CN103068844B - 视黄醇改性胶原、其制备方法和含有其的皮肤外用组合物 - Google Patents
视黄醇改性胶原、其制备方法和含有其的皮肤外用组合物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN103068844B CN103068844B CN201180029580.1A CN201180029580A CN103068844B CN 103068844 B CN103068844 B CN 103068844B CN 201180029580 A CN201180029580 A CN 201180029580A CN 103068844 B CN103068844 B CN 103068844B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- retinol
- collagen
- modified collagen
- preparation
- modified
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N all-trans-retinol Chemical compound OC\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N 0.000 title claims abstract description 455
- FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 13-cis retinol Natural products OCC=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 228
- 239000011607 retinol Substances 0.000 title claims abstract description 228
- 229960003471 retinol Drugs 0.000 title claims abstract description 228
- 235000020944 retinol Nutrition 0.000 title claims abstract description 228
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 title claims abstract description 213
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 title claims abstract description 213
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 title claims abstract description 212
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 65
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 34
- 230000037303 wrinkles Effects 0.000 claims abstract description 42
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 claims abstract description 17
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 15
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 9
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 46
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 43
- 108090000320 Hyaluronan Synthases Proteins 0.000 claims description 26
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 claims description 24
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 claims description 24
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 claims description 24
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 claims description 22
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 21
- 102000003918 Hyaluronan Synthases Human genes 0.000 claims description 19
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical group CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 230000008878 coupling Effects 0.000 claims description 16
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 claims description 16
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims description 16
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 11
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 8
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000012190 activator Substances 0.000 claims description 4
- 238000009826 distribution Methods 0.000 claims description 4
- 230000037373 wrinkle formation Effects 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 63
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 abstract description 38
- 150000004609 retinol derivatives Chemical group 0.000 abstract description 10
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 abstract description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 abstract description 4
- 229960005188 collagen Drugs 0.000 description 193
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 62
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 28
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 27
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 25
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 24
- -1 amine (HONSu) Chemical class 0.000 description 23
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 18
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 15
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 14
- LLEMOWNGBBNAJR-UHFFFAOYSA-N biphenyl-2-ol Chemical compound OC1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 LLEMOWNGBBNAJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 12
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 12
- 239000000463 material Substances 0.000 description 12
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 12
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-M 4-hydroxybenzoate Chemical compound OC1=CC=C(C([O-])=O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 11
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 11
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 11
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 11
- 235000013599 spices Nutrition 0.000 description 11
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 210000002510 keratinocyte Anatomy 0.000 description 10
- 238000003753 real-time PCR Methods 0.000 description 10
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 9
- 108090001007 Interleukin-8 Proteins 0.000 description 9
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 210000005175 epidermal keratinocyte Anatomy 0.000 description 9
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 9
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N glutaric acid Chemical compound OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 8
- YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N sodium;(2s,3s,4s,5r,6r)-6-[(2s,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2-[(2s,3s,4r,5r,6r)-6-[(2r,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2- Chemical compound [Na+].CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 7
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 7
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 6
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N Zinc monoxide Chemical compound [Zn]=O XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 230000008859 change Effects 0.000 description 6
- BDJRBEYXGGNYIS-UHFFFAOYSA-N nonanedioic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCC(O)=O BDJRBEYXGGNYIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000009759 skin aging Effects 0.000 description 6
- TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-N suberic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCC(O)=O TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940058015 1,3-butylene glycol Drugs 0.000 description 5
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 5
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 5
- 235000019437 butane-1,3-diol Nutrition 0.000 description 5
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- 238000004264 monolayer culture Methods 0.000 description 5
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 5
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000012422 Collagen Type I Human genes 0.000 description 4
- 108010022452 Collagen Type I Proteins 0.000 description 4
- 101150089672 HAS3 gene Proteins 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 4
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 4
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 4
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 4
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 4
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 4
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 4
- 238000006748 scratching Methods 0.000 description 4
- 230000002393 scratching effect Effects 0.000 description 4
- CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-N sebacic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCCC(O)=O CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N squalane Chemical compound CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 4
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 4
- OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N titanium oxide Inorganic materials [Ti]=O OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940015975 1,2-hexanediol Drugs 0.000 description 3
- XDOFQFKRPWOURC-UHFFFAOYSA-N 16-methylheptadecanoic acid Chemical compound CC(C)CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O XDOFQFKRPWOURC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N Alumina Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 3
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- 101150027313 Has2 gene Proteins 0.000 description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 3
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 3
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 3
- PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N dl-hydroxyproline Natural products OC1C[NH2+]C(C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 3
- 230000001815 facial effect Effects 0.000 description 3
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 3
- 238000005227 gel permeation chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FHKSXSQHXQEMOK-UHFFFAOYSA-N hexane-1,2-diol Chemical compound CCCCC(O)CO FHKSXSQHXQEMOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960002591 hydroxyproline Drugs 0.000 description 3
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 3
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 3
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 3
- 230000003020 moisturizing effect Effects 0.000 description 3
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 3
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N palmitic acid group Chemical group C(CCCCCCCCCCCCCCC)(=O)O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 3
- WLJVNTCWHIRURA-UHFFFAOYSA-N pimelic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCC(O)=O WLJVNTCWHIRURA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 3
- FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N trans-L-hydroxy-proline Natural products ON1CCCC1C(O)=O FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- 239000011787 zinc oxide Substances 0.000 description 3
- ZEMPKEQAKRGZGQ-AAKVHIHISA-N 2,3-bis[[(z)-12-hydroxyoctadec-9-enoyl]oxy]propyl (z)-12-hydroxyoctadec-9-enoate Chemical class CCCCCCC(O)C\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCC\C=C/CC(O)CCCCCC)COC(=O)CCCCCCC\C=C/CC(O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-AAKVHIHISA-N 0.000 description 2
- ASKIVFGGGGIGKH-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxypropyl 16-methylheptadecanoate Chemical compound CC(C)CCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO ASKIVFGGGGIGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 2
- 238000008157 ELISA kit Methods 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000305 Nylon 6,10 Polymers 0.000 description 2
- 102100034539 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase A Human genes 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 2
- OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N batilol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCOCC(O)CO OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 2
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 2
- 235000021438 curry Nutrition 0.000 description 2
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 2
- ASMQGLCHMVWBQR-UHFFFAOYSA-M diphenyl phosphate Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(=O)([O-])OC1=CC=CC=C1 ASMQGLCHMVWBQR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 2
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 2
- 210000001613 integumentary system Anatomy 0.000 description 2
- 230000003780 keratinization Effects 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 2
- JXTPJDDICSTXJX-UHFFFAOYSA-N n-Triacontane Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC JXTPJDDICSTXJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 2
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 2
- 108010041630 poly(prolyl-hydroxyprolyl-glycyl) Proteins 0.000 description 2
- 150000004291 polyenes Polymers 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 2
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 2
- 229940032094 squalane Drugs 0.000 description 2
- KUCOHFSKRZZVRO-UHFFFAOYSA-N terephthalaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=C(C=O)C=C1 KUCOHFSKRZZVRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFJCNSLCJOQHKM-CLFAGFIQSA-N (z)-1-[(z)-octadec-9-enoxy]octadec-9-ene Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCOCCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC FFJCNSLCJOQHKM-CLFAGFIQSA-N 0.000 description 1
