CN104688716A - 一种盐酸氯卡色林缓释胶囊及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物领域，涉及一种盐酸氯卡色林缓释胶囊及制备方法。缓释胶囊由盐酸氯卡色林缓释微丸和胶囊壳构成，盐酸氯卡色林缓释微丸由药含丸心和包裹在药含丸心外表的缓释层组成，其中，所述药含丸心是由6wt%的盐酸氯卡色林或盐酸氯卡色林半水合物、60～64wt%的蔗糖粉、20～24wt%的淀粉、6～14wt%的微晶纤维素组成；所述缓释层是由30～36wt%的聚丙烯酸树脂S100、30～36wt%的乙基纤维素、4～8wt%的高取代羟丙纤维素、18～22wt%的癸二酸二丁酯、6～10wt%的滑石粉组成。本发明的盐酸氯卡色林缓释胶囊性质稳定，质量可靠。普通的盐酸氯卡色林片每天需要服用2次，每次1片，而本发明制备的盐酸氯卡色林缓释胶囊每天仅需服用1次，提高了患者的顺应性。
Description
技术领域
本发明属于药物领域，涉及一种盐酸氯卡色林缓释胶囊及其制备方法。
背景技术
目前，肥胖及其相关代谢性疾病已成为全世界共同关注的重大健康问题。越来越多的证据表明，肥胖已成为高血压、血脂异常、2型糖尿病、冠心病、中风、胆囊疾病、骨关节炎、睡眠呼吸暂停综合症、呼吸道疾病和某些肿瘤发病的重要危险因素。在美国，超重及肥胖的人数占总人口的69%，2008年肥胖相关的治疗花费高达1470亿美元。据调查，2010年我国18岁以上居民中超重和肥胖的比例高达42.6%，直接经济负担占卫生总费用的4.5%，占主要慢性病直接经济负担的42.9%，高达907.68亿。由此可见，肥胖已经成为当今最迫切需要解决的公共健康问题之一。
作为新型选择性5-HT2C受体激动剂，盐酸氯卡色林通过抑制食欲、增加饱腹感发挥减肥效果，并且还有效地避免了传统减肥药激动5-HT2B受体引起的心脏瓣膜病变及肺动脉高压，为临床治疗肥胖症提供了新的选择。
尽管新型减肥药的出现给肥胖症的治疗带来曙光，但生活方式干预始终应该是控制体重的重要前提和基础，2013年11月最新发布的《AHA／ACC／TOS成人超重和肥胖管理指南》也明确指出药物治疗必须结合饮食和运动干预治疗。
盐酸氯卡色林（商品名为Belviq）由Arena Pharmaceuticals Inc开发。2012年6月，FDA批准罗卡色林用于合并有体重相关并发症如高血压、高血脂、2型糖尿病的超重及肥胖患者（BMI≥27 kg/m2）以及无并发症的肥胖（BMI≥30 kg/m2）患者，在低能量饮食及适当运动的条件下，长期服用以减低体重。迄今为止，罗卡色林已在美国和韩国等国家上市，接下来有望在瑞士、加拿大、墨西哥、台湾、中国等上市。
西布曲明对靶点作用的选择性较差，尤其是在治疗剂量下对5-HT2B受体有激动作用，而导致长期服用减肥药的患者出现心脏瓣膜狭窄及肺动脉高压的严重不良反应，在其上市十年后被FDA撤市。氯卡色林为5-HT2C的高选择性激动剂，对5-HT2B受体机动效果弱，在已开展的多项3临床试验中未发现其心脏方面的不良反应。尽管氯卡色林较已撤市的减肥药西布曲明的安全性高，但是，FDA仍然要求服用盐酸氯卡色林的患者人群开展超声心电图监测。
本发明制备的盐酸氯卡色林（或其半水合物）缓释胶囊，每粒含（或折合含）盐酸氯卡色林20mg。普通的盐酸氯卡色林片（商品名为Belviq，规格为10mg）每天需要服用2次，每次1片，而本发明制备的盐酸氯卡色林（或其半水合物）缓释胶囊每天仅需服用1次，提高了患者的顺应性。经过广泛查阅国内外文献，未见有盐酸氯卡色林（或其半水合物）开发成为缓释胶囊的研究与报道。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种盐酸氯卡色林缓释胶囊及其制备方法。
