ES2589003T3 - Colágeno modificado con retinol, método para producir el mismo, y composición externa para la piel que lo contiene - Google Patents
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Abstract
Un colágeno modificado con retinol que comprende una unidad peptídica representada por la fórmula (2):**Fórmula** y que opcionalmente también comprende al menos un tipo de una unidad peptídica representada por la fórmula (3):**Fórmula** y una unidad peptídica representada por la fórmula (4):**Fórmula**
Description
Una reacción de adición a colágeno conjugado con ácido dicarboxílico normalmente se realiza bajo la condición de añadir una cantidad de 1 o 2 equivalentes de DIPEA basándose en un mol de la unidad peptídica con respecto a DMF (dimetilformamida) o similares. A continuación, se realizó una reacción para unir el retinol al colágeno conjugado con ácido dicarboxílico en la condición que se ha descrito anteriormente; sin embargo, se encontró que la
5 adición de retinol a esto apenas se producía. De forma sorprendente, cuando se usaba una amina terciaria como un disolvente en la etapa de unión del retinol a un grupo ácido dicarboxílico, se encontró que la cantidad de retinol para su adición aumentaba. Algunos ejemplos de la amina terciaria incluyen preferentemente trialquilaminas, y más preferentemente diisopropiletilamina.
El colágeno modificado con retinol de la presente invención tiene una compatibilidad excelente con la piel en comparación con el retinol o sus derivados convencionales, y puede actuar en la piel de una manera sostenida para ejercer de forma continua un efecto excelente y de múltiples fases de prevenir la formación de arrugas, un efecto excelente y de múltiples fases de mejorar las arrugas, un efecto excelente y de múltiples fases de hacer que la piel sea bonita y en efecto excelente y de múltiples fases de mejorar la calidad de la piel.
15 Por consiguiente, la presente invención proporciona, en un aspecto adicional, una composición externa para la piel y un cosmético en forma de lámina cada uno conteniendo el colágeno modificado con retinol como un principio activo.
La cantidad del colágeno modificado con retinol a incorporar en la composición externa para la piel de la presente invención es de aproximadamente 1 x 10-6 a un 50 % en peso, de aproximadamente 1 x 10-5 a un 50 % en peso, de aproximadamente 5 x 10-4 a un 50 % en peso, de aproximadamente 1 x 10-4 a un 50 % en peso, de aproximadamente 5 x 10-3 a un 50 % en peso, de aproximadamente 0,001 a un 50 % en peso, de aproximadamente 1 x 10-6 a un 40 % en peso, de aproximadamente 1 x 10-5 a un 40 % en peso, de aproximadamente 5 x 10-4 a un 40 % en peso, de aproximadamente 1 x 10-4 a un 40 % en peso, de aproximadamente 5 x 10-3 a un 40 % en peso, 25 de aproximadamente 0,001 to 40 % en peso, de aproximadamente 1 x 10-6 a un 30 % en peso, de aproximadamente 1 x 10-5 a un 30 % en peso, de aproximadamente 5 x 10-4 a un 30 % en peso, de aproximadamente 1 x 10-4 a un 30 % en peso, de aproximadamente 5 x 10-3 a un 30 % en peso, de aproximadamente 0,001 a 30 % en peso, de aproximadamente 1 x 10-6 a un 20 % en peso, de aproximadamente 1 x 10-5 a un 20 % en peso, de aproximadamente 5 x 10-4 a un 20 % en peso, de aproximadamente 1 x 10-4 a un 20 % en peso, de aproximadamente 5 x 10-3 a un 20 % en peso, de aproximadamente 0,001 a un 20 % en peso, de aproximadamente 1 x 10-6 a un 10 % en peso, de aproximadamente 1 x 10-5 a un 10 % en peso, de aproximadamente 5 x 10-4 a un 10 % en peso, de aproximadamente 1 x 10-4 a un 10 % en peso, de aproximadamente 5 x 10-3 a un 10 % en peso o de aproximadamente un 0,001 a un 10 % en peso, y preferentemente de aproximadamente un 1 x 10-5 a un 30 % en peso, basándose en la cantidad total de las composiciones impregnadas en la composición externa para la piel.