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical class C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQKFPGMGQXQHLP-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxytriazole Chemical compound ON1C=CN=N1 FQKFPGMGQXQHLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylbutane Chemical group CC(C)C(C)C ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQQSXKSWTNWXKR-UHFFFAOYSA-N 2-(2-phenylphenanthro[9,10-d]imidazol-3-yl)acetic acid Chemical compound C1(=CC=CC=C1)C1=NC2=C(N1CC(=O)O)C1=CC=CC=C1C=1C=CC=CC=12 AQQSXKSWTNWXKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVNMCCPQUIEPCT-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylazaniumyl)pentanoate Chemical compound CCCC(N(C)C)C(O)=O HVNMCCPQUIEPCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWJNQYPJQDRXPH-UHFFFAOYSA-N 2-cyanobenzohydrazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=CC=C1C#N TWJNQYPJQDRXPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEACJMVNYZDSKR-UHFFFAOYSA-N 2-octyldodecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCC(CO)CCCCCCCC LEACJMVNYZDSKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052582 BN Inorganic materials 0.000 description 1
- PZNSFCLAULLKQX-UHFFFAOYSA-N Boron nitride Chemical compound N#B PZNSFCLAULLKQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 102000002734 Collagen Type VI Human genes 0.000 description 1
- 108010043741 Collagen Type VI Proteins 0.000 description 1
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000002197 Ehlers-Danlos syndrome Diseases 0.000 description 1
- 241000178435 Eliokarmos dubius Species 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101001067833 Homo sapiens Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase A Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 description 1
- 235000021360 Myristic acid Nutrition 0.000 description 1
- TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N Myristic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCC(O)=O TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001597008 Nomeidae Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000031481 Pathologic Constriction Diseases 0.000 description 1
- TZRXHJWUDPFEEY-UHFFFAOYSA-N Pentaerythritol Tetranitrate Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(CO[N+]([O-])=O)(CO[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O TZRXHJWUDPFEEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710111198 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase A Proteins 0.000 description 1
- 206010051246 Photodermatosis Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 108010050808 Procollagen Proteins 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VBIIFPGSPJYLRR-UHFFFAOYSA-M Stearyltrimethylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C VBIIFPGSPJYLRR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012505 Superdex™ Substances 0.000 description 1
- KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-N Terephthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- 206010048222 Xerosis Diseases 0.000 description 1
- LDDUCKDUDZVHLN-UHFFFAOYSA-N [2-hydroxy-3-[2-hydroxy-3-(16-methylheptadecanoyloxy)propoxy]propyl] 16-methylheptadecanoate Chemical compound CC(C)CCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)COCC(O)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC(C)C LDDUCKDUDZVHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDFGTVSLZJLQEV-UHFFFAOYSA-N [C](C1CCCCC1)C1CCCCC1 Chemical compound [C](C1CCCCC1)C1CCCCC1 DDFGTVSLZJLQEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007259 addition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 150000004347 all-trans-retinol derivatives Chemical class 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N alpha-ethylcaproic acid Natural products CCCCC(CC)C(O)=O OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- CKMXBZGNNVIXHC-UHFFFAOYSA-L ammonium magnesium phosphate hexahydrate Chemical compound [NH4+].O.O.O.O.O.O.[Mg+2].[O-]P([O-])([O-])=O CKMXBZGNNVIXHC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000003712 anti-aging effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- BTFJIXJJCSYFAL-UHFFFAOYSA-N arachidyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO BTFJIXJJCSYFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000037365 barrier function of the epidermis Effects 0.000 description 1
- 238000003287 bathing Methods 0.000 description 1
- 229960003513 batilol Drugs 0.000 description 1
- 230000003796 beauty Effects 0.000 description 1
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 description 1
- 230000008827 biological function Effects 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000013553 cell monolayer Substances 0.000 description 1
- 239000007765 cera alba Substances 0.000 description 1
- 238000002983 circular dichroism Methods 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 210000004207 dermis Anatomy 0.000 description 1
- RAABOESOVLLHRU-UHFFFAOYSA-N diazene Chemical compound N=N RAABOESOVLLHRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000071 diazene Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- SZXQTJUDPRGNJN-UHFFFAOYSA-N dipropylene glycol Chemical compound OCCCOCCCO SZXQTJUDPRGNJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 102000034240 fibrous proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091005899 fibrous proteins Proteins 0.000 description 1
- FVTCRASFADXXNN-SCRDCRAPSA-N flavin mononucleotide Chemical compound OP(=O)(O)OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O FVTCRASFADXXNN-SCRDCRAPSA-N 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 229940074052 glyceryl isostearate Drugs 0.000 description 1