1、 本发明的盐酸氯卡色林缓释胶囊是由盐酸氯卡色林缓释微丸和胶囊壳构成，盐酸氯卡色林缓释微丸由药含丸心和包裹在药含丸心外表的缓释层组成，其中，所述药含丸心是由6wt%的盐酸氯卡色林或盐酸氯卡色林半水合物、60～64wt%的蔗糖粉、20～24wt%的淀粉、6～14wt%的微晶纤维素组成；所述缓释层是由30～36wt%的聚丙烯酸树脂S100、30～36wt%的乙基纤维素、4～8wt%的高取代羟丙纤维素、18～22wt%的癸二酸二丁酯、6～10wt%的滑石粉组成。
本发明的盐酸氯卡色林缓释胶囊的制备过程，包括如下步骤：
1） 糖浆的配制
取适量的纯水投于配料锅内，加热，边搅拌边加入预先称量的蔗糖，配成50-60wt%的糖浆，加热至沸腾后过200目筛，于不锈钢桶内放冷备用；
2） 磨粉和混和
将盐酸氯卡色林或盐酸氯卡色林半水合物、剩余蔗糖、淀粉、微晶纤维素，投料磨粉，将粉碎的物料过80～100目筛，备用；
3） 制丸
将步骤2）粉碎过筛的物料投入湿法制粒机混匀，加入步骤1）配制好的糖浆，制软材，将软材投入到筛网为14-16目的挤出设备中挤出条状物料，将条状物料投入滚圆设备中，制备含药丸心；
4） 干燥
将步骤3）制备的含药丸心置40～50℃的干燥箱中干燥，直至水份不高于3wt%，收集干燥的含药丸心，过14目筛，备用；
5） 缓释层包衣
按配方设计的投料量，称取乙基纤维素、聚丙烯酸树脂S100、高取代羟丙纤维素、滑石粉、癸二酸二丁酯，于95wt%乙醇水溶液溶解，获得缓释层溶液；将含药丸心填入流化床制粒包衣机中，进行包衣操作，将包上缓释层的盐酸氯卡色林缓释微丸置40～50℃的干燥箱中，至水分小于3wt%，收集粒径在12目和16目之间的微丸；
6）填充 对已经包上缓释层的盐酸氯卡色林缓释微丸进行含量检测，填充2号普通胶囊。
步骤5）流化床制粒包衣机中，风机频率20～40Hz、进风温度40～50℃、物料温度20～30℃、雾化气压0.05～0.10MPa、喷液泵速10～30转/分钟。
本发明的缓释微丸填充在普通的空心胶囊中，每粒胶囊含有盐酸氯卡色林20mg。本发明制备的盐酸氯卡色林缓释胶囊性质稳定，质量可靠。普通的盐酸氯卡色林片（规格为10mg）每天需要服用2次，每次1片，而本发明制备的盐酸氯卡色林缓释胶囊每天仅需服用1次，提高了患者的顺应性。本发明的制备方法操作简单，适于工业化生产。
具体实施方式
本发明公开了一种盐酸氯卡色林缓释胶囊及其制备方法。本发明的盐酸氯卡色林缓释胶囊是由盐酸氯卡色林缓释微丸和胶囊壳构成，盐酸氯卡色林缓释微丸由药含丸心和缓释层组成，其中，所述药含丸心是由6wt%的盐酸氯卡色林或盐酸氯卡色林半水合物、60～64wt%的蔗糖粉、20～24wt%的淀粉、6～14wt%的微晶纤维素组成；所述缓释层是由30～36wt%的聚丙烯酸树脂S100、30～36wt%的乙基纤维素、4～8wt%的高取代羟丙纤维素、18～22wt%的癸二酸二丁酯、6～10wt%的滑石粉组成。
本发明提供的盐酸氯卡色林缓释胶囊及制备方法中所用原料药或辅料均可由市场购得；挤出滚圆机购自重庆英格造粒包衣技术有限公司，型号为E/S；流化床制粒包衣机购自重庆精工制药机械有限责任公司，型号为DPL-1。
下面结合实施例，进一步阐述本发明。
实施例1 盐酸氯卡色林缓释微丸的制备
