CN103597011A - 交联的-e-赖氨酸颗粒 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种交联的聚-ε-赖氨酸聚合物。聚-ε-赖氨酸和交联剂通过酰胺键连接并且交联剂可具有能够与聚-ε-赖氨酸的α碳胺反应的至少两个官能团。聚合物合适地在水和其他溶剂中是可溶的，并且是以颗粒的形式。本发明提供了颗粒状支持物，其包括交联的聚-ε-赖氨酸聚合物，并且聚合物提供了颗粒本身或包被在颗粒上，所述颗粒例如是二氧化硅。所述聚合物可用于广泛的应用，包括伤口处理，用作医学诊断剂包括颗粒状支持物和被支持物结合或保留的功能性材料，以及肽、寡核苷酸、寡糖的合成，物质的固定化、细胞培养和色谱分离。

Description

交联的-E-赖氨酸颗粒
本发明涉及一种聚合物支持物（polymeric support），制备所述支持物的方法和所述支持物在固相过程中的用途。尤其是，本发明涉及一种含有交联的聚-ε-赖氨酸的聚合物支持物。所述支持物在广泛的物理和化学过程中有用，特别是当与底物的相互作用是例如固相合成、固相萃取、固相试剂、物质的固定化、细胞培养、催化、色谱分析以及医学诊断所需要的。
聚-ε-赖氨酸是一种由通过羧基和第五位（ε）氨基之间的酰胺键连接的氨基酸赖氨酸组成的自然发生的短链多分散的聚酰胺。这种结构其不寻常在于所述酰胺键由羧基和赖氨酸的第五位（ε）氨基之间形成，而在肽的氨基酸之间并且传统采用聚赖氨酸的正常肽键是在羧基和α氨基之间形成。在自然发生的聚-ε-赖氨酸的多分散性通常是在25-35个氨基酸之间。在传统的市售聚赖氨酸中，肽具有更宽的可控性不佳的多分散性，其通常含有5-500个氨基酸的任意。
交联的聚-ε-赖氨酸在结构上具有比传统的聚赖氨酸更有弹性的性质，是由于酰胺键之间更大的链长。结构上聚-ε-赖氨酸实际上是一种α-氨基的尼龙5。
目前，聚-ε-赖氨酸是通过大规模的细菌发酵来制备用作食品防腐剂。其价格低廉并以商业数量随时可得。在本发明中，我们描述了聚-ε-赖氨酸的交联以形成不溶性聚合物支持物，其可应用于广泛的技术中。这些包括但不限于固相肽合成、固相寡核苷酸合成、固相萃取、固相试剂、物质的固定化、细胞培养、催化、色谱分析、农药的缓释、和药品的缓释、伤口护理、再生医学和医学诊断。
在固相合成过程中有用的固体支持材料是已知的。广泛的物理和化学过程采用固体支持材料，包括例如有机分子尤其是肽和寡核苷酸的合成、物质的固定化、催化剂的支持物、离子交换、从材料中提取物质、诊断和色谱分析。
通常情况下，有机分子的多级合成涉及众多的分离步骤以在进展到随后阶段之前分离在每个阶段产生的中间体。这些进程往往费时、昂贵并可能对于产率来说是低效的。中间体通常需要纯化以除去过量的试剂和反应副产物，并且可采用例如沉淀、过滤、双相溶剂萃取、固相萃取、结晶和色谱分析的步骤。
固相合成提供了超越液相合成的一些优势。例如，通过可逆地将目标分子附着于固体支持物可以在一定程度上避免液相合成中使用的分离步骤。通过过滤和洗涤固体支持物去除过量的试剂和一些副产物。目标分子可以在一些过程中以基本上定量的产率回收，这在液相合成中通常是特别困难的。此外，固体支持物上进行操作所需的时间通常远小于在液相合成中进行相应阶段所需的时间。
在一系列过程中的物质固定化也是已知的。例如，在传统的有机化学包括化学催化和生物催化中使用的催化剂的固定化通常使用聚合物支持物。也可以采用固定化的酶进行有机化学反应或手性拆分，例如固定化的青霉素酰胺酶用于仲醇的拆分（E.Baldaro等人Tet.Asym.4，1031，(1993）），以及固定化的青霉素G酰胺酶也可用于在制备阿莫西林中苄青霉素的水解（Carleysmith，S.W.和Lilly，M.D.Biotechnol.Bioeng.，21，1057-73，1979）。
固体支持物也可用于在医疗和诊断应用中固定化生物大分子。这包括蛋白质、单克隆和多克隆抗体的固定化。细胞培养通常在固体支持物上进行，具有特定的表面特性和形态。在支持物上的固定化的酶也可用作传感器来产生信号。一个实例是通过葡萄糖氧化酶/过氧化物酶偶联酶系统检测葡萄糖，其中葡萄糖的存在产生过氧化氢，而这又是过氧化物酶的底物，所述过氧化物酶用于氧化广泛多样的底物来提供的颜色、荧光或冷光信号。
其荧光对特定的阳离子或阴离子敏感的各种荧光剂可用于指示特定离子的浓度，包括用于pH测量的氢离子。
聚合颗粒通常用于色谱分析，其中固体支持物被称为稳定相。在特定模式的色谱分析中，稳定相的成本可能是限制性的。在其他模式中，稳定相的物理性质可能降低技术的效率。例如，亲和、离子交换和凝胶渗透色谱分析中常用的软聚合物因为颗粒的可变形性质不能在高流速下使用。用于许多其他模式的色谱分析的刚性大孔聚合物往往是机械易碎的并由此遭受短的使用期的困扰。
在色谱分离中固体支持物或固定相的应用是非常广泛的，例如用于制药和生物技术行业的复杂的高科技分离和用于采矿业的较大规模的过程。制药行业的一些最有价值的药物是通过制备色谱进行纯化，并且改良的色谱分离会是技术上有益的并在经济上有利的。在采矿和贵重金属回收行业中，世界上大部分的钯可使用固定化的冠醚进行精炼（refine），钯是广泛的工业应用和过程中的关键组分，包括催化转换器和高价值产品的制造（Traczyk，F.P.;Bruening，R.L.;Izatt，N.E."TheApplication of Molecular Recognition Technology(MRT）for Removaland Recovery of Metal Ions from Aqueous Solutions";In Fortschritte inder Hydrometallurgie;1998，
Figure BDA0000433572280000031