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N glycine betaine Chemical compound C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJNUECKWDBNFJV-UHFFFAOYSA-N hexadecyl 2-ethylhexanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOC(=O)C(CC)CCCC XJNUECKWDBNFJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- DCPMPXBYPZGNDC-UHFFFAOYSA-N hydron;methanediimine;chloride Chemical compound Cl.N=C=N DCPMPXBYPZGNDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010021198 ichthyosis Diseases 0.000 description 1
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 238000005497 microtitration Methods 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 235000019488 nut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000010466 nut oil Substances 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- WCVRQHFDJLLWFE-UHFFFAOYSA-N pentane-1,2-diol Chemical compound CCCC(O)CO WCVRQHFDJLLWFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 230000008845 photoaging Effects 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001843 polymethylhydrosiloxane Polymers 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 230000029219 regulation of pH Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 125000002523 retinol group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 1
- 239000002453 shampoo Substances 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 210000004927 skin cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000036559 skin health Effects 0.000 description 1
- 230000036548 skin texture Effects 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940057950 sodium laureth sulfate Drugs 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- SXHLENDCVBIJFO-UHFFFAOYSA-M sodium;2-[2-(2-dodecoxyethoxy)ethoxy]ethyl sulfate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOCCOCCOCCOS([O-])(=O)=O SXHLENDCVBIJFO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PNGLEYLFMHGIQO-UHFFFAOYSA-M sodium;3-(n-ethyl-3-methoxyanilino)-2-hydroxypropane-1-sulfonate;dihydrate Chemical compound O.O.[Na+].[O-]S(=O)(=O)CC(O)CN(CC)C1=CC=CC(OC)=C1 PNGLEYLFMHGIQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JUJBNYBVVQSIOU-UHFFFAOYSA-M sodium;4-[2-(4-iodophenyl)-3-(4-nitrophenyl)tetrazol-2-ium-5-yl]benzene-1,3-disulfonate Chemical compound [Na+].C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1N1[N+](C=2C=CC(I)=CC=2)=NC(C=2C(=CC(=CC=2)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)=N1 JUJBNYBVVQSIOU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 229910052567 struvite Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- 231100000167 toxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 150000003918 triazines Chemical class 0.000 description 1
- 229940093609 tricaprylin Drugs 0.000 description 1
- VLPFTAMPNXLGLX-UHFFFAOYSA-N trioctanoin Chemical compound CCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCC)COC(=O)CCCCCCC VLPFTAMPNXLGLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 1
- 238000012795 verification Methods 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/78—Connective tissue peptides, e.g. collagen, elastin, laminin, fibronectin, vitronectin or cold insoluble globulin [CIG]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
- A61K31/07—Retinol compounds, e.g. vitamin A
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/39—Connective tissue peptides, e.g. collagen, elastin, laminin, fibronectin, vitronectin, cold insoluble globulin [CIG]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
- A61K8/67—Vitamins
- A61K8/671—Vitamin A; Derivatives thereof, e.g. ester of vitamin A acid, ester of retinol, retinol, retinal
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
- A61Q19/00—Preparations for care of the skin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
- A61Q19/00—Preparations for care of the skin
- A61Q19/08—Anti-ageing preparations
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K1/00—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length
- C07K1/107—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length by chemical modification of precursor peptides
- C07K1/1072—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length by chemical modification of precursor peptides by covalent attachment of residues or functional groups
- C07K1/1077—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length by chemical modification of precursor peptides by covalent attachment of residues or functional groups by covalent attachment of residues other than amino acids or peptide residues, e.g. sugars, polyols, fatty acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
- A61Q1/00—Make-up preparations; Body powders; Preparations for removing make-up
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
- A61Q1/00—Make-up preparations; Body powders; Preparations for removing make-up
- A61Q1/02—Preparations containing skin colorants, e.g. pigments
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
- A61Q1/00—Make-up preparations; Body powders; Preparations for removing make-up
- A61Q1/12—Face or body powders for grooming, adorning or absorbing
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
- A61Q19/00—Preparations for care of the skin
- A61Q19/10—Washing or bathing preparations
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
- A61Q5/00—Preparations for care of the hair
- A61Q5/02—Preparations for cleaning the hair
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
- A61Q5/00—Preparations for care of the hair
- A61Q5/12—Preparations containing hair conditioners
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Birds (AREA)
- Gerontology & Geriatric Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
提供比以往的视黄醇和视黄醇衍生物更持续地发挥优异的防止皱纹形成效果、改善皱纹效果、美肤效果和改善肤质效果的化合物、其制备方法以及将其作为有效成分进行掺合的皮肤外用组合物和片状化妆品。提供在胶原中的至少1个羟基上结合二羧酸，在至少1个结合的该二羧酸的羧基上结合视黄醇而成的视黄醇改性胶原、其制备方法以及将其作为有效成分进行掺合的皮肤外用组合物和片状化妆品。
Description
技术领域
本发明涉及适用于皮肤并显示优异的防止皮肤老化效果的视黄醇改性胶原，更详细而言，涉及视黄醇改性胶原、其制备方法以及含有其的皮肤外用组合物和片状化妆品，所述视黄醇改性胶原对细胞的毒性低、此外不引起搔痒等并安全性优异、并且长时间地提高透明质酸合酶基因的表达及增加透明质酸的生成、另外提高胶原的合成，从而可以发挥优异的防止皱纹形成效果、改善皱纹效果、美肤效果和改善肤质效果。
背景技术
随着皮肤老化，肌肤中皱纹增加。皱纹中有在眼睛的下方细细地横入、深度在表皮水平的皱纹（表皮性皱纹）；到作为与眼角、额等表情肌的方向垂直的细小的褶皱出现的、皱纹的深度在真皮水平的皱纹（真皮性皱纹）；作为眼睛、嘴周围、脸的轮廓等的大的褶皱出现的皱纹（老人性皱纹）等，而对表皮、真皮等部位进行综合性作用，对皱纹的形成防止、改善起多相性作用的解决方法还未获得。
