CN109305948A - 一种新的合成3-氧杂环丁醇的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种新的合成3‑氧杂环丁醇的方法，采用环氧氯丙烷和冰醋酸为原料，使用催化剂催化，进行开环反应，然后在有机强酸条件下加入乙烯基乙醚，进行上保护基反应，然后在强碱条件下进行成环反应，得到关键中间体溶液，中间体溶液经过萃取、浓缩精馏后得到中间体，然后中间体在溶剂中使用催化量的有机强酸脱保护得到3‑氧杂环丁醇粗品，用弱碱中和至偏碱性，最后经过浓缩精馏后得到3‑氧杂环丁醇产品。本发明具有原料低廉、路线短、无危险试剂的使用等特点，避免了叠氮甲烷、丁基锂、或者1,3‑二氯丙酮等危险化学品的使用，使得3‑氧杂环丁醇的合成方法可以安全放大，从而可以进行规模化生产；且价格低廉，便于推广。
Description
技术领域
本发明涉及一种新的合成3-氧杂环丁醇的方法。
背景技术
在药物小分子研发上，因为药物小分子的某些位置容易被生物降解而导致活性丧失，通常会在这些位置上引入一个双取代的甲基来避免活性药物小分子被生物降解。但是，引入双取代的甲基会大大增加药物活性分子的亲脂性，反而可能使得该药物小分子更加容易被代谢。因此，寻找一个更稳定的、不改变其亲脂性的小基团来替换双取代的甲基成了药物小分子研发上一个非常重要并紧急的目标。Eric Carreira等人发现在药物小分子上引入3-氧杂环丁烷能降低其亲脂性，增加其溶解性，更有效的避免分子被降解，并且可以增强其药物活性(Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 7736)。这个发现使得3-氧杂环丁烷成了药物小分子研发上的一个热点。
在药物小分子上引入3-氧杂环丁烷基团通常是通过与3-氧杂环丁酮/醇反应来实现。如将3-氧杂环丁醇衍生化得到3-碘代环丁醇，可以通过Suzuki或Minisci反应将3-氧杂环丁烷基团引入到芳香环上(J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 5360; Org. Lett. 2011,13, 3912; J. Org. Chem. 2009, 74, 6354)。
目前3-氧杂环丁醇的价格极其昂贵，严重阻碍了其在有机化学和生物医药上的进一步应用和发展。因此开发一条可以安全放大的工艺路线将具有很大的实用价值。
发明内容
本发明要解决的技术问题是：提供一种新的合成3-氧杂环丁醇的方法，该方法具有原料低廉、路线短、无危险试剂的使用等特点，使得该产品能够进行规模化生产，且价格低廉，便于推广。
解决上述技术问题的技术方案是：一种新的合成3-氧杂环丁醇的方法，采用环氧氯丙烷和冰醋酸为原料，使用催化剂催化，进行开环反应，然后在有机强酸条件下加入乙烯基乙醚，进行上保护基反应，然后在强碱条件下进行成环反应，得到关键中间体溶液，中间体溶液经过萃取、浓缩精馏后得到中间体，然后中间体在溶剂中使用催化量的有机强酸脱保护得到3-氧杂环丁醇粗品，用弱碱中和至偏碱性，最后经过浓缩精馏后得到3-氧杂环丁醇产品。
本发明的进一步技术方案是：一种新的合成3-氧杂环丁醇的方法，包括以下具体步骤：
（1）将环氧氯丙烷和冰醋酸按1∶0.5～5的摩尔比加入反应容器Ⅰ内，再投入催化剂，在50℃～85℃温度下进行开环反应6～8小时，所述的催化剂为有机金属盐中的一种，环氧氯丙烷和催化剂的摩尔比为1000∶1～5；