35 Cuando la candidata a incorporar es inferior a aproximadamente un 1 x 10-6 % en peso, los efectos pretendidos de la presente invención pueden no producirse la manera suficiente, y por otro lado, cuando se añade una cantidad de más de un 50 % en peso, no se pueden obtener mejoras en los efectos que corresponden al incremento.
La composición externa para la piel de la presente invención se puede formular en agentes farmacéuticos tales como pomadas y cremas, cosméticos básicos tales como limpiadores, emulsiones, cremas, lociones, geles y cosméticos líquidos faciales, y cosméticos de maquillaje tales como bases y pintalabios. El cosmético en forma de lámina de la presente invención puede estar formado por el colágeno modificado con retinol solo, o puede estar formado por otros ingredientes arbitrarios que se pueden incorporar de forma apropiada además del colágeno modificado con retinol. Se puede formular en mascarillas, máscaras faciales y similares.
45 La formulación de la composición externa para la piel o el cosmético con forma de lámina, cada uno conteniendo el colágeno modificado con retinol como un principio activo, se puede realizar mediante la incorporación de un disolvente, un tensioactivo, un agente oleoso, un material de perfume, un pigmento, un agente antioxidación, un conservante, un colorante y similares que se conocen bien en la técnica de acuerdo con un método bien conocido por sí mismo.
Ejemplos
La presente invención se describirá ahora con más detalle a modo de ejemplos; sin embargo, los ejemplos se
55 proporcionan con el fin de ilustración, y no pretenden limitar la invención a los ejemplos. Se debería indicar que "%" representa "% en peso" a menos que se indique de otro modo.
Ejemplo de Preparación
Síntesis de colágeno modificado con retinol
(1) Reacción de síntesis de poli (Pro-Hip-Gli)
Después de disolver el tripéptido Pro-Hip-Gli (PHG) (PEPTIDE INSTITUTE INC.) en una solución de tampón fosfato
65 10 mM (pH de 7,4) y agitar la solución, se añadió 1-hidroxibenzotriazol (HOBt) a la solución, y la solución resultante se agitó y se enfrió a 5 ºC o inferior. A continuación, se añadió clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)
carbodiimida a la solución resultante y se dejó en reposo (reacción) durante 90 minutos seguido de calentamiento hasta 20 ºC. La reacción se terminó a continuación mediante la adición de una solución salina tamponada con fosfato 10 mM (PBS; pH 7,4, que contiene NaCl 0,15 M) a la solución resultante. Después de dializar la solución de reacción, el reactivo se liofilizó para obtener colágeno sintético similar a una esponja.
5
(2) Evaluación de la sustancia de la síntesis de poli (Pro-Hip-Gli)
El peso molecular del colágeno sintetizado (poli-PHG) preparado de este modo se midió mediante cromatografía de permeación en gel (GE Healthcare Japan Corporation, sistema purificador AKTA, columna: Superdex 200HRGL, caudal: 0,5 ml/minuto, eluyente: solución salina tamponada, fosfato 10 mM (PBS; pH 7,4, que contiene NaCl 0,15 M)). Como resultado, se confirmó que el peso molecular del colágeno sintéticos se distribuía en el intervalo de 2.000 a 100.000 y la parte superior del pico era cercana a 20.000. El peso molecular se calculó usando polietilenglicol (Fluka) como un material de referencia.
15 Además, se midió el espectro del dicroísmo circular del colágeno sintético obtenido de este modo, y se observó un efecto Cotton positivo a 225 nm y con efecto Cotton negativo a 197 nm. También se confirmó que se había formado una estructura de triple hélice.
(3) Reacción de adición de ácido succínico a colágeno sintético (poli-PHG)
El colágeno sintético seco se cortó en piezas pequeñas, y las piezas se lavaron con dimetilformamida (DMF). Se añadió DMF y la solución resultante se enfrió a 5 ºC o inferior a la vez que se agitaba la solución. Después de añadir anhídrido succínico (reactivo de calidad especial, Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) purificado por recristalización en iso-propanol y diisopropiletilamina (DIPEA), se permitió que la solución reaccionara durante 2 horas. A
25 continuación, la temperatura de la solución resultante se mantuvo a 20 ºC y se permitió que la solución resultante reaccionara durante otra noche. La reacción terminó por dilución de la solución con agua hasta 4 veces su volumen original. Después de dializar la solución de reacción, el reactante se liofilizó para obtener colágeno sintético similar a una esponja con adición de ácido succínico a este.
