CN103420868B - 含双季铵盐二胺或二醇单体及制备方法和由其制备的水性无毒抗菌聚氨酯乳液及方法 - Google Patents

Abstract

本发明首先公开了一种具有如下结构通式的含双季铵盐二胺或二醇单体：

Description

含双季铵盐二胺或二醇单体及制备方法和由其制备的水性无毒抗菌聚氨酯乳液及方法

技术领域

本发明属于含双季铵盐二胺或二醇单体及制备和由含双季铵盐二胺或二醇单体制备的聚氨酯乳液，包括制备技术领域，具体涉及一种含双季铵盐二胺或二醇的单体及制备方法和由其制备的水性无毒抗菌聚氨酯乳液及其制备方法。

背景技术

聚氨酯作为一种新型的聚合物材料，由于其具有良好的生物相容性和优异的物理机械性能，现已广泛地应用于医疗、卫生、食品和其它工业领域。普通的聚氨酯本体材料并不具备抗菌的作用，但是聚氨酯分子设计性强，可裁剪性好，可以通过引入特殊功能基团达到多重作用，如引入季铵盐就可赋予其抗菌效果。

对抗菌聚氨酯的研究始于20世纪八十年代，现有技术中，季铵盐型抗菌聚氨酯的合成一般是在预聚体的制备过程中引入叔胺基团，然后用酸中和或者是使用卤代烷季铵化反应将叔胺转化为季铵盐，或者是合成聚氨酯的过程中加入小分子抗菌剂。如CN102070769A公开了一种含吡啶季铵盐的聚氨酯，该聚氨酯是采用二苯基甲烷二异氰酸酯（MDI）和聚丙二醇（PPG）缩合生成以异氰酸酯封端的预聚体，然后用四苯基乙二醇扩链，加入乙烯基吡啶，最后季铵化生成，所得到的聚氨酯具有良好的抗菌性。CN101880371A也公开一种抗菌聚氨酯，该抗菌聚氨酯是在预聚阶段加入500-10000ppm的季铵盐混合而得到的。这些现有技术虽取得了一定的抗菌效果，但是，这些抗菌聚氨酯体系因主要是基于溶剂型聚氨酯制备的，在制备过程中需使用有机溶剂，而这些有机溶剂不仅易于挥发，造成空气污染，且还不可避免地会带入产品中产生生物毒性。

随着人们环保意识及健康卫生观念的增强，促使了水性聚氨酯的发展，因水性聚氨酯是以水来代替传统聚氨酯有机溶剂体系，其不仅不易燃、无毒、不污染环境，且还能节约能源，易于加工，同时其粘度及流动性能与聚氨酯的分子量无关，可将分子量调到所希望的最高水平等优点，因此受到人们的广泛关注。如CN102604002A就公开了一种多功能水性聚氨酯-季铵盐聚合物的制备方法，该方法是将聚多元醇、二元醇和多异氰酸酯混合，在季铵盐催化剂的作用下反应一定时间，然后加入扩链剂、含羟基不饱和单体和叔胺反应得预聚物溶液，然后与含不饱和基团的季铵盐按一定摩尔比进行混合，在氧化还原引发剂的作用下共聚得到的。所得的多功能水性聚氨酯-季铵盐聚合物虽然无毒或低毒，但制备过程较为复杂，且引入的季铵盐为单季铵盐，抗菌效果不理想。CN101235130A也公开了一种阳离子水性聚氨酯乳液及其制备方法，该方法是将多元醇和异氰酸酯预聚后，加入小分子扩链组合物（引入叔胺基团），然后加入无机酸类中和剂成盐，并用去离子水乳化制得的一种阳离子水性聚氨酯乳液。由于该阳离子水性聚氨酯叔胺基转化成的阳离子活性较弱，导致聚氨酯乳液抗菌性较差，因此在抗菌材料领域的应用受到较大的限制，而且该水性聚氨酯采用的是芳香族异氰酸酯，具有细胞毒性，在食品包装、水处理、医疗卫生、生物材料等领域的应用也会受到较大的限制。

发明内容

本发明的首要目的提供一种含双季铵盐二胺或二醇单体。

本发明的次要目的是提供一种制备上述含双季铵盐二胺或二醇单体的制备方法。

本发明的再一目的是采用上述含双季铵盐二胺或二醇单体制备一种水性无毒抗菌聚氨酯乳液，该乳液性能稳定，成膜性能良好，并具有良好的抗细菌粘附及抗细菌生物膜性能。

本发明的最后一个目的是提供一种由上述方法制备的水性无毒抗菌聚氨酯乳液。

本发明提供的含双季铵盐二胺或二醇单体，其结构通式为：

其中，R₁代表碳原子为1~20的烷基或含氟烷基；Z为共价键或酰胺键或酯键，n为0-10的整数；k为1-10的整数；m为0-10的整数；t和r为0-10的整数；R代表氢原子或碳原子数为1~5的烷基；X为氯或溴原子。

上述含双季铵盐二胺或二醇单体的结构通式中R₁优选代表碳原子为6-16的烷基或含氟烷基；Z优选为共价键或酰胺键或酯键，n优选0-5的整数；k优选1-5的整数；m优选0-5的整数；t和r优选0-5的整数；R优选代表氢原子或碳原子数1~5的烷基；X优选氯或溴原子。

本发明提供的上述含双季铵盐二胺或二醇单体的制备方法，该方法是用如下通式结构的原料Ⅰ或Ⅱ与原料Ⅲ按常规有机缩合的方法进行反应，然后纯化即可：

其中R代表氢原子或碳原子数1~5的烷基；R₁代表碳原子为1~20的烷基或含氟烷基；Z为共价键或酰胺键或酯键，n为0-10的整数；k为1-10的整数；m为0-10的整数；t和r为0-10的整数；X为氯或溴原子。