（2）将有机强酸按环氧氯丙烷和有机强酸1000：3～6的摩尔比加入反应容器Ⅰ内，按环氧氯丙烷和乙烯基乙醚1∶0.5～5的摩尔比流加乙烯基乙醚，乙烯基乙醚的流加过程温度控制在30℃～50℃，加完乙烯基乙醚后在30℃～50℃温度下进行上保护基反应1～3小时；所述的有机强酸是苯磺酸或萘磺酸中的一种；
（3）降温至0～5℃，将有机强酸按环氧氯丙烷和有机强酸1000：3～6的摩尔比加入反应容器Ⅰ内，在35℃～50℃温度下继续进行上保护基反应4～6小时，得到反应液；
（4）将强碱按环氧氯丙烷和强碱 1：2～8的摩尔比加入反应容器Ⅱ内，升温至100℃～120℃，流加步骤（3）的反应液，流加反应液过程温度控制在105℃～115℃，加完反应液后继续在100℃～120℃温度下进行成环反应6～8小时，得到关键中间体溶液；所述的强碱包括碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物中的一种；
（5）反应结束后，降温至20～30℃，向中间体溶液中加入水进行水洗、再加入二氯甲烷和饱和食盐水进行静置萃取分相，取有机相浓缩精馏，得到纯度为90%以上的中间体；
（6）将中间体和溶剂按1g：1～5mL的比例加入反应容器Ⅲ内，按中间体和有机强酸1000：1～5的摩尔比流加有机强酸溶液，流加有机强酸的过程温度控制在0℃～20℃，加完有机强酸后在20℃～40℃温度下进行脱保护反应0.5～1.5小时；所述的溶剂为醇类、醚类有机溶剂中的一种；
（7）反应结束后，加入弱碱中和至pH值7.0～8.0，搅拌0.5～1.5小时后，浓缩精馏得到3-氧杂环丁醇；所述的弱碱是碳酸氢钠或碳酸氢钾中的一种。
步骤（6）中所述的有机强酸溶液是采用步骤（6）中所述的溶剂配制成的浓度为0.05g/mL～0.15g/mL的有机强酸溶液。
步骤（4）中添加的强碱先用水配制成质量浓度为30～70%的强碱溶液，再加入反应容器Ⅱ内。
所述的催化剂是三氯化铁或溴化铁。
所述的强碱是氢氧化钠或氢氧化钾。
所述的溶剂是甲醇、乙醇、甲醚或乙醚。
步骤（5）中，水的加入量按环氧氯丙烷与水的重量比为1：0.5～1.5计，二氯甲烷的加入量按环氧氯丙烷和二氯甲烷的重量比为1：2～4计，饱和食盐水的加入量按二氯甲烷和饱和食盐水的重量比为1：0.3～0.7计。
本发明之一种新的合成3-氧杂环丁醇的方法，其反应路线如下：
本发明克服了原3-氧杂环丁醇在放大生产上的种种不利因素，开发了一条可行的工艺路线，具有以下有益效果：所用的物料廉价，操作简单，避免了叠氮甲烷、丁基锂、或者1,3-二氯丙酮等危险化学品的使用，使得3-氧杂环丁醇的合成方法可以安全放大，从而可以进行规模化生产；对环境友好，使得工艺符合环保要求，有利于3-氧杂环丁醇在有机化学和生物医药上的进一步应用和发展。
具体实施方式
一种新的合成3-氧杂环丁醇的方法，采用环氧氯丙烷和冰醋酸为原料，使用催化剂催化，进行开环反应，得到上述反应路线中的化合物1，然后在有机强酸条件下加入乙烯基乙醚，进行上保护基反应，得到上述反应路线中的化合物2，然后在强碱条件下进行成环反应，得到关键中间体溶液，中间体溶液经过萃取、浓缩精馏后得到中间体（即上述反应路线中的化合物3，中间体分子式C7H14O3），然后中间体在溶剂中使用催化量的有机强酸脱保护得到3-氧杂环丁醇粗品，最后经过浓缩精馏后得到3-氧杂环丁醇产品。
实施例1
（1）将139g环氧氯丙烷、90g冰醋酸加入500mL反应瓶内，再投加0.6g 三氯化铁，升温至70℃，搅拌反应7小时。
（2）在反应液中加入1.0g对甲基苯磺酸，缓慢滴加乙烯基乙醚80g，控制滴加温度为40℃，滴加完毕后，继续在40℃搅拌反应2小时，降温至0℃，继续加入0.9g对甲基苯磺酸，继续在40℃搅拌反应4小时，得到反应液。