(4) Evaluación del colágeno sintético conjugado con ácido succínico
Un espectro de absorción de infrarrojos del colágeno sintético conjugado con ácido succínico preparado de este modo se midió por FT-IR (método KBr). Como resultado, una absolución obtenida a partir de un enlace éster apareció cerca de 1730 cm-1, y se confirmó que el colágeno sintético conjugado con ácido succínico obtenido de
35 este modo tenía una estructura en la que el ácido succínico se esterificaba con grupo(s) hidroxilo del colágeno sintético.
(5) Reacción de adición de retinol a colágeno sintético conjugado con ácido succínico
Se añadió dimetilformamida al colágeno sintético conjugado con ácido succínico hasta suspensión. A continuación, se añadieron N-hidroxisuccinimida (HOSu) y clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida a la solución resultante y la solución se agitó, y se permitió que reaccionara a 20 ºC durante una noche. Después de lavar el reactante con metanol y tetrahidrofurano, se añadió diisopropiletilamina (DIPEA) como es disolvente de reacción. A continuación, se añadió retinol a la solución resultante y se permitió que reaccionara a la vez que se agitaba la
45 solución a 20 ºC durante una noche. Después de lavar con isopropanol y benceno, el reactante se liofilizó para obtener colágeno modificado con retinol de interés.
(6) Evaluación del colágeno modificado con retinol
El reactante obtenido de este modo se disolvió en un disolvente deuterado, y el espectro de RMN 1H del mismo se midió (JEOL, espectrómetro JNM-ECP 600). Como resultado, se confirmaron un pico obtenido a partir de la estructura cíclica del retinol de 1 a 2 ppm, y un pico obtenido a partir de la estructura de polieno del retinol de 5,5 a 7 ppm. Además, un pico de hidrógeno obtenido a partir del C15 del retinol se desplazó al lado del campo magnético inferior en comparación con el de un retinol libre. Por consiguiente, se confirmó que el reactante obtenido de este
55 modo tenía una estructura de adición de retinol al colágeno sintético conjugado con ácido succínico a través de un enlace éster.
Además, se observó la absorción de UV del reactante obtenido de este modo a 325 nm obtenido a partir de retinol, y se confirmó la adición de retinol.
Ejemplo Experimental 1
Evaluación del efecto afectado en la expresión de genes de la ácido hialurónico sintasa
65 Evaluación de colágeno modificado con retinol usando el sistema de cultivo de monocapa de queratinocitos 1 (Comparaciones con retinol y derivados de retinol)
Se sembraron queratinocitos epidérmicos humanos (Cell Application Inc.) en una placa de 24 pocillos que contenía un medio de crecimiento de queratinocitos epidérmicos humanos (Cell Application Inc.) de modo que el número de células contenidas en un pocillo era de 1,5 x 105, y se cultivaron en la condición de CO2 al 5 %-aire al 95 % y a 37 ºC durante aproximadamente dos días hasta que las células alcanzaron la confluencia.
5 A continuación, el medio se descartó, y se añadió un medio preparado para tener una concentración final de retinol de 10-6 M o 10-5 M, y que contenía el colágeno modificado con retinol (REcol) en el ejemplo de preparación, retinol (Retinol), éster de retinol del ácido palmítico (PalRE) o éster de retinol del ácido acético (AceRE), o un medio solo (control, V) y se cultivó en la condición de CO2 al 5 %-aire al 95 % y a 37 ºC durante 6, 24 o 48 horas. Al mismo
10 tiempo, cada sustancia sometida a ensayo se disolvió en una pequeña cantidad de dimetilformamida y se añadió al medio, y la concentración de la dimetilformamida en todos experimentos se ajustó a un 0,1 % en peso.
Después de cultivar durante un periodo de tiempo dado, los queratinocitos se recuperaron y el ARN se extrajo de los mismos. A continuación, la expresión genética de las ácido hialurónico sintasas HAS2 y HAS3 se evaluó mediante 15 PCR en tiempo real usando los siguientes pares de cebadores (Takara Bio Inc.):
HAS2:
Cebador Directo agtcatgtacacagccttcagagca (SEQ. ID. No: 1) 20 Cebador Inverso cacctccaaccatgggatcttc (SEQ. ID. No: 2)
HAS3:
Cebador Directo tcggcgattcggtggacta (SEQ. ID. No: 3) 25 Cebador Inverso cctccaggactcgaagcatctc (SEQ. ID. No: 4).
