CN103239439A - 用于治疗高血脂及动脉粥样硬化的组合物及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种用于治疗高血脂及动脉粥样硬化的组合物及其用途。所述组合物包含阿托伐他汀或其可药用盐和青蒿琥酯。所述阿托伐他汀或其可药用盐和青蒿琥酯的重量比为1∶10～10∶1。所述组合物可用于制备治疗和预防高血脂及动脉粥样硬化的药物。与现有技术相比，本发明的药物组合物可有效较低动脉粥样硬化模型动物的血脂，减少动脉粥样斑块的面积，效果优于组合物中单一组分，通过协同增效作用，可降低药品使用量，减少毒副作用，降低用药成本。
Description
技术领域
本发明涉及生物医药领域，具体涉及一种用于治疗高血脂及动脉粥样硬化的组合物及其用途。
背景技术
动脉粥样硬化(Atherosclerosis，AS)是现代社会常见的心血管病变，主要表现为动脉内膜的脂质沉积、内膜灶状纤维化，粥样斑块形成，导致管壁变硬，管腔狭窄，继而引起一系列继发性病变，尤其易在心脑血管等处引起缺血性疾病，是当今社会人类的第一杀手。动脉粥样硬化的发病机制复杂，高血脂和炎症被认为是最重要的两个致病因素。当前防治动脉粥样硬化的主要策略是降脂，常用的降脂药有五类：他汀类、贝特类、烟酸类、树脂类、胆固醇吸收抑制剂，此外还有一些其他药物。其中他汀类药物市场占有率最高。以上药物多数存在价格较高、毒副反应明显以及停药后容易反弹的缺点。
因此当前降脂药的研发热点之一是同时有多种作用途径的复方药物。如Zetia/Zocor(ezetimibe/simvastatin)是先灵葆雅和默克公司研制的新降脂复方药物。Ezetimibe是先灵公司推出的新型胆固醇吸收抑制药，于2002年10月获FDA许可上市，是15年来首个新型降脂药，与他汀类药物合用可增加降脂疗效并减少他汀的用量。他汀类药物与胆固醇酯转运蛋白抑制剂的复方也是一个重要的研究方向，因为胆固醇酯转运蛋白抑制剂具有胆固醇逆转运的作用，可以逆转动脉粥样硬化的进程，与降脂效果出色的他汀类药物合用，可产生更优的治疗效果。
青蒿素(artemisinin)是我国科学家在1971年首次从菊科植物黄花蒿(Artimisiaannua Linn)中提出的具有新型结构的倍半萜内酯，它具有十分优秀的抗疟效用。青蒿素及其衍生物青蒿琥酯、二氢青蒿素和蒿甲醚被WHO推荐为治疗重症疟疾的一线用药。青蒿素类化合物还具有抗菌、抗病毒、抗肿瘤、抗炎和免疫调节的活性，其中抗炎免疫的活性是当前研究的热点。青蒿素类药物可抑制Th-17细胞，激活Treg细胞，减少TNF-α、IL-4，IL-5，IL-13、IL-1β，IL-6和IL-8等致炎因子的分泌，在体内体外均有很好的抗炎和免疫调节作用，同时具有抑制血管新生的作用。这些药理活性均切合动脉粥样硬化的发病机制。但青蒿素及其衍生物在降血脂和抗动脉粥样硬化方面的应用未见报道。
发明内容
本发明的目的在于提供了一种用于治疗高血脂及动脉粥样硬化的组合物及其用途；具体为阿托伐他汀或其可药用盐和青蒿琥酯的药物组合物及其在制备治疗和预防高血脂及动脉粥样硬化药物中的用途。本发明的组合物中青蒿琥酯可提高apoA1，从而产生胆固醇逆转运的作用，因此组合物(青蒿琥酯和阿托伐他汀的复方)在治疗高血脂及动脉粥样硬化方面会具备意想不到的良好效果。本发明的组合物可有效的降低模型动物血清中总胆固醇和甘油三酯水平，并可减少动脉粥样斑块的面积；本发明的药物组合物效果优于组合物中任何一种药物单用，可减少每种药物的使用量，从而减少不良反应的发生率，降低用药成本。
