同的步骤制造三种不同类型的本发明所述的多层颗粒(1),(2)和(3),所不同的是各类型的C层组成分别如下所示(以重量份表示):
(1) (2) (3)
C层
硬化油 16.0 21.5 25.8
蔗糖-脂肪酸酯 1.5 2 2.4
滑石 3.8 5 6
羟丙基纤维素 0.9 1.2 1.4
乙基纤维素 0.75 1 1.2
纯化的紫胶 0.75 1 1.2
对照1
以与实施例1相同的步骤制造另一种类型的多层颗粒,所不同的是C层的组成如下所示(以重量份表示):
C层
硬化油 14.8
蔗糖-脂肪酸酯 8.4
滑石 10.8
乙基纤维素 1.8
实施例3
以与实施例1相同的步骤制造另外三种不同类型的本发明所述的多层颗粒,所不同的是各类型的C层组成分别如下所示(以重量份表示):
(1) (2) (3)
C层
硬化油 7.4 7.5 7.4
蔗糖-脂肪酸酯 4.2 4.2 4.2
滑石 2.7 2.7 8.1
甲基纤维素 1.0 0.5 -
乙基纤维素 0.9 0.9 0.9
实施例4
以与实施例1相同的步骤制造另一种类型的本发明所述的多层颗粒,所不同的是C层组成如下所示(以重量份表示):
C层
硬化油 19.2
蔗糖-脂肪酸酯 1.8
滑石 4.5
羟丙基纤维素 1
乙基纤维素 0.9
纯化的紫胶 0.9
从下述试验可明显看出本发明的优点。
试验1
用在实施例1和对照1中所得到类型的多层颗粒作为样品。将每种样品放在旋转篮中(见日本药典,11版所述的溶解试验),并浸泡在第一种溶剂(见日本药典)中2小时,然后浸泡在第二种溶剂(见日本药典)中进行溶解。用HPLC法测定溶解百分率。
溶解的进展情况(以累加百分率随时间的变化表示)总结于表1中。
表1. 溶解的进展情况(累加百分率)
时间(小时)
样品
1 2 3 4 6 8 10
实施例1 41.1 43.7 48.0 51.4 60.1 69.3 76.5
对照1 40.0 40.0 40.0 40.0 45.1 56.7 70.8
在实施例1中,开始溶解时基本上无迟延时间。另一方面,对照1溶解开始时有至少4小时的迟延时间,因此不能认为对照1的溶解度好。
试验2
用在实施例2中所得到的本发明所述的三种类型的多层颗粒(每种类型的C层分别为(1),(2)和(3)作为样品。以与试验1相同的方法(用HPLC法)测定溶解百分率随时间的变化。
所得结果(以累加稀释百分率表示)总结于表2中。
表2. 溶解的进展情况(累加百分率)
时间(小时)
样品
1 2 3 4 6 8 10
(1) 59.7 73.3 88.2 89.6 94.5 96.3 97.7
(2) 45.8 53.8 62.4 69.8 79.3 84.9 87.6
(3) 41.0 43.4 47.0 50.5 56.8 63.6 69.8
从表2明显可见,对于本发明所述的具有含硬化油膜质层的多层颗粒,硬化油的含量越高,释放就越慢。因此可以根据需要,通过改变膜质层的组成来调节溶解的进度。
试验3
用本发明所述的三种类型的多层颗粒(每种类型的C层分别为(4)和(5)),和对照多层颗粒(6)作为样品。以与试验2相同的方法测定溶解的进展情况或溶解百分率随时间的变化。
所得结果(以累加稀释百分率表示)总结于表3中。
表3 溶解的进展情况(累加百分率)
时间(小时)
样品
1 2 3 4 6 8 10
(4)发明 43.3 51.8 65.8 77.3 84.9 94.3 99.0
(5)发明 40.0 44.8 58.2 72.0 88.3 93.6 93.9
(6)对照 40.0 42.9 47.2 61.9 80.0 90.0 95.3
从表3明显可见,在本发明所述的膜质层中所含的甲基纤维素可导致迟延时间缩短。然而,其作用比羟丙基纤维素差。
试验4
用在实施例4中所得到类型的本发明所述的多层颗粒作为样品,将样品分别保持在室温下1个月,在40℃(RH75%)下1个月,在45℃下一个月,然后以与试验2相同的方法进行溶解试验。
所得结果(以累加稀释百分率表示)总结于表4中。
表4 溶解的进展情况(累加百分率)
时间(小时)
贮存条件
1 2 3 4 6 8 10
室温 57.0 65.4 71.3 76.1 83.4 89.5 92.5
40℃,RH75% 53.6 63.3 70.8 75.4 81.9 86.7 90.2
45℃ 52.2 61.0 68.9 73.1 79.2 88.7 87.0
表4表明本发明所述的膜质层在不同的保存或贮存条件下都保持对释放-调节特性的保护作用。
试验5
用在实施例4中所得到类型的多层颗粒作为样品。参照日本药典(11版)所述的溶解试验,将样品放入旋转篮中,(a)在整个试验期间用第一种溶剂进行溶解,(b)在整个试验期间用第二种溶剂进行溶解,(c)分别用第一种溶剂溶解2小时和用第二种溶剂在试验期间的剩余小时内进行溶解。
所得结果(以累加稀释百分率表示)总结于表5中。
表5 溶解的进展情况(累加百分率)
时间(小时)
萃取条件
1 2 3 4 6 8 10
(a) 52.1 62.3 66.1 72.6 82.4 88.3 94.4
(b) 53.1 62.5 68.3 73.2 83.9 87.6 90.8
(c) 52.7 62.1 71.4 79.0 86.5 92.1 93.6
表5表明本发明所述的膜质层对释放特性的作用与p H无关。
Claims (2)
1、一种多层颗粒,包括缓慢释放内层,快速释放外层和位于所述缓慢释放层和快速释放层之间的中间层,该中间层含有硬化油和羟丙基纤维素或甲基纤维素。
2、权利要求1所述的颗粒,其中中间层含有20-90%(重量)的硬化油和1-10%(重量)的羟丙基纤维素或甲基纤维素。
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