CN1034021A

CN1034021A - 免疫邻近催化剂的制备

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Publication number: CN1034021A
Application number: CN88107059A
Authority: CN
Inventors: 金彼得; 内维尔·R·卡伦巴哈
Original assignee: IGEN Inc
Current assignee: IGEN Inc
Priority date: 1987-09-02
Filing date: 1988-09-01
Publication date: 1989-07-19
Anticipated expiration: 2003-09-01
Also published as: ATE104341T1; JPH01163131A; EP0305870A3; IL87582A0; CN1056647C; EP0305870A2; DE3889041D1; KR890701131A; KR970003055B1; EP0305870B1; ZA886483B; AU2425788A; ES2051804T3; US5460960A; IL87582A; CA1340534C; GB2209340A; GB2209340B; GB8820172D0; WO1989001784A1

Abstract

制备用于某种化学反应的免疫邻近催化剂的方法，本发明还公开了使用免疫邻近催化剂的化学反应。

Description

本发明涉及新的免疫邻近催化剂。该催化剂是由抗体分子衍生的。其方法包括根据它与所选反应的转换态配合物结构的关系来选择一种半抗原，使得该半抗原在连接到一种载体蛋白质上并注入（有或没有辅助剂）某种动物以后，就能诱发产生所需抗体的免疫应答。该抗体通过与所选反应中的催化基团特异的共价连接而被修饰，由此产生一种免疫临近催化剂，这是一种底物特异的抗体催化剂。

催化剂被广泛地应用于化学、医药及食品加工工业不断地需要新型和/或改进的催化剂。人们希望对其特殊性、选择性、速率提高和稳定性方面作出改进。在已知的催化剂中，酶-天然存在的氨基酸或RNA聚合物-能够产生最高可能的反应速度，同时又保持较高的特异性。一些简单的催化剂（以有机物或金属为基质的）例如缺乏酶的特异性但常是较稳定的。这些较简单的催化剂通常缺少酶所固有的对反应的立体和区域的化学控制能力。

酶作为催化剂的成功应归功于它的褶皱（fold）能力（即假设的一种立体结构），因而对反应物产生特异结合的凹囊，并把在该凹囊中的催化活性基团置于紧靠断裂键附近，这些凹囊被人们称为活性部位。

创制新的酶（对某一预定反应物特异的并能催化所需反应）的一个主要障碍在于要对蛋白质如何褶皱形成活性部位有最起码的了解，某种酶（及它的催化性质）的微小变化是可以借助于部位突变来实现的。但是用单独一个氨基酸代替蛋白质序列中的另一个氨基酸会很大程度地且以无法预料的方式影响该分子的褶皱和/或功能。

要引用的具有代表性的现有技术是：国际专利PC1/US84/01951;G.P.Royer（AdvanceIn Catalysis 29，197，1980）;R.A.Lerner（Advances in Immunology 36，1，1984）;A.Tramontano等人（Proc Nat.Acad.Sci.，USA83，6736，1986）等人（FEBS letters 100，137，1979;104，201，1979;111，427，1980;和Biochim.Biophys.Acta 629，328，1980）;L.slobin（Biochemistry 5，2836，1966）;1986年6月23日提出的未决的美国专利申请V.S.S.N.877，273，V.Raso和B.D.Stollar（Biochemistry 14，585，591，1975）;A.Tramontano等人（Science 234，1566，1986）;和S.J.Pollack等人（Science 234，1570，1986）。

本发明包括一种生产对于所给定的化学反应的免疫邻近催化剂的方法。该方法包括：鉴别一个化学反应的一种反应物及一种催化基团，选择一种与所说反应物及催化基团的转换态对应的半抗原，利用所述的半抗原刺激一种产生抗体的免疫应答，从对于所说的半抗原特异的所说的免疫应答中得到的抗体进行分离和提纯，选择一种与所述试剂和催化基团的转换态配合物对应的但又不同于所说半抗原的转化半抗原，通过共价连接该催化基团，同时将所述催化基团特异结合在所述被提纯的抗体（作为所述转化半抗原的一部份）的结合部位上来对所述提纯抗体进行修饰，从而产生对所述化学反应有活性的抗体-催化基团配合物，从所生成的修饰物中分离出对所述化学反应有活性的抗体-催化基团配合物。