取适量的纯水投于配料锅内，边搅拌边加热边加入64g的蔗糖，配成50-60%的糖浆。当蔗糖全部溶解后，继续加热直至煮沸。过200目筛于预先清洁的不锈钢桶内，放冷，备用。
将60g盐酸氯卡色林（或其半水合物）、576g蔗糖、240g淀粉、60g微晶纤维素，投入磨粉机中磨粉，将粉碎的物料过80~100目筛，备用。
将粉碎过筛的物料投入湿法制粒机中混合5分钟，加入上述配制好的糖浆，制软材，将软材投入到筛网为14-16目的挤出设备中挤出条状物料，将条状物料投入滚圆设备中，制备含药丸心。
将上述制备的含药丸心置40℃的干燥箱中干燥，直至水份不高于3%，收集干燥的含药丸心，过14目筛，实际称重935g（理论重量1000g），收率93.5%。
按处方设计的投料量，称取乙基纤维素36g、聚丙烯酸树脂S100 36g、高取代羟丙纤维素4g、滑石粉6g、癸二酸二丁酯18g，于1500ml 95%乙醇水溶液溶解，获得缓释层溶液；将上述935g含药丸心填入流化床制粒包衣机（DPL-1，重庆精工制药机械有限责任公司制造）中，风机频率20~40Hz、进风温度40~50℃、物料温度20~30℃、雾化气压0.05~0.10MPa、喷液泵速10~30转/分钟进行包衣操作，直至缓释层的包衣液喷完。将包上缓释层的盐酸氯卡色林（或其半水合物）缓释微丸置40℃的干燥箱中，至水分小于3.0%。收集粒径在12目和16目之间的微丸，称重约1015g（理论重量1035g），收率98.1%。
HPLC法检测上述盐酸氯卡色林（或其半水合物）缓释微丸的含量，为5.30%（理论含量为5.45%），填充2号普通胶囊，铝塑泡罩得成品。
在制备过程中，原料与辅料的投料量如表1所示。
表1 在制备盐酸氯卡色林缓释微丸过程中原辅料投料量
*溶剂在制备工艺中被去除
实施例2 盐酸氯卡色林缓释微丸的制备
取适量的纯水投于配料锅内，边搅拌边加热边加入60g的蔗糖，配成50-60%的糖浆。当蔗糖全部溶解后，继续加热直至煮沸。过200目筛于预先清洁的不锈钢桶内，放冷，备用。
将60g盐酸氯卡色林（或其半水合物）、540g蔗糖、200g淀粉、140g微晶纤维素，投入磨粉机中磨粉，将粉碎的物料过80~100目筛，备用。
将粉碎过筛的物料投入湿法制粒机中混合5分钟，加入上述配制好的糖浆，制软材，将软材投入到筛网为14-16目的挤出设备中挤出条状物料，将条状物料投入滚圆设备中，制备含药丸心。
将上述制备的含药丸心置50℃的干燥箱中干燥，直至水份不高于3%，收集干燥的含药丸心，过14目筛，实际称重945g（理论重量1000g），收率94.5%。
按处方设计的投料量，称取乙基纤维素30g、聚丙烯酸树脂S100 30g、高取代羟丙纤维素8g、滑石粉10g、癸二酸二丁酯22g，于1500ml 95%乙醇水溶液溶解，获得缓释层溶液；将上述945g含药丸心填入流化床制粒包衣机（DPL-1，重庆精工制药机械有限责任公司制造）中，风机频率20~40Hz、进风温度40~50℃、物料温度20~30℃、雾化气压0.05~0.10MPa、喷液泵速10~30转/分钟进行包衣操作，直至缓释层的包衣液喷完。将包上缓释层的盐酸氯卡色林（或其半水合物）缓释微丸置50℃的干燥箱中，至水分小于3.0%。收集粒径在12目和16目之间的微丸，称重约1010g（理论重量1045g），收率96.6%。填充2号普通胶囊，铝塑泡罩得成品。
实施例3 盐酸氯卡色林缓释胶囊体外释放度的测定
