CN1056647C - 免疫邻近催化剂的制备 - Google Patents

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Abstract

制备用于某种化学反应的免疫邻近催化剂的方法，本发明还公开了使用免疫邻近催化剂的化学反应。

Description

免疫邻近催化剂的制备
本发明涉及新的免疫邻近催化剂，该催化剂是由抗体分子衍生的。其方法包括根据它与所选反应的转换态配合物结构的关系来选择一种半抗原、使得该半抗原在连接到一种载体蛋白质上并注入(有或没有辅助剂)某种动物以后，就能诱发产生所需抗体的免疫应答。该抗体通过与所选反应中的催化基团特异的共价连接而被修饰，由此产生一种免疫临近催化剂，这是一种底物特异的抗体催化剂。
催化剂被广泛地应用于化学、医药及食品加工工业不断地需要新型和/或改进的催化剂。人们希望对其特殊性、选择性、速率提高和稳定性方面作出改进。在已知的催化剂中，酶——天然存在的氨基酸或RNA聚合物——能够产生最高可能的反应速度，同时又保持较高的特异性。一些简单的催化剂(以有机物或金属为基质的)例如缺乏酶的特异性但常是较稳定的。这些较简单的催化剂通常缺少酶所固有的对反应的立体和区域的化学控制能力。
酶作为催化剂的成功应归功于它的褶皱(fold)能力(即假设的一种立体结构)，因而对反应物产生特异结合的凹囊，并把在该凹囊中的催化活性基团置于紧靠断裂键附近，这些凹囊被人们称为活性部位。
创制新的酶(对某一预定反应物特异的并能催化所需反应)的一个主要障碍在于要对蛋白质如何褶皱形成活性部位有最起码的了解，某种酶(及它的催化性质)的微小变化是可以借助于部位突变来实现的。但是用单独一个氨基酸代替蛋白质序列中的另一个氨基酸会很大程度地且以无法预料的方式影响该分子的褶皱和/或功能。
要引用的具有代表性的现有技术是：国际专利PCT/US84/01951；G.P.Royer(AdvanceIn Catalysis 29，197，1980)；R.A.Lerner(Advancesin Immunology 36，1，1984)；A.Tramontano等人(Proc Nat.Acad.Sci.，USA83，6736，1986)等人(FEBS Letters 100，137，1979；104，201，1979；111，427，1980；和Biochim.Biophys.Acta 629，328，1980)；L.slobin(Biochemistry 5，2836，1966)；1986年6月23日提出的未决的美国专利申请V.S.S.N.877,273，V.Raso和B.D.Stollar(Biochemistry 14，585，591，1975)；A.Tramontano等人(Science 234，1566，1986)；和S.J.Pollack等人(Science 234，1570，1986)。
本发明包括一种生产对于所给定的化学反应的免疫邻近催化剂的方法。该方法包括：鉴别一个化学反应的一种反应物及一种催化基团，选择一种与所说反应物及催化基团的转换态对应的半抗原，利用所述的半抗原刺激一种产生抗体的免疫应答，从对于所说的半抗原特异的所说的免疫应答中得到的抗体进行分离和提纯，选择一种与所述试剂和催化基团的转换态配合物对应的但又不同于所说半抗原的转化半抗原，通过共价连接该催化基团，同时将所述催化基团特异结合在所述被提纯的抗体(作为所述转化半抗原的一部份)的结合部位上来对所述提纯抗体进行修饰，从而产生对所述化学反应有活性的抗体——催化基团配合物，从所生成的修饰物中分离出对所述化学反应有活性的抗体——催化基团配合物。
本发明包括新型免疫邻近催化剂及其产生方法。本发明的免疫邻近催化剂在体内、体外以及人类自身均能起作用。本发明的催化剂是抗体分子，它是通过用一种与所选定反应物和催化基团反应的转换态配合物有关或相似但又不同的半抗原进行免疫，随后再用转化的半抗原修饰而获得的。
半抗原与反应物及催化基团的关系是这样的：半抗原中至少有一个化学基团与反应物及催化基团中的一个基团在结构及排列方向上是相同的，这就保证该半抗原与反应物及催化基团共享抗原决定子，即由半抗原刺激的抗体结合必须与反应物及催化基团起作用，该半抗原在结构及化学上也必须与该反应物和催化基团在反应中要改变的核心及联接键附近是不同的。例如，用一个或多个高价核心去取代反应物和催化基团中任一的或两者的核心。这些取代的核带有取代基，其作用是在该抗体结合表面安放辅助的催化基团并产生了一个或多个额外的所能够包围辅因子分子的孔穴，这种一个或多个基本相似的基团或残基的存在保证了该半抗原与反应物及催化基团共享公共的抗原决定子。因此这就保证了该抗体能选择性地识别该反应物，并将该受束缚的催化基团放在适当的位置，以有效地起催化作用。另一方面，该半抗原在结构和化学上与反应物和催化基团在该反应中要改变的键的附近是不同的，这些差别包括用一个较高价态的核取代反应物和催化基团二者中的一个或更多这样的核。此外，这些取代的核所附加的残基的排列能诱导额外的，辅助基团或用于促进催化作用的与抗体结合的辅因子的凹囊。这些在抗体结合表面中存在的额外基团提高了催化基团效率，从而大大提高了速度。最后，该半抗原在要与该抗体形成的共价键附近与催化基团不同，该残基与催化基团中相应的残基是一样的或具有相似的主体和排列方向，即基本相似。但是，当在催化基团中使用了一种光活性交联剂时，半抗原中相应的基团则是该交联剂一个不起反应的类似物，而当催化基团中使用了一种亲电子基团时，该半抗原中相应的基团则是一个带电荷的类似物，以在抗体结合表面诱发一个被定位的，起反应的亲核试剂。