以上方法所用的通式结构原料I、Ⅱ和Ⅲ中R优选代表氢原子或碳原子数1~5的烷基；t和r优选0-5的整数；R₁优选代表碳原子为6-16的烷基或含氟烷基； Z优选共价键或酰胺键或酯键，n优选0-5的整数；k优选1-5的整数；m优选0-5的整数；X优选氯或溴原子。

本发明所说的常规有机缩合的方法可以为现有的混合酸酐法、活化酯法、碳二亚胺法或环酸酐法中任一种。

本发明优选的活化酯法，其制备含双季铵盐二醇单体的具体工艺步骤和条件如下：

将原料I和原料Ⅲ按摩尔比为1.0-1.3：1.0溶解在溶剂中，将温度降至0℃及其以下后，加入以原料I的摩尔量计1.05-1.3倍的复合缩合剂，室温反应20-48h，提纯得含双季铵盐二醇单体。

上述方法中所用的复合缩合剂为N, N’- 二环己基碳二亚胺、N,N’- 二异丙基碳二亚胺或N-乙基- N’-二甲胺丙基碳二亚胺盐酸盐中的任一种与N-羟基琥珀酰亚胺、N-羟基-5-降冰片烯-2，3-二甲酰亚胺或1-羟基苯并三氮唑中任一种按摩尔比为1.0-1.3：1.0的混合物。

上述方法中所用的溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、1、4-二氧六环和二甲基亚砜中的至少一种。

本发明仍然优选活化酯法，其制备含双季铵盐二胺单体的具体工艺步骤和条件如下：

①将原料Ⅱ的胺基进行叔丁氧基保护后，和原料Ⅲ按摩尔比为1.0-1.3：1.0溶解在溶剂中，然后将温度降至0℃及其以下，加入以原料Ⅱ的摩尔量计1.05-1.3倍的复合缩合剂，室温反应20-48h，得叔丁氧基保护的双季铵盐二胺单体；

② 将叔丁氧基保护的双季铵盐二胺单体加入溶剂中溶解，然后室温下加入与溶剂等体积的饱和氯化氢的乙酸乙酯，搅拌反应2-4h，提纯得含双季铵盐二胺单体。

上述方法中，步骤①所用的溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、1、4-二氧六环和二甲基亚砜中的至少一种；步骤②所用溶剂为甲醇、乙醇、乙酸乙酯、三氯甲烷或二氯甲烷中的任一种。

上述方法中，步骤①中所用的复合缩合剂为N, N’-二环己基碳二亚胺、N, N’-二异丙基碳二亚胺或N-乙基- N’-二甲胺丙基碳二亚胺盐酸盐中的任一种与N-羟基琥珀酰亚胺、N-羟基-5-降冰片烯-2，3-二甲酰亚胺或1-羟基苯并三氮唑中任一种按摩尔比为1.0-1.3：1.0的混合物。

本发明提供的用上述含双季铵盐二胺或二醇单体作为扩链剂制备水性无毒抗菌聚氨酯乳液的方法，该方法工艺步骤和条件如下：

① 将12.5~33.4%聚合物二元醇在温度80～120℃下真空脱水60～120分钟；

② 将温度降至65-85℃后，再加入50-66.7%二异氰酸酯和以总物料计1～10 wt‰催化剂，于搅拌和氮气保护下预聚反应45～150分钟；

③ 加入1~37.5%扩链剂Ⅰ，并在20-70℃下扩链反应15-120分钟；

④ 在强力搅拌（即搅拌速度≥800rpm）下加水进行乳化，或同时加入0~37.5%扩链剂Ⅱ再次扩链，并滴加0~37.5%中和剂，反应60-240分钟即可得到固含量为5-50%的水性无毒抗菌聚氨酯乳液，或

① 将12.5~33.4%聚合物二元醇在温度80～120℃下真空脱水60～120分钟；

② 将温度降至65-85℃后，再加入50-66.7%二异氰酸酯和以总物料计1-10 wt‰催化剂，于搅拌和氮气保护下预聚反应45～150分钟；

③ 加入0~37.5%扩链剂Ⅱ，并在20-70℃下扩链反应15-120分钟；

④ 在强力搅拌（即搅拌速度≥800rpm）下加水进行乳化，并同时加入1~37.5%扩链剂Ⅰ再次扩链，滴加0~37.5%中和剂，反应60-240分钟即可得到固含量为5-50%的水性无毒抗菌聚氨酯乳液。

以上所用物料的百分比未特别指明的均为摩尔百分比，扩链剂Ⅰ为含双季铵盐二胺或二醇单体中的任一种，扩链剂Ⅱ为分子量＜300的二元胺或二元醇中的任一种。

上述方法中所用扩链剂Ⅱ优选为1~37.5%，中和剂优选为1~37.5%。

上述方法中所用扩链剂Ⅰ优选为6-37.5%。

上述方法中所用聚合物二元醇为聚醚二元醇、共聚醚二元醇、聚酯二元醇、共聚酯二元醇、聚硅氧烷二元醇和聚碳酸酯二元醇中的至少一种与聚乙二醇的混合物，其数均分子量均为400～6000，其中聚乙二醇占聚合物二元醇混合物的摩尔比为10-60%。所用的二异氰酸酯为脂肪族或脂环族二异氰酸酯中的任一种，优选赖氨酸衍生的二异氰酸酯、六亚甲基二异氰酸酯、三甲基1，6-六亚甲基二异氰酸酯、异佛尔酮二异氰酸酯、环己烷二亚甲基二异氰酸酯、4，4-二环己基甲烷二异氰酸酯或1，4-环己烷二异氰酸酯。