beim34.MetallurgischenSeminar des Fachausschusses fuer Metallurgische Aus-undWeiterbildung der GDMB;18-20November1998;Goslar）。
聚合颗粒在固相萃取和固相试剂制备中的用途在化学、制药和生物技术行业也是已知的。
已知的固相支持物一般包括满足所述应用的具有特定大小和物理性质的聚合物颗粒。为了方便使用，这些聚合物颗粒通常是球形，并具有确定的粒度分布。颗粒的的球形性质促进聚合物的流动和过滤的特性。尽管使用固体支持物具有操作性的优势，固相法也有缺点。
在肽合成中，聚苯乙烯被广泛用作聚合物支持物来支持增长中的肽，并且其相对廉价、非常便于获得，而且在肽合成中提供可接受的性能。肽和寡核苷酸的固相合成中常用的其它市售的支持物可能是昂贵的，例如由于复杂的制造流程。一般使用微孔聚合物和大孔聚合物。微孔聚合物具有相对低水平的交联剂，其允许聚合物颗粒在合适的溶剂中溶剂化并因而膨胀。大孔聚合物通常在聚合物基质中具有高水平的交联剂并包含大孔。这些聚合物颗粒通常是刚性的并具有良好的流动特性，而且适于在填充柱中使用。
仍然需要找到一种可选的或改进的并符合成本效益的聚合物适合在广泛的应用中用作支持物。我们现在已经发现，一种交联的聚-ε-赖氨酸聚合物提供了极好的特性组合，可根据所需的属性通过适当地选择交联剂来量身定做，并可以符合成本效益地用在广泛的应用。
在第一方面中，本发明提供一种交联的聚-ε-赖氨酸聚合物。
交联的聚-ε-赖氨酸聚合物对于为广泛应用提供支持物是特别有用的，尤其是其中交联提供一种不溶于水和其它溶剂的聚合物。当采用较低水平的交联，聚合物可溶于水而且这提供了如下所述在某些应用中的优势。适宜地，聚合物包括聚-ε-赖氨酸和通过酰胺键连接的交联剂。
所述聚合物可以是任何合适的形式，包括非颗粒的宏观形式例如片、物品、纤维，或以颗粒形式。
交联的聚-ε-赖氨酸中的聚-ε-赖氨酸组分是交联的聚合物的主成分。交联剂作用于将聚-ε-赖氨酸聚合物连接在一起从而聚-ε-赖氨酸聚合物提供一种结构，例如用于一系列应用中的格架，所述应用包括支持例如多肽和多核苷酸的有机分子合成，色谱分析，用作如下文所述的功能性材料的支持物。
聚-ε-赖氨酸聚合物通过反应的交联剂适当地交联，所述交联剂具有至少两个官能团，优选地两个或更多个羧酸基团，能与聚-ε-赖氨酸聚合物中的游离α氨基反应。交联剂可以具有三个或更多个官能团连接到相同数量的聚-ε-赖氨酸聚合物链，或更少的链但具有多个连接到一个或多个所述链。交联剂可以含有其它官能团，其不参与交联反应，并在使用交联的聚合物时保持可用于和其他物质的反应。
聚合物支持物中的交联水平可用来控制最终的交联的聚-ε-赖氨酸的物理形态和化学反应性。引进高水平的交联会产生适合用于制备大孔聚合物支持物的刚性结构，而低水平的交联会产生更软更多微孔材料。氨基功能性高与低水平的交联相伴随，其可以容易地通过控制加帽来量身定制。处理、溶剂化和物理性质也可以通过引入不同的交联剂被定义。
适宜地，交联剂包括特定的化合物或化合物组。交联剂可以包括重复单元并是多分散的，然而多分散性是窄的以确保适当的控制交联时形成的格架结构。所述交联剂包括至少两个能与聚-ε-赖氨酸的α碳氨基反应的官能团。适合于此目的的常见的官能团的实例包括羧酸。
酰胺键是可生物降解的，并且本发明所述交联的聚合物以及包含其的支持物在生物可降解性尤为重要的一些应用中是特别有用的。另外，酰胺键可被代谢例如通过酶包括蛋白酶，也可被生物降解并在医疗应用中的使用特别有优势，而且特别是在人体或动物体中的医疗应用。本发明所述聚合物和支持物在医疗应用中提供益处，其中聚合物或支持物随着时间的推移适当地降解，因而不需要在其功能完成之后去除支持物的流程。
在一个特别优选的实施方案中，交联剂和聚-ε-赖氨酸之间的键包括酰胺键，优选地至少1％的ε氨基被交联，更优选至少50％，所需地至少90％，特别是几乎所有的键是酰胺键。
在进一步优选的实施方案中，所述聚合物是轻微交联的，并且从1%上至50％、1-20％以及1-10％的ε氨基被交联。本发明的轻度交联的聚合物和支持物在有机物质（例如肽和核苷酸序列）合成以及在递送活性物质（例如药物活性剂）中特别有用。
因此，在一个优选的实施方案中，交联剂包括两个或更多个羧酸基团和连接两个或更多个的基团的脂肪链。交联剂可以包括多元酸。在一个优选的实施方案中，交联剂包括分子式为X[CO2H]n的化合物，其中n为2或更大，优选2-6，更优选为2-4，并且X是疏水性或亲水性的连接基团，优选脂肪族的。适当地，基团X具有的分子量为14-250，更优选为28-140，不包括连接基团上的任何功能取代基。
X可以包含杂原子例如氧和氮作为连接基团的骨架的部分，并且可以包含官能团用于在使用交联的聚-ε-赖氨酸期间与其他物质反应。
连接酸性基团的脂族链可以是亲水的，优选双-羧基-聚亚烷基二醇，例如双-羧基-聚乙二醇，或脂族链可以是疏水的提供疏水性交联剂，例如癸二酸提供更亲脂性的支持物。交联剂可以衍生自前体材料，例如酸酐。其它合适的交联剂的例子包括次氮基三乙酸、戊二酸和HOOCCH2CH2CONHCH2CH2OCH2CH2OCH2CH2OCH2CH2NHCOCH2CH2COOH。适宜地，交联剂的选择是根据它的溶剂化特性，从而在与聚-ε-赖氨酸聚合物反应时，聚合物和交联剂都包含在分散相中，所述分散相含有用于交联剂和聚-ε-赖氨酸分布在不混溶的连续相中的溶剂。
在一个优选的实施方案中，X包括烃基并且仅包括氢和碳原子，优选为2-14个，更优选3-12个，而且特别是5-8个碳原子。所述烃基可以是直链或支链的，优选为直链。所述烃基可以是饱和的或不饱和的，优选为饱和的。优选的交联剂的实例包括具有8-12个碳原子的二羧酸，如癸二酸、十二烷酸和壬二酸。