本发明包括新型免疫邻近催化剂及其产生方法。本发明的免疫邻近催化剂在体内、体外以及人类自身均能起作用。本发明的催化剂是抗体分子，它是通过用一种与所选定反应物和催化基团反应的转换态配合物有关或相似但又不同的半抗原进行免疫，随后再用转化的半抗原修饰而获得的。

半抗原与反应物及催化基团的关系是这样的：半抗原中至少有一个化学基团与反应物及催化基团中的一个基团在结构及排列方向上是相同的，这就保证该半抗原与反应物及催化基团共享抗原决定子，即由半抗原刺激的抗体结合必须与反应物及催化基团起作用，该半抗原在结构及化学上也必须与该反应物及催化基团在反应幸谋涞暮诵募傲蛹浇遣煌摹＠纾靡桓龌蚨喔龈呒酆诵娜ト〈从ξ锖痛呋胖腥我坏幕蛄秸叩暮诵摹Ｕ庑┤〈暮舜腥〈渥饔檬窃诟每固褰岷媳砻姘卜鸥ㄖ拇呋挪⒉艘桓龌蚨喔龆钔獾乃芄话Цㄒ蜃臃肿拥目籽ǎ庵忠桓龌蚨喔龌鞠嗨频幕呕虿谢拇嬖诒Ｖち烁冒肟乖敕从ξ锛按呋殴蚕砉驳目乖龆ㄗ印Ｒ虼苏饩捅Ｖち烁每固迥苎≡裥缘厥侗鸶梅从ξ铮⒔檬苁康拇呋欧旁谑实钡奈恢茫杂行У仄鸫呋饔谩Ａ硪环矫妫冒肟乖诮峁购突嫌敕从ξ锖痛呋旁诟梅从χ幸谋涞募母浇遣煌模庑┎畋鸢ㄓ靡桓鼋细呒厶暮巳〈从ξ锖痛呋哦咧械囊桓龌蚋嗾庋暮恕４送猓庑┤〈暮怂郊拥牟谢呐帕心苡盏级钔獾模ㄖ呕蛴糜诖俳呋饔玫挠肟固褰岷系母ㄒ蜃拥陌寄摇Ｕ庑┰诳固褰岷媳砻嬷写嬖诘亩钔饣盘岣吡舜呋判剩佣蟠筇岣吡怂俣取Ｗ詈螅冒肟乖谝敫每固逍纬傻墓布奂浇氪呋挪煌貌谢氪呋胖邢嘤Φ牟谢且谎幕蚓哂邢嗨频闹魈搴团帕蟹较颍椿鞠嗨啤５牵痹诖呋胖惺褂昧艘恢止饣钚越涣潦保肟乖邢嘤Φ幕旁蚴歉媒涣?一个不起反应的类似物，而当催化基团中使用了一种亲电子基团时，该半抗原中相应的基团则是一个带电荷的类似物，以在抗体结合表面诱发一个被定位的，起反应的亲核试剂。

接着对所述半抗原的免疫应答中获得的提纯的、特异的抗体通过与转化半抗原反应而被修饰。转化半抗原和抗原相似但有所不同。其关系如下：转化抗原和抗原除了下列几方面以外是相同的：1）真正的催化基团被用于转化半抗原中，而在半抗原中使用的是类似物;2）没有额外的残基被附加到任何在反应中要被改变的键附近的原子核上-就象半抗原情况下那样;3）反应中心的原子核，即结合半抗原催化基团类似物的半抗原基质类似物中的原子核，可以被改变以满足转化半抗原的稳定要求。在利用转化半抗原修饰以后，该抗体除了具有一般的较高的选择性结合能力以外，还具有催化能力。

由本方法获得的免疫邻近催化剂，不管是由多克隆还是由单克隆方法获得的，由于它们是在免疫应答中产生的，因而均是很好地褶皱的稳定蛋白质。因此，本发明避免了出现关于新型序列蛋白质褶皱的不确定性。利用本发明的半抗原制备抗体的免疫方法可以称为自动免疫。

本发明所述的蛋白质经过修饰后包括一类新的抗体，这类抗体能对它们的靶抗原物质（反应物）起化学反应，因为它们以酶的形式而不是被动结合抗原的形式催化这些靶分子中的键断裂。