上述方法中所用的扩链剂Ⅱ中的二元醇优选乙二醇、1，3-丙二醇、1，4-丁二醇、新戊二醇、1，6-己二醇、1，4-环己烷二甲醇、二羟甲基丙酸、二甘醇或四甘醇中的任一种，二元胺优选肼、乙二胺、1，3-丙二胺、1，4-丁二胺、1，6-己二胺、异佛尔酮二胺、乙醇胺、丙醇胺或赖氨酸中的任一种。

上述方法中所用的催化剂可选用辛酸亚锡、辛酸锌、二月桂酸丁基锡三亚乙基二胺或有机铋化合物中的任一种；中和剂为稀氢氧化钠水溶液、稀氢氧化钾水溶液、稀碳酸氢钠水溶液或氨水中的任一种，浓度为0.1-1 mol/l。

本发明提供的由上述方法制备的水性无毒抗菌聚氨酯乳液，该乳液按摩尔百分比计是由以下组分聚合乳化而成：

其固含量为5-50%，且其中扩链剂Ⅰ为含双季铵盐二胺或二醇单体中的任一种；扩链剂Ⅱ为分子量＜300的二元胺/二元醇中的任一种。

该乳液中所述扩链剂Ⅱ的含量优选为1~37.5%，中和剂的含量优选为1~37.5%。

该乳液中所述扩链剂Ⅰ的含量优选为6-37.5%。

该乳液中所述聚合物二元醇为聚醚二元醇、共聚醚二元醇、聚酯二元醇、共聚酯二元醇、聚硅氧烷二元醇和聚碳酸酯二元醇中的至少一种与聚乙二醇的混合物，其数均分子量均为400～6000，其中聚乙二醇占聚合物二元醇混合物的摩尔比为10-60%。所述二异氰酸酯为脂肪族或脂环族二异氰酸酯中的任一种，优选赖氨酸衍生的二异氰酸酯、六亚甲基二异氰酸酯、三甲基1，6-六亚甲基二异氰酸酯、异佛尔酮二异氰酸酯、环己烷二亚甲基二异氰酸酯、4，4-二环己基甲烷二异氰酸酯或1，4-环己烷二异氰酸酯。

该乳液中所述扩链剂Ⅱ中的二元醇优选乙二醇、1，3-丙二醇、1，4-丁二醇、新戊二醇、1，6-己二醇、1，4-环己烷二甲醇、二羟甲基丙酸、二甘醇或四甘醇中的任一种，二元胺优选肼、乙二胺、1，3-丙二胺、1，4-丁二胺、1，6-己二胺、异佛尔酮二胺、乙醇胺、丙醇胺或赖氨酸中的任一种。

该乳液中所述的催化剂为辛酸亚锡、辛酸锌、二月桂酸丁基锡三亚乙基二胺或有机铋化合物中的任一种；所述的中和剂为稀氢氧化钠水溶液、稀氢氧化钾水溶液、稀碳酸氢钠水溶液或氨水中的任一种，浓度为0.1-1 mol/L。

本发明具有以下优点：

1、由于本发明提供的具有抗菌功能的单体为含有双季铵盐的二胺或二醇单体，因而不仅很容易作为扩链剂引入聚氨酯中，且可大大提高其相应聚氨酯聚合物的抗菌效果。

2、由于本发明提供的具有抗菌功能的含有双季铵盐的二胺或二醇单体是作为扩链剂引入聚氨酯中，因而可以根据需要进行定量引入，以满足不同抗菌的需求。

3、由于本发明提供的水性无毒抗菌聚氨酯乳液是采用脂肪族或脂环族二异氰酸酯来取代了现有技术使用的芳香族二异氰酸酯，因而避免了乳液和制品在使用过程中产生致癌的苯胺类物质，使之能够在食品包装、水处理、医疗卫生、生物材料等领域获得广泛应用。

4、由于本发明提供的水性无毒抗菌聚氨酯乳液是将水作为分散介质，因而一方面使最终获得的是无毒的抗菌聚氨酯产品，或者可降解为人体可正常代谢的小分子物质，加之其还具有良好的抗粘附及抗生物膜形成的活性，可广泛于纺织、塑料、食品包装、日用品、水处理和医疗卫生等领域的抗菌，另一方面不会对环境造成污染，还可以降低产品的生产成本，节约能源。

5、由于本发明提供的制备方法采用的是无生物毒性的氢氧化钠水溶液、氢氧化钾水溶液、碳酸氢钠水溶液或氨水等水溶液作为中和剂，因而避免了现有技术因使用有毒有机胺中和剂而无法完全除尽给产物附加上的生物毒性。

6、由于本发明提供的聚氨酯乳液中引入了具有良好生物相容性的聚乙二醇，因而不仅使聚氨酯乳液具有良好的抗蛋白吸附及抗细菌粘附的能力，且还可使乳液更加稳定。

7、由于本发明提供的聚氨酯乳液中含有抗菌的双季铵盐，因而其不仅可用作制备相应的抗菌材料，且还可作为药物载体使用，如包裹抗生素、抗菌肽等药物，进而发挥多重联合抗菌的效果。

8、由于本发明提供的无毒两亲性聚氨酯乳液是具有多嵌段结构，因而不仅很容易在主链、侧链和链端引入活性位点对分子进行修饰，实现结构和功能多样化，而且易于调控，且调控方式多样，可以通过软硬段的比例、软段分子量、软段中不同结构的比例、硬段中扩链剂的结构及比例等，来调节材料的分子量、亲疏水性、抗菌抗粘附性和降解性能等。