接着对所述半抗原的免疫应答中获得的提纯的、特异的抗体通过与转化半抗原反应而被修饰。转化半抗原和抗原相似但有所不同。其关系如下：转化抗原和抗原除了下列几方面以外是相同的：1)真正的催化基团被用于转化半抗原中，而在半抗原中使用的是类似物；2)没有额外的残基被附加到任何在反应中要被改变的键附近的原子核上——就象半抗原情况下那样；3)反应中心的原子核，即结合半抗原催化基团类似物的半抗原基质类似物中的原子核，可以被改变以满足转化半抗原的稳定要求。在利用转化半抗原修饰以后，该抗体除了具有一般的较高的选择性结合能力以外，还具有催化能力。
由本方法获得的免疫邻近催化剂，不管是由多克隆还是由单克隆方法获得的，由于它们是在免疫应答中产生的，因而均是很好地褶皱的稳定蛋白质。因此，本发明避免了出现关于新型序列蛋白质褶皱的不确定性。利用本发明的半抗原制备抗体的免疫方法可以称为自动免疫。
本发明所述的蛋白质经过修饰后包括一类新的抗体，这类抗体能对它们的靶抗原物质(反应物)起化学反应，因为它们以酶的形式而不是被动结合抗原的形式催化这些靶分子中的键断裂。
使二分子的反应转换成单分子的反应极大地提高了反应速度。本发明的免疫邻近催化剂将起此作用并与反应物和催化基团一起使反应速度达到最高。被催化的反应类型仅受到能够连接到所述抗体上的催化基团的类型的限制。这些催化基团包括一般的酸碱性、亲核性、亲电子性和金属催化剂，也可以使用一种以上的催化基团，本发明催化剂所适用的两大类反应是水解反应和氧化——还原反应。
定义
反应物——在一个具体的化学转化过程中要被转化成产品的分子。
催化基团——具有催化活性的部分，它被共价结合到被诱发的抗体分子上，占据抗体分子上它的特异部位。
辅因子——参加该反应的一种或一些附加分子，水解反应中包括水。
联接剂基团——包括在催化基团中用来使催化基团与被诱发抗体形成共价相连接的部份。
半抗原——共价连接到一种载体蛋白质上的一种分子，它能诱发出一种对自身的抗体应答。
抗原——半抗原和载体结合起来的配合物，用来刺激免疫应答。
转化半抗原——用来将催化基团连接到被诱发抗体上的分子。同时它占据抗体结合位置处的特异凹囊。
所选的反应物和催化基团被表示成有四个部分的分子的转换态配合物。其中在起催化作用的部份被定为X以及催化基团为K以后，不参加催化过程的R1和R2代表了该试剂上残余的化学基团。X代表了反应物中在反应期间要改变的键及其有关的核，K代表催化基团。
与反应物——催化基团配合物对应的本发明半抗原是一些选择得到的或者化学合成得到的具有如下结构的分子：
Figure C8810705900131
其中R′1和R′2与反应物中的R1和R2基本相似(除了可能增加如图1所示的用于将半抗原键合到载体上的基团的基团)，Y代表由一部分与试剂中X区域对应的半抗原分子组成的原子核和有关的键，而且：
(1)X和Y相互的关系在于Y比X具有更高的价态且多一个或几个键，表2表示了X和Y间的这种关系。
(2)Q代表一个(或多个)如表3所示的与(1)中Y结合的取代基，使得：
(a)当催化过程在抗体催化剂的活性表面中需要正电荷时，Q含有负电荷。反之亦然。
(b)当催化过程在抗体催化剂的活性表面中需要一个极性成分时，Q则为极性的和中性的。
(c)当催化过程在抗体催化剂的活性表面中需要一种非极性成分时，Q为非极性的(或疏水的)。
(d)如果反应中使用了一种或多种辅因子时，则Q应选择基本上是松散的取代基，以便在活性表面中产生孔穴，从而使一种或多种所述的辅因子得以结合。水解反应中辅因子包括水。
(e)如果需要在Y区域连接，则Q还含有一个如表1中所示的能将半抗原与载体键  合起来的基团。
(3)Q′cat被合成为下列类型的分子：
             K′-L′    化学式III
其中K′代表一种催化基团类似物，如表4所示，L′代表键合基团L的一个不反应的键合类似物，L′在抗体结合表面中诱导产生一种能与L起反应的基团，L′和L均被表示在表5中。
在几种可能的取代基均适合本发明的催化方法时，应优先选择那些能使试剂和半抗原之间结合亲和力差值最小的取代基，这些有关的亲和力已被列表表示在Pressman和Grossberg的专题论文中，例如象“The Structural Basis of Antibody Specificity，BenjaminNY.1969”中，这些数据可用来保证在试剂和半抗原的结合中具有充分的相似程度，以致能够利用本发明得到的免疫邻近催化剂将这两种分子结合起来。
(4)构成Y的残留基团R1和R22可以被选择成与X中的相应基团相同或具有相似的大小及电荷，即它们基本相似。
前面所述的化学式I-III和规则规定了本发明中半抗原和试剂之间的对应关系，也就是说，半抗原根据前面的化学式I-III被选择成或化学合成得与反应物相对应。表6中描述了在一些重要反应中X的成分。
与半抗原对应的本发明的转化半抗原是选择得到的或经化学合成得到的具有如下结构的分子：
Figure C8810705900141
其中R1和R22与反应物中的R1和R22相同，Y与半抗原中的Y相同。Qcat含有活性催化基团K以及键合基团L，并且，
(1)Q′可以是和半抗原中相同的基团，或为了                   发的降低 对称抗体的结合亲和力，可以是氢，
(2)Qcat是一种化学合成的或选择的具有以下类型的分子：
                  K-L                化学式V其中K是如表4所示的被选择的催化基团，L是如表5所示的键合基团，它与选择的催化基团共价结合，用来将被选择的催化基团持久地、共价结合到被诱发的抗体上。当L被选择成含有一种光活性交联基团时，L′是该交联基团的不反应的类似物。
当L被选择成含有一种亲电子基团时，L′则是带电荷的不反应的类似物，该类似物能在抗体结合表面诱发一种定位的、起反应的亲核剂。
化学式IV和V以及相应的文字规定了反应物、半抗原与转化半抗原之间的关系，也就是说，转化半抗原根据前面的化学式IV和V被化学合成或选择成与反应物及半抗原相对应。
用诱发抗体培育该转化半抗原，转化半抗原与所述抗体起反应，或者被引起反应、Y基团和Qcat基团之间的键被裂解(例如用弱酸或弱碱)但断裂的方式使得抗体分子的完整性被保存住，而且
Figure C8810705900152
基团从抗体结合部位上被除去，从而产生了一个完全的催化抗体。
                  表1部分用于将半抗原连接到载体蛋白质上的键合基团的表。基团                               连接载体的键-(CH)※n-NH2                     胺CO2                               脂、胺OH                                 酯SH                                 二硫化物※n可以变化，以使连接和抗原性最大，-CH2以外的基团
Figure C8810705900161
可以用作为隔离基。
                    表2
        在反应物X区域中核的一些高价态取代物底物：X中的核              半抗原：Y中的核O，S(氧、硫)               N或C(氮或碳)N(氮)                      C(碳)c(碳)                      P(磷)
                  表3
  一些在半抗原Y区域中连接有用的取代基O
A)用于在抗体结合表面导入(+)电荷
-CO2 (-)
-PO4 (-2)
-SO4 (-2)
-SO3 (-2)
B)用于在抗体结合表面导入(-)电荷
-NH3 (+)，
-NRH2 (+)
-NR2H(+)
-NR3 (+)
-SR2 (+)
R＝任何一种稳定的烷基或芳基基团—所有R基团不必相同用于取代试剂中的-OH
-Cl
-Br
-CF3
＝O
用于产生极性环境
-NO2
Figure C8810705900181
-N-(CH2F)2
-Cl
-Br
-CF3
-SH
-OH
-CH3
-CH-(CH3)2用于为水提供孔穴
-CO2 (-)
-NH2/NH3 (+)
-NO2用于转化半抗原和半抗原的一些小分子催化剂，K和稳定的类似物K′
催化基团、K              类似物K′
Figure C8810705900192
-NH2                                     -CH2-
-OH                                       -NH2-
                                          -CH2-
-SH                                       -NH2-
                                          -CH2-
Figure C8810705900193
金属配合物                              不反应的配合物
                                 (无金属或恰当的金属)-NH2                                        -CH2-OH                                          -CH2-SH                                          -CH2
Figure C8810705900194