（3）将50%NaOH溶液345g加入1000mL另一反应瓶内，升温至110℃，缓慢滴加步骤（2）得到的反应液，滴加过程温度控制在110℃，滴加结束后，继续在110℃搅拌反应7小时，降温至20℃，向反应瓶内加入145g水、383g二氯甲烷、190g饱和食盐水，搅拌静置，萃取分相，取有机相浓缩精馏得到中间体139.4g（纯度95%），收率60%。
（4）将139.4g中间体、140mL甲醇加入500mL反应瓶内，在0℃下缓慢滴加对甲基苯磺酸的甲醇溶液(对甲基苯磺酸的甲醇溶液是将0.46g对甲基苯磺酸溶解于5mL甲醇中得到)，升温至20℃，搅拌反应1小时，加入碳酸氢钠中和至pH值7.0～8.0，持续搅拌1小时，浓缩精馏得到产品54.4g，收率为77%。
实施例2
（1）将13.9kg环氧氯丙烷、9kg冰醋酸加入50L反应釜内，再投加60g 三氯化铁。升温至70℃，搅拌反应7小时。
（2）在反应液中加入100g对甲基苯磺酸，缓慢滴加乙烯基乙醚8kg，控制滴加温度为40℃，滴加完毕后，继续在40℃搅拌反应2小时，降温至0℃，继续加入90g对甲基苯磺酸，继续在40℃搅拌反应4小时，得到反应液。
（3）将50%NaOH溶液34.5kg加入100L另一反应瓶内，升温至110℃，缓慢滴加步骤（2）得到反应液，滴加过程温度控制在110℃，滴加结束后，继续在110℃搅拌反应7小时，降温至20℃，向反应瓶内加入14.5kg水、38.3kg二氯甲烷、19kg饱和食盐水，搅拌静置，分相，取有机相浓缩精馏得到中间体14.5kg（纯度95%），收率62.4%。
（4）将14.5kg中间体、14.5L甲醇加入50L反应釜内，在0℃下缓慢滴加对甲基苯磺酸的甲醇溶液(对甲基苯磺酸的甲醇溶液是将47.8g对甲基苯磺酸溶解于500mL甲醇中得到)，升温至20℃，搅拌反应1小时，加入碳酸氢钠中和至pH值7.0～8.0，持续搅拌1小时，浓缩精馏得到产品5.82kg，收率为79.2%。
实施例3
（1）将139g环氧氯丙烷、90g冰醋酸加入500mL反应瓶内，再投加1.1g 溴化铁，升温至70℃，搅拌反应7小时。
（2）在反应液中加入1.2g 2-萘磺酸，缓慢滴加乙烯基乙醚80g，控制滴加温度为40℃，滴加完毕后，继续在40℃搅拌反应2小时，降温至0℃，继续加入1.1g2-萘磺酸，继续在40℃搅拌反应4小时，得到反应液。
（3）将50%KOH溶液483g加入1000mL另一反应瓶内，升温至110℃，缓慢滴加步骤（2）得到的反应液，滴加过程温度控制在110℃，滴加结束后，继续在110℃搅拌反应7小时，降温至20℃，向反应瓶内加入145g水、383g二氯甲烷、190g饱和食盐水，搅拌静置，萃取分相，取有机相浓缩精馏得到中间体123.1g（纯度95%），收率52.9%。
（4）将123.1g中间体、140mL乙醚加入500mL反应瓶内，在0℃下缓慢滴加2-萘磺酸的乙醚溶液(2-萘磺酸的乙醚溶液是将0.56g 2-萘磺酸溶解于5mL乙醚中得到)，升温至20℃，搅拌反应1小时，加入碳酸氢钾中和至pH值7.0～8.0，持续搅拌1小时，浓缩精馏得到产品49.4g，收率为69.9%。
Claims (8)
1.一种新的合成3-氧杂环丁醇的方法，其特征在于：采用环氧氯丙烷和冰醋酸为原料，使用催化剂催化，进行开环反应，然后在有机强酸条件下加入乙烯基乙醚，进行上保护基反应，然后在强碱条件下进行成环反应，得到关键中间体溶液，中间体溶液经过萃取、浓缩精馏后得到中间体，然后中间体在溶剂中使用催化量的有机强酸脱保护得到3-氧杂环丁醇粗品，用弱碱中和至偏碱性，最后经过浓缩精馏后得到3-氧杂环丁醇产品。