9、由于本发明制备的无毒水性抗菌聚氨酯乳液不仅可直接使用，还可与普通的水性聚氨酯乳液以及其它水性聚合物共混，得到不同含量季铵盐的水性聚氨酯乳液，使之能以最低季铵盐含量达到最优的抗菌效果及生物相容性，同时还可采用浸渍、涂覆、喷雾干燥、纺丝等方法成型应用于纺织、塑料、食品包装、日用品、水处理、医疗卫生及药物载体等领域。

10、由于本发明合成的无毒两亲性水性聚氨酯乳液，采用的是两步法，因而可大大减小预聚物的分子量，降低反应体系的粘度，避免了预聚过程因预聚物分子量增大，粘度增大而需要使用有机溶剂的弊端。

11、本发明方法制备过程简单，工艺成熟，易于控制，便于工业化。

附图说明

图1 为本发明实施例2所制备的双季铵盐的二胺单体的核磁共振氢谱图（¹HNMR，溶剂：氘代DMSO）；

图2 为本发明实施例3所制备的双季铵盐的二胺单体的核磁共振氢谱图（¹HNMR，溶剂：氘代DMSO）；

图3 为对比例2所制备的水性无毒聚氨酯乳液固体溶质的核磁共振氢谱图（¹HNMR，溶剂：氘代DMSO）；

图4 为本发明实施例12所制备的水性无毒抗菌聚氨酯乳液固体溶质的核磁共振氢谱图 （¹HNMR，溶剂：氘代DMSO）；

图5 为本发明实施例16所制备的水性无毒抗菌聚氨酯乳液固体溶质的核磁共振氢谱图 （¹HNMR，溶剂：氘代DMSO）；

图6 为本发明实施例17所制备的水性无毒抗菌聚氨酯乳液固体溶质的核磁共振氢谱图 （¹HNMR，溶剂：氘代DMSO）；

图7为本发明实施例12、16、17所制备的水性无毒抗菌聚氨酯乳液固体溶质及对比例2制备的水性无毒聚氨酯乳液固体溶质的红外光谱谱图；

图8 本发明为对比例1所制备的水性无毒聚氨酯乳液、实施例1-5和应用例1-4所制备的水性无毒抗菌聚氨酯乳液成膜后在NB培养基中培养两天后膜上粘附的细菌数；

    图9 为对比例2所制备的水性无毒聚氨酯乳液及实施例12-15制备的水性无毒抗菌聚氨酯乳液成膜后在利于细菌生物膜形成的环境中培养两天后粘附的细菌数。

图10 为对比例2所制备的水性无毒聚氨酯乳液（A）、实施例12（B）和实施例13（C）制备的水性无毒抗菌聚氨酯乳液成膜后在含有金黄色葡萄球菌的培养基（TSB+2%葡萄糖）中培养两天后的表面形貌扫描电镜照片（×10000倍）

图11为对比例2所制备的水性无毒聚氨酯乳液（A）、实施例12（B）和实施例13（C）制备的水性无毒抗菌聚氨酯乳液成膜后在含有大肠杆菌的培养基（LB+0.5%酪蛋白氨基酸）中培养两天后的表面形貌扫描电镜照片（×10000倍）

具体实施方式

下面给出实施例以对本发明进行具体描述，但值得指出的是以下实施例只用于对本发明进行进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，该领域的普通专业人员根据上述发明的内容对本发明所作出的一些非本质的改进和调整，仍属于本发明的保护范围。

为了表述方便，在实施例的配方表中使用了以下代号，特此说明：

DMPA = 2，2-二羟甲基丙酸                DMBA=2, 2-二羟甲基丁酸

Lysine＝赖氨酸DAPA=D-2,3-二氨基丙酸

PCL＝聚己内酯二元醇PLA＝聚乳酸二元醇

PEG＝聚乙二醇PPG＝聚丙二醇

PTMG＝聚四氢呋喃醚二醇                  EDA＝乙二胺

PLA-PEG＝聚乳酸-聚乙二醇共聚物二元醇     PDO=丙二醇

PCL-PEG＝聚己内酯-聚乙二醇共聚物二元醇

PLA-PEG-PLA=聚乳酸-聚乙二醇-聚乳酸共聚物二元醇

IPDI=异佛尔酮二异氰酸酯                HMDI二环己基甲烷二异氰酸酯

LDI＝赖氨酸乙酯二异氰酸酯              HDI＝六亚甲基二异氰酸酯

NG_n为原料Ⅲ，其结构如下：

     

其中：n=1、8、12、16、20，分别为NG1、NG8、NG12、NG16、NG20。

另外，值得说明的是，以下实施例所用有机铋化合物是铋羧酸盐混合物：BiCAT8118，是从美国领先化学品公司上海代表处购买。

实施例1

将DAPA的胺基进行常规叔丁氧基保护后，和NG1按摩尔比为1.1：1.0溶解在二氯甲烷中，然后将温度降至0℃及其以下后，加入以DAPA的摩尔量计1.1倍的复合缩合剂，其中N, N’- 二环己基碳二亚胺：1-羟基苯并三氮唑=1.05：1，室温反应24h，得叔丁氧基保护的双季铵盐二胺；将叔丁氧基保护的双季铵盐二胺加入甲醇中溶解，然后室温下加入与甲醇等体积的饱和氯化氢的乙酸乙酯，搅拌反应3h，再用C18-RP反相硅胶柱层析法提纯得双季铵盐二胺单体，洗脱剂为水/甲醇。