聚-ε-赖氨酸可在交联之前衍生化或被修饰以允许本领域的技术人员所熟悉的其他交联化学。聚-ε-赖氨酸可以使用氨基酸（例如天冬氨酸和谷氨酸）被交联。交联的聚-ε-赖氨酸在这种情况下仅在降解时只生成天然存在的氨基酸。例如与胱氨酸反应，将产生以类似的方式交联的聚合物，但在这种情况下结构中将包含半胱氨酸二硫键，其在降解时也会产生天然存在的氨基酸。
优选的交联剂的例子包括谷氨酸、胱氨酸、EDTA（乙二胺四乙酸）、己二酸、十二烷二酸、合成肽（特别是基于天然胶原蛋白结构的肽）、含有三肽序列-Arg-Gly-Asp-的合成肽、纤维蛋白原和其他天然蛋白质中的细胞结合肽、含有多个羧酸基团的天然存在的聚合物包括明胶、特别适合用于金属螯合和色谱分析的具有多个羧酸基团的藻酸和冠醚。其它合适的例子如下：
Figure BDA0000433572280000071
虽然聚-ε-赖氨酸的多分散性不是至关重要的，在一个优选的实施方案中，聚-ε-赖氨酸的多分散性适宜为10-50，并且优选25-35个氨基酸之间。较窄的多分散性允许更精确地控制交联聚合物支持物的最终性能。交联的-ε-赖氨酸将具有许多应用例如在多种模式的色谱分析中，但可能对于手性拆分特别有优势，因为沿链的重复的L-手性中心。悬垂的α氨基可以很容易地进行修饰来与其它色谱结合位点或其它的手性基团合并，将赋予支持物的一系列的手性选择性的性能。
适宜地，聚-ε-赖氨酸和交联剂的相对量是这样选择的，使得聚-ε-赖氨酸是交联的-ε-赖氨酸的聚合物的主要组分。当需要完全交联的聚合物，选择聚-ε-赖氨酸聚合物和交联剂的相对量以提供关于聚-ε-赖氨酸的α氨基和交联官能团的化学计量摩尔当量。当需要氨基功能化时，采用相应的较低量的交联剂以提供所需比例的自由氨基。适宜地，交联的-ε-赖氨酸聚合物具有0-95％的α氨基作为自由氨基。在一个优选的实施方案中，其中较大比例的氨基（例如50-100％）是已反应的，该交联的-ε-赖氨酸聚合物会适宜地呈现相对刚性的特性。当小比例的氨基是已反应的（例如5-50％的氨基）以提供交联，该聚合物是适宜的相对较软的或凝胶状。软或凝胶状聚合物在多肽特别是长的多肽的合成中是特别有用的。
在一个优选的实施方案中，交联的-ε-赖氨酸聚合物含有大于0.001到20mmol/g、0.01-10mmol/g的交联的-ε-赖氨酸聚合物，优选地0.1-8mmol/g例如从1-8mmol/g，特别是对于多肽合成。
在另一个实施方案中，交联的-ε-赖氨酸聚合物含有0.01-0.3mmol/g，其特有利于核酸序列的合成。
在一个优选的实施方案中，交联剂和聚-ε-赖氨酸聚合物在其可溶剂化的溶剂（例如水）中反应，其在不混溶的连续相（例如二氯甲烷）中分散。在溶剂中反应物的浓度会影响交联的聚合物在去除溶剂时收缩的程度，并提供在交联的聚合物中较大的孔。也可以采用二甲基甲酰胺作为溶剂。
在第二方面，本发明提供了一种颗粒状支持物，其包括根据本发明的交联的聚-ε-赖氨酸聚合物。
聚合的颗粒通常可通过分散或乳化聚合作用来制备，其中单体的溶液在聚合反应开始之前分散在不混溶的溶剂（连续相）中。形成的聚合物颗粒通常是随后过滤、洗涤并分类以分离所需的粒度分布。
在一个优选的实施方案中，交联的聚合物在颗粒上或周围形成，优选为中空颗粒。这提供了一种播种效果（seeding effect）并允许形成具有窄的粒径分布的聚合物颗粒。
在进一步优选的实施例中，交联的聚合物在颗粒的表面上形成。优选地，颗粒是二氧化硅但也可以是另一种已知的聚合物，例如聚苯乙烯和羟基磷灰石。包被的二氧化硅颗粒适合于高压下的应用，例如液相色谱。
在一个优选的实施方案中，交联的聚合物在纳米颗粒上或其周围形成。这提供了一个播种效果，并允许纳米颗粒尺寸的聚合物颗粒形成。这样的颗粒具有在药物输送中的医疗保健应用，例如转染。
交联的聚-ε-赖氨酸聚合物可进一步反应以为给定的应用提供特定功能。适宜地，该聚合物与化合物反应，所述化合物具有至少三个官能团，两个官能团用来与聚合物反应以提供两个聚合物链之间的交联而另外的官能团为在所需应用中使用提供自由的功能性。
交联的聚-ε-赖氨酸的支持物可进一步功能化，例如按所需通过使用琥珀酸转化为羧酸。举例来说，在用于固定化蛋白质（例如蛋白A）的活化聚合物的制备中，氨基功能化的支持物可以用N-羟基琥珀酰亚胺和1-乙基-3-[3-二甲基氨基丙基]碳二亚胺盐酸盐来处理。
交联的聚合物，优选地颗粒状的交联的聚合物也可以包括聚合物支撑的功能性材料。适宜的功能性材料的例子包括催化剂、用于肽合成的引发剂物质、药物活性成分、农药活性成分、大分子、酶、核酸序列和蛋白质。
适宜地，交联的聚合物被空心颗粒所支持。交联的聚合物可以围绕颗粒的全部或一部分形成格架或网。中空颗粒适宜地包括官能团例如羧酸基团，其可与聚合物上的自由氨基反应，并提供交联的聚合物和颗粒之间的共价连接。
包括本发明聚合物的交联的聚-ε-赖氨酸或颗粒状支持物在支持贵金属催化剂（例如钯催化剂）是特别有用的。一个特别有利的例子是在功能化而形成羧酸的交联的聚-ε-赖氨酸上支持的醋酸钯。
在一个进一步的方面，本发明提供一种用来制备颗粒状支持物材料的方法，其包括以下步骤：提供一种颗粒，优选中空颗粒，将颗粒与聚-ε-赖氨酸和交联剂的溶液相接触，聚-ε-赖氨酸和交联剂有效的聚合作用以便形成包被在颗粒表面上的聚合物。
适宜地，聚合作用是通过聚合起始过程来启动，其为本领域的技术人员已知。在一个优选的实施方案中，与聚-ε-赖氨酸和羧基功能化的交联剂的溶液相混合的中空颗粒被添加到溶剂，所述溶剂不混溶于聚-ε-赖氨酸和交联剂溶剂以及被添加的来影响聚合反应的碳二亚胺。当聚-ε-赖氨酸和交联剂溶液是水性的，溶剂例如甲苯。
如果优选，聚合物涂层可在聚合过程中或聚合作用之后被共价连接到颗粒。可选地，一个或多个聚-ε-赖氨酸和交联剂可在聚合作用启动之前共价连接到颗粒表面。优选地颗粒是中空的。
本发明的颗粒状支持物可用于任何使用固体支持物的化学或物理过程。
涉及电导和发光聚合物的应用中可以使用所述支持物。包含发光聚合物的支持物可布置在显示面板上。