另一方面，胶原或其衍生物是在所有多细胞生物中观察到的纤维状蛋白质，以防止皮肤老化为目的，在各种化妆品中掺合。
然而，以往的胶原、胶原衍生物存在无法获得令人满意的优异的防止皮肤老化效果的问题。
因此，本发明人基于胶原所具有的以往的问题，完成了关于具有胶原状结构的多肽的发明并申请了该发明（专利文献1）。
另一方面，视黄醇和其衍生物是已知与以视觉为首的生物功能的维持、皮肤和粘膜等正常上皮组织的再生功能等有关的维生素的一种，作为寻常型鱼鳞病等角化异常皮肤疾病的外用医药品而已知，此外，已知视黄醇衍生物通过维持上皮组织的活性、阻断紫外线的信号透过而抑制皮肤的老化，作为防止皮肤老化用的化妆品等而广泛使用。
现有技术文献
专利文献
专利文献1 : 国际公开第2009/035092号。
发明内容
发明要解决的问题
然而，以往报告的视黄醇具有细胞毒性，此外通过视黄醇衍生物的防止皮肤老化效果无法长时间持续，无法防止、改善皱纹的多相性形成，因此期望进一步开发有效的视黄醇衍生物、开发替代视黄醇或其衍生物的有效成分。
因此，本发明的目的在于，提供比以往的视黄醇和视黄醇衍生物更长时间地持续优异的安全性、防止皱纹形成效果、改善皱纹效果、美肤效果和改善肤质效果，发挥防止、改善皱纹的多相性形成的化合物，其制备方法以及将其作为有效成分进行掺合的皮肤外用组合物和片状化妆品。
解决问题的技术手段
本发明人为了解决前述课题进行了深入研究，结果发现，在将具有特定的氨基酸序列的肽单元进行缩合而得到的多肽（纤维状集合体）上结合视黄醇而成的物质，其细胞毒性低，不生成炎症性细胞因子，增加表皮中的透明质酸产生，此外，促进真皮中的胶原的合成且可以发挥所述的优异效果，从而完成了本发明。
即，本发明为，
［1］视黄醇改性胶原，其中在胶原中的至少1个羟基上结合二羧酸，并在至少1个结合的该二羧酸的羧基上结合视黄醇。
［2］根据［1］所述的视黄醇改性胶原，其中，该胶原为选自天然胶原、或含有式（1）所示的肽单元的胶原、明胶、以及天然胶原的水解产物和含有式（1）所示的肽单元的胶原的水解产物中的1种以上，
式中，Gly表示甘氨酸，A1和A2表示甘氨酸、脯氨酸（Pro）或羟脯氨酸（Hyp），但是，A1和A2的至少1个为Hyp。
［3］根据［1］或［2］所述的视黄醇改性胶原，所述二羧酸为选自草酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、癸二酸、邻苯二甲酸、异邻苯二甲酸、对苯二甲酸、富马酸和马来酸中的1种以上。
［4］根据［3］所述的视黄醇改性胶原，其中，所述二羧酸为琥珀酸。
［5］根据［1］～［4］中任一项所述的视黄醇改性胶原，其包含式（2）所示的肽单元，
[化学式1]
［6］根据［1］～［4］中任一项所述的视黄醇改性胶原，其包含式（2）所示的肽单元、式（3）所示的肽单元、和式（4）所示的肽单元中的至少1种肽单元，
[化学式2]
[化学式3]
［7］根据［6］所述的视黄醇改性胶原，其中，前述肽单元（2）与前述肽单元（3）和前述肽单元（4）的存在比例以摩尔比计在(2):((3)＋(4))＝1:99～100:0的范围内。
［8］根据［1］～［7］中任一项所述的视黄醇改性胶原，其在分子量500～1,000,000的范围内具有分子量分布的峰。
［9］根据［1］～［8］中任一项所述的视黄醇改性胶原，其为防止皱纹形成剂。
［10］根据［1］～［9］中任一项所述的视黄醇改性胶原，其为透明质酸生成促进剂。
［11］根据［1］～［10］中任一项所述的视黄醇改性胶原，其为透明质酸合酶活化剂。
［12］根据［1］～［11］中任一项所述的视黄醇改性胶原，其为胶原生成促进剂。
［13］［1］中所述的视黄醇改性胶原的制备方法，其包含：
（1）在胶原中的至少1个羟基上结合二羧酸或其酸酐获得二羧酸偶联胶原，然后
（2）在该二羧酸偶联胶原的二羧酸的羧基上结合视黄醇。
［14］根据［13］所述的制备方法，其中，该胶原为选自天然胶原、或含有式（1）所示的肽单元的胶原、明胶以及天然胶原的水解产物和含有式（1）所示的肽单元的胶原的水解产物中的1种以上，
式中，Gly表示甘氨酸，A1和A2表示甘氨酸、脯氨酸（Pro）或羟脯氨酸（Hyp），但是，A1和A2的至少1个为Hyp。
［15］根据［13］或［14］所述的制备方法，其中该二羧酸为选自草酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、癸二酸、邻苯二甲酸、异邻苯二甲酸、对苯二甲酸、富马酸和马来酸中的1种以上。
［16］根据［15］所述的制备方法，其中所述二羧酸为琥珀酸。
［17］根据［13］～［16］中任一项所述的制备方法，其中，在步骤（2）中，使用叔胺类作为溶剂。
［18］根据［17］所述的制备方法，其中，叔胺为三烷基胺类。
［19］根据［18］所述的制备方法，其中，三烷基胺类为二异丙基乙胺。
［20］皮肤外用组合物，其含有［1］～［12］中任一项所述的视黄醇改性胶原作为有效成分。
［21］皮肤外用组合物，其含有相对于组合物的总量为0.00001～30质量%的［1］～［12］中任一项所述的视黄醇改性胶原。
［22］根据［20］或［21］所述的皮肤外用组合物，其用于防止皱纹形成。
［23］片状化妆品，其含有［1］～［12］中任一项所述的视黄醇改性胶原。
发明的效果
本发明的新型视黄醇改性胶原的安全性优异、对皮肤的亲和性优异、持续性地作用，可以持续性地发挥优异的多相性防止皱纹形成效果、改善皱纹效果、美肤效果和改善肤质效果。这样的视黄醇改性胶原以单一的化合物适于作为防止皱纹形成剂、改善皱纹剂、美肤剂、改善肤质剂、透明质酸生成促进剂、透明质酸合酶活化剂、胶原生成促进剂，此外，适于作为皮肤外用组合物，例如防止皱纹形成用、改善皱纹用、美肤用、改善肤质用的皮肤外用组合物、片状化妆品等的有效成分。
附图说明
图1A是表示本发明的视黄醇改性胶原和以往的视黄醇衍生物对透明质酸合酶基因（HAS2）表达的影响的图（试验例1）。
图1B是表示本发明的视黄醇改性胶原和以往的视黄醇衍生物对透明质酸合酶基因（HAS3）表达的影响的图（试验例1）。
图2是表示本发明的视黄醇改性胶原和视黄醇/胶原衍生物的混合物对透明质酸合酶基因（HAS2和HAS3）表达的影响的图（试验例2）。
图3是表示本发明的视黄醇改性胶原、视黄醇/胶原混合物对人表皮角化细胞的存活性的影响的图（试验例3）。
图4是表示本发明的视黄醇改性胶原和胶原衍生物对人表皮角化细胞单层细胞系中的IL-8产生量的影响的图（试验例4）。
图5是表示本发明的视黄醇改性胶原和视黄醇对人三维培养表皮中的IL-8产生量的影响的图（试验例5）。
图6是表示本发明的视黄醇改性胶原和视黄醇对人三维培养表皮中的透明质酸产生量的影响的图（试验例6）。
图7是表示本发明的视黄醇改性胶原和视黄醇对带有人三维真皮的培养表皮中的I型胶原合成量的影响的图（试验例7）。
具体实施方式
本发明在第1方式中，提供新型视黄醇改性胶原。
本发明的视黄醇改性胶原是视黄醇在构成胶原的氨基酸残基的至少1个羟基上通过二羧酸酯键合而成的物质。
这里，构成本发明的视黄醇改性胶原的胶原中包含天然胶原、或含有式（1）:
（式中，Gly表示甘氨酸，A1和A2表示甘氨酸、脯氨酸（Pro）或羟脯氨酸（Hyp），但是，A1和A2的至少1个为Hyp）所示的肽单元的胶原、明胶、以及天然胶原的水解产物和含有式（1）所示的肽单元的胶原的水解产物。
这些中，含有式（1）所示的肽单元的胶原（以下称为“合成胶原”）可以如下获得：将选自Gly-Hyp-Gly-、Pro-Hyp-Gly-、Hyp-Gly-Gly-和Hyp-Pro-Gly-中的1种以上的肽单元溶解于适当的缓冲液中，在其中加入1-羟基苯并三唑（HOBt）等缩合助剂，进一步地在冷却条件下加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亚胺盐酸盐等脱水缩合剂后，继续搅拌，将得到的反应溶液针对水或适当的缓冲液进行透析。
可以用于本发明的合成胶原的缩合反应可以在能够溶解或悬浮上述肽单元（溶解一部分或全部溶解）的溶剂中进行，通常，可以使用缓冲液。作为可以使用的缓冲液，可以列举出，例如磷酸盐缓冲液、碳酸盐缓冲液等。此外，也可以使用不含水的非水系溶剂。
此外，作为可以用于合成胶原的缩合反应的缩合助剂，除了上述1-羟基苯并三唑（HOBt）等N-羟基三唑类之外，还包括例如，N-羟基多价羧酸亚胺类［例如，N-羟基琥珀酸亚胺(HONSu)、N-羟基-5-降冰片烯-2,3-二羧酸亚胺（HONB）等N-羟基二羧酸亚胺类］、3-羟基-4-氧代-3,4-二氢-1,2,3-苯并三嗪(HOObt)等三嗪类、2-羟基亚氨基-2-氰基醋酸乙酯等。可以将这些缩合助剂单独或组合两种以上使用。优选的缩合助剂为1-羟基苯并三唑（HOBt）等N-羟基苯并三唑类。
缩合助剂的用量与水系或非水系的溶剂的种类无关，相对于肽单元1摩尔，例如，为约0.05～5摩尔，优选为约0.1～2摩尔，进一步优选为约0.15～1摩尔左右。
此外，作为可以用于合成胶原的缩合反应的脱水缩合剂，除了上述1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亚胺盐酸盐(WSCI・HCl)以外，还包括例如，碳二亚胺系缩合剂［二异丙基碳二亚胺(DIPC)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亚胺（EDC=WSCI）、二环己基碳二亚胺(DCC)等］、氟磷酸酯系缩合剂［O-(7-氮杂苯并三唑-1-基）-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯、O-苯并三唑-1-基-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯、六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基-三吡咯烷基磷（benzotriazole-1-yl-oxy-tris-pyrrolidinophosphoniumhexafluorophosphate）、苯并三唑-1-基-三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐(BOP)等］、叠氮磷酸二苯酯(DPPA)等。这些脱水缩合剂可以单独或组合两种以上使用。优选的脱水缩合剂为1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亚胺盐酸盐等碳二亚胺系缩合剂。
对于脱水缩合剂的用量，相对于肽单元1摩尔，在使用含水的水系溶剂的情况下，由于有脱水缩合剂因水而失活的情况，因而相对于肽单元1摩尔，用量通常为约2～500摩尔（例如，约2～50摩尔），优选为约5～250摩尔（例如，约5～25摩尔），进一步优选为约10～125摩尔（例如，约10～20摩尔）左右。另一方面，使用不含水的非水系溶剂的情况下，用量为约0.7～5摩尔，优选为约0.8～2.5摩尔，进一步优选为约0.9～2.3摩尔（例如约1～2摩尔）左右。
此外，在制备合成胶原时的缩合反应中，可以调节反应体系的pH，此外也可以添加不参与反应的碱。pH的调节通常可以使用无机碱“氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠等”、有机碱、无机酸“盐酸等”、有机酸来进行，通常将反应溶液调节至中性附近（pH＝约6～8左右）。此外，作为不参与反应的碱，可以使用叔胺类，例如，三甲基胺、三乙胺、二异丙基乙胺等三烷基胺类，N-甲基吗啉、吡啶等杂环叔胺类等。这样的碱的用量通常为肽单元的总摩尔数的约1～2倍左右。
作为构成本发明的视黄醇改性胶原的二羧酸，只要是具有2个羧基的化合物就没有特别限定，包括例如，草酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、癸二酸、邻苯二甲酸、异邻苯二甲酸、对苯二甲酸、富马酸和马来酸以及它们的酸酐等，优选为丙二酸、琥珀酸或戊二酸以及它们的酸酐，更优选为琥珀酸和其酸酐。
本发明的视黄醇改性胶原不仅包含如上述任一种的二羧酸与胶原的羟基结合而成的物质，还包括两种以上的二羧酸分别与胶原的不同羟基结合而成的物质。
本发明的视黄醇改性胶原中，二羧酸的2个羧基中的1个羧基在胶原的羟基上进行酯键合。
此外，本发明的视黄醇改性胶原包括从胶原的羟基中的1个羟基上结合二羧酸而成的物质到全部的羟基上结合二羧酸而成的物质。
构成本发明的视黄醇改性胶原的视黄醇是如上所述，在胶原上酯键合的二羧酸的另一个羧基上，通过羟基进行酯键合而成的物质。
此外，本发明的视黄醇改性胶原包括从在与胶原结合了的二羧酸中的1个二羧酸上结合视黄醇而成的物质到在全部的二羧酸上结合视黄醇而成的物质。
优选的方式中，本发明的视黄醇改性胶原中包含含有式（2）:
[化学式4]
所示的肽单元的视黄醇改性胶原。
另一个优选的方式中，本发明的视黄醇改性胶原中包含含有式（2）所示的肽单元、式（3）:
[化学式5]
所示的肽单元、和式（4）：
[化学式6]
所示的肽单元的至少1种的肽单元的视黄醇改性胶原。
对于构成本发明的视黄醇改性胶原的式（2）所示的肽单元与式（3）所示的肽单元和式（4）所示的肽单元中的至少1种肽单元的存在比例，作为(2):(3)、(2):(4)或(2):((3)＋(4))，以摩尔比计为约0.1:99.9～约100:0、约0.3:99.7～约100:0、约0.5:99.5～约100:0、约1.0:99.0～约100:0、约3.0:97.0～约100:0、约0.1:99.9～约99.9:0.1、约0.3:99.7～约99.9:0.1、约0.5:99.5～约99.9:0.1、约1.0:99.0～约99.9:0.1、约3.0:97.0～约99.9:0.1、约0.1:99.9～约99.7:0.3、约0.3:99.7～约99.7:0.3、约0.5:99.5～约99.7:0.3、约1.0:99.0～约99.7:0.3、约3.0:97.0～约99.7:0.3、约0.1:99.9～约99.5:0.5、约0.3:99.7～约99.5:0.5、约0.5:99.5～约99.5:0.5、约1.0:99.0～约99.5:0.5、约3.0:97.0～约99.5:0.5、约0.1:99.9～约99.0:1.0、约0.3:99.7～约99.0:1.0、约0.5:99.5～约99.0:1.0、约1.0:99.0～约99.0:1.0、约3.0:97.0～约99.0:1.0、约0.1:99.9～约97.0:3.0、约0.3:99.7～约97.0:3.0、约0.5:99.5～约97.0:3.0、约1.0:99.0～约97.0:3.0、约3.0:97.0～约97.0:3.0，优选为约0.1:99.9～约100:0、约0.3:99.7～约100:0、约0.5:99.5～约100:0、约1.0:99.0～约100:0、约3.0:97.0～约100:0，更优选为约0.5:99.5～约100:0、约1.0:99.0～约100:0、约3.0:97.0～约100:0，最优选为约1.0:99.0～约100:0。
