CN103694201A - 一种氧杂环丁酮的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种氧杂环丁酮的合成方法，于有机溶剂中，在催化剂、卤化物、碱存在的条件下，利用氧化剂将氧杂环丁醇氧化，再分离纯化即得到氧杂环丁酮。本发明第一次使用了有机氧化体系来氧化生产氧杂环丁酮，用的物料廉价，操作简单，避免了叠氮甲烷、丁基锂、或者1,3-二氯丙酮等危险化学品的使用，使得氧杂环丁酮的合成方法可以安全放大，从而可以进行规模化生产；对环境友好，避免了使用五氧化二磷等试剂，使得工艺符合环保要求；并且提高了反应收率，从50%提高到了80%以上，从而使得生产成本大大降低，有利于氧杂环丁酮在有机化学和生物医药上的进一步应用和发展。

Description

一种氧杂环丁酮的合成方法
技术领域
本发明涉及一种氧杂环丁酮的合成方法。 
背景技术
在药物小分子研发上，因为药物小分子的某些位置容易被生物降解而导致活性丧失，通常会在这些位置上引入一个双取代的甲基来避免活性药物小分子被生物降解。但是，引入双取代的甲基会大大增加药物活性分子的亲脂性，反而可能使得该药物小分子更加容易被代谢。因此，寻找一个更稳定的、不改变其亲脂性的小基团来替换双取代的甲基成了药物小分子研发上一个非常重要并紧急的目标。Eric Carreira等人发现在药物小分子上引入3-氧杂环丁烷能降低其亲脂性，增加其溶解性，更有效的避免分子被降解，并且可以增强其药物活性(Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 7736)。这个发现使得3-氧杂环丁烷成了药物小分子研发上的一个热点。 
Figure 814816DEST_PATH_IMAGE001
除了紫杉醇、Oxetanocin和Oxetin等药物活性分子含有2,3-双取代的氧杂环丁烷基团外，还有一大批的候选药物含有3-氧杂环丁烷基团（如下式）。因此，3-氧杂环丁烷基团在药物研发上有着广泛的应用。 
Figure 669639DEST_PATH_IMAGE002
在药物小分子上引入3-氧杂环丁烷基团通常是通过与3-氧杂环丁酮/醇反应来实现。如将3-3-氧杂环丁醇衍生化得到3-碘代环丁醇，可以通过Suzuki或Minisci反应将3-氧杂环丁烷基团引入到芳香环上(J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 5360; Org. Lett. 2011, 13, 3912; J. Org. Chem. 2009, 74, 6354)。 
Figure 980535DEST_PATH_IMAGE003
目前合成3-氧杂环丁酮的方法有如下几种。方法一使用了叠氮甲烷与氯乙酰氯反应得到重氮酮；重氮酮在碱性条件下水解，然后关环得到3-氧杂环丁酮（J. Chem. Soc.，1952，467）。 
Figure 313427DEST_PATH_IMAGE004
方法二则使用了1,3-二羟基丙酮作为起始物，与原甲酸三甲酯反应得到羰基保护的中间体，然后在丁基锂的作用下载一端的羟基上引入对甲苯磺酸酯；接下来的关环反应则用钠氢作为碱，得到相应的关环反应产物，收率为37%。最后脱保护得到纯度为90%的3-氧杂环丁酮，收率为50%（Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 7736）。 
方法三则使用了1,3-二氯丙酮作为起始物，在甲醇钠作用下进行醇解，然后加热水解关环；最后在酸性条件下水解得到3-氧杂环丁酮（CN102329286）。 
方法四则是通过使用五氧化二磷体系或者PCC体系来氧化氧杂环丁醇来得到3-氧杂环丁酮（J. Org. Chem. 1983, 48, 2953），这两个体系都设计使用环境污染严重的磷试剂和铬酸盐，并且收率只能在50%左右。 
Figure 669825DEST_PATH_IMAGE007