颗粒状支持物对于固相合成有机物质，特别是大分子是特别有用的。在一个优选的实施方案中，颗粒状支持物可用于肽、寡核苷酸或寡糖的合成。
本发明还提供了根据本发明的颗粒状支持物在层析过程中作为固相的用途。
本发明的颗粒状支持物也可用于固相萃取以从与支持物接触的酒类（liquor）去除物质，以批次形式或作为流经过支持物，例如离子萃取和离子交换。
本发明的支持物可用于固定化物质包括抗体、寡核苷酸、酶或荧光剂，并可被定位在阵列中，每个支持物测定溶液的不同组分。具有共价连接到其表面或通过聚合物结合到表面的配位体的颗粒，也可以采用“井”来使用。如抗原或者互补的DNA或RNA序列的靶配体的特异性结合随后可以使用已有的方法进行检测。
本发明的颗粒状支持物也可以用于固定化在生物催化中使用的生物催化剂或整个细胞。生物催化剂经常使用于列中或具有过滤板的系统，用于在提取中从混合物分离固相。
本发明的颗粒状支持物特别可用于固定化物质包括固相试剂、金属和其它的催化剂、生物催化剂、酶、蛋白质、抗体包括多克隆抗体和单克隆抗体、全细胞和聚合物。本发明是特别有利地支持酶，例如脂肪酶Cal B。脂肪酶Cal B可以用在酯交换过程中。
本发明还提供了使用本发明的支持物的生物柴油的酶生产方法。
本发明中也特别可用于例如蛋白A的亲和配体的固定化。蛋白A适用于单克隆抗体的纯化。
在进一步的用途中，本发明的颗粒状支持物也可被使用在化学催化中，例如通过固定化过渡金属催化剂和配体。
在又一用途中，本发明可用在细胞培养中。动物细胞系的大量培养对于病毒疫苗和生物技术的许多产品的制造是基础性的。在动物细胞培养中通过重组DNA技术产生的生物制品包括酶、合成的激素，免疫生物学物质（单克隆抗体、白介素、淋巴因子）和抗癌剂。在细菌培养中使用rDNA序列可以生产许多简单的蛋白质；糖基化（碳水化合物改性）的更复杂的蛋白被目前必须在动物细胞中制备。这样一个复杂的蛋白质的一个重要的例子是促红细胞生成素。不断增长的哺乳动物细胞培养的成本高，所以企业都在不断寻找改进技术。
细胞可以悬浮或贴壁培养。然而，贴壁细胞所需要的表面可包被有细胞外基质成分以增加粘附性，并提供生长和分化所需的其他信号。一般来说，来自固体组织细胞是附着的。器官型培养涉及在三维的环境而不是二维的培养皿中生长的细胞。这种3D培养系统在生化和生理上更类似于体内组织，但对于维护在技术上具有挑战性，因为有许多因素（如扩散）。明胶是水解的胶原蛋白，其中链间和链内酰胺键经化学水解而形成可溶性的肽链。胶原蛋白是一个理想的自然环境，用于细胞的附着和分化。聚-ε-赖氨酸也可以与其他蛋白共聚合，例如与明胶形成胶原样环境。
在进一步的方面，本发明提供了根据本发明的颗粒、大孔或微孔支持物或涂层用于优选地在支持物的表面或涂层上培养细胞的用途。合适的是，干细胞可培养在本发明的颗粒状支持物上以减少不受控制的分化和控制所需的分化。
在一个特别优选的实施方案中，本发明有益于用于伤口护理。慢性伤口被金属蛋白酶加剧，所述金属蛋白酶可被酶所需的金属离子进行螯合的聚合物颗粒所维持失活。交联的聚-ε-赖氨酸（优选用金属螯合物质加帽的）适于在本申请中使用。本发明提供了交联的聚-ε-赖氨酸或包括交联的聚-ε-赖氨酸的颗粒状支持物作为伤口处理产品或其组分的用途。伤口处理产品可包括柔性物品，但优选地包括自支持物品。伤口处理产品适宜地包括根据本发明的聚合物或颗粒状支持物和用于治疗伤口的组分和/或治疗剂。
凡提到了本文中本发明的聚合物的合适的用途方面，本发明的颗粒状支持物也适用于这些用途，除另有说明外。
本发明特别可用于医学诊断测试，如免疫测定法中。因此，本发明进一步提供医学诊断，用于检测包含根据本发明的聚合物和如酶的功能性材料的化合物的存在，所述酶例如辣根过氧化物酶，所述功能性材料由支持物中的聚合物所支持，与待检测的化合物选择性地相互作用或结合。
许多医学诊断依靠固体支持物来固定化多种诊断配体。本发明的聚合物支持物可以使用在其中通过液相物理分离固相的医学诊断过程中。
在进一步的应用中，该聚合物支持物可用作吸收剂。聚合物支持物可以用于吸收家庭溢出物，例如茶、咖啡和红酒，或可用于较大规模的应用，例如，吸收溢出物的油。吸收支持物可用于吸收溢出物，然后剩下以进行生物降解，或在水体的油溢出物情况下，有效地捕获油和将油留在上浮的主体中用于收集和处理。有利地，所述交联的聚-ε-赖氨酸是可生物降解的，有利于处理而减少对环境的影响。
本发明的聚合物支持物可用作可生物降解载体以携带在一段时间段内释放的化合物，例如药物或农用化合物或组合物。此用途提供了一种手段，根据支持物中化合物的装载量量身定做化合物的剂量规则。对于药物的情况，这有利于辅助活性剂的剂量，例如连续缓慢释放，而不是需要患者采取的周期性大剂量，例如化疗。
本发明通过参考附图进行实例说明：
图1示出了聚-ε-赖氨酸的图解表示。
图2示出了与双官能羧酸交联的聚-ε-赖氨酸的图解表示。
图3示出了与天冬氨酸交联的聚-ε-赖氨酸作为例子的图解表示。
图4示出了与胱氨酸交联的聚-ε-赖氨酸的图解表示。
图5示出了与次氮基三乙酸交联的聚-ε-赖氨酸的图解表示。
图6a和图6b示出了Pd2+的和Pd0螯合的微球的照片。
图7示出的颗粒的显微镜照片。
图8示出了HPLC测试的色谱。
由下面的非限制性实施例来说明本发明。
实施例1-制备具有胺活性表面的颗粒
1.颗粒表面水解（产生-COOH）
中空聚合物颗粒（500cm3，Akzo Nobel-Expancel，等级920DEX80）置于1dm3聚丙烯瓶并用氢氧化钠溶液（100g在500cm3的4:1v/v的水/甲醇）覆盖。将混合物放置在辊上，在室温下搅拌过夜。
将颗粒在分液漏斗中用水（5×500cm3）、盐酸水溶液（1mol/dm3，5×500cm3），然后用水（5×500cm3）进行洗涤。然后将颗粒用甲醇（5×500cm3）洗涤并空气干燥。产生具有颗粒的表面上的游离羧酸基团的颗粒。