使二分子的反应转换成单分子的反应极大地提高了反应速度。本发明的免疫邻近催化剂将起此作用并与反应物和催化基团一起使反应速度达到最高。被催化的反应类型仅受到能够连接到所述抗体上的催化基团的类型的限制。这些催化基团包括一般的酸碱性、亲核性、亲电子性和金属催化剂，也可以使用一种以上的催化基团，本发明催化剂所适用的两大类反应是水解反应和氧化-还原反应。

定义

反应物-在一个具体的化学转化过程中要被转化成产品的分子。

催化基团-具有催化活性的部分，它被共价结合到被诱发的抗体分子上，占据抗体分子上它的特异部位。

辅因子-参加该反应的一种或一些附加分子，水解反应中包括水。

联接剂基团-包括在催化基团中用来使催化基团与被诱发抗体形成共价相连接的部份。

半抗原-共价连接到一种载体蛋白质上的一种分子，它能诱发出一种对自身的抗体应答。

抗原-半抗原和载体结合起来的配合物，用来刺激免疫应答。

转化半抗原-用来将催化基团连接到被诱发抗体上的分子，同时它占据抗体结合位置处的特异凹囊。

所选的反应物和催化基团被表示成有四个部分的分子的转换态配合物。

化学式Ⅰ

其中在起催化作用的部份被定为X以及催化基团为K以后，不参加催化过程的R₁和R₂代表了该试剂上残余的化学基团。X代表了反应物中在反应期间要改变的键及其有关的核，K代表催化基团。

与反应物-催化基团配合物对应的本发明半抗原是一些选择得到的或者化学合成得到的具有如下结构的分子：

化学式Ⅱ

其中R′₁和R′_Z与反应物中的R1和R2基本相似（除了可能增加如图1所示的用于将半抗原键合到载体上的基团的基团），Y代表由一部分与试剂中X区域对应的半抗原分子组成的原子核和有关的键，而且：

（1）X和Y相互的关系在于Y比X具有更高的价态且多一个或几个键，表2表示了X和Y间的这种关系。

（2）Q代表一个（或多个）如表3所示的与（1）中Y结合的取代基，使得：

（a）当催化过程在抗体催化剂的活性表面中需要正电荷时，Q含有负电荷。反之亦然。

（b）当催化过程在抗体催化剂的活性表面中需要一个极性成分时，Q则为极性的和中性的。

（c）当催化过程在抗体催化剂的活性表面中需要一种非极性成分时，Q为非极性的（或疏水的）。

（d）如果反应中使用了一种或多种辅因子时，则Q应选择基本上是松散的取代基，以便在活性表面中产生孔穴，从而使一种或多种所述的辅因子得以结合。水解反应中辅因子包括水。

（e）如果需要在Y区域连接，则Q还含有一个如表1中所示的能将半抗原与载体键合起来的基团。

（3）Q′cat被合成为下列类型的分子：

K′-L′ 化学式Ⅲ

其中K′代表一种催化基团类似物，如表4所示，L′代表键合基团L的一个不反应的键合类似物，L′在抗体结合表面中诱导产生一种能与L起反应的基团，L′和L均被表示在表5中。

在几种可能的取代基均适合本发明的催化方法时，应优先选择那些能使试剂和半抗原之间结合亲和力差值最小的取代基，这些有关的亲和力已被列表表示在Pressman和Grossberg的专题论文中，例如象“The Structural Basis of Antibody Specificity，Benjamin amin NY.1969”中，这些数据可用来保证在试剂和半抗原的结合中具有充分的相似程度，以致能够利用本发明得到的免疫邻近催化剂将这两种分子结合起来。

（4）构成Y的残留基团R₁和R2₂可以被选择成与X中的相应基团相同或具有相似的大小及电荷，即它们基本相似。

前面所述的化学式Ⅰ-Ⅲ和规则规定了本发明中半抗原和试剂之间的对应关系，也就是说，半抗原根据前面的化学式Ⅰ-Ⅲ被选择成或化学合成得与反应物相对应。表6中描述了在一些重要反应中X的成分。

与半抗原对应的本发明的转化半抗原是选择得到的或经化学合成得到的具有如下结构的分子：

化学式Ⅳ

其中R₁和R2₂与反应物中的R₁和R2₂相同，Y与半抗原中的Y相同。Qcat含有活性催化基团K以及键合基团L，并且，

（1）Q′可以是和半抗原中相同的基团，或为了

发的抗体的结合亲和力，可以是氢。

（2）Qcat是一种化学合成的或选择的具有以下类型的分子：

K-L 化学式Ⅴ

其中K是如表4所示的被选择的催化基团，L是如表5所示的键合基团，它与选择的催化基团共价结合，用来将被选择的催化基团持久地、共价结合到被诱发的抗体上。当L被选择成含有一种光活性交联基团时，L′是该交联基团的不反应的类似物。

当L被选择成含有一种亲电子基团时，L′则是带电荷的不反应的类似物，该类似物能在抗体结合表面诱发一种定位的、起反应的亲核剂。

化学式Ⅳ和Ⅴ以及相应的文字规定了反应物、半抗原与转化半抗原之间的关系，也就是说，转化半抗原根据前面的化学式Ⅳ和Ⅴ被化学合成或选择成与反应物及半抗原相对应。

用诱发抗体培育该转化半抗原，转化半抗原与所述抗体起反应，或者被引起反应、Y基团和Qcat基团之间的键被裂解（例如用弱酸或弱碱）但断裂的方式使得抗体分子的完整性被保存住，而且基团从抗体结合部位上被除去，从而产生了一个完全的催化抗体。

表1

部分用于将半抗原连接到载体蛋白质上的键合基团的表。

基团连接载体的键

-（CH）^※n-NH₂胺

CO₂脂、胺

OH 酯

SH 二硫化物

※n可以变化，以使连接和抗原性最大，-CH₂以外的基团（如）可以用作为隔离基。

本发明的方法包括按照前面所述选择或合成一种半抗原，通过如前面提出的键合残基将所述的半抗原最好是共价键合到诸如锁孔形

血兰蛋白或用于此目年的标准使用的类似蛋白质这样的载体物质上，将该配合物作为抗原注入到合适的动物中以刺激免疫应答。经过一段产生所述应答足够长的时间以后，抽取该动物的血，按照标准程序萃取及分组（最好在含有共价键合半抗原的柱上）血清以除去非特异抗体，包括仅对载体有应答的那些抗体。然后用类似的转化半抗原（按照前面有关转化半抗原的规定进行选择或合成）培育该提纯抗体组分。按照所用的转化半抗原的类型，该提纯抗体-转化半抗原配合物起反应、被允许起反应、或者仅是简单提纯（如果反应是自发的话），然后用弱酸或弱碱处理该反应配合物-保存该抗体的结构-再用缓冲液进行彻底渗析和分组（最好在含有共价键合半抗原的柱上），利用常规手段测定此提纯制剂的催化活性，该催化活性可能会被不含Q′cat基团的半抗原类似物抑制，但不会被大小、结构相似的无关分子抑制。

如同该领域的专业人员显然知道的那样，这类免疫邻近催化剂可以用作为具有工业上重要性的化学反应的催化剂;例如它们可以作为洗涤剂中的活性成份，用于在“淀粉或纤维素向糖转化中降解碳水化合物，用来生产乳酪以及治疗人类疾病。

免疫邻近催化剂有用的其他领域是有机合成与生物聚合物的部位特异裂解以及药品或毒素的失活。

在有机合成中，它们对于手性化合物的合成，若干类似键之一的选择性反应以及对混合化合物之一的催化特别有用。传统的催化剂缺乏立体定向性、选择性和/或底物特异性，除了克服了这些问题以外，免疫邻近催化剂比传统的催化剂能更大地提高速度以及提供更合适的反应条件。

当合成中使用了保护基团时，免疫邻近催化剂还具有更重要的应用。免疫邻近催化剂能除去保护基团，而在其它方面不改变反应物。

作为部位特异裂解催化剂时，免疫临近催化剂从蛋白质定序到抗癌治疗均是有用的，为了简化蛋白质的定序，例如可以制备一种免疫邻近催化剂来催化N-未端甲酰或乙酰基团的水解，也可以制备一种免疫邻近催化剂来催化诸如色氨酸、蛋氨酸或组氨酸这样的稀少氨基酸处蛋白质的裂解。

给出如前面表中所示的用于制备免疫邻近催化剂的化合物只是为了说明本发明而不是为了限制本发明，这些化合物可以利用有机合成中的传统技术来制备。

本发明人的愿望在于在免疫酶（Immunozyme）的商标下在商业上发展出于此描述并提出权利要求的免疫邻近催化剂。

表2

在反应物X区域中核的一些高价态取代物

底物：X中的核半抗原：Y中的核

O，S（氧、硫） N或C（氯或碳）

N（氮） C（碳）

c（碳） P（磷）

表3

一些在半抗原Y区域中连接有用的取代基Q

A）用于在抗体结合表面导入（+）电荷

-CO^（-） ₂

-PO^（-2） ₄

-SO^（-2） ₄

-SO^（-2） ₃

B）用于在抗体结合表面导入（-）电荷

-NH^（+） ₃

-NRH^（+） ₂

-NR₂H^（+）

-NR^（+） ₃

-SR^（+） ₂

R＝任何一种稳定的烷基或芳基基团-所有R基团不必相同

用于取代试剂中的-OH

-Cl

-Br

-CF₃

＝O

用于产生极性环境

-NO₂

-N-（CH₂F）₂

-Cl

-Br

-CF₃

-SH

-OH

用于为水提供孔穴

-CO^（-） ₂

-NH₂/NH^（+） ₃

-NO₂

用于转化半抗原和半抗原的一些小分子催化剂琄和稳定的类似物K′

表5

用来将催化基团K连接到抗体上的一些基团L以及它们的对应基团L′，用于半抗原中

※n可以变化，以使连接及抗原性最大，-CH-以外的基团（

）可以用作为隔离基

表6

一些重反应中X的成份

A）一般的酯水解反应

B）一般的胺水解反应

E）一般的乙缩醛水解反应

表7

对于一些选定的反应，反应物-X，催化基团K、R₁和R₂;半抗原-Y，Q′cat、R₁和R₂;与转化半抗原Y-Q′catR₁和R₂的关系

A）反应：丁酸对硝基苯酯的水解反应

D）反应：Carbaryl的水解：

E）反应：由赖氨酸中除去苄氧羰基保护基团

Claims

1、生产用于化学反应的免疫邻近催化剂的方法，包括：

(1)对所说的反应鉴别出一种反应物及一种催化基团；

(2)选择一种与所说反应物及所说催化基团的转换态配合物相对应的半抗原。

(3)用所说的半抗原刺激一种免疫应答以产生抗体；

(4)由所说的免疫应答中分离出被提纯的对所说半抗原特异的抗体；

(5)选择一种与所说反应物及所说催化基团的转换态配合物相对应的转化半抗原，

(6)通过共价连接催化基团，同时将所说的催化基团特异键合到作为所说转化半抗原的一部分的所说提纯抗体的结合部位上，来对所说的提纯抗体进行修饰，从而产生对所说化学反应具有活性的抗体-催化基团配合物。

(7)由所说的修饰物中分离出对所说化学反应有活性的抗体-催化基团配合物

2、如权利要求1所述的方法，其中反应物及催化基团是用化学式：

表示，

转化半抗原是用化学式

其中X代表包括了在反应中被改变的反应物部分的核及有关键，K代表催化基团，而Y代表包括了半抗原分子和转化半抗原分子的类似部分的核及有关键，并且X和Y之间的关系是Y比X具有一个较高的价态并且多一个或更多的键。Q和Q′分别代表与半抗原和转化半抗原中的Y键合的一个或更多的取代基，Qcat代表催化基团以及与Y结合的键合基团，它以化学式K-L表示，其中K代表催化基团，而L代表键合基团，该键合基团是该分子的用于催化基团和抗体分子之间形成永久键的残余部分，Q′cat代表所选催化基团以及与Y键合基团的类似物，它用化学式K′-L′表示，其中K′代表K的不起反应的类似物，它与Y形成一种稳定键，L′是L的不起反应的类似物，它在抗体的结合表面中能诱导产生一个能与L起反应的基团。R₁，R₂和R′₁，R′₂代表反应物、半抗原和转化半抗原上其余的化学基团，它们不参加催化过程，R₁和R′₁以及R₂和R′₂分别地彼此基本相似。

3、如权利要求2所述的方法，其中Q是从由（a）一个正电荷、（b）一个负电荷，（c）极性、（d）非极性和（e）基本松散物（Substantial bulk）组成的取代基组中选择的。

4、如权利要求2所述的方法，其中Q′选自于由（a）一个正电荷、（b）一个负电荷，（c）极性、（d）非极性和（e）基本松散物和（f）氢组成的取代基组。

5、如权利要求2所述的方法，其中L含有一种光活性交联基团，而L′是所说交联基团不起反应的类似物。

6、如权利要求2所述的方法，其中L含有一个亲电子基团，而L′是一个带电荷的不起反应的类似物，它能在抗体结合表面中诱发一个定位的、可起反应的亲核基团。

7、如权利要求2所述的方法，其中X为O或S，Y为N或C。

8、如权利要求2所述的方法，其中X为N而Y为C

9、如权利要求2所述的方法，其中X为C而Y为P，

10、如权利要求3所述的方法，其中Q为一种由一个正电荷构成的取代基，

11、如权利要求10所述的方法，其中Q为从NH^（+） ₃，-NR₂HH^（+），-NR₂H^（+），-NR^（+） ₃和-SR^（+） ₂组成的组中选择出的一种取代基，

12、如权利要求3所述的方法，其中Q为由一个负电荷构成的取代基，

13、如权利要求12所述的方法，其中Q是从由-CO^（-） ₂、PO^（-2） ₄、和-SO^（-2） ₄组成的组中选择出的取代基，

14、如权利要求3所述的方法，其中Q是极性的一种取代基，

15、如权利要求14所述的方法，其中Q是从由-NO₂，

，-N-（CH₂F₂），-cl，-Br，-CF₃，-SH和-OH组成的组中选择出的一种取代基，

16、如权利要求5所述的方法，其中Q是非极性的一种取代基，

17、如权利要求16所述的方法，其中Q是从由-C（CH₃）₃，

，-CH₃，-CH（CH₃）₂，

组成的组中选出的一种取代基。

18、如权利要求3所述的方法，其中Q是由基本松散物（bulk）组成的取代基。

19、如权利要?8所述的方法，其中Q是从由-CO^（-） ₂，-NH₂-NH^（+） ₃和-NO₂组成的组中选出的一种取代基。

20、如权利要求2所述的方法，其中K是从由

，-NH₂，-OH，SH，

，-CO′₂H，-H₂PO₃和含有Fe，CO，Cu，Pb，Ti，Al，Pd，B或Mg的螯合物组成的组中选择出的一种催化剂。

21、如权利要求2所述的方法，其中K′是从由，-CH₂-，

和未配合的螯合物组成的组中选出的一种催化剂。

22、如权利要求1所述的方法，其中免疫应答是单克隆刺激起来的，

23、如权利要求1所述的方法，其中免疫应答是多克隆刺激起来的，

24、如权利要求1所述的方法，其中化学反应是一般的酸碱催化反应，

25、如权利要求1所述的方法，其中化学反应是一种亲核催化反应，

26、如权利要求24所述的方法，其中化学反应包括转换态的电荷稳定或不稳定。

27、如权利要求25所述的方法，其中化学反应包括转换态的电荷稳定或不稳定，

28、如权利要求1所述的方法，其中化学反应是一种氧化-还原催化反应

29、如权利要求24所述的方法，其中一般的酸碱催化反应是含有特定核酸序列的聚脱氧核苷酸或聚核苷酸的水解反应，

30、如权利要求25所述的方法，其中亲核催化反应是含有特定氨基酸序列的蛋白质分子的水解反应，

31、如权利要求26所述的方法，其中转换态的电荷稳定或不稳定是含有特定氨基酸序列的蛋白质分子的水解反应，

32、如权利要求27所述的方法，其中转换态的电荷稳定或不稳定是含有特定氨基酸序列的蛋白质分子的水解反应，

33、如权利要求24所述的方法，其中一般的酸碱催化反应是含有特定核酸序列的聚脱氧核苷酸或聚核苷酸的水解反应，