相对于肽单元（3）、（4）或(3)＋(4)的(2)的存在比例以摩尔比计为低于约0.1:99.9时，无法发挥有效的防止皱纹形成效果、改善皱纹效果、美肤效果和改善肤质效果，因而不优选。
对于本发明的视黄醇改性胶原，在分子量约500～约3,000,000、约1,000～约3,000,000、约3,000～约3,000,000、约5,000～约3,000,000、约10,000～约3,000,000、约30,000～约3,000,000、约500～约2,000,000、约1,000～约2,000,000、约3,000～约2,000,000、约5,000～约2,000,000、约10,000～约2,000,000、约30,000～约2,000,000、约500～约1,000,000、约1,000～约1,000,000、约3,000～约1,000,000、约5,000～约1,000,000、约10,000～约1,000,000、约30,000～约1,000,000、约500～约700,000、约1,000～约700,000、约3,000～约700,000、约5,000～约700,000、约10,000～约700,000、约30,000～约700,000、约500～约500,000、约1,000～约500,000、约3,000～约500,000、约5,000～约500,000、约10,000～约500,000、约30,000～约500,000、约500～约100,000、约1,000～约100,000、约3,000～约100,000、约5,000～约100,000、约10,000～约100,000、约30,000～约100,000的范围内具有分子量的峰，优选为约500～约3,000,000、约500～约2,000,000、约500～约1,000,000、约500～约700,000、约500～约500,000、约500～约100,000的范围内具有分子量的峰，最优选为在约500～约1,000,000的范围内具有分子量的峰。
本发明的视黄醇改性胶原的分子量可以通过例如凝胶渗透色谱（Gel PermeationChromatography）来进行测定。
本发明的视黄醇改性胶原优选具有来自于二羧酸酯键的约1700～1800cm-1的红外光谱吸收、来自于视黄醇的约300～350nm的UV吸收、来自于视黄醇的环状结构的1H-NMR约1～2ppm附近的峰、来自于视黄醇的多烯结构的约5.5～7ppm附近的峰。该范围的红外光谱吸收峰或UV吸收峰小的情况下，胶原主链上结合的二羧酸的量、或在二羧酸上结合的视黄醇的量变少。红外光谱吸收可以通过FT-IR（KBr法）进行测定。
本发明的视黄醇改性胶原中的二羧酸的结合量例如可以由红外光谱吸收中的酯与酰胺的峰强度比来进行测定。此外，更详细而言，可以通过HPLC将二羧酸的添加反应（addition reaction）后、未反应的二羧酸的量（摩尔数）进行定量而进行测定。即，从用于合成的二羧酸总量中减去未反应的二羧酸量后的量为二羧酸的结合量。
本发明的视黄醇改性胶原中的视黄醇的结合量可以通过例如，利用HPLC将视黄醇的添加反应后、未反应的视黄醇的量（摩尔数）进行定量来进行测定。即，用于合成的视黄醇总量减去未反应的视黄醇量后的量为视黄醇的结合量。
本发明的视黄醇改性胶原与皮肤的亲和性高，适用于皮肤时牢固地吸附并浸透皮肤，持续性地提高透明质酸合成经路的酶基因的表达而增加透明质酸的生成，此外，通过促进胶原的合成，持续性且累积性地发挥优异的多相性防止皱纹形成效果、改善皱纹效果、美肤效果和改善肤质效果。
因此，本发明的视黄醇改性胶原作为防止皱纹形成剂、改善皱纹剂、美肤剂、改善肤质剂、透明质酸生成促进剂、透明质酸合酶活化剂、胶原生成促进剂是有用的。
本发明的第2方式中，提供上述视黄醇改性胶原的制备方法。
本发明的视黄醇改性胶原包括
（1）在胶原中的羟基上结合二羧酸或其酸酐获得二羧酸偶联胶原，然后
（2）在该二羧酸偶联胶原的二羧酸的羧基上酯键合视黄醇的羟基。
本发明的视黄醇改性胶原的制备方法中，使用在视黄醇改性胶原的说明中前述的胶原、二羧酸和其酸酐和视黄醇。
此外，二羧酸或其酸酐对胶原的结合可以使用关于合成胶原前述那样的溶剂、脱水缩合剂、缩合助剂通过本身公知的方法来进行。
对二羧酸偶联胶原的添加反应通常在在DMF（二甲基甲酰胺）等中添加相对于肽单元1摩尔为1～2当量的DIPEA的条件下进行。这里，使用该条件进行使视黄醇与二羧酸偶联胶原结合的反应，但发现视黄醇几乎不添加。令人吃惊的是，判明了在使视黄醇与二羧酸基结合的步骤中，作为溶剂若使用叔胺类，则视黄醇的添加量增加。作为所述叔胺类，优选含有三烷基胺类、更优选含有二异丙基乙胺。
本发明的视黄醇改性胶原与以往的视黄醇或其衍生物相比，对皮肤的亲和性优异、可以持续性地作用，发挥优异的多相性防止皱纹形成效果、改善皱纹效果、美肤效果、改善肤质效果。
因此，在本发明的进一步的方式中，提供含有视黄醇改性胶原作为有效成分的皮肤外用组合物和片状化妆品。
对于在本发明的皮肤外用组合物中掺合的视黄醇改性胶原的量，相对于浸透于皮肤外用组合物中的组合物的总量，为约1×10-6～50质量%、约1×10-5～50质量%、约5×10-4～50质量%、约1×10-4～50质量%、约5×10-3～50质量%、约0.001～50质量%、约1×10-6～40质量%、约1×10-5～40质量%、约5×10-4～40质量%、约1×10-4～40质量%、约5×10-3～40质量%、约0.001～40质量%、约1×10-6～30质量%、约1×10-5～30质量%、约5×10-4～30质量%、约1×10-4～30质量%、约5×10-3～30质量%、约0.001～30质量%、约1×10-6～20质量%、约1×10-5～20质量%、约5×10-4～20质量%、约1×10-4～20质量%、约5×10-3～20质量%、约0.001～20质量%、约1×10-6～10质量%、约1×10-5～10质量%、约5×10-4～10质量%、约1×10-4～10质量%、约5×10-3～10质量%或约0.001～10质量%，优选为约1×10-5～30质量%。不足约1×10-6质量%的掺合量时，有时无法充分获得作为本发明的目的的效果，另一方面，即使超过50质量%进行掺合，也无法获得与其增加部分相应的效果的提高。
本发明的皮肤外用组合物例如可以在软膏剂、乳膏剂等的医药、洗面奶、乳液、乳霜、洗液、啫喱（gel）、美容液等基础化妆品、粉底、口红等美容（makeup）化妆品等中配制。此外，本发明的片状化妆品除了仅由视黄醇改性胶原构成的情况以外，还有将其他任意的成分进行适当掺合而构成的情况，其可以在面膜（pack）、面具（mask）等中配制。
将以视黄醇改性胶原为有效成分的皮肤外用组合物、片状化妆品进行配制的情景下，可以掺合该技术领域中公知的溶剂、表面活性剂、油剂、香料、色素、抗氧化剂、防腐剂、色素等，通过本身公知的方法进行配制。
实施例
接着举出实施例进一步详细说明本发明，它们以说明为目的，本发明不受其限定。需要说明的是，在无特别说明时，%表示质量%。
制备例
视黄醇改性胶原的合成
（1）聚（Pro-Hyp-Gly）的合成反应
将Pro-Hyp-Gly（PHG）三肽（(株)肽研究所）在10mM磷酸盐缓冲液（pH7.4）中溶解搅拌后，加入1-羟基苯并三唑（HOBt）进行搅拌，冷却至5℃以下。添加1-乙基-3-（3-二甲基氨基丙基）碳二亚胺盐酸盐，放置90分钟（反应）后，加温，添加10mM磷酸盐缓冲盐水（PBS；pH7.4、含有0.15M NaCl），使反应停止。反应物在透析后，进行冷冻干燥，获得海绵状的合成胶原。
（2）聚（Pro-Hyp-Gly）合成物的评价
对得到的合成胶原（poly-PHG），使用凝胶渗透色谱（GEヘルスケアジャパン（株）、AKTApurifier系统、柱：Superdex 200HRGL、流速:0.5ml/分钟、洗脱液:10mM磷酸盐缓冲盐水（PBS；pH7.4、含有0.15M NaCl））进行分子量测定。结果，确认到合成胶原的分子量分布在2,000～100,000，峰顶在20,000附近。分子量使用聚乙二醇（Fluka社）作为标准物质进行计算。
此外，测定得到的合成胶原的圆二色性光谱，在225nm处观察到正的科顿效应，197nm处观察到负的科顿效应，确认到形成了三重螺旋结构。
（3）琥珀酸对合成胶原（poly-PHG）的添加反应
将干燥后的合成胶原切断成小片，用二甲基甲酰胺（DMF)进行洗涤。添加DMF，一边进行搅拌一边冷却至5℃以下。添加通过重结晶纯化后的无水琥珀酸（和光纯药工业（株）、特级试剂）和二异丙基乙胺（DIPEA）后，使其反应2小时后，以温度20℃进一步使其反应一晚。反应通过用水稀释4倍来停止。反应液在透析后，进行冷冻干燥，获得海绵状的琥珀酸添加后的合成胶原。
（4）琥珀酸偶联合成胶原的评价
通过FT-IR（KBr法）测定生成的琥珀酸偶联合成胶原的红外吸收光谱。结果，确认到在1730cm-1附近出现了来自于酯键的吸收，得到的琥珀酸偶联合成胶原具有在合成胶原的羟基上以酯键合琥珀酸而成的结构。
（5）视黄醇对琥珀酸偶联合成胶原的添加反应
在琥珀酸偶联合成胶原中添加二甲基甲酰胺并悬浮。然后，添加N-羟基琥珀酰亚胺（HOSu）和1-乙基-3-（3-二甲基氨基丙基）-碳二亚胺盐酸盐进行搅拌，在20℃下反应一晚。用甲醇和四氢呋喃洗涤该反应物后，添加作为反应溶剂的二异丙基乙胺（DIPEA）， 接着添加视黄醇，一边搅拌，一边在20℃下反应一晚。用异丙醇和苯洗涤该反应物后，进行冷冻干燥，获得目标的视黄醇改性胶原。
（6）视黄醇改性胶原的评价
将得到的反应物在氘化溶剂中溶解，测定1H-NMR光谱（JOEL、JNM-ECP600 光谱仪）。结果，在1～2ppm确认到来自于视黄醇的环状结构的峰，在5.5～7ppm确认到来自于视黄醇的多烯结构的峰。此外，来自于视黄醇15位的氢峰比视黄醇单体更偏向低磁场侧。由以上结果确认，得到的反应物具有视黄醇通过酯键在琥珀酸偶联合成胶原上添加的结构。
此外，对得到的反应物，测定来自于视黄醇的325nm的UV吸收，确认到视黄醇的添加。
试验例1
对透明质酸合酶基因表达所发挥的效果的评价
使用角化细胞（Keratinocytes）单层培养系统的视黄醇改性胶原的评价1（视黄醇与视黄醇衍生物的比较）
将人表皮角化细胞（Cell Application Inc.社）在含有人表皮角化细胞增殖培养基（Cell Application Inc.社）的24孔微量滴定板中以细胞数达到每孔1.5×105个的方式进行播种，在5%CO2-95%空气中、37℃下培养约2天时间直到汇合。
然后，丢弃培养基，作为视黄醇浓度，制备10-6M或10-5M的最终浓度，加入含有制备例的视黄醇改性胶原（REcol）、视黄醇（Retinol）、棕榈酸视黄醇（PalRE）或醋酸视黄醇（AceRE）的培养基，或仅加入培养基（对照区、V），在5%CO2-95%空气中、37℃下培养6、24或48小时。各被测物质溶解在少量的二甲基甲酰胺中并添加至培养基，在全部的实验区中，二甲基甲酰胺的浓度调节至0.1重量%。
培养规定的时间后，回收角化细胞，提取RNA，通过使用引物对(タカラバイオ(株))
HAS2: Fw引物 agtcatgtacacagccttcagagca（序列编号:1）
Rv引物 cacctccaaccatgggatcttc（序列编号:2）
HAS3: Fw引物 tcggcgattcggtggacta（序列编号:3）
Rv引物 cctccaggactcgaagcatctc（序列编号:4）
的实时PCR，评价透明质酸合酶HAS2和HAS3的基因表达。其结果示于图1。
图表示将相对于培养6小时后的对照区（V）中的肽基脯氨酰异构酶A（PPIA）基因的HAS2或HAS3基因的表达比设为1的情况下，各被测物质的基因表达的比。
结果判明，视黄醇改性胶原对HAS2和HAS3两者的基因在培养后48小时以上维持高的表达。此外判明，基因表达的程度依赖于视黄醇改性胶原的浓度。另一方面，判明与视黄醇改性胶原相比，作为以往的视黄醇衍生物的醋酸视黄醇和棕榈酸视黄醇只能诱导低程度的基因表达。
试验例2
对透明质酸合酶基因表达所发挥的效果的评价
使用角化细胞单层培养系统的视黄醇改性胶原的评价1（视黄醇与视黄醇混合系统的比较）
作为视黄醇浓度，制备10-5M的最终浓度，使用制备例的视黄醇改性胶原（REcol）、视黄醇和制备例的琥珀酸偶联合成胶原的混合物（非偶联物、MIX）以及视黄醇（Retinol），通过与试验例1相同的方法评价透明质酸合酶基因HAS2和HAS3的表达。其结果示于图2。
结果判明，对HAS2和HAS3两者的基因在培养后48小时以后，与视黄醇和琥珀酸偶联合成胶原的混合物以及视黄醇相比，视黄醇改性胶原诱导显著高的表达。
试验例3
视黄醇改性胶原的细胞毒性的评价
评价角化细胞对于视黄醇改性胶原的细胞存活率，并与使用视黄醇（SigmaAldrich社）、视黄醇和合成胶原的混合物、和作为通用视黄醇衍生物的醋酸视黄醇（SigmaAldrich社）的情况进行比较。
将人表皮角化细胞（Cell Applications Inc.）在含有人表皮角化细胞增殖培养基（Cell Applications Inc.）的96孔板中以细胞数达到每孔2.32×104个的方式进行播种，在5%CO2-95%空气中、37℃下培养2天直到汇合。