实施例2

将lysine的胺基进行常规叔丁氧基保护后，和NG8按摩尔比为1.05：1.0溶解在四氢呋喃中，然后将温度降至0℃及其以下后，加入以lysine的摩尔量计1.05倍的复合缩合剂，其中N, N’- 二环己基碳二亚胺：N-羟基琥珀酰亚胺=1.1：1，室温反应36h，得叔丁氧基保护的双季铵盐二胺；将叔丁氧基保护的双季铵盐二胺加入乙醇中溶解，然后室温下加入与乙醇等体积的饱和氯化氢的乙酸乙酯，搅拌反应3h，沉淀法提纯（甲醇/石油醚）得双季铵盐二胺单体。该双季铵盐二胺单体的核磁共振氢谱图见图1。

实施例3

将lysine的胺基进行常规叔丁氧基保护后，和NG12按摩尔比为1.2：1.0溶解在N,N二甲基甲酰胺中，然后将温度降至0℃及其以下后，加入以lysine的摩尔量计1.2倍的复合缩合剂，其中N, N’- 二环己基碳二亚胺：N-羟基琥珀酰亚胺=1.3：1，室温反应36h，得叔丁氧基保护的双季铵盐二胺；将叔丁氧基保护的双季铵盐二胺加入二氯甲烷中溶解，然后室温下加入与二氯甲烷等体积的饱和氯化氢的乙酸乙酯，搅拌反应4h，再用C18-RP反相硅胶柱层析法提纯得双季铵盐二胺单体，洗脱剂为水/甲醇。该双季铵盐二胺单体的核磁共振氢谱图见图2。

实施例4

将lysine的胺基进行常规叔丁氧基保护后，和NG16按摩尔比为1.1：1.0溶解在二甲基亚砜中，然后将温度降至0℃及其以下后，加入以lysine的摩尔量计1.3倍的复合缩合剂，其中N, N’- 二环己基碳二亚胺：N-羟基琥珀酰亚胺=1.05：1，室温反应36h，得叔丁氧基保护的双季铵盐二胺；将叔丁氧基保护的双季铵盐二胺加入乙酸乙酯中溶解，然后室温下加入与乙酸乙酯等体积的饱和氯化氢的乙酸乙酯，搅拌反应2h，再用C18-RP反相硅胶柱层析法提纯得双季铵盐二胺单体，洗脱剂为水/甲醇。该双季铵盐二胺单体的核磁共振氢谱图见图3。

实施例5

将DAPA的胺基进行常规叔丁氧基保护后，和NG20按摩尔比为1.3：1.0溶解在二氯甲烷和二甲基亚砜混合溶剂（体积比=1:1）中，然后将温度降至0℃及其以下后，加入以DAPA的摩尔量计1.05倍的复合缩合剂，其中N, N’- 二环己基碳二亚胺：N-羟基琥珀酰亚胺=1.3：1，室温反应48h，得叔丁氧基保护的双季铵盐二胺；将叔丁氧基保护的双季铵盐二胺加入甲醇中溶解，然后室温下加入与甲醇等体积的饱和氯化氢的乙酸乙酯，搅拌反应3h，再用C18-RP反相硅胶柱层析法提纯得双季铵盐二胺单体，洗脱剂为水/甲醇。

    实施例6

将DMPA和NG8按摩尔比为1.1：1.0溶解在N,N二甲基乙酰胺中，然后将温度降至0℃及其以下后，加入以DMPA的摩尔量计1.1倍的复合缩合剂，其中N, N’- 二环己基碳二亚胺：1-羟基苯并三氮唑=1.3：1，室温反应20h得双季铵盐二醇单体，再用C18-RP反相硅胶柱层析法提纯得双季铵盐二醇单体，洗脱剂为水/甲醇。

实施例7

将DMBA和NG16按摩尔比为1.1：1.0溶解在二氯甲烷中，然后将温度降至0℃及其以下后，加入以DMBA的摩尔量计1.1倍的复合缩合剂，其中N, N’- 二异丙基碳二亚胺：N-羟基琥珀酰亚胺=1.3：1，室温反应24h得双季铵盐二醇单体，再用C18-RP反相硅胶柱层析法提纯得双季铵盐二醇单体，洗脱剂为水/甲醇。

实施例8-11

将PEG、PTMG搅拌升温至100℃下真空脱水120分钟后将温度降至70℃，加入IPDI和以总物料计5 wt‰的辛酸亚锡，在搅拌和氮气保护下预聚反应60分钟；将反应体系降至室温，再加入实施例3所得的双季铵盐二胺单体进行扩链反应20分钟；然后在搅拌速度≥800rpm下加水乳化，同时加入lysine再次扩链，并滴加稀氢氧化钠水溶液中和羧基，乳化反应120分钟。各原料的配比见表1。所得水性无毒抗菌聚氨酯乳液固含量约为20%。

实施例12-15

将PEG、PCL搅拌升温至90℃下真空脱水60分钟后将温度降至70℃，加入IPDI和以总物料计10wt‰的有机铋化合物，在搅拌和氮气保护下预聚反应60分钟；将反应体系降至室温，再加入实施例3所得的双季铵盐二胺单体进行扩链反应25分钟；然后在搅拌速度≥800rpm下加水乳化，同时加入lysine再次扩链，并滴加稀氢氧化钠水溶液中和羧基，乳化反应150分钟。各原料的配比见表1。所得水性无毒抗菌聚氨酯乳液固含量约为15%。其中用实施例12所得水性无毒抗菌聚氨酯乳液固体溶质的核磁共振氢谱图见图4，而红外光谱谱图见图7。