2.用交联的聚-ε-赖氨酸包被颗粒
上述制备DEX80颗粒（50cm3，-COOH官能）置于圆底烧瓶中，并悬浮在聚-ε-赖氨酸（10g，51.5mmol的-NH2）、次氮基三乙酸（2.64g，41.5mmol COOH）和N-甲基吗啉（4.2g，41.5mmol）的溶液（100cm3）中。该浆料以快速搅拌分散在含SPAN80（2％w/v）的二氯甲烷溶（DCM）（250cm3）中。加入1-（3-二甲基氨基丙基）-3-乙基碳二亚胺盐酸盐（EDCL）（23.9g，125mmol）在DCM（250cm3）中的溶液并使聚合进行2小时。
通过倾析除去DCM层和在75μm的不锈钢筛上用大量的自来水洗涤颗粒。将颗粒转移至玻璃烧结物（sinter），并用水（5×500cm3）然后用甲醇（5×500cm3）洗涤和在空气中干燥（产率5.8g）。
交联的聚-ε-赖氨酸的胺加载是通过将Fmoc-Gly-OH偶联到聚合物接着进行Fmoc测定法而进行测定。加载量为0.9mmol/g（理论最大值1mmol/g）。
3.用交联的聚-ε-赖氨酸包被颗粒
上述制备DEX80颗粒（50cm3，-COOH官能）置于圆底烧瓶中，并悬浮在聚-ε-赖氨酸（10g，51.5mmol-NH2）、HOOCCH2CH2CONHCH2CH2OCH2CH2OCH2CH2OCH2CH2NHCOCH2CH2COOH（4.99g，26.7mmol COOH）和N-甲基吗啉（2.7g，26.7mmol）的溶液（100cm3）中。该浆料以快速搅拌分散在含SPAN80（5%w/v）的甲苯（250cm3）中。加入EDCl（10g，52mmol）在DCM（250cm3）中的溶液并使聚合进行1.5小时。
通过倾析除去有机层和在75μm的不锈钢筛上用丙酮（～1dm3）和大量的自来水洗涤颗粒。将颗粒转移至玻璃烧结物（sinter），并用水（5×500cm3）然后用甲醇（5×500cm3）洗涤和在空气中干燥（产率11.5g，～90％的理论值）。
交联的聚-ε-赖氨酸的胺加载是通过将Fmoc-Gly-OH偶联到聚合物接着进行Fmoc测定法而进行测定。加载量为0.84mmol/g（理论最大值1.7mmol/g）。
实施例2-肽ACP（64-75）的合成
1.连接试剂的偶联
使用在N,N-二甲基甲酰胺（DMF）（10cm3）中的DIC（0.5g，4mmol）和HOBt（0.81g，6mmol），将4-羟甲基苯氧基乙酸（HMPA）（0.5g，3mmol）偶联到上述实施例1.2中制备的交联的聚-ε-赖氨酸（1.1g，0.9mmol）。
通过茚三酮测定法在90分钟内确定偶联反应的完成。聚合物支持物用等分试样的DMF（10x10cm3）进行洗涤。
2.使Fmoc-Gly-OH的偶联
使用在N,N-二甲基甲酰胺（DMF）（10cm3）中的DIC（0.5g，4mmol）和DMAP（12g，0.1mmol），将Fmoc-Gly-OH（0.89g，3mmol）偶联上述制备的HMPA聚和物60分钟。
重复偶联和用等分试样的DMF（10x10cm3）在玻璃烧结上洗涤聚合物。
添加哌啶/DMF（20cm3，20％v/v）并使反应进行3分钟。用哌啶/DMF的第二次处理（20cm3，20％v/v）进行7分钟并用DMF（10x10cm3）洗涤聚合物支持物。
3.Fmoc-Asn（Trt）-OH的偶联
将Fmoc-Asn（Trt）-OH（1.492g，2.5mmol）和2-（1H-苯并三唑-1-基）-N，N，N'，N'-四甲基脲四氟硼酸盐（TBTU）（0.763g，2.38mmol）溶解在DMF（5cm3）。加入4-甲基吗啉（NMM）（0.412cm3，3.7mmol），并将该混合物预活化2-3分钟，然后加入到上述H-Gly-HMPA-聚合物中。
通过茚三酮测定法确定偶联反应的完成。聚合物支持物用等分试样的DMF（10x10cm3）进行洗涤。
哌啶/DMF（20cm3，20％v/v）加入到混合物中。将反应进行3分钟。用哌啶/DMF的第二次处理（20cm3，20％v/v）进行7分钟并用DMF（10x10cm3）洗涤聚合物支持物。
4.Fmoc-Ile-OH的偶联
将Fmoc-Ile-OH（0.884g，2.5mmol）及TBTU（0.763g，2.38mmol）溶解在DMF（5cm3）中。加入NMM（0.412cm3，3.7mmol），并将混合物预活化2-3分钟，然后加入到上述肽-HMPA-聚合物。
通过茚三酮测定法确定偶联反应的完成。聚合物支持物用等分试样的DMF（10x10cm3）进行洗涤。
哌啶/DMF（20cm3，20％v/v）加入到混合物中。将反应进行3分钟。用哌啶/DMF的第二次处理（20cm3，20％v/v）进行7分钟并用DMF（10x10cm3）洗涤聚合物支持物。
5.Fmoc-Tyr（tBu）-OH的偶联
将Fmoc-Tyr（tBu）-OH（1.149g，2.5mmol）及TBTU（0.763g，2.38mmol）溶解在DMF（5cm3）中。加入NMM（0.412cm3，3.7mmol），并将混合物预活化2-3分钟，然后加入到上述肽-HMPA-聚合物。
通过茚三酮测定法确定偶联反应的完成。聚合物支持物用等分试样的DMF（10x10cm3）进行洗涤。
哌啶/DMF（20cm3，20％v/v）加入到混合物中。将反应进行3分钟。用哌啶/DMF的第二次处理（20cm3，20％v/v）进行7分钟并用DMF（10x10cm3）洗涤聚合物支持物。
6.Fmoc-Asp（OtBu）-OH的偶联
将Fmoc-Asp（OtBu）-OH（1.029g，2.5mmol）及TBTU（0.763g，2.38mmol）溶解在DMF（5cm3）中。加入NMM（0.412cm3，3.7mmol），并将混合物预活化2-3分钟，然后加入到上述肽-HMPA-聚合物。
通过茚三酮测定法确定偶联反应的完成。聚合物支持物用等分试样的DMF（10x10cm3）进行洗涤。