另一方面，将各被测物质（视黄醇（Retinol）、视黄醇改性胶原（REcol）、醋酸视黄醇（AceRE）、视黄醇和合成胶原的混合物（Retinol+pPHG））溶解于少量的二甲基亚砜（DMSO）中，用KBM进行稀释至视黄醇浓度5～200μM（以培养基中的DMSO最终浓度达到1%的方式进行制备，对照区（Control）用KBM进行稀释使DMSO最终浓度达到1%），将其与用于人表皮角化细胞培养的培养基进行交换。
使用细胞增殖试剂WST-1（Roch Diagnostics）评价培养基交换后24小时的人表皮角化细胞的存活率（N＝5）。其结果示于图3。
结果，在适用视黄醇改性胶原的情况下，与适用视黄醇、视黄醇和胶原混合物的情况下相比，细胞的存活率高，此外显示出与适用醋酸视黄醇的情况下同等以上的细胞存活率。因此，判明了视黄醇改性胶原的细胞毒性与通用的视黄醇衍生物同等地低。
试验例4
使用角化细胞单层培养系统的视黄醇改性胶原的炎症性细胞因子产生的评价
评价角化细胞单层培养系统中的、视黄醇改性胶原引起的作为搔痒指标的炎症性细胞因子IL-8产生量。
将人表皮角化细胞（HEK）在含有人表皮角化细胞增殖培养基的24孔板上播种（1.0×105 细胞/孔），培养2天时间直到汇合。
另一方面，将各被测物质（视黄醇（Retinol）、视黄醇改性胶原（REcol）、琥珀酸偶联胶原（Suc））溶解于少量的DMSO中，用KBM进行稀释至视黄醇浓度10-6M或10-5M的浓度，（以培养基中的DMSO最终浓度达到1%的方式进行制备，对照区（Control）用KBM进行稀释使DMSO最终浓度达到1%），将其与用于人表皮角化细胞培养的培养基进行交换。
从培养基交换24小时后回收培养培养基，通过ELISA试剂盒（R&D systems社）定量IL-8产生量（N＝4）。其结果示于图4。
结果示出，在适用视黄醇改性胶原的情况下，与适用视黄醇、琥珀酸偶联胶原的情况下相比，作为表皮的炎症指标的炎症性细胞因子IL-8的产生被抑制，不引起作为视黄醇使用时的副作用而产生的搔痒等，视黄醇改性胶原可以适用于皮肤。
试验例5
使用人三维培养表皮的视黄醇改性胶原的炎症性细胞因子产生的评价
评价角化细胞三维培养表皮系统中的、视黄醇改性胶原引起的作为搔痒指标的炎症性细胞因子IL-8产生量。
在12孔微孔板中添加所附的Assay培养基1ml，将人三维培养表皮（LabCyte EPI-MODEL、（株）J-TEC社）在5%CO2-95%空气中、37℃下进行预先培养2小时。
然后，在进行了预先培养的培养表皮中添加橄榄油（Control)、视黄醇浓度调节至0.1%的视黄醇（Retinol）或视黄醇改性胶原（REcol）80μl，培养4天时间。视黄醇和视黄醇改性胶原溶液的制备使用橄榄油。
添加后第2天和第4天回收培养基，通过ELISA试剂盒（R&D systems）定量IL-8产生量（第2天为止N＝5、第4天为止N＝3）。此外，显著性差异通过学生t检验算出。其结果示于图5。
结果示出，适用视黄醇改性胶原的情况下，与适用相同浓度的视黄醇的情况相比，作为表皮的炎症指标的炎症性细胞因子IL-8的产生被抑制，不引起作为视黄醇使用时的副作用而产生的搔痒等，视黄醇改性胶原可以适用于皮肤。
试验例4中，视黄醇改性胶原引起的IL-8产生量与对照区相比被抑制，此外，其与试验例5的结果的倾向不同，对此认为，使用三维培养皮肤系统的情况下（试验例5），由于角质层上添加物质，因而物质与活细胞直接接触的面积少，而与此相对，使用单层培养系统的情况下（试验例4），由于活细胞与物质直接接触，因而物质所产生的效果显著地表现。
试验例6
使用人三维培养表皮的视黄醇改性胶原的透明质酸产生的评价
试验例1和2中，根据角化细胞的实时PCR评价，示出了视黄醇改性胶原诱导透明质酸合酶基因的表达。因此，作为与实际使用的皮肤更接近的条件，使用人三维培养表皮（LabCyte、EPI-MODEL12）定量透明质酸本身的产生量。
在12孔板中添加所附的Assay培养基1 ml，将人三维培养表皮（LabCyte EPI-MODEL、（株）J-TEC社）在5%CO2-95%空气中、37℃下进行预先培养2小时。
然后，在进行了预先培养的培养皮肤中添加橄榄油（Control）、视黄醇浓度调节至0.1%的视黄醇（Retinol）或视黄醇改性胶原（REcol）80μl，培养4天时间。视黄醇和视黄醇改性胶原溶液的制备使用橄榄油。
添加后第2天和第4天回收培养表皮，通过透明质酸测定试剂盒（生化学バイオビジネス(株)社）定量培养表皮内的透明质酸量（第2天为止N＝5，第4天为止N＝3）。此外，显著性差异通过学生t检验算出。其结果示于图6。
结果，第2天，视黄醇改性胶原示出了与视黄醇同等的透明质酸产生量，第4天，示出了比视黄醇更高的透明质酸产生量。
试验例7
使用人三维培养皮肤的通过视黄醇改性胶原的I型胶原合成的评价
作为与实际使用的皮肤更接近的条件，使用人三维培养皮肤（EFT-412、倉敷紡績(株)社）定量I型胶原的合成量。
在6孔板上添加所附的Assay培养基2ml，将人三维培养皮肤（EFT-412、倉敷紡績(株)社）在5%CO2气氛的培养箱内、37℃下进行预先培养一晚。
然后，在进行了预先培养的培养皮肤中添加橄榄油、0.5%视黄醇或0.5%视黄醇改性胶原80μl，培养2天时间。视黄醇和视黄醇改性胶原溶液的制备使用橄榄油。
添加后第1天和第2天回收培养培养基，通过PIP EIA试剂盒（タカラバイオ（株）社）定量培养基中的I型前胶原（PIP）量（第2天为止N＝6）。此外，显著性差异通过学生t检验计算出。其结果示于图7。
结果，视黄醇改性胶原比视黄醇显示更高的PIP合成量，确认到视黄醇改性胶原所带来的高的I型胶原合成的促进效果。
本发明的视黄醇改性胶原适用于皮肤时牢固地吸附，此外，由于在比较短的时间内浸透至皮肤的角质层，因而即使洗涤皮肤，也会残留一定量，持续性且累积性地发挥效果。
由这些试验判明了，本发明的视黄醇改性胶原与以往使用的视黄醇、视黄醇衍生物相比，具有长时间地维持高的透明质酸合酶基因的表达、低细胞毒性、抑制炎症性细胞因子产生、高的透明质酸产生和胶原产生效果，示出了其适用于皮肤并发挥优异的防止皱纹形成效果、改善皱纹效果、美肤效果和改善肤质效果。
如上所述，示出了本发明的视黄醇改性胶原具有对人皮肤细胞增加透明质酸和I型胶原产生量的效果。
据报告，对于透明质酸，除了其锁水力所带来的表皮保湿效果、通过表皮的保湿改善并预防由于皮肤的干燥而形成的小皱纹的效果之外，角质层的透明质酸还作为自由基清除剂起作用（Fragrance Journal 2004，5，65-71），因而本发明的视黄醇改性胶原具有保湿效果、细胞增殖（促进转换）和抗氧化效果。此外，创伤治愈的过程中，真皮中的透明质酸量增加，进行细胞的移动、增殖、营养素、酶的供给等（Fragrance Journal 2004，5，65-71），因而本发明的视黄醇改性胶原对表皮的创伤治愈也有效果。此外，据报告，角质层的透明质酸与细胞间的脂质层状结构相互作用（The Journal of Investigative Dermatology，2000，Vol.114，No.6，1184-1187），认为若在培养皮肤中添加透明质酸，则表皮变厚，透明质酸促进了表皮的脂质所带来的屏障功能（Experimental Dermatology，19，e336-e339），因而本发明的视黄醇改性胶原具有促进表皮屏障功能的效果。
此外，通过增加真皮胶原，获得起因于真皮结构的肌肤弹力的改善效果，因而本发明的视黄醇改性胶原具有预防、改善松弛的效果，进一步地，对于真皮性的深皱纹和表皮性的浅皱纹两者都具有防止皱纹形成效果和改善皱纹效果。
另外，本发明的视黄醇改性胶原具有弹性改善效果、光老化皮肤的改善效果、抗衰老效果、修整肌肤、修整肌肤的肌理、保持皮肤健康、防止肌肤粗糙，给予皮肤滋润、保持皮肤的柔软性、紧致肌肤、防止皮肤干燥、使肌肤柔软、赋予肌肤弹性、赋予肌肤光泽、使肌肤平滑、保护皮肤等化妆品的效能效果。
配方例1:化妆水
成分 掺合量（%）
视黄醇改性胶原 0.1
乙醇 5.0
浓甘油 4.0
海藻糖 1.0
苯氧基乙醇 0.7
聚氧乙烯氢化蓖麻油（60 E.O.) 0.3
透明质酸钠 0.1
对羟基苯甲酸酯 0.1
柠檬酸 0.08
柠檬酸钠 0.08
香料 0.03
纯化水 余量
合计 100.0。
配方例2:美容液
成分 掺合量（%）
视黄醇改性胶原 5.0
乙醇 10.0
浓甘油 10.0
1,3-丁二醇 6.0
苯氧基乙醇 0.8
dl-吡咯烷酮羧酸钠 0.5
聚氧乙烯氢化蓖麻油（60 E.O.) 0.5
黄原胶 0.4
透明质酸钠 0.1
香料 0.1
对羟基苯甲酸酯 0.1
柠檬酸 0.08
柠檬酸钠 0.08
纯化水 余量
合计 100.0。
配方例3:乳液
成分 掺合量（%）
视黄醇改性胶原 5.0
1,3-丁二醇 12.0
橄榄油 8.0
乙醇 3.0
甲基聚硅氧烷 2.0
硬脂酸 1.0
三（辛酸/癸酸）甘油酯 1.0
鲨肝醇 1.0
苯氧基乙醇 0.7
羧基乙烯基聚合物 0.2
氢氧化钾 0.2
卵磷脂 0.1
透明质酸钠（2） 0.1
香料 0.1
对羟基苯甲酸酯 0.1
纯化水 余量
合计 100.0。
配方例4:乳霜
成分 掺合量（%）
视黄醇改性胶原 10.0
浓甘油 10.0
橄榄油 8.0
角鲨烷 6.0
单硬脂酸聚甘油酯 4.0
亲脂性单硬脂酸甘油酯 4.0
硬脂酸 4.0
十六烷醇 3.0
乙醇 3.0
1,2-己二醇 1.0
苯氧基乙醇 0.9
甲基聚硅氧烷 0.7
氢氧化钾 0.6
羧基乙烯基聚合物 0.2
香料 0.1
dl-吡咯烷酮羧酸钠 0.1
对羟基苯甲酸酯 0.1
纯化水 余量
合计 100.0。
配方例5:乳霜
成分 掺合量（%）
视黄醇改性胶原 5.0
浓甘油 10.0
橄榄油 8.0
角鲨烷 6.0
单硬脂酸聚甘油酯 4.0
亲脂性单硬脂酸甘油酯 4.0
硬脂酸 4.0
十六烷醇 3.0
乙醇 3.0
苯氧基乙醇 0.9
甲基聚硅氧烷 0.7
氢氧化钾 0.6
羧基乙烯基聚合物 0.2
香料 0.1
dl-吡咯烷酮羧酸钠 0.1
对羟基苯甲酸酯 0.1
1,2-己二醇 1.0
纯化水 余量
合计 100.0。
配方例6:洁面泡沫
成分 掺合量（%）
视黄醇改性胶原 0.1
肉豆蔻酸 15.0
棕榈酸 12.0
硬脂酸 10.0
氢氧化钾 8.0
浓甘油 5.0
1,3-丁二醇 4.0
月桂酸 3.0
白蜂蜡 2.0
乙醇 2.0
1,2-己二醇 1.0
苯氧基乙醇 0.9
香料 0.6
乙二胺四乙酸二钠 0.2
对羟基苯甲酸酯 0.1
纯化水 余量
合计 100.0。
配方例7:洁面啫喱
成分 掺合量（%）
视黄醇改性胶原 0.1
浓甘油 17.0
双丙甘醇 17.0
聚氧乙烯椰油脂肪酸甘油酯（7 E.O.） 15.0
乙醇 5.0
橄榄油 2.0
羧基乙烯基聚合物 1.0
澳洲坚果油 1.0
苯氧基乙醇 0.9
氢氧化钠 0.5
对羟基苯甲酸酯 0.1
香料 0.1
纯化水 余量
合计 100.0。
配方例8:粉底
成分 掺合量（%）
视黄醇改性胶原 1.0
十甲基环五硅氧烷 45.0
氧化锌 26.0
1,3-丁二醇 5.0
橄榄油 3.0
氧化钛 2.0
单异硬脂酸聚甘油酯 2.0
浓甘油 1.0
乙醇 1.0
苯氧基乙醇 0.8
聚（氧乙烯・氧丙烯）
甲基聚硅氧烷共聚物 0.5
氯化钠 0.5
对羟基苯甲酸酯 0.1
柠檬酸 0.1
纯化水 余量
合计 100.0。
配方例9:粉末粉底
成分 掺合量（%）
视黄醇改性胶原 0.1
绢云母 15.0
合成氟金云母 10.0
氧化钛 10.0
氧化锌 10.0
氮化硼 5.0
氧化铁 5.0
铁丹 2.0
氧化铝 1.0
甲基聚硅氧烷 1.0
聚(甲基氢硅氧烷) 1.0
2-乙基己酸十六烷基酯 1.0
异硬脂酸甘油酯 0.5
乙醇 0.1
对羟基苯甲酸酯 0.1
苯氧基乙醇 0.1
纯化水 0.1
透明质酸钠 0.01
滑石 余量
合计 100.0。
配方例10:液态粉底
成分 掺合量（%）
视黄醇改性胶原 0.5
十甲基环五硅氧烷 30.0
氧化钛 8.0
氧化锌 5.0
三2-乙基己酸甘油酯 5.0
1,3-丁二醇 5.0
甲基聚硅氧烷・十六烷基甲基聚硅氧烷・
聚（氧乙烯・氧丙烯）
甲基聚硅氧烷共聚物 3.5
氧化铁 3.0
聚甘油三异硬脂酸酯 3.0
1,2-戊二醇 3.0
绢云母 3.0
辛基十二烷醇 2.0
聚甘油二异硬脂酸酯 2.0
乙醇 1.0
氯化钠 0.5
苯氧基乙醇 0.5
硅酸酐 0.1
纯化水 余量
合计 100.0。
配方例11:洗发香波
成分 掺合量（%）
视黄醇改性胶原 0.1
聚氧乙烯（3 E.O.）
月桂基醚硫酸钠 15.0
丙二醇 8.0
椰油脂肪酰胺丙基二甲基氨基醋酸甜菜碱 5.0
椰油脂肪酸二乙醇酰胺 3.0
苯氧基乙醇 0.8
香料 0.7
对羟基苯甲酸酯 0.1
纯化水 余量
合计 100.0。
配方例12:护发素
成分 掺合量（%）
视黄醇改性胶原 0.1
三辛酸甘油酯 5.0
硬脂酰基三甲基氯化铵 4.0
丙二醇 3.0
聚氧乙烯（5 E.O.）油基醚 2.5
十六烷醇 2.5
苯氧基乙醇 0.8
香料 0.5
对羟基苯甲酸酯 0.1
纯化水 余量
合计 100.0。
配方例13:沐浴粉（Bathing Powder）
成分 掺合量（%）
视黄醇改性胶原 0.1
硫酸钠 50.0
氧化钛 1.0
香料 0.7
碳酸氢钠 余量
合计 100.0。
配方例14:面膜（pack）
成分 掺合量（%）
视黄醇改性胶原 余量
透明质酸钠（2） 10.0
合计 100.0。
产业实用性
本发明的视黄醇改性胶原可以在制药和化妆品的领域中作为皮肤外用组合物或片状化妆品而使用。
序列表单行本
序列编号:1为对透明质酸合酶基因HAS2应用实时PCR的正向引物。
序列编号:2为对透明质酸合酶基因HAS2应用实时PCR的反向引物。
序列编号:3为对透明质酸合酶基因HAS3应用实时PCR的正向引物。
序列编号:4为对透明质酸合酶基因HAS3应用实时PCR的反向引物。
序列表
<110> NATIONAL UNIVERSITY CORPORATION NARA INSTITUTE OF SCIENCE ANDTECHNOLOGY; SUNSTAR INC.
