CN103304473A - 亚氨基吡格列酮的制备方法及相关中间体 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及亚氨基吡格列酮的制备方法及相关中间体式3化合物,具体制备方法为由2-(2-(4-(氯甲基)苯氧基)乙基)-5-乙基吡啶与乙酰乙酸乙酯反应得到式3化合物,式3化合物经溴化得到苯丙酸-α-溴代-4-[2-(5-乙基-2-吡啶)乙氧基乙酯,苯丙酸-α-溴代-4-[2-(5-乙基-2-吡啶)乙氧基乙酯再与硫脲环合制得亚氨基吡格列酮。所提供的制备方法为一种新的亚氨基吡格列酮的制备方法,避免了易燃、有毒的丙烯酸乙酯的使用,该合成方法易于操作,且收率高,适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于医药化工领域,具体涉及亚氨基吡格列酮的制备方法及相关的中间体化合物。
背景技术
5-{4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)-乙氧基]-苄基}-2-亚氨基-4-噻唑烷酮,即亚氨基吡格列酮,英文名:5-{4-[2-(5-Ethyl-2-pyridyl)ethoxy]benzyl}-2-imino-4-thiazolidinone,CAS号:105355-26-8,是吡格列酮的重要中间体,结构如下式1所示:
吡格列酮,英文名pioglitazone,化学名5-[4-[2-(5-乙基-2-吡啶)乙氧基]苯甲基]-2,4-噻唑烷二酮,是噻唑烷二酮类抗糖尿病药物,有降血糖、降血脂和降血胰岛素的作用,是治疗2型糖尿病药物中较为安全的药物。吡格列酮由日本武田与礼来公司合作开发成功,1997年7月经美国FDA批准后上市并于2005年进入中国。国内有20余家企业在生产该品,形成了国产品占据市场主导地位的局势。
PCT专利申请WO2006035459(公开日:2006-04-06)公布了一种吡格列酮的路线。该路线先制备亚氨基吡格列酮,再与碳酸氢钠溶液反应、用盐酸处理后得到吡格列酮。路线如下所示:
该路线由2-(5-乙基-2-吡啶)乙醇(Ⅰ)与对氟硝基苯(Ⅱ)在碱溶液和催化剂中反应,得到式Ⅲ化合物5-乙基-2-(2-(4-硝基苯氧基)乙基)吡啶;式Ⅲ化合物经催化还原得到4-氨苯乙醚类化合物(Ⅳ);然后化合物Ⅳ与丙烯酸乙酯(Ⅴ)、溴化氢在催化剂CuO中进行芳基化反应生成α-溴取代的羧酸类衍生物(Ⅵ);不稳定的Ⅵ化合物然后与硫脲(Ⅶ)环合生成了2-亚氨基-4-噻唑烷酮类化合物Ⅷ,即亚氨基吡格列酮;亚氨基吡格列酮再与碳酸氢钠溶液反应、用盐酸处理后即得到吡格列酮。
但该路线中,由4-氨苯乙醚类化合物(Ⅳ)与丙烯酸乙酯反应合成苯丙酸-α-溴代-4-[2-(5-乙基-2-吡啶)乙氧基乙酯(Ⅵ)时,副产物多,收率低,纯化后收率仅为46.72%,与硫脲环合后得到的亚氨基吡格列酮的收率仅为56.20%。所用反应物丙烯酸乙酯为有毒品,且易燃,易聚合积热,引起爆炸,不适于亚氨基吡格列酮的工业化生产。
发明内容
本发明克服了现有技术中存在的缺陷,提供了一种新的亚氨基吡格列酮合成方法,避免了易燃、有毒的丙烯酸乙酯的使用,该方法易于操作,且收率高,适合亚氨基吡格列酮的工业化生产。
为了达到上述技术目的,本发明首先提供了一种化合物3,它的结构式如下所示:
进一步地,本发明提供了一种化合物3的制备方法,由化合物4即2-(2-(4-(氯甲基)苯氧基)乙基)-5-乙基吡啶和乙酰乙酸乙酯在碱性条件下经缩合反应得到。其反应式为:
提供所述碱性条件的试剂可以为乙醇钠、甲醇钠、氨基钠、钠氢,或者乙醇和氢氧化钠的混合溶液等。
化合物4即2-(2-(4-(氯甲基)苯氧基)乙基)-5-乙基吡啶由化合物5即4-(2-(5-乙基吡啶-2-基)乙氧基)苯甲醇与氯化剂经氯化反应得到,其反应式为:
其中,氯化剂可以为SOCl2或HClO等。
化合物5由化合物6即4-(2-(5-乙基吡啶-2-基)乙氧基)苯甲醛和还原剂经还原反应得到,其反应式为:
其中,还原剂可以为NaBH4或KBH4等。
更进一步地,本发明还提供了由化合物3与溴化剂反应制备苯丙酸-α-溴代-4-[2-(5-乙基-2-吡啶)乙氧基乙酯(化合物2)的方法。化合物2由化合物3与溴化剂在碱性条件下进行溴化反应得到。其反应式为:
其中,提供所述碱性条件的试剂可以为乙醇钠、叔丁醇钠、甲醇钠或氨基钠等,所述溴化剂可以为NBS、二溴海因或溴素等。
化合物2可以不经分离,在化验后直接与硫脲环合制得化合物1亚氨基吡格列酮。进一步地,亚氨基吡格列酮是由化合物2在乙醇和醋酸钠的混合溶液中与硫脲环合得到。其反应式为:
。