方法一涉及到叠氮甲烷的使用，叠氮甲烷气体是爆炸品，并高毒易燃；而且在最后一步关环时放出大量的氮气，有一定的爆炸危险。因此该方法有很大的安全隐患，不适合放大生产。 
方法二则使用了危险品丁基锂和钠氢，易燃易爆，在生产上带来了很大的安全隐患，不适合生产放大。特别是丁基锂需要使用超低温条件，使得生产成本大大提高。 
方法三则使用了1,3-二氯丙酮作为起始物，虽然其总收率达到了50%，但是1,3-二氯丙酮是剧毒品，购买和使用有很大风险，不适合放大生产；并且在第二步用HCl脱保护时，由于氧杂环丁酮在酸性条件下不稳定，导致收率不稳定，不适合放大生产。 
方法四的缺点是收率较低，使用了对环境有污染的五氧化二磷或吡啶氯铬酸盐，其废弃物处理成本高，不利于环保。 
这些方法虽然都可以生产3-氧杂环丁酮，但是在放大生产中都这不可避免的安全隐患，或者不能达到环保要求，这样使得生产3-氧杂环丁酮的厂家非常少，其价格极其昂贵，严重阻碍了其在有机化学和生物医药上的进一步应用和发展。因此开发一条可以安全放大的工艺路线将具有很大的实用价值。 
发明内容
本发明的目的在于提供一种氧杂环丁酮的合成方法。 
本发明所采取的技术方案是： 
一种氧杂环丁酮的合成方法为：于有机溶剂中，在催化剂、卤化物、碱存在的条件下，利用氧化剂将氧杂环丁醇氧化，再分离纯化即得到氧杂环丁酮。
所述的催化剂包括TEMPO,2,2,6,6-四甲基-N-羟基哌啶，硅胶或树脂负载的TEMPO，4-取代的TEMPO，4-取代基包括氟，氯，溴，碘，羟基，羰基，酸基，酯基，甲氧基，乙氧基等烷氧基，氨基，酰胺基，氰基，异氰基，异硫氰基，硝基，磺酸酯基，磷酸酯基，甲基，乙基，丙基，异丙基，三氟甲基。 
所述的氧化剂包括三氯异氰尿酸、溴代丁二酰亚胺、氯代丁二酰亚胺、碘代丁二酰亚胺、氯铬酸吡啶、重铬酸吡啶盐、高碘酸酯、碘酸酯、溴化钠/次氯酸钠、氧气/卤化亚铜、氧气/硝酸铜/硝酸锰络合物。 
所述的氧化剂为三氯异氰尿酸、溴代丁二酰亚胺、氯代丁二酰亚胺中的至少一种。
所述的氧杂环丁醇、氧化剂的摩尔比为1:(0.5-5)。 
所述的催化剂的用量为氧杂环丁醇的0.5% mol - 20% mol。 
所述的卤化物为溴或碘的碱金属盐，或者为含卤素阴离子的季铵盐。 
所述的碱为碱金属或碱土金属的氢氧化物、碱金属或碱土金属的弱酸盐、有机碱中的至少一种。 
碱、氧杂环丁醇的摩尔比为0.5-5：1。 
所述的氧化反应中，反应温度为0-100℃。 
本发明的有益效果是：本发明第一次使用了有机氧化体系来氧化生产氧杂环丁酮，用的物料廉价，操作简单，避免了叠氮甲烷、丁基锂、或者1,3-二氯丙酮等危险化学品的使用，使得氧杂环丁酮的合成方法可以安全放大，从而可以进行规模化生产；对环境友好，避免了使用五氧化二磷等试剂，使得工艺符合环保要求；并且提高了反应收率，从50%提高到了80%以上，从而使得生产成本大大降低，有利于氧杂环丁酮在有机化学和生物医药上的进一步应用和发展。 
具体实施方式
一种氧杂环丁酮的合成方法为：于有机溶剂中，在催化剂、卤化物、碱存在的条件下，利用氧化剂将氧杂环丁醇氧化，再分离纯化即得到氧杂环丁酮。 
所述的溶剂为氯代烷烃、醚类溶剂、酮类溶剂、酯类溶剂；优选的，为氯代烷烃。
所述的催化剂包括TEMPO,2,2,6,6-四甲基-N-羟基哌啶，硅胶或树脂负载的TEMPO，4-取代的TEMPO，4-取代基包括氟，氯，溴，碘，羟基，羰基，酸基，酯基，甲氧基，乙氧基等烷氧基，氨基，酰胺基，氰基，异氰基，异硫氰基，硝基，磺酸酯基，磷酸酯基，甲基，乙基，丙基，异丙基，三氟甲基。 
所述的氧化剂包括三氯异氰尿酸、溴代丁二酰亚胺、氯代丁二酰亚胺、碘代丁二酰亚胺、氯铬酸吡啶、重铬酸吡啶盐、高碘酸酯、碘酸酯、溴化钠/次氯酸钠、氧气/卤化亚铜、氧气/硝酸铜/硝酸锰络合物。 
优选的，所述的氧化剂为三氯异氰尿酸、溴代丁二酰亚胺、氯代丁二酰亚胺中的一种。 
所述的氧杂环丁醇、氧化剂的摩尔比为1:(0.5-5)；优选的，所述的氧杂环丁醇、氧化剂的摩尔比为1:(1-3)。 