表5用来将催化基团K连接到抗体上的一些基团L以及它们的对应基团L′，用于半抗原中键合基团，L                           键合基团类似物，L′
Figure C8810705900201
Figure C8810705900202
Figure C8810705900203
※n可以变化，以使连接及抗原性最大，-CH-以外的基团(如 NH-)可以用作为隔离基
              表6一些重反应中X的成份A)一般的酯水解反应
Figure C8810705900211
B)一般的胺水解反应 F)一般的缩醛水解反应
Figure C8810705900221
                       表7
对于一些选定的反应，反应物-X，催化基团K、R1和R2；半抗原-Y，Q′cat、R1和R2；与转化半抗原Y-Q′cat、R1和R2的关系
A)反应：丁酸对硝基苯酯的水解反应
Figure C8810705900222
Figure C8810705900231
B)反应：氨酸的水解反应
Figure C8810705900241
Figure C8810705900251
C)反应：由丝氨酸中除去N-末端乙酸基
Figure C8810705900252
D)反应：Carbaryl的水解：
Figure C8810705900271
E)反应：由赖氨酸中除去芐氧羰基保护基团
Figure C8810705900291
F)反应：苯佐卡因的水解
Figure C8810705900292
Figure C8810705900301
G)反应：3-(2-甲苯氧基)-1，2-丙＝醇氨基甲酸酯(MephenesinCarbamate)的水解 H)反应，苯乙酰脲的水解反应
Figure C8810705900322
I)反应，胆甾醇酯的水解
Figure C8810705900332
R＝长链脂肪酸，通常带有至少一个双键
Figure C8810705900333
Figure C8810705900341
本发明的方法包括按照前面所述选择或合成一种半抗原，通过如前面提出的键合残基将所述的半抗原最好是共价键合到诸如锁孔形血兰蛋白或用于此目的标准使用的类似蛋白质这样的载体物质上，将该配合物作为抗原注入到合适的动物中以刺激免疫应答。经过一段产生所述应答足够长的时间以后，抽取该动物的血，按照标准程序萃取及分组(最好在含有共价键合半抗原的柱上)血清以除去非特异抗体，包括仅对载体有应答的那些抗体。然后用类似的转化半抗原(按照前面有关转化半抗原的规定进行选择或合成)培育该提纯抗体组分。按照所用的转化半抗原的类型，该提纯抗体——转化半抗原配合物起反应、被允许起反应、或者仅是简单提纯(如果反应是自发的话)，然后用弱酸或弱碱处理该反应配合物——保存该抗体的结构——再用缓冲液进行彻底渗析和分组(最好在含有共价键合半抗原的柱上)，利用常规手段测定此提纯制剂的催化活性，该催化活性可能会被不含Q′cat基团的半抗原类似物抑制，但不会被大小、结构相似的无关分子抑制。
如同该领域的专业人员显然知道的那样，这类免疫邻近催化剂可以用作为具有工业上重要性的化学反应的催化剂；例如它们可以作为洗涤剂中的活性成份，用于在“淀粉或纤维素向糖转化中降解碳水化合物，用来生产乳酪以及治疗人类疾病。
免疫邻近催化剂有用的其他领域是有机合成与生物聚合物的部位特异裂解以及药品或毒素的失活。
在有机合成中，它们对于手性化合物的合成，若干类似键之一的选择性反应以及对混合化合物之一的催化特别有用。传统的催化剂缺乏立体定向性，选择性和/或底物特异性，除了克服了这些问题以外，免疫邻近催化剂比传统的催化剂能更大地提高速度以及提供更合适的反应条件。
当合成中使用了保护基团时，免疫邻近催化剂还具有更重要的应用。免疫邻近催化剂能除去保护基团，而在其它方面不改变反应物。
作为部位特异裂解催化剂时，免疫临近催化剂从蛋白质定序到抗癌治疗均是有用的，为了简化蛋白质的定序，例如可以制备一种免疫邻近催化剂来催化N-未端甲酰或乙酰基团的水解，也可以制备一种免疫邻近催化剂来催化诸如色氨酸、蛋氨酸或组氨酸这样的稀少氨基酸处蛋白质的裂解。
给出如前面表中所示的用于制备免疫邻近催化剂的化合物只是为了说明本发明而不是为了限制本发明，这些化合物可以利用有机合成中的传统技术来制备。
本发明人的愿望在于在免疫酶(Immunozyme)的商标下在商业上发展出于此描述并提出权利要求的免疫邻近催化剂。

Claims (22)

1.生产用于化学反应的免疫邻近催化剂的方法，其中包括下列步骤：
(a)对所述反应的反应物和所选择的催化基团的转换态配合物选择半抗原；
(b)使所述半抗原与载体蛋白质共价连接；
(c)诱发用来产生所述半抗原的抗体的免疫应答；
(d)从所述的对所述半抗原来说是特异的免疫应答分离抗体；
(e)对所述反应的反应物和催化基团的转换态配合物选择转化半抗原，该转化半抗原还包括与它共价相连的所述催化基团；
(f)将所述抗体与所述的转化半抗原一起培养，形成所述的免疫邻近催化剂；以及