本发明的目的是通过以下技术方案来实现的：
第一方面，本发明涉及一种用于治疗高血脂及动脉粥样硬化的组合物，包含阿托伐他汀或其可药用盐和青蒿琥酯。
优选地，所述阿托伐他汀或其可药用盐和青蒿琥酯的重量比为1∶10～10∶1。
进一步优选地，所述阿托伐他汀或其可药用盐和青蒿琥酯的重量比为1∶1。
优选地，所述用于治疗高血脂及动脉粥样硬化的组合物还包括药用辅料。
优选地，所述药用辅料与阿托伐他汀或其可药用盐和青蒿琥酯的用量比为(18～35)∶1。
优选地，所述药用辅料包括缓释剂、聚乙烯吡咯烷酮、微粉硅胶。
优选地，所述缓释剂、聚乙烯吡咯烷酮和微粉硅胶的用量比为：(1.5～2)∶(0.8～1.2)∶1。
优选地，所述缓释剂为羟丙甲基纤维素和乳糖。
第二方面，本发明涉及一种上述的组合物在制备治疗和预防高血脂及动脉粥样硬化药物中的用途。
优选地，所述组合物可制成片剂、胶囊、针剂或口服液。根据药物的性质和患者用药方便的需要，本发明的药物组合物可制成任何药学上接受的剂型，而不限于片剂、胶囊、针剂、口服液等。
本发明具有如下有益效果：
1、本发明的药物组合物效果优于当前临床一线用药他汀类药物。
2、本发明的药物组合物通过协同增效的作用，可减少他汀类药物的用量，从而降低与其相关的不良反应的发生率。
3、本发明的药物组合物中的青蒿琥酯为我国原研药物，在我国来源广泛，价格低廉，可大幅降低病患者的用药成本。
附图说明
通过阅读参照以下附图对非限制性实施例所作的详细描述，本发明的其它特征、目的和优点将会变得更明显：
图1为高脂饲料喂养apoE基因敲除小鼠形成动脉粥样硬化模型，同时给予不同处理分组示意图；其中，1为模型组、2为阿托伐他汀组、3为青蒿琥酯组、4为青蒿琥酯和阿托伐他汀复方组；
图2为高脂饲料喂养apoE基因敲除小鼠形成动脉粥样硬化模型，经不同处理后主动脉油红染色结果示意图；其中A为模型组的示意图，B为阿托伐他汀组的示意图，C为青蒿琥酯组的示意图，D为青蒿琥酯和阿托伐他汀复方组的示意图；
图3为青蒿琥酯对基因的影响示意图。
具体实施方式
下面结合附图及具体实施例对本发明进行详细说明。以下实施例将有助于本领域的技术人员进一步理解本发明，但不以任何形式限制本发明。应当指出的是，对本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进。这些都属于本发明的保护范围。
在以下实施例中，阿托伐他汀表示阿托伐他汀或其可药用盐；术语“可药用盐”包括可药用酸加成盐和可药用阳离子盐，是将阿托伐他汀与适宜的酸或碱反应制得，不改变阿托伐他汀的药理作用，可增加阿托伐他汀的溶解度，方便临床应用。
青蒿琥酯结构式为：
实施例1
ApoE敲除小鼠40只，适应性喂养1周后，ApoE敲除小鼠分为模型组、青蒿琥酯组(10mg/kg)、阿托伐他汀组(10mg/kg)和复方组(阿托伐他汀∶青蒿琥酯1∶1，10mg/kg)，每组10只，给予高脂饲料；高脂饲料喂养apoE基因敲除小鼠形成动脉粥样硬化模型，同时根据分组给予不同处理2个月实验结束后，小鼠眼底静脉取血，测定血清中甘油三酯和胆固醇，由图1可知复方组可有效降低小鼠体内胆固醇和甘油三酯的水平。