所述的催化剂的用量为氧杂环丁醇的0.5% mol - 20% mol；优选的，所述的催化剂的用量为氧杂环丁醇的1% mol - 10% mol。 
所述的卤化物为溴或碘的碱金属盐，或者为含卤素阴离子的季铵盐；优选的，为溴化钾、溴化钠、四丁基溴化铵中的至少一种。 
所述的碱为碱金属或碱土金属的氢氧化物、碱金属或碱土金属的弱酸盐、有机碱中的至少一种；优选的，为碳酸氢钠、碳酸氢钾中的至少一种。 
碱、氧杂环丁醇的摩尔比为0.5-5：1；优选的，碱、氧杂环丁醇的摩尔比为1-3：1。 
所述的氧化反应中，反应温度为0-100℃；优选的，为10-60℃。 
所述的分离纯化为：控温-20-100℃减压蒸馏。 
下面结合具体实施例对本发明做进一步的说明： 
实施例1：
向5 L干燥的三口瓶中加入二氯甲烷3 L，TCCA 1.24 kg，碳酸氢钠1.28 kg，溴化钾 33 g和TEMPO 8.7 g，氮气保护下搅拌降温至-5℃。然后滴加氧杂环丁酮 400 g。滴加完毕后，在0℃继续搅拌2小时。将反应混合物过滤后，室温下减压蒸馏得到产物350 g（纯度大于95%），收率89%。
实施例2：
向5 L干燥的三口瓶中加入二氯甲烷2.0 L，NCS 770 kg，碳酸氢钾710 kg，四丁基溴化铵 150 g和TEMPO 15 g，氮气保护下搅拌降温至-5℃。然后滴加氧杂环丁酮 400 g。滴加完毕后，在25℃继续搅拌4小时。将反应混合物过滤后，室温下减压蒸馏得到产物320 g（纯度大于95%），收率82%。
实施例3：
向5 L干燥的三口瓶中加入二氯甲烷2.5 L，NBS 1.92 kg，碳酸钾1.48 kg，溴化钠 25 g和TEMPO 25 g，氮气保护下搅拌降温至0℃。然后滴加氧杂环丁酮 400 g。滴加完毕后，在25℃继续搅拌4小时。将反应混合物过滤后，室温下减压蒸馏得到产物335 g（纯度大于95%），收率86%。

Claims (10)

1.一种氧杂环丁酮的合成方法，其特征在于：于有机溶剂中，在催化剂、卤化物、碱存在的条件下，利用氧化剂将氧杂环丁醇氧化，再分离纯化即得到氧杂环丁酮。
2.根据权利要求1所述的一种氧杂环丁酮的合成方法，其特征在于：所述的催化剂为TEMPO,2,2,6,6-四甲基-N-羟基哌啶，硅胶或树脂负载的TEMPO，4-取代的TEMPO，4-取代基包括氟，氯，溴，碘，羟基，羰基，酸基，酯基，甲氧基，乙氧基等烷氧基，氨基，酰胺基，氰基，异氰基，异硫氰基，硝基，磺酸酯基，磷酸酯基，甲基，乙基，丙基，异丙基，三氟甲基。
3.根据权利要求1所述的一种氧杂环丁酮的合成方法，其特征在于：所述的氧化剂包括三氯异氰尿酸、溴代丁二酰亚胺、氯代丁二酰亚胺、碘代丁二酰亚胺、氯铬酸吡啶、重铬酸吡啶盐、高碘酸酯、碘酸酯、溴化钠/次氯酸钠、氧气/卤化亚铜、氧气/硝酸铜/硝酸锰络合物。
4.根据权利要求3所述的一种氧杂环丁酮的合成方法，其特征在于：所述的氧化剂为三氯异氰尿酸、溴代丁二酰亚胺、氯代丁二酰亚胺中的至少一种。
5.根据权利要求1所述的一种氧杂环丁酮的合成方法，其特征在于：所述的氧杂环丁醇、氧化剂的摩尔比为1:(0.5-5)。
6.根据权利要求1所述的一种氧杂环丁酮的合成方法，其特征在于：所述的催化剂的用量为氧杂环丁醇的0.5% mol - 20% mol。
7.根据权利要求1所述的一种氧杂环丁酮的合成方法，其特征在于：所述的卤化物为溴或碘的碱金属盐，或者为含卤素阴离子的季铵盐。
8.根据权利要求1所述的一种氧杂环丁酮的合成方法，其特征在于：所述的碱为碱金属或碱土金属的氢氧化物、碱金属或碱土金属的弱酸盐、有机碱中的至少一种。
9.根据权利要求1所述的一种氧杂环丁酮的合成方法，其特征在于：碱、氧杂环丁醇的摩尔比为0.5-5：1。
10.根据权利要求1所述的一种氧杂环丁酮的合成方法，其特征在于：所述的氧化反应中，反应温度为0-100℃。
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