34、如权利要求25所述的方法，其中亲核催化反应是含有特定核酸序列的多聚脱氧核苷酸或多聚核苷酸的水解反应，

35、如权利要求26所述的方法，其中转换态的电荷稳定或不稳定是含有特定核酸序列的多聚脱氧核苷酸或多聚核糖苷酸的水解反应，

36、缛ɡ?7所述的方法，其中转换态的电荷稳定或不稳定是含有特定核酸序列的多聚脱氧核苷酸或多聚核糖苷酸的水解反应，

37、如权利要求24所述的方法，其中一般的酸碱催化反应是从由酯、酰胺和缩醛键组成的组中选出的药品的水解反应，

38、如权利要求25所述的方法，其中亲核催化反应是从由酯、酰胺和缩醛键组成的组中选出的药品的水解反应，

39、如权利要求24所述的方法，其中一般的酸碱催化反应是一种缩醛键的水解反应。

40、如权利要求39所述的方法，其中缩醛键处在含有特定糖序列的多糖中。

41、如权利要求25所述的方法，其中亲核催化反应是一种缩醛键的水解反应，

42、如权利要求41所述的方法，其中缩醛键处在含有特定糖序列的多糖中，

43、由权利要求1所述的方法制得的一种免疫邻近催化剂，

44、由权利要求2所述的方法制得的一种免疫邻近催化剂，

45、由权利要求2所述的方法中，在化学反应是一般酸碱催化反应时制得的一种免疫邻近催化剂

46、由权利要求2所述的方法中，在化学反应是亲核催化反应时制得的一种免疫邻近催化剂，

47、由权利要求24所述的方法中，在化学反应包括转换态的电荷稳定或不稳定时制得的一种免疫催化剂，

48、由权利要求25所述的方法中，在化学反应包括转换态的电荷稳定或不稳定时制得的一种免疫邻近催化剂，

49、由权利要求1所述方法中，在化学反应是一种氧化-还原催化反应时制得的一种免疫邻近催化剂

50、由权利要求25所述方法中，在一般的酸碱催化反应是含有特定氨基酸序列的蛋白质分子的水解反应时制得的一种免疫邻近催化剂，

51、由权利要求26所述方法中，在过渡态的电荷稳定或不稳定是含有特定氨基酸序列的蛋白质分子的水解反应时制得的一种免疫邻近催化剂。

52、由权利要求27所述方法中，在转换态的电荷稳定或不稳定是含有特定氨基酸序列的蛋白质分子的水解反应时制得的一种免疫邻近催化剂，

53、由权利要求24所述方法中，在一般的酸碱催化反应是含有特定核酸序列的多聚脱氧核苷酸或多聚核糖核苷酸的水解反应时制得的一种免疫邻近催化剂。

54、由权利要求25所述方法中，在亲核催化反应是含有特定核酸序列的多聚脱氧核苷酸或多聚核糖核苷酸的水解反应时制得的一种免疫邻近的催化剂，

55、由权利要求26所述方法中，在转换态的电荷稳定或不稳定是含有特定核酸序列的多聚脱氧核苷酸或多聚核糖核苷酸的水解反应时制得的一种免疫邻近催化剂，

56、由权利要求27所述方法中，在转换态的电荷稳定或不稳定是含有特定核酸序列的多聚脱氧核苷酸或多聚核糖核苷酸的水解反应时制得的一种免疫邻近催化剂，

57、由权利要求24所述方法中，在一般的酸碱催化反应是从由酯、酰胺和缩醛键组成的组中选出的药品的水解反应时制得的一种免疫邻近催化剂，

58、由权利要求25所述方法中，在亲核催化反应是从由酯、酰胺和缩醛键组成的组中选出的药品的水解反应时制得的一种免疫邻近催化剂，

59、由权利要求24所述方法中，在一般的酸碱催化反应是缩醛键的水解反应时制得的一种免疫邻近催化剂，

60、由权利要求59所述方法中，在缩醛键处在含有特定糖序列的多糖中时制得的一种免疫邻近催化剂，

61、由权利要求25所述方法中，在亲核催化反应是缩醛键的水解反应时制得的一种免疫邻近催化剂，

62、由权利要求61所述方法中，在缩醛键处在含有特定糖序列的多糖中时制得的一种免疫邻近催化剂。