Los resultados se muestran en la Fig. 1.
El gráfico muestra las proporciones de las expresiones genéticas de cada sustancia sometida a ensayo cuando la 30 proporción de expresión HAS2 o HAS3 con respecto a los genes de la peptidilprolilisomerasa A (PPIA) en el control
(V) después de 6 horas de cultivo se establece en 1.
Como resultado, se encontró que el colágeno modificado con retinol prolongaba las expresiones elevadas los genes tanto de HAS2 como de HAS3 durante 48 horas o más después del cultivo. Además, se encontró que el nivel de
35 expresión genética dependía de la concentración del colágeno modificado con retinol. Por otro lado, se encontró que el éster de retinol del ácido acético y el éster de retinol del ácido palmítico, ambos eran derivados del retinol convencionales, eran capaces de inducir niveles menores de expresión genética en comparación con el colágeno modificado con retinol.
40 Ejemplo Experimental 2
Evaluación del efecto afectado en la expresión de genes de la ácido hialurónico sintasa
Evaluación del colágeno modificado con retinol usando el sistema de cultivo de monocapa de queratinocitos 1 45 (Comparaciones con el sistema de retinol y mezcla de retinol)
Las expresiones de los genes HAS2 y HAS3 de la ácido hialurónico sintasa genes se evaluaron de la misma manera que en el Ejemplo Experimental 1 usando un medio preparado para tener una concentración final de retinol de 10-5 M, y que contiene el colágeno modificado con retinol (REcol) en el ejemplo de preparación, una mezcla (una
50 MEZCLA, no conjugada) de retinol y el colágeno sintético conjugado con ácido succínico en el ejemplo de preparación, y retinol (Retinol). Los resultados se muestran en la Fig. 2.
Como resultado, se encontró que el colágeno modificado con retinol inducía de forma notable expresiones más elevadas de los genes tanto HAS2 como HAS3 después de 48 horas de cultivo en comparación con la mezcla de 55 retinol y el colágeno sintético conjugado con ácido succínico, y retinol.
Ejemplo Experimental 3
Evaluación de la toxicidad celular del colágeno modificado con retinol
60 Las tasas de supervivencia celular de los queratinocitos frente al colágeno modificado con retinol se evaluaron, y se compararon con las de los casos en los que se usaron retinol (Sigma Aldrich), una mezcla de retinol y colágeno sintético, y éster de retinol del ácido acético (Sigma Aldrich) que es un derivado de retinol de finalidad general, respectivamente.
65
El medio cultivado se recuperó el primer y segundo días después de la adición, y la cantidad de procolágeno de tipo I (PIP) en el medio se cuantificó con un kit de EIA de PIP (Takara Bio Inc.) (N = 6 hasta el segundo día). La diferencia significativa se analizó con el ensayo t de Student. Los resultados se muestran en la Fig. 7.
5 Como resultado, el colágeno modificado con retinol presentaba una cantidad de síntesis de PIP más elevada que la del retinol, y se confirmó que el colágeno modificado con retinol presentaba un efecto de estimulación elevada de la síntesis de colágeno de tipo 1.
Al mismo tiempo, el colágeno modificado con retinol de la presente invención se adsorbe firmemente a la piel cuando
10 se aplica a la misma y permea la piel con respecto al estrato córneo en un periodo de tiempo relativamente corto, y de este modo una cierta cantidad del colágeno modificado con retinol permanece en la piel incluso cuando la piel se lava y su efecto se ejerce de forma sostenida y acumulativa.
Basándose en estos experimentos, se encontró que el colágeno modificado con retinol de la presente invención
15 prolonga la expresión elevada de genes de la ácido hialurónico sintasa, y tiene una toxicidad celular baja, supresión de producción de citoquinas inflamatorias, y efectos de producción elevada de ácido hialurónico y colágeno durante un periodo de tiempo prolongado en comparación con el retinol o un derivado de retinol convencional. Se mostró que el colágeno modificado con retinol de la presente invención, cuando se aplica a la piel, ejerce un efecto excelente de prevención de la formación de arrugas, un efecto excelente de mejora de las arrugas, un efecto excelente de hacer
20 que la piel sea bonita y un efecto excelente de mejorar la calidad de la piel.