实施例16

将PEG、PCL搅拌升温至120℃下真空脱水60分钟后将温度降至75℃，加入IPDI和以总物料计10wt‰的有机铋化合物，在搅拌和氮气保护下预聚反应60分钟；将反应体系降至室温，再加入实施例2所得的双季铵盐二胺单体进行扩链反应20分钟；然后在搅拌速度≥800rpm下加水乳化，同时加入lysine再次扩链，并滴加稀氢氧化钾水溶液中和羧基，乳化反应120分钟。各原料的配比见表1。所得水性无毒抗菌聚氨酯乳液固含量约为5%。所得水性无毒抗菌聚氨酯乳液固体溶质的核磁共振氢谱图见图5，而红外光谱谱图见图7。

实施例17

本实施例除第一次加入的扩链剂为实施例4所得的双季铵盐二胺单体，其余的因与实施例16相同，故略去不述。所得水性无毒抗菌聚氨酯乳液固体溶质的核磁共振氢谱图见图6，而红外光谱谱图见图7。

实施例18、19

将PCL- PEG、PEG搅拌升温至120℃下真空脱水90分钟后将温度降至85℃，加入LDI和以总物料计1wt‰的辛酸亚锡，在搅拌和氮气保护下预聚反应150分钟；将反应体系降至室温，再加入实施例2所得的双季铵盐二胺单体进行扩链反应15分钟；然后在搅拌速度≥800rpm下加水乳化，同时加入DAPA再次扩链，并滴加稀氢氧化钾水溶液中和羧基，乳化反应240分钟。各原料的配比见表1。所得水性无毒抗菌聚氨酯乳液固含量约为30%。

实施例20、22

将PLA、PEG搅拌升温至100℃下真空脱水60分钟后将温度降至60℃，加入HDI和以总物料计5wt‰的有机铋化合物，在搅拌和氮气保护下预聚反应90分钟；将反应体系降至室温，再加入实施例6所得的双季铵盐二醇单体进行扩链反应150分钟；然后在搅拌速度≥800rpm下加水乳化，同时加入lysine再次扩链，并滴加稀碳酸氢钠水溶液中和羧基，乳化反应120分钟。各原料的配比见表1。所得水性无毒抗菌聚氨酯乳液固含量约为40%。

实施例21

本实施例除第一次加入的扩链剂为实施例7所得的双季铵盐二醇单体，其余的因与实施例20、22相同，故略去不述。

实施例23、24

将PLA- PEG、PEG搅拌升温至80℃下真空脱水120分钟后将温度降至60℃，加入HMDI和以总物料计3wt‰的辛酸亚锡，在搅拌和氮气保护下预聚反应45分钟；将反应体系降至室温，再加入实施例5所得的双季铵盐二胺单体进行扩链反应20分钟；然后在搅拌速度≥800rpm下加水乳化，同时加入DAPA再次扩链，并滴加稀碳酸氢钠水溶液中和羧基，乳化反应60分钟。各原料的配比见表1。所得水性无毒抗菌聚氨酯乳液固含量约为50%。

实施例25、26

将PPG、PEG搅拌升温至100℃下真空脱水60分钟后将温度降至85℃，加入LDI和以总物料计6wt‰的有机铋化合物，在搅拌和氮气保护下预聚反应120分钟；将反应体系降至室温，再加入EDA进行扩链反应20分钟；然后在搅拌速度≥800rpm下加水乳化，同时加入实施例1所得的双季铵盐二胺单体再次扩链，乳化反应240分钟。各原料的配比见表1。所得水性无毒抗菌聚氨酯乳液固含量约为20%。

实施例27、28

将PLA-PEG- PLA、PEG搅拌升温至100℃下真空脱水60分钟后将温度降至70℃，加入HMDI和以总物料计5wt‰的辛酸亚锡，在搅拌和氮气保护下预聚反应90分钟；将反应体系降至室温，再加入PDO进行扩链反应20分钟；然后在搅拌速度≥800rpm下加水乳化，同时加入实施例4所得的双季铵盐二胺单体再次扩链，乳化反应200分钟。各原料的配比见表1。所得水性无毒抗菌聚氨酯乳液固含量约为20%。

实施例29

本实施例除是将PEG、PCL、PLA三种聚合物二元醇在搅拌升温至100℃下真空脱水120分钟，其余的因与实施例21相同，故略去不述。

    对比例1

将PEG、PTMG搅拌升温至80℃下真空脱水120分钟后将温度降至70℃，加入IPDI和以总物料计10wt‰的辛酸亚锡，在搅拌和氮气保护下预聚反应120分钟；将反应体系降至室温，然后在搅拌速度≥800rpm下加水乳化，同时加入lysine扩链，并滴加稀氢氧化钠水溶液中和羧基，乳化反应120分钟。所得水性无毒聚氨酯乳液固含量约为20%。

对比例2

将PEG、PCL搅拌升温至90℃下真空脱水60分钟后将温度降至70℃，加入IPDI和以总物料计10wt‰的有机铋化合物，在搅拌和氮气保护下预聚反应60分钟；将反应体系降至室温，然后在搅拌速度≥800rpm下加水乳化，同时加入lysine再次扩链，并滴加稀氢氧化钠水溶液中和羧基，乳化反应150分钟。各原料的配比见表1。所得乳液固含量约为15%。所得水性无毒聚氨酯乳液固体溶质的核磁共振氢谱图见图3。