哌啶/DMF（20cm3，20％v/v）加入到混合物中。将反应进行3分钟。用哌啶/DMF的第二次处理（20cm3，20％v/v）进行7分钟并用DMF（10x10cm3）洗涤聚合物支持物。
7.Fmoc-Ile-OH的偶联
Fmoc-Ile-OH（0.884g，2.5mmol）及TBTU（0.763g，2.38mmol）溶解在DMF（5cm3）中。加入NMM（0.412cm3，3.7mmol），并将该混合物预活化2-3分钟，然后加入到上述肽-HMPA-聚合物。
通过茚三酮测定法确定偶联反应的完成。聚合物支持物用等分试样的DMF（10x10cm3）进行洗涤。
哌啶/DMF（20cm3，20％v/v）加入到混合物中。将反应进行3分钟。用哌啶/DMF的第二次处理（20cm3，20％v/v）进行7分钟并用DMF（10x10cm3）洗涤聚合物支持物。
8.Fmoc-Ala-OH的偶联
将Fmoc-Ala-OH（0.823g，2.5mmol）及TBTU（0.763g，2.38mmol）溶解在DMF（5cm3）中。加入NMM（0.412cm3，3.7mmol），并将混合物预活化2-3分钟，然后加入到上述肽-HMPA-聚合物。
通过茚三酮测定法确定偶联反应的完成。聚合物支持物用等分试样的DMF（10x10cm3）进行洗涤。
哌啶/DMF（20cm3，20％v/v）加入到混合物中。将反应进行3分钟。用哌啶/DMF的第二次处理（20cm3，20％v/v）进行7分钟并用DMF（10x10cm3）洗涤聚合物支持物。
9.Fmoc-Ala-OH的偶联
将Fmoc-Ala-OH（0.823g，2.5mmol）和TBTU（0.763g，2.38mmol）溶解在DMF（5cm3）中。加入NMM（0.412cm3，3.7mmol），并将混合物预活化2-3分钟，然后加入到上述肽-HMPA-聚合物。
通过茚三酮测定法确定偶联反应的完成。聚合物支持物用等分试样的DMF（10x10cm3）进行洗涤。
哌啶/DMF（20cm3，20％v/v）加入到混合物中。将反应进行3分钟。用哌啶/DMF的第二次处理（20cm3，20％v/v）进行7分钟并用DMF（10x10cm3）洗涤聚合物支持物。
10.Fmoc-Gln（Trt）-OH的偶联
将Fmoc-Gln（Trt）-OH（1.607g，2.5mmol）和TBTU（0.763g，2.38mmol）溶解在DMF（5cm3）中。加入4-甲基吗啉（NMM）（0.412cm3，3.7mmol），并将该混合物预活化2-3分钟，然后加入到上述肽-HMPA-聚合物。
通过茚三酮测定法确定偶联反应的完成。聚合物支持物用等分试样的DMF（10x10cm3）进行洗涤。
哌啶/DMF（20cm3，20％v/v）加入到混合物中。将反应进行3分钟。用哌啶/DMF的第二次处理（20cm3，20％v/v）进行7分钟并用DMF（10x10cm3）洗涤聚合物支持物。
11.Fmoc-Val-OH的偶联
将Fmoc-Val-OH（0.848g，2.5mmol）和TBTU（0.763g，2.38mmol）溶解在DMF（5cm3）中。加入NMM（0.412cm3，3.7mmol），并将该混合物预活化2-3分钟，然后加入到上述肽-HMPA-聚合物。
通过茚三酮测定法确定偶联反应的完成。聚合物支持物用等分试样的DMF（10x10cm3）进行洗涤。
哌啶/DMF（20cm3，20％v/v）加入到混合物中。将反应进行3分钟。用哌啶/DMF的第二次处理（20cm3，20％v/v）进行7分钟并用DMF（10x10cm3）和乙醚（5x10cm3）洗涤聚合物支持物，然后空气干燥（收率1.93g，86％的理论值）。
12.肽裂解
将含水（2.5％v/v）和三异丙基硅烷（TIPS）（2.5％v/v）的三氟乙酸（TFA）（20cm3）加入到上文制备的肽-HMPA-聚合物（0.93g）。将混合物静置以裂解2小时。
聚合物支持物用TFA（5x15cm3）在分液漏斗中洗涤。在旋转蒸发器上将合并的TFA裂解溶液和洗涤液减至油状物。该油状物用乙醚研磨，以形成一种白色固体。通过倾析除去乙醚并将肽在空气中干燥过夜（产率0.4g）。
通过反相高效液相色谱法显示该肽含有一种主要组分并且与在传统聚合物支持物上制备的ACP（64-75）的样品共洗脱。在此交联的聚-ε-赖氨酸上制备的肽比在传统聚合物支持物上制备的ACP（64-75）稍高质量。
例3-肽ACP（64-75）的合成
使用交联的聚合物重复实施例2的方法。如上述实施例2中描述的，在实施例1.3中制备的交联的聚-ε-赖氨酸上制备ACP（64-75）即使当所有的偶联都是限于1小时，产生相似质量的肽。
例4-蛋白A在交联的聚-ε-赖氨酸上的固定化
rProtein A偶联到交联的聚-ε-赖氨酸
为将聚合物支持物上的胺转换成羧酸基团，加载有0.1mmol/g胺（0.2g）的交联的聚-ε-赖氨酸用溶于水（5cm3）的戊二酸酐（2g）处理过夜（所得的聚合物是茚三酮阴性）。聚合物支持物在玻璃烧结物上洗涤用水（5x10cm3）进行洗涤。在蛋白偶联前，用吗啉代磺酸（MES）缓冲液（25mmol/dm3，pH5.0，3x20cm3）用于洗涤聚合物支持物。
N-羟基琥珀酰亚胺（1g）溶解于冷的MES缓冲液（25mmol/dm3，pH5.0，2.5cm3），并将该溶液加入到聚合物支持物。将EDCL（1g）溶解于MES缓冲液（25mmol/dm3，pH5.0，2.5cm3），并将该溶液加入到混合物中。将聚合物支持物在瓶子滚动机（bottle roller）上混合30分钟以激活。聚合物支持物用MES缓冲液（25mmol/dm3，pH5.0，5x10cm3）洗涤并立即将rProtein A溶液（5cm3，在25mmol/dm3MES中是4mg/cm3，pH5.0）加入到混合物中是使偶联在室温下用在瓶子滚动机上混合而进行一个周末。聚合物支持物在玻璃烧结物上排水，并用Trizma-HCl（30cm3pH为7.4）洗涤，以阻断聚合物上的任何剩余的N-羟基琥珀酰亚胺酯。聚合物支持物用水（10x10cm3）洗涤并作为在水中的浆液储存。