Como se ha mencionado anteriormente, se mostró que el colágeno modificado con retinol de la presente invención tiene un efecto, para las células de piel humanas, de aumentar las cantidades de producción de ácido hialurónico y producción de colágeno de tipo 1.
25 El ácido hialurónico presenta un efecto de hidratación de la epidermis debido a su capacidad de albergar agua, y efecto de mejora de las arrugas finas formadas por la sequedad de la piel y evitar que se formen las arrugas finas mediante la hidratación de la epidermis. Además, se informa que el ácido hialurónico en el estrato córneo actúa como un neutralizador de radicales (Fragrance Journal, 2004, 5, pp. 65-71), y de este modo el colágeno modificado
30 con retinol de la presente invención tiene un efecto de hidratación, un efecto de crecimiento celular (efecto de provocar la renovación), y efecto antioxidación. Además, durante el transcurso de la curación de heridas, la cantidad de ácido hialurónico en la dermis aumenta y el ácido hialurónico estimula la migración y crecimiento de células, suministro de nutrientes y enzimas y similares (Fragrance Journal, 2004, 5, pp. 65-71), y de este modo el colágeno modificado con retinol de la presente invención tiene un efecto de curación de heridas en la epidermis. Se informa
35 que el ácido hialurónico en el estrato córneo interactúa con una estructura lamelar lipídica intercelular (The Journal of Investigative Dermatology, 2000, Vol. 114, n.º 6, pp. 1184-1187). Se considera que, cuando el ácido hialurónico se añade a la piel cultivada, la epidermis se hace gruesa y el ácido hialurónico estimula funciones de barrera producidas por el lípido de la epidermis (Experimental Dermatology, 19, e336-e339). Por lo tanto, el colágeno modificado con retinol de la presente invención tiene un efecto de estimular las funciones de barrera de la epidermis.
40 Además, cuando aumenta el colágeno de la dermis, se produce un efecto de mejora de la elasticidad de la piel atribuido a la estructura de la dermis. Por lo tanto, el colágeno modificado con retinol de la presente invención tiene un efecto de prevención/mejora en la flacidez de la piel, y además tiene un efecto de prevención de la formación de arrugas y un efecto de mejora de las arrugas tanto de arrugas profundas en la dermis como de arrugas poco
45 profundas en la epidermis.
Además, el colágeno modificado con retinol de la presente invención tiene un efecto de mejora de la resistencia de la piel, un efecto de mejora del fotoenvejecimiento cutáneo, un efecto de antienvejecimiento, y otras eficaces presentadas por cosméticos tales como acondicionamiento de la piel, acondicionamiento de la textura de la piel,
50 manteniendo la piel sana, prevención de la aspereza cutánea, hidratación de la piel, manteniendo la flexibilidad de la piel, firmeza de la piel, prevención de la sequedad de la piel, suavizado de la piel, transmisión de resistencia a la piel, transmisión de brillo a la piel, alisado de la piel y protección de la piel.