分离主动脉，油红染色观察斑块面积；如图2所示，由图2可知复方组可有效减少动脉粥样斑块的面积，效果均优于阿托伐他汀组和青蒿琥酯组。
提取主动脉斑块中总RNA，动脉粥样硬化功能组芯片检测青蒿琥酯对相关基因的影响，测试组(test)为青蒿琥酯处理组，对照组为模型组(control)。采用动脉粥样硬化RT2 ProfilerTM PCR Array可以同时测定84个与动脉粥样硬化有关的关键基因；其中包括与血液循环和血液凝结过程有关的基因，还有与细胞黏附和脂转运代谢有关的基因；同时还包括了一些与应激反应、细胞生长和增殖、凋亡相关的基因；基因芯片结果如图3所示，由图3可知青蒿琥酯可对多个基因产生上调和下调作用，其可显著上调apoA1基因的表达，提示其抗动脉粥样硬化的作用机制是通过影响胆固醇逆转运产生的。
实施例2
阿托伐他汀10g，青蒿琥酯10g，羟丙甲基纤维素80g，聚乙烯吡咯烷酮100g，乳糖85g，微粉硅胶100g。将处方量的阿托伐他汀和青蒿琥酯与缓释剂(羟丙基甲基纤维素和乳糖)混合均匀，加入粘合剂聚乙烯吡咯烷酮质粒，在40℃～80℃下干燥，整干颗粒，在干颗粒中加入处方量的润滑剂微粉硅胶，混匀，异形冲压片即可。
实施例3
阿托伐他汀1g，青蒿琥酯10g，羟丙甲基纤维素80g，聚乙烯吡咯烷酮100g，乳糖85g，微粉硅胶100g。将处方量的阿托伐他汀和青蒿琥酯与缓释剂(羟丙基甲基纤维素和乳糖)混合均匀，加入粘合剂聚乙烯吡咯烷酮质粒，在40℃～80℃下干燥，整干颗粒，在干颗粒中加入处方量的润滑剂微粉硅胶，混匀，异形冲压片即可。
实施例4
阿托伐他汀10g，青蒿琥酯1g，羟丙甲基纤维素80g，聚乙烯吡咯烷酮100g，乳糖85g，微粉硅胶100g。将处方量的阿托伐他汀和青蒿琥酯与缓释剂(羟丙基甲基纤维素和乳糖)混合均匀，加入粘合剂聚乙烯吡咯烷酮质粒，在40℃～80℃下干燥，整干颗粒，在干颗粒中加入处方量的润滑剂微粉硅胶，混匀，异形冲压片即可。
实施例5
SD大鼠30只，适应性喂养1周后，高脂饲料喂养，同时各组给予相应药物，实验周期2周，实验结束后取血测定甘油三酯(TG)和胆固醇(CHO)，结果见下表1，由表1可知，阿托伐他汀∶青蒿琥酯1∶1组降脂效果最佳。
表1.样品预防给药对脂代谢紊乱模型大鼠血脂含量的影响
*P＜0.05，**P＜0.01；与模型组比较，#P＜0.05，##P＜0.01；与正常组比较
以上对本发明的具体实施例进行了描述。需要理解的是，本发明并不局限于上述特定实施方式，本领域技术人员可以在权利要求的范围内做出各种变形或修改，这并不影响本发明的实质内容。
Claims (5)
1.一种用于治疗高血脂及动脉粥样硬化的组合物，其特征在于，包含阿托伐他汀或其可药用盐和青蒿琥酯。
2.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述阿托伐他汀或其可药用盐和青蒿琥酯的重量比为1∶10～10∶1。
3.根据权利要求2所述的组合物，其特征在于，所述阿托伐他汀或其可药用盐和青蒿琥酯的重量比为1∶1。
4.一种根据权利要求1所述的组合物在制备治疗和预防高血脂及动脉粥样硬化药物中的用途。
5.根据权利要求4所述的用途，其特征在于，所述药物为片剂、胶囊、针剂或口服液。
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