基于蛋白A的介质进行了测试，以确定它是否保留人IgG，使用在本领域技术人员已知的标准条件下使用人IgG填充的层析柱。显示了柱如预期地保留人IgG。
实施例5-球形颗粒的制备交联的癸二酸
聚-ε-赖氨酸（42.88g，250mmol胺含量），癸二酸（12.64g，125mmol羧基含量）和NaOH（5.5g，137.5mmol）溶解于水（208cm3）中，然后用快速搅拌在含1.5%m/v SPAN80的二氯甲烷（DCM）（1.25dm3）中进行分散。
将EDCl（36g，187.5mmol）溶解于DCM（250cm3）并加入到上述分散体中。使聚合反应进行90分钟。通过过滤除去DCM并用DCM（3x500cm3）洗涤聚合物微球以除去残余的Span80。然后将聚合物用水充分洗涤，用NaOH溶液（1mol/dm3）进行中和，然后再用水洗涤，随后用MeOH（3x500cm3）、DCM（3x500cm3）然后Et2O（2x250cm3）进行洗涤。该聚合物微球进行空气干燥过夜（产率34克）。
例6-脂肪酶Cal B的固定化
将实施例5中制备的聚合物微球的样品（2g）称量到聚丙烯瓶中。将戊二酸酐（6g）溶解于甲醇（20cm3）和N-甲基吗啉（6cm3）的溶液中，加入到聚合物中，并放置在滚动机24小时上。
24小时后，将聚合物用水充分洗涤。N-羟基琥珀酰亚胺（3.2克）和ECDI（5.3g）在水（20cm3）中的饱和溶液加入到聚丙烯瓶中的球中和放置回滚动机上啊1小时以活化羧基。1小时后，移取样品（50mg）作为在随后BCA（二喹啉酸）测定中的阴性对照。该聚合物的其余部分用水充分地洗涤，然后加入到含有10％Cal B酶溶液（40cm3）的瓶子，随后被放置在滚动机上24小时，以使酶偶联到活化的羧酸。24小时后，将聚合物用水充分洗涤，以去除任何未偶联的酶，随后在乙醇胺的5％v/v溶液中洗涤以脱盖任何剩余的自由羧基基团，从而防止任何进一步的反应的发生。
Figure BDA0000433572280000201
BCA测定试剂盒（No.23225）进行BCA测定，以测定聚合物上的Cal B加载量。确定加载量为每克聚合物为218mg的Cal B。
显示固定化的酶的活性相当于溶液中的游离酶，确认固定化的酶可酯交换反应，包括例如生物柴油的酶法生产。
实施例7-制备与次氮基三乙酸（NTA）交联的颗粒
聚-ε-赖氨酸（40g，206mmol胺含量），NTA（10.96g，172mmol羧基含量）和N-甲基吗啉（17.37g，172mmol）溶解于水（140cm3）中，然后用快速搅拌在含2%m/v SPAN80的二氯甲烷（DCM）（750cm3）中进行分散。
将EDCl（49.5g，258mmol）溶解于DCM（400cm3）并加入到上述分散体中。使聚合反应进行90分钟。通过过滤除去DCM并用DCM（3x500cm3）洗涤聚合物微球以除去残余的Span80。然后将聚合物用水充分洗涤，用NaOH溶液（1mol/dm3）进行中和，然后再用水洗涤，随后用MeOH（3x500cm3）、DCM（3x500cm3）然后Et2O（2x250cm3）进行洗涤。该聚合物微球进行空气干燥过夜（产率47g）。
实施例8-与NTA交联并用NTA加帽用于镍螯合和随后固定化的金属亲和层析（IMAC）的颗粒的制备
如上文实施例7中制备的聚合物微球（10g，10mmol）的部分在聚丙烯瓶中在水中膨胀。制备EDCl（19.17g，100mmol）和NTA（19.1g，100mmol）在水（～100cm3）中的溶液并加至膨胀的微球。将混合物放置在辊磨过夜以完成用NTA的加帽。
将聚合物用水充分洗涤，随后用MeOH（3x100cm3）、DCM（3x100cm3）然后Et2O（2x50cm3）进行洗涤，之后进行空气干燥。这种材料现已适宜与镍螯合用于在IMAC的后续使用。
这种IMAC聚合物被证实是适用于通过本领域技术人员已知的方法进行带有His标记的蛋白质纯化。
实施例9-制备与乙二胺四乙酸（EDTA）交联的颗粒
聚-ε-赖氨酸（42.88g，250mmol胺含量），EDTA（9.13g，125mmol羧基含量）溶解于水（200cm3）中，然后用快速搅拌在含2%m/v SPAN80的二氯甲烷（DCM）（750cm3）中进行分散。
将EDCl（36g，187.5mmol）溶解于DCM（250cm3）并加入到上述分散体中。使聚合反应进行90分钟。通过过滤除去DCM并用DCM（3x500cm3）洗涤聚合物微球以除去残余的Span80。然后将聚合物用水充分洗涤，用NaOH溶液（1mol/dm3）进行中和，然后再用水洗涤，随后用MeOH（3x500cm3）、DCM（3x500cm3）然后Et2O（2x250cm3）进行洗涤。该聚合物微球进行空气干燥过夜（产率27g）。
实例10-与EDTA交联并用EDTA加帽用于随后金属螯合的颗粒的制备
如上文实施例9中制备的聚合物微球（10g，10mmol）的部分在聚丙烯瓶中在水中膨胀。制备EDCl（19.17g，100mmol）和EDTA（29.2g，100mmol）在水（～100cm3）中的溶液并加至膨胀的微球。将混合物放置在辊磨过夜以完成用EDTA的加帽。
将聚合物用水充分洗涤，随后用MeOH（3x100cm3）、DCM（3x100cm3）然后Et2O（2x50cm3）进行洗涤，之后进行空气干燥。这种材料现已适宜金属螯合。
为了证实该金属螯合性能，将1g该聚合物加入到乙酸钯（100mg）溶于乙酸（20cm3）中的溶液。在室温下2小时后，乙酸钯溶液的橙色褪色并且颜色被转移到聚合物微球。球体用甲醇洗涤，并留在甲醇以将螯合的Pd2+转换为Pd0。