Ejemplo de Formulación 1: Loción Cutánea Ingredientes Contenido (%)
- Colágeno modificado con Retinol
- 0,1
- Etanol
- 5,0
- Glicerina
- 4,0
- Trehalosa
- 1,0
- Fenoxietanol
- 0,7
- Aceite de Ricino Hidrogenado con PEG-60
- 0,3
- Ingredientes Contenido (%)
- Hialuronato Sódico 0,1
- Parabeno 0,1
- Ácido Cítrico 0,08
- Citrato Sódico 0,08
- Fragancia 0,03
- Agua Purificada Equilibrio
- Total 100,0
- Ejemplo de Formulación 2: Serum
- Ingredientes Contenido (%)
- Colágeno modificado con Retinol 5,0
- Etanol 10,0
- Glicerina 10,0
- 1,3-Butilenglicol 6,0
- Fenoxietanol 0,8
- Carboxilato de dl-Pirrolidona de Sodio 0,5
- Aceite de Ricino Hidrogenado con PEG-60 0,5
- Goma de Xantano 0,4
- Hialuronato Sódico 0,1
- Fragancia 0,1
- Parabeno 0,1
- Ácido Cítrico 0,08
- Citrato Sódico 0,08
- Agua Purificada Equilibrio
- Total 100,0
- Ejemplo de Formulación 3: Leche Corporal
- Ingredientes Contenido (%)
- Colágeno modificado con Retinol 5,0
- 1,3-Butilenglicol 12,0
- Aceite de Oliva 8,0
- Etanol 3,0
- Metil Polisiloxano 2,0
- Ácido Esteárico 1,0
- Triglicérido Caprílico/Cáprico 1,0
- Alcohol Butilo 1,0
- Fenoxietanol 0,7
- Polímero de Carboxivinilo 0,2
- Hidróxido Potásico 0,2
- Lecitina 0,1
- Hialuronato Sódico 0,1
- Ingredientes Contenido (%)
- Fragancia 0,1
- Carboxilato de dl-Pirrolidona de Sodio 0,1
- Parabeno 0,1
- 1,2-Hexanodiol 1,0
- Agua Purificada Equilibrio
- Total 100,0
- Ejemplo de Formulación 6: Espuma Limpiadora
- Ingredientes Contenido (%)
- Colágeno modificado con Retinol 0,1
- Ácido Mirístico 15,0
- Ácido Palmítico 12,0
- Ácido Esteárico 10,0
- Hidróxido Potásico 8,0
- Glicerina 5,0
- 1,3-Butilenglicol 4,0
- Ácido Laúrico 3,0
- Cera de abejas Blanca 2,0
- Etanol 2,0
- 1,2-Hexanodiol 1,0
- Fenoxietanol 0,9
- Fragancia 0,6
- Edetato Disódico 0,2
- Parabeno 0,1
- Agua Purificada Equilibrio
Total 100,0
- 5
- Ejemplo de Formulación 7: Gel Limpiador
- Ingredientes
- Contenido (%)
- Colágeno modificado con Retinol
- 0,1
- Glicerina
- 17,0
- DipropilenGlicol
- 17,0
- Cocoato de Glicerilo y PEG-7
- 15,0
- Etanol
- 5,0
- Aceite de Oliva
- 2,0
- Polímero de Carboxivinilo
- 1,0
- Aceite de Nueces de Macadamia
- 1,0
- Fenoxietanol
- 0,9
- Hidróxido Sódico
- 0,5
- Parabeno
- 0,1
- Fragancia
- 0,1
- Agua Purificada
- Equilibrio
Ingredientes Contenido (%)
Total 100,0
Ejemplo de Formulación 10: Base Líquida Ingredientes Contenido (%)
- Colágeno modificado con Retinol
- 0,5
- Decametil Ciclopentasiloxano
- 30,0
- Óxido de Titanio
- 8,0
- Óxido de Cinc
- 5,0
- Tri(2-etilhexanoato) de Glicerilo
- 5,0
- 1,3-Butilenglicol
- 5,0
- Metil Polisiloxano Cetilmetil Polisiloxano Poli(Oxietileno/ Oxipropileno) Metilo
- Copolímero de Polisiloxano
- 3,5
- Óxido de Hierro
- 3,0
- Triisoestearato de Poliglicerilo
- 3,0
- 1,2-Pentanodiol
- 3,0
- Sericita
- 3,0
- Octil Dodecanol
- 2,0
- Diisoestearato de Poliglicerilo
- 2,0
- Etanol
- 1,0
- Cloruro Sódico
- 0,5
- Fenoxietanol
- 0,5
- Ácido Silícico Anhidro
- 0,1
- Agua Purificada
- Equilibrio
- Total
- 100,0
- Ejemplo de Formulación 11: Champú
- Ingredientes
- Contenido (%)
Colágeno modificado con Retinol Polioxietileno (3 E.O.) 0,1 Sodium
Lauriléter Sulfato 15,0 Propilenglicol 8,0 Cocamidopropil Betaína 5,0 Dietanolamida de coco 3,0 Fenoxietanol 0,8 Fragancia 0,7 Parabeno 0,1
Agua Purificada Equilibrio
Total 100,0
Ejemplo de Formulación 12: Acondicionador del Cabello Ingredientes Contenido (%)
- Colágeno modificado con Retinol
- 0,1
- Triglicérido Caprílico
- 5,0
- 20
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