<120> 视黄醇改性胶原、其制备方法和含有其的皮肤外用组合物
<130> 670319
<160> 4
<170> PatentIn version 3.2
<210> 1
<211> 25
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 设计的多核苷酸，用作正向引物用于HAS2基因的实时PCR
<400> 1
agtcatgtac acagccttca gagca 25
<210> 2
<211> 22
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 设计的多核苷酸，用作反向引物用于HAS2基因的实时PCR
<400> 2
cacctccaac catgggatct tc 22
<210> 3
<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 设计的多核苷酸，用作正向引物用于HAS3基因的实时PCR
<400> 3
tcggcgattc ggtggacta 19
<210> 4
<211> 22
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 设计的多核苷酸，用作反向引物用于HAS3基因的实时PCR
<400> 4
cctccaggac tcgaagcatc tc 22
Claims (16)
1.视黄醇改性胶原，其包含式（2）所示的肽单元，
[化学式1]
。
2.根据权利要求1所述的视黄醇改性胶原，其进而包含式（3）所示的肽单元和式（4）所示的肽单元中的至少1种肽单元，
[化学式2]
[化学式3]
。
3.根据权利要求2所述的视黄醇改性胶原，其中，所述肽单元（2）与所述肽单元（3）和所述肽单元（4）的存在比例以摩尔比计在(2):((3)＋(4))＝1:99～100:0的范围内。
4.根据权利要求1～3中任一项所述的视黄醇改性胶原，其在分子量500～1,000,000的范围内具有分子量分布的峰。
5.根据权利要求1～4中任一项所述的视黄醇改性胶原在制备防止皱纹形成剂中的应用。
6.根据权利要求1～4中任一项所述的视黄醇改性胶原在制备透明质酸生成促进剂中的应用。
7.根据权利要求1～4中任一项所述的视黄醇改性胶原在制备透明质酸合酶活化剂中的应用。
8.根据权利要求1～4中任一项所述的视黄醇改性胶原在制备胶原生成促进剂中的应用。
9.权利要求1～4中任一项所述的视黄醇改性胶原的制备方法，其包含：
（1）在胶原中的至少1个羟基上结合琥珀酸或其酸酐获得琥珀酸偶联胶原，然后
（2）在该琥珀酸偶联胶原的琥珀酸的羧基上结合视黄醇。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其中，在步骤（2）中，使用叔胺作为溶剂。
11.根据权利要求10所述的制备方法，其中，叔胺为三烷基胺。
12.根据权利要求11所述的制备方法，其中，三烷基胺为二异丙基乙胺。
13.皮肤外用组合物，其含有权利要求1～4中任一项所述的视黄醇改性胶原作为有效成分。
14.皮肤外用组合物，其含有相对于组合物的总量为0.00001～30质量%的权利要求1～4中任一项所述的视黄醇改性胶原。
15.根据权利要求1～4中任一项所述的视黄醇改性胶原在制备用于防止皱纹形成的外用组合物中的应用。
16.片状化妆品，其含有权利要求1～4中任一项所述的视黄醇改性胶原。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2010136293 | 2010-06-15 | ||
| JP2010-136293 | 2010-06-15 | ||
| PCT/JP2011/063704 WO2011158864A1 (ja) | 2010-06-15 | 2011-06-15 | レチノール修飾コラーゲン、その製造方法およびそれを含む皮膚外用組成物 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN103068844A CN103068844A (zh) | 2013-04-24 |
| CN103068844B true CN103068844B (zh) | 2016-06-29 |
Family
ID=45348261
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201180029580.1A Active CN103068844B (zh) | 2010-06-15 | 2011-06-15 | 视黄醇改性胶原、其制备方法和含有其的皮肤外用组合物 |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US9238688B2 (zh) |
| EP (1) | EP2583977B1 (zh) |
| JP (2) | JP6086727B2 (zh) |
| CN (1) | CN103068844B (zh) |
| ES (1) | ES2589003T3 (zh) |
| WO (1) | WO2011158864A1 (zh) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB201506236D0 (en) * | 2015-04-13 | 2015-05-27 | Jellagen Pty Ltd | Modified collagen, methods of manufacture thereof |
| KR101721022B1 (ko) * | 2016-02-15 | 2017-03-29 | 연세대학교 산학협력단 | 아디프산을 유효성분으로 함유하는 피부주름개선 및 피부탄력증진용 조성물 |
| CA3056759C (en) | 2016-03-22 | 2024-01-23 | Avicenna Nutraceutical, Llc | Hydrolyzed collagen compositions and methods of making thereof |
| WO2017217660A1 (ko) * | 2016-06-13 | 2017-12-21 | 연세대학교 산학협력단 | 수베르산 또는 이의 염을 유효성분으로 함유하는 피부보습 개선, 피부각질 제거, 피부탄력 증진, 홍반 억제, 피부주름 개선 또는 피부광노화 개선 효과를 갖는 조성물 |
| KR101846773B1 (ko) * | 2017-02-01 | 2018-04-09 | 숭실대학교산학협력단 | 레티놀이 효과적으로 함유된 주름개선 자기조립 나노입자 및 이의 제조 방법 |
| CN109431841B (zh) * | 2018-12-25 | 2021-07-30 | 佛山市百分之秀化妆品有限公司 | 一种抗氧化抗衰老的美白精华液及其制备方法 |
| FR3121601B1 (fr) * | 2021-04-09 | 2024-05-31 | Sensient Cosmetic Tech | Composition blanchissante utile pour la préparation de formulations cosmétiques |
| WO2023233920A1 (ja) * | 2022-05-30 | 2023-12-07 | 大日精化工業株式会社 | 紙状複合シート及び紙状複合シートの製造方法 |
| CN115737506B (zh) * | 2022-12-16 | 2023-09-05 | 江苏亨瑞生物医药科技有限公司 | 一种含有胶原蛋白的面膜及其制备方法 |
| CN117903293A (zh) * | 2024-03-19 | 2024-04-19 | 如凤凰再生科技发展(成都)有限公司 | 一种具有热稳定性和促进自身胶原生成的三螺旋胶原蛋白及其制备方法和用途 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2009067727A (ja) * | 2007-09-13 | 2009-04-02 | Nara Institute Of Science & Technology | コラーゲン様ポリペプチドおよびそれを含有する皮膚外用組成物 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3991184A (en) * | 1973-10-05 | 1976-11-09 | Martin Kludas | Agent for the care of skin |
| GB9223235D0 (en) * | 1992-11-05 | 1992-12-16 | Unilever Plc | Cosmetic composition |
| JPH0873338A (ja) | 1994-09-02 | 1996-03-19 | Noevir Co Ltd | 皮膚外用剤 |
| US20030134780A1 (en) | 2001-10-05 | 2003-07-17 | Procyte Corporation | Skin care compositions containing peptide copper complexes and retinol, retinol derivatives, or a mixture thereof |
| JPWO2006098326A1 (ja) | 2005-03-15 | 2008-08-21 | 国立大学法人 奈良先端科学技術大学院大学 | 生体材料用複合体およびその製造方法 |
| US20070207180A1 (en) * | 2006-03-02 | 2007-09-06 | Masao Tanihara | Synthetic polypeptide-containing bioapplicable material and film-forming material |
| JP5339534B2 (ja) | 2007-09-13 | 2013-11-13 | 国立大学法人 奈良先端科学技術大学院大学 | 新規なポリペプチドおよびその製造方法 |
| US8938355B2 (en) * | 2009-03-13 | 2015-01-20 | Qualcomm Incorporated | Human assisted techniques for providing local maps and location-specific annotated data |
-
2011
- 2011-06-15 CN CN201180029580.1A patent/CN103068844B/zh active Active
- 2011-06-15 EP EP11795768.8A patent/EP2583977B1/en active Active
- 2011-06-15 WO PCT/JP2011/063704 patent/WO2011158864A1/ja active Application Filing
- 2011-06-15 US US13/703,477 patent/US9238688B2/en active Active
- 2011-06-15 JP JP2012520468A patent/JP6086727B2/ja active Active
- 2011-06-15 ES ES11795768.8T patent/ES2589003T3/es active Active
-
2016
- 2016-02-17 JP JP2016027920A patent/JP2016104804A/ja active Pending
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2009067727A (ja) * | 2007-09-13 | 2009-04-02 | Nara Institute Of Science & Technology | コラーゲン様ポリペプチドおよびそれを含有する皮膚外用組成物 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Microparticles derived from marine sponge collagen (SCMPs): preparation, characterization and suitability for dermal delivery of all-trans retinol;Dieter S.等;《European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics》;20020930;第54卷(第2期);125–133 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2011158864A1 (ja) | 2011-12-22 |
| JP2016104804A (ja) | 2016-06-09 |
| JPWO2011158864A1 (ja) | 2013-08-19 |
| US9238688B2 (en) | 2016-01-19 |
| US20130116189A1 (en) | 2013-05-09 |
| EP2583977B1 (en) | 2016-08-17 |
| ES2589003T3 (es) | 2016-11-08 |
| EP2583977A4 (en) | 2014-02-19 |
| CN103068844A (zh) | 2013-04-24 |
| JP6086727B2 (ja) | 2017-03-01 |
| EP2583977A1 (en) | 2013-04-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN103068844B (zh) | 视黄醇改性胶原、其制备方法和含有其的皮肤外用组合物 | |
| ES2397890B1 (es) | Péptidos útiles en el tratamiento y/o cuidado de la piel y/o mucosas y su uso en composiciones cosméticas o farmacéuticas. | |
| ES2766648T3 (es) | Derivados de N-acildipéptidos y sus usos | |
| US8496917B2 (en) | Compositions and methods for improving skin appearance | |
| CN103717065B (zh) | 异山梨醇二酯作为增稠剂的用途 | |
| ES2566493T3 (es) | Péptidos sintéticos utilizados para el tratamiento de la piel y el uso de los mismos en composiciones cosméticas o dermofarmacéuticas | |
| CN101990425A (zh) | 包含环肽的组合物和使用方法 | |
| CN103717064B (zh) | 异山梨醇单酯作为增稠剂的用途 | |
| CN106459122B (zh) | 用于生物材料和微生物的保存和保护的糖肽衍生物 | |
| CN102316866A (zh) | 皮肤治疗 | |
| CN113896768A (zh) | 抗菌肽以及它们的美容组合物或药用组合物和用途 | |
| JP4601088B2 (ja) | スフィンゴミエリナーゼ活性を亢進するセラミド合成促進剤 | |
| JP5673278B2 (ja) | ホスホリルコリン類似構造を有する化合物および化粧料 | |
| CN110522709A (zh) | 皮肤护理组合物及其用途 | |
| CN102475636B (zh) | 模拟细胞外基质的脂肪来源干细胞的干细胞性增进用组合物 | |
| CN102470091B (zh) | N-十六酰异亮氨酸作为人皮肤“丰盈”剂和/或“丰满”剂的用途 | |
| US9439845B2 (en) | Glycyrrhetinimidyl hydroxyproline alkyl esters and protected derivatives thereof | |
| JP5782847B2 (ja) | ホスホリルコリン類似構造を有する化合物および化粧料 | |
| JP5782846B2 (ja) | ホスホリルコリン類似構造を有する化合物および化粧料 | |
| KR20050011174A (ko) | 레스베라트롤 유도체, 이의 제조방법, 및 이를 포함하는화장료 조성물 | |
| JPWO2007148832A1 (ja) | 亜鉛を有効成分として含有する美白剤 | |
| WO2022157233A1 (en) | Cyclic glycoaminoacid derivatives | |
| US20160199279A1 (en) | Methods of making personal care compositions comprising animal dna | |
| JP2024040521A (ja) | 外用組成物 | |
| KR20210150839A (ko) | 팔미토일트리펩타이드 화합물을 함유하는 피부개선에 효과적인 화장품 조성물 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant |