CN103142555B - 一种阿法骨化醇缓释胶囊及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种阿法骨化醇缓释胶囊及其制备方法，本发明的阿法骨化醇缓释胶囊由阿法骨化醇缓释微丸填装在胶囊壳中而成，制备时在空白丸芯外裹上含药层和包衣层得到阿法骨化醇缓释微丸，再将阿法骨化醇缓释微丸装入胶囊壳中即得。本发明药物释放均匀，可达到长效、增加疗效的目的，也可在维持同等药效时降低给药量，从而减少服用药物给患者带来的副作用，且制备工艺简单，所得产品质量稳定，适合大规模生产应用。

Description

一种阿法骨化醇缓释胶囊及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种西药制剂技术领域，尤其涉及一种阿法骨化醇缓释胶囊，本发明还涉及该缓释胶囊的制备方法。

背景技术

阿法骨化醇化学名为9,10-开环胆甾-5Z,7E,10(19)-三烯-1α,3β-二醇，最早由美国骨保健国际公司研制，并先后在以色列（1979年）、德国（1979年）、日本（1982年）、意大利（1985年）获得批准上市。阿法骨化醇多用于因维生素D代谢障碍而引起的钙代谢紊乱，临床用于治疗骨质疏松、慢性肾功能不全、甲状腺功能减退症、抗维生素D佝偻病、骨软化症等。现世界各国销量较大的是丹麦Leo制药公司生产的阿法骨化醇产品，我国从1997年开始有国产产品上市，目前国内市场上主要有阿法骨化醇的片剂和胶丸，剂型单调、普通，受到崩解、药物释放等因素的影响，给药时间间隔短，有效血药浓度波动大，吸收、治疗效果不理想。

缓释胶囊是选用具有缓释作用的辅料，将药物制成包衣厚度不同的小丸、颗粒，填充入硬胶壳内制成。服用后药物从剂型中缓慢均匀释放，从而达到缓释长效的目的。与一般制剂相比，缓释胶囊不但服用方便，而且作用徐缓，避免了一般制剂频繁给药后，因血药浓度起伏过大而出现有效血药浓度的忽高忽低。

发明内容

为了克服现有技术的不足，本发明通过大量试验对辅料筛选和工艺优化，提供一种阿法骨化醇缓释胶囊。该缓释胶囊质量稳定，药物释放均匀，制备工艺简单。

为实现上述目的，本发明采取的技术方案是：

一种阿法骨化醇缓释胶囊，由阿法骨化醇缓释微丸填装在胶囊壳中而成，所述阿法骨化醇缓释微丸由空白丸芯、包裹在空白丸芯外的含药层和包裹在含药层外的包衣层组成，其特征在于，按重量百分比计，空白丸芯为25～45%，含药层为35～50%，包衣层为15～25%。

其中，所述含药层包括阿法骨化醇、填充剂和粘合剂，按重量百分比计，阿法骨化醇为0.0004～0.0007‰，粘合剂为10～25%,余量为填充剂。

其中，所述包衣层包括缓释材料、增塑剂、致孔剂和抗粘剂，按重量百分比计，致孔剂为5～15%，抗粘剂为10～25%，余量为剩余成分；其中，缓释材料与增塑剂的重量比为8:1～6:1，优选地，缓释材料与增塑剂的重量比为7:1。

所述空白丸芯由微晶纤维素制成；所述填充剂为糊精；所述粘合剂为羟丙基甲基纤维素；所述缓释材料为乙基纤维素；所述增塑剂选自邻苯二甲酸二乙酯、葵二酸二丁酯和柠檬酸三正丁酯中的至少一种；所述致孔剂为聚维酮；所述抗粘剂为二氧化硅。

优选地，所述增塑剂为柠檬酸三正丁酯。

本发明的阿法骨化醇缓释胶囊可以按下述方法制备：

(1)取一定量的微晶纤维素粉置离心造粒机中，以水为黏合剂，制得40～60目粒径的空白丸芯；

(2)按重量百分比称取阿法骨化醇、填充剂和粘合剂，将粘合剂制成2～6%的水溶液，将阿法骨化醇和填充剂置离心造粒机的供粉室中，取步骤(1)制得的空白丸芯适量于造粒锅中，以粘合剂的水溶液为黏合剂，制备含药微丸，微丸出锅后在50～60℃烘干，筛分15～25目进行下一步包衣；

(3)用65～85%的乙醇溶液溶解缓释材料、增塑剂、致孔剂、抗粘剂，制成缓释包衣液；

(4)将配好的缓释包衣液均匀喷洒在步骤(2)制备好的含药微丸表面，干燥后得到阿法骨化醇缓释微丸；

(5)将步骤(4)制得的阿法骨化醇缓释微丸装入胶囊壳中，得到阿法骨化醇缓释胶囊。

本发明涉及的阿法骨化醇缓释胶囊具有以下有益效果：

(1)药物释放均匀，可达到长效、增加疗效的目的，也可在维持同等药效时降低给药量，从而减少服用药物给患者带来的副作用；

(2)所选辅料常见，制备工艺简单，所得产品质量稳定，适合大规模生产应用。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明的具体实施方式作进一步描述，本发明的优点和特点将会随着描述而更为清楚。但这些实施例仅是范例性的，并不对本发明的范围构成任何限制。本领域技术人员应该理解的是，在不偏离本发明的精神和范围下可以对本发明技术方案的细节和形式进行修改或替换，但这些修改和替换均落入本发明的保护范围内。

一种阿法骨化醇缓释胶囊的制备方法，包括以下步骤：

(1)取一定量的微晶纤维素粉置离心造粒机中，以水为黏合剂，制得50目粒径的空白丸芯；

(2)按重量百分比称取阿法骨化醇、填充剂和粘合剂，将粘合剂制成5%的水溶液，将阿法骨化醇和填充剂置离心造粒机的供粉室中，取步骤(1)制得的空白丸芯适量于造粒锅中，以粘合剂的水溶液为黏合剂，制备含药微丸，微丸出锅后60℃烘干，筛分20目进行下一步包衣；

(3)用80%的乙醇溶液溶解缓释材料、增塑剂、致孔剂、抗粘剂，制成缓释包衣液；

(4)将配好的缓释包衣液均匀喷洒在步骤(2)制备好的含药微丸表面，干燥后得到阿法骨化醇缓释微丸;

(5)将步骤(4)制得的阿法骨化醇缓释微丸装入胶囊壳中，的到阿法骨化醇缓释胶囊。

实施例1～3阿法骨化醇缓释胶囊的制备

按下表的原辅料，按上述制备方法，每个实施例分别制得2000粒阿法骨化醇缓释胶囊。其中，“/”代表未使用。

试验例1实施例1～3所得阿法骨化醇缓释胶囊的释放度测定

根据《中华人民共和国药典》2010年版（二部）附录中“缓、控释制剂指导原则”，以0.25%十二烷基硫酸钠为释放介质，分别精密称取实施例1～3所制得的阿法骨化醇缓释微丸适量（约100mg），按照《中华人民共和国药典》2010年版附录XD第一法测定，用HPLC法测定峰面积，计算药物浓度及累积释放百分率。测定结果见表1。

表1实施例1～3阿法骨化醇缓释胶囊释放度考察表（溶出介质：0.25%十二烷基硫酸钠）

	1h	2h	4h	8h	12h	16h	20h	24h
									实施例1	18.4%	36.5%	55.9%	72.8%	90.5%	100.1%
实施例2	20.2%	39.3%	57.5%	76.7%	91.9%	100.0%
									实施例3	16.5%	31.3%	44.7%	73.2%	86.3%	93.3%	100.0%