2.根据权利要求1所述的一种新的合成3-氧杂环丁醇的方法，其特征在于：包括以下具体步骤：
（1）将环氧氯丙烷和冰醋酸按1∶0.5～5的摩尔比加入反应容器Ⅰ内，再投入催化剂，在50℃～85℃温度下进行开环反应6～8小时，所述的催化剂为有机金属盐中的一种，环氧氯丙烷和催化剂的摩尔比为1000∶1～5；
（2）将有机强酸按环氧氯丙烷和有机强酸1000：3～6的摩尔比加入反应容器Ⅰ内，按环氧氯丙烷和乙烯基乙醚1∶0.5～5的摩尔比流加乙烯基乙醚，乙烯基乙醚的流加过程温度控制在30℃～50℃，加完乙烯基乙醚后在30℃～50℃温度下进行上保护基反应1～3小时；所述的有机强酸是苯磺酸或萘磺酸中的一种；
（3）降温至0～5℃，将有机强酸按环氧氯丙烷和有机强酸1000：3～6的摩尔比加入反应容器Ⅰ内，在35℃～50℃温度下继续进行上保护基反应4～6小时，得到反应液；
（4）将强碱按环氧氯丙烷和强碱 1：2～8的摩尔比加入反应容器Ⅱ内，升温至100℃～120℃，流加步骤（3）的反应液，流加反应液过程温度控制在105℃～115℃，加完反应液后继续在100℃～120℃温度下进行成环反应6～8小时，得到关键中间体溶液；所述的强碱包括碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物中的一种；
（5）反应结束后，降温至20～30℃，向中间体溶液中加入水进行水洗、再加入二氯甲烷和饱和食盐水进行静置萃取分相，取有机相浓缩精馏，得到纯度为90%以上的中间体；
（6）将中间体和溶剂按1g：1～5mL的比例加入反应容器Ⅲ内，按中间体和有机强酸1000：1～5的摩尔比流加有机强酸溶液，流加有机强酸的过程温度控制在0℃～20℃，加完有机强酸后在20℃～40℃温度下进行脱保护反应0.5～1.5小时；所述的溶剂为醇类、醚类有机溶剂中的一种；
（7）反应结束后，加入弱碱中和至pH值7.0～8.0，搅拌0.5～1.5小时后，浓缩精馏得到3-氧杂环丁醇；所述的弱碱是碳酸氢钠或碳酸氢钾中的一种。
3.根据权利要求2所述的一种新的合成3-氧杂环丁醇的方法，其特征在于：步骤（6）中所述的有机强酸溶液是采用步骤（6）中所述的溶剂配制成的浓度为0.05g/mL～0.15g/mL的有机强酸溶液。
4.根据权利要求2所述的一种新的合成3-氧杂环丁醇的方法，其特征在于：步骤（4）中添加的强碱先用水配制成质量浓度为30～70%的强碱溶液，再加入反应容器Ⅱ内。
5.根据权利要求1-4任一项所述的一种新的合成3-氧杂环丁醇的方法，其特征在于：所述的催化剂是三氯化铁或溴化铁。
6.根据权利要求1-4任一项所述的一种新的合成3-氧杂环丁醇的方法，其特征在于：所述的强碱是氢氧化钠或氢氧化钾。
7.根据权利要求1-4任一项所述的一种新的合成3-氧杂环丁醇的方法，其特征在于：所述的溶剂是甲醇、乙醇、甲醚或乙醚。
8.根据权利要求2所述的一种新的合成3-氧杂环丁醇的方法，其特征在于：步骤（5）中，水的加入量按环氧氯丙烷与水的重量比为1：0.5～1.5计，二氯甲烷的加入量按环氧氯丙烷和二氯甲烷的重量比为1：2～4计，饱和食盐水的加入量按二氯甲烷和饱和食盐水的重量比为1：0.3～0.7计。
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|---|---|---|---|---|
| CN103694201A (zh) * | 2013-11-29 | 2014-04-02 | 广州康瑞泰药业有限公司 | 一种氧杂环丁酮的合成方法 |
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