应用例1-4

将实施例8所得的水性无毒抗菌聚氨酯乳液用对比例1所得的水性聚氨酯乳液按30、15、6、3倍依次稀释得到的1、2、3、4四个样品。

为了考察以上部分实施例制备的含双季铵盐的二胺或二醇单体及水性无毒抗菌聚氨酯乳液是否成功合成，本发明做了以下表征：

1）核磁共振氢谱  实施例2、实施例3所得的含双季铵盐二胺单体核磁共振氢谱分别如图1、图2所示。图2中核磁共振氢谱 (400MHz, DMSO, δppm): 0.85 (t, 6H), 1.25 (m, 40H), 1.48 (m,2H), 1.63 (m, 6H), 1.73 (m, 2H), 1.93 (m,2H), 2.15(2H), 2.68 (t, 2H), 3.01 (m, 10H), 3.10 (m, 8H), 3.24 (m, 4H), 3.31 (m, 1H), 4.43 (m, 1H), 8.04 (m,2H)，其中3.01 ppm及3.10 ppm的H为所得单体中季铵盐N⁺上的甲基及亚甲基特征峰。

对比例2、实施例12、16、17所得的乳液固体溶质进行核磁共振氢谱测试，其结果见图3-7。图中a、b、c、d为PCL的特征峰，e为PEG的特征峰，f为引入了季铵盐的特征峰，而对比例2（图3）合成的水性聚氨酯乳液因不含双季铵盐，故该位置没有相应的特征峰。

2）傅里叶变换红外光谱测试  对比例2、实施例12、16、17所得的乳液固体溶质后进行傅里叶变换红外光谱测试，结果如图7所示。

为了考察所制备的水性无毒抗菌聚氨酯乳液的抗菌性能，本发明作了如下测试：

1）最低抑菌浓度(MIC)测试  具体是将实施例1-7所制备的含双季铵盐二胺或二醇单体、实施例8-29所制备的水性无毒抗菌聚氨酯乳液及对比例1、2所制备的水性无毒聚氨酯乳液在参考NCCLS标准方法下进行了最低抑菌浓度(MIC)测试，结果如表2所示。从表2的数据可见，当水性无毒抗菌聚氨酯乳液中双季铵盐含量增大时，其MIC逐渐减小，这是因为在该乳液中，亲水性的PEG和双季铵盐会分布于微粒外层，从而赋予了本发明水性无毒抗菌聚氨酯乳液良好的抗菌效果。

2）抗细菌粘附性能测试  先将对比例1所得的水性无毒聚氨酯乳液、实施例8-11及应用例1-4所得的水性无毒抗菌聚氨酯乳液成膜，然后剪成0.5×0.5cm膜片放入在2ml 10⁷CFU/ml 的含大肠杆菌及金黄色葡萄球菌的菌液中（营养肉汤培养基NB）于37℃、110 rpm培养2天，并用不含膜片的菌液为空白对照。两天后，将膜取出用无菌水冲洗3次，然后用超声波将膜上粘附的细菌震荡下来，经梯度稀释后平板计数【该测试是参考文献Wynne, J. H., P. A. Fulmer, et al. (2011). "Synthesis and Development of a Multifunctional Self-Decontaminating Polyurethane Coating." ACS Applied Materials & Interfaces 3(6): 2005-2011.中公开的方法进行的】，所得结果见图8。从图8来看，对于大肠杆菌，应用例2（季铵盐含量1.24wt %）的聚氨酯膜可达到99.9%的抗粘附效果。对于金黄色葡萄球菌，应用例1（季铵盐含量0.62wt %）可达到99%的抗粘附效果。以上结果表明本发明该系列水性无毒抗菌聚氨酯膜均具有良好的抗粘附性能。

3）抗细菌生物膜性能测试  将对比例2所得的水性无毒聚氨酯乳液、实施例12-15的水性无毒抗菌聚氨酯乳液成膜后，剪成0.5×0.5cm膜片分别放入2ml 10⁷CFU/ml含大肠杆菌及金黄色葡萄球菌的菌液中，其中大肠杆菌的培养基为LB+0.5%酪蛋白氨基酸的培养基，金黄色葡萄球菌的培养基为TSB+2%葡萄糖的培养基（这两种培养基均为有助于各自细菌生物膜的形成），在37℃、110rpm下培养2天，将膜取出无菌水冲洗3次，一组用超声波将细菌震荡下来，梯度稀释后平板计数，另一组使用戊二醛固定，结果见图9-11。从图9中可见加入了可以促使细菌形成生物膜的物质后，水性无毒抗菌聚氨酯膜达到较好的抗菌效果时双季铵盐的含量要比图8中实施例8-11高，相对不含双季铵盐的聚氨酯膜（对比例2），当季铵盐含量达到8.48% 时（实施例12），聚氨酯膜上几乎没有粘附金黄色葡萄球菌，而对大肠杆菌的抗菌效果要稍微差一些，但当季铵盐含量达到15.83%时（实施例13），膜表面也不再粘附大肠杆菌。从图10可见对于金黄色葡萄球菌，只有对比例2（A）表面粘附了金黄色葡萄球菌，但并没有形成生物膜，而其他样品表面则没有观察到细菌的存在，表明该水性无毒抗菌聚氨酯膜对金黄色葡萄球菌具有良好的抗生物膜活性。从图11的扫描电镜图可以看到，在对比例2（A）和实施例12（B）表面粘附了一层大肠杆菌生物膜，实施例13（C）所得的水性无毒抗菌聚氨酯膜则没有形成生物膜，该图表明当聚氨酯膜中季铵盐含量增大到一定程度后对大肠杆菌也具有良好的抗生物膜性能。这与超声震荡后平板计数结果（图9）相符合，说明本发明合成的水性无毒抗菌聚氨酯膜具有良好的抗生物膜活性。