取实施例1制备的盐酸氯卡色林（或其半水合物）缓释胶囊6粒，按照溶出度测定法（《中国药典》2010年版二部附录Ⅹ C第二法）进行操作：量取900mL 不同pH的溶液为溶出介质，转速为每分钟100转，依法操作，经30min、1h、2h、3h、4h、5h、6h、7h、8h、9h、10h、11h、12h时，各取溶液10mL，并同时补充相同温度及体积的溶出介质，滤过，精密量取续滤液适量，照HPLC（《中国药典》2010年版二部附录V D）测定。检测波长：222nm，柱温35℃，流速1.0ml/min；另精密称取盐酸氯卡色林对照品（自制，批号：20140905，纯度为99.9%），用溶出介质溶解并定量稀释制成每1mL中约含一定浓度的盐酸氯卡色林的溶液，同法测定，分别计算每粒盐酸氯卡色林（或其半水合物）缓释胶囊在不同时间点的溶出量。测定结果见表2。
表2 盐酸氯卡色林缓释胶囊平均累积溶出度测定结果（n=6）
实施例3的研究结果表明，本发明制备的盐酸氯卡色林（或其半水合物）缓释胶囊在pH1.2的盐酸、pH4.0的醋酸缓冲液、pH6.8的磷酸盐缓释液、水等多种溶出介质中均具有良好的缓释效果。
Claims (5)
1.一种盐酸氯卡色林缓释胶囊，由盐酸氯卡色林缓释微丸和胶囊壳构成，盐酸氯卡色林缓释微丸由药含丸心和包裹在药含丸心外表的缓释层组成，其中，所述药含丸心是由6wt%的盐酸氯卡色林或盐酸氯卡色林半水合物、60～64wt%的蔗糖粉、20～24wt%的淀粉、6～14wt%的微晶纤维素组成；所述缓释层是由30～36wt%的聚丙烯酸树脂S100、30～36wt%的乙基纤维素、4～8wt%的高取代羟丙纤维素、18～22wt%的癸二酸二丁酯、6～10wt%的滑石粉组成。
2.根据权利要求1所述的盐酸氯卡色林缓释胶囊，其特征在于，每粒胶囊含盐酸氯卡色林20mg。
3.权利要求1所述的本发明的盐酸氯卡色林缓释胶囊的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
1)糖浆的配制
取适量的纯水投于配料锅内，加热，边搅拌边加入预先称量的蔗糖，配成50-60wt%的糖浆，加热至沸腾后过200目筛，于不锈钢桶内放冷备用；
2)磨粉和混和
将盐酸氯卡色林或盐酸氯卡色林半水合物、剩余蔗糖、淀粉、微晶纤维素，投料磨粉，将粉碎的物料过80～100目筛，备用；
3)制丸
将步骤2）粉碎过筛的物料投入湿法制粒机混匀，加入步骤1）配制好的糖浆，制软材，将软材投入到筛网为14-16目的挤出设备中挤出条状物料，将条状物料投入滚圆设备中，制备含药丸心；
4)干燥
将步骤3）制备的含药丸心置40～50℃的干燥箱中干燥，直至水份不高于3wt%，收集干燥的含药丸心，过14目筛，备用；
5)缓释层包衣
按配方设计的投料量，称取乙基纤维素、聚丙烯酸树脂S100、高取代羟丙纤维素、滑石粉、癸二酸二丁酯，于95wt%乙醇水溶液溶解，获得缓释层溶液；将含药丸心填入流化床制粒包衣机中，进行包衣操作，将包上缓释层的盐酸氯卡色林缓释微丸置40～50℃的干燥箱中，至水分小于3wt%，收集粒径在12目和16目之间的微丸；
6）填充 对已经包上缓释层的盐酸氯卡色林缓释微丸进行含量检测，填充2号普通胶囊。
4. 根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤5）流化床制粒包衣机中，风机频率20～40Hz、进风温度40～50℃、物料温度20～30℃、雾化气压0.05～0.10MPa、喷液泵速10～30转/分钟。
5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，每粒胶囊含盐酸氯卡色林20mg。
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