在Pd2+和Pd0螯合性微球的照片示于图6a和6b。
实例11–上浮的超顺磁性颗粒的制备
DEX80中空颗粒（50cm3）置于圆底烧瓶中，并悬浮在聚-ε-赖氨酸（10g，51.5mmol的-NH2）、癸二酸（2.6g，25.75mmol COOH）和N-甲基吗啉（2.6g，25.75mmol）的溶液（100cm3）中。加入超顺磁性氧化铁纳米颗粒（1g，50nm的颗粒大小），并将该浆料用快速搅拌在含SPAN80（2%w/v）的二氯甲烷（DCM）（250cm3）中进行分散。加入EDCl（23.9g，125mmol）在DCM（250cm3）中的溶液并使聚合反应进行2小时。
通过过滤除去DCM层并将颗粒在500μm的不锈钢筛上用充足量的自来水进行洗涤。将颗粒转移至玻璃烧结物，并用水（5×500cm3）洗涤和作为在水中的浆液储存。
颗粒的显微镜照片示于图7。
例12-超顺磁性纳米颗粒的制备
超顺磁性氧化铁纳米颗粒（3g，50nm的颗粒大小）转移至厚壁玻璃试管中。加入柠檬酸在水中的饱和溶液，并将混合物在40℃超声处理30分钟。纳米颗粒用水（10x30cm3）洗涤，使用磁学性质以在倾析过程中保留所述颗粒。
聚-ε-赖氨酸（2g）溶于水（5cm3）并加入到柠檬酸螯合的纳米颗粒。在室温下将混合物超声处理30分钟，然后加入EDCl（2g）溶于水（2cm3）的溶液。将混合物在40℃超声处理另外的30分钟，然后在室温下放置过夜。
纳米颗粒用水洗涤（10x30cm3）、甲醇（5x30cm3）和Et2O（10cm3），使用磁学性质以在倾析过程中保留所述颗粒。纳米颗粒进行空气干燥（产率3.9g）。
将得到的柠檬酸交联的、聚-ε-赖氨酸包被的纳米颗粒是茚三酮阳性，确认胺涂层的存在。纳米颗粒的胺含量通过将Fmoc-Leu-OH偶联到聚合物然后测定Fmoc基含量而进行测定。胺负载被测定为66μmol/g以下。
实施例13-用聚-ε-赖氨酸包被并用棕榈酸加帽的二氧化硅颗粒的制备
二氧化硅颗粒（10g，Kromasil，10μm，
Figure BDA0000433572280000231
的孔）悬浮在氨基丙基三甲氧基硅烷在MeOH/水中的溶液（50cm3，1％w/v，10％水）中，混合5-10分钟，然后用MeOH和DMF洗涤，随后转移到聚丙烯瓶中。加入DMF（50cm3），接着加入戊二酸酐（5g）和N-甲基吗啉（10cm3）。将混合物放置在辊混合器过夜。
这些颗粒用DMF进行充分洗涤，然后重新悬浮于DMF（50cm3）中。N-羟基琥珀酰亚胺（1.72g）和二异丙基碳（DIC）（3.37cm3），并将该混合物轧制5小时。将颗粒再次用DMF彻底洗涤。
聚-ε-赖氨酸（1.57g）溶解在水（25cm3）中并加入到DMF湿润二氧化硅颗粒。加入N-甲基吗啉（0.44cm3），并将该混合物滚动过夜。
颗粒用水、甲醇和DMF进行充分洗涤。棕榈酸（1.2g）、N-羟基琥珀酰亚胺（0.52g）和DIC（1.1cm3）溶解在DMF（50cm3）中并加入到DMF湿润的二氧化硅颗粒。加入N-甲基吗啉（0.74cm3），并将该混合物滚动过夜。重复棕榈酸偶联，并将颗粒用DMF、水和MeOH进行充分洗涤，随后在空气中干燥。
将这些反相色谱颗粒装载入HPLC柱并测试，以确认色谱性能。HPLC测试色谱图示于图8。

Claims (17)

1.交联的聚-ε-赖氨酸聚合物。
2.根据权利要求1的聚合物，其包含通过酰胺键连接的聚-ε-赖氨酸和交联剂。
3.根据权利要求1或权利要求2的聚合物，其中所述聚合物是与交联剂交联的，所述交联剂包含能够与聚-ε-赖氨酸的α碳胺反应的至少两个官能团。
4.根据前述权利要求中任一项的聚合物，其中所述交联剂包含两个或更多个羧酸基团和连接两个或更多个的基团的脂肪链。
5.根据前述权利要求中任一项的聚合物，其在水和其他溶剂中是可溶的。
6.根据前述权利要求中任一项的聚合物，其是以颗粒的形式。
7.一种颗粒状支持物，其包括根据前述权利要求中任一项的交联的聚-ε-赖氨酸聚合物。
8.根据权利要求7的颗粒状支持物，其中所述交联的聚-ε-赖氨酸支持物是球形、椭球形或不规则颗粒。
9.根据权利要求7或权利要求8的颗粒状支持物，其中所述交联的聚-ε-赖氨酸支持物用于直接或间接包被颗粒。
10.根据权利要求7-9中任一项的颗粒状支持物，其中所述交联的聚-ε-赖氨酸支持物用于包被颗粒和与颗粒共价结合。
11.根据权利要求7-10中任一项的颗粒状支持物，其中所述交联的聚-ε-赖氨酸用于包被有机聚合物颗粒。
12.根据权利要求7-10中任一项的颗粒状支持物，其中所述交联的聚-ε-赖氨酸用于包被无机聚合物颗粒。
13.根据权利要求7-12中任一项的颗粒状基于交联的聚-ε-赖氨酸的支持物，其中所述交联的聚-ε-赖氨酸是功能化的以提供包含下述的材料：催化剂、用于肽合成的引发剂物质、用于寡核苷酸合成的引发剂物质、用于固相有机合成的引发剂物质、药物活性物质、农药活性物质、用于色谱分离的表面、促进细胞培养或分化的物质、蛋白质或其他生物大分子。
14.伤口处理产品，其包括根据权利要求1-6中任一项的聚合物或根据权利要求7-13中任一项的颗粒状支持物和用于治疗伤口的组分和/或治疗剂。
15.医学诊断剂，其包含根据权利要求7-13中任一项的颗粒状支持物并包含被所述支持物结合或保留的功能性材料。
16.根据权利要求14的医学诊断剂，其中所述功能性材料包含被所述支持物支持的酶。
17.根据权利要求7-13中任一项的颗粒状支持物在选自下述的方法中的用途：肽、寡核苷酸、寡糖的固相合成；固相萃取；固相有机合成；选自固相试剂、金属和其他催化剂、生物催化剂、酶、蛋白质、包括多克隆和单克隆抗体的抗体、完整细胞和聚合物的物质的固定化；细胞培养；用于色谱分析的稳定相的制备；或用作吸收剂或用作受控释放产品的可生物降解载体。
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