本发明提供了一种制备亚氨基吡格列酮的路线,该路线所采用的原料更加安全,避免了易燃且毒性较大原料的使用,更加容易操作和安全,且收率高,适合工业化生产。
具体实施方式
为了进一步理解本发明,下面结合实施例对本发明提供的亚氨基吡格列酮的制备方法进行详细说明。需要理解的是,这些实施例描述只是为进一步详细说明本发明的特征,而不是对本发明范围或本发明权利要求范围的限制。
实施例1:4-(2-(5-乙基吡啶-2-基)乙氧基)苯甲醛的还原
于250ml四口瓶中投4-(2-(5-乙基吡啶-2-基)乙氧基)苯甲醛44g,甲醇150ml,搅拌降温。于0℃加一片片碱,再分批投硼氢化钠3.34克,约20min投完,保温2小时。保温毕,TLC分析反应完全,减压浓缩得油状物52.7克。往油状物中加水100ml,用浓盐酸15ml调PH=5。调毕,用片碱6.6克再调pH=10。调毕,用150ml二氯甲烷提取两次,用无水硫酸镁干燥,抽滤,母液减压浓缩,得油状物41.7g,收率:94.0%。
实施例2:2-(2-(4-(氯甲基)苯氧基)乙基)-5-乙基吡啶的制备
于250ml四口瓶中投还原物35.8g,二氯甲烷80ml,搅拌,投DMF3.5ml。于20℃滴加33.2g氯化亚砜,约40min滴完,保温三小时。保温毕,将反应液滴入装有350ml水的1000ml四口瓶中,同时滴加氢氧化钠溶液,即片碱37g/300ml水,使pH=7~8。调毕,分层,水层用二氯甲烷150ml提取两次,合并有机层,用250ml食盐水洗涤,无水硫酸镁干燥,减压浓缩得油状物35.7克,放置过夜呈固体。收率:93.1%。
实施例3: 化合物3的制备
在500ml四口瓶中投乙酰乙酸乙酯95.24g,搅拌,于室温下滴加乙醇钠,约20min滴完。于20℃分批投2-(2-(4-(氯甲基)苯氧基)乙基)-5-乙基吡啶,39.1g,约45min投完,料逐渐溶解。投毕,升温至80℃保温4小时。保温毕,降温至室温,加水150ml,再加乙酸乙酯150ml提取三次,静置分层,有机层用饱和氯化铵溶液300ml洗一次,无水硫酸镁干燥。过滤。母液减压浓缩干,再用高真空拉干乙酰乙酸乙酯,约66℃出液,得化合物3油状物51g。收率:97.1%。
实施例4:苯丙酸-α-溴代-4-[2-(5-乙基-2-吡啶)乙氧基乙酯的制备
在500ml四口瓶中投乙醇钠50.7g,搅拌,于室温下滴加化合物3即缩合物51g,约15min滴完。滴毕,降温,于零下35℃分批投30.6gNBS,约70min投完,保温一小时。保温毕,自动升温,约15min可升到15℃,点板显示反应完全,加水150ml,乙酸乙酯200 ml,搅拌分层。水层再用乙酸乙酯120ml提取三次,有机层用饱和食盐水125ml洗两次,水125ml洗两次,无水硫酸镁干燥,过滤。母液减压浓缩,得油状物54.2g,收率:96.6%。
实施例5:亚氨基吡格列酮的制备
在500ml四口瓶中投苯丙酸-α-溴代-4-[2-(5-乙基-2-吡啶)乙氧基乙酯39.5g,乙醇182g,硫脲7.63g,醋酸钠8g,搅拌溶解,升温。于80℃保温5小时,点板显示反应完全。保温毕,常压蒸出乙醇约140g。蒸毕,降温,于室温下调PH=7~8,产生糊状黑色料。搅拌,糊状料逐渐固化,抽滤,湿品36.8g。湿品用甲醇精制两次后烘干,得干品为24.2g。收率70.0%。
Claims (9)
2.一种式3化合物的合成方法,由2-(2-(4-(氯甲基)苯氧基)乙基)-5-乙基吡啶与乙酰乙酸乙酯在碱性条件中反应得到。
3.根据权利要求2所述的式3化合物的合成方法,其特征在于,提供碱性条件的试剂为乙醇钠、甲醇钠、氨基钠、钠氢或者乙醇与氢氧化钠的混合溶液。
4.根据权利要求2所述的合成方法,其特征在于,2-(2-(4-(氯甲基)苯氧基)乙基)-5-乙基吡啶由4-(2-(5-乙基吡啶-2-基)乙氧基)苯甲醇经氯化反应得到。
5.根据权利要求4所述的合成方法,其特征在于,4-(2-(5-乙基吡啶-2-基)乙氧基)苯甲醇由4-(2-(5-乙基吡啶-2-基)乙氧基)苯甲醛经还原反应得到。
6.一种苯丙酸-α-溴代-4-[2-(5-乙基-2-吡啶)乙氧基乙酯的合成方法,由式3化合物在碱性条件中与溴化剂反应得到。
7.根据权利要求6所述的合成方法,其特征在于,所述溴化剂为NBS、二溴海因或溴素。
8.根据权利要求6所述的合成方法,其特征在于,提供碱性条件的试剂为乙醇钠、叔丁醇钠、氨基钠或钠氢。
9.一种亚氨基吡格列酮的合成方法,包括将权利要求6制得的苯丙酸-α-溴代-4-[2-(5-乙基-2-吡啶)乙氧基乙酯与硫脲缩合。
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