表1

表2

Claims (8)

1.一种含双季铵盐二胺或二醇单体的制备方法，该方法是用如下通式结构的原料Ⅰ或Ⅱ与原料Ⅲ按常规有机缩合的方法进行反应，然后纯化即可：

其中R代表氢原子或碳原子数1～5的烷基；R₁代表碳原子为1～20的烷基或含氟烷基；Z为共价键或酰胺键或酯键，n为0-10的整数；k为1-10的整数；m为0-10的整数；t和r为0-10的整数；X为氯或溴原子，

该方法所制得的含双季铵盐二胺或二醇单体，其结构通式为：

其中，R₁代表碳原子为1～20的烷基或含氟烷基；Z为共价键或酰胺键或酯键，n为0-10的整数；k为1-10的整数；m为0-10的整数；t和r为0-10的整数；R代表氢原子或碳原子数为1～5的烷基；X为氯或溴原子。

2.根据权利要求1所述含双季铵盐二胺或二醇单体的制备方法，该方法所用的通式结构原料Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ中R代表氢原子或碳原子数1～5的烷基；t和r为0-5的整数；R₁代表碳原子为6-16的烷基或含氟烷基；Z为共价键或酰胺键或酯键，n为0-5的整数；k为1-5的整数；m为0-5的整数；X为氯或溴原子。

3.一种用权利要求1所述方法制备的含双季铵盐二胺或二醇单体作为扩链剂来制备水性无毒抗菌聚氨酯乳液的方法，该方法工艺步骤和条件如下：

①将12.5～33.4％聚合物二元醇在温度80～120℃下真空脱水60～120分钟；

②将温度降至60-85℃后，再加入50-66.7％二异氰酸酯和以总物料计1-10wt‰催化剂，于搅拌和氮气保护下预聚反应45～150分钟；

③加入1～37.5％扩链剂Ⅰ，并在20-70℃下扩链反应15-120分钟；

④在强力搅拌下加水进行乳化，或同时加入0～37.5％扩链剂Ⅱ再次扩链，并滴加0～37.5％中和剂，反应60-240分钟即可得到固含量为5-50％的水性无毒抗菌聚氨酯乳液；

或

①将12.5～33.4％聚合物二元醇在温度80～120℃下真空脱水60～120分钟；

②将温度降至60-85℃后，再加入50-66.7％二异氰酸酯和以总物料计1-10wt‰催化剂，于搅拌和氮气保护下预聚反应45～150分钟；

③加入0～37.5％扩链剂Ⅱ，并在20-70℃下扩链反应15-120分钟；

④在强力搅拌下加水进行乳化，并同时加入1～37.5％扩链剂Ⅰ再次扩链，并滴加0～37.5％中和剂，反应60-240分钟即可得到固含量为5-50％的水性无毒抗菌聚氨酯乳液；

所用物料的百分比未特别指明的均为摩尔百分比，扩链剂Ⅰ为含双季铵盐二胺或二醇单体中的任一种，扩链剂Ⅱ为分子量＜300的二元胺或二元醇中的任一种。

4.根据权利要求3所述的制备水性无毒抗菌聚氨酯乳液的方法，该方法中所用的扩链剂Ⅱ为1～37.5％，中和剂为1～37.5％。

5.根据权利要求3或4所述的制备水性无毒抗菌聚氨酯乳液的方法，该方法所用的扩链剂Ⅱ中二元醇为乙二醇、1，3-丙二醇、1，4-丁二醇、新戊二醇、1，6-己二醇、1，4-环己烷二甲醇、二羟甲基丙酸、二甘醇或四甘醇中的任一种，二元胺为肼、乙二胺、1，3-丙二胺、1，4-丁二胺、1，6-己二胺、异佛尔酮二胺、乙醇胺、丙醇胺或赖氨酸中的任一种；所用的催化剂可选用辛酸亚锡、辛酸锌、二月桂酸丁基锡三亚乙基二胺或有机铋化合物中的任一种；所用的中和剂为稀氢氧化钠水溶液、稀氢氧化钾水溶液、稀碳酸氢钠水溶液或氨水中的任一种，浓度为0.1-1mol/L。

6.一种由权利要求3制备的水性无毒抗菌聚氨酯乳液，该乳液按摩尔百分比计是由以下组分经乳化聚合而成：

其固含量为5-50％，且其中扩链剂Ⅰ为含双季铵盐二胺或二醇单体中的任一种；扩链剂Ⅱ为分子量＜300的二元胺/二元醇中的任一种。

7.根据权利要求6所述的水性无毒抗菌聚氨酯乳液，该乳液中所述扩链剂Ⅱ为1～37.5％，中和剂为1～37.5％。

8.根据权利要求6或7所述的水性无毒抗菌聚氨酯乳液，该乳液中所述的扩链剂Ⅱ中二元醇为乙二醇、1，3-丙二醇、1，4-丁二醇、新戊二醇、1，6-己二醇、1，4-环己烷二甲醇、二羟甲基丙酸、二甘醇或四甘醇中的任一种，二元胺为肼、乙二胺、1，3-丙二胺、1，4-丁二胺、1，6-己二胺、异佛尔酮二胺、乙醇胺、丙醇胺或赖氨酸中的任一种；所述的催化剂可选用辛酸亚锡、辛酸锌、二月桂酸丁基锡三亚乙基二胺或有机铋化合物中的任一种；所述的中和剂为稀氢氧化钠水溶液、稀氢氧化钾水溶液、稀碳酸氢钠水溶液或氨水中的任一种，浓度为0.1-1mol/L。