(g)分离所述的对所述化学反应是活性的免疫邻近催化剂；
其中反应物由下式表示：
                R1-X-R2反应物和所选择的催化基团的转换态配合物用下式表示：用于所述的转换态配合物的半抗原由下式表示：
Figure C8810705900022
而所述的转化半抗原由下式表示：
式中X是在所述反应中被改变的反应物的部分，K是催化基团，Y是类似于X的反应部位，X和Y相互类似，Y表示处在其转化态的X，Q和Q′分别代表在半抗原和转化半抗原中与Y键合的一个或多个取代基，Qcat是
                   K-L
其中L代表联接基团，它是用于在催化基团和抗体分子之间形成永久键的分子的部分，Q′cat是
                   K′-L′
其中K′代表K的不起反应的类似物，它可与Y形成一个稳定键；L′代表L的不起反应的类似物，它在抗体的结合表面中诱导产生一个能与L反应的基团，R1、R2、R′1和R′2代表反应物、半抗原和转化半抗原的其余化学基团，它们不参与催化，R1和R′1以及R2和R′2分别地彼此基本类似，所述的R′1以及R′2分别与R1和R2具有相似的大小和电荷，其中的化学反应选自含有特定氨基酸序列的蛋白质分子的水解反应；缩醛键的水解反应，其中的缩醛键是含特定糖序列的多糖；和具有选自酯键、酰胺键和缩醛键的键的药物的水解反应。
2.根据权利要求1的方法，其中L含有一种光活性交联基团，而L′是所述交联基团的不起反应的类似物。
3.根据权利要求1的方法，其中X是
Figure C8810705900041
半抗原中的Y-Q是K是
Figure C8810705900043
Q′cat是转化半抗原中的Y-Q′是
Figure C8810705900045
K′是L是
Figure C8810705900052
以及L′是
Figure C8810705900053
4.根据权利要求1的方法，其中Q选自：(a)带正电荷的取代基，(b)带负电荷的取代基，(c)极性取代基，(d)非极性取代基，和(e)基本松散的取代基。
5.根据权利要求1的方法，其Q′选自：(a)带有正电荷的取代基，(b)带有负电荷的取代基，(c)极性取代基，(d)非极性取代基，(e)基本松散的取代基，和(f)氢。
6.根据权利要求1的方法，其中L含有光活性的交联基团，L′是所述交联基团的不起反应的类似物。
7.根据权利要求1的方法，其中L含有亲电子基团，L′是带电荷的不起反应的类似物，它在抗体结合表面中诱发反应亲核性以增强催化活性。
8.根据权利要求1的方法，其中X是其中有一种选自氧和硫的元素的部分，Y是其中有一种选自氮和碳的元素的部分。
9.根据权利要求1的方法，其中X是其中有氮的部分，而Y是其中有碳的部分。
10.根据权利要求1的方法，其中X是其中有碳的部分，而Y是其中有磷的部分。
11.根据权利要求4的方法，其中Q是具有正电荷的取代基。
12.根据权利要求11的方法，其中所述取代基是-NH3 (+)。
13.根据权利要求4的方法，其中Q是具有负电荷的取代基，所述取代基选自-CO2 (-)、-PO4 (-2)、-SO4 (-2)和-SO3 (-2)。
14.根据权利要求4的方法，其中Q是选自下列基团的极性取代基：
-NO2、-C(O)-NH2、-N(CH2F)2、-Cl、Br、-CF3、-SH、
-C(O)-CH3和-OH。
15.根据权利要求4的方法，其中Q是选自下列基团的非极性取代基：-C(CH3)3、-CH3、-CH(CH3)2、 和
Figure C8810705900062
16.根据权利要求4的方法，其中Q是选自下列基团的具有基本松散的取代基：
-CO2 (-)、-NH2、-NH3 (+)和-NO2。
17.根据权利要求1的方法，其中K′选自下列基团和未配合的螯合物，所述基团是：
Figure C8810705900063
-CH2-，
Figure C8810705900064
Figure C8810705900065
18.根据权利要求1的方法，其中所述催化基团包括酸-碱催化剂。
19.根据权利要求1的方法，其中所述催化基团包括亲核性催化剂。
20.根据权利要求1的方法，其中所述催化基团包括氧化-还原催化剂。
21.根据权利要求1的方法，其中所述化学反应是含有特定核酸序列的多聚脱氧核苷酸或多聚核糖核苷酸的水解反应。
22.根据权利要求1的方法，其中K选自下列基团：NH2，-OH，SH，-CO2H，-H2PO3，
Figure C8810705900073
而螯合物所含的元素选自Fe、Co、Cu、Pb、Ti、Al、Pd、B和Mg。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA893284B (en) * 1988-05-04 1990-03-28 Igen Inc Peptide analogs and their use as haptens to elicit catalytic antibodies