从表1可以看出，实施例1～3所制得的缓释胶囊释放速度合适，释药平稳，可维持较长时间的药物有效血药浓度，减少服药次数；其中实施例3的缓释胶囊在20小时内缓慢、均匀释放，说明使用柠檬酸三正丁酯为增塑剂所制成的阿法骨化醇缓释胶囊效果最佳。

实施例4～6阿法骨化醇缓释胶囊的制备

按下表的原辅料，按上述制备方法，每个实施例分别制得2000粒阿法骨化醇缓释胶囊。实施例4的缓释材料与增塑剂的重量比为8：1，实施例5的缓释材料与增塑剂的重量比为7：1，实施例6的缓释材料与增塑剂的重量比为6：1。

		实施例4	实施例5	实施例6
					空白丸芯	微晶纤维素	400g	400g	400g
	阿法骨化醇	0.25mg	0.25mg	0.25mg
					填充剂	糊精	360g	360g	360g
粘合剂	羟丙基甲基纤维素	40g	40g	40g
					缓释材料	乙基纤维素	124.4g	122.5g	120g

增塑剂	柠檬酸三正丁酯	15.6g	17.5g	20g
					致孔剂	聚维酮	20g	20g	20g
抗粘剂	二氧化硅	40g	40g	40g

试验例2实施例4～6所得的阿法骨化醇缓释胶囊释放度测定

测定方法同试验例1。测定结果见表2。

表2实施例4～6阿法骨化醇缓释胶囊释放度考察表（溶出介质：0.25%十二烷基硫酸钠）

	1h	2h	4h	8h	12h	16h	20h	24h
									实施例4	21.5%	38.7%	56.5%	70.8%	85.0%	95%	100.0%
实施例5	15.1%	29.5%	44.7%	60.6%	73.1%	83.3%	92.8%	100.1%
									实施例6	16.5%	31.3%	44.7%	73.2%	86.3%	93.3%	100.0%

从表2可知，实施例5的阿法骨化醇缓释胶囊在24小时内缓慢、均匀释放，说明当使用柠檬酸三正丁酯为增塑剂，缓释材料与增塑剂的重量之比为7:1时，所制得的阿法骨化醇缓释胶囊缓释的缓释效果最好。

Claims (1)

1.一种阿法骨化醇缓释胶囊，由阿法骨化醇缓释微丸填装在胶囊壳中而成，所述阿法骨化醇缓释微丸由空白丸芯、包裹在空白丸芯外的含药层和包裹在含药层外的包衣层组成，所述含药层包括阿法骨化醇、填充剂和粘合剂，所述包衣层包括缓释材料、增塑剂、致孔剂和抗粘剂，其特征在于，各组分含量如下空白丸芯为400g的微晶纤维素；阿法骨化醇为0.25mg；填充剂为360g糊精；粘合剂为40g羟丙基甲基纤维素；缓释材料为乙基纤维素122.5g；增塑剂为17.5g柠檬酸三正丁酯；致孔剂为20g聚维酮；抗粘剂为40g二氧化硅；

制备方法包括以下步骤：

(1)取一定量的微晶纤维素粉置离心造粒机中，以水为黏合剂，制得50目粒径的空白丸芯；

(2)按重量百分比称取阿法骨化醇、填充剂和粘合剂，将粘合剂制成5％的水溶液，将阿法骨化醇和填充剂置离心造粒机的供粉室中，取步骤(1)制得的空白丸芯适量于造粒锅中，以粘合剂的水溶液为黏合剂，制备含药微丸，微丸出锅后在60℃烘干，筛分20目进行下一步包衣；

(3)用80％的乙醇溶液溶解缓释材料、增塑剂、致孔剂、抗粘剂，制成缓释包衣液；

(4)将配好的缓释包衣液均匀喷洒在步骤(2)制备好的含药微丸表面，干燥后得到阿法骨化醇缓释微丸；

(5)将步骤(4)制得的阿法骨化醇缓释微丸装入胶囊壳中，得到阿法骨化醇缓释胶囊。