US5215889A (en) * 1988-11-18 1993-06-01 The Regents Of The University Of California Catalytic and reactive polypeptides and methods for their preparation and use
US5162218A (en) * 1988-11-18 1992-11-10 The Regents Of The University Of California Conjugated polypeptides and methods for their preparation
DK547589D0 (da) * 1989-11-02 1989-11-02 Novo Nordisk As Fremgangsmaade til fremstilling af organiske forbindelser
AU2686592A (en) * 1991-10-04 1993-05-03 Sandoz Ltd. Tetraphenylporphyn derivatives
GB9510830D0 (en) * 1995-05-27 1995-07-19 Zeneca Ltd Proteins
WO2004011076A2 (en) 2002-07-25 2004-02-05 Boston Scientific Limited Medical device for navigation through anatomy and method of making same
US7001369B2 (en) 2003-03-27 2006-02-21 Scimed Life Systems, Inc. Medical device
US7850623B2 (en) 2005-10-27 2010-12-14 Boston Scientific Scimed, Inc. Elongate medical device with continuous reinforcement member

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4196265A (en) * 1977-06-15 1980-04-01 The Wistar Institute Method of producing antibodies
US4492751A (en) * 1978-04-10 1985-01-08 Miles Laboratories, Inc. Heterogenous specific binding assay employing an enzyme substrate as label
US4376110A (en) * 1980-08-04 1983-03-08 Hybritech, Incorporated Immunometric assays using monoclonal antibodies
US4493890A (en) * 1981-03-23 1985-01-15 Miles Laboratories, Inc. Activated apoglucose oxidase and its use in specific binding assays
WO1985002414A1 (en) * 1983-11-29 1985-06-06 Igen, Inc. Method of catalyzing chemical reactions
US4659567A (en) * 1984-09-07 1987-04-21 Scripps Clinic & Research Foundation Molecules with antibody combining sites that bind to hydrolytic transition states
US5030717A (en) * 1986-09-17 1991-07-09 Scripps Clinic And Research Foundation Antibodies which catalyze hydrolysis of ester bonds
US4963355A (en) * 1986-06-23 1990-10-16 Igen, Inc. Production of antibody catalysts
US4792446A (en) * 1986-06-23 1988-12-20 Igen, Inc. Production of antibody catalysts
US4900674A (en) * 1987-05-28 1990-02-13 Scripps Clinic And Research Foundation Antibody combining sites that exhibit amide